WO1999038839A1

WO1999038839A1 - Fluorine-containing amino acid derivatives

Info

Publication number: WO1999038839A1
Application number: PCT/JP1999/000324
Authority: WO
Inventors: Atsuro Nakazato; Toshihito Kumagai; Kazunari Sakagami; Kazuyuki Tomisawa
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-01-28
Filing date: 1999-01-27
Publication date: 1999-08-05
Anticipated expiration: 2000-07-28
Also published as: DE69906492D1; HK1036792A1; EP1052246B1; ATE236118T1; US6316498B1; CN1295557A; EP1052246A1; CA2318800C; CA2318800A1; EP1052246A4; DE69906492T2; AU2183599A; ES2191412T3; AU734812B2; KR20010034418A; DK1052246T3; PT1052246E; KR100446892B1; CN1182105C

Description

明細書含フッ素アミノ酸誘導体技術分野

本発明は、医薬として有用な含フッ素アミノ酸誘導体に関し、例えば、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、さらに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有用である新規な含フッ素アミノ酸誘導体に関する。本明細書は、日本国へ特許出願した特願平 1 0—1 5 4 4 4号に基づくものであり、この日本特許の記載内容は本明細書の一部として取り込まれる。背景技術

'近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクローニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数のサブ夕イブが存在することが明らかとなった。現在、グル夕ミン酸受容体は、受容体がイオンチャネル型構造を持つ「ィオノト口ビック型」及び、受容体が G—タンパク質と共役している「メタボトロビック型」の 2つに大きく分類されている（Science, 258, 597-603, 1992) 。更に、ィオノトロビヅク受容体は薬理学的に N—メチルー D—ァスパラギン酸（NM D A ) 、ひ一アミノー 3—ヒドロキシ一 5—メチルイソキサゾ一ルー 4—プロビオネ一ト（AM P A) 及びカイネートの 3種類に分類され（Science, 258, 597-603, 1992) 、メタボトロピック受容体はタイプ 1〜タイプ 8の 8種類に分類される（J.Neurosci. ,

13, 1372-1378, 1993; Neuropha匿 ol.， 34, 1-26， 1995) 。

メタボトロビックグル夕ミン酸受容体は薬理学的には 3つのグループに分類される。この中で、グループ 2 (m G 1 u R 2 /mG 1 u R 3 ) は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン 1リン酸（ c AM P ) のホルスコリ刺激性の蓄積を抑制する (Trends Pharmacol . Sci . , 14, 13( 1993)) ことから、グループ 2メ夕ボトロビックグル夕ミン酸受容体に作用する化合物は急性及び慢性の精神医学的疾患及び神絰学的疾患の治療又は予防に有効なはずである。そして、グループ 2メ夕ボトロビックグル夕ミン酸受容体に作用する物質としては、特閧平 8— 1 8 8 5 6 1号公報に（ + )- ( 1S, 2S, 5R，6S )— 2 _アミノビシクロ [3.1. 0]へキサン一 2 , 6—ジカルボン酸が開示されている。

ところで、フッ素原子は強い電子吸引性と高い脂溶性を付与する傾向を有しており、フッ素原子の導入された化合物は物性を大きく変える。このため、フッ素原子の導入は化合物の吸収性、代謝的安定性及び薬理作用に大きく影響を及ぼす可能性がある。しかし、フッ素原子の導入は決して容易なことではない。実際に、特開平 8— 1 8 8 5 6 1号公報において、（ + )- ( 1S，2S, 5 6S)— 2—アミノビシク口 [3.1.0]へキサン一 2 , 6ージカルボン酸へのフッ素原子の導入は全く検討されていない。発明の開示

本発明の目的は、上記した従来技術の現状に鑑み、例えば、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効果を有する薬物であって、特に絰ロ投与でグループ 2 メ夕ボトロビックグルタミン酸受容体に作用することのできる薬物を提供することにある。

本発明者らは、（ + )- ( 1S，2S, 5R, 6S)— 2—ァミノビシクロ [3.1.0]へキサン一 2，

6ージカルボン酸にフッ素原子を導入した含フッ素アミノ酸誘導体について鋭意検討した結果、グループ 2メ夕ボトロピックグルタミン酸受容体に経口投与で影響を及ぼすことのできる新規含フッ素ァミノ酸誘導体を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、式 [ I ]

[式中、 X ¹は水素原子又はフッ素原子を示し、 R ¹及び R ²は同一又は異なって水素原子又は炭素数 1— 1 0のアルキル基を示す。 ] で表される 2—アミノー 3— フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2 , 6—ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物である。

本発明において、炭素数 1— 1 0のアルキル基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基であり、直鎖状、分岐鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、 1—ェチルプロビル基、へキシル基、イソへキシル基、 1—ェチルブチル基、ヘプチル基、イソへプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基などを挙げることができ、また、環状のアルキル基としては、炭素数 3— 1 0の環を含むアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロビルメチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、シクロへキシル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチル基などを挙げることができる。

また、本発明における医薬上許容される塩としては、例えば、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルァミン、メチルァミンなどのァミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、力ルシゥムイオンなどの金属イオンとの塩などを挙げることができる。なお、本発明化合物は、各種の溶媒和物として存在し得るが、医薬としての適用性の面からは水和物が好ましい。

式 [ I ] で示される化合物の中で X ¹が水素原子の場合は、 1、 2、 3、 5及び 6位に 5つの不斉炭素原子が存在する。従って、 X ¹が水素原子である本発明化合物は、光学活性体、ラセミ体等の 2種のェナンチォマ一混合物及びジァステレオマーの混合物どして存在できる。更に、 X¹がフッ素原子の場、 1、 2、 5及ぴ 6位に 4つの不斉炭素原子が存在する。従って、 X¹がフッ素原子である本発明化合物は、光学活性体、ラセミ体等の 2種のェナンチォマ一混合物及びジァステレォマーの混合物として存在できる。

式 [I] に示す化合物において好ましい X¹は水素原子である。さらに、 X¹が水素原子である場合には、式 [I] に示す化合物は下記の立体化学配置を有することがより好ましい。

また、 X¹、 R¹及び R²が水素原子の場合、本化合物の光学異性体の中で最も好ましい光学活性体は正の旋光性を有しており、この絶対立体化学配置は、本化合物の合成前駆体である 2—スビロー 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—カルボン酸（R)— ( + )— 1—フエニルェチルアミン塩の X 線単結晶構造解析により、 1 S， 2 S， 3 S， 5R, 6 Sと決定された。

一方、式 [I] において R¹と R²の片方又は両方が水素以外を示す場合、すなわちエステル体はグループ 2メ夕ボトロピックグル夕ミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、このエステル体は生体内でカルボン酸に加水分解され、グループ 2メ夕ボトロピックグル夕ミン酸受容体に影響を及ぼすカルボン酸に変化する。このように、本発明化合物のエステル体はプロドラッグとして機能するため、極めて有用である。式 [I] の化合物は、以下に示す各反応式に従って製造することができる。下記の反応式中、 IT、 R X¹は前記と同様であり、 R³と R⁴は同一又は異なって炭素数 1— 1 0の低級アルキル基を示し、 Yは一般的なァミノ基の保護基（PR0T ECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. . WU TS著参照）を示す。ます、下記反応式に示されるように、出発物質であるケトン体（ 1 ) の所定の位置に 1又は 2のフッ素原子が導入される。

光学活性体、ラセミ体等の 2種のェナンチォマー混合物又はジァステレオマーの混合物であるモノフッ化化合物（2 )は、対応する光学活性体、ラセミ体等の 2 種のェナンテオマー混合物又はジァステレオマーの混合物であるケトン体（ 1 )を一旦エノールシリルエーテル体又はエノールエステル体とした後、フッ素化試薬と反応させるか、或いはケトン体（ 1 )に直接、フッ素化試薬を反応させることによって得ることができる。また、光学活性体、ラセミ体等の 2種のェナンチォマ —混合物又はジァステレオマーの混合物であるジフッ化化合物（ 3 )は、モノフッ化化合物（ 2 )を一旦エノールシリルエーテル体とした後フッ化試薬と反応させるか、モノフッ化化合物（ 2 )に直接フヅ化試薬と反応させるか、或いはケトン体 ( 1 )に 2当量以上のフッ素化試薬を反応させることによって得ることができる。ここで、エノ一ルシリルエーテル体の製造は、ケトン体（ 1 )に、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、メタノール、 tーブ夕ノールなどのアルコール類、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば η—ブチルリチウム、 s—プチルリチウムなどのアルキルリチウム類、例えばリチウムピストリメチルシリルアミド、力リウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムアミドなどの金属アミド類、例えば水素化ナトリウムなどの水素化金属類、又は、例えばトリェチルァミン等のアミン類等の塩基の存在下、例えばクロロトリメチルシラン、クロ口 t一ブチルジメチルシラン等のシリル化剤を反応させることによって行うことができる。ここでの反応温度は 1 0 0 °C以下が好ましく、更に一 7 8 °Cから室温がより好ましい

また、ェノールエステル体の製造は、上記シリル化剤を、例えば無水酢酸等の酸無水物、例えばプロピオニルクロライド等の酸ハラィド、又は、例えば酢酸等のカルボン酸とエトキシカルボニルクロライド等のアルコキシカルボニルハライドから調製される混合酸無水物等に代えることにより、エノ一ルシリルエーテル体の製造と同様に行うことができる。

フッ素化試薬としては、例えば、 N—フルォロピリジニゥムトリフラート、 N 一フルオロー N— t —ブチルベンゼンスルホンアミド、 N—フルォロサッカリンスルタム、 N—フルォロビス（ベンゼンスルホン）イミド、 N—フルオロー o— ベンゼンスルホンイミドなどの N—フルォロ型フッ素化剤、フッ素、フッ化水素、酸性フッ化カリウム（H K F 等の無機フヅ化化合物、 C 1 0₃ F、又は C F ₃ C O O F等を使用することができる。

ここで、直接フッ素化試薬を反応させる態様としては、ケトン体（ 1 )に、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルェ一テルなどのェ一テル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、メタノール、 tーブ夕ノールなどのアルコール類、 N，N— ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば n—ブチルリチウム、 s—プチルリチウムなどのアルキルリチウム類、例えばリチウムビストリメチルシリルァミド、ナトリウムアミドなどの金属アミド類、例えば水素化ナトリウムなどの水素化金属類、又は、例えばトリェチルァミン等のアミン類等の塩基の存在下、反応温度を好ましくは 1 0 0 °C以下で、より好ましくは一 7 8 °Cから室温で、上記したようなフッ素化試薬を反応させる態様が好ましい。

このようにして得られた、光学活性体、ラセミ体等の 2種のェナンチォマー混合物又はジァステレオマーの混合物であるモノ又はジフッ素化化合物（4 )は、下記反応式に示すように、例えば、ストレッカーアミノ酸合成（Strecker Amino A cid Synthesis) (Ann. , 75,27( 1850) ; 91₅349( 1850)) 、ブヅヘラ—-ベルグス反応（Bucherer-Bergs Reaction) (J.Prakt.Chem. , 140,69( 1934)) 又はこれらの変法によって得られたアミノシアニド誘導体又はヒダントイン誘導体等を加水分解することによって、本発明化合物である対応する光学活性体、ラセミ体等の 2種の土ナンチォマー混合物又はジァステレオマーの混合物である含フッ素アミノ酸誘導体（ 5 )とすることができる。

(4) (5) 具体的には、モノ又はジフヅ化合物（4)は、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化力リウム及び炭酸アンモニゥムと、例えばエタノールなどのアルコール類又はアルコール類と水の混合溶媒中、好ましくは 30°C〜50°Cで 1日〜 2日反応することにより、合成中間体であるヒダントイン誘導体とすることができる前記ヒダントイン誘導体は、続いて、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基、或いは塩酸、硫酸等の酸によって、例えばエタノールなどのアルコール類、ジォキサンなどのェ一テル類、アセトンなどのケトン類、又は水などの不活性溶媒中加水分解することによって、本発明化合物である含フッ素アミノ酸誘導体（ 5 )とすることが可能である。下記式に示すように、（ 1 SR, 5RS,6 SR)-( 1 )で示されるケトン体に 1 つのフッ素原子が導入されたモノフッ化化合物（前出の（2) 参照）のブッヘラ一—ベルグス反応によって得られる、（ 1 SR, 5RS, 6 SR)— (6)で示されるヒダントイン誘導体は、例えばシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶などの一般的な手法によって、（ 1 SR, 2 SR, 3 SR， 5 RS, 6 SR) 、 ( 1 SR, 2 SR, 3RS, 5RS， 6 SR) 、（ 1 SR, 2 RS, 3 SR， 5R S， 6 SR) 、（ 1 SR, 2RS, 3RS, 5RS, 6 SR) の 4つのジァステレオマ一に分離することが出来る。 .

更に、この 4つのジァステレオマーは、それそれ、そのエステル部位を加水分解して（7) で示されるカルボン酸誘導体とした後、例えば塩基性キラル分割剤を用いた分割等の一般的な分割を行うことによって、（1 S, 2 S, 3 S, 5R, 6 S) 、（ 1R， 2R, 3R， 5 S, 6R) 、 ( I S, 2 S, 3R, 5 R, 6 S)―、（1R, 2R， 3S， 5 S， 6R) 、 (I S, 2R， 3S， 5R， 6 S) ヽ ( 1R, 2 S， 3 , 5 S, 6R) 、 (I S, 2R, 3R， 5 R， 6 S) 、 ( 1 R, 2 S, 3S， 5S， 6R) の 8つのェナンチォマ一（8) に分割できる。そして、これらのェナンチォマ一（8) は、そのヒダントイン部位を加水分解によつて、本発明化合物である 8つの光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体（ 9) とすることができる。

(1 SR,2SR，3SR,5RS，6SR)-(6) (1 SR,2SR,3SR,5RS,6SR)-(7) (1 SR,2SR,3RS,5RS,6SR)-(6) (1 SR,2SR,3RS,5RS,6SR)-(7) (1 SR,2RS,3SR,5RS,6SR)-(6) (1 SR,2RS，3SR,5RS,6SR)-(7) (1 SR,2RS,3RS,5RS,6SR)-(6) (1 SR,2RS,3RS,5RS,6SR)-(7)

(1

ここで、塩基性キラル分割剤としては、例えば（+ )又は（一）一 1一フエニルェチルァミン、（+ )又は（一）一 2—アミノー 1—ブ夕ノール、（+ )又は（一）ーァラニノ一ル、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビェチルァミン等の光学活性なアミン類を使用することができる。

一方、本発明化合物の 1つである、 2つのフッ素原子を含有する 4つの光学活性な（ 1 S, 2 S, 5R, 6 S) 、（1R， 2R, 5 S, 6R) 、 (I S, 2R_: 5R， 6 S) 、（1R, 2 S, 5 S， 6R) —含フッ素アミノ酸誘導体（12) は、下記式に示すように、（ 1 SR， 5RS, 6 SR)— ( 1 )を出発原料にして上記の場合と同様にフッ素化、ヒダントイン化、ジァステレオマー（10) の分離、エステル部位の加水分解による誘導体（11) の生成、分割及びヒダントイン部位の加水分解を行うことによって合成することができる。

(1SR,2SR,5RS,6SR)-(10) (1SR,2SR,5RS,6SR)-(11)

(1SR,2RS,5RS,6SR)-(10) (1SR,2RS，5RS,6SR)-(11)

(1

1

(1

なお、 1つのフッ素原子を有する、（ 1 SR, 5 R S， 6 SR)—（ 2 )で示されるモノフッ化化合物は、下記式に示されるように、一般的な手法によるジァステレォマーの分離、エステル部位の加水分解及び分割を行うことにより、（1 S， 3

S, 5R, 6 S)、（1R， 3R, 5 S, 6 R)、（I S, 3R₅ 5R， 6 S) . ( 1R, 3 S， 5 S, 6R) の 4つの光学活性なケトカルボン酸（13) とすることができる。

3

(1 S (2)

(2)

(1SR,3SR,5RS,6SR)-(13) (1S,3S,5R,6S)-(13)

(1SR,3RS，5RS,6SR)-(13) (1R,3R,5S,6R)-(13)

(1S,3R,5R,6S)-(13)

(1R,3S,5S,6R}-(13)

したがって、 4つの光学活性なケトカルボン酸（ 13 )について直接、或いはそのエステル化後に、式（5) により示した化合物の合成の場合と同様の操作を行い、また、更にジァステレオマ一の分離を行うことによつても、光学活性な本発明化合物である含フッ素ァミノ酸誘導体を製造することができる。

また、下記式に示されるように、 2つのフッ素原子を有する（I S, 5R, 6 S)、（1R， 5 S， 6 R) の 2つの光学活性なケトカルボン酸（14) は、 2 つのフッ素原子を有する（ 1 SR，5RS,6 SR)—（3 )で示されるケトン体から、式（13) により示した化合物の合成の場合と同様の操作、すなわち、エステルの加水分解及び分割によって得ることができる。 ( 1 S

(1S,5R,6S)-(14)

(1R,5S,6R)-(14)

したがって、 2つの光学活性なケトカルボン酸（ 14)について直接、或いはェステル化後に、式（5) により示した化合物の合成の場合と同様の操作を行い、更にジァステレオマーの分離を行うことによつても光学活性な本発明化合物である含フッ素アミノ酸誘導体を製造することができる。ところで、下記式に示されるように、式（ 6)で示される光学活性体、ラセミ体等の 2種のェナンチォマー混合物又はジァステレオマーの混合物として存在する本発明化合物である含フッ素アミノ酸は、アミノ基を Yで示される保護基で保護した後、 R³— X²又は R⁴— X²で示されるアルキルハライド、もしくは R³— 0H 又は R⁴—OHで示されるアルコールを用いて一般的な方法にてエステル化し、ァミノ基の保護基を除去することによって、式（ 15)で示される本発明化合物である含フヅ素アミノ酸エステルに誘導することができる。 X¹ I

(6) (15)

(16) (17) ここで、ァミノ基の保護、エステル化及びアミノ基の脱保護は、 PROTECTIVE G ROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M.WUTS著に示されるような一般的な方法で実施可能である。

更に、式（ 1 5 )で示される含フッ素アミノ酸エステル、又は、式（ 1 7 )で示される N—保護含フヅ素アミノ酸エステルの各ジァステレオマーは、例えばシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶などの一般的な手法によって分離することが出来る。また、式（ 1 5 )の各ジァステレオマーは、例えば酸性キラル分割剤を用いた分割等の一般的な分割方法によって各ェナンチォマ一に分割できる。

ここで、酸性キラル分割剤としては、（+ )又は（一）ージ一 p—トルオルィル酒石酸、（+ )又は（一）—ジベンゾィル酒石酸、（+ )又は（―）—酒石酸、（+ )又は (―)一マンデル酸、（+ )又は（一）一しょうのう酸、又は（+ )又は（一）—しょうのうスルホン酸等の光学活性な有機酸類を使用することが可能である。本発明化合物は 1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わされて医薬的製剤とされることができる。前記担体、賦形剤及び希釈剤の例には、水、乳糖、デキストロース、フラクト一ス、ショ糖、ソルビト —ル、マンニトール、ポリエチレングリコ一ル、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケィ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルビ口リドン、アルキルパラヒドロキシベンゾェ一ト、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリ一ブ油、大豆油などの各種油が含まれる。

本発明化合物は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、 pH調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループ 2メ夕ボトロピックグル夕ミン酸受容体作用薬として調製されることができる。本発明の化合物は成人患者に対して 0. 01〜500mgを 1日 1 回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明する。ただし、それによつて本発明をこれらの例のみに限定するものでないことは云うまでもない。実施例 1

(1SR,3RS,5RS,6SR)ェチル 3—フルォロ一 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレート、及び（15 3311，51^，631 ェチル 3—フルオロー 2—才キソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一トの合成窒素雰囲気下、 n—ブチルリチウム 30.9ml ( 1.54 Mへキサン溶液）と 1,1,1,3，3，3—へキサメチルジシラザン 7.50 gから調製したリチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン 15 Oml中に、一 75°Cでテトラヒドロフラン 15 Omlに溶解した（1SR,5RS，6SR)ェチル 2—ォキソビシクロ [3. 1.0]へキサン一 6—カルボキシレート 6.60 gを滴下した。この温度で 1時間攪拌じた後、クロロトリメチルシラン 7.5mlを加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣に無水へキサンを加え、生じた無機塩を濾別し、濃しこ。

残渣を塩化メチレン 66mlに溶解し、 N—フルォロベンゼンスルホンィミド 15.0 O gを加え、室温で 1 6.5時間攪拌した。反応溶液を水で 2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ一（シリカゲル：ヮコゥゲル (和光純薬製)、展開溶媒：へキサン一塩化メチレン—酢酸ェチル = 60 : 4 : 1) で精製し、（1SR，3RS,5RS，6SR)ェチル

3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一トと (1SR，3SR，5RS,6SR)ェチル 3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン - 6一カルボキシレートの混合物を 4.30 g得た。

¹ H— N M R ( CDC 1₃ ) d ( ppm)； 1.28 ( 3Hx3/ , t , J=7.2Hz )， 1.29 ( 3Hxl/4， t， J=7 · 2H z)，2.; -2.79(5H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.51(lHxl/4，dd,J=51Hz,8.1Hz),4.58 (lHx3/4₅dt₅J=51Hz, 8.1Hz)

MS(FAB)(Pos)m/e ； 187(M++ 1 ) 実施例 2

(1SR，3RS,5RS,6SR)ェチル 3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレート、及び（1SR,3SR,5RS,6SR)ェチル 3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートの合成窒素雰囲気下、 n—ブチルリチウム 1.5ml ( 1.54 Mへキサン溶液）と 1, 1，1,3,3，3—へキサメチルジシラザン 0.38 gから調製したリチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン 6 ml中に、一 Ί 5°Cでテトラヒドロフラン 6 m 1に溶解した（1SR，5RS,6SR)ェチル 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン - 6—カルボキシレート 0.20 gを滴下した。この温度で 45分間攪拌した後、 N—フルォロベンゼンスルホンィミド 0.75 gを加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液を水で 2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧卞、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル（和光純薬製）、展開溶媒：へキサン—塩化メチレン一酢酸ェチル = 60 : 4 : 1) で精製し、 (1SR，3RS,5RS，6SR)ェチル 3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートと（1SR，3SR,5RS,6SR)ェチル 3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートの混合物を 0.08 g得た。

¹H-NMR(CDCl₃)5(ppm)； 1.28(3Hx3/4， t， J=7.2Hz)， 1.29(3Hxl/4，t, J=7.2H z)，2.:U-2.79(5H，m),4.18(2H,q，J=7.2Hz)，4.51(lHxl/4,dd，J=51Hz,8.1Hz),4.58 (lHx3/4，dt,J=51Hz, 8.1Hz)

MS(FAB)(Pos)m/e ； 187(M⁺+ 1 ) 実施例 3

(1SR,5RS,6SR)ェチル 3，3—ジフルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一卜の合成窒素雰囲気下、 n—ブチルリチウム 30.9ml ( 1.54 Mへキサン溶液）と 1，1，1,3,3,3—へキサメチルジシラザン7.50 gから調製したリチウムビストリメチルシリフレアミドのテトラヒドロフラン 15 Oml中に、一75° Cでテトラヒドロフラン 15 Omlに溶解した（1SR,5RS,6SI ェチル 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—カルボキシレート 6.60 gを滴下した。この温度で 1時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン 7.5mlを加え、室温で 1時間攪拌した c 反応溶液を減圧下濃縮後、残渣に無水へキサンを加え、生じた無機塩を濾別し、濃縮した。残渣を塩化メチレン 66mlに溶解し、 N—フルォロベンゼンスルホンイミド 15.00 gを加え、室温で 16.5時間攪拌した。反応溶液を水で 2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル（和光純薬製)、展開溶媒：へキサン—塩化メチレン—酢酸ェチル =60 : 4 : 1) で精製し、（1SR，5RS，6SH)ェチル 3, 3—ジフルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一トを 0.0 2 g得た。 ' H-NMRiCDChi^ippm)； 1.30(3H,t₃ J=7.1HZ),2.42-2.80(5H,ID)₃4.20(2H, q,J=7.1Hz)

MS (Ion Spray) (Nega)m/e ； 203(M⁺— 1 ) 実施例 4

(1SR，5RS,6SR)ェチル 3，3—ジフルォロビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—カルボキシレートの合成窒素雰囲気下、 n—ブチルリチウム 5.Oml ( 1.54 Mへキサン溶液）と 1, 1,1, 3,3， 3—へキサメチルジシラザン 1.40 gから調製したリチウムビス卜リメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン 26 ml中に、 -Ί 5°Cでテトラヒドロフラン 6.5 m 1に溶解した実施例 1で合成した化合物 1.3 gを滴下した。この温度で 1時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン 1.3 mlを加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣に無水へキサンを加え、生じた無機塩を濾別し、濃縮した。

残渣を塩化メチレン 1 3mlに溶解し、 N—フルォロベンゼンスルホンィミド 3.30 gを加え、室温で 5時間攪拌した。反応溶液を水で 2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ一（シリカゲル：ヮコゥゲル（和光純薬製)、展開溶媒：へキサン一塩化メチレン一酢酸ェチル = 60 : 4 : 1) で精製し、（1SR,5RS,6SR)ェチル 3, 3—ジフルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートを 0.34 g得た。

¹H-NMR(CDC1₃)5(PPID)； 1.30(3H，t， J=7.1Ηζ),2·42- 2.80(5H，m)，4.20(2H, q₃J=7.1Hz)

MS (Ion Spray )(Nega)m/e ； 203(M+— 1 ) 実施例 5

(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)ェチル 2—スピロ— 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレート、（1SR,2SR，3RS,5RS，6SR)ェチル 2—スピロ一 5 '―ヒダントインー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレート、及び（1811,2&5,3^，51^，681 ェチル 2—スビ口一 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートの合成

(1SR,3RS,5RS，6SR)ェチル 3—フルォロ一 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン - 6—カルボキシレートと（ 11，3511,51^，651 ェチル 3—フルオロー 2—ォキソビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—カルボキシレートの混合物 4.84 gを、水 26 mlとエタノール 38 mlの混合溶液に溶解し、炭酸アンモニゥム 6.2 5 gとシアン化力リウム 1.86 gを加え 35° Cで 37時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後水 31mlを加え、更に氷冷下 2.5時間攪拌し生じた結晶を濾取し、 2.10 gの第 1結晶を得た。濾液に氷泠下濃塩酸を加え pHを 1.0に調整し、生成した結晶を濾取し、 2.00 gの第 2結晶を得た。

第 1結晶をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル（和光純薬製)、展開溶媒：クロ口ホルム一メタノール- 100 : 1) に付し、低極性ジァステレオマ —を 0.6 1 gと極性ジァステレオマ一 A (極性ジァステレオマ一 Bを約 25%を含む、極性ジァステレオマー Aと極性ジァステレオマ一 Bの Rf値は同じ） 0.5 5 gに分離した。

低極性ジァステレオマー 0.6 l gを水一エタノール = 1 ： 1の混合溶液より再結晶し、（1SR,2SR，3SR,5RS,6SR)ェチル 2—スピロー 5 '―ヒダントイン— 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン _ 6—カルボキシレートを 0.52 gを得た。

'H— NMIKDMSO- d₆)5(ppm)； 1.19(3H，t，J=7.0Hz)， 1.95- 2.46(5H，m), 4.06(2 H，q,J=7.0Hz),4.81(lH，dd,J=52Hz,5.1Hz)，8.44(lH,s),10.91(lH，s)

MS(E I )m/e ； 256 (M⁺) また、極性ジァステレオマー A 0.55 gを水—エタノール = 1 ： 1の混合溶液より再結晶し、（1SR，2SR，3RS,5RS，6SR)ェチル 2—スピロ一 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレート 0.37 gを得た。

'Η— NMR(DMS0- d₆)6(ppm) ； 1.18(3H，t,J=7.1Hz)， 1.85- 2.43(5H,m),4.05(2 H,q,J=7.1Hz)，4.70(lH，dt,J=52Hz,8.0Hz),8.21(lH,s)，10.83(lH,s)

MS(E I )m/e ; 256 (M + ) 一方、第 2結晶を酢酸ェチルで洗浄し不溶物を濾別後濾液を減圧下濃縮し、残渣を水—エタノール = 1 ： 1で 2回再結晶した。この 2回の再結晶濾液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ヮコゥゲル（和光純薬製)、展開溶媒：クロ口ホルム一メタノール = 100 ： 1) に付し前記低極性ジァステレォマーを完全に除去した。得られた極性ジァステレオマー B (極性ジァステレオマー Aを約 10%を含む）の結晶 0.2 5 gを水一エタノール = 1 ： 1で再結晶を行い、、（1SR,2RS,3RS，5RS，6SR)ェチル 2—スピロ— 5 '—ヒダントインー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレートを 0.18 g得た。

'H— NMR (画- d₆)(5(ppm)； 1.18(3H，t,J=7.1Hz)，1.8 2.17(4H，m)，2.36(l H，dd，J=13Hz,7.2Hz),3.95-4.11(2H，m),4.90(lH,ddd,J=51Hz，8.9Hz, 7.2Hz), 8.54 (1H,S)，10.87(1H，S)

MS(E I )m/e ; 2 56 (M ⁺ ) なお、上記と同様にして下記の化合物を合成した。

(1SR，2SR,5RS,6SR)ェチル 2—スビロー 5 '—ヒダントイン一 3,3—ジフルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレート

¹H-NMR(D S0-d6)d(ppm)； 1.19(3H,t, J=7.0Hz)， 1.85- 1.89(lH，m)，2.00- 2. 08(lH,m)，2.15- 2.27(lH，m),2.33-2.50(lH，m)，2.55- 2.86(lH,Bi)，4.07(2H，q，J=7.0 Hz),8.49(lH,m)

MS(E I )m/e ； 274(M ⁺ ) _i

実施例 6

(1SR₃2SR,3RS,5RS,6SR)- 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2 , 6—ジカルボン酸の合成

(1SR，2SR,3RS，5RS,6SR)ェチル 2—スピロ一 5 '―ヒダントイン一 3 -フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—カルボキシレート 30 Omgを 3M水酸化ナトリゥム水溶液 2.5 mlに溶解し、 16時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、ガラスフィルタ一で濾過し、濾液を濃塩酸で pH 3にした後、イオン交換ク口マトグラフィー（AG 1— X8 陰イオン交換樹脂（B i o— Rad)、展開溶媒： 0.1M酢酸〜3M酢酸）で精製し、（1SR,2SR,3RS，5RS，6SR)— 2—ァミノ— 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2 , 6—ジカルポン酸を 5 1 mg得た。

'H-NMR(TFA-d)5(ppm)； 2.23-2.24(lH,m)₃2.56-2.96(4H,m)₃5.15(lH,dt₃ J=52Hz， 7.5Hz)

MS(C I )m/e ； 204(M++ 1 ) なお、上記と同様にして下記の化合物を合成した。

(1SR,2SR,5RS,6SR)- 2—ァミノ一 3，3—ジフルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2,6—ジカルボン酸

— NMR(TFA-d)(5(ppm)； 2.46(lH₃brs),2.63-2.90(3H,m)₅3.01-3.12(1H, m)

MS(C I )m/e ； 222 (M++ 1 ) 実施例 Ί

(1SR₅2S ,3SR₃5RS,6SR)- 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン - 2 , 6—ジカルボン酸の合成 (1SR，2SR，3SR,5RS，6SR)ェチル 2—スピロ— 5 '—ヒダントイン— 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一ト l O Omgを 60 %硫酸水溶液 1.5mlに溶解し、 140°Cで 12時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却後、 5 M水酸化ナトリウム水溶液で p H 8にした後、イオン交換クロマトグラフィー (AG 1 -X8 陰イオン交換樹脂（B i o— R ad) 、展開溶媒： 0.1 M酢酸〜2M酢酸）で精製し、（lSR,2SR，3SR,5ilS,6SEl)— 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2，6—ジカルボン酸を 2 Omg得た。

^JH— NMR(TFA-d) 5(ppm)； 2.49(lH,brs)，2.59- 3.06(4H,m)，5.40(lH,dd, J=5 2Hz₃5.3Hz)

MS(C I )m/e ； 204(M⁺+ 1 ) なお、上記と同様にして下記の化合物を合成した。

(1SR,2 S₃3RS₃5RS,6SR)- 2—ァミノ— 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサンー2，6—ジカルボン酸

— NMR(TFA-d)c5(ppm)； 2.33(lH₃brs),2.54-2.89(4H,m)₃5.42-5,59(lH, m)

MS(C I )m/e ； 204(M ⁺ + 1 ) 実施例 8

(1S₅2S,3S,5R,6S)- 2—ァミノ一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2，6— ジカルボン酸の合成

( 1 ) (1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)ェチル 2—スビロー 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3, 1.0]へキサン一 6—カルボキシレ一ト 2.20 gと 2 M水酸化ナトリウム 17mlの混合物を室温で攪拌した。 2時間後、濃塩酸を加え pHを 1.0に調整した。生成した結晶を濾過により単離し、乾燥して（1SR,2SR,3SR,5II S，6SR)2—スピロー 5 '―ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン - 6—カルボン酸を 1.8 1 g得た。

¹ H— N M R ( DMSO-de )(5(ppm)； 1.85-2.44( 5H, m ) , 4.80( 1H, dd₃J=52Hz， 5.3Hz ) , 8.44(lH,s),10.88(lH,s),12.30(lH，brs)

MS(FAB)(Nega)m/e ； 227(M⁺_ 1 )

( 2 ) (1SR，2SR,3SR，5RS，6SR) 2—スピロー 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン— 6—力ルボン酸 1.80 gをアセトン：水 = 8 ： 5の混合溶液 26ml中 55°Cで攪拌し、（ R)— ( + フエニルェチルァミン 0. 96 gを加えた後、室温で 15時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、（R)— ( + )1—フエニルェチルァミン塩 1.30 gを得た。なお、濾液は実施例 9において使用した。

次に、この塩 1.20 gを水 1 5mlに懸濁し、 1 M塩酸を用いて pHを 1.0 に調整し、室温で 14時間攪拌した。生成した結晶を濾過により単離し（1S，2S，3 S,5R,6S)2—スピロ一 5 '—ヒダントインー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボン酸 0.65 gを得た。更に濾液はイオン交換クロマトグラフィ一 (AG50W-X8 陽イオン交換樹脂（B i o— Rad)、展開溶媒： 1 M酢酸）で精製し、（1S，2S,3S，5R，6S)2—スピロ一 5'—ヒダントインー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—力ルボン酸を 0.06 g得た。

²² [a] _D= + 36.84(c = 0.20,MeOH)

(3) (1S，2S,3S，5R,6S)2—スピロ一 5 '—ヒダントインー 3—フルォロビシク口 [3.1.0]へキサン一 6—カルボン酸 0.60 gを 60%硫酸水溶液 10 m 1に溶解し、 140°Cで 2日間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、 5M水酸化ナトリウム水溶液で pH 8にした後、イオン交換クロマトグラフィー（AG 1— X 8 陰イオン交換樹脂（B i 0— Rad) 、展開溶媒： 0.1 M酢酸〜 2M酢酸）で精製し、（1S,2S，3S，5R,6S)— 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2, 6—ジカルボン酸を 0.34 g得た。

²² [ ] _D= + 58.6 l(c = 0.20, 1 N HC 1 ) 実施例 9

(1R,2R,3R，5S,6R)— 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 2,6 ージカルボン酸の合成

(1) 実施例 8(2)の濾液を減圧下、濃縮した。得られた結晶 1.3 gと水 17 mlの混合物を 1M塩酸を用いて pHを 1.0に調整し、室温で攪拌した。 4時間後、生成した結晶を濾取し 0.81 gの結晶を得た。濾液はイオン交換クロマトグラフィ一（AG50W-X8 陽イオン交換樹脂（B i o— Rad)、展開溶媒： 1M酢酸）で精製し、 0.08 gの結晶を得た。

( 2 ) 前記 2つの結晶を合わせ（ 0.89 g)、アセトン：水 =8 ： 5の混合溶液 13mlをカロえ、 55°Cで攪拌した。この溶液に（ S )— (—）一 1—フエニルェチルァミン 0.47 gを加えた後、室温で 15時間攪袢した。生成した結晶を濾過し、 (R)— (— )— 1—フエニルェチルァミン塩を 1.10 g得た。

この塩を実施例 8の（ 2 )と同様に 1M塩酸を用いてフリー体とし、（1R，2R，3R， 5S，6R)2—スピロ一 5 '—ヒダントインー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサンー6—力ルボン酸 0.58gを得た。濾液をイオン交換クロマトグラフィー（AG 50W-X8 陽イオン交換樹脂（B i o— Rad)、展開溶媒： 1 M酢酸）で精製し、（1R，2R,3R，5S，6R) 2ースビロー 5 '—ヒダントイン一 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサン一 6—カルボン酸を 0.07 g得た。

²² [a] _D = -37.52(c = 0.20₅MeOH)

( 3 )(1R,2R,3R₃5S_}6R) 2—スピロ一 5 'ーヒダントイン一 3—フルォロビシク口 [3.1.0]へキサン一 6—カルボン酸 0.58 gを実施例 8の（ 3)と同様に反応し、 (1R，2R,3R,5S，6R)— 2—アミノー 3—フルォロビシクロ [3.1.0]へキサンー2，6— ジカルボン酸 0.37 gを得た。

²² [a] _D = - 59.36 (c = 0.2 Ο,ΙΝ HC1) ό

驟例 1 (被検薬の cAMP蓄積に及ぼす効果）

代謝型グルタメ—ト受容体 mGluR2安定発現 CHO細胞を、 1 0%透析馬胎児血清含有ダルべッコ改変イーグル培地 [ 1 %Proline 50units/ml,Penicil lin 50/g/ml₅ Streptomycin 2mM,L- glutamine (用時添加） ] を用いて 1.26 x 1 04cells/well/0.32d²/150/dの割合で 96穴プレ—卜に播種し、 37°C、 5 %C 0₂下で 2日間培養を行った。その後、い Ghitaiiine free培地に交換し、 4時間後に上清を吸引除去し、 150 1の PB S( + )— I BMXdOmM PBS(-)，lmM MgC l₂，lmM CaCl₂,lmM IBMX)を添加して、 20分間、 37°C、 5%C0₂存在下でインキュベーシヨンを行った。再び上清を吸引除去し、 60 1の 10— 5M Forsk olin、 10— 10〜 10— 4Mの表 1に示す被検体を含有した P B S ( + )— I B MXを添加して 15分間、 37°Cで 5 %C0₂存在下ィンキュベーシヨンを行い、 Forskolin刺激 c AMP蓄積量に対するァゴニストの抑制効果の検討を行った [コントロールは、 Forskolinと化合物無添加の条件とした。（Tanabe et al₃ Neuron, 8,169-179(1992)) ] 。 100〃 1の氷冷エタノールを添加して反応停止し、上清を別のプレートに全量回収した後、ェパポレー夕一で常温乾固し、 — 20°Cで保存した。乾固したサンブルは、 cAMP EIA kit (アマシャム社）を用いて c A MP量を定量した。各 c AMP量からコントロールの値を差し引いた。 10— 5 Mの Forskolinで刺激を行ったときの c AMP蓄積を 50 %抑制する被検薬の濃度 ED ₅。値を求めた。結果を表 1に示す。

被検薬 ED₅ o(nM)

〇

C o m p .1 23 .6 5

C o mp .2 53 .5 4

L Y354740 18 .7 4

G lut ama t e 8770

D CGIV 98 .2 8

(1S,3R)-ACPD 1500

121 .0 4

C omp .1 ： (1S，2S,3S,5R，6S)— 2—ァミノ一 3—フルォロビシクロ [3.1.0] へキサン— 2， 6—ジカルボン酸

C omp .2 ： (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)- 2ーァミノ一 3—フルォロビシクロ [3. 1.0]へキサン一 2， 6—ジカルボン酸

LY354740 ： ( + )— (1S，2S,5R,6S)— 2—ァミノビシクロ [3.1.0]へキサンー 2 , 6—ジカルボン酸

D CGIV： (2S，2'R，3，R)— 2—（ 2，， 3，ージカルボキシシクロプロピル）グリシン

(1S,3R)ACPD ： (1S,3R)— 1—アミノシクロペンタン一 1 , 3—ジカルボン

L-CCG- I ： (2S，1，S，2，S)— 2一（カルボキシシクロプロピル）グリシン _{n e}

5

^驟例 2 (マウスのメタンフエタミン運動過多に及ぼす効果）

雄性 I CR系マウス（体重 23— 32 g、日本チヤ一ルスリバ一）を 1群 11 〜12匹用いた。マウスは塩化ビニール製円筒透明測定ケージ（直径 30 cms 高さ 30 cm) に入れ 90分間環境順化させた。

次に、マウスに表 2に示す各化合物を経口投与し、その 30分後にメタンフエ夕ミンを lmg/kg腹腔内投与した。その 15分後に自動活動量測定装置（S CANETZSV— 10、東洋産業株式会社）を用いてマウスの 30分間の運動量をカウント数により測定した。前記各化合物は 0.3%tween80—生理食塩水を溶媒として、これに懸濁して使用した。

そして、溶媒のみを投与したマウス群のカウント数と、表 2に示す各化合物を所定の用量づっ投与したマウス群のカウント数より抑制率を求め、 ED₅。値を算出した。 '結果を表 2に示す。なお、統計処理は分散分析（ANOVA) 後、ダンネヅト検定によって行った。

表 2に示されるように、比較例としての LY 354740は 0.0 lmg/kg 経口投与群を除き、用量依存的にメタンフェタミン運動過多を抑制 [F(4,5 4 )= 3.242，Pく 0.05] するが、 E D ₅。値は 0.87 m g/k gであった。一方、本発明化合物である Co mp. 1についても同様な作用が認められ [F(3， 43 )= 3.306, Pく 0.05] たが、本発明化合物の E D ₅Q値は 0.05mgZ kgであり、 LY354740の 17.4倍のメタンフェタミン運動過多抑制効果を有していた。

表 2

N： 1群の動物数。 *P<0.01 溶媒投与群との比較

Comp.1 ： (13，25，38,5 63)—2—ァミノ一3—フルォロビシクロ[3.1.0] へキサン一 2， 6—ジカルボン酸

L Y 354740 ： ( + )-(lS,2S,5R₅6S)- 2—ァミノビシクロ [3.1.0]へキサン一 2， 6—ジカルボン酸厓菜上の利用可能性

本発明の含フッ素ァミノ酸誘導体は医薬として有用であり、特にメタボトロピックなグルタミン酸受容体の作動薬として有用である。したがって、本発明は、例えば精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に使用することができる。

Claims

請求の範囲

1. 式

[式中、 X¹は水素原子又はフッ素原子を示し、 R¹及び R²は同一又は異なって水素原子又は炭素原子数 1一 10のアルキル基を示す。 ] で表される含フッ素アミノ酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。

2. 式

[式中、 R¹及び R²は同一又は異なって水素原子又は炭素原子数 I— I 0のアルキル基を示す。 ] で表される相対的立体化学配置を有する含フッ素アミノ酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。

3. (1 S, 2 S, 3 S， 5R, 6 S) 一 2—ァミノ一 3—フルォロビシクロ [3. 1. 0] へキサン—2, 6—ジカルボン酸、その医薬上許容される塩又はその水和物。

4. 1つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わされた請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物を含有してなる医薬的製剤。

5 - 請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医渠。

6 . グループ 2メ夕ボトロビヅクグル夕ミン酸受容体作用薬である請求項 5に記載の医薬。

7 . 医薬としての請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物の使用。

8 . グループ 2メ夕ボトロピックグル夕ミン酸受容体作用薬の製造のための請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物の使用。