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CN1166667C - 咪唑并咪唑和三唑抗炎剂 - Google Patents

咪唑并咪唑和三唑抗炎剂 Download PDF

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CN1166667C CNB008125066A CN00812506A CN1166667C CN 1166667 C CN1166667 C CN 1166667C CN B008125066 A CNB008125066 A CN B008125066A CN 00812506 A CN00812506 A CN 00812506A CN 1166667 C CN1166667 C CN 1166667C
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Abstract

用于治疗或预防炎症及免疫细胞介导的疾病的式I化合物。

Description

咪唑并咪唑和三唑抗炎剂
                        发明领域
本发明涉及一系列新的小分子、其合成及其在治疗炎症疾病中的用途。
                         发明背景
近十年来的研究已经解释了参与体内细胞-细胞相互反应的分子变化，尤其是涉及免疫系统中细胞移动及活化作用的那些变化。例如参见Springer，T.Nature，1990，346，425-434。细胞表面蛋白质，尤其是细胞粘着分子(“CAMs”)及“白细胞整合素(Leukointegrin)”，包括LFA-1、MAC-1及gp150.95(在WHO命名中分别称为CD18/CD11a，CD18/CD11b及CD18/CD11c))，它们相对应地已成为医药研究及发展的主题，其目的为干预白细胞外渗至损伤部位及移至不同目标的过程。例如，目前认为白细胞外渗之前(其为炎症反应的强制成分)，基本上在白细胞上表达的整合素发生活化作用并接着在整合素(如LFA-1)与一个或数个表达在血管内皮细胞表面及其它白细胞上的不同细胞间粘着分子(ICAMs)(称为ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3或ICAM-4)之间发生紧密的配体/受体相互作用。CAMs与白细胞整合素的相互作用是免疫系统正常功能中的一个重要步骤。免疫过程如抗原的出现、T-细胞介导的细胞毒素及白细胞外渗均需要由ICAMs与白细胞整合素作用介导的细胞粘着。参见Kishimoto，T.K.：Rothlein：R.R.Adv.Pharmacol.1994，25，117-138及Diamond，M.；Springer，T.Current Biology，1994，4，506-532。
现已认定各个群体缺乏白细胞整合素的适当表达，该情况称为“白细胞粘着缺乏”(Anderson，D.C.等人Fed.Proc.1985，44，2671-2677及Anderson，D.C.等人J.Infect.Dis.1985，152，668-689)。这些群体由于其细胞并无粘着至细胞基质的能力因此无法展现正常炎症及/或免疫反应。这些数据显示免疫反应在淋巴细胞无法以正常状况附着时由于缺乏CD18族的功能性粘着分子而得到调节。由于缺乏CD18的LAD患者不能体现炎症反应，因此认为CD18、CD11/ICAM相互作用的拮抗作用亦可抑制炎症反应。
已证明CAMs与白细胞整合素之间相互作用的拮抗机理可由抗任一成分的药剂加以理解。具体说，通过抗CAMs(例如ICAM-1)或白细胞整合素(例如LFA-1)的抗体来阻断一种或两种该分子从而可有效抑制炎症反应。由抗CAMs或白细胞整合素的抗体所抑制的炎症及免疫反应体外模型包含抗原或有丝分裂原诱导的淋巴细胞增殖作用、淋巴细胞的同型凝集作用、T-细胞介导的细胞溶解及抗原专一性诱发耐药性。体外相关性研究得到了抗ICAM-1或LFA-1的抗体体内研究的支持。例如，抗LFA-1的抗体可避免促甲状腺移植排斥作用及延长小鼠心脏异体移植的存活率(Gorski，A.：ImmunologyToday，1994，15，251-255)。更明显的是，抗ICAM-1的抗体显示了作为人类疾病如肾异体移植排斥作用及风湿性关节炎消炎剂的体内有效性(Rothlein，R.R.；Scharschmidt，L.，：Adhesion Molecules；Wegner，C.D.编辑；1994，1-38，Cosimi，C.B.等人J.Immunol.1990，144，4604-4612及Kavanaugh，A.等人Arthritis Rheum.1994，37，992-1004)及已证明抗LFA-1的抗体在骨髓移植及避免肾异体移植的早期排斥中的免疫抑制效果(Fischer，A.，等人Lancet，1989，2，1058-1060及Le Mauff，B.，等人Transplantation，1991，52，291-295)。
亦已证明重组可溶状态的ICAM-1可起ICAM-1与LFA-1相互作用的抑制剂的作用。可溶性ICAM-1可作为细胞中CD18、CD11/ICAM-1相互作用的拮抗剂且显示免疫反应体外模型的抑制活性，此免疫反应有如从胰岛细胞反应的糖尿病病患中的人类混合的淋巴细胞反应、细胞毒素T细胞反应及T细胞增殖作用(Becker，J.C.等人“免疫杂志”1993，151，7224及Roep，B.O.等人Lancet，1994，343，1590)。
因此，现有技术已证明了可拮抗CAMs与白细胞整合素结合的大蛋白质分子在舒缓那些经常与许多自体免疫或炎症疾病病理有关的炎症和免疫反应中具有治疗潜能。然而蛋白质作为治疗剂时具有明显缺陷，包含无法口服输送及限制了利用这些分子慢性给药的潜在免疫反应性。再者，以蛋白质为主的治疗剂其制备一般是很昂贵的。
在文献中已报导了数种小分子影响CAMs与白细胞整合素相互作用。由Trichilia rubra根部分离的天然产物在体外细胞结合分析中发现具有抑制性(Musza，L.L.等人Tetrahedron，1994，50，11369-11378)。一系列分子(Boschelli，D.H.等人J.Med.Chem.1994，37，717及Boschelli，D.H.等人J.Med.Chem.1995，38，4597-4614)在口服后发现有逆向被动Arthus反应中(该反应是一种以嗜中性白细胞蓄积作用为特征的炎症诱发模型)具口服活性(Chang，Y.H.等人Eur.J.Pharmacol.1992，69，155-164)。另一系列分子在给大鼠口服后的延迟型高度敏感性反应中也具有活性(Sanfilippo，P.J.等人J.Med.Chem，1995，38，1057-1059)。所有这些分子均显示非专一性活性，无论是抑制ICAM-1与其他蛋白质一同转录还是细胞内起了未知机制的抑制白细胞整合素的活化作用，所有分子均未直接拮抗CAMs与白细胞整合素之间的相互作用。由于缺乏效力、缺乏选择性及缺乏专一性的作用机制，所述的小分子在治疗用途上似乎未能令人满意。
因此，具有类似于大蛋白质分子那样能直接及选择性拮抗CAMs与白细胞整合素结合的小分子将成为优选的治疗剂。WO 9839303公开了一类LFA-1与ICAM-1相互作用的小分子抑制剂。WO 9911258公开了真菌代谢mevinolin及衍生物结合至LFA-1并破坏LFA-1与ICAM-1的相互作用。WO9949856公开了一类ICAM结合至LFA-1及Mac-1的拟肽抑制剂。
                       发明概述
本发明第一目的包括一种服用某种新颖小分子化合物来治疗或预防炎症及免疫细胞介导疾病的方法。这些化合物的作用是抑制细胞粘着分子的相互作用，尤其是拮抗人细胞间粘着分子(包含ICAM-1、ICAM-2及ICAM-3)与白细胞整合素(尤其是CD18/CD11a)的结合。本发明第二目的包括具有上述治疗活性的新颖小分子。本发明第三目的包括制造这些新颖化合物的方法。本发明的最后目的包括含有用于预防或治疗炎症及免疫细胞介导疾病的上述化合物的药物组合物。
                     发明的详细说明
在上述第一个较广泛目的中，本发明包括式I的化合物：
Figure C0081250600531
其中：
A1为＝N-或＝C(H)-；
A2为＝N-、＝C(H)-或＝C(R′)-，其中R′为卤素、-CN、-O烷基、-CO2烷基或-SO2烷基，其中前述烷基部分含1至3个碳原子；
D为＝N-、＝C(R1)-、＝C(H)-、＝C(SO2R1)-、＝C(S(O)R1)-、＝C(C(O)R1)-、＝C(C(O)H)-、＝C(SR1a)-、＝C(OR1a)-或＝C(NHR1a)-，
其中R1是选自下列这组基团：
(A)-R100，其为：
支化或未支化的1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中一个或多个氢原子各自可被下列取代基取代或不取代：
(i)卤素、
(ii)氧代基、
(iii)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基(pthalaniny)、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子各自可被下列取代基取代或不取代：
(a)1至3个碳原子的烷基、
(b)-COOH、
(c)-SO2OH、
(d)-PO(OH)2、
(e)式-COOR8基，其中R8为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(f)式-NR9R10基，其中R9及R10各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R9与R10构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(g)式-CONR11R12基，其中R11及R12各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R11与R12构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(h)式-OR13基，其中R13为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(i)式-SR14基，其中R14为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(j)-CN、或
(k)下式的脒基：
其中R15、R16及R17各独立为氢原子或1至3个碳原子的烷基及
其中R15、R16及R17中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(l)卤素、
(m)式-NHCONH烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子、
(n)式-NHCOO烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子、
(iv)式-COOR18基，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基、
(v)-CN、
(vi)式-CONR19R20基，其中R19及R20各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R19与R20构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(vii)式-OR21基，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2-、-NHMe及-NMe2的基团取代或不取代、
(viii)式-SR22基，其中R22为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2-、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、
(ix)式-NR23R24基，其中R23及R24各自为
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH-、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2-、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、
(c)式-(CH2)mCOOH基，其中m为0、1或2、
(d)式-(CH2)nCOOR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基、或
(e)式-(CH2)nCONHR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(x)下式的季铵基：
其中R26、R27及R28各自为1至7个碳原子的支化或未支化烷基及Q-为医药可接受的抗衡离子、
(xi)由选自N、O、C及S的3至7个环原子所构成的饱和或部分不饱和的杂环基，包含但不限于咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、吖庚因基(azepinyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基可不被取代或被氧代基单-或多-取代、及
(xii)3至7个碳原子的环烷基、
(B)3至6个碳原子的支化或未支化羧酸基、
(C)2至6个碳原子的支化或未支化膦酸基、
(D)2至6个碳原子的支化或未支化磺酸基、
(E)下式的脒基：
其中r为2、3、4、5或6及R29、R30及R31各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中两个R29、R30及R31中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(F)下式的胍基：
Figure C0081250600562
其中s为2、3、4、5或6及R32、R33、R34及R35各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R32、R33、R34及R35中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(G)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噻唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基(pthalaninyl)、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子各自可被下列取代基取代或不取代：
(i)1至3个碳原子的烷基、
(ii)-COOH、
(iii)-SO2OH、
(iv)-PO(OH)2、
(v)式-COOR36的基，其中R36为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(vi)式-NR37R38的基，其中R37及R38各独立为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R37与R38构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(vii)式-CONR39R40基，其中R39及R40各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R39与R40构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(viii)式-OR41基，其中R41为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(xi)式-SR42基，其中R42为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(x)-CN、或
(xi)下式的脒基：
Figure C0081250600571
其中R43、R44及R45各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中两个R43、R44及R45可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(H)式-NR46R47的基，其中R46及R47各自为氢原子、可被卤素单-或多-取代或不取代的苯基，或为R100，其中R100如前述定义、
(I)由选自N、O、C及S的3至7个环原子所构成的饱和或不饱和杂环基，或由选自N、O、C及S的8至11个环原子所构成的双环杂环基，包含但不限于咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基可被选自下列的取代基单-或多-取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)-OR101基，其中R101为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子可被-OH-、-OR110(其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2-、-NHMe或-NMe2基取代或不取代、
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子可被-OH-、-OR111(其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2-、-NHMe或-NMe2基取代或不取代、
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或其中R102及R103构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-或-NMe-取代或不取代、或
(e)-COOR104基，其中R104为1至7个碳原子的烷基、
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(c)苯甲酰基、
(d)苯甲基、或
(e)苯基，其中该苯环可被-OR112单-或多-取代或不取代，其中R112为1至6个碳原子的烷基、
或其中R105及R106构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基、
(v)1至7个碳原子的直链或支链烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)氧代基、
(b)-OH、
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3、
(e)-NH2、
(f)-NHMe、
(g)-NMe2、
(h)-CO2H、及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，及其中该酰基的一个或多个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)-OH、
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2、
(d)-NHMe、
(e)-NMe2、
(f)-NHCOMe、
(g)氧代基、
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN、
(j)卤原子、
(k)杂环基，选自咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，和
(l)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基(pthalaninyl)、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基、
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噁二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹啉嗪基、噌啉基、菲嗪基(pthalaninyl)、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117(其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，选自咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118(其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119(其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基(pthalaninyl)、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120(其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，选自咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑啶基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121(其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122(其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(ix)-CHO、
(x)卤原子、及
(xi)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹啉嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基、
(J)卤原子、及
(K)-CN、及
其中R1a为R100；
X为氧或硫原子；
R3为：
(A)氢原子、或
(B)1至3个碳原子的支化或未支化烷基或3至5个碳原子的环烷基，其中该烷基或环烷基可被下列取代基取代或不取代：
(i)式-OR48的基，其中R48为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、或
(ii)式-NR49R50基，其中R49及R50各自为氢原子、1至2个碳原子的烷基或1至2个碳原子的酰基；
R5为式-(CR51R52)x(CR53R54)yR55基，其中
x为0或1、
y为0或1、
R51、R52及R53各自为：
(A)氢原子、
(B)式-OR56基，其中R56为氢原子、或1至7个碳原子的烷基或酰基、或
(C)1至3个碳原子的支化或未支化烷基或3至5个碳原子的环烷基、
R54为：
(A)式R57基，其中R57独立选自与R1相同的基、或
(B)式-OR58基，其中R58独立选自与R1相同的基；
R55为：
芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子可被选自下列取代基取代或不取代：
(A)R59基，其为芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子选自下列基取代或不取代：
(i)1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基可被卤原子或氧代基单-或多-取代或不取代、
(ii)式-COOR60基，其中R60为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(iii)式-NR61R62的基，其中R61及R62各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或氟烷基、3至6个碳原子的环烷基或1至7个碳原子的酰基，或其中R61及R62构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环、
(iv)式-CONR63R64的基，其中R63及R64各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或氟烷基、3至6个碳原子的环烷基，或其中R63及R64构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环、
(v)式-OR65的基，其中R65为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、
(vi)式-SR66的基，其中R66为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、
(vii)-CN、
(viii)硝基、或
(ix)卤素，
(B)甲基，其可被氟原子单-或多-取代或不取代及还可被R59取代或不取代、
(C)2至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基可被卤素或氧代基单-或多-取代或不取代、
(D)式-COOR67基，其中R67为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(E)式-NR68R69的基，其中R68及R69各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或氟烷基、3至6个碳原子的环烷基或1至7个碳原子的酰基，或其中R68及R69构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环，及其中R68及R69之一还可被R59基取代、
(F)式-CONR70R71的基，其中R70及R71各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或氟烷基、或3至6个碳原子的环烷基，或其中R70及R71构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环，及其中R70及R71之一还可被R59基取代、
(G)式-COR72的基，其中R72为氢原子、1至5个碳原子的直链或支链烷基、3至5个碳原子的环烷基或R59、
(H)式-OR73的基，其中R73为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R59、
(I)式-SR74的基，其中R74为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R59、
(J)-CN、
(K)硝基、或
(L)卤素；
R5为Cl或三氟甲基；
Z为＝N-或＝C(R6)-，其中R6为氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基；及
R7为氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基、-CN、硝基或三氟甲基，但当Z为＝N-或＝C(H)-时，R7为氯、三氟甲基、-CN或硝基；
及其医药可接受的盐。
本文所用的“医药可接受的抗衡离子”为一般有关医药领域中认为医药可接受的任何抗衡离子。有关讨论什么是医药可接受的抗衡离子，可参考Stephen M.Bergle，Lyle D.Bighley及Donald C.Monkhouse，“药用盐”，医药科学期刊，66(1977)，1-19。非限制性实例为氯化物、溴化物、乙酸盐及硫酸盐为医药可接受的抗衡离子。
优选的式I化合物为其中：
A1为＝N-或＝C(H)-；
A2为＝N-、＝C(H)-或＝C(R′)-，其中R′为卤素、-CN、-O烷基、-CO2烷基或-SO2烷基，其中前述烷基部分含1至3个碳原子；
D为＝N-、＝C(R1)-、＝C(H)-、＝C(SO2R1)-、＝C(S(O)R1)-、＝C(C(O)R1)-、＝C(C(O)H)-、＝C(SR1a)-、＝C(OR1a)-或＝C(NHR1a)-，
其中R1是选自下列组：
(A)-R100a，其为：支化或未支化的1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中的一个或多个氢原子各自可被下列取代或不取代：
(i)卤素、
(ii)氧代基、
(iii)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子各自可被下列取代基取代或不取代：
(a)1至3个碳原子的烷基、
(b)-COOH、
(c)-SO2OH、
(d)-PO(OH)2、
(e)式-COOR8的基，其中R8为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(f)式-NR9R10的基，其中R9及R10各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R9与R10构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(g)式-CONR11R12基，其中R11及R12独立为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R11与R12构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(h)式-OR13基，其中R13为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(i)式-SR14基，其中R14为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(j)-CN、或
(k)下式的脒基：
Figure C0081250600661
其中R15、R16及R17各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及
其中R15、R16及R17中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(l)卤素、
(m)式-NHCONH烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子、
(n)式-NHCOO烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子、
(iv)式-COOR18基，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基、
(v)-CN、
(vi)式-CONR19R20基，其中R19及R20各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R19与R20构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(vii)式-OR21基，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基的组群所取代或不取代、
(viii)式-SR22基，其中R22为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、
(ix)式-NR23R24基，其中R23及R24各自为
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、
(c)式-(CH2)mCOOH基，其中m为0、1或2、
(d)式-(CH2)nCOOR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基、或
(e)式-(CH2)nCONR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(x)下式的季铵基：
Figure C0081250600671
其中R26、R27及R28各自为1至7个碳原子的支链或未支链烷基及Q为医药可接受的抗衡离子、
(xi)由选自N、O、C及S的3至7个环原子所构成的饱和或部分不饱和的杂环基，包含但不限于咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑啶基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基可被氧代基单-或多-取代或不取代、及
(xii)3至7个碳原子的环烷基、
(B)3至6个碳原子的支化或未支化羧酸基、
(C)2至6个碳原子的支化或未支化膦酸基、
(D)2至6个碳原子的支化或未支化磺酸基、
(E)下式的脒基：
Figure C0081250600672
其中r为2、3、4、5或6及R29、R30及R31各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R29、R30及R31中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(F)下式的胍基：
Figure C0081250600681
其中s为2、3、4、5或6及R32、R33、R34及R35各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R32、R33、R34及R35中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(G)芳基或杂芳基，是选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个原子各自
可被下列基取代或不取代：
(i)1至3个碳原子的烷基、
(ii)-COOH、
(iii)-SO2OH、
(iv)-PO(OH)2、
(v)式-COOR36的基，其中R36为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(vi)式-NR37R38的基，其中R37及R38各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R37与R38构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(vii)式-CONR39R40基，其中R39及R40各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R39与R40构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(viii)式-OR41基，其中R41为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(xi)式-SR42基，其中R42为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(x)-CN、或
(xi)下式的脒基：
Figure C0081250600691
其中R43、R44及R45各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R43、R44及R45中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(H)式-NR46R47的基，其中R46及R47各自为氢原子、可被卤素单-或多-取代或不取代的苯基，或为R100a，其中R100a如前述定义、
(I)由选自N、O、C及S的3至7个环原子所构成的饱和或不饱和杂环基，或由选自N、O、C及S的8至11个环原子所构成的双环杂环基，包含但不限于咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑啶基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基可被选自下列的取代基单-或多-取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)-OR101基，其中R101为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子被-OH、-OR110(其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2取代或不取代、
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子可被-OH-、
-OR111(其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2取代或不取代、
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或其中R102及R103构成3至5个碳原子的饱和烃桥基与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-或-NMe-取代或不取代、或
(e)-COOR104，其中R104为1至7个碳原子的烷基、
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(c)苯甲酰基、
(d)苯甲基、或
(e)苯基，其中该苯环可被-OR112单-或多-取代或不取代，其中R112为1至6个碳原子的烷基、
或其中R105及R106构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基、
(v)1至7个碳原子的直链或支链烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)氧代基、
(b)-OH、
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3、
(e)-NH2、
(f)-NHMe、
(g)-NMe2、
(h)-CO2H、及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，及其中该酰基的一个或多个氢原子可被独立选自下列的取代基取代或不取代：
(a)-OH、
)b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2、
(d)-NHMe、
(e)-NMe2、
(f)-NHCOMe、
(g)氧代基、
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN、
(j)卤原子、
(k)杂环基，是选自咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基、及
(l)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基、
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹啉嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117(其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代、
(b)杂环基，选自咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118(其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119(其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120(其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，选自咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121(其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122(其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(ix)-CHO、
(x)卤原子、及
(xi)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹啉嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基、
(J)卤原子、及
(K)-CN、及
其中R1a为R100a；
X为氧或硫原子；
R3为：
(A)氢原子、或
(B)1至3个碳原子的支化或未支化烷基或3至5个碳原子的环烷基，其中该烷基或环烷基可被下列取代基取代或不取代：
(i)式-OR48的基，其中R48为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、或
(ii)式-NR49R50基，其中R49及R50各自为氢原子、1至2个碳原子的烷基或1至2个碳原子的酰基；
R4为式-CH2R55，其中
R55为：
芳基或杂芳基，是选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹啉嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子可被选自下列基取代或不取代：
(A)R59基，其为芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹啉嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子可被选自下列基取代或不取代：
(i)1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基可被卤原子或氧代基单-或多-取代或不取代、
(ii)式-COOR60基，其中R60为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(iii)式-NR61R62的基，其中R61及R62各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或氟烷基、3至6个碳原子的环烷基或1至7个碳原子的酰基，或其中R61及R62构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环、
(iv)式-CONR63R64的基，其中R63及R64各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或氟烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R63及R64构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环、
(v)式-OR65的基，其中R65为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、
(vi)式-SR66的基，其中R66为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、
(vii)-CN、
(viii)硝基、或
(ix)卤素，
(B)甲基，其可被氟原子单-或多-取代或不取代及还可被R59取代或不取代、
(C)2至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基可被卤素或氧代基单-或多-取代或不取代、
(D)式-COOR67基，其中R67为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(E)式-NR68R69的基，其中R68及R69各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或氟烷基、3至6个碳原子的环烷基或1至7个碳原子的酰基，或其中R68及R69构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环，及其中R68及R69之一还可被R59基取代或不取代、
(F)式-CONR70R71的基，其中R70及R71各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或氟烷基、或3至6个碳原子的环烷基，或其中R70及R71构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环，及其中R70及R71之一还可被R59a基取代、
(G)式-COR72的基，其中R72为氢原子、1至5个碳原子的直链或支链烷基、3至5个碳原子的环烷基或R59a、
(H)式-OR73的基，其中R73为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R59a、
(I)式-SR74的基，其中R74为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R59a、
(J)-CN、
(K)硝基、或
(L)卤素；
R5为Cl或三氟甲基；
Z为＝N-或＝C(R6)-，其中R6为氩、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基；及
R7为氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基、-CN、硝基或三氟甲基，但当Z为＝N-或＝C(H)-时，R7为氯、三氟甲基、-CN或硝基；
及其医药可接受的盐。
更优选式I化合物为其中：
A1为＝N-或＝C(H)-；
A2为＝N-、或＝C(H)-；
D为＝N-、＝C(R1)-、＝C(H)-、＝C(SO2R1)-、＝C(C(O)H)-或＝C(C(O)R1)-，其中
R1是选自下列组：
(A)-R100b，其为：
1至6个碳原子的支化或未支化烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中的一个或多个氢原子各自可被下列取代基取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)苯基，其中该苯基的一个氢原子可被下列基取代或不取代：
(a)1至3个碳原子的烷基、
(b)-COOH、
(c)-SO2OH、
(d)-PO(OH)2、
(e)式-COOR8的基，其中R8为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(f)式-NR9R10的基，其中R9及R10各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R9与R10构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(g)式-CONR11R12基，其中R11及R12各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R11与R12构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(h)式-OR13基，其中R13为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(i)式-SR14基，其中R14为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(j)-CN、或
(k)下式的脒基：
其中R15、R16及R17各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R15、R16及R17中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(l)式-NHCONH烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子、
(m)式-NHCOO烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子、
(iii)式-COOR18基，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基、
(iv)式-CONR19R20基，其中R19及R20各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R19与R20构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(v)式-OR21基，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自--OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基的组群所取代或不取代、
(vi)式-NR23R24基，其中R23及R24各自为
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、
(c)式-(CH2)mCOOH基，其中m为0、1或2、
(d)式-(CH2)nCOOR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基、或
(e)式-(CH2)nCONHR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(vii)下式的季铵基：
其中R26、R27及R28各自为1至7个碳原子的支化或未支化烷基及Q-为医药可接受的抗衡离子、或
(vii)3至7个碳原子的环烷基、
(B)3至6个碳原子的支化或未支化羧酸基、
(C)2至6个碳原子的支化或未支化膦酸基、
(D)2至6个碳原子的支化或未支化磺酸基、
(E)下式的脒基：
Figure C0081250600781
其中r为2、3、4、5或6及R29、R30及R31各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R29、R30及R31中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(F)下式的胍基：
其中s为2、3、4、5或6及R32、R33、R34及R35各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R32、R33、R34及R35中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(G)苯基，其中该苯基的一个或多个氢原子各自可被下列基取代或不取代：
(i)1至3个碳原子的烷基、
(ii)-COOH、
(iii)-SO2OH、
(iv)-PO(OH)2、
(v)式-COOR36的基，其中R36为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(vi)式-NR37R38的基，其中R37及R38各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R37与R38构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(vii)式-CONR39R40基，其中R39及R40各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R39与R40构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(viii)式-OR41基，其中R41为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(xi)式-SR42基，其中R42为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(x)-CN、或
(xi)下式的脒基：
其中R43、R44及R45各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R43、R44及R45中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(H)式-NR46R47的基，其中R46及R47各自为氢原子、可被卤素单-或多-取代或不取代的苯基，或为R100b，其中R100b如前述定义、
(I)饱和或不饱和杂环基，选自咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑啶基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基可被选自下列的取代基单-或多-取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)-OR101基，其中R101为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子可被-OH、-OR110(其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2基取代或不取代、
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子可被-OH、-OR111(其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2取代或不取代、
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或其中R102及R103构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、或
(e)-COOR104，其中R104为1至7个碳原子的烷基、
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(c)苯甲酰基、
(d)苯甲基、或
(e)苯基，其中该苯环可被-OR112单-或多-取代或不取代，其中R112为1至6个碳原子的烷基、
或其中R105及R106构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基、
(v)直链或支链的1至7个碳原子烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)氧代基、
(b)-OH、
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3、
(e)-NH2、
(f)-NHMe、
(g)-NMe2、
(h)-CO2H、及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，及其中该酰基的一个或多个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)-OH、
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2、
(d)-NHMe、
(e)-NMe2、
(f)-NHCOMe、
(g)氧代基、
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN、
(j)卤原子、
(k)杂环基，选自咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基、及
(l)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基、
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)芳基或杂芳基，是选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹啉嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117(其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，选自咪唑啉基、咪唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑啶基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118(其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119(其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基，其中该芳基或杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120(其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，选自咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑啶基、吖庚因基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢噻吩基及环丁砜烷基，其中该杂环基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121(其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分各自选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122(其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(ix)-CHO、
(x)卤原子、及
(xi)芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹啉嗪基、噌啉基、菲嗪基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基及喹唑啉基、
(J)卤原子、及
(K)-CN、
X为氧原子；
R3为1至3个碳原子的支化或未支化烷基；
R4为式-CH2R55，其中
R55为：
芳基或杂芳基，选自苯基、吡啶基及嘧啶基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子可被选自下列基取代或不取代：
(A)R59b基，其为芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基及噻唑基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子可被选自下列基取代或不取代：
(i)1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基可被卤原子或氧代基单-或多-取代或不取代、
(ii)-CN、
(iii)硝基、或
(iv)卤素，
(B)甲基，其可被氟原子三取代或不取代或可被R59b单取代或不取代、
(C)2至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基可被卤素或氧代基单取代或不取代、
(D)式-COOR67基，其中R67为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(E)式-COR72的基，其中R72为氢原子、1至5个碳原子的直链或支链烷基、3至5个碳原子的环烷基或R59b、
(F)式-OR73的基，其中R73为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R59b、
(G)-CN、
(H)硝基、或
(I)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
及其医药可接受的盐。
甚至更优选为式I化合物，其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(R1)-、＝C(H)-、＝C(SO2R1)-、＝C(C(O)H)-、或＝C(C(O)R1)-，其中R1是选自下组：
(A)-R100c，其为：
支化或未支化的1至6个碳原子烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中的一个或多个氢原子各自可被经下列取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)苯基，其中该苯基的一个氢原子可被下列基取代或不取代：
(a)1至3个碳原子的烷基、
(b)-COOH、
(c)-SO2OH、
(d)-PO(OH)2、
(e)式-COOR8的基，其中R8为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(f)式-NR9R10的基，其中R9及R10各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R9与R10构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(g)式-CONR11R12基，其中R11及R12各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R11与R12构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(h)式-OR13基，其中R13为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(i)式-SR14基，其中R14为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(j)-CN、或
(k)下式的脒基：
Figure C0081250600851
其中R15、R16及R17各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R15、R16及R17中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(l)式-NHCONH烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子、
(m)式-NHCOO烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子、
(iii)式-COOR18基，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基、
(iv)式-CONR19R20基，其中R19及R20各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R19与R20构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、NH-或-NMe-取代或不取代、
(v)式-OR21基，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、
(vi)式-NR23R24基，其中R23及R24各自为
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、
(c)式-(CH2)mCOOH基，其中m为0、1或2、
(d)式-(CH2)nCOOR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基、或
(e)式-(CH2)nCONHR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(vii)下式的季铵基：
Figure C0081250600861
其中R26、R27及R28各自为1至7个碳原子的支化或未支化烷基及Q-为医药可接受的抗衡离子、或
(viii)3至7个碳原子的环烷基、
(B)3至6个碳原子的支化或未支化羧酸基、
(C)2至6个碳原子的支化或未支化膦酸基、
(D)2至6个碳原子的支化或未支化磺酸基、
(E)下式的脒基：
Figure C0081250600871
其中r为2、3、4、5或6及R29、R30及R31各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R29、R30及R31中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(F)下式的胍基：
Figure C0081250600872
其中s为2、3、4、5或6及R32、R33、R34及R35各自为氢原子
或1至3个碳原子的烷基及其中R32、R33、R34及R35中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(G)苯基，其中该苯基的一个或多个氢原子各自可被下列基取代或不取代：
(i)1至3个碳原子的烷基、
(ii)-COOH、
(iii)-SO2OH、
(iv)-PO(OH)2、
(v)式-COOR36的基，其中R36为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(vi)式-NR37R38的基，其中R37及R38各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R37与R38构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(vii)式-CONR39R40基，其中R39及R40各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R39与R40构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(viii)式-OR41基，其中R41为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(xi)式-SR42基，其中R42为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基、
(x)-CN、或
(xi)下式的脒基：
Figure C0081250600881
其中R43、R44及R45各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R43、R44及R45中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(H)式-NR46R47的基，其中R46及R47各自为氢原子、可被卤素单取代或不取代的苯基，或为R100c，其中R100c如前述定义、
(I)饱和或不饱和环杂基，选自吡咯啉基、吡咯烷基、哌烷基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基可被选自下列的取代基单-或多-取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)-OR101基，其中R101为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子可被-OH、-OR110(其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2基取代或不取代、
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子可被-OH、-OR111(其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2基取代或不取代、
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或其中R102及R103构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代、或
(e)-COOR104，其中R104为1至7个碳原子的烷基、
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(c)苯甲酰基、
(d)苯甲基、或
(e)苯基，其中该苯环可被-OR112单-或多-取代或不取代，其中R112为1至6个碳原子的烷基、
或其中R105及R106构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基、
(v)直链或支链的1至7个碳原子烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子各自可被选自下列的取代基取代：
(a)氧代基、
(b)-OH、
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3、
(e)-NH2、
(f)-NHMe、
(g)-NMe2、
(h)-CO2H、及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，及其中该酰基的一个或多个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)-OH、
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2、
(d)-NHMe、
(e)-NMe2、
(f)-NHCOMe、
(g)氧代基、
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN、
(j)卤原子、
(k)杂环基，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基、及
(l)芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基及噁唑基；
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)芳基或杂芳基，是选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基及吡唑基，其中该芳基或杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117(其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118(其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119(其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基及吡唑基，其中该芳基或杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120(其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，是选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121(其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122(其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代、
(ix)-CHO、
(x)卤原子、及
(xi)芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基及咪唑基、
(J)卤原子、及
(K)-CN、及
X为氧原子；
R3为1至3个碳原子的支化或未支化烷基；
R4为式-CH2R55基，其中
R55为：
苯基，其在4-位置可被选自下列基取代：
(A)R59c基，其为芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基及呋喃基，其中该芳基或杂芳基的一个氢原子可被选自下列基取代或不取代：
(i)1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基可被卤原子或氧代基单-或多-取代、
(ii)-CN、
(iii)硝基、或
(iv)卤素，
(B)甲基，
(C)2至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基可被卤素或氧代基单-或多-取代或不取代、
(D)式-COOR67基，其中R67为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(E)式-COR72的基，其中R72为氢原子、1至5个碳原子的直链或支链烷基、3至5个碳原子的环烷基、
(F)式-OR73的基，其中R73为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、
(G)-CN、
(H)硝基、或
(I)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
及其医药可接受的盐。
再优选的式I化合物为其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(R1)-、＝C(SO2R1)-、或＝C(C(O)R1)-，其中R1是选自下组：
(A)-R100d，其为：
1至6个碳原子的支化或未支化烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中的一个或多个氢原子各自可被经下列取代：
(i)氧代基、
(ii)式-COOR18基，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基、
(iii)式-CONR19R20基，其中R19及R20各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R19与R20构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(v)式-OR21基，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、
(vi)式-NR23R24基，其中R23及R24各自为
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、
(c)式-(CH2)mCOOH基，其中m为0、1或2、
(d)式-(CH2)nCOOR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基、或
(e)式-(CH2)nCONHR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(vi)下式的季铵基：
其中R26、R27及R28各自为1至7个碳原子的支化或未支化烷基及Q-为医药可接受的抗衡离子、或
(vii)3至7个碳原子的环烷基、
(B)3至6个碳原子的支化或未支化羧酸基、
(C)2至6个碳原子的支化或未支化膦酸基、
(D)2至6个碳原子的支化或未支化磺酸基、
(E)下式的脒基：
Figure C0081250600932
其中r为2、3、4、5或6及R29、R30及R31各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R29、R30及R31中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(F)下式的胍基：
其中s为2、3、4、5或6及R32、R33、R34及R35各自为氢原子或1至3个碳原子的烷基及其中R32、R33、R34及R35中两个可再构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环、
(G)式-NR46R47的基，其中R46及R47各自为氢原子、可被卤素单取代或不取代的苯基、或为R100d，其中R100d如前述定义、
(H)饱和或不饱和杂环基，选自吡咯啉基、吡咯烷基、哌烷基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基可被选自下列的取代基单-或多-取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)-OR101基，其中R101为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子可被-OH、-OR110(其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2取代或不取代、
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子可被-OH、-OR111(其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2取代或不取代、
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或其中R102及R103构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、或
(e)-COOR104基，其中R104为1至7个碳原子的烷基、
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(c)苯甲酰基、
(d)苯甲基、或
(e)苯基，其中该苯环可被-OR112单-或多-取代或不取代，其中R112为1至6个碳原子的烷基、
或其中R105及R106构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基、
(v)1至7个碳原子的直链或支链烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)氧代基、
(b)-OH、
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3、
(e)-NH2、
(f)-NHMe、
(g)-NMe2、
(h)-CO2H、及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，及其中该酰基的一个或多个氢原子可被独立选自下列的取代基取代或不取代：
(a)-OH、
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2、
(d)-NHMe、
(e)-NMe2、
(f)-NHCOMe、
(g)氧代基、
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN、
(j)卤原子、
(k)杂环基，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基、及
(l)芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基及噁唑基；
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基及吡唑基，其中该芳基或杂芳基各自选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117(其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代、
(b)杂环基，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118(其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119(其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基及吡唑基，其中该芳基或杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120(其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，选自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基可被一个或多个卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基、或-OR121(其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基)取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122(其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(ix)-CHO、
(x)卤原子、及
(xi)芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基及咪唑基、及
(I)卤原子、
X为氧原子；
R3为1至3个碳原子的支化或未支化烷基；
R4为式-CH2R55，其中
R55为：
苯基，其在4-位置可被选自下列基取代或不取代：
(A)R59d基，其为芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基及呋喃基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子可被选自下列基取代或不取代：
(i)1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基可被卤原子或氧代基单-或多-取代或不取代、
(ii)-CN、
(iii)硝基、或
(iv)卤素，
(B)甲基、
(C)2至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基可被卤素或氧代基单-或多-取代或不取代、
(D)式-COOR67基，其中R67为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基、
(E)式-COR72的基，其中R72为氢原子、1至5个碳原子的直链或支链烷基、3至5个碳原子的环烷基、
(F)式-OR73的基，其中R73为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、
(G)-CN、
(H)硝基、或
(I)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
及其医药可接受的盐。
特别优选的式I化合物为其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(SO2R1)-、或＝C(C(O)R1)-，其中R1是选自下列组：
(A)-R100e，其为：
1至6个碳原子的支化或未支化烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中的一个或多个氢原子各自可被经下列取代：
(i)氧代基、
(ii)式-COOR18基，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基、
(iii)式-CONR19R20基，其中R19及R20各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R19与R20构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(iv)式-OR21基，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、或
(v)式-NR23R24基，其中R23及R24各自为
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子各自可被选自-OH、-O烷基(其中烷基部分含1至6个碳原子)、-NH2、-NHMe及-NMe2基取代或不取代、
(c)式-(CH2)mCOOH基，其中m为0、1或2、
(d)式-(CH2)nCOOR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基、或
(e)式-(CH2)nCONHR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(B)式-NR46R47的基，其中R46及R47各自为氢原子、可被卤素单取代或不取代的苯基、或R100e，其中R100e如前述定义、
(C)饱和或不饱和杂环基，选自吡咯啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基可被选自下列的取代基单-或多-取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)-OR101基，其中R101为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子可被-OH、-OR110(其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2基取代或不取代、
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子可被-OH、-OR111(其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2基取代或不取代、
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或其中R102及R103构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、或
(e)-COOR104，其中R104为1至7个碳原子的烷基、
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自为：
(a)氢原子、或
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基、或其中R105及R106构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基、
(v)1至7个碳原子的直链或支链烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子可被独立选自下列的取代基取代或不取代：
(a)氧代基、
(b)-OH、
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3、
(e)-NH2、
(f)-NHMe、
(g)-NMe2、
(h)-CO2H、及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，及其中该酰基的一个或多个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)-OH、
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2、
(d)-NHMe、
(e)-NMe2、
(f)-NHCOMe、
(g)氧代基、
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN、
(j)卤原子、
(k)杂环基，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基、及
(l)芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基及噁唑基；
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)苯基，其中该苯基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117(其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代、
(b)杂环基，选自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118(其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119(其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)苯基，其中该苯基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120(其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，选自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121(其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122(其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个或多个取代基取代或不取代、
(ix)-CHO、
X为氧原子；
R3为1至3个碳原子的支化或未支化烷基；
R4为式-CH2R55，其中
R55为：
苯基，其在4-位置可被选自下列基取代或不取代：
(A)R59e基，其为芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基及呋喃基，其中该芳基或杂芳基的一个或多个氢原子可被选自下列基取代或不取代：
(i)甲基、
(ii)-CN、
(iii)硝基、或
(iv)卤素，
(B)-甲基、
(C)-CN、
(D)硝基、或
(E)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
及其医药可接受的盐。
又特别优选式I化合物为其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(SO2R1)-、或＝C(C(O)R1)-，其中R1是选自下列组：
(A)-R100e，其为：
1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基中的一个或三个氢原子各自可被下列取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)式-COOR18基，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基、
(iii)式-CONR19R20基，其中R19及R20各自为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，或其中R19与R20构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、NH-或-NMe-取代或不取代、
(v)式-OR21基，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基、或
(vi)式-NR23R24基，其中R23及R24各自为
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基、
(c)式-(CH2)mCOOH基，其中m为0、1或2、
(d)式-(CH2)nCOOR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基、或
(e)式-(CH2)nCONHR25基，其中n为0、1或2及其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，及
(B)饱和或不饱和杂环基，选自、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基可被选自下列的取代基单-或二-取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)-OR101基，其中R101为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子可被-OH、-OR110(其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2取代或不取代、
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子可被-OH、-OR111(其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2取代或不取代、
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或其中R102及R103构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、或
(e)-COOR104，其中R104为1至7个碳原子的烷基、
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自为：
(a)氢原子、或
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或环烷基可被-OH、-OR123(其中R123为1至6个碳原子的烷基)、-NH2、-NHMe、-NMe2、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基单取代、
或其中R105及R106构成3至5个碳原子的饱和烃桥基其与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe-取代或不取代、
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基、
(v)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或环烷基的一个或三个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)氧代基、
(b)-OH、
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3、
(e)-NH2、
(f)-NHMe、
(g)-NMe2、
(h)-CO2H、及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，及其中该酰基的一个或两个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)-OH、
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2、
(d)-NHMe、
(e)-NMe2、
(f)-NHCOMe、
(g)氧代基、
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN、
(j)卤原子、
(k)杂环基，选自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基、及
(l)芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基及噁唑基；
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)苯基，其中该苯基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117(其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，选自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118(其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119(其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个取代基取代或不取代、
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)苯基，其中该苯基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120(其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个取代基取代或不取代、
(b)杂环基，选自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121(其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个取代基取代或不取代、或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122(其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个取代基取代或不取代、及
(ix)-CHO、
X为氧原子；
R3为1至3个碳原子的支化或未支化烷基；
R4为式-CH2R55基，其中
R55为：
苯基，其在4-位置可被选自下列基取代或不取代：
(A)R59e基，其为芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基及呋喃基，其中该芳基或杂芳基的一个氢原子可被选自下列基取代或不取代：
(i)甲基、
(ii)-CN、
(iii)硝基、或
(iv)卤素，
(B)甲基、
(C)-CN、
(D)硝基、或
(E)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
及其医药可接受的盐。
特别优选的式I化合物为其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(SO2R1)-，其中R1是选自下列组：
(A)甲基
(B)饱和杂环基，选自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基，其中该杂环基可被选自下列的取代基单-或二-取代或不取代：
(i)氧代基、
(ii)-OR101基，其中R101为：
(a)氢原子、
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的一个氢原子可被-OH、-OR110(其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2取代、
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的一个氢原子可被-OH、-OR111(其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分)、-NH2、-NHMe或-NMe2基取代或不取代、
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自为：
(a)氢原子、或
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或环烷基可被-OH、-OR123(其中R123为1至6个碳原子的烷基)、-NH2、-NHMe、-NMe2、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基单取代或不取代、或其中R105及R106构成3至5个碳原子的饱和烃桥基而与其间的氮原子一起形成杂环，及其中该烃桥基的一个碳原子可被-O-、-NH-或-NMe取代或不取代、
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基、
(v)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基的一个或二个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)氧代基、
(b)-OH、
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3、
(e)-NH2、
(f)-NHMe、
(g)-NMe2、
(h)-CO2H、及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，及其中该酰基的一个或多个氢原子各自可被选自下列的取代基取代或不取代：
(a)-OH、
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2、
(d)-NHMe、
(e)-NMe2、
(f)-NHCOMe、
(g)氧代基、
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN、
(j)卤原子、
(k)杂环基，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基、及
(l)芳基或杂芳基，选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基及噁唑基；
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)杂环基，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中该杂芳基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118(其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个取代基取代或不取代、或
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)杂环基，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基，其中该杂环基可被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121(其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基)的一个取代基取代或不取代、及
(ix)-CHO、
X为氧原子；
R3为甲基；
R4为式-CH2R55基，其中
R55为：
苯基，其在4-位置选自下列基取代或不取代：
(A)R59e基，其为芳基或杂芳基，选自苯基、吡啶基及嘧啶基，
(B)-CN、
(C)硝基、或
(D)卤素，
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
及其医药可接受的盐。
可以鉴定式I化合物具有至少一个手性中心。最优选的式I化合物为具有下式II绝对立体化学的化合物。
亦优选下列的具体化合物：
Figure C0081250601101
Figure C0081250601121
Figure C0081250601141
Figure C0081250601151
和
Figure C0081250601152
及其医药可接受的盐。
此外需注意某些化合物可用作为合成本发明上述化合物的中间体。尤其是下式化合物：
Figure C0081250601161
其中：
R1是选自下列：
(A)氢、
(B)卤原子、及
(C)SO2 -M+，其中M+为
(i)Li+、
(ii)Na+、
(iii)K+、或
(iv)MgX+，其中X为卤素；及
R2选自下列：
(A)卤原子、
(B)芳基，选自下列：
(i)苯基、
(ii)吡啶基、及
(iii)嘧啶基、及
(C)CN。
本发明化合物的合成
本发明化合物可按下述一般方法制备。一般说，若需要，反应过程可按薄层层析法(TLC)进行控制。若需要，中间物及产物可在硅胶上层析及/或再结晶法纯化，并且可按一种或多种下列技术鉴定：NMR、质谱及熔点。原料及试剂可商业购得或可按本技术领域熟悉的化学文献中所述方法制备。
制备式I化合物所用的中间体可按下述及反应图I所述的方法制备。
反应图I
适宜氨基酸(III)溶于碱水溶液(例如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3)中及温至约20至90℃。于该混合物中添加适宜异氰酸酯(IV)及所得溶液搅拌直至实质完成反应。冷却后，混合物酸化及将所得脲基乙酸过滤或萃取至有机溶剂中而分离。移除溶剂产生中间物脲基乙酸。依Sauli(USP 4,099,008)所述方法，该中间物脲基乙酸在催化量酸(如硫酸、甲磺酸、苯磺酸或盐酸)存在下于有机或水性溶剂中加热而环化，产生所需乙内酰脲(V)。过滤收集乙内酰脲及用例如硅胶层析法或再结晶法纯化。
若需要硫羰基VII，文献中已知数种试剂用以使羰基转化成硫羰基。典型顺序包含使基质与一种试剂如P2S3于高沸点溶剂如四氢化萘中加热1至48小时。产物分离依照相当标准条件如混合物稀释至有机溶剂中如EtOAc，及用水及标准NaCl水溶液洗涤混合物接着干燥及浓缩。用硅胶层析法或再结晶法纯化获得VI。
中间物VI可选择性水解成所需单硫羰基化合物，视所选择条件而定。一般在环4-位置的硫羰基更易接受亲核性条件。其可用乙醇胺水溶液处理接着酸水解而转化成4-氧代基产物(VII)。纯化易用硅胶层析法或再结晶法进行。
或者，III的甲酯或乙酯可用芳基硫代异氰酸酯(IV：-NCS替代-NCO)于适宜溶剂如1，4-二噁烷中于惰性气体中于50-100℃反应约1-24小时而获得VII。
若使用外消旋体III或III的酯，则产物(V或VII)在不对称碳为外消旋的。以单一对映异构物III或III的酯起始，可获得V或VII的单一对映异构物。
其中A1＝N、A2＝CH及D＝CH的式I化合物可如下述反应图II所述的反应合成。
反应图II
Figure C0081250601181
叠氮化物VIII在惰性气体中添加至PPh3于适宜溶剂如甲苯的溶液中，及在环境温度下搅拌约12-24小时。接着添加适宜的硫代乙内酰脲VII及使反应在惰性气体中，优选在密封管中加热至约130-140℃约1-4天，浓缩及用硅胶层析法纯化后获得IX。将酸如三氟乙酸添加至IX于溶剂如二氯乙烷的溶液中及在惰性气体中在约50-100℃加热约12-24小时，依标准操作及纯化后获得I(A1＝N、A2＝CH、D＝CH)。
其中D为被各种基如卤素、CN、CHO、烷基、烷基或芳基硫化物、亚砜或砜取代的碳的I类似物(A1＝N、A2＝CH)可按如下述反应图III制备。
反应图III
Figure C0081250601191
反应图III中，M为金属原子如Li或Mg，Hal为Cl、Br或I及E为可用亲电子试剂转化的官能基且可为(但不限于)Cl、Br、I、CN、烷基、CHO、SO2M、SO2R或CO2R，其中R为烷基或芳基。
所需的N-卤素琥珀酰亚胺(约1摩尔当量)，在约-10℃至环境温度间，优选约0℃下分批添加至I(A1＝N、A2＝CH、D＝CH)于适宜溶剂如二氯甲烷溶液中，及搅拌约2至15小时。接着处理及纯化后，获得I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-Cl、C-Br、C-I)。
卤素取代的化合物I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-Cl、C-Br、C-I)可用有机金属试剂如烷基或芳基锂或格林钠试剂处理转化成有机金属中间物I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-M，其中M为金属原子如Li或Mg)。此有机金属中间物可与亲电子试剂如N-氯-、溴-或碘-琥珀酰亚胺、甲苯磺酰基氰化物、烷基或芳基磺酰氯、烷基或芳基二硫化物、烷基-或芳基硫代磺酸酯、烷基或芳基氯甲酸酯、烷基卤化物、N，N-二甲基甲酰胺或二氧化硫反应，获得其中D为用各种基如Cl、Br、I、CN、烷基、烷基或芳基砜、烷基或芳基硫化物、CHO或亚硫酸盐取代的碳的I的类似物(A1＝N、A2＝CH)。硫化物可再用试剂如过氧单硫酸钾或间-氯苯甲酸氧化，获得亚砜或砜。亚硫酸盐可再如下述般转化产生砜及磺酰胺。
更特别是，D＝CN的化合物I(A1＝N、A2＝CH)的制造可用相应的卤化物，优选为碘化物I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-I)于溶剂如THF中的溶液用烷基镁试剂如溴化环戊基镁在约-78至0℃，优选在约-30至-40℃在惰性气体中处理约1至5小时，产生有机镁化合物I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-Mg)。接着添加甲苯磺酰基氰化物及使反应逐渐温至环境温度并进行约1至24小时。处理及纯化后获得I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-CN)。
化合物I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-SO2R，其中R＝烷基或芳基)可用上述产生的有机镁化合物I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-Mg)用烷基或芳基磺酰氯处理而得。或者，可添加烷基-或芳基-二硫化物、或烷基-或芳基硫代磺酰盐(使对应烷基或芳基二硫化物以例如间-氯过苯甲酸于适宜溶剂如二氯甲烷中氧化而制得)，接着使反应在约溶剂的回流温度加热约1至3小时，操作及纯化后获得I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-SR，其中R＝烷基或芳基)。所得产物可用适宜氧化剂如过氧单硫酸钾或间-氯过氧苯甲酸氧化成相应的亚砜或砜。
D＝C-CO2R，其中R为烷基或芳基的化合物I(A1＝N、A2＝CH)的制备可用上述获得的有机镁物种以适宜烷基或芳基氯甲酸酯于溶剂如THF中于约-20至-78℃，较好约-40℃在惰性气体中处理约15分钟至1小时后，使反应于约30分钟至1小时内温至室温。骤冷后，例如以碳酸氢钠水溶液骤冷，操作及纯化后，获得I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-SO2R)。
D＝C-CHO的化合物I(A1＝N、A2＝CH)的制备可使对应卤化物较好为碘化物(I：A1＝N、A2＝CH、D＝C-I)于溶剂如THF中的溶液，以烷基锂如正丁基锂在约-50至-120℃，较好约-100℃于惰性气体下处理约15分钟至1小时。添加N，N-二甲基甲酰胺及反应逐渐温至约0℃及搅拌约1小时。骤冷后，例如以氯化铵水溶液骤冷，操作及纯化后，获得I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-CHO)。
亦可合成本发明有些化合物，可用上述产生的有机镁中间物以二氧化硫处理产生中间物亚硫酸镁盐。此中间物可以烷化剂试剂如烷基卤化物处理，获得D＝C-SO2R(R＝烷基)的额外式I化合物(A1＝N、A2＝CH)。中间物亚硫酸镁盐亦可以N-氯琥珀酰亚胺处理产生磺酰氯I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-SO2Cl)。磺酰氯接着可以胺处理产生所需磺酰胺I(A1＝N、A2＝CH、D＝C-SO2NRR′，其中R及R′＝氢原子、烷基或芳基，或一起构成杂环的一部分)。
D为C-SO2NRR′且其中R及R′＝氢原子、烷基或芳基，或一起构成杂环的一部分及其中R及/或R′含有二级氮例如哌嗪的I类似物(A1＝N、A2＝CH)可如下式反应图IV般在二级氮上再经例如酰基、烷基、芳基、胺甲酰基或磺酰基取代。
反应图IV
反应图IV中，R″为可用亲电子试剂转化的官能基且可为(但不限于)烷基、COR、CONRR′、CO2R或SO2R，其中R或R′为烷基或芳基。
带有杂原子的化合物可以试剂如烷酰氯或芳酰氯、烷酸酐或芳酸酐、烷基卤、烷基或芳基磺酰氯或烷基或芳基异氰酸酯处理，产生其中D为经磺酰胺(其本身又可经各种基如烷基或芳基酰胺、烷基胺、烷基或芳基磺酰胺、及烷基或芳基脲取代)取代的碳的I化合物(A1＝N、A2＝CH)。
更特别是，其中D为经本身可再经N-酰化的哌嗪磺酰胺取代的碳的化合物I(A1＝N、A2＝CH)可以使对应的哌嗪磺酰胺于溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液以适宜羧酸在偶合剂如聚苯乙烯树脂-结合的碳二酰亚胺存在下在约20℃处理约2至24小时而获得。操作及纯化后，获得其中D为经酰化的哌嗪磺酰胺取代的碳的化合物I(A1＝N、A2＝CH)。
或者，这些化合物可用使对应的哌嗪磺酰胺于溶剂如二氯甲烷的溶液以适宜烷酰氯或芳酰氯在碱如三乙胺存在下在约-20至20℃，较好约0℃处理约15分钟至2小时而获得。骤冷后，例如以碳酸氢钠水溶液骤冷，操作及纯化后，获得所需的酰化哌嗪磺酰胺。
其中D为经本身可额外构成脲键联的哌嗪磺酰胺取代的碳的化合物I(A1＝N、A2＝CH)可以使对应的哌嗪磺酰胺于溶剂如二氯甲烷中的溶液以适宜异氰酸酯在约0℃至40℃，较好约20℃处理约2至24小时而获得。操作及纯化后，获得其中D为脲官能化的哌嗪磺酰胺取代的碳的化合物I(A1＝N、A2＝CH)。
或者，其中D为经本身可再N-磺酰胺化的哌嗪磺酰胺取代的碳的化合物I(A1＝N、A2＝CH)可以使对应的哌嗪磺酰胺于溶剂如二氯甲烷中的溶液以适宜磺酰氯，在碱如三乙胺存在下，在约-20℃至20℃，较好约0℃处理约15分钟至2小时而获得。骤冷后，例如以碳酸氢钠水溶液骤冷，操作及纯化后，获得其中D为磺酰化的哌嗪磺酰胺取代的碳的化合物I(A1＝N、A2＝CH)。
本技术领域已知的官能基转化可用以修饰上述说明的D上的取代基获得本发明其他化合物。
其中A2为可经各种基如卤素、CN、CHO、烷基、烷基或芳基硫化物、亚砜或砜取代的碳的I类似物(A1＝N、D＝CH)可如下述反应图V般制备。反应图V中，M为金属原子如Li或Mg，Hal为Cl、Br或I，及E为可用亲电子试剂转化的官能基且可为(但不限于)Cl、Br、I、CN、烷基、CHO、SO2M、SO2R或CO2R，其中R为烷基或芳基。
反应图V
Figure C0081250601221
所需N-卤素琥珀酰亚胺(相当于I约2摩尔当量)在-10℃至周围温度，较好在约0℃，逐次添加至I(A1＝N、A2＝CH、D＝CH)于适宜溶剂如二氯甲烷的溶液中及搅拌约2至15小时。操作及纯化后，获得I(A1＝N、A2＝D＝C-Cl、C-Br或C-I)。
化合物I(A1＝N、A2＝D＝C-Cl、C-Br或C-I)可于溶剂如THF中以溴化烷基镁如溴化环戊基镁在约-78至0℃，较好在约-30至-40℃，在惰性气体中处理约1至5小时。接着添加酸水溶液如1N盐酸或饱和NH4Cl水溶液。操作及纯化后，获得化合物I(A1＝N、A2＝C-Cl、C-Br或C-I及D＝CH)。
卤素取代的化合物I(A1＝N、A2＝C-Cl、C-Br或C-I、及D＝CH)可用有机金属试剂如烷基或芳基锂或格林钠试剂处理转化成有机金属中间物I(A1＝N、A2＝C-M、D＝CH，其中M为金属原子如Li或Mg)。此有机金属中间物可与亲电子试剂如N-氯-、溴-或碘-琥珀酰亚胺、甲苯磺酰基氰化物、烷基或芳基磺酰氯、烷基或芳基二硫化物、烷基-或芳基硫代磺酸酯、烷基或芳基氯甲酸酯、N，N-二甲基甲酰胺或二氧化硫反应，获得其中A2为经各种基如Cl、Br、I、CN、烷基、烷基或芳基砜、烷基或芳基硫化物、CHO或亚硫酸盐取代的碳的I类似物(A1＝N、D＝CH)。硫化物可再以试剂如过氧单硫酸钾或间-氯过氧苯甲酸氧化，获得亚砜或砜。亚硫酸盐可再如下述般转化产生砜及磺酰胺。或者，亚硫酸盐可以氯化剂如NCS转化成磺酰氯。磺酰氯可以胺处理获得磺酰胺I(A1＝N、A2＝C-SO2NR1R2、D＝CH)。
更特别地，A2＝C-CN、C-SO2R或CO2R，其中R为烷基或芳基、C-CHO、C-SO2Cl及C-SO2NRR′的化合物I(A1＝N、D＝CH)可如上述对D所述般(反应图III)由对应卤化物或有机镁化合物制备。
本领域已知的官能基转化可用以修饰上述说明的A2上的取代基获得本发明其他化合物。
官能基转化亦可衍生R4。尤其当R4为溴化或碘化苯甲基时，这些卤素经常可用本技术领域已知的技术置换，例如使卤化苯甲基的溶液以有机镁试剂如硼酸芳酯、硼酸或锡烷于溶剂如甲苯及乙醇的混合物中，在碱如碳酸钠水溶液，以金属触媒如Pd(PPh3)4，在约75至110℃，较好在约85℃处理约2至24小时。操作及纯化后，获得I(R4＝CH2C4H6Ar)，其中Ar可为(但不限于)呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基。
A1＝A2＝D＝N的式I化合物可如下列反应图VI般制备。
反应图VI
Figure C0081250601241
中间物VII以烷化剂如硫酸二乙酯于适宜溶剂如碱水溶液及THF中处理。操作及纯化后，中间物以适宜氧化剂如过氧单硫酸钾处理获得亚砜X。X的溶液接着以NaN3在周围温度处理约12-24小时。操作及纯化后，获得羧酸XI。中间物XI接着在标准肽偶合条件下反应，例如以1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)及1-羟基苯并三唑(HOBT)及碱如二异丙基乙胺于适宜溶剂如DMF中，在周围温度处理约5至24小时。操作及纯化后，获得I(A1＝A2＝D＝N)。
其中A1＝N、A2＝N、及D＝CH的式I化合物可如下列反应图VII般制备。
反应图VII
Figure C0081250601251
中间物X(反应图VI)以甲酰肼于适宜溶剂如DMSO中在惰性气体中于约50至100℃处理约5至24小时，操作及纯化后获得XII。中间物XII以催化量酸如对-甲苯磺酸于适宜溶剂如甲苯中处理。可利用分子筛或阱收集反应中形成的水。反应在回流温度加热约3至12小时。纯化后获得所需式I化合物(A1＝N、A2＝N、及D＝CH)。
其中D＝经各种基取代的C的I类似物(A1＝N、A2＝N)可如上述类似物I(A1＝N、A2＝CH)般制备。
本发明用下列合成例加以说明。
合成实施例
                        实施例1
Figure C0081250601252
胺基-酯XIII及3，5-二氯苯基异硫代氰酸酯(1∶1摩尔比)于1，4-二噁烷的溶液在90℃于N2中加热10小时。混合物浓缩获得硫乙内酰脲衍生物XIV。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
于含PPh3(9.0毫摩尔)的甲苯(20毫升)溶液中在氮气下添加叠氮化物XV(9.0毫摩尔)。在室温搅拌隔夜后，添加硫乙内酰脲XIV(4.5毫摩尔)。混合物在N2中密封于压力管中及在130-140℃加热3-4天，浓缩及用硅胶层析法纯化后，获得产物XVI。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
于含XVI的二氯乙烷溶液中添加三氟乙酸(TFA，5-6当量)。混合物在N2中在90℃加热隔夜。残留物置于EtOAc中，以饱和NaHCO3洗涤、脱水(Na2SO4)及浓缩。残留物以硅胶层析法纯化获得标题化合物1，m.p.36-37℃。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例2
含化合物1(1.82克，4.04毫摩尔)的二氯甲烷溶液(20毫升)冷却至0℃并于其中小量添加N-碘琥珀酰亚胺(1.43克，6.04毫摩尔)。添加吡啶对-甲苯磺酸盐(100毫克，0.40毫摩尔)及混合物在0℃搅拌3小时，期间再添加额外N-碘琥珀酰亚胺(400毫克，1.68毫摩尔)以完成反应。混合物以二氯甲烷稀释，以10％Na2SO3溶液洗涤、脱水及浓缩。残留物以硅胶层析法纯化获得标题化合物2(1.86克)及2a(0.53克)的混合物。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
使用2摩尔当量以上的N-碘琥珀酰亚胺以上述相同程序，亦可由1产生二碘化物2a单一产物。
                        实施例3
化合物2(33毫克，0.0572毫摩尔)于THF的溶液在-30℃于氮气中以2.0M溴化环戊基镁(57微升，0.114毫摩尔)处理。混合物在-30℃搅拌2小时后，添加含甲苯磺酰氰化物(70毫克，0.367毫摩尔)于THF(0.5毫升)的溶液。混合物在-30℃搅拌1小时及在室温搅拌隔夜。反应以饱和NH4Cl溶液在0℃骤冷。以EtOAc萃取接着以硅胶层析获得泡沫的化合物3(9.5毫克，35％)。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例4
Figure C0081250601272
化合物2(32毫克，0.055毫摩尔)于THF的溶液在-100℃氮气中用n-BuLi(44微升，1.5M，0.067毫摩尔)处理。混合物在-100℃搅拌15分钟后添加DMF(50微升)。混合物在-100℃搅拌15分钟接着在0℃搅拌1小时后，添加饱和NH4Cl溶液(1毫升)。用EtOAc萃取接着用硅胶层析获得油状化合物4(3.0毫克，11％)。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例5
化合物2(2.5克，4.33毫摩尔)的25毫升THF溶液在-40℃氩气中以溴化环戊基镁(2.6毫升，2M，5.2毫摩尔)处理。混合物在-40℃搅拌40分钟及接着通入SO2气体1分钟。混合物在-40℃搅拌15分钟接着在室温搅拌1小时后，自无水THF真空浓缩两次获得固体镁盐5。
                        实施例6
Figure C0081250601282
镁盐5(1.00克，1.62毫摩尔)溶于5毫升无水DMF中及用MeI(0.5毫升，8毫摩尔)在室温处理1.5小时。接着在40至50℃间加热1小时以完成反应。反应混合物用水稀释以终止反应。用EtOAc萃取接着硅胶层析获得6(3.66克，66％)。M.p.＝92-93℃。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例7
对此实施例而言，使用消旋碘化物2b作为起始物。使用消旋物I用化合物2的相同程序制备化合物2b。
无水LiCl(10.0毫克，0.236毫摩尔)及CuCN(10.5毫克，0.117毫摩尔)于THF(0.2毫升)的冷却至-20℃的溶液中，在氮气中添加CH3MgBr(1.4M于THF，0.21毫升，0.294毫摩尔)。溶液在-20℃搅拌15分钟。添加含化合物2b(34毫克，0.059毫摩尔)的THF(0.5毫升)溶液。反应混合物在-20℃搅拌2小时及在室温搅拌隔夜后，用饱和NH4Cl水溶液在0℃骤冷。混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4脱水及浓缩。残留物用制备薄层层析法(prep-TLC)纯化获得2毫克(产率：6％)的7。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例8
对此实施例，使用消旋碘化物2c作为起始物。使用消旋物I用化合物2a的相同程序制备化合物2c。
在-30℃及氮气中，于化合物2c(766毫克，1.09毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中添加溴化环戊基镁(2.0M乙醚溶液，1.36毫升，2.72毫摩尔)。溶液在-30℃搅拌1.5小时后，添加饱和NH4Cl水溶液。混合物温至室温及以EtOAc萃取。有机层用Na2SO4脱水及浓缩。残留物用硅胶层析法纯化获得碘化物8。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
                  实施例9(9.BIRT0938XX)
Figure C0081250601301
于-40℃及氮气中，于碘化物8(113毫克，0.196毫摩尔)的THF(1毫升)溶液中添加溴化环戊基镁(2.0M乙醚溶液，0.293毫升，0.586毫摩尔)。溶液在-35℃搅拌90分钟后添加氯甲酸甲酯(0.1毫升，1.47毫摩尔)。混合物在-35℃搅拌30分钟及在室温搅拌1小时后，添加饱和NH4Cl水溶液。混合物用EtOAc萃取及有机层用Na2SO4脱水及浓缩。残留物用硅胶层析法纯化获得产物9(16毫克)。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
                  实施例10(10.BIRT0937XX)
于-30℃及氮气中，碘化物8(32毫克，0.055毫摩尔)的THF(0.8毫升)溶液用溴化环戊基镁(2.0M乙醚溶液，83微升，0.166毫摩尔)处理。混合物在-30℃搅拌1小时后添加甲苯磺酰基氰化物(53毫克，0.28毫摩尔)的THF(0.2毫升)溶液。混合物在-30℃搅拌10分钟及在室温搅拌1小时。反应用饱和NH4Cl水溶液在0℃骤冷。用EtOAc萃取接着用硅胶层析法纯化获得泡沫状的产物10(10毫克)。产物用1H NMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例11
于-30℃及氮气中，碘化物8(88毫克，0.152毫摩尔)的THF(1毫升)溶液用溴化环戊基镁(2.0M乙醚溶液，230微升，0.46毫摩尔)处理。溶液在-30℃搅拌1小时后添加甲烷碘酰氯(60微升，0.775毫摩尔)。混合物在-30℃搅拌1小时及在室温搅拌1小时。反应用饱和NaHCO3水溶液在0℃骤冷。用EtOAc萃取接着用硅胶层析法纯化获得产物11(18毫克，35％)。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例12
Figure C0081250601321
化合物6(0.1克，0.19毫摩尔)的2毫升甲苯溶液用5-三甲基锡嘧啶(0.07克，0.28毫摩尔)及Pd(PPh3)4(22毫克，0.02毫摩尔)处理，混合物加热回流隔夜。冷却后，用旋转蒸发器移除溶剂及残留物用制备性TLC纯化。获得50.4毫克化合物12。M.p.＝139-141℃。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例13
Figure C0081250601322
化合物6(90毫克，0.17毫摩尔)的2毫升甲苯、1毫升EtOH及0.8毫升2M NaHCO3溶液用吡啶-3-硼酸(37毫克，0.22亳摩尔)及Pd(PPh3)4(20毫克，0.02毫摩尔)处理，及混合物加热回流1.5小时。冷却后，用旋转蒸发器移除溶剂及残留物用硅胶层析法纯化。获得50.4毫克化合物13。M.p.＝80-82℃。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例14
Figure C0081250601331
化合物2(100毫克，0.17毫摩尔)于2.5毫升THF的溶液用溴化环戊基镁(0.14毫升，2.0M乙醚溶液，0.28毫摩尔)在-40℃及氮气中处理。溶液在-40℃搅拌40分钟接着通入SO2 1小时。混合物在-40℃搅拌15分钟及在室温搅拌1小时及最后在45℃搅拌后，自无水THF于真空中浓缩两次，获得固体镁盐。镁盐用三乙胺(0.035毫升，0.36毫摩尔)及N-溴琥珀酰亚胺(71毫克，0.53毫摩尔)的混合物处理。15分钟后，添加过量哌嗪(119毫克，1.38毫摩尔)及反应在室温搅拌3小时。混合物用添加饱和NH4Cl水溶液骤冷及萃取至EtOAc。浓缩后粗产物使用制备性TLC纯化获得油状产物14(26毫克)。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例15
2.00毫升1N NaOH添加至于冰浴中搅拌的0.85克(1.91毫摩尔)XIV及0.30毫升(0.35克，2.30毫摩尔)硫酸二乙酯的8.5毫升THF溶液中。冷却10分钟后，反应温至室温及搅拌3.5小时。添加氯化铵水溶液及反应用EtOAc萃取，用MgSO4脱水及真空浓缩获得油(0.98克)。在硅胶上快速层析后获得0.77克(85％)透明油的XVII。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
0.69克(1.13毫摩尔)过氧单硫酸钾于2.5毫升4×10-4M EDTA的溶液添加至含0.76克(1.61毫摩尔)XVII及0.68克(8.05毫摩尔)的NaHCO3的7.5毫升丙酮及2.5毫升H2O的悬浮液中。搅拌5小时后，反应用EtOAc稀释及用饱和Na2SO3水溶液及食盐水洗涤。合并的水相用EtOAc萃取及合并的有机相用MgSO4脱水及真空浓缩，获得0.82克透明油的XVIII。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
于此油中添加0.48克(8.05毫摩尔)甲酸酰肼及3.8毫升无水DMSO及反应在60℃于氩气中加热10小时。添加水获得白色沉淀，其萃取在EtOAc中，用水洗涤，用MgSO4脱水及真空浓缩，获得0.72克固体产物。此用硅胶快速层析获得0.31克(41％)白色固体的XIX。
0.15克(0.319毫摩尔)XIX及15毫克对-甲苯磺酸及0.30克4埃分子筛于3毫升甲苯的混合物回流5.5小时。反应直接施加至硅胶管柱上及经快速层析纯化获得0.12克(82％)黄色泡沫树脂的15。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例16
XVIII(实例15)(130毫克，0.266毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液在室温用NaN3(140毫克，2.15毫摩尔)处理20小时。混合物用水稀释及用EtOAc萃取。有机层脱水(Na2SO4)及浓缩。残留物用硅胶层析法纯化获得化合物XX(80毫克，64％)。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
于含XX(28毫克，0.060毫摩尔)的DMF(0.5毫升)溶液中添加HOBT(16毫克，0.118毫摩尔)及EDC(23毫克，0.120毫摩尔)。混合物再室温搅拌2小时后添加二异丙基乙胺(31升，0.18毫摩尔)。混合物在室温搅拌10小时，以水稀释及二氯甲烷萃取。有机层脱水、浓缩以及硅胶层析法纯化获得16(15毫克，56％)。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例17
375毫克(0.709毫摩尔)化合物6及70毫克(0.779毫摩尔)氰化亚铜(I)于1.5毫升无水DMF的混合物在160℃及氩气中加热搅拌4小时。冷却后，添加水及EtOAc及过滤溶液，固体以EtOAc洗涤获得90毫克绿色固体。滤液以EtOAc萃取，以水洗涤，脱水及减压浓缩获得335毫克树脂。固体悬浮于2毫升EtOAe及与16升SOCl2搅拌隔夜。添加水及EtOAc，过滤反应及滤液以EtOAc萃取，以水洗涤及脱水，及接着减压浓缩。合并的粗产物经快速层析法纯化，在60℃真空干燥后，获得234毫克(69％)白色树脂的化合物17。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例18
2.50克(5.54毫摩尔)化合物1及650毫克(7.20毫摩尔)氰化亚铜(I)于8毫升无水DMF的混合物在160℃氩气中搅拌加热5小时。冷却后，混合物倒入水中及添加EtOAc及过滤反应，及固体以EtOAc洗涤获得1.82克灰色固体。分离滤液及有机相以水洗涤及减压浓缩获得1.35克油。灰色固体(1.4克)与0.27毫升SOCl2于15毫升EtOAc中回流0.5小时。冷却后，添加水及EtOAc，反应物过滤及固体用EtOAc洗涤。滤液以EtOAc萃取，有机层脱水及减压浓缩。合并粗产物及快速层析法纯化获得890毫克(36％)未反应1、960毫克(46％)XXI以及310毫克混合部分。
在0℃下将N-碘琥珀酰亚胺(580毫克，0.256毫摩尔)添加至含960毫克(2.44毫摩尔)XXI及61毫克(0.244毫摩尔)吡啶对-甲苯磺酸盐的10毫升二氯甲烷溶液中。反应温至室温及搅拌隔夜。反应混合物减压浓缩，残留物以EtOAc稀释，以饱和Na2S2O3水溶液洗涤，脱水及减压浓缩。310毫克混合部分类似上述般处理。单离后，合并两个残留物及经快速层析法纯化获得1.08克(64％)树脂的化合物XXII。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
在-50℃下将2M溴化环戊基镁(1.24毫升，2.48毫摩尔)的乙醚溶液添加至含1.08克(2.06毫摩尔)XXII的20毫升无水乙醚溶液中，产生白色悬浮液。反应在-50℃搅拌15分钟及通入SO2 2分钟。反应混合物在该温度再搅拌15分钟及再室温搅拌1小时。过滤反应，固体以乙醚洗涤及在室温减压干燥0.5小时，获得1.44克灰褐色固体的化合物18。
                        实施例19
于含177毫克(1.33毫摩尔)N-氯琥珀酰亚胺的10毫升无水THF搅拌溶液中，添加500毫克(0.709毫摩尔)18产生黄色溶液，搅拌10分钟。添加哌嗪(760毫克，8.86毫摩尔)获得淡色悬浮液，搅拌0.5小时。过滤反应，滤液依序用水及2N NaOH洗涤及脱水及减压浓缩。残留物经快速层析纯化获得225毫克(58％)19。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例20-22
Figure C0081250601372
                        实施例20
于含71毫克(0.532毫摩尔)N-氯琥珀酰亚胺的4毫升无水THF搅拌溶液中，添加200毫克(0.283毫摩尔)18产生黄色溶液，搅拌10分钟。添加异哌啶酸甲酯(479毫克，3.54毫摩尔)获得灰褐色悬浮液，搅拌0.5小时。过滤反应，滤液依序以水及2N NaOH洗涤及脱水及减压浓缩。残留物经制备性TLC纯化获得87毫克(51％)20。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例21
含70毫克20的0.35毫升30％HBr乙酸搅拌溶液在50℃搅拌3.5小时。添加水，过滤反应及固体以水洗涤。固体溶于醇中，以水沉淀及过滤，及接着在50℃真空干燥获得43毫克灰褐色粉末。水性滤液以EtOAc萃取再获得17毫克，产生合计60毫克(88％)21。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例22
13毫克(0.069毫摩尔)的1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)及34毫克(0.058毫摩尔)21的1毫升CH2Cl2的溶液在0℃搅拌0.5小时。通1分钟氨气及在0℃搅拌15分钟及在室温搅拌7.5小时。反应中再添加13毫克EDC，接着以NH3饱和、密封及搅拌隔夜。反应混合物减压浓缩至干及残留物经制备性TLC纯化获得13毫克(38％)树脂的22。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例23
Figure C0081250601381
27毫克(0.201毫摩尔)N-氯琥珀酰亚胺及76毫克(0.107毫摩尔)18于2毫升无水THF溶液在室温搅拌5分钟。添加N-乙酰基哌嗪(86毫克，0.67毫摩尔)及所得白色悬浮液搅拌1小时。反应混合物以EtOAc稀释，过滤及滤液依序以2N HCl、2N NaOH及H2O洗涤，脱水及减压浓缩。残留物经制备性TLC纯化获得33.5毫克(53％)的23。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例24
此实例说明实例18中间物XXI的另一种合成法。
Figure C0081250601391
15.1毫升(0.0151毫摩尔)1M双(三甲基硅烷基)酰胺锂的THF溶液在-10℃下添加至含5.00克(0.0126毫摩尔)XXIII的50毫升无水THF中，及橘色溶液搅拌0.5小时。滴加含2.96克(0.151摩尔)溴-4-甲苯腈的15毫升THF混合物及所得悬浮液在-10℃至0℃间搅拌5小时。添加氯化铵及水层以乙醚萃取。有机层脱水及减压浓缩。残留物经快速层析及随后自CH2C12-石油醚再结晶获得5.04克(78％)白色固体。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
5.00克(9.67毫摩尔)XXIV及5.78毫升(14.6毫摩尔)40％氢氧化苯甲基三甲铵的H2O及1.95毫升10N氢氧化钠于25毫升，1，4-二噁烷的混合物在室温搅拌15小时，接着在40℃搅拌1小时。混合物冷却至室温接着添加16.3毫升(96.7毫摩尔)6N HCl，及使混合物搅拌隔夜。添加饱和Na2CO3水溶液及水层以EtOAc萃取。有机层脱水及减压浓缩及残留物以快速层析法纯化获得2.78克(82％)油状的XXV。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
硫光气(0.723毫升，9.48毫摩尔)添加至在0℃的含2.75克(7.90毫摩尔)XXV的28毫升CH2C12溶液，产生橘色溶液。添加三乙胺(4.40毫升，31.6毫摩尔)及使暗色溶液温至室温及搅拌隔夜。反应以EtOAc稀释，以饱和NH4Cl水溶液洗涤，以EtOAc萃取2次，接着脱水及减压浓缩。残留物经快速层析法纯化获得1.35克回收的不纯XXV及1.08克不纯XXVI。回收的XXV进行类似于上述的反应条件，及单离纯化后，再获得0.28克不纯XXVI。合并两样品及再经快速层析法纯化，获得0.92克纯化合物XXVI。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
于含580毫克(4.51毫摩尔)XXVII的10毫升二甲苯溶液中逐次添加三苯膦(1.18克，4.51毫摩尔)及在室温搅拌2小时。添加含880毫克(2.25毫摩尔)XXVI的2毫升二甲苯溶液及反应加热回流3天及接着减压浓缩。残留物经快速层析法纯化获得420毫克不纯XXVI及290毫克受三苯膦氧化物污染的不纯XXVIII。XXVIII样品以0.49毫升(6.3毫摩尔)三氟乙酸于4毫升1，2-二氯乙烷中在压力管中以氩气吹入及在110℃加热隔夜。反应接着以饱和Na2CO3水溶液处理，以乙醚萃取，接着脱水及减压浓缩。420毫克不纯XXVI在类似于上述条件下处理。单离后，合并两残留物及经快速层析法纯化获得120毫克(13％)油状XXI。产物用1HNMR及质谱分光计鉴定。
                        实施例25
于镁盐5(2.61克，4.22毫摩尔)的THF(50毫升)搅拌溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(0.79克，5.94毫摩尔)。所得混合物在室温搅拌1小时，接着倒入食盐水中及以EtOAc萃取。合并的萃取液以食盐水洗涤，以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经硅胶层析法纯化获得1.77克(76％)泡沫的25，其用1HNMR及MS鉴定。
                        实施例26
Figure C0081250601411
于含N-氯琥珀酰亚胺(155毫克，1.2毫摩尔)的THF(18毫升)溶液中，于室温下添加5(600毫克，0.97毫摩尔)。所得黄色反应混合物搅拌30分钟，接着一次添加哌嗪酮(214毫克，2.1毫摩尔)，接着添加数滴DMSO。反应混合物搅拌隔夜，接着以EtOAc稀释，以食盐水洗涤，以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经硅胶层析法纯化获得240克(40％)泡沫的化合物26，其用1HNMR及MS鉴定。
                        实施例27
Figure C0081250601412
于-20℃下于含5(308毫克，0.50毫摩尔)的THF(12毫升)搅拌溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(77.6毫克，0.58毫摩尔)。所得混合物搅拌10分钟，温至0℃及接着冷却回至-30℃。添加L-脯氨酸甲酯盐酸盐(50毫克，0.81毫摩尔)。接着添加三乙胺(0.12毫升)及反应混合物搅拌2小时。混合物以饱和氯化铵水溶液处理，及以乙醚萃取。有机层以MgSO4脱水及过滤及残留物经制备性TLC纯化，获得127毫克(65％)泡沫的化合物27，其用1HNMR及MS鉴定。
                        实施例28
于含N-氯琥珀酰亚胺(325毫克，2.4毫摩尔)的THF(10毫升)搅拌溶液中于室温逐次添加5(1.0克，1.6毫摩尔)。所得黄色混合物搅拌5分钟，接着添加4-乙酰基哌嗪(830毫克，6.5毫摩尔)。反应混合物搅拌1小时，接着以食盐水处理及水层以EtOAc萃取。有机层依序以1M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液及食盐水洗涤，接着以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经硅胶层析法纯化获得650克(63％)固体的化合物28(m.p.153-155℃)，其用1HNMR及MS鉴定。或者，化合物28亦可用下列方法使用化合物14(实施例14)制备：于含14(200毫克，0.33毫摩尔)的THF(20毫升)搅拌溶液中在0℃添加乙酰氯(0.23毫升，3.3毫摩尔)及三乙胺(0.23毫升，1.65毫摩尔)。反应混合物于1小时内温至室温及在该温度再搅拌1小时。混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中及水相以EtOAc萃取。有机层以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经制备性TLC纯化获得193毫克(90％)固体的化合物28，其呈现与经由前者方法制备的标题化合物的相同光谱特性。
                        实施例29
于含25(900毫克，1.6毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)搅拌溶液中在0℃下滴加含1-Boc-哌嗪(670毫克，3.6毫摩耳)二氯甲烷溶液。反应混合物温至室温及搅拌2小时。混合物以EtOAc稀释，依序以0.1M HCl、水及食盐水洗涤，以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经硅胶层析法纯化获得931毫克(82％)泡沫的化合物29，其用1HNMR及MS鉴定。
                        实施例30
Figure C0081250601432
此实施例说明化合物14(实施例14)的另一种合成法。
于含29(3.43克，4.9毫摩尔)二氯甲烷(30毫升)搅拌溶液中添加三氟乙酸(5毫升，65毫摩耳)。反应混合物在室温搅拌2小时，接着倒入1MNaOH中以二氯甲烷萃取。有机层以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经硅胶层析法纯化获得2.20克(75％)泡沫的化合物14，其用1HNMR及MS鉴定。
                        实施例31
于含14(154毫克，0.26毫摩尔)的二氯甲烷(1.5毫升)搅拌溶液中添加异氰酸甲酯(0.024毫升，0.39毫摩尔)。反应混合物搅拌0.5小时接着添加额外量(0.024毫升，0.39毫摩尔)的异氰酸甲酯。反应混合物再搅拌0.5小时，接着液压移除溶剂获得定量产率的31，其用1HNMR及MS鉴定。
                        实施例32
于含3-羟基吡啶羧酸(138毫克，0.99毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)搅拌溶液中添加PS-CDI树脂(1.86克，1.65毫摩尔)。1小时后，添加14(200毫克，0.33毫摩尔)及反应混合物搅拌隔夜。过滤树脂及以二氯甲烷洗涤及合并的有机层倒入水中。水层以二氯甲烷萃取接着有机层以食盐水洗涤，以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经制备性TLC纯化获得89毫克(37％)泡沫的化合物32，其用1HNMR及MS鉴定。
                        实施例33
于含吗啉乙酸(35毫克，0.24毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)搅拌溶液中添加PS-CDI树脂(425毫克，0.48毫摩尔)。1小时后，添加14(50毫克，0.08毫摩尔)及反应混合物搅拌隔夜。过滤树脂及二氯甲烷洗涤及合并的有机层倒入水中。水层以二氯甲烷萃取接着有机层以食盐水洗涤，以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经制备性TLC纯化获得59毫克(98％)泡沫的化合物33，其用1HNMR及MS鉴定。
                        实施例34
Figure C0081250601461
于含28(29毫克，0.045毫摩尔)、3，5-二氟苯基硼酸(0.026毫升，50％wt/wt于THF/H2O；0.09毫升)及PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.8毫克，0.0022毫摩尔)的甲苯(2毫升)及EtOH(1毫升)的溶液中添加K2CO3(25毫克，0.18毫摩尔)的水(0.5毫升)溶液。反应混合物加热回流4小时，接着以甲苯稀释及以食盐水洗涤，以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经制备性TLC纯化获得18.3毫克(60％)泡沫的化合物34，其用1HNMR及MS鉴定。
                        实施例35
Figure C0081250601471
于含28(300毫克，0.47毫摩尔)及5-(三甲基锡烷)嘧啶(180毫克，0.74毫摩尔)的甲苯(10毫升)搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(120毫克，0.11毫摩尔)及反应混合物加热回流15小时。于混合物中添加脱色活性碳，搅拌接着过滤及减压移除溶剂。残留物经制备性TLC纯化获得78毫克(26％)泡沫的化合物35，其用1HNMR及MS鉴定。
                    实施例36
于含31(168毫克，0.27毫摩尔)及吡啶-3-硼酸丙二醇酯(59毫克，0.36毫摩尔)的甲苯(3毫升)、乙醇(1.5毫升)及2M碳酸钠水溶液(1.25毫升)的混合物的搅拌溶液中，添加Pd(PPh3)4(59毫克，0.05毫摩尔)。反应混合物加热回流1小时。混合物过滤及有机层以EtOAc稀释、以水洗涤及以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经制备性TLC纯化获得90毫克(32％)固体的化合物36，其用1HNMR及MS鉴定。
                      实施例37
于含6(195毫克，0.37毫摩尔)及3-噻吩硼酸(94毫克，0.74毫摩尔)的甲苯(4.4毫升)、乙醇(2.2毫升)及2M碳酸钠水溶液(0.55毫升)的混合物的搅拌溶液中，添加Pd(PPh3)4(42毫克，0.037毫摩尔)。反应混合物加热回流3小时，接着以EtOAc稀释及依序以水及食盐水洗涤，以MgSO4脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经制备性TLC纯化获得123毫克(63％)泡沫的化合物37，其用1HNMR及MS鉴定。
                      实施例38
Figure C0081250601482
于含29(860毫克，1.23毫摩尔)及嘧啶-5-硼酸四甲基乙二醇酯(506毫克，2.46毫摩尔)的甲苯(7毫升)、乙醇(3.5毫升)及2M碳酸钠水溶液(1.7毫升)的混合物的搅拌溶液中，添加Pd(PPh3)4(142毫克，0.12毫摩尔)及反应混合物加热回流2小时。混合物以EtOAc稀释及依序以水及食盐水洗涤，接着脱水及过滤及减压移除溶剂。残留物经硅胶层析法纯化获得790毫克(92％)泡沫的Boc-保护的38，于含Boc-保护的38(704毫克，1.0毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)搅拌溶液中在室温下添加三氟乙酸(3毫升)。反应混合物搅拌2小时，接着倒入1M氢氧化钠中及水层以二氯甲烷萃取。有机层以食盐水洗涤及以MgSO4脱水，过滤及减压浓缩。残留物经硅胶层析法纯化获得447毫克(64％)泡沫的化合物38，其用1HNMR及MS鉴定。
依类似上述方法制备本发明下列其他化合物。下列各化合物用NMR及MS鉴定。
Figure C0081250601501
Figure C0081250601521
Figure C0081250601531
Figure C0081250601551
Figure C0081250601561
Figure C0081250601581
Figure C0081250601591
Figure C0081250601601
Figure C0081250601611
Figure C0081250601621
Figure C0081250601641
Figure C0081250601661
Figure C0081250601671
Figure C0081250601681
Figure C0081250601691
Figure C0081250601721
Figure C0081250601731
Figure C0081250601741
Figure C0081250601751
Figure C0081250601771
Figure C0081250601781
Figure C0081250601801
Figure C0081250601811
Figure C0081250601821
Figure C0081250601831
Figure C0081250601841
Figure C0081250601861
Figure C0081250601891
Figure C0081250601931
Figure C0081250601941
Figure C0081250601951
Figure C0081250602021
Figure C0081250602031
Figure C0081250602041
Figure C0081250602061
Figure C0081250602081
Figure C0081250602091
Figure C0081250602131
Figure C0081250602171
Figure C0081250602181
Figure C0081250602191
Figure C0081250602211
Figure C0081250602221
Figure C0081250602241
Figure C0081250602281
Figure C0081250602301
Figure C0081250602311
Figure C0081250602341
Figure C0081250602371
Figure C0081250602381
Figure C0081250602391
Figure C0081250602411
Figure C0081250602431
Figure C0081250602451
Figure C0081250602471
Figure C0081250602481
Figure C0081250602501
Figure C0081250602511
Figure C0081250602531
Figure C0081250602541
Figure C0081250602551
Figure C0081250602581
Figure C0081250602651
Figure C0081250602661
Figure C0081250602671
Figure C0081250602681
Figure C0081250602691
Figure C0081250602711
Figure C0081250602741
Figure C0081250602751
Figure C0081250602761
Figure C0081250602771
Figure C0081250602781
Figure C0081250602791
生物性质描述
用下述实验方法研究了式I代表性化合物的生物性质。分析测定LFA-1与ICAM-1结合的抑制作用
分析目的：
设计此分析方法是为了研究测试化合物对CAM、ICAM-1与白细胞整合素CD18/CD11a(LFA-1)相互作用的直接拮抗作用。
分析方法描述：
LFA-1是使用得自人类JY或SKW3细胞的20克粒片的TS2/4抗体，利用前述方法(Dustin，M.J.等人J.Immunol.1992，148，2654-2660)进行免疫纯化。LFA-1是用在TS2/4 LFA-1 mAb Sepharose的免疫亲和性层析及在pH11.5和2mM MgCl2及1％辛基糖苷存在下洗脱而从SKW3溶菌产物纯化。自TS2/4柱收集及中和洗脱液后，收集样品及用蛋白质G琼脂糖预澄清(precleared)。
如前述所述构建、表达、纯化及鉴定可溶态的ICAM-1(Marlin，S.等人Nature，1990，344，70-72及参见Arruda，A.等人Antimicrob.AgentsChemother.1992，36，1186-1192)。简言之，将位于5区的胞外域(ectodomain)与跨膜域之间推定界面的异亮氨酸454使用标准寡核苷-导向的诱变处理使其改变成终止密码子。此构建产生一种与膜结合ICAM-1的第一个453氨基酸相同的分子。表达载体的产生是用大鼠二氢叶酸还原酶基因(新霉素抗性标记子)，及如上述构建sICAM-1的编码区域，与促进子、剪接讯号及SV40早期区域的多腺苷酸作用讯号一起。使用标准磷酸钙方法将重组质粒转染成CHO DUX细胞。细胞通过选择性培养基(G418)及使用氨甲蝶呤扩增分泌sICAM-1的菌落。sICAM-1使用传统非亲和性层析技术(包含离子交换及尺寸专一层析法)从无血清的培养基纯化。
结合至ICAM-1的LFA-1用第一次培育40微克/毫升的sICAM-1于杜贝克磷酸盐缓冲的食盐水，其含钙及镁、再含有2mM MgCl2及0.1mM PMSF(稀释缓冲液)，于96孔盘中在室温培育30分钟。接着盘在37℃添加2％(w/v)胎牛血清白蛋白的稀释缓冲液中封阻1小时。从各孔移除封阻溶液，并稀释及添加测试化合物，接着添加约25纳克免疫亲和性纯化的LFA-1。该LFA-1在测试化合物及ICAM-1存在下于37℃培育1小时。各孔用稀释缓冲液洗涤3次。通过添加相应于CD18细胞质尾的肽的多克隆抗体，用1∶100稀释度的稀释缓冲亦及1％BSA检测结合的LFA-1并在37℃培育45分钟。这些孔用稀释缓冲液洗涤3次及添加1∶4000稀释度的辣根过氧酶共轭至抗兔子免疫球蛋白的羊免疫球蛋白而检测结合的多克隆抗体。使试剂在37℃培育20分钟，如上述清洗孔及于各孔中添加辣根过氧酶的基质以展示与结合至sICAM-1的LFA-1量成比例的定量比色计讯号。添加可溶ICAM-1(60微克/毫升)作为抑制LFA-1/ICAM-1相互反应的正对照组。使用至在结合分析中未添加LFA-1作为所有样品的背景对照组。对所有测试化合物获得剂量-反应曲线。
对上述实例中制得的所有化合物在此分析中作了测试并得出Kd＜10μM。
治疗用途描述
本发明所提供的式I新颖小分子可抑制人类淋巴细胞及对ICAM-1粘着的人类淋巴细胞的ICAM-1/LFA-1依赖性同型聚集。这些化合物具有调节免疫细胞活化/增殖作用的治疗用途，如作为涉及CAMs及白细胞整合素的细胞间配位体/受体结合反应的竞争性抑制剂。更具体说，本发明化合物可用以治疗某种炎症，包含源自哺乳动物非专一性免疫系统的反应导致的疾病(如成人呼吸窘迫综合症、休克、氧毒性、对败血症继发性多器官损伤综合症、对外伤的器官损伤综合症、由于心肺旁通而引起的组织再灌注损伤、心肌梗塞或用溶血栓剂、急性丝球体性肾炎、脉管炎、反应性关节炎、因急性炎症成分的皮肤病、休克、热损伤、血液渗析、白细胞除去、结肠溃疡、坏死小肠结肠及腺细胞输血伴随的综合症)及由哺乳动物专一性免疫系统反应引起的疾病(如牛皮癣、器官/组织移植排斥、移植对宿主反应及自动免疫系统疾病包含雷诺氏综合症、自动免疫甲状腺炎、皮肤炎、多发性硬化、风湿性关节炎、胰导素-依赖性糖尿病、葡萄膜炎、发炎性肠疾病包含克隆氏疾病及结肠溃疡及全身性红斑狼疮)。本发明化合物亦可用以治疗气喘或治疗癌症中作为用细胞素治疗法降低毒性的佐剂。这些化合物一般可用于治疗那些在目前可用类固醇治疗的疾病。
因此，本发明另一目的是提供治疗或预防上述疾病的方法，即服用治疗或预防有效量的一种或多种式I化合物。
依据本发明的方法，式I的新颖化合物可单独用药或与其他免疫抑制剂或消炎剂一起作为预防或治疗目的用药。当作为预防时，该免疫抑制剂是在任何炎症反应或综合症发生前提供(例如在器官或组织移植前、移植时或之后立即提供，但在器官排斥的任何症状发生之前)。预防性服用式I化合物是作为预防或缓解任何随后的炎症反应(如移植器官或组织等的排斥作用)。式I化合物的治疗性用药可缓解任何实质性发炎作用(例如移植器官或组织的排斥)。因此，依据本发明，式I化合物可在炎症发生前(用来抑制先兆的发炎作用)或炎症开始后服用。
依据本发明，式I新颖化合物可单次或分数次经口服、非经肠道或局部路径给药。式I化合物的适宜口服剂量可在每天约0.1毫克至10克之间。非经肠道制剂的适宜剂量单位可含有0.1至250毫克该化合物，对于局部用药而言，较好为含0.01至1％活性成分的制剂。然而需了解，患者之间的用药剂量是可改变的且对任何特定病患的剂量将由医师依据固定适宜剂量的标准来诊断、随患者年龄及病情以及对药物反应的情况而变。
当本发明化合物由口服路径给药时，其可按医药制剂不同剂型来用药，其可一起含有可相容的医药载体材料。此载体材料可为适于口服给药的惰性有机或无机材料。此载体材料实例为水、明胶、滑石、淀粉、硬脂酸镁、阿拉伯胶、植物油、聚烷二醇、石油蜡等。
药物制剂可依已知方式制备及完成的剂型可以是固体剂型，例如锭剂、糖衣锭、胶囊等，或液体剂型，例如溶液、悬浮液、乳液等。此制剂可接受已知的医药操作如杀菌。再者，此医药制剂可含有已知佐剂如保存剂、稳定剂、乳化剂、矫味改良剂、湿润剂、缓冲剂、改变渗透压的盐类等。可使用的固体载体材料包括例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、滑石、硅石、二碱式磷酸钙、及高分子量聚合物(如聚乙二醇)。
对于非肠道给药而言，式I化合物可为于医药可接受的油或液体混合物中的非水性或水性溶液、悬浮液或乳液，其可含有抑菌剂、抗氧化剂、保存剂、缓冲剂或其他溶质以赋予溶液与血液等渗、增稠剂、悬浮剂或其他治疗可接受的添加剂。此类添加剂包括例如酒石酸盐、柠檬酸盐及乙酸盐缓冲剂、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、络合形成物(如EDTA)、抗氧化剂(如亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、及抗坏血酸)、调节粘度的高分子量聚合物(如液体聚氧乙烷)及山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。若需要亦可添加保存剂，如苯甲酸、对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯、苯扎氯铵及其他季铵化合物。
本发明化合物亦可以是经鼻给药的溶液，且除了本发明化合物以外，还可含有水性载体中的适宜缓冲剂、增补佐剂、微生物防腐剂、抗氧化剂及粘度的增加剂。用以增加粘度的药剂实例为聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨糖醇酐酯或甘油。添加微生物防腐剂可包含苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇或苯乙醇。
此外，本发明化合物可局部或以栓剂给药。
制剂例
式I化合物可以数种方式配制成治疗用药。下面举例说明数种制剂。
实施例A
胶囊或锭剂
    实施例A-1          实施例A-2
成分             量           成分量
式I化合物        250毫克淀粉             160毫克微晶纤维素       90毫克淀粉乙醇酸钠     10毫克硬脂酸镁         2毫克火成胶体二氧化硅 1毫克 式I化合物          50毫克磷酸二钙           160毫克微晶纤维素         90毫克硬脂酸             5毫克淀粉乙醇酸钠       10毫克火成胶体二氧化硅   1毫克
式I化合物与上述除了润滑剂以外的预混合赋型剂掺合成粉末混合物。接着掺入润滑剂及所得掺合物压缩成锭剂或填充入硬明胶胶囊中。
实施例B
非经肠道溶液
成分 量
式I化合物PEG 400乙醇食盐水 500毫克40容积％5容积％55容积％
混合赋型剂材料，接着以溶解所需的容积添加至式I化合物之一中。继续反应直至溶液透明。溶液接着过滤至适宜小瓶或安瓶中及高压加热杀菌。
实施例C
悬浮液
    成分     量
    式I化合物柠檬酸苯扎氯铵EDTA聚乙烯醇水     100毫克1.92克0.025重量％0.1重量％10重量％适量至100毫升
赋型剂材料与水混合及添加一种式I化合物及继续混合直至悬浮液成均质。接着悬浮液移至适宜小瓶或安瓶中。
实施例D
局部用制剂
    成分     量
    式I化合物Tefose 63Labrafil M 1944 CS石蜡油对-羟基苯甲酸甲酯(MP)对-羟基苯甲酸丙酯(PP)去离子水     5重量％13重量％3重量％8重量％0.15重量％0.05重量％适量至100毫升
将适量的Tefose 63、Labrafil M 1944 CS、石蜡油及水混合并在75℃加热直至所有成分熔解。混合物继续搅拌冷却至50℃。混合时添加对-羟基苯甲酸甲酸及对-羟基苯甲酸丙酯并将混合物冷却至环境温度。添加式I化合物于混合物中及充分掺合。

Claims (20)

1.一种式I的化合物：
其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-或＝C(R′)-，其中R′为卤素、-CN、-O烷基、-CO2烷基或-SO2烷基，其中前述烷基部分含1至3个碳原子；
D为＝C(R1)-、＝C(H)-、＝C(SO2R1)-、＝C(C(O)R1)-、＝C(C(O)H)、＝C(SR1a)-或＝C(OR1a)-，
其中R1选自下列：
(A)-R100a，其为：
支化或未支化的1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中的一个或多个氢原子独立地、任选地被下列取代：
(i)氧代基，
(ii)苯基，其中该苯基的一个氢原子任选地被下列基团取代：
(a)1至3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR8的基团，其中R8为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR9R10的基团，其中R9及R10各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基或1至7个碳原子的酰基，或其中R9与R10构成3至5个碳原子的饱和烃桥基团而与它们之间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR11R12基团，其中R11及R12各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(h)式-OR13基团，其中R13为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(i)式-SR14基团，其中R14为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(j)-CN，或
(k)下式的脒基：
Figure C008125060003C1
其中R15、R16及R17各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(l)式-NHCONH烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子，
(m)式-NHCOO烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子，
(iii)式-COOR18基团，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(iv)式-CONR19R20基团，其中R19及R20各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(v)式-OR21基团，其中R21为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自-OH、-O烷基其中烷基部分含1至6个碳原子、-NH2-、-NHMe及-NMe2基团的基团所取代，
(vi)式-NR23R24基团，其中R23及R24各自独立地为
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自-OH、-O烷基其中烷基部分含1至6个碳原子、-NH2、-NHMe及-NMe2基团取代，
(c)式-(CH2)mCOOH基团，其中m为0、1或2，
(d)式-(CH2)nCOOR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，或
(e)式-(CH2)nCONHR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(vii)下式的季基团：
Figure C008125060004C1
其中R26、R27及R28各自独立地为1至7个碳原子的支化或未支化烷基，Q-为医药可接受性抗衡离子，
(viii)3至7个碳原子的环烷基，
(B)3至6个碳原子的支化或未支化羧酸基团，
(C)2至6个碳原子的支化或未支化膦酸基团，
(D)2至6个碳原子的支化或未支化磺酸基团，
(E)下式的脒基：
其中r为2、3、4、5或6及R29、R30及R31各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(F)下式的胍基团：
Figure C008125060004C3
其中s为2、3、4、5或6，R32、R33、R34及R35各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(G)苯基，其中所述苯基的一个或多个氢原子任选地、独立地被下列基团取代：
(i)1至3个碳原子的烷基，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR36的基团，其中R36为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR37R38的基团，其中R37及R38各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R37与R38构成3至5个碳原子的饱和烃桥基团而与它们之间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR39R40基团，其中R39及R40各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(viii)式-OR41基团，其中R41为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-SR42基团，其中R42为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(x)-CN，或
(xi)下式的脒基：
其中R43、R44及R45各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(H)式-NR46R47的基团，其中R46及R47各自独立地为氢原子、任选地被卤素单-或多-取代的苯基，或为R100a，其中R100a如前述定义，
(I)饱和或不饱和杂环基，选自吡咯啉基团、吡咯烷基、哌啶基团、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自下列的取代基团单-或多-取代：
(i)氧代基，
(ii)-OR101基团，其中R101为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子任选地被-OH、-OR110、-NH2-、-NHMe或-NMe2取代，其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分，
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子任选地被-OH、-OR111、-NH2、-NHMe或-NMe2取代，其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分，
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自独立地为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或
(e)-COOR104，其中R104为1至7个碳原子的烷基，
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自独立地为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基，
(c)苯甲酰基，
(d)苯甲基，或
(e)苯基，其中该苯环任选地被-OR112单-或多-取代，其中R112为1至6个碳原子的烷基，
或
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基，
(v)直链或支链的1至7个碳原子的烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)氧代基，
(b)-OH，
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3，
(e)-NH2，
(f)-NHMe，
(g)-NMe2，
(h)-CO2H，及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基，
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，且其中该酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)-OH，
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基，
(c)-NH2，
(d)-NHMe，
(e)-NMe2，
(f)-NHCOMe，
(g)氧代基，
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基，
(i)-CN，
(j)卤原子，
(k)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，及
(l)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团，
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团、吡唑基团，其中该芳基团或杂芳基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117的一个或多个取代基团取代，其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118的一个或多个取代基团取代，其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119的一个或多个取代基团取代，其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团、吡唑基团，其中该芳基团或杂芳基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120的一个或多个取代基团取代，其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121的一个或多个取代基团取代，其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基，或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122的一个或多个取代基团取代，其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(ix)-CHO，
(x)卤原子，及
(xi)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团、吡唑基团、异噁唑基团、咪唑基团，
(J)卤原子，及
(K)-CN，及
其中R1a为R100a；
X为氧；
R3为：
(A)氢原子，或
(B)1至3个碳原子的支化或未支化烷基或3至5个碳原子的环烷基，其中该烷基或环烷基任选地被下列取代基团取代：
(i)式-OR48的基团，其中R48为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，或
(ii)式-NR49R50基团，其中R49及R50各自独立地为氢原子、1至2个碳原子的烷基或1至2个碳原子的酰基；
R4为式-CH2R55，其中
R55为：
苯基，任选地被选自下列取代基团在4位上取代：
(A)R59a基团，其为芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团，其中该芳基团或杂环基团的一个或多个氢原子任选地被独立地选自下列基团取代：
(i)1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基任选地被卤原子或氧代基单-或多-取代、
(ii)-CN，
(iii)硝基，或
(iv)卤素，
(B)甲基，
(C)2至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基任选地被卤素或氧代基单-或多-取代，
(D)式-COOR67基团，其中R67为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(E)式-COR72的基团，其中R72为氢原子、1至5个碳原子的直链或支链烷基、3至5个碳原子的环烷基，
(F)式-OR73的基团，其中R73为氢原子或1至7个碳原子的酰基、氟烷基或烷基，
(G)-CN，
(H)硝基，或
(I)卤素；
R5为Cl或三氟甲基；
Z为＝C(R6)-，其中R6为氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基；及R7为氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基、-CN、硝基或三氟甲基，条件是当Z为＝C(H)-时，R7为氯、三氟甲基、-CN或硝基；
或其医药可接受的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(R1)-、＝C(H)-、＝C(SO2R1)-、＝C(C(O)H)-或＝C(C(O)R1)-，
其中R1选自：
(A)-R100a，其为：
支化或未支化的1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中的一个或多个氢原子任选地、独立地被下列取代：
(i)氧代基，
(ii)苯基，其中该苯基的一个氢原子任选地被下列基团取代：
(a)1至3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR8基团，其中R8为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR9R10基团，其中R9及R10各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R9与R10构成3至5个碳原子的饱和烃桥基团而与它们之间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR11R12基团，其中R11及R12各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(h)式-OR13基团，其中R13为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(i)式-SR14基团，其中R14为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(j)-CN，或
(k)下式的脒基：
其中R15、R16及R17各独立为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(l)式-NHCONH烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子，
(m)式-NHCOO烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子，
(iii)式-COOR18基团，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(iv)式-CONR19R20基团，其中R19及R20各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(v)式-OR21基团，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自-OH、-O烷基其中烷基部分含1至6个碳原子、-NH2-、-NHMe及-NMe2基团取代，
(vi)式-NR23R24基团，其中R23及R24各自独立地为
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自-OH-、-O烷基其中烷基部分含1至6个碳原子、-NH2、-NHMe及-NMe2基团取代，
(c)式-(CH2)mCOOH基团，其中m为0、1或2，
(d)式-(CH2)nCOOR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，或
(e)式-(CH2)nCONHR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(vii)下式的季基团：
Figure C008125060011C1
其中R26、R27及R28各自独立地为1至7个碳原子的支化或未支化烷基及Q-为医药可接受的抗衡离子，或
(viii)3至7个碳原子的环烷基，
(B)3至6个碳原子的支化或未支化羧酸基团，
(C)2至6个碳原子的支化或未支化膦酸基团，
(D)2至6个碳原子的支化或未支化磺酸基团，
(E)下式的脒基：
其中r为2、3、4、5或6及R29、R30及R31各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(F)下式的胍基团：
其中s为2、3、4、5或6及R32、R33、R34及R35各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(G)苯基，其中该苯基的一个或多个氢原子任选地、独立地被下列基团取代：
(i)1至3个碳原子的烷基，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR36的基团，其中R36为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR37R38的基团，其中R37及R38各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R37与R38构成3至5个碳原子的饱和烃桥基团而与它们之间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR39R40基团，其中R39及R40各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(viii)式-OR41基团，其中R41为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-SR42基团，其中R42为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(x)-CN，或
(xi)下式的脒基：
其中R43、R44及R45各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(H)式-NR46R47的基团，其中R46及R47各自独立地为氢原子、任选地被卤素单-或多-取代的苯基，或为R100a，其中R100a如前述定义，
(I)饱和或不饱和杂环基团，选自吡咯啉基团、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自下列的取代基团单-或多-取代：
(i)氧代基，
(ii)-OR101基团，其中R101为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子任选地被-OH、-OR110、-NH2-、-NHMe或-NMe2取代，其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分，
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子任选地被-OH-、-OR111、-NH2、-NHMe或-NMe2取代，其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自独立地为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或
(e)-COOR104基团，其中R104为1至7个碳原子的烷基，
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自独立地为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的直链或支化烷基或3至7个碳原子的环烷基、
(c)苯甲酰基，
(d)苯甲基，或
(e)苯基，其中该苯环任选地被-OR112单-或多-取代，其中R112为1至6个碳原子的烷基，
或
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基，
(v)直链或支链的1至7个碳原子烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子任选地独立地被选自下列的取代基团取代：
(a)氧代基，
(b)-OH，
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3，
(e)-NH2，
(f)-NHMe，
(g)-NMe2，
(h)-CO2H，及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基，
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，且其中该酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)-OH，
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基，
(c)-NH2，
(d)-NHMe，
(e)-NMe2，
(f)-NHCOMe，
(g)氧代基，
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN，
(j)卤原子，
(k)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，及
(l)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团、吡唑基团，其中该芳基团或杂芳基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117的一个或多个取代基团取代，其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118的一个或多个取代基团取代，其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基，或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119的一个或多个取代基团取代，其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团、吡唑基团，其中该芳基团或杂芳基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120的一个或多个取代基团取代，其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被一个或多个卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基或-OR121取代，其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122的一个或多个取代基团取代，其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基
(ix)-CHO，
(x)卤原子，及
(xi)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团、吡唑基团、异噁唑基团、咪唑基团，
(J)卤原子，及
(K)-CN；
X为氧；
R3为1至3个碳原子的支化或未支化烷基；
R4为式-CH2R55基团，其中
R55为：
苯基，其在4位任选地被下列取代基团取代：
(A)R59b基团，其为芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团，其中该芳基团或杂芳基团的一个氢原子任选地被选自下列基团取代：
(i)1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基任选地被卤原子或氧代基单-或多-取代，
(ii)-CN，
(iii)硝基，或
(iv)卤素，
(B)甲基，
(C)2至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基任选地被卤素或氧代基单取代，
(D)式-COOR67基团，其中R67为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(E)式-COR72的基团，其中R72为氢原子、1至5个碳原子的直链或支链烷基、3至5个碳原子的环烷基，
(F)式-OR73的基团，其中R73为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(G)-CN，
(H)硝基，或
(I)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
或其医药可接受的盐。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(R1)-、＝C(H)-、＝C(SO2R1)-、＝C(C(O)H)-或＝C(C(O)R1)-，
其中R1选自：
(A)-R100c，其为：
支化或未支化的1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中的一个或多个氢原子任选地、独立地被下列取代：
(i)氧代基，
(ii)苯基，其中该苯基的一个氢原子任选地被下列基团取代：
(a)1至3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR8的基团，其中R8为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(f)式-N9R10的基团，其中R9及R10各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R9与R10构成3至5个碳原子的饱和烃桥基团而与它们之间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR11R12基团，其中R11及R12各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基、
(h)式-OR13基团，其中R13为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(i)式-SR14基团，其中R14为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(j)-CN，或
(k)下式的脒基：
Figure C008125060018C1
其中R15、R16及R17各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(l)式-NHCONH烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子，
(m)式-NHCOO烷基，其中烷基部分含1至3个碳原子，
(iii)式-COOR18基团，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(iv)式-CONR19R20基团，其中R19及R20各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(v)式-OR21基团，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自-OH、-O烷基其中烷基部分含1至6个碳原子、-NH2、-NHMe及-NMe2基团取代，
(vi)式-NR23R24基团，其中R23及R24各自独立地为
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自-OH、-O烷基其中烷基部分含1至6个碳原子、-NH2-、-NHMe及-NMe2基团取代，
(c)式-(CH2)mCOOH基团，其中m为0、1或2，
(d)式-(CH2)nCOOR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，或
(e)式-(CH2)nCONHR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(vii)下式的季基团：
其中R26、R27及R28各自独立地为1至7个碳原子的支化或未支化烷基及Q-为医药可接受的抗衡离子，或
(viii)3至7个碳原子的环烷基，
(B)3至6个碳原子的支化或未支化羧酸基团，
(C)2至6个碳原子的支化或未支化膦酸基团，
(D)2至6个碳原子的支化或未支化磺酸基团，
(E)下式的脒基：
其中r为2、3、4、5或6及R29、R30及R31各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(F)下式的胍基团：
其中s为2、3、4、5或6及R32、R33、R34及R35各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(G)苯基，其中该苯基的一个或多个氢原子任选地、独立地被下列基团取代：
(i)1至3个碳原子的烷基，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR36的基团，其中R36为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR37R38的基团，其中R37及R38各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基、3至6个碳原子的环烷基、或1至7个碳原子的酰基，或其中R37与R38构成3至5个碳原子的饱和烃桥基团而与它们之间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR39R40基团，其中R39及R40各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(viii)式-OR41基团，其中R41为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(xi)式-SR42基团，其中R42为氢原子或1至7个碳原子的烷基或酰基，
(x)-CN，或
(xi)下式的脒基：
其中R43、R44及R45各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，(H)式-NR46R47的基团，其中R46及R47各自独立地为氢原子、任选地被卤素单取代的苯基，或为R100c，其中R100c如前述定义，
(I)饱和或不饱和杂环基团，选自吡咯啉基团、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自下列的取代基团单-或多-取代：
(i)氧代基，
(ii)-OR101基团，其中R101为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子任选地被-OH、-OR110、-NH2-、-NHMe或-NMe2基团取代，其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子任选地被-OH、-OR111、-NH2-、-NHMe或-NMe2取代，其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自独立地为氢原子或1至7个碳原子的烷基或
(e)-COOR104，其中R104为1至7个碳原子的烷基，
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自独立地为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基，
(c)苯甲酰基，
(d)苯甲基，或
(e)苯基，其中该苯环任选地被-OR112单-或多-取代，其中R112为1至6个碳原子的烷基，
或
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基，
(v)直链或支链的1至7个碳原子烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)氧代基，
(b)-OH，
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基，
(d)-OCOCH3，
(e)-NH2，
(f)-NHMe，
(g)-NMe2，
(h)-CO2H，及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基，
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，且其中该酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)-OH，
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基，
(c)-NH2，
(d)-NHMe，
(e)-NMe2，
(f)-NHCOMe，
(g)氧代基，
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基，
(i)-CN，
(j)卤原子，
(k)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，及
(l)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团及噁唑基团；
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团及吡唑基团、其中该芳基团或杂芳基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117的一个或多个取代基团取代，其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118的一个或多个取代基团取代，其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基，或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119的一个或多个取代基团取代，其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团及吡唑基团，其中该芳基团或杂芳基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120的一个或多个取代，其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121的一个或多个取代基团取代，其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122的一个或多个取代基团取代，其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(ix)-CHO，
(x)卤原子，及
(xi)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团、吡唑基团、异噁唑基团及咪唑基团，
(J)卤原子，及
(K)-CN；
X为氧原子；
R3为1至3个碳原子的支化或未支化烷基；
R4为式-CH2R55基团，其中
R55为：
苯基，其在4-位置任选地被选自下列基团取代：
(A)R59c基团，其为芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团及呋喃基团，其中该芳基团或杂芳基团的一个氢原子任选地被选自下列基团取代：
(i)1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基任选地被卤原子或氧代基单-或多-取代、
(ii)-CN，
(iii)硝基，或
(iv)卤素，
(B)甲基，
(C)2至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基任选地被卤素或氧代基单取代，
(D)式-COOR67基团，其中R67为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(E)式-COR72的基团，其中R72为氢原子、1至5个碳原子的直链或支链烷基、3至5个碳原子的环烷基，
(F)式-OR73的基团，其中R73为氢原子或1至7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(G)-CN，
(H)硝基，或
(I)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
或其医药可接受的盐。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(H)-、＝C(SO2R1)-或＝C(C(O)R1)-，
其中R1选自：
(A)-R100d，其为：
支化或未支化的1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中一个或多个氢原子任选地、独立地被下列取代：
(i)氧代基，
(ii)式-COOR18的基团，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(iii)式-CONR19R20基团，其中R19及R20各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(iv)式-OR21基团，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自-OH、-O烷基其中烷基部分含1至6个碳原子、-NH2、-NHMe及-NMe2的基团取代，
(v)式-NR23R24基团，其中R23及R24各自独立地为
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自-OH、-O烷基其中烷基部分含1至6个碳原子、-NH2、-NHMe及-NMe2的基团取代，
(c)式-(CH2)mCOOH基团，其中m为0、1或2，
(d)式-(CH2)nCOOR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，或
(e)式-(CH2)nCONHR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(vi)下式的季基团：
Figure C008125060025C1
其中R26、R27及R28各自独立地为1至7个碳原子的支化或未支化烷基及Q-为医药可接受的抗衡离子，或
(vii)3至7个碳原子的环烷基、
(B)3至6个碳原子的支化或未支化羧酸基团，
(C)2至6个碳原子的支化或未支化膦酸基团，
(D)2至6个碳原子的支化或未支化磺酸基团，
(E)下式的脒基：
其中r为2、3、4、5或6及R29、R30及R31各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(F)下式的胍基团：
Figure C008125060026C2
其中s为2、3、4、5或6及R32、R33、R34及R35各自独立地为氢原子或1至3个碳原子的烷基，
(G)式-NR46R47的基团，其中R46及R47各自独立地为氢原子、任选地被卤素单取代的苯基、或为R100d，其中R100d如前述定义，
(H)饱和或不饱和杂环基团，选自吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自下列的取代基团单-或多-取代：
(i)氧代基，
(ii)-OR101基团，其中R101为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子任选地被-OH、-OR110、-NH2、-NHMe或-NMe2基团取代，其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分，
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子任选地被-OH、-OR111、-NH2、-NHMe或-NMe2取代，其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分，
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自独立地为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或
(e)-COOR104，其中R104为1至7个碳原子的烷基，
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自独立地为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基，
(c)苯甲酰基，
(d)苯甲基，或
(e)苯基，其中该苯环任选地被-OR112单-或多-取代，其中R112为1至6个碳原子的烷基，
或
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基，
(v)直链或支链的1至7个碳原子的烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)氧代基，
(b)-OH，
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3，
(e)-NH2，
(f)-NHMe，
(g)-NMe2，
(h)-CO2H，及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基，
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，且其中该酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)-OH，
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2，
(d)-NHMe，
(e)-NMe2，
(f)-NHCOMe，
(g)氧代基，
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN，
(j)卤原子，
(k)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，及
(l)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团及噁唑基团；
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团及吡唑基团、其中该芳基团或杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117的一个或多个取代基团取代，其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118的一个或多个取代基团取代，其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基，或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119的一个或多个取代基团取代，其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团及吡唑基团，其中该芳基团或杂芳基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120的一个或多个取代基团取代，其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被一个或多个卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基或-OR121取代，其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基，或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122的一个或多个取代基团取代，其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(ix)-CHO，
(x)卤原子，及
(xi)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团、噁唑基团、噻唑基团、吡唑基团、异噁唑基团及咪唑基团，及
(I)卤原子，
X为氧原子；
R3为1至3个碳原子的支化或未支化烷基；
R4为式-CH2R55基团，其中
R55为：
苯基，其在4-位置任选地被选自下列基团取代：
(A)R59d基团，其为芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团及呋喃基团，其中该芳基团或杂芳基团的一个或多个氢原子任选地被选自下列基团取代：
(i)1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基任选地被卤原子或氧代基单-或多-取代，
(ii)-CN，
(iii)硝基，或
(iv)卤素，
(B)甲基，
(C)2至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，该烷基或环烷基任选地被卤素或氧代基单取代，
(D)式-COOR67基团，其中R67为1至5个碳原子的直链或支链烷基或3至5个碳原子的环烷基，
(E)式-COR72的基团，其中R72为氢原子、1至5个碳原子的直链或支链烷基、3至5个碳原子的环烷基，
(F)式-OR73的基团，其中R73为氢原子或1至7个碳原子的酰基、氟烷基或烷基，
(G)-CN，
(H)硝基，或
(I)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
或其医药可接受的盐。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(SO2R1)-或＝C(C(O)R1)-，
其中R1选自：
(A)-R100e，其为：
支化或未支化的1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的烯基或3至6个碳原子的环烷基或环烯基，其中烷基、烯基、环烷基或环烯基中的一个或多个氢原子任选地、独立地被下列取代：
(i)氧代基，
(ii)式-COOR18的基团，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(iii)式-CONR19R20基团，其中R19及R20各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(iv)式-OR21基团，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自-OH、-O烷基其中烷基部分含1至6个碳原子、-NH2、-NHMe及-NMe2基团取代，或
(v)式-NR23R24基团，其中R23及R24各自独立地为
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自-OH、-O烷基、-NH2、-NHMe及-NMe2基团取代，其中烷基部分含1至6个碳原子，
(c)式-(CH2)mCOOH基团，其中m为0、1或2，
(d)式-(CH2)nCOOR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，或
(e)式-(CH2)nCONHR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，
(B)式-NR46R47的基团，其中R46及R47各自独立地为氢原子、被卤素单取代的苯基或R100e，其中R100e如前述定义，
(C)饱和或不饱和杂环基团，选自吡咯啉基团、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自下列的取代基团单-或多-取代：
(i)氧代基，
(ii)-OR101基团，其中R101为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的任何氢原子任选地被-OH、-OR110、-NH2、-NHMe或-NMe2取代，其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分，
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的任何氢原子任选地被-OH、-OR111、-NH2、-NHMe或-NMe2取代，其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分，
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自独立地为氢原子或1至7个碳原子的烷基，或
(e)-COOR104，其中R104为1至7个碳原子的烷基，
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自独立地为：
(a)氢原子，或
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基，
或
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基，
(v)直链或支链的1至7个碳原子的烷基、2至7个碳原子的烯基或炔基、或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基、烯基、炔基或环烷基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)氧代基，
(b)-OH，
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3，
(e)-NH2，
(f)-NHMe，
(g)-NMe2，
(h)-CO2H，及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基，
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，且其中该酰基的一个或多个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)-OH，
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2，
(d)-NHMe，
(e)-NMe2，
(f)-NHCOMe，
(g)氧代基，
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基，
(i)-CN，
(j)卤原子，
(k)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，及
(l)芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团及噁唑基团；
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)苯基，其中该苯基任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117的一个或多个取代基团取代，其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118的一个或多个取代基团取代，其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基，或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119的一个或多个取代基团取代，其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)苯基，其中该苯基任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120的一个或多个取代基团取代，其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121的一个或多个取代基团取代，其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基，或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122的一个或多个取代基团取代，其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基，及
(ix)-CHO，
X为氧原子；
R3为1至3个碳原子的支化或未支化烷基；
R4为式-CH2R55，其中
R55为：
苯基，其在4-位置任选地被选自下列基团取代：
(A)R59e基团，其为芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团及呋喃基团，其中该芳基团或杂环基团的一个或多个氢原子任选地被选自下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)-CN，
(iii)硝基，或
(iv)卤素，
(B)甲基，
(C)-CN，
(D)硝基，或
(E)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
或其医药可接受的盐。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(SO2R1)-或＝C(C(O)R1)-，其中R1选自：
(A)-R100e，其为：
1至6个碳原子的支化或未支化烷基或3至6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基中一个或三个氢原子任选地、独立地被下列取代：
(i)氧代基，
(ii)式-COOR18的基团，其中R18为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(iii)式-CONR19R20基团，其中R19及R20各自独立地为氢原子、1至6个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基，
(iv)式-OR21基团，其中R21为氢原子、或1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基，或
(v)式-NR23R24基团，其中R23及R24各自独立地为
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或酰基或3至7个碳原子的环烷基，
(c)式-(CH2)mCOOH基团，其中m为0、1或2，
(d)式-(CH2)nCOOR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，或
(e)式-(CH2)nCONHR25基团，其中n为0、1或2且其中R25为1至6个碳原子的直链或支链烷基，及
(B)饱和杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自下列的取代基团单-或二-取代：
(i)氧代基，
(ii)-OR101基团，其中R101为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的一个氢原子任选地被-OH、-OR110、-NH2、-NHMe或-NMe2取代，其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分，
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的一个氢原子任选地被-OH、-OR111、-NH2、-NHMe或-NMe2取代，其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分，
(d)-CONR102R103，其中R102及R103各自独立地为氢原子或1至7个碳原子的烷基，
(e)-COOR104，其中R104为1至7个碳原子的烷基，
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自独立地为：
(a)氢原子，或
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基、其中该烷基或环烷基任选地被-OH、-OR123、-NH2、-NHMe、-NMe2、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基单取代，其中R123为含1至6个碳原子的烷基，或
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基，
(v)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基，其中该烷基或环烷基的一个或三个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)氧代基，
(b)-OH，
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基，
(d)-OCOCH3，
(e)-NH2，
(f)-NHMe，
(g)-NMe2，
(h)-CO2H，及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基，
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，且其中该酰基的一个或两个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)-OH，
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基、
(c)-NH2，
(d)-NHMe，
(e)-NMe2，
(f)-NHCOMe，
(g)氧代基，
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基、
(i)-CN，
(j)卤原子，
(k)杂环基团，是选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，及
(l)芳基团或杂芳基团，是选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团及噁唑基团；
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)苯基，其中该苯基任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR117的一个取代基团取代，其中R117为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(b)杂环基团，是选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118的一个取代基团取代，其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基，或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR119的一个取代基团取代，其中R119为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(viii)-COR109，其中R109为：
(a)苯基，其中该苯基任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR120的一个取代基团取代，其中R120为氢原子或1至6个碳原子的烷基，
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR121之一的基团取代，其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基，或
(c)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基部分任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR122之一的基团取代，其中R122为氢原子或1至6个碳原子的烷基，及
(ix)-CHO，
X为氧原子；
R3为1至3个碳原子的支化或未支化烷基；
R4为式-CH2R55基团，其中
R55为：
苯基，其在4-位置任选地被选自下列基团取代：
(A)R59e基团，其为芳基团或杂芳基团，选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团及呋喃基团，其中该芳基团或杂芳基团的一个氢原子任选地被选自下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)-CN，
(iii)硝基，或
(iv)卤素，
(B)甲基，
(C)-CN，
(D)硝基，或
(E)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
或其医药可接受的盐。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中：
A1为＝N-；
A2为＝C(H)-；
D为＝C(SO2R1)-，其中R1选自：
(A)甲基，及
(B)饱和杂环基团，是选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基，其中该杂环基任选地被独立地选自下列的取代基团单-或二-取代：
(i)氧代基，
(ii)-OR101基团，其中R101为：
(a)氢原子，
(b)1至7个碳原子的烷基，其中该烷基的一个氢原子任选地被-OH、-OR110、-NH2、-NHMe或-NMe2取代，其中R110为含1至6个碳原子的烷基部分，
(c)1至7个碳原子的酰基，其中该酰基的一个氢原子任选地被-OH、-OR111、-NH2、-NHMe或-NMe2取代，其中R111为含1至6个碳原子的烷基部分，
(iii)-CONR105R106，其中R105及R106各自独立地为：
(a)氢原子，或
(b)1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基、其中该烷基或环烷基任选地被-OH、-OR123、-NH2、-NHMe、-NMe2、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基单取代，其中R123为1至6个碳原子的烷基，
(iv)-COOR107，其中R107为氢原子或1至7个碳原子的直链或支链烷基，
(v)1至7个碳原子的直链或支链烷基，其中该烷基的一个或二个氢原子任选地被独立地选自下列的取代基团取代：
(a)氧代基，
(b)-OH，
(c)-OR113，其中R113为1至6个碳原子的烷基、
(d)-OCOCH3，
(e)-NH2，
(f)-NHMe，
(g)-NMe2，
(h)-CO2H，及
(i)-CO2R114，其中R114为1至3个碳原子的烷基或3至7个碳原子的环烷基，
(vi)1至7个碳原子的酰基，其可为直链、支链或环状，且其中该酰基的一个或二个氢原子任选地被独立选自下列的取代基团取代：
(a)-OH，
(b)-OR115，其中R115为1至6个碳原子的烷基，
(c)-NH2，
(d)-NHMe，
(e)-NMe2，
(f)-NHCOMe，
(g)氧代基，
(h)-CO2R116，其中R116为1至3个碳原子的烷基，
(i)-CN，
(j)卤原子，
(k)杂环基团，是选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基，及
(l)芳基团或杂芳基团，是选自苯基、噻吩基团、吡啶基团、嘧啶基团、呋喃基团、吡咯基团及噁唑基团；
(vii)-SO2R108，其中R108是：
(a)杂环基团，是选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中该杂环基团任选地被选自卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基及-OR118的一个取代基团取代，其中R118为氢原子或1至6个碳原子的烷基，或
(viii)-COR109，其中R109为：
(b)杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中该杂环基团任选地被一个卤原子、1至6个碳原子的直链或支链烷基或-OR121取代，其中R121为氢原子或1至6个碳原子的烷基，及
(ix)-CHO，
X为氧原子；
R3为甲基；
R4为式-CH2R55，其中
R55为：
苯基，其在4-位置任选地被选自下列基团取代：
(A)R59e基团，其为芳基团或杂芳基团，是选自苯基、吡啶基团及嘧啶基团，
(B)-CN，
(C)硝基，或
(D)卤素；
R5为Cl；
Z为＝C(H)-；及
R7为Cl；
或其医药可接受的盐。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7的式I化合物，具有下式II所示的绝对立体化学形态：
9.根据权利要求1的式I化合物，是选自下列组的化合物：
Figure C008125060046C1
和
或其医药可接受的盐。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的化合物在制备用于治疗或预防炎症或免疫细胞介导疾病或病况的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中该疾病或病况选自成人呼吸窘迫综合征、休克、氧毒性、败血的继发性多器官损伤综合征、外伤继发的多器官损伤综合征、由于心肺旁通的组织再灌注损伤、心肌梗塞或作为溶血栓剂用途、急性丝球体性肾炎、脉管炎、反应性关节炎、急性发炎特征的皮肤病、中风、热损伤、血液渗析、白细胞除去、结肠溃疡、坏死小肠结肠及腺细胞输血伴随的综合征。
12.根据权利要求10的用途，其中该疾病或病况选自牛皮癣、器官/组织移植排斥、移植对宿主反应及自免疫疾病包含雷诺氏综合症、自免疫甲状腺炎、皮肤炎、多发性硬化、风湿性关节炎、胰导素-依赖性糖尿病、葡萄膜炎、发炎性肠疾病包含克隆氏疾病及结肠溃疡及全身性红斑狼疮。
13.根据权利要求10的用途，其中该疾病或病况是气喘。
14.根据权利要求10的用途，其中该病况是细胞素治疗所伴随的毒性。
15.根据权利要求10的用途，其中该疾病或病况是牛皮癣。
16.一种药物组合物，含有权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的化合物。
17.一种下式化合物：
Figure C008125060047C1
其中：
R1是选自下列：
(A)SO2 -M+，其中M+为
(i)Li+，
(ii)Na+，
(iii)K+，或
(iv)MgX+，其中X为卤素；及
R2是选自下列：
(A)卤原子，
(B)芳基团，选自：
(i)苯基，
(ii)吡啶基团，及
(iii)嘧啶基团，及
(C)CN。
18.根据权利要求1的化合物，是下式化合物：
Figure C008125060048C1
19.根据权利要求1的化合物，是下式化合物：
20.根据权利要求17的化合物，是下式化合物：
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