[go: up one dir, main page]

MXPA02000540A - Imidazoimidazoles y triazoles como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

Imidazoimidazoles y triazoles como agentes anti-inflamatorios.

Info

Publication number
MXPA02000540A
MXPA02000540A MXPA02000540A MXPA02000540A MXPA02000540A MX PA02000540 A MXPA02000540 A MX PA02000540A MX PA02000540 A MXPA02000540 A MX PA02000540A MX PA02000540 A MXPA02000540 A MX PA02000540A MX PA02000540 A MXPA02000540 A MX PA02000540A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
atoms
formula
Prior art date
Application number
MXPA02000540A
Other languages
English (en)
Inventor
Wu Jiang-Ping
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of MXPA02000540A publication Critical patent/MXPA02000540A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de formula (I) que son utiles para tratar prevenir enfermedades inflamatorias y mediadas por celulas inmunes.

Description

IMIDAZOIMID AZOLES Y TRIAZOLES COMO AGENTES ANTMNFLAMATORIOS Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a una serie de nuevas moléculas pequeñas, su síntesis y su uso en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de ia invención Las investigaciones desarrolladas a lo largo de la última década han ayudado a dilucidar los sucesos moleculares que acompañan a las interacciones intercelulares en el cuerpo, especialmente los sucesos implicados en el movimiento y la activación de las células del sistema inmune. Véase, en general, Springer, T. Nature, 1990, 346, 425-434. Las proteínas de superficie de la célula, y especialmente las moléculas de adhesión celular ("CAM", del inglés Cellular Adhesión Molecules) y las "leucointegrinas", incluyendo LFA-1, MAC-1 y gpl 50.95 (cuyos nombres, según la nomenclatura de la OMS, son CD 18/CD 11 a, CD 18/CD 11 b y CD 18/CD 11 c, respectivamente), han sido todas y cada una de ellas objeto de investigaciones y desarrollos farmacéuticos que tienen como meta la intervención en los procesos de extravasación de los leucocitos al centro de una lesión y movimiento de los leucocitos a destinos inequívocos. Por ejemplo, se cree actualmente que antes de la extravasación de los leucocitos, que es un componente básico de la respuesta inflamatoria, ocurre la activación de las integrinas expresadas constitutivamente sobre los leucocitos y va seguida por una sólida interacción ligando/receptor entre las integrinas (p.ej., LFA-1) y una o varias moléculas de adhesión intercelular (ICAM) distintas, designadas ICAM-1 , ICAM-2, ICAM-3 o ICAM-4, que se expresan sobre la superficie de las células endoteliales de los vasos sanguíneos y sobre otros leucocitos. La interacción de las CAM con las leucointegrinas es una etapa vital en el funcionamiento normal del sistema inmune. Ciertos procesos inmunes tales como la presentación del antígeno, la citotoxicidad mediada por las células T y la extravasación de los leucocitos, requieren todos ellos una adhesión celular mediada por la interacción de las ICAM con las leucointegrinas. Véase, generalmente Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 1 17-138 y Diamond, M; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532. Se ha identificado un grupo de individuos que carecen de la expresión apropiada REF : 135411 de leucointegrinas, un proceso denominado "Deficiencia en la adhesión de los leucocitos'" (Anderson, D. C; y col, Fed. Proc. 1985. 44, 2671-2677 y Anderson, D. C; y col. J. Infecí. Dis. 1985. 152, 668-689). Estos individuos son incapaces de montar una respuesta inflamatoria y/o inmune normal debido a una incapacidad de sus células para adherirse a substratos celulares. Estos datos indican que las reacciones inmunes son mitigadas cuando los linfocitos son incapaces de adherirse de un modo normal debido a la falta de moléculas de adhesión funcionales de la familia CD18. En virtud del hecho de que los enfermos de LAD que carecen de CD18 no pueden montar una respuesta inflamatoria, se cree que el antagonismo de las interacciones entre CD18,CD11 e ICAM también inhibirá una respuesta inflamatoria. Se ha demostrado que el antagonismo de la interacción entre las CAM y las leucointegrinas puede ser realizado por agentes dirigidos contra cualquiera de los componentes. Concretamente, el bloqueo de las CAM, tal como por ejemplo ICAM-1. o de las leucointegrinas, tal como por ejemplo LFA-1, por anticuerpos dirigidos contra una cualquiera o ambas de estas moléculas inhibe de forma eficaz las respuestas inflamatorias. Los modelos in vitro de inflamación y respuesta inmune inhibida por anticuerpos frente a CAM o leucointegrinas incluyen la proliferación de linfocitos inducida por un antígeno o mitógeno, la agregación homotípica de linfocitos, la citólisis mediada por células T y la tolerancia inducida específica de un antígeno. La importancia de los estudios in vitro está avalada por estudios in vivo con anticuefos dirigidos contra ICAM-1 o LFA-1. Por ejemplo, los anticuefos dirigidos contra LFA-1 pueden evitar el rechazo de un injerto de tiroides y prolongar la supervivencia de un aloinjerto de corazón en ratones (Gorski, A.; Immunology Today, 1994, 15, 251-255). De mayor importancia es el hecho de que los anticuefos dirigidos contra ICAM-1 han mostrado eficacia in vivo como agentes antiinflamatorios en enfermedades humanas tales como el rechazo de aloinjerto de riñon y la artritis reumatoide (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., en: Adhesión Molecules; Ed. Wegner. C. D.; 1994, 1-38, Cosimi, C. B.; y col, J. Immunol 1990, 144, 4604-4612 y Kavanaugh, A.; y col, Arthritis Rheum. 1994. 37, 992-1004) y los anticuefos dirigidos contra LFA-1 han demostrado efectos inmunosupresores en trasplante de médula ósea y en la prevención del rechazo precoz de aloinjertos de riñon (Fischer, A.; y col, Lancet, 1989. 2, 1058-1060 y Le Mauff, B.;y coL, Transplantation, 1991, 52, 291-295). También se ha demostrado que una forma soluble recombinante de ICAM-1 puede actuar como inhibidor de la interacción de ICAM- 1 con LFA- 1. La ICAM- 1 soluble actúa como antagonista directo de las interacciones entre CD 18, CD 11 e ICAM- 1 sobre las células y presenta actividad inhibidora en modelos in vitro de respuesta inmune, tales como la respuesta mixta de linfocitos humanos, la respuesta de las células T citotóxicas y la proliferación de células T en pacientes diabéticos en respuesta a las células insulares (Becker, J. C.;y col. J Immunol. 1993, 151, 7224 y Roep, B. O.; y col, Lancet, 1994, 343, 1590). Así, la técnica anterior ha demostrado que las moléculas proteicas grandes que antagonizan la unión de las CAM a las leucointegrinas tienen potencial terapéutico en la mitigación de las respuestas inflamatorias e inmunológicas asociadas frecuentemente con la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Sin embargo, las proteínas tienen deficiencias significativas como agentes terapéuticos, incluyendo la incapacidad de ser administradas oralmente y la inmunorreactividad potencial que limita la utilidad de estas moléculas para administración crónica. Además, las terapias basadas en proteínas son. por lo general, caras de producir. Se han descrito en la bibliografía varias moléculas pequeñas que afectan a la interacción de las CAM y las leucointegrinas. Se encontró que un producto natural aislado de la raíz de Trichilia rubra era inhibidor en una prueba de unión celular in vitro (Musza, L. L.;ycol, Tetrahedron, 1994, 50, 1 1369-11378). Se encontró que una serie de moléculas (Boschelli, D. H.; y col, J Med. Chem. 1994, 37, 1\1 y Boschelli, D. H.;y col, J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614) eran oralmente activas en una reacción de Arthus pasiva inversa, un modelo inducido de inflamación que se caracteriza por la acumulación de neutrófilos (Chang, Y. H.; y col, Eur. J. Pharmacol. 1992, 69, 155-164). También se encontró otra serie de moléculas que eran oralmente activas en una reacción de hipersensi-bilidad de tipo retardado en ratas (Sanfilippo, P. J.; y col, J. Med. Chem. 1995, 38, 1057- 1059). Parece ser que todas estas moléculas actúan de manera no específica, ya sea inhibiendo la transcripción de ICAM-1 junto con otras proteínas o actuando intracelular-mente para inhibir la activación de las leucointegrinas por un mecanismo desconocido. Ninguna de las moléculas antagoniza directamente la interacción de las CAM con las leucointegrinas. Debido a la falta de potencia, la falta de selectividad y la falta de un mecanismo específico de acción, no es probable que las moléculas pequeñas descritas sean satisfactorias para uso terapéutico.
Resulta que las moléculas pequeñas con actividad similar a la de las moléculas proteicas grandes de antagonizar directa y selectivamente la unión de las CAM a las leucointegrinas serían agentes terapéuticos preferibles. El documento WO9839303 describe una clase de inhibidores de molécula pequeña de la interacción de LFA-1 e ICAM-1. El documento WO991 1258 describe que el metabolito füngico mevinolina y sus derivados se unen a LFA-1 y destruyen la interacción de LFA-1 e ICAM-1. El documento WO9949856 describe una clase de inhibidores peptidomiméticos de la unión de ICAM-1 a LFA-1 y Mac-1.
Compendio de la invención Un primer aspecto de la invención comprende un método para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o mediadas por las células inmunes, que comprende la administración de ciertas moléculas pequeñas nuevas. Estos compuestos actúan inhibiendo la interacción de las moléculas de adhesión celular, específicamente antagonizando la unión de las moléculas de adhesión intercelular (incluyendo ICAM- 1 , IC AM-2 e ICAM-3) a las leucointegrinas (especialmente CD18/CD1 la). Un segundo aspecto de la invención comprende nuevas moléculas pequeñas que tienen las actividades terapéuticas indicadas anteriormente. Un tercer aspecto de la invención comprende métodos para preparar estos nuevos compuestos. Un aspecto final de la invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente, que son adecuadas para la prevención o el tratamiento de procesos inflamatorios o mediados por las células inmunes.
Descripción detallada de la invención En su primer y más amplio aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula I (I), en la que: A1 es =N- o =C(H)-; A2 es =N-, =C(H)-, o =C(R' )- donde R' es halógeno, -CN, -O-alquilo, -CO2-alquilo o -S?2~alquilo, donde los restos alquilo anteriores tienen de 1 a 3 átomos de carbono; D es =N-, =C(R!)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, ^(S^R1)-, =C(C(O)RJ)-, =C(C(O)H)-, =C(SRl a)-. =C(ORl a)- o =C(NHRl a)-, donde Rl se selecciona de la clase constituida por: (A) -R100, que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo. pirrolilo. oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo. isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridini- lo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de fórmula -COOR^, donde R° es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R y R constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de 10 nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (g) un grupo de fórmula -CONR1 lR12, donde R1 1 y Ri son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalqui¬ 15 lo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R1 * y R1^ constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de 20 dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, o -NMe-. (h) un grupo de fórmula -OR1^, donde R*-* es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 25 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de fórmula -SR14, donde R 4 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, G) -CN, o 30 (k) un grupo amidino de la fórmula en la que R , R " y R ' son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R , R1" y R1 ' pueden constituir adicionalmente un puente 10 hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (1) halógeno. (m) un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el 15 resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono, (n) un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono, (iv) un grupo de fórmula -COOR1 $, donde R1 ° es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 20 a 6 átomos de carbono, (v) -CN, (vi) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 25 átomos de carbono, o donde R1 " y R2^ constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, 30 -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, o -NMe-, (vii) un grupo de fórmula -OR21, donde R2 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH , -NHMe y -NMe2, (viii) un grupo de fórmula -SR22, donde R22 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho 10 grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (ix) un grupo de fórmula -NR2^R24, en donde R23 y R24 son 15 cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de 20 dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, 25 (c) un grupo de la fórmula -(CH )mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, (d) un grupo de la fórmula -(CH2)nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o 30 (e) un grupo de fórmula -<CH2)nCONHR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (x) un grupo cuaternario de la fórmula donde R , R27 y R2° son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, y Q" es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, (xi) un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo. azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetra- hidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con oxo, y (xii) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (B) grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono, (C) grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (D) grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (E) grupos amidino de fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6 y R29. R3" y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R , RJ" y Rj pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (F) grupos guanidino de fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6. y R32, R33, R34 y R3-5 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R , R , R34 y R ^ pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos, forman un anillo heterocíclico, (G) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [bjfiíranilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo. donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de fórmula -COOR3^, donde R36 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de fórmula -NR3^R ^, donde R ' y R3° son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R3 ' y 10 R3° constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (vii) un grupo de fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, 15 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R4? constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho 20 puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, (viii) un grupo de fórmula -OR41, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 25 (ix) un grupo de fórmula -SR42, donde R es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) -CN, o (xi) un grupo amidino de fórmula donde R43, R44 y R4^ son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) grupos de fórmula -NR4^R 7, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o R1 , donde R? ?? es como se ha definido aquí anteriormente, (I) grupos heterocíclicos saturados o insaturados que contienen de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, o grupos heterocíclicos bicíclicos que contienen de 8 a 11 átomos seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR101, donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 ^ (donde R1 ? ? es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH , -NHMe o -NMe2, (d) CONR102R103, donde R102 y R103 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R 02 y R103 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, 15 o (e) -COOR 104, donde R 104 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONR105R106, donde R105 y R106 son cada uno independientemente: (a) un átomo de hidrógeno, 20 (b) un alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, (c) benzoílo, (d) bencilo o (e) fenilo. donde dicho anillo de fenilo está opcional¬ 25 mente mono- o poli-sustituido con -OR1 12, donde R 11 1 ?z- es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o, donde R? ?5 y R? ?" constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocícli¬ 30 co, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, - 14 - (iv) -COOR10J donde R? ? ' es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto independientemente seleccionado de la clase constituida por: (a) oxo, 10 (b) -OH, (c) -OR1 13, donde R1 3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (d) -OCOCH3, (e) -NH- 15 (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, e ( -CO2 R1 14 donde R1 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de 20 carbono. (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: 25 (a) -OH, (b) -OR1 15. donde R1 1 -* es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2 R 1 16, donde R 1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN, (j) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, 15 oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalanini- 20 lo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, (vii) -SO2R108, donde R108 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, 25 piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalanini- lo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quina- zolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 17 (donde R1 1 ' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 10 morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxoli- lo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase 15 constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 18 (donde R1 18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde 20 dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 19 (donde R1 i es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos 25 de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, 30 tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo. purinilo. quinolizinilo, cinolinilo, ftalanini- lo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo. donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR120 (donde R12ü es hidrógeno o 10 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, 15 tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxoli- lo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, u -OR121 (donde R121 es 20 hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo 25 lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR122 (donde R1 2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (ix) -CHO. (x) los átomos de halógeno, y (xi) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo. piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo. benzo[b]furanilo. benzo [b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo. quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, (J) los átomos de halógeno, y (K) -CN, y donde Rl a es R100; X es un átomo de oxígeno o azufre; RJ es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquño de 3 a 5 átomos de carbono donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con: (i) un grupo de la fórmula -OR48, donde R48 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de la fórmula -NR 9R^°, donde R 9 y R5? son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; R^ es un grupo de fórmula -(CR51R52)x(CR53R54)yR55, donde x es O ó 1, y es 0 ó 1 , R-> 1 , R5- y R53 son cacja uno^ independientemente: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de fórmula -OR56, donde R^° es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (C)) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 (A) un grupo de fórmula R5 , donde R^ ' se selecciona independientemente de la misma clase que R , o (B) un grupo de fórmula -OR^8, donde R58 se selecciona independientemente de la misma clase que R , arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo. pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [bjfuranilo, benzo [b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por: (A) R59, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]fi?ranilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo, (ü) un grupo de fórmula -COOR^0, donde R"° es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (iii) un grupo de fórmula -NR6 J R62, donde R61 y R62 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R61 y R62 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (iv) un grupo de fórmula -CONR63R64, donde R63 y R64 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 15 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R63 y R64 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, 20 (v) un grupo de fórmula -OR6^, donde R65 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) un grupo de fórmula -SR66, donde R66 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroal¬ 25 quilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vii) -CN, (viii) nitro, o (ix) halógeno, (B) metilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con átomos de flúor y además está opcionalmente monosustituido con R59 (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli- sustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de fórmula -NR68R69, donde R68 y R69 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R68 y R69 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R68 y R69 puede ser adicionalmente el 15 grupo R , (F) un grupo de fórmula -CONR70R71, donde R70 y R71 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R'? y R71 20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R'" y R puede ser además el grupo R , (G) un grupo de fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de 25 hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R , (H) un grupo de fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^ , (I) un grupo de fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R , (J) -CN, (K) nitro, o (L) halógeno; R5 es Cl o trifluorometilo; Z es =N- o =C(R6)- donde R6 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y R' es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, -CN, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es =N- o =C(H)-, R7 sea cloro, Trifluorometilo, -CN o nitro; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se utiliza aquí el término "ion contrario farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier ion contrario generalmente considerado por los expertos en la técnica farmacéutica como farmacéuticamente aceptable. Para una discusión de cuáles son los iones contrarios farmacéuticamente aceptables, se puede hacer referencia a Stephen M. Bergle, Lyle D. Bighley y Donald C. Monkhouse, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66 (1977), 1-19. A modo de ejemplo no limitativo, los iones cloruro, bromuro, acetato y sulfato son iones contrarios farmacéuticamente aceptables. Son preferidos los compuestos de fórmula I en la que: A1 es =N- o =C(H)-; A2 es =N-. =C(H)- o =C(R')- donde R' es halógeno, CN, -O-alquilo, -CO2-alquilo o SO -alquilo, donde los restos alquilo anteriores tienen 1 a 3 átomos de carbono; D es =N-, =C(R!)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, K^S^R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SRl a)-, =C(ORl )- o =C(NHRl a)-, donde R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) -R100a, que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) halógeno, (ü) oxo, (iii) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo. tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo. triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] -furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de 10 hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -SO2OH, 15 (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R? ? constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 25 átomos de carbono que junto con el átomo de mtrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (g) un grupo de fórmula -CONR1 ÍR1 , donde R1 1 y Ri son cada uno, independientemente, un átomo 30 de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R 11 1 y R 11 Z constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, (h) un grupo de fórmula -OR13, donde R13 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de fórmula -SR14, donde R14 es un 10 átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 0) -CN, o (k) un grupo amidino de fórmula 20 donde R^, R16 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R , R1 y R17 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que 25 junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (1) halógeno, (m) un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono, 30 (n) un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono, (iv) un grupo de fórmula -COOR1 , donde R18 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) -CN, (vi) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R2Ü constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un 10 anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, (vü) un grupo de fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 15 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y 20 -NMe2, (viii) un grupo de fórmula -SR22, donde R22 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un 25 grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (ix) un grupo de fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, 30 (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbo- no, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), -NH . -NHMe y -NMe2, (c) un grupo de fórmula -(CH )mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2. (d) un grupo de fórmula -(CH2)nCOOR2^, donde n es 10 0, 1 ó 2, y donde R2^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -<CH )nCONHR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R2^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, 15 (x) un grupo cuaternario de fórmula donde R , R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y QJ es un ion contrario farmacéuticamente acepta¬ 25 ble, (xi) un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo. pipolidinilo, piperidinilo, pipera¬ 30 zinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocí- clico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con oxo, y (xii) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (B) grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono, (c) grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (D) grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (E) grupos amidino de la fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R29, R30 y R31 con cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R2 , R Ü y R31 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (F) grupos guanidino de fórmula: donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R3^ pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (G) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b]furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, 10 pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, 15 (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, 20 (vi) un grupo de fórmula -NR37R 8, donde R37 y R 8 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 25 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (vii) un grupo de fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 30 átomos de carbono, o donde R y R4Ü constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, (viii) un grupo de fórmula -OR41, donde R41 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) -CN, o (xi) un grupo amidino de fórmula donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R4^ pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) grupos de fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o R100a, donde RJ 00a es como se ha definido aquí anteriormente, (I) grupos heterocíclicos saturados o insaturados que contienen de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, o grupos heterocíclicos bicíclicos que contienen de 8 a 11 átomos seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ü) -OR101 donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmen¬ 10 te sustituido con -OH, -OR1 10 (donde R1 10 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente 15 sustituido por -OH, -OR1 1 1 (donde R1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONR102R1039 donde R102 yR103 son cada uno, independientemente un átomo de hidrógeno o 20 alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R102 y R103 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en 25 dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, o (e) -COOR104, donde R104 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONR105R106, donde R105 and R106 son cada uno, 30 independientemente : (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o ci- cloalquilo de 3 a 7 átomos, (c) benzoílo, (d) bencilo o (e) femlo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR1 12, donde R1 !2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o, donde R1 5 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocícli¬ 10 co, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, (iv) -COOR107, donde R 7 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, 15 (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto 20 seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR1 3, donde R1 3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 25 (d) -OCOCH3, (e) -NH' (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, y 30 (i) -CO2 R1 14 donde R1 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de laclase constituida por: (a) -OH, (b) -OR1 ^5 donde R1 ^ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2 R1 16, donde R1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, 15 (i) -CN, 0) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 20 tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, 25 pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo [b]tiofenilo, indazolilo, 30 benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quina- zolinilo, (vii) -SOR108, donde R108 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo. oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]ft?ranilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos 15 seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR 17 (donde R1 17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase 20 constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho 25 grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados a partir de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 18 (donde R1 18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 30 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 19 (donde R1 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, 10 tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo. benzo [b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoqui- 15 nolinilo, purinilo. quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos 20 de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR120 (donde R 20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, 25 pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 30 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR121 (donde R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o , eal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR122 (donde R122 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (ix) -CHO, (x) los átomos de halógeno, y (xi) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, (J) los átomos de halógeno, y (K) -CN y, donde Rl a es R100 ; X es un átomo de oxígeno o azufre; RJ es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con: (i) un grupo de fórmula -OR48, donde R48 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de fórmula -NR4 R^°, donde R49 y R^° son cada uno. independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; es un grupo de fórmula -CH2R^, donde: R55 es: arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por: (A) R59a, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo, (ii) un grupo de fórmula -COOR60, donde R60 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (iii) un grupo de fórmula -NR61 R62, donde R61 y R62 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R61 y R62 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (iv) un grupo de fórmula -CONR63R64, donde R63 y 10 R64 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R63 y R64 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbo¬ 15 no que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (v) un grupo de fórmula -OR6^, donde R ^ es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 20 (vi) un grupo de fórmula -SR66, donde R66 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vii) -CN, (viii) nitro, o 25 (ix) halógeno, (B) metilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con átomos de flúor y además está opcionalmente monosustituido con R59a, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de 30 carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli- sustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de fórmula -NR6 R69, donde R68 y R69 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o donde R68 y R69 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo 10 de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R68 y R69 puede ser adicionalmente el grupo R^ a, (F) un grupo de fórmula -CONR70R71, donde R70 y R71 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, 15 alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R70 y R71 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de 20 R70 y R71 pueden ser además el grupo R^9a, (G) un grupo de fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R^9a, (H) un grupo de fórmula -O73, donde R73 es un átomo de 25 hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^ a; (I) un grupo de fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^9a5 30 (J) -CN, (K) nitro, o (L) halógeno; R-5 es Cl o trifluorometilo; Z es =N- o =C(R6)- donde R6 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y R es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, - CN, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es =N- o =C(H)-, R7 sea cloro, trifluorometilo, -CN o nitro; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Son más preferidos los compuestos de fórmula I en la que: A1 es =N- o =C(H)-; A2 es =N-, o =C(H)-; D es =N-. ^(R1)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- o ^(C^R1)-, donde R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) -R10°b, que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) oxo. (ii) fenilo, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R10 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (g) un grupo de fórmula -CONR1 ÍR12, donde R1 1 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde 10 R1 1 y R12 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente 15 sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (h) un grupo de fórmula -0 3 , donde R13 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo -SR14, donde R14 es un átomo de hidró¬ 20 geno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono. 0) -CN, (k) un grupo amidino de fórmula donde R ^, R1 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R ^, R 6 y R17 pueden constituir además un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (1) un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono, (m) un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono, (iii) un grupo de fórmula -COOR18, donde R1 es alquilo lineal 10 0 ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 15 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico. y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, 20 -NH- o -NMe-, (v) un grupo de fórmula -O21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente 25 sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (vi) un grupo de fórmula -NR 3R24, donde R23 y R24 son cada 30 uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (c) un grupo de fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, (d) un grupo de fórmula -{CH2)nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R ^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -(CH2)nCONHR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R2^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) un grupo cuaternario de fórmula donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o (viii) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (B) grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono, (C) grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (D) grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos - 43 - de carbono, (E) grupos amidino de fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29. R30 y R31 pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (F) grupos guanidino de fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R3^ pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (G) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están opcional e independientemente sustituidos por: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, 5 (vi) un grupo de fórmula -NR37R3 , donde R37 y R3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 10 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (vii) un grupo de fórmula -CONR39R40 donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 15 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, 20 -NH- o -NMe-, (viii) un grupo de fórmula -OR41, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de 25 hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) -CN, o (xi) un grupo amidino de fórmula donde R43, R44 y R4^ son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R4^ pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) grupos de fórmula -NR4 R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o R °b, donde RiOO es como se ha definido aquí anteriormente, (I) grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pmolidinilo. piperidinilo. piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR101, donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR1 10 (donde R1 10 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONR102R103, dondeR102yR103 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R102 y R103 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o (e) -COOR104, donde R1 °4 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONR105R106, donde R105 y R106 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, 15 (c) benzoílo, (d) bencilo o (e) fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR1 2, donde R1 12 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 20 o, donde R105 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, 25 (iv) -COOR107, donde R107 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidróge¬ 30 no de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR1 13, donde R1 3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 5 (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, e 10 (i) -CO2 R1 14, donde R1 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un 15 resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) -OH, (b) -OR1 ^ donde R1 ^ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 20 (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, 25 (h) -CO2 R1 ! 6, donde R1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (j) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, 30 pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahi- drotiofenilo y sulfolanilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b]ft?ranilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoqui¬ 10 nolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, (vii) -SO2R108, donde R108 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo 15 constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 20 benzo[b]furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo. purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está 25 opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 7 (donde R1 17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), 30 (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo. tetrahidropiranilo, tetrahidroftiranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR1 1 (donde R1 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o 10 (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 19 15 (donde R1 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, 20 piridilo. pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo. pirazolilo. isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [bjfuranilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, 25 benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo. donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR120 (donde R120 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo. tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR121 (donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR122 (donde R122 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (ix) -CHO, (x) los átomos de halógeno, y (xi) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo. tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] -furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, (J) los átomos de halógeno, (K) -CN, es un átomo de oxígeno; RJ es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un grupo de fórmula -CH2R55j donde: R55 es: arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por: (A) R^ b5 que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo, (ü) -CN, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, que está opcionalmente trisustituido con átomos de flúor o está opcionalmente monosustituido con R 9b5 (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R^9b, (F) un grupo de fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^ b, (G) -CN, (H) nitro, o (I) halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Todavía más preferidos son los compuestos de fórmula I, en la que: A1 es =N-; A2 es =C(H)-; D es =C(Rl)-, =C(H)-, ^(SO^1)-, =C(C(O)H)- o K^C^R1)-, donde R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) -R10°c, que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) oxo, (ii) fenilo, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R10 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico. (g) un grupo de fórmula -CONR1 ^R^2, donde R1 1 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo 10 de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R1 1 y R12 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un 15 anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (h) un grupo de fórmula -OR1 , donde R13 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 20 a 7 átomos de carbono, 0) un grupo de fórmula -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, G) -CN, 25 (k) un grupo amidino de fórmula donde R1^, R16 y R 7 son cada uno, independien- temente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R^ R^ y R1 pueden constituir además un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (1) un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono, (m) un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono, (iii) un grupo de fórmula -COOR18, donde R18 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son 15 cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un 20 anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (v) un grupo de fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 25 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y 30 -NMe2, (vi) un grupo de fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (c) un grupo de fórmula -{CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, (d) un grupo de fórmula -(CH )nCOOR2^, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R2^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -{CH2)nCONHR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R2^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) un grupo cuaternario de fórmula donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o (viii) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (B) grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono, (C) grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (D) grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (E) grupos amidino de fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R29, R30 y R 1 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R3 1 pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (F) grupos guanidino de fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R3^ pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (G) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están opcional e independientemente sustituidos por: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de fórmula -NR37R3 , donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (vii) un grupo de fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son 15 cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un 20 anillo heterocíclico. y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (viii) un grupo de fórmula -O41, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de 25 carbono, (íx) un grupo de fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) -CN, o (xi) un grupo amidino de fórmula donde R43, R44 y R4^ son cada uno. independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R4^ pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) grupos de fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o R1 0c, donde RÍOOc es como se ha definido aquí anteriormente, (I) grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR101, donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR1 10 (donde R1 10 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONR102R103, dondeR102yR103 son cada uno. independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R102 y R 03 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcio¬ 10 nalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o (e) -COOR104, donde R104 es alquilo de 1 a 7 átomos, (lii) -CONR105R106. donde R105 y R106 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, 15 (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, (c) benzoílo. (d) bencilo o (e) fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcional¬ 20 mente mono- o poli-sustituido con -OR1 12, donde R1 12 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o, donde Rl 05 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocícli¬ 25 co, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COOR107, donde R1 7 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, 30 alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, (b) -OH, (c) -O1 13, donde R1 13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, 10 (g) -NMe2, (h) -CO2H, e (i) -CO2 R1 14, donde R1 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, 15 ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de laclase constituida por: (a) -OH, 20 (b) -OR1 !5, donde R1 ^ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, 25 (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2 R1 16, donde R1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN, 30 0) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfoli- nilo y tiomorfolinilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo y oxazolilo, (vii) -SO2R1 °8, donde R1 °8 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcional¬ 10 mente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 17 (donde R1 17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), 15 (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase 20 constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR1 8 (donde R1 18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde 25 dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR 9 (donde R1 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos 30 de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR120 (donde R120 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR121 (donde R121 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR122 (donde R122 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (ix) -CHO, (x) los átomos de halógeno, y (xi) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo e imidazolilo, (J) los átomos de halógeno, (K) -CN, X es un átomo de oxígeno; RJ es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un grupo de fórmula -CH2R^^, donde: R55 es: fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con: (A) R59c, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo, (ü) -CN, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (F) un grupo de fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (G) -CN, (H) nitro, o (D halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Son adicionalmente preferidos los compuestos de fórmula I en la que: A1 es =N-; A2 es =C(H)-; D es =C(H)-, =C(SO2R! )-, O K^C^R1)-, donde R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) -R10°d, que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) oxo, (ü) un grupo de fórmula -COOR 8, donde R18 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iü) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) un grupo de fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH , -NHMe y -NMe2, (v) un grupo de fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente 10 sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (c) un grupo de fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 15 0, 1 ó 2, (d) un grupo de fórmula -(CH2)nCOOR2^, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R2^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -(CH2)nCONHR25, donde n 20 es 0, 1 ó 2, y donde R2^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) un grupo cuaternario de fórmula donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o (vii) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. (B) grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono, (C) grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (D) grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (E) grupos amidino de fórmula donde r es 2, 3. 4, 5 ó 6, y R29, R30 y R3 ^ son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico. (F) grupos guanidino de fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R3^ son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R3^ pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (G) grupos de fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o R °d, donde RÍ00d es como se ha definido aquí anteriormente, (H) grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pipolinilo, pirro lidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR101, donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR1 10 (donde R1 10 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONR10 R103,dondeR102yR103 soncadauno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R1 2 y R1 3 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o (e) -COOR J 04, donde R 104 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONR105R106, donde R105 y R106 son cada uno, independientemente: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, (c) benzoílo, (d) bencilo o (e) fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcional¬ 10 mente mono- o poli-sustituido con -OR1 12, donde R1 12 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o, donde R105 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocícli¬ 15 co, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COOR107, donde R107 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, 20 alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: 25 (a) oxo, (b) -OH, (c) -O1 13, donde R1 3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, 30 (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, y (i) -CO2 R1 14, donde R1 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de laclase constituida por: (a) -OH, 10 (b) -OR1 ! 55 donde R1 1 ^ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, 15 (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2 R1 16, donde R1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN, 20 (j) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constitui¬ 25 da por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo, (vii) -SO2R! °8, donde R1 °8 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidini¬ 30 lo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 17 (donde R 7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), 5 (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase !0 constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR1 18 (donde R1 18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde !5 dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 19 (donde R1 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos 0 de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo. pipolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, 5 donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR120 (donde R120 es hidrógeno o alquilo de 1 a 30 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazi- nilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR121 (donde R121 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR122 (donde R 22 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (ix) -CHO, (x) los átomos de halógeno, y (xi) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo e imidazolilo, y (I) los átomos de halógeno, X es un átomo de oxígeno; R3 es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un grupo de fórmula -CH2R55, donde: R55 es: fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con: (A) R^9d; qUe es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo, (ü) -CN, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (F) un grupo de fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (G) -CN, (H) nitro, o (I) halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula I en la que: A1 es =N-; A2 es =C(H)-; D es =C(SO2R1)-, o =C(C(O)R1)-, donde R se selecciona de la clase constituida por: (A) -R100e, que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) oxo, (ii) un grupo de fórmula -COOR18, donde R1 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 10 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, 15 -NH- o -NMe-, (iv) un grupo de fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente 20 sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, o (v) un grupo de fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada 25 uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (c) un grupo de fórmula -(CH2)mCOOH. donde m es 0, 1 ó 2. (d) un grupo de fórmula -(CH2)nCOOR2^, donde n es 0, 1 ó 2. y donde R ^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -<CH2)nCONHR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R2^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (B) grupos de fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o R1 0e, donde R?OOe es como se ha definido aquí anteriormente, y (C) grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR101, donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR1 10 (donde R1 10 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONR102R103, dondeR102y R103 soncadauno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R102 y R103 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico. y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o 10 (e) -COOR104, donde R104 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONR105R106, donde R105 y R1 6 son cada uno, independientemente: (a) un átomo de hidrógeno, o (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o ci¬ 15 cloalquilo de 3 a 7 átomos, o, donde R105 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de 20 carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COOR107, donde R107 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, 25 alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR 13, donde R1 13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, (e) -NH , (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, e (i) -CO2 R1 14, donde R1 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, 10 ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) -OH, 15 (b) -OR1 í 5, donde R1 ^ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, 20 (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2 R1 16, donde R1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN, 25 (j) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y 0) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constitui¬ 30 da por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo y oxazolilo, (vii) -SO2R108, donde R108 es: (a) fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 1 (donde R1 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho 10 grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR1 1 (donde R1 ^ es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos 15 de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo 20 lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 19 (donde R1 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: (a) fenilo, donde dicho resto de fenilo está opcional¬ 25 mente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR120 (donde R120 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), 30 (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR122 (donde R1 2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y (ix) -CHO, X es un átomo de oxígeno; RJ es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un grupo de fórmula -CH2R555 donde: R55 es: fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con: (A) R5 e, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con: (i) metilo, (ü) -CN, (iü) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, (C) -CN, (D) nitro, o (E) halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son más especialmente preferidos los compuestos de fórmula I en la que: A1 es =N-; A2 es =C(H)-; D es =C(S?2R1)-, o ^(C^R1)-, donde R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) -R10°e, que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo o cicloalquilo uno a tres átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) oxo, (ü) un grupo de fórmula -COOR1 , donde R18 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iü) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) un grupo de fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o (v) un grupo de fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de fórmula -{CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, (d) un grupo de fórmula -(CH2)nCOOR25; donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -(CH2)nCONHR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y (B) grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o di-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR1 1, donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR1 10 (donde R1 10 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2. (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONR102Rl03; dondeR102yR103 soncadauno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R102 y R103 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o (e) -COOR104 donde R1 °4 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONR105Rl 06, donde R1 °5 y R106 son cada uno, independientemente: (a) un átomo de hidrógeno, o (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, donde dicho grupo 10 alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con OH, -OR123 (donde R123 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH2, -NHMe, -NMe2, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, 15 o, donde R105 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está 20 opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COOR1 °7 donde R1 °7 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno a tres átomos de 25 hidrógeno de dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, (b) -OH, 30 (c) -O1 13, donde R1 13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe. (g) -NMe2, (h) -CO2H, e (i) -CO2 R1 14, donde R 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un 10 resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) -OH, (b) -OR1 15, donde R1 ^ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 15 (c) -NH' (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f> -NHCOMe, (g) oxo, 20 (h) -CO2 R1 6, donde R 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN, (j) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida 25 por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y (!) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo y oxazolilo, 30 (vü) -SO2R108, donde R108 es: (a) fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 7 (donde R1 17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por 10 los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 1 (donde R 18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido 15 con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 19 (donde R1 9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: 20 (a) fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR120 (donde R 20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos 25 de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un 30 halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, u -OR121 (donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR122 (donde R122 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y (ix) -CHO, X es un átomo de oxígeno; R3 es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un grupo de fórmula -CH2R^5? donde: R55 es: fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con: (A) R->9e, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con: (i) metilo, (ü) -CN, (iii) n I itro, o (iv) h 1 alógeno, (B) metilo, (C) -CN, (D) nitro, o (E) halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; y sus sales farmacéuticamente aceptables. En penúltimo lugar se prefieren los compuestos de fórmula I en la que: A1 es =N-; A2 es =C(H)-; D es =C(SO2R1)-, donde R se selecciona de la clase constituida por: (A) metilo, y (B) grupos heterocíclicos saturados seleccionados a partir de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfblinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o disustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR101, donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 10 (donde R1 10 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, o (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (iii) -CONR105R106, donde R1 °5 y R106 son cada uno, independientemente: (a) un átomo de hidrógeno, o (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con -OH, -OR123 (donde R 23 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH , -NHMe, -NMe2, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, o, donde R105 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COOR1 °7, donde R1 °7 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo están opcionalmente sustituidos por restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: 10 (a) oxo, (b) -OH, (c) -O1 13, donde R1 13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, 15 (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, e (i) -CO2 R 1 14, donde R 1 14 es alquilo de 1 a 3 átomos 20 de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado de la clase constituida por: 25 (a) -OH, (b) -OR1 ?5, donde R1 ^ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, 30 (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO R1 16, donde R1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, 0) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo y oxazolilo, (vii) -SO2R! °8, donde R1 °8 es: (a) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -01 18 (donde R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: (a) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazi- nilo y morfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, u -O121 (donde R1 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y (ix) -CHO, X es un átomo de oxígeno; R3 es metilo; R4 es un grupo de fórmula -CH2R555 donde: R55 es: fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con: (A) R-> e, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, piridilo y pirimidimlo, (B) -CN, (B) nitro, o (C) halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se apreciará que los compuestos de fórmula I tienen al menos un centro quiral. Los compuestos preferidos en último lugar son los compuestos de fórmula I con estereoquímica absoluta dibujada a continuación en la fórmula II (II) También se prefieren los siguientes compuestos específicos: 10 10 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, se observará que ciertos compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos anteriores de la invención. En particular, los compuestos de fórmula en la que R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) hidrógeno. (B) los átomos de halógeno, y (C) SO2"M+, donde M+ es (i) Li+, (ü) Na+, (üi) K+ o (iv) MgX+, donde X es un halógeno; y R^ se selecciona de la clase constituida por: (A) los átomos de halógeno, (B) arilo. seleccionado de la clase de (i) fenilo, (ii) piridilo, y (iii) pirimidilo, y (C) CN.
Síntesis de los compuestos de la invención Los compuestos de la invención se pueden preparar por los métodos generales descritos a continuación. Típicamente, el avance de la reacción se puede vigilar por cromatografía en capa fina (TLC) si se desea. Si se desea, los intermedios y productos se pueden purificar por cromatografía sobre gel de sílice y/o recristalización, y caracterizar por una o más de las siguientes técnicas: NMR, espectroscopia de masas y punto de fusión. Los materiales de partida y los reactivos o bien son asequibles en el mercado o pueden ser preparados por un experto en la técnica utilizando métodos descritos en la bibliografía química. Los intermedios utilizados en la preparación de los compuestos de fórmula I se pueden preparar por el método descrito a continuación y representado en el Esquema de reacción I .
Esquema de Reacción I, VI Vil Un aminoácido (III) apropiado se disuelve en una base acuosa (tal como, por ejemplo. NaOH, KOH, Na CO3, NaHC?3? K CÜ3 o KHCO3) y se calienta entre aproximadamente 20 y 90°C. Se añade un isocianato (IV) a esta mezcla y la solución resultante se agita hasta que la reacción es esencialmente completa. Después en enfriar, la mezcla se acidula y el ácido ureidoacético resultante se aisla por filtración o por extracción en un disolvente orgánico. La separación del disolvente produce el ácido ureidoacético intermedio. De la manera descrita por Sauli (Patente de EE.UU. 4.099.008), el ácido ureidoacético intermedio se cicla calentándolo en presencia de una cantidad catalítica de ácido (tal como, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfó- nico o ácido clorhídrico) en un disolvente orgánico o acuoso, para producir la hidantoína deseada (V). El aislamiento del producto se hace recogiendo la hidantoína por filtración y purificándola, por ejemplo, por cromatografía sobre gel de sílice o recristalización. Si se desea el tiocarbonilo VII, se conocen en la bibliografía varios reactivos que convertirán carbonilos en tiocarbonilos. Una secuencia típica implica calentar el substrato con un reactivo tal como P2S3 en un disolvente de alto punto de ebullición tal como tetralina por un período de tiempo comprendido entre 1 y 48 horas. El aislamiento del producto se hace en condiciones relativamente clásicas tales como diluyendo la mezcla en un disolvente orgánico como EtOAc y lavando esta mezcla con agua y NaCl acuoso saturado seguido por secado y concentración. La purificación se efectúa por cromatografía en gel de sílice o recristalización, para dar VI. El intermedio VI se puede hidrolizar selectivamente para producir el compuesto monotiocarbonílico deseado según las condiciones elegidas. El general, el tiocarbonilo en la posición IV del anillo es más susceptible a las condiciones nucleofílicas. Este se puede convertir en la especie 4-oxo (VII) por tratamiento con etanolamina acuosa seguido de hidrólisis acida. La purificación se realiza fácilmente por cromatografía en gel de sílice o recristalización. Alternativamente, el éster metílico o etílico de III puede hacerse reaccionar con un tioisocianato de arilo (IV: -NCS en lugar de -NCO) en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, en una atmósfera inerte a aproximadamente 50-100°C durante aproximadamente 1-24 h para proporcionar VIL Si se utiliza el producto racémico III o el éster de III, el producto (V o VII) es racémico en el carbono asimétrico. Partiendo de un solo enantiómero de III o éster de III, se obtiene un solo enantiómero de V o VIL Los compuestos de fórmula I en la que A1 = N, A2 = CH y D = CH se pueden sintetizar como se ilustra en el Esquema efe Reacam n y se describe a caTtima icn: BgqiEpB de Iteac i?n H I (Ai = N, A2 = CH, D = CH) Se añade azida VIII a una solución de PPI13 en un disolvente adecuado tal como tolueno, en atmósfera inerte y se deja con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 12-24 h. Después se añade la tiohidantoína VII apropiada y la reacción se calienta en atmósfera inerte, preferiblemente en un tubo sellado a aproximadamente 130-140°C durante aproximadamente 1-4 días para proporcionar IX después de concentrar y purificar por cromatografía en gel de sílice. Se añade un ácido, tal como ácido trifluoroacético, a una solución de IX en un disolvente tal como dicloroetano y se calienta en atmósfera inerte a aproximadamente 50- 100°C durante aproximadamente 12-24 h para proporcionar I (A1 = N, A? = CH, D = CH) después del aislamiento y la purificación clásicos. Los análogos de I (A1 = N, A2 = CH) en los que D es un carbono sustituido con varios grupos, tal como halógeno, CN, CHO, un grupo alquilo, un alquil- o aril-sulfuro, sulfóxido o sulfona, se pueden preparar como se describe a continuación y se representa en el Esquena de Reacrn m.
Esquema te Reaac?m SH I (Ai = N, A2 = CH, D = CH) I (AI = N, A2 = CH, D = C-Hal) I (Ai = N, A2 = CH, D = C-M) I (A1 = N, A2 = CH, D =C-E) Eh el esqustB de reacción m, M es un atoro de un metal C?TD Li o Mg, Hal es CL, Br o I y E es un grupo funcional transferible por un reactivo electrófilo y puede ser, pero sin limitarse a los citados, Cl, Br, I, CN, alquilo, CHO, SO2M, SO2R o CO2R, donde R es alquilo o arilo. La N-halosuccinimida deseada (aproximadamente 1 equivalente en moles) se añade en porciones a una solución de 1 (A1 = N, A2 = CH, D = CH), en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente - 10°C a la temperatura ambiente, preferiblemente aproximadamente 0°C, y se agita durante aproximadamente 2 a 15 h. Después del tratamiento y la purificación, se obtiene I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Cl, C-Br, C-I). El compuesto sustituido con halógeno (A1 = N, A2 = CH, D = C-Cl, C-Br, C-I) se puede transformar en un intermedio organometálico I (A1 = N, A2 = CH, D = C-M, donde M es un átomo metálico, tal como Li o Mg) por tratamiento con un reactivo organometálico, tal como un alquil- o aril-litio o un reactivo de Grignard. Este intermedio organometálico puede hacerse reaccionar con un electrófilo, tal como unaN-clorq-, bromo-o yodo-succinimida, cianuro de tosilo, un cloruro de alquil- o aril-sulfonilo, un disulfuro de alquilo o arilo, un tiosulfonato alquilo o arilo, un cloroformiato de alquilo o arilo, un haluro de alquilo, N,N-dimetilformamida o dióxido de azufre, para producir el análogo de I (A1 = N, A2 = CH) donde D es un carbono sustituido con varios grupos, como Cl, Br, I, CN, un grupo alquilo, una alquil- o aril-sulfona, un alquil- o aril-sulfuro, CHO, o una sal de sulfinato. Los sulfuros pueden ser oxidados además con un reactivo tal como peroximonosulfato de potasio, o ácido m-cloroperbenzoico, para proporcionar sulfóxidos o sulfonas. Las sales de sulfinato pueden ser transformadas adicionalmente para producir sulfonas y sulfonamidas como se describe a continuación. Más específicamente, los compuestos I (A - N, A2 = CH) con D = CN pueden obtenerse por tratamiento de una solución del haluro copespondiente, preferiblemente el yoduro I (A1 = N, A2 = CH, D = C-I), en un disolvente tal como THF con un reactivo de alquil-magnesio, tal como bromuro de ciclopentilmagnesio, a una temperatura de aproximadamente -78 a 0°C, preferiblemente aproximadamente -30 a -40°C, en una atmósfera inerte, durante aproximadamente 1 a 5 h para generar una especie de organomag-nesio I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Mg). Después se añade cianuro de tosilo y la reacción se deja calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente y se deja transcurrir durante aproximadamente 1 a 24 h. Después del aislamiento y la purificación, se obtiene I (A1 = N, A2 = CH, D = C-CN). Los compuestos I (A1 = N, A2 = CH, D = C-SO2R donde R = alquilo o arilo) pueden obtenerse por tratamiento de la especie de organomagnesio I (A1 = N, A2 = CH, D = C-Mg) que se ha generado anteriormente, con un cloruro de alquil- o aril-sulfonilo. Alternativamente, se puede añadir un disulfuro de alquilo o arilo, o un tiosulfonato de alquilo o arilo (preparado por oxidación del copespondiente disulfuro de alquilo o arilo, por ejemplo con ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno) y después calentar la reacción aproximadamente a la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 1 a 3 h para obtener I (A1 = N, A2 = CH, D = C-SR, donde R = alquilo o arilo), seguida de aislamiento y purificación del producto. El producto resultante puede oxidarse al copespondiente sulfóxido o sulfona con un agente oxidante adecuado tal como peroximonosulfato de potasio o ácido metacloroperbenzoico.
Los compuestos I (A1 = N, A2 = CH) con D = C-CO2R, donde R es un grupo alquilo o arilo, pueden obtenerse por tratamiento de la especie de organomagnesio que se ha generado anteriormente con un cloroformiato de alquilo o arilo apropiado, en un disolvente tal como THF, a una temperatura de aproximadamente -20 a -78°C, preferiblemente aproximadamente -40°C, en una atmósfera inerte durante aproximadamente 15 min a 1 h antes de dejar que la reacción alcance la temperatura ambiente a lo largo de un período de aproximadamente 30 min a 1 h. Después de la extinción de la reacción, por ejemplo con bicarbonato de sodio acuoso, el aislamiento y la purificación, se obtiene I (A1 = N, A2 = CH, D - C-CO2R). Los compuestos I (A1 = N, A2 = CH) con D = C-CHO pueden obtenerse por tratamiento de una solución del copespondiente haluro, preferiblemente yoduro ( A1 = N, A2 = CH, D = C-I), en un disolvente tal como THF con un alquil-litio, como n-BuLi a una temperatura de aproximadamente -50 a -120°C, preferiblemente aproximadamente - 100°C, en una atmósfera inerte durante aproximadamente 15 min a 1 h. Se añade N,N-dimetilformamida y la reacción se deja calentar gradualmente hasta aproximadamente 0°C y se agita durante aproximadamente 1 h. Después de escindir la reacción, por ejemplo con cloruro de amonio acuoso, el aislamiento y la purificación, se obtiene I (A1 = N, A - CH, D = C-CHO). También se pueden sintetizar ciertos compuestos de la invención por tratamiento del intermedio organomagnésico que se ha generado anteriormente con dióxido de azufre para generar una sal de sulfinato de magnesio intermedia. Este intermedio se puede tratar con reactivos alquilantes, tales como haluros de alquilo para producir compuestos adicionales de fórmula I (A1 = N, A2 = CH ) con D = C-SO2R (R = alquilo). La sal de sulfinato de magnesio intermedia también puede tratarse con N-clorosuccinimida para generar el cloruro de sulfonilo I (A1 = N, A2 = CH, D = C-SO2Cl). A su vez el cloruro de sulfonilo puede tratarse con aminas para producir sulfonamidas deseadas I (A1 = N, A2 = CH, D = C-SO2NRR' donde R y R'son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo, o juntos constituyen parte de un anillo heterocíclico). Los análogos de I (A1 = N, A2 = CH) con D = C-SO2NRR' donde R y R' juntos constituyen parte de un anillo heterocíclico y donde R y/o R' contiene un segundo nitrógeno, por ej emplo piperazina, pueden sustituirse además en el segundo nitrógeno, por ejemplo con acilo, alquilo, arilo, carbamilo o sulfonilo como se describe a continuación y se representa en el Esquema'IV.
Ekjjaia de reaad IV I (A* = N, A2 = CH, D = SO2NRR) I (A1 = N, A2 = CH, D = S02NRR') (donde NRR' es piperazina) (donde NRR' es piperazina N-sust?taída Eh el Esquema de reamen Iv, R" es un gnpo ñncicnal transferible per reactivo electrófilo y puede ser, sin limitarse a los enunciados a continuación, un grupo alquilo, COR, CONRR', CO2R o SO2R, where R o R' es alquilo o arilo. El compuesto que lleva el heteroátomo puede tratarse con reactivos tales como un cloruro de alcanoílo o aroílo, un anhídrido de alcanoílo o aroílo, haluro de alquilo, cloruro de alquil- o aril-sulfonilo o isocianato de alquilo o arilo para producir compuestos I (A1 = N, A2 = CH) y donde D es un carbono sustituido con una sulfonamida que está sustituido a su vez con varios grupos tales como alquil- o aril-amidas, alquilaminas, alquil- o aril-sulfonamidas y alquil- o aril-ureas. De modo más concreto, los compuestos I (A1 = N, k Lr2 == CH) y donde D es un carbono sustituido con una piperazinasulfonamida que a su vez está N-acilada, pueden obtenerse por tratamiento de una solución de la copespondiente piperazinasulfonamida, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida con un ácido carboxílico apropiado, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como carbodiimida unida a resina de poliestireno, a aproximadamente 20°C durante aproximadamente 2 a 24 h. Después del aislamiento y la purificación, se obtienen los compuestos I (A1 = N, A2 = CH) y donde D es un carbono sustituido con una piperazinasulfonamida acilada.
Alternativamente, estos compuestos se pueden obtener por tratamiento de una solución de la copespondiente piperazinasulfonamida, en un disolvente tal como diclorometano con un cloruro de alcanoílo o aroílo apropiado, en presencia de una base, tal como trietilamina, a una temperatura de aproximadamente -20 a 20°C, preferiblemente aproximadamente 0°C durante aproximadamente 15 min a 2 h. Después de extinguir la reacción, por ejemplo con bicarbonato de sodio acuoso, el aislamiento y la purificación, se obtienen las piperazinasulfonamidas aciladas deseadas. Los compuestos I (A = N, A2 = CH) y donde D es un carbono sustituido con una piperazinasulfonamida que a su vez participa adicionalmente en un enlace urea pueden obtenerse por tratamiento de una solución de la copespondiente piperazinasulfonamida en un disolvente tal como diclorometano con un isocianato apropiado, aproximadamente a una temperatura de 0 a 40°C, preferiblemente aproximadamente 20°C durante aproximadamente 2 a 24 h. Después del aislamiento y la purificación, se obtienen compuestos I (A1 = N, A? = CH) y donde D es un carbono sustituido con una piperazinasulfonamida con una funcionalidad urea. Alternativamente, los compuestos I (A = N, A2 = CH) y donde D es un carbono sustituido con una piperazinasulfonamida que a su vez está N-sulfonilada, pueden obtenerse por tratamiento de una solución de la copespondiente piperazinasulfonamida, en un disolvente tal como diclorometano con un cloruro de sulfonilo apropiado, en presencia de una base, tal como trietilamina, aproximadamente a una temperatura de -20 a 20°C, preferiblemente aproximadamente 0°C durante aproximadamente 15 min a 2 h. Después la extinción de la reacción, por ejemplo con bicarbonato de sodio acuoso, el aislamiento y la purificación, se obtienen compuestos I (A1 = N, A2 = CH) y donde D es un carbono sustituido con un piperazinasulfonamida sulfonilada. Se pueden emplear transformaciones de grupos funcionales, bien conocidas en la técnica, para modificar los sustituyentes en D ilustrados anteriormente para obtener compuestos adicionales de la invención. Los análogos de I (A1 = N, D = CH) donde A2 es un carbono sustituido con varios grupos, tales como halógeno, CN, CHO, un grupo alquilo, un alquil- o aril-sulfuro, sulfóxido o sulfona, pueden prepararse como se describe a continuación y se representa en el Esquema V. En el Esquema V, M es un átomo de metal, tal como Li o Mg, Hal es Cl, Br o I, y E es un grupo funcional transferible por un reactivo electrófilo y puede ser, sin limitarse a los enunciados a continuación, Cl, Br, I, CN, alquilo, CHO, SO2M, SO2R o CO2R, donde R es alquilo o arilo.
Baguana de reaprticn V | (Ai = N, A2 = CH, D = CH) (Ai = N, A2 = C-Hal, D = C-Hal) I (Ai = N, A = Hal, D = CH) I (Ai = N, A2 = E, D = CH) La N-halosuccinimida deseada (aproximadamente 2 equivalentes en moles respecto de I) se añade en porciones a una solución de I (A1 = N, A2 = CH, D = CH), en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente - 10°C a temperatura ambiente, preferiblemente aproximadamente 0°C, y se agita durante aproximadamente 2 a 15 h. Después del aislamiento y la purificación, se obtiene I (A1 = N, A2 = D = C-Cl, C-Br o C-I). El compuesto I (A1 = N, A2 = D = C-Cl, C-Br o C-I) puede tratarse en un disolvente tal como THF con un bromuro de alquilmagnesio, tal como bromuro de ciclo-pentilmagnesio, a una temperatura de aproximadamente -78 a 0°C, preferiblemente aproximadamente -30 a -40°C, en Después se añade un ácido acuoso, tal como cloruro de hidrógeno 1 N o una solución saturada de NH4CI. Después del aislamiento y la purificación, se obtiene I (A 11 = N, /T 2 = C-Cl, C-Br o C-I y D = CH). El compuesto sustituido con halógeno. I (A1 = N, A2 = C-Cl, C-Br o C-I y D = 1 9 CH) puede transformarse en un intermedio organometálico I (A = N, A = C-M, D = CH, donde M es un átomo metálico, tal como Li o Mg) por tratamiento con un reactivo organometálico, tal como un reactivo de alquil- o aril-litio o magnesio. Este intermedio organometálico puede hacerse reaccionar con un electrófilo, tal como una N-cloro-, bromo-o yodo-succinimida, cianuro de tosilo, un haluro de alquilo, un cloruro de alquil- o aril-sulfonilo, un disulfuro de alquilo o arilo, un tiosulfonato de alquilo o arilo, un cloroformiato de alquilo o arilo, N,N-dimetilformamida o dióxido de azufre para producir el análogo de I (A1 = N, D - CH) donde A2 es un carbono sustituido con diversos grupos, tales como Cl, Br, I, CN, un grupo alquilo, un alquil- o aril-sulfona, un sulfuro de alquilo o arilo, CHO o una sal de sulfinato. Los sulfuros se pueden oxidar además con un reactivo tal como peroximonosulfato de potasio, o ácido m-clorobenzoico, para producir sulfóxidos o sulfonas. Las sales de sulfinato también pueden hacerse reaccionar con un reactivo alquilante, tal como bromuro o yoduro de alquilo para producir sulfonas. Alternativamente, las sales de sulfinato pueden transformarse en los cloruros de sulfonilo con un reactivo clorante, tal como NCS. Los cloruros de sulfonilo pueden hacerse reaccionar con una amina para producir sulfonamidas I (A1 = N, A2 = C-SO2NR1R2, D = CH). Más específicamente, los compuestos I (A1 = N, D = CH) con A2 = C-CN, C-SO2R o CO2R, donde R es alquilo o arilo, C-CHO, C-SO2Cl y C-SO2NRR' pueden prepararse a partir del haluro a especie organomagnésica copespondiente como se ha descrito anteriormente (Esquema de reaaam m) para D. Pueden emplearse transformaciones de grupos funcionales, bien conocidas en la técnica, para modificar los sustituyentes en A2 que se han ilustrado anteriormente para obtener compuestos adicionales de la invención. Las transformaciones de los grupos funcionales también permiten la modificación de R . En particular, cuando R4 es un grupo bencilo bromado o yodado, estos halógenos a menudo pueden sustituirse por grupos arilo mediante técnicas conocidas en este campo, por ejemplo por tratamiento de una solución del grupo bencilo halogenado con un reactivo organometálico tal como un boronato de arilo, ácido borónico o estannano, en un disolvente tal como una mezcla de tolueno y etanol, en presencia de una base, tal como carbonato de sodio acuoso, con un catalizador metálico, tal como Pd(PPli )4, a una temperatura de aproximadamente 75 a 100°C, preferiblemente aproximadamente 85°C durante aproximadamente 2 a 24 h. Después del aislamiento y la purificación, se obtiene I (R4 = CH2C4H Ar), donde Ar puede ser. pero sin limitarse a los enunciados a continuación, furilo, fenilo, piridilo, pirimidilo y tiofenilo. Los compuestos de fórmula I con A1 = A2 = D = N pueden prepararse como se ilustra en el Esquema de reax?án VI y se describe a c tipiBcicn.
Esquema de reacam VE I (Ai = A2 = D = N) El intermedio VII se trata con un agente alquilante tal como sulfato de dietilo, en un disolvente adecuado tal como una base acuosa y THF. Después del aislamiento y la purificación, el intermedio se trata con un agente oxidante adecuado tal como peroximono-sulfonato de potasio para dar el sulfóxido X. Una solución de X se trata luego con NáN3 a temperatura ambiente durante aproximadamente 12-24 h. Tras el aislamiento y la purificación, se obtiene el ácido carboxílico XI. El intermedio XI se hace reaccionar luego en condiciones clásicas de acoplamiento de péptidos, por ejemplo por tratamiento con hidrocloruro de 1 -(3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida (EDC) y 1 -hidroxibenzotpa-zol (HOBT) y una base, tal como diisopropiletilamina. en un disolvente adecuado tal como DMF durante aproximadamente 5 a 24 h a temperatura ambiente. Después del tratamiento y la purificación, se obtiene I (A 11 = A 7? = D = N ). Los compuestos de fórmula I donde A1 = N, A2 = N y D = CH pueden prepararse como se ilustra en el Esquema de reacción VII y se describe a continuación: Esquena de reacam VII El intermedio X (Esquema VI) se trata con hidrazida fórmica en un disolvente adecuado tal como DMSO, en una atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente 50 a 100°C durante aproximadamente 5 a 24 h para proporcionar XII después del aislamiento y la purificación. El intermedio XII se trata con una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico en un disolvente adecuado, tal como tolueno. Se puede emplear tamiz molecular o una trampa para recoger el agua formada en la reacción. La reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 3 a 12 h. Se obtiene el compuesto deseado de fórmula I (A1 = N, A2 = N y D = CH) después de la purificación. Los análogos de I (A - N, A2 = N) donde D = C sustituido con diversos grupos se puede preparar como se ha descrito anteriormente para los análogos de I (A1 = N, A2 = CH).
La invención se describe además mediante los siguientes Ejemplos sintéticos.
Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 Una solución del amino-éster XIII e isotiocianato de 3, 5 -dicloro fenilo (relación molar 1 : 1 ) en 1 ,4-dioxano se calentó a 90°C en N2 durante 10 h. La mezcla se concentró para dar el derivado de tiohidantoína XIV. El producto se caracterizó por JH NMR y espectroscopia de masas. A una solución de PPh3 (9,0 mmol) en tolueno (20 ml) en N2 se añadió azida XV (9,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se añadió la tiohidantoína XIV (4,5 mmol). La mezcla se encepó herméticamente en una atmósfera de N2 en un tubo a presión y se calentó a 130-140°C durante 3-4 días, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto XVI. El producto se caracterizó por ^R NMR y espectroscopia de masas. A una solución de XVI en dicloroetano se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 5-6 eq.). La mezcla se calentó en N2 a 90°C durante una noche. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaHC? saturado, se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título 1, p.f 36-37,5°C. El producto se caracterizó por *H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 2 2a A una solución de compuesto 1 ( 1 ,82 g, 4,04 mmol), en CH2C12 (20 ml), enfriada a 0°C. se añadió en pequeñas porciones N-yodosuccinimida ( 1 ,43 g, 6,04 mmol). Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (100 mg, 0,40 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 h, durante las cuales se añadió N-yodosuccinimida adicional (400 mg, 1,68 mmol) para completar la reacción. La mezcla se diluyó con CH2C1 , se lavó con solución al 10% de Na2SÜ3, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar una mezcla de los compuestos del título 2 (1,86 g) y 2a (0,53 g). Los productos se caracterizaron por ^H NMR y espectroscopia de masas. También puede producirse el diyoduro 2a a partir de 1 como el producto en solitario utilizando más de 2 equivalentes en moles de N-yodosuccinimida en el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente.
Eiemplo 3 Una solución del compuesto 2 (33 mg, 0,0572 mmol) en THF se trató con una solución 2,0 M de bromuro de ciclopentilmagnesio (57 µl, 0,114 mmol) a -30°C en nitrógeno. La mezcla se agitó a -30°C durante 2 h antes de añadir una solución de cianuro de tosilo (70 mg, 0,367 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla se agitó a -30°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se extinguió con una solución saturada de NH4CI a 0°C. La extracción con EtOAc seguida de cromatografía en gel de sílice dio el compuesto 3 como una espuma (9,5 mg, 35%). El producto se caracterizó por * H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 4 Una solución del compuesto 2 (32 mg, 0,055 mmol) en THF se trató con n-BuLi (44 µl. 1 ,5 M, 0,067 mmol) a - 100°C en nitrógeno. La mezcla se agitó a -100°C durante 15 min antes de añadir DMF (50 µl). La mezcla se agitó a - 100°C durante 15 min, después a 0°C durante 1 h antes de añadir una solución saturada de NH4CI (1 ml). La extracción con EtOAc seguida por cromatografía en gel de sílice dio el compuesto 4 como un aceite (3,0 mg, 11%). El producto se caracterizó por H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 5 Una solución del compuesto 2 (2,5 g, 4,33 mmol) en 25 ml de THF se trató con bromuro de ciclopentilmagnesio (2,6 ml, 2 M, 5,2 mmol) a -40°C en argón. La mezcla se agitó a -40°C durante 40 min y después se burbujeó SO2 a lo largo de 1 min. La mezcla se agitó a -40°C durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 1 h antes de ser concentrada dos veces a vacío previa adición de THF seco para producir la sal de magnesio sólida 5.
Ejemplo 6 La sal de magnesio 5 (1,00 g, 1,62 mmol) se disolvió en 5 ml de DMF seca y se trató con Mel (0,5 ml, 8 mmol) a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. Después se calentó entre 40 y 50°C durante 1 h para completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua para detener la reacción. La extracción con EtOAc seguida por cromatografía sobre gel de sílice dio 6 (3,66 g, 66%). P.f. = 92-93°C. El producto se caracterizó por H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 7 Para este Ejemplo, se utilizó el yoduro racémico 2b como material de partida. El compuesto 2b se preparó por el mismo procedimiento que el compuesto 2, utilizando el producto racémico 1.
A una solución de LiCl anhidro ( 10,0 mg, 0,236 mmol) en CuCN ( 10,5 mg, 0, 117 mmol) en THF (0,2 ml), enfriada a -20°C se añadió CH3MgBr (1,4 M en THF, 0,21 ml, 0,294 mmol) en N2. La solución se agitó a -20°C durante 15 min. Se añadió una solución del compuesto 2b (34 mg, 0,059 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante una noche antes de ser extinguida con NH4CI acuoso saturado a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SÜ y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en capa fína preparativa (prep-TLC) para dar 2 mg (rendimiento: 6%) de 7. El producto se caracterizó por * H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 8 Para este Ejemplo, se utilizó el diyoduro racémico 2c como material de partida. El compuesto 2c se preparó por el mismo procedimiento que el compuesto 2a, utilizando el producto racémico 1.
A una solución de compuesto 2c (766 mg, 1,09 mmol) en THF (10 ml) a -30°C se añadió bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0 M en éter, 1,36 ml, 2,72 mmol) en nitrógeno. La solución se agitó a -30°C durante 1 ,5 h antes de añadir una solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el yoduro 8. El producto se caracterizó por ! H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 9 (9. BIRT0938XX) A una solución del yoduro 8 (1 13 mg, 0,196 mmol) en THF (1 ml) a -40°C se añadió bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0 M en éter, 0,293 ml, 0,586 mmol) en nitrógeno. La solución se agitó a -35°C durante 90 min antes de añadir cloroformiato de metilo (0,1 ml, 1.47 mmol). La mezcla se agitó a -35°C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir una solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó con Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto 9 (16 mg). El producto se caracterizó por ? NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 10 (10. BIRT0937XX) Una solución del yoduro 8 (32 mg, 0,055 mmol) en THF (0,8 ml) se trató con bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0 M en éter, 83 µl, 0,166 mmol) a -30°C en nitrógeno. La mezcla se agitó a -30°C durante 1 h antes de añadir una solución de cianuro de tosilo (53 mg, 0,28 mmol) en THF (0,2 ml). La mezcla se agitó a -30°C durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extinguió con una solución saturada de NH4CI a 0°C. La extracción con EtOAc seguida por cromatografía en gel de sílice dio el compuesto 10 como una espuma (10 mg). El producto se caracterizó por *H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 11 Una solución del yoduro 8 (88 mg, 0, 152 ml) en THF (1 ml) se trató con bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0 M en éter, 230 µl, 0,46 mmol) a -30°C en nitrógeno. La mezcla se agitó a -30°C durante 1 h antes de añadir cloruro de metanosulfonilo (60 µl, 0,775 mmol). La mezcla se agitó a -30°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extinguió con una solución saturada de NaHC?3 a 0°C. La extracción con EtOAc seguida por cromatografia sobre gel de sílice dio el compuesto 11 (18 mg, 35%). El producto se caracterizó por *-H NMR y espectroscopia de masas.
Eiemplo 12 Una solución de compuesto 6 (0, 1 g, 0, 19 mmol) en 2 ml de tolueno se trató con 5-trimetilestannilpirimidina (0,07 g, 0,28 mmol) y Pd(PPh3)4 (22 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Tras enfriarse, el disolvente se separó por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por TLC preparativa. Esto produjo 50,4 mg del compuesto 12. P.f. = 139-141°C. El producto se caracterizó por ? NMR y espectros-copia de masas.
Ej emplo 13 Una solución de compuesto 6 (90 mg, 0,17 mmol) en 2 ml de tolueno, 1 ml de EtOH y 0,8 ml de NaHCO3 2 M se trató con ácido piridina-3 -borónico (37 mg, 0,22 mmol) y Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. Tras enfriarse, el disolvente se separó por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Esto produjo 50,4 mg de compuesto 13. P.f. = 80-82°C. El producto se caracterizó por H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 14 Una solución de compuesto 2 (100 mg, 0, 17 mmol) en 2,5 ml de THF se trató con bromuro de ciclopentilmagnesio (0, 14 ml, 2 M en éter, 0,28 mmol) a -40°C en argón. La mezcla se agitó a -40°C durante 40 min y después se burbujeó SO2 en ella a lo largo de 1 min. La mezcla se agitó a -40°C durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 1 h y finalmente a 45°C antes de ser concentrada dos veces a vacío previa adición de THF seco para producir la sal de magnesio sólida. La sal de magnesio se trató con una mezcla de trietilamina (0,035 ml, 0,36 mmol) y N-clorosuccinimida (71 mg, 0,53 mmol). Después de 15 min, se añadió un exceso de piperazina (119 mg, 1,38 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después la reacción se extinguió por adición de una solución de NH4CI saturado a la mezcla y se extrajo en EtOAc. Tras concentrar, el producto bruto se purificó utilizando TLC preparativa para dar el compuesto 14 (26 mg) con aceite. El producto se caracterizó por ? NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 15 Se añadieron 2,00 ml de NaOH 1 N a una solución de 0,85 g (1 ,91 mmol) de XIV y 0,30 ml (0,35 g, 2,30 mmol) de sulfato de dietilo en 8,5 ml de THF agitando en un baño de hielo. Después de 10 minutos en frío, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 h. Se añadió cloruro de amonio acuoso y la reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSÜ , y se concentró a vacío para dar un aceite (0,98 g). La cromatografía instantánea sobre gel de sílice proporcionó 0,77 g (85%) de XVII como un aceite claro. El producto se caracterizó por *-H NMR y espectroscopia de masas.
Una solución de 0,69 g (1,13 mmol) de peroximonosulfato de potasio en 2,5 ml de EDTA 4 x 10"4 M se añadió a una suspensión agitada de 0,76 g (1,61 mmol) de XVII y 0,68 g (8,05 mmol) de NaHC?3 en 7,5 ml de acetona y 2,5 ml de H2O. Después de agitar durante 5 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2SÜ3 acuoso saturado y salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4 y se concentraron a vacío para dar 0,82 g de XVIII como un aceite claro. El producto se caracterizó por *H NMR y espectroscopia de masas. A este aceite se añadieron 0,48 g (8,05 mmol) de hidrazida fórmica y 3,8 ml de DMSO seco y la reacción se calentó a 60°C en Ar durante 10 h. Se añadió agua dando un precipitado blanco que se extrajo en EtOAc, se lavó con H2O, se secó sobre MgS0 , y se concentró a vacío para dar 0,72 g de producto sólido. Éste se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar 0,31 g (41%) de XIX como un sólido blanco. Una mezcla de 0, 15 g (0,319 mmol) de XIX y 15 mg de ácido p-toluenosulfónico y 0,30 g de tamiz molecular de 4 Á en 3 ml de tolueno se mantuvo a reflujo durante 5,5 h. La reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea, para dar 0,12 g (82%) de 15 como una resina espumosa amarilla. El producto se caracterizó por ? NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 16 XVIII XX 16 Una solución de XVIII (Ejemplo 15) (130 mg, 0,266 mmol) en DMF (1 ml) se trató con NaN3 ( 4^ m§' 2'^ mmol) a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S?4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto XX (80 mg, 64%). El producto se caracterizó por ^H NMR y espectroscopia de masas. A una solución de XX (28 mg, 0,060 ml) en DMF (0,5 ml) se añadieron HOBT (16 mg, 0,118 mmol) y EDC (23 mg, 0,120 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de añadir diisopropiletilamina (31 ml, 0,18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h, se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 16 (15 mg, 56%). El producto se caracterizó por *H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 17 Una mezcla de 375 mg (0,709 mmol) de compuesto 6 y 70 mg (0,779 mmol) de cianuro de cobre (I) en 1 ,5 ml se agitó en DMF seca y se calentó durante 4 h a 160°C en Ar. Después de enfriar, se añadieron agua y EtOAc y la reacción se filtró, los sólidos se lavaron con EtOAc, para dar 90 mg de un sólido verde. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida hasta obtener 335 mg de resina. Los sólidos se suspendieron en 2 ml de EtOAc y se agitaron durante una noche con 16 ml de SOCl . Se añadieron H2O y EtOAc, la reacción se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con H2O y se secó, y después se concentró a presión reducida. Los productos brutos combinados se purificaron por cromatografía instantánea para dar 234 mg (69%) de compuesto 17 como una resina blanca, después de secar a vacío a 60°C. El producto se caracterizó por 1 H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 18 Una mezcla de 2,50 g (5,54 mmol) de compuesto 1 y 650 mg (7,20 mmol) de cianuro de cobre (I) en 8 ml de DMF seca se agitó y calentó durante 5 h a 160°C en Ar. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua y se añadió EtOAc y la reacción se filtró, y los sólidos se lavaron con EtOAc, para dar 1 ,82 g de sólido gris. El filtrado se separó y la fase orgánica se lavó con H2O y se concentró a presión reducida para dar 1 ,35 g de un aceite. Los sólidos grises (1,4 g) se mantuvieron a reflujo con 0,27 ml de SOCl2 en 15 ml de EtOAc durante 0,5 h. Después de enfriar, se añadieron H O y EtOAc, la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. Los productos brutos se combinaron y purificaron por cromatografía instantánea para dar 890 mg (36%) de compuesto 1 sin reaccionar, 960 mg (46%) de XXI, así como 310 mg de fracciones mixtas. Se añadió N-yodosuccinimida (580 mg, 0,256 mmol) a una solución de 960 mg (2,44 mmol) de XXI y 61 mg (0,244 mmol) de p-toluenosulfonato de piridinio en 10 ml de cloruro de metileno a 0°C. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2S2Ü3 acuoso saturado, se secó y se concentró a presión reducida. Los 310 mg de fracción mezclada se trataron de manera similar a la descrita anteriormente. Después del aislamiento, los dos residuos se combinaron y se purificaron por cromatografía instantánea para dar 1 ,08 g (64%) del compuesto XXII como una resina. El producto se caracterizó por 1 H NMR y espectroscopia de masas. Una solución de bromuro de ciclopentilmagnesio 2 M (1,24 ml, 24,8 mmol) en Et2O se añadió a una suspensión de 1,08 g (2,06 mmol) de XXII en 20 ml de Et2O seco a -50°C, dando como resultado una suspensión blanca. La reacción se agitó durante 15 min a -50°C y después se burbujeó SO2 en ella durante 2 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min adicionales a esa temperatura, y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se filtró, los sólidos se lavaron con Et2O y se secaron a vacío durante 0,5 h a temperatura ambiente para dar 1 ,44 g de compuesto 18 como un sólido beige.
Ejemplo 19 18 A una solución agitada de 177 mg ( 1.33 mmol) de N-clorosuccinimida en 10 ml de THF seco, se añadieron 500 mg (0,709 mmol) de 18 dando una solución amarilla que se agitó durante 10 min. Se añadió piperazina (760 mg, 8,86 mmol) dando una suspensión pálida que se agitó durante 0,5 h. La reacción se filtró, el filtrado se lavó sucesivamente con agua y NaOH 2 N, se secó y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía instantánea dio 225 mg (58%) de 19. El producto se caracterizó por *-H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplos 20-22 Ejemplo 20 A una solución agitada de 71 mg (0,532 mmol) de N-clorosuccinimida en 4 ml de THF seco, se añadieron 200 mg (0,283 mmol) de 18 dando una solución amarilla que se agitó durante 10 min. Se añadió isonipecotato de metilo (479 ml, 3,54 mmol) dando una suspensión beige que se agitó durante 0,5 h. La reacción se filtró, el filtrado se lavó sucesivamente con agua y después con NaOH 2 N, se secó y luego se concentró a presión reducida. Este residuo se purificó por TLC preparativa para dar 87 mg (51%) de 20. El producto se caracterizó por *- H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 21 Una solución agitada de 70 mg de 20 en 0,35 ml de HBr al 30% en ácido acético se agitó durante 3,5 h a 50°C. Se añadió agua, la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con H2O. Los sólidos se disolvieron en alcohol, se precipitaron con agua y se filtraron y después se secaron a vacío a 50°C para dar 43 mg de un polvo beige. Los filtrados acuosos se extrajeron con EtOAc para dar otros 17 mg, haciendo un total de 60 mg (88%) de 21. El producto se caracterizó por 1 H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 22 Una solución de 13 mg (0,069 mmol) de hidrocloruro de l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida (EDC) y 34 mg (0,058 mmol) de 21 en 1 ml de CH2CI2 se agitó durante 0,5 h a 0°C. Se burbujeó gas amoníaco en ella a lo largo de 1 min y se agitó durante 15 min a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 7,5 h. Se añadieron 13 mg más de EDC a la reacción, que después se saturó con NH3, se selló y se dejó agitando durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar 13 mg (38%) de 22 como una resina. El producto se caracterizó por ^H NMR y espectroscopia de masas.
Ejemplo 23 Una solución agitada de 27 mg (0,201 mmol) de N-clorosuccinimida y 76 mg (0, 107 mmol suponiendo una pureza del 80%) de 18 en 2 ml de THF seco se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió N-acetilpiperazina (86 mg, 0,67 mmol), y la suspensión blanca resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró y el filtrado se lavó sucesivamente con HCl 2 N, NaOH 2 N y H2O, se agitó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 33,5 mg (53%) de 23. El producto se caracterizó por H NMR y espectroscopia de masas.
Eiemplo 24 Este Ejemplo describe una síntesis alternativa del intermedio XXI del Ejemplo 18.
Una solución de 15, 1 ml (0,0151 mol) de bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en THF se añadió a 5,00 g (0,0126 mol) de XXIII en 50 ml de tetrahidrofurano seco a -10°C y la solución anaranjada se agitó durante 0,5 h. Se añadió gota a gota una mezcla de 2,96 g (0,151 mol) de a-bromo-4-toluonitrilo en 15 ml de THF y la suspensión resultante se agitó durante 5 h entre -10 y 0°C. Se añadió cloruro de amonio acuoso, y la capa acuosa se extrajo con éter. La capa orgánica se secó y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea y subsiguientemente se recristalizó en C^C^-éter de petróleo para dar 5,04 g (78%) de un sólido blanco. El producto se caracterizó por JH NMR y espectroscopia de masas. Una mezcla de 5,00 g (9,67 mmol) de XXIV y 5,78 ml (14,6 mmol) de hidróxido de benciltrimetilamonio al 40% en H2O y 1 ,95 ml de hidróxido de sodio 10 N en 25 ml de 1 ,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, y después se calentó a 40°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron 16,3 ml (96,7 mmol) de HCl 6 N y la mezcla se dejó con agitación durante una noche. Se añadió una solución de Na2CÜ3 acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 2,78 g (82%) de XXV como un aceite. El producto se caracterizó por 1H NMR y espectroscopia de masas. Se añadió tiofosgeno (0,723 ml, 9,48 mmol) a una solución de 2,75 g (7,90 mmol) de XXV en 28 ml de CH2CI2 a 0°C, dando como resultado una solución anaranjada. Se añadió trietilamina (4,40 ml, 31,6 mmol) y la solución oscura se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc. se lavó con NH4CI acuoso saturado, se re-extrajo dos veces con EtOAc, luego se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 1.35 g de XXV impuro recuperado así como 1.08 g de XXVI impuro. El XXV recuperado se sometió a condiciones de reacción similares a las anteriores y después de aislarlo y purificarlo, se obtuvieron 0,28 g más de XXVI impuro. Las dos muestras se combinaron y purificaron de nuevo por cromatografía instantánea, para dar 0,92 g de compuesto XXVI puro. El producto se caracterizó por ^ . NMR y espectroscopia de masas. Se añadió trifenilfosfina (1 , 18 g, 4,51 mmol) en porciones a una solución de 580 mg (4,51 mmol) de XXVII en 10 ml de xilenos y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 880 mg (2.25 mmol) de XXVI en 2 ml de xileno y la reacción se calentó a reflujo durante 3 días y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 420 mg de XXVI impuro y 290 mg de XXVIII impuro contaminado con óxido de trifenilfosfina. La muestra de XXVIII se trató con 0,49 ml (6,3 mmol) de ácido trifluoroacético en 4 ml de 1 ,2-dicloroetano en un tubo a presión, se purgó con Ar, y se calentó a 1 10°C durante una noche. Luego la reacción se trató con Na2CÜ acuoso saturado, se extrajo con éter, se secó y se concentró a presión reducida. Los 420 mg de XXVI impuro se trataron en condiciones similares a las descritas anteriormente. Después del aislamiento, ambos residuos se combinaron y se purificaron por cromatografía instantánea para dar 120 mg (13%) de XXI como un aceite. El producto se caracterizó por 1 H NMR y espectroscopia de masas.
Eiemplo 25 25 A una solución agitada de sal de magnesio 5 (2.61 g, 4,22 mmol) en THF (50 ml) se añadió N-clorosuccinimida (0,79 g, 5,94 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ y se filtraron y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 1 ,77 g (76%) de 25 como una espuma que se caracterizó por *H NMR y MS.
Ejemplo 26 26 A una solución agitada de N-clorosuccinimida (155 mg, 1 ,2 mmol) en THF (18 ml) a temperatura ambiente se añadió 5 (600 mg, 0,97 mmol). La mezcla de reacción amarilla resultante se agitó durante 30 min, después se añadió piperazinona (214 mg, 2,1 mmol) en una porción, seguida por unas gotas de DMSO. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS? y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 240 mg (40%) de compuesto 26 como una espuma que se caracterizó por ^H NMR y MS.
Ejemplo 27 27 A una solución agitada de 5 (308 mg, 0,50 mmol) en THF (12 ml) a -20°C se añadió N-clorosuccinimida (77,6 mg, 0,58 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 min, se calentó a 0°C y después se enfrió nuevamente a -30°C. Se añadió hidrocloruro del éster metílico de L-prolina (50 mg, 0,81 mmol) seguido por trietilamina (0,12 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se trató con cloruro de amonio acuoso saturado y después se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se filtró y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar 127 mg (65%) de compuesto 27 como una espuma que se caracterizó por H NMR y MS.
Eiemplo 28 A una solución agitada de N-clorosuccinimida (325 mg, 2,4 mmol) en THF (10 ml) se añadió 5 (1.0 g, 1,6 mmol) en porciones, a temperatura ambiente. La mezcla amarilla resultante se agitó durante 5 min, y luego se añadió 4-acetilpiperazina (830 mg, 6,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó con agitación durante 1 h, después se trató con salmuera y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 M, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y después se secó sobre MgS?4 y se filtró, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 650 mg (63%) de compuesto 28 como un sólido (p.f. 153-155°C) que se caracterizó por H NMR y MS. Alternativamente, el compuesto 28 también se puede preparar por el método siguiente utilizando el compuesto 14 (Ejemplo 14): a una solución agitada de 14 (200 mg, 0,33 mmol) en THF (20 ml) a 0°C se añadió cloruro de acetilo (0.23 ml, 3,3 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 1,65 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente a lo largo de 1 h y se agitó 1 h más a esa temperatura. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó a través de TLC preparativa para dar 193 mg (90%) de compuesto 28 como un sólido que exhibió idénticas características espectrales a las del compuesto del título preparado por el método anterior.
Eiemplo 29 25 29 A una solución agitada de 25 (900 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió una solución de 1 -Boc-piperazina (670 mg, 3,6 mmol) en diclorometano gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con HCl 0,1 M, agua y salmuera, se secó sobre MgS0 y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 931 mg (82%) de compuesto 29 como un espuma que se caracterizó por H NMR y MS.
Ejemplo 30 29 14 Este Ejemplo describe una síntesis alternativa del compuesto 14 (Ejemplo 14).
A una solución agitada de 29 (3,43 g, 4,9 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml, 65 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante 2 h, después se vertió en NaOH 1 M y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 2,20 g (75%) de 14 como una espuma que se caracterizó por H NMR y MS.
Ejemplo 31 14 31 A una solución agitada de 14 (154 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se añadió isocianato de metilo (0,024 ml, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h, y después se añadió una cantidad adicional (0,024 ml, 0,39 mmol) de isocianato de metilo. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h más, y luego el disolvente se separó a presión reducida para dar un rendimiento cuantitativo de 31 que se caracterizó por *H NMR y MS.
Ejemplo 32 14 32 A una solución agitada de ácido 3-hidroxipicolínico (138 mg, 0,99 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió la resina PS-CDI (1,86 g, 1,65 mmol). Después de 1 h, se añadió 14 (200 mg, 0,33 mmol) y la mezcla de reacción se dejó con agitación durante una noche. La resina se filtró y después se lavó con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se vertieron en agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, después la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 89 mg (37%) de compuesto 32 como una espuma que se caracterizó por ^H NMR y MS.
Ejemplo 33 14 33 A una solución agitada de ácido morfolinoacético (35 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadió la resina PS-CDI (425 mg, 0,48 mmol). Después de 1 h, se añadió 14 (50 mg, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo con agitación durante una noche. La resina se filtró y después se lavó con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se vertieron en agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, después la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 59 mg (98%) de compuesto 33 como una espuma que se caracterizó por H NMR y MS.
Eiemplo 34 28 34 A una solución de 28 (29 mg, 0,045 mmol), ácido 3,5-difluorofenilborónico (0,026 ml, 50% peso/peso en THF/H2O; 0,09 mmol) y PdCl2(dppf)»CH2Cl2 (1,8 mg, 0,0022 mmol) en una mezcla de tolueno (2 ml) en EtOH (1 ml) se añadió una solución de K2CÜ3 (25 mg, 0,18 mmol) en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, después se diluyó con tolueno y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 18,3 mg (60%) de compuesto 34 como una espuma que se caracterizó por ^ NMR y MS.
Ejemplo 35 28 35 A una solución agitada de 28 (300 mg, 0,47 mmol) y 5-(trimetilestannil)pirimidina (180 mg, 0,74 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió Pd(PPl 3)4 (120 mg. 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h. Se añadió carbón vegetal decolorante a la mezcla, que se agitó y luego se filtró, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 78 mg (26%) de compuesto 35 como una espuma que se caracterizó por '-H NMR y MS.
Ejemplo 36 30 36 A una solución agitada de 31 (168 mg, 0,26 mmol) y éster de ácido piridina-3-borónico con propanodiol (59 mg, 0,36 mmol) en una mezcla de tolueno (3 ml), etanol (1 ,5 ml) y carbonato de sodio acuoso 2 M (1,25 ml) se añadió PdíPPh ^ (59 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después la mezcla se filtró y la capa orgánica se diluyó con EtOAc. se lavó con agua, después se secó sobre MgS?4 y se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 90 mg (32%) de compuesto 36 como un sólido que se caracterizó por H NMR y MS.
Ejemplo 37 37 A una solución agitada de 6 (195 mg, 0,37 mmol) ácido 3-tiofenoborónico (94 mg, 0,74 mmol) en una mezcla de tolueno (4,4 ml), etanol (2,2 ml) y carbonato de sodio acuoso 2 M (0,55 ml) se añadió Pd(PPli )4 (43 mg, 0,037 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, después se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS?4 y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 123 mg (63%) de compuesto 37 como una espuma que se caracterizó por H NMR y MS.
Ejemplo 38 A una solución agitada de 29 (860 mg, 1 ,23 mmol) y éster de ácido pirimidina-5-borónico con pinacol (506 mg, 2,46 mmol) en una mezcla de tolueno (7 ml), etanol (3,5 ml) y carbonato de sodio 2 M (1,7 ml) se añadió Pd(PPli3)4 (142 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, después se secó y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 790 mg (92%) de 38 protegido con Boc como una espuma. A una solución agitada de 38 protegido con Boc (704 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, después se vertió en hidróxido de sodio 1 M y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 447 mg (64%) del compuesto 3 como una espuma que se caracterizó por ?H NMR y MS.
Los siguientes compuestos adicionales se prepararon por métodos análogos a los descritos anteriormente. Cada uno de los compuestos siguientes se caracterizó por NMR y MS.
Ejemplo N° Estructura Punto de fusión (°C) 39 > 190 (descomp,) 40 resina 41 espuma 75 no determinado 76 no determinado 77 aceite duro 87 aceite 88 espuma 89 163,7-165,2 90 no determinado 91 no determinado 92 90-95 93 no determinado 94 no determinado 95 espuma 99 no determinado 100 resma 101 no determinado 106 aceite 107 no determinado 108 espuma gomosa 129 espuma 130 espuma 131 resina 141 resma 142 resina 143 espuma 144 aceite 145 no determinado 146 espuma 162 espuma 163 no determinado 164 no determinado 176 no determinado 177 resma 178 no determinado 179 no determinado 180 resina 181 espuma 182 no determinado 189 espuma 190 espuma 191 espuma 207 no determinado 208 no determinado 215 película 216 no determinado 217 espuma 218 no determinado 222 no determinado 223 no determinado 231 espuma 232 no determinado 233 no determinado 234 sólido gomoso 235 no determinado 236 no determinado 237 resma 238 espuma 239 resina 247 no determinado 248 espuma 249 espuma 267 aceite 268 no determinado 269 no determinado 270 no determinado 271 no determinado 272 no determinado 273 95-101 277 espuma 278 espuma 279 110-115 280 aceite 281 espuma 282 no determinado 283 no determinado 287 no determinado 288 espuma 289 no determinado 290 no determinado 291 no determinado 292 no determinado 293 no determinado 294 espvima 295 resina 296 no determinado 297 no determinado 311 resina 312 resma 313 no determinado 314 resina 315 no determinado 316 resma 327 espuma 328 no determinado 329 132,3-133,7 341 resina 342 no determinado 343 resina 344 espuma 360 espvima 361 espuma 362 no determinado 363 101-105 364 espuma 365 resina 366 114,9-116,3 367 espuma 568 88-92 569 no determinado 370 no determinado 371 no determinado Descripción de propiedades biológicas Las propiedades biológicas de compuestos representativos de la fórmula I se investigaron por medio del protocolo experimental descrito a continuación.
Prueba para determinar la inhibición de la unión de LFA-1 a ICAM-1 Finalidad de la prueba: El protocolo de esta prueba está diseñado para estudiar el antagonismo directo, por un compuesto de ensayo, de la interacción del CAM, ICAM-1 con la leucointegrina CD18/CD11A (LFA-1).
Descripción del protocolo de la prueba: Se inmunopurifica LFA-1 utilizando el anticuefo TS2/4 de un pelet de 20 g de células JY o SKW3 humanas, utilizando un protocolo previamente descrito (Dustin, M. J.; y col, J. Immunol 1992, 148, 2654-2660). La LFA-1 se purifica a partir de lisados de SKW3 por cromatografía de inmunoafinidad sobre TS2/4 LFA-1 mAB Sepharose y se eluye a pH 1 1,5 en presencia de MgC^ 2 mM y 1% de octilglucósido. Después de recoger y neutralizar las fracciones de la columna de TS2/4, las muestras se reúnen y preaclaran con proteína G-agarosa. Se construye una forma soluble de ICAM-1, y se expresa, purifica y caracteriza como se ha descrito previamente (Marlin, S.; y col, Nature, 1990, 344, 70-72 y véase Amida, A.; y col, Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192). En pocas palabras, la isoleucina 454 que está ubicada en la presente frontera entre el dominio 5 del ectodominio y el dominio de transmembrana, se cambia a un codón de parada utilizando mutagénesis clásica dirigida a un oligonucleótido. Esta construcción produce una molécula idéntica a los primeros 453 aminoácidos de ICAM-1 unido a la membrana. Se crea un vector de expresión con un gen de dihidrofolato-reductasa de hámster, un marcador de resistencia a neomicina, y la región codificante de la construcción sICAM-1 descrita anteriormente, junto con el promotor, las señales de corte y empalme y la señal de poliadenilación de la región precoz de SV40. El plásmido recombinante se transfecta en células CHO DUX utilizando métodos clásicos que emplean fosfato de calcio. Las células se someten a pases en medios selectivos (G418) y las colonias que secretan s-ICAM-1 se amplifican utilizando metotrexato. s-ICAM- 1 se purifica a partir de medio exento de suero utilizando las técnicas cromatográficas tradicionales de no afinidad, incluyendo la cromatografía de intercambio iónico y de exclusión de tamaños. La unión de LFA- 1 a ICAM- 1 se vigila primero incubando s-IC AM- 1 a 40 µg/ml en solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco con calcio y magnesio, MgCl2 2 mM adicional y PMSF 0,1 mM (tampón diluyente) en una placa de 96 pocilios durante 30 min a temperatura ambiente. Después las placas se bloquean por adición de albúmina de suero bovino al 2% (peso/volumen) en tampón diluyente a 37°C durante 1 h. Se retira la solución bloqueante de los pocilios, y los compuestos de ensayo se diluyen y se añaden después, seguido por adición de aproximadamente 25 ng de LFA-1 purificada por inmunoafinidad. La LFA-1 se incuba en presencia de compuesto de ensayo e ICAM-1 a 37°C durante 1 h. Los pocilios se lavan 3 veces con tampón diluyente. La LFA-1 unida se detecta por adición de un anticuefo policlonal dirigido contra un péptido que copesponde a la cola citoplásmica de CD 18 en una dilución 1 : 100 con tampón diluyente y 1 % de BSA y se deja incubar durante 45 min a 37°C. Los pocilios de lavan 3 veces con tampón diluyente y el anticuefo policlonal unido se detecta por adición de una dilución 1 :4.000 de peroxidasa de rábano picante conjugada a inmunoglobulina de cabra dirigida contra inmunoglobulina de conejo. Este reactivo se deja incubar durante 20 min a 37°C, los pocilios se lavan como antes y el substrato para la peroxidasa de rábano picante se añade a cada pocilio para desapollar una señal colorimétrica cuantitativa proporcional a la cantidad de LFA-1 unida a sICAM-1. Se utiliza ICAM-1 soluble (60 µg/ml) como un testigo positivo para la inhibición de la interacción de la LFA- 1 /ICAM- 1. La ausencia de adición de LFA-1 a la prueba de unión se utiliza como testigo de fondo para todas las muestras. Se obtiene una curva de dosis y respuesta para todos los compuestos de ensayo. Todos los compuestos preparados en los Ejemplos anteriores se ensayaron en esta prueba y se encontró que todos tenían una K¿ < 10 µM.
Descripción del uso terapéutico: Las nuevas moléculas pequeñas de fórmula I proporcionadas por la invención inhiben la agregación homotípica dependiente de ICAM- 1 /LFA- 1 de los linfocitos humanos y la adherencia de los linfocitos humanos a ICAM-1. Estos compuestos tienen utilidad terapéutica en la modulación de la activación/proliferación de las células inmunes, por ejemplo, como inhibidores competitivos de las reacciones de unión de ligandos intercelulares/receptores que implican a las CAM y a las leucointegrinas. Para ser más concretos, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar ciertos procesos inflamatorios, incluyendo procesos que son el resultado de una respuesta del sistema inmune no específico en un mamífero (p.ej ., síndrome disneico agudo del adulto, choque, toxicidad por oxígeno, lesiones multiorgánicas secundarias a septicemia, lesiones multiorgánicas secundarias a traumatismo, lesión por revascularización de tejido después de circulación extracofórea, infarto de miocardio o uso con agentes trombolíticos, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, apoplejía, lesiones térmicas, hemodiálisis, leucocitaféresis, colitis ulcerosa, enterocolitis necrotizante y síndrome asociado a la transfusión de granulocitos) y procesos que son el resultado de una respuesta del sistema inmune específico en un mamífero (p.ej., psoriasis, rechazo de trasplantes de órganos o tejidos, rechazo inverso y enfermedades autoinmunes incluyendo el síndrome de Raynaud, tiroiditis autoinmune, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina, uveítis, enfermedades del intestino inflamado incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, y lupus eritematoso sistémico). Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en el tratamiento de asma o como un agente auxiliar para minimizar la toxicidad de la terapia con citoquinas en el tratamiento de cánceres. En general, estos compuestos se pueden emplear en el tratamiento de las enfermedades que normalmente son tratables mediante terapia con esteroides. Así, otro aspecto de la invención es proporcionar un método para el tratamiento o profilaxis de los procesos descritos anteriormente mediante la administración de cantidades terapéuticas o profilácticas de uno o más compuestos de fórmula I. De acuerdo con el método proporcionado por la invención, los nuevos compuestos de fórmula I pueden administrarse o bien para uso profiláctico o terapéutico ya sea a solas o con otros agentes inmunosupresores o antiinflamatorios. Cuando se proporcionan profilácticamente, los compuestos inmunosupresores se administran antes de que aparezca cualquier respuesta o síntoma inflamatorio (por ejemplo, antes, en el momento, o poco después de un trasplante de órgano o tejido pero antes de que aparezcan los síntomas de rechazo del órgano). La administración profiláctica de un compuesto de fórmula I sirve para prevenir o atenuar cualquier respuesta inflamatoria subsiguiente (tal como, por ejemplo, el rechazo de un órgano o tejido trasplantado, etc.). La administración terapéutica de un compuesto de fórmula I sirve para atenuar cualquier inflamación real (tal como, por ejemplo, el rechazo de un órgano o tejido trasplantado). Así, de acuerdo con la invención, un compuesto de fórmula I puede administrarse o bien antes del comienzo de la inflamación (con el fin de suprimir una inflamación anticipada) o después de la iniciación de la inflamación. Los nuevos compuestos de fórmula I pueden, de acuerdo con la invención, administrarse en dosis individuales o fraccionadas por ruta oral, parenteral o tópica. Una dosis oral adecuada para un compuesto de fórmula I estaría en el intervalo de aproximada-mente 0, 1 mg a 10 g al día. En formulaciones parenterales, una unidad de dosificación adecuada puede contener de 0,1 a 250 mg de dichos compuestos, mientras que para admimstración tópica, se prefieren las formulaciones que contienen de 0,01 a 1% de ingrediente activo. Sin embargo, hay que entender que la pauta de administración variará de un paciente a otro y que la dosificación para un paciente en particular dependerá del juicio del médico, que utilizará como criterios para fijar una dosis conveniente el tamaño y el proceso del paciente así como la respuesta del paciente al fármaco. Cuando los compuestos de la presente invención se van a administrar por ruta oral, pueden administrarse como medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas que los contendrán en asociación con un excipiente farmacéutico compatible. Dicho excipiente puede ser un excipiente orgánico o inorgánico inerte, adecuado para administración oral. Ejemplos de tales excipientes son agua, gelatina, talco, almidón, estearato de magnesio, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilen-glicoles, jalea de petróleo y similares. Las preparaciones farmacéuticas se pueden producir de cualquier manera convencional y las presentaciones acabadas pueden ser presentaciones sólidas, por ejemplo comprimidos, grageas, cápsulas y similares, o presentaciones líquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y similares. Las preparaciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener coadyuvantes convencionales tales como conservantes, estabilizantes, emulsionantes, mejoradores del aroma, agentes humectantes, tampones, sales para modificar la presión osmótica y similares. El excipiente sólido que se puede utilizar incluye, por ejemplo, almidón, lactosa, manitol, metil-celulosa, celulosa microcristalina, talco, sílice, fosfato de calcio dibásico y polímeros de alto peso molecular (tales como polietilen-glicol). Para uso parenteral, un compuesto de fórmula I se puede administrar en una solución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa en un aceite farmacéuticamente aceptable o una mezcla de líquidos, que puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampones u otros solutos que hagan a la solución isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Los aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo, los tampones tartrato, citrato y acetato, etanol, propilenglicol, polietilenglicol, formadores de complejos (tales como EDTA), antioxidantes (tales como bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y ácido ascórbico), polímeros de alto peso molecular (tales como polióxidos de etileno líquidos) para regular la viscosidad y derivados polietilénicos de anhídridos de sorbitol. Si es necesario también se pueden añadir conservantes, tales como ácido benzoico, metil- o propil-parabenos, cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio cuaternario. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar como soluciones para aplicación nasal y pueden contener además de los compuestos de esta invención tampones adecuados, agentes para ajustar la tonicidad, conservantes microbianos, antioxidantes y agentes para incrementar la viscosidad en un vehículo acuoso. Ejemplos de agentes utilizados para incrementar la viscosidad son poli(alcohol vinílico), derivados de celulosa, polivinilpipolidona, polisorbatos o glicerina. Los conservantes microbianos añadidos pueden incluir cloruro de benzalconio, timerosal, cloro-butanol y alcohol feniletílico. Adicionalmente, los compuestos proporcionados por la invención se pueden administrar tópicamente o como supositorios.
Formulaciones Los compuestos de fórmula I se pueden formular para administración terapéutica de diversas formas. Se dan a continuación descripciones de varias formulaciones ilustrativas.
Ejemplo A Cápsulas o tabletas Ejemplo A-l Ejemplo A-2 Ingredientes Cantidad Ingredientes Cantidad Compuesto de fórmula I 250 mg Compuesto de fórmula I 50 mg Almidón 160 mg Fosfato dicálcico 160 mg Celulosa microcristalina 90 mg Celulosa microcristalina 90 mg Glicolato de almidón sódico 10 mg Ácido esteárico 5 mg Estearato de magnesio 2 mg Glicolato de almidón sódico 10 mg Sílice coloidal pirolizada 1 mg Sílice coloidal pirolizada 1 mg El compuesto de fórmula I se mezcla con los excipientes premezclados que se han identificado anteriormente excepto el lubricante, formando una mezcla en polvo. Después se añade el lubricante y la mezcla resultante se prensa para formar comprimidos o se introduce en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo B Soluciones parenterales Ingredientes Cantidad Compuesto de fórmula I 500 mg PEG 400 40% en volumen Alcohol etílico 5% en volumen Solución salina 55% en volumen Los excipientes se mezclan y después se añaden a uno de los compuestos de fórmula I en el volumen necesario para producir disolución. Se continúa mezclando hasta que la solución es clara. Luego la solución se filtra dentro de los viales apropiados o ampollas y se esteriliza en autoclave.
Ejemplo C Suspensión Ingredientes Cantidad Compuesto de fórmula I 100 mg Ácido cítrico 1,92 g Cloruro de benzalconio 0,025% en peso EDTA 0,1% en peso Poli(alcohol vinílico) 10% en peso Agua c.s.hasta 100 ml Los excipientes se mezclan con el agua y después de ello se añade uno de los compuestos de fórmula I y se continúa mezclando hasta que la suspensión es homogénea. Después se transfiere la solución a los viales o ampollas apropiados.
Ejemplo D Formulación tópica Ingredientes Cantidad Compuesto de fórmula I 5% en peso Tefose 63 13%o en peso Labrafil M 1994 CS 3% en peso Aceite de parafina 8% en peso Metilparabeno (MP) 0,15% en peso Propilparabeno (PP) 0,05% en peso Agua desionizada c.s. hasta 100 Se mezclan y calientan a 75°C las cantidades apropiadas de Tefose 63, Labrafil M 1994 CS, aceite de parafina y agua hasta que se han fundido todos los componentes. Después la mezcla se enfría a 50°C con agitación continua. Se añaden el metilparabeno y el propilparabeno removiendo y la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se añade el compuesto de fórmula I a la mezcla y se remueve bien. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (21)

  1. REIVINDICACIOES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de fórmula I (I), A1 es =N- o =C(H>; A2 es =N-, =C(H)-, o =C(R' )- donde R' es halógeno, -CN, -O-alquilo, -CO2-alquilo o -S?2-alquilo, donde los restos alquilo anteriores tienen de 1 a 3 átomos de carbono; D es =N-, =C(R!)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, ^(S^R1)-, =0(0(0)^)-, =C(C(O)H)-, =C(SRl a)-, =C(ORla)- o =C(NHRla)-, donde R* se selecciona de la clase constituida por: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo. pirazinilo. triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]fi?ranilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo. cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridini- 5 lo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (b) -COOH, 10 (c) -SO2OH. (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de fórmula -COOR^, donde R° es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, 15 (f) un grupo de fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde Ry y R? ? consti- 20 tuyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (g) un grupo de fórmula -CONR1 ÍR1 , donde R1 ] y 25 R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R1 y R 2 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de 30 nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, o -NMe-, (h) un grupo de fórmula -OR^, donde R1-* es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de fórmula -SR^5 donde R^ es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) -CN, o 10 (k) un grupo amidino de la fórmula en la que R , R^ y R^ ' son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R , R16 y 20 R1 ' pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (1) halógeno, 25 (m) un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono, (n) un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono, (iv) un grupo de fórmula -COORl , donde R^ ° es alquilo lineal 30 o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) -CN, (vi) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R " y R2? constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH-, o -NMe-, 10 (vii) un grupo de fórmula -OR2^, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de 15 la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (viii) un grupo de fórmula -SR22, donde R22 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de 20 carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMß2, 25 (ix) un grupo de fórmula -NR23R24, en donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbo¬ 30 no, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independien- temente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, (d) un grupo de la fórmula donde n es 0, 1 ó 2, y donde R2^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -(CH2)nCONHR 5, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R2^ es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (x) un grupo cuaternario de la fórmula donde R , R27 y R2° son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, y Q" es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, (xi) un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con oxo, y (xii) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (B) grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono, (C) grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (D) grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (E) grupos amidino de fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6 y R2 , R3" y R/ 1 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R2 , R3^ y R3 * pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (F) grupos guanidino de fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R , R34 y R3^ son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R3-* pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos, forman un anillo heterocíclico, (G) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo. pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo. quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por: 10 (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de fórmula -COOR36, donde R3" es alquilo lineal 15 0 ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de fórmula -NR37R38, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de 20 carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y -j o RJO constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (vii) un grupo de fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son 25 cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R4? constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un 30 anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, (viii) un grupo de fórmula -OR4^, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de fópnula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) -CN, o (xi) un grupo amidino de fórmula donde R43, R44 y R4-> son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R , R44 y R4^ pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) grupos de fórmula -NR ^R47, donde R4" y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o R , donde R? ?? es como se ha definido aquí anteriormente, (I) grupos heterocíclicos saturados o insaturados que contienen de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, o grupos heterocíclicos bicíclicos que contienen de 8 a 1 1 átomos seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -ORWl, donde RlOl es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -OH, -ORl 10 (donde R1 i ? es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, 10 (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -ORl H (donde RU I es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, 15 (d) CONRl0 Rl°3, donde Rl02 y Rl03 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R 2 y Rl"3 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de 20 nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, o 25 (e) -COOR104, donde R104 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONRl °5R1065 donde Rl 05 y Rl 06 son cada uno indepen. dientemente: (a) un átomo de hidrógeno, (b) un alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, (c) benzoílo, (d) bencilo o (e) fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -ORl l2, donde Rl l2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o, donde R1 y Rl 06 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbo- nado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, 10 (iv) -COORI 7, donde Rl es j^ ¿tomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de 15 hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto independientemente seleccionado de la clase constituida por: (a) oxo, (b) -OH, 20 (c) -ORl 3, donde Rl 3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, 25 (g) -NMe2, (h) -CO2H, e (i) -CO2 R1 4 donde Rl l4 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, 30 (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) -OH, (b) -ORl 15, donde R^ ^ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, ( ) -CO2 R1 ! 6, donde Rl 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN, 0) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida 15 por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, y 20 (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, 25 pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [bjfuranilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quina¬ 30 zolinilo, (vii) SO2R , 1?0?8d, donde R? 1?0d8 es (a) arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quina¬ 10 zolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORÜ 7 (donde R1 1 ' es hidrógeno o 15 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, 20 tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo 25 lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORU8 (donde R1 ° es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido 30 con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORÜ (donde R I9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 10 benzo[b]furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está 15 opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORl20 (donde R12ü es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), 20 (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxoli¬ 25 lo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, u -ORl2l (donde Rl l es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR122 (donde R 22 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (ix) -CHO, (x) los átomos de halógeno, y (xi) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo. indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo. benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridini- lo, pteridinilo y quinazolinilo, (J) los átomos de halógeno, y (K) -CN, y donde Rl a es R100; X es un átomo de oxígeno o azufre; R3 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o no ramifícado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con: (i) un grupo de la fórmula -OR48, donde R48 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de la fórmula -NR49R50, donde R49 y R50 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; R4 es un grupo de fórmula -(CR51R52)x(CR53R54)yR55, donde x es 0 ó 1 , y es 0 ó 1 , R51, R52 y R53 son cada uno? independientemente: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de fórmula -OR5í>5 donde R5" es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (c) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, R5 es: (A) un grupo de fórmula R , donde R57 se selecciona independientemente de la misma clase que R , o (B) un grupo de fórmula -OR58, donde R58 se selecciona independientemente de la misma clase que R1 ; R 55 es: arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo. pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [bjfuranilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo. quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por: (A) R59, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [bjfuranilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo. naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo, (ü) un grupo de fórmula -COOR60, donde R60 es 10 alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (iii) un grupo de fórmula -NR61 R62, donde R61 y R62 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos 15 de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R6* y R6^ constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo 20 heterocíclico, (iv) un grupo de fórmula -CONR63R64, donde R63 y R64 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de 25 carbono, o donde R63 y R64 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos fopnan un anillo heterocíclico, (v) un grupo de fórmula -OR65, donde R65 es un 30 átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) un grupo de fórmula -SR66, donde R66 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vii) -CN, (viii) nitro, o (ix) halógeno, (B) metilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con átomos de flúor y además está opcionalmente monosustituido con R59, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de 10 carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli- sustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 15 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de fórmula -NR68R69, donde R68 y R69 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o 20 donde R68 y R69 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R68 y R69 puede ser adicionalmente el grupo R59, 25 (F) un grupo de fórmula -CONR70R71, donde R70 y R?l son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R70 y R' ' constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 30 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R'O y R 1 pUede ser además el grupo R , (G) un grupo de fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R , (H) un grupo de fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R , (I) un grupo de fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R , (J) -CN, (K) nitro, o (L) halógeno; R-* es Cl o trifluorometilo; Z es =N- o =C(R6)- donde R6 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y R7 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, -CN, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es =N- o =C(H)-, R7 sea cloro, Trifluorometilo, -CN o nitro; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Lh cmpuasto de formula I, según la reivindicad cn 1, caracterizado porque A1 es =N- o =C(H)-; A2 es =N-, =C(H)- o =C(R')- donde R' es halógeno, CN, -O-alquilo, -CO2-alquilo o S?2- lquilo, donde los restos alquilo anteriores tienen 1 a 3 átomos de carbono; D es =N-, =C(R!)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, K S^R1)-, ^(C^R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SRl a)-, =C(ORl )- o =C(NHR} )-, donde R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) -Rl° , que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [bjfuranilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazoli¬ 10 lo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por: 15 (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo 20 lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de fórmula -NR9Rl°, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 25 cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R 0 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo 30 heterocíclico, (g) un grupo de fórmula -CONR1 ÍR12, donde R1 1 y R 11^ 1 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R1 1 y R1 constituyen vm puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, 00 un grupo de fópnula -OR13, donde R13 es un 10 átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de fórmula -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 15 G) -CN, o (k) un grupo amidino de fórmula donde R , R16 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 25 átomos de carbono y donde dos de R , R16 y R17 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, 30 (0 halógeno, (m) un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono, (n) un grupo de fópnula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono, (iv) un grupo de fórmula -COOR18, donde R18 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) -CN, (vi) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 10 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, 15 -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, (vii) un grupo de fórmula -OR21, donde R21 es vm átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramifícado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo está opcionalmente 20 sustituido por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (viii) un grupo de fórmula -SR22, donde R22 es un átomo de 25 hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene de 1 a 6 30 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMß2, (ix) un grupo de fópnula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, 10 (c) un grupo de fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, (d) un grupo de fórmula -(CH2)nCOOR , donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o 15 (e) un grupo de fórmula -<CH2)nCONHR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (x) un grupo cuaternario de fórmula 25 donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, (xi) un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que 30 contiene de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pipera- zinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con oxo, y (xii) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (B) grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono, (C) grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (D) grupos ácido sulfónico ramifícados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (E) grupos amidino de la fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R29, R 0 y R31 con cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (F) grupos guanidino de fórmula: donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (G) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, 10 indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente 15 sustituidos por (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, 20 (v) un grupo de fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de fórmula -NR3 R38, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 25 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R 8 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, 30 (vii) un grupo de fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o -NMe-, (viii) un grupo de fórmula -OR4l, donde R41 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) -CN, o (xi) un grupo amidino de fópnula donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) grupos de fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o RlO a^ donde R? ? a es como se ha definido aquí anteriormente, (I) grupos heterocíclicos saturados o insaturados que contienen de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, o grupos heterocí- clicos bicíclicos que contienen de 8 a 11 átomos seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -ORlOl, donde R1Q 1 es: 10 (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -ORl 1° (donde Rl 1° es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, 15 -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, 20 -NHMe o -NMe2, (d) -CONRl02Rl03) dondeRl0 yRl°3 soncadauno, independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R102 y R103 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 25 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- o 30 -NMe-, o (e) -COORl°4, donde Rl°4 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONR105Rl065 donde R105 and R106 son cada uno, independientemente : (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, (c) benzoílo, (d) bencilo o (e) fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR1 12, donde R l es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 10 o, donde Rl 05 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO2-, 15 -NH- o -NMe-, (iv) -COOR1 °7, donde R107 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloal¬ 20 quilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, 25 (b) -OH, (c) -OR1 3, donde R1 13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, 30 (f) NHMe, (g) NMe2, (h) CO2H, y (i) -CO2 R1 14 donde R1 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: ( ) -OH, (b) -OR1 15, donde R1 15 es alquilo de 1 a 6 átomos de 10 carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, 15 (g) oxo, (h) -CO2 R1 16, donde R1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN, G) los átomos de halógeno, 20 (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahi¬ 25 drotiofenilo y sulfolanilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, 30 oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b]furanilo, benzo [b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoqui- nolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalamni- lo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, (vii) -SOR1 °8, donde R! 08 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotia¬ 10 zolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]ñ?ranilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalanini¬ 15 lo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 20 carbonos, y -ORl 17 (donde R1 7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 25 morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxoli- lo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados a partir de la 30 clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 18 (donde R1 ^ es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con vmo o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 19 (donde R1 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: 10 (a) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, fvirilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazi¬ 15 nilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quina¬ 20 zolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR120 (donde R120 es hidrógeno o 25 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, 30 tetrahidropiranilo. tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR1 (donde R121 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR122 (donde R1 2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (ix) -CHO, (x) los átomos de halógeno, y (xi) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, (J) los átomos de halógeno, y (K) -CN y, donde Rl a es RiOOa-X es un átomo de oxígeno o azufre; R3 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con: (i) un grupo de fórmula -OR48, donde R48 es vm átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de fórmula -NR49R 0, donde R49 y R50 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; es un grupo de fórmula -CH2R5 , donde: R55 es: arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, fiírilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por: (A) R59a, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [bjfuranilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo, (ii) un grupo de fópnula -COOR60, donde R60 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (iii) un grupo de fórmula -NR61 R62, donde R61 y R62 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R61 y R62 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo 10 de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (iv) un grupo de fórmula -CONR63R64, donde R63 y R64 son cada uno. independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 15 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R63 y R64 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, 20 (v) un grupo de fórmula -OR65, donde R65 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) un grupo de fórmula -SR66, donde R66 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroal¬ 25 quilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vü) -CN, (viii) nitro, o (ix) halógeno, (B) metilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con 30 átomos de flúor y además está opcionalmente monosustituido con R59a, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli- sustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de fórmula -NR68R69, donde R68 y R69 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o donde R68 y R69 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R68 y R69 puede ser adicionalmente el 15 grupo R59a, (F) un grupo de fópnula -CONR70R71, donde R70 y R71 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R70 y R' 20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R70 y R71 pueden ser además el grupo R59a, (G) un grupo de fópnula -COR72, donde R72 es un átomo de 25 hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R5 a, (H) un grupo de fórmula -O73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59a, 30 (I) un grupo de fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R 9a. (J) -CN, (K) nitro, o (L) halógeno; R5 es Cl o trifluorometilo; Z es =N- o =C(R6)- donde R6 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y R7 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, - CN, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es =N- o =C(H)-, R7 sea cloro, trifluorometilo, -CN o nitro; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 3. Lh carpuEsto de fámula I, según la reivirdicaam 1, caracterizado pcr jje A1 es =N- o =C(H)-; A2 es =N-, o =C(H)-; D es =N-, =C(Rl)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- O =C(C(O)R1)-, donde R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) -R100b que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) oxo, (ii) fenilo, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y Rl° constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (g) un grupo de fórmula -CONRl 1 R1 , donde R1 1 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R1 1 y R12 constituyen un puente hidrocarbonado 15 saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, 20 ( ) un grupo de fórmula -OR13, donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de 25 carbono, 0) -CN, (k) un grupo amidino de fórmula donde R15, Rl6 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de Rl5, R16 y R17 pueden constituir además un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (1) un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono, 10 (m) un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono, (iii) un grupo de fórmula -COOR18, donde R1 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, 15 (iv) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que 20 junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (v) un grupo de fópnula -O 1, donde R21 es un átomo de 25 hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramifícado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto 30 alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (vi) un grupo de fórmula -NR23R24; donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (c) un grupo de fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, (d) un grupo de fórmula -(CH2)nCOOR 5, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramifícado de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -(CH2)nCONHR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) un grupo cuaternario de fórmula donde R26, R27 y R^ son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o (viii) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (B) grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono, (C) grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (D) grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (E) grupos amidino de fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R29, R 0 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (F) grupos guanidino de fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (G) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están opcional e independientemente sustituidos por: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ü) -COOH, (iii) -SO2OH. (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de fórmula -NR37R38, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 10 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de mtrógeno que hay entre ellos fopnan un anillo heterocíclico, 15 (vii) un grupo de fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que 20 junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (viii) un grupo de fórmula -O41, donde R41 es un átomo de 25 hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono. (ix) un grupo de fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) -CN, o (xi) un grupo amidino de fórmula donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) grupos de fórmula -NR46R47 donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o RiO b^ donde RiOOb es como se ha definido aquí anteriormente, (I) grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo. donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -O101, donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR1 10 (donde R1 10 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONR102R103, dondeR102yR103 soncadauno, 5 independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde Rl02 y Ri 3 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo 10 heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o (e) -COOR1 °4, donde R1 °4 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONR105R106, donde R105 y Rl°6 son cada uno, indepen- 15 - dientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, (c) benzoílo, 20 (d) bencilo o (e) fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -ORl l , donde Rl l2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o, donde R1 °5 y R1 °6 constituyen un puente hidrocarbonado 25 saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbo- nado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COOR1 °7, donde R1 °7 es un átomo de hidrógeno, o alquilo 30 lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloal- quilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, (b) -OH, (c) -OR1 13, donde R113 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, 10 (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, e (i) -CO2 R1 M, donde Rl I4 es alquilo de 1 a 3 átomos 15 de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida 20 por: (a) -OH, (b) -ORl 15, donde Rl 15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, 25 (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2 R1 ! 6, donde R1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos 30 de carbono, (j) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalanini¬ 15 lo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, (vii) -SO2R108, donde R108 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, 20 piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo. pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, 25 benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 17 (donde R1 17 es hidrógeno o 520 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo. piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroftiranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase 10 constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR1 18 (donde R1 18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde 15 dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 19 (donde R1 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos 20 de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo. pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, 25 tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo. oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoqui¬ 30 nolinilo. purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo. donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR120 (donde R1 0 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, 10 tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR121 (donde R121 es hidróge¬ 15 no o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo 20 lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR122 (donde R 22 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (ix) -CHO, (x) los átomos de halógeno, y 25 (xi) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 30 benzo[b]furanilo, benzo [bjtiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridini- lo, pteridinilo y quinazolinilo, (J) los átomos de halógeno, (K) -CN, X es un átomo de oxígeno; R3 es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; R^ es un grupo de fórmula -CH2R55, donde: R55 es: arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por: (A) R59b, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo, (ü) -CN, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, que está opcionalmente trisustituido con átomos de flúor o está opcionalmente monosustituido con R59b, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de fópnula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R 9b, (F) un grupo de fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59b, (G) -CN, (H) nitro, o (!) halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 4 Lh < prpj3Sto efe fiórpula I, según la i^^ A1 es =N-; A2 es =C(H ; D es =C(Rl)-, =C(H)-, =C(SO2R1)-, =C(C(O)H)- O =C C P)K1)-, donde R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) -R100c, que es: alquilo ramifícado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) oxo, (ii) fenilo, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (0 un grupo de fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y RlO constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 10 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (g) un grupo de fórmula -CONR1 IRI2, donde l 1 y Rl2 son cada uno, independientemente, un átomo 15 de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde RH y R1 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un 20 anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (h) un grupo de fórmula -OR1 , donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 25 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de fópnula -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) -CN, 30 (k) un grupo amidino de fópnula donde R15, R 6 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R15, R16 y R17 pueden constituir además un puente hidrocarbonado 10 saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (1) un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono, 15 (m) un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono, (iii) un grupo de fórmula -COOR1 , donde R18 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, 20 (iv) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que 25 junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (v) un grupo de fórmula -OR 1, donde R2 es un átomo de 30 hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (vi) un grupo de fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbo¬ 10 no, donde dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), 15 -NH2, -NHMe y -NMe2, (c) un grupo de fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, (d) un grupo de fórmula -{CH2)nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado 20 de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -(C^^CONHR2 , donde n es 0, 1 ó 2. y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) un grupo cuaternario de fórmula 25 30 donde R265 R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es vm ion contrario farmacéuticamente aceptable, o (viii) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (B) grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono, (C) grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (D) grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (E) grupos amidino de fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (F) grupos guanidino de fórmula -(CH2)^ donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (G) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están opcional e independientemente sustituidos por: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, 10 (v) un grupo de fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de fórmula -NR37R38, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 15 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R3 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, 20 (vii) un grupo de fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que 25 junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (viii) un grupo de fórmula -OR l, donde R41 es vm átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) -CN, o (xi) un grupo amidino de fórmula donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de • carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) grupos de fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o R100c, donde Rl Oc es como se ha definido aquí anteriormente, (I) grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pipolinilo, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR101, donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR1 10 (donde R1 10 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONR102R103, dondeR102yR103 soncadauno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R102 y R103 10 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcio¬ 15 nalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o (e) -COOR104, donde R104 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONR105R106. donde R105 y R106 soncadauno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, 20 (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, (c) benzoílo, (d) bencilo o (e) fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcional¬ 25 mente mono- o poli-sustituido con -O1 12, donde R112 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o, donde Rl 05 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocícli¬ 30 co, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COOR107, donde R1 °7 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde vmo o más átomos de hidróge- 5 no de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, (b) -OH, 10 (c) -OR1 13, donde R1 13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, !5 (g) -NMe2, (h) -CO2H, e (i) -CO2 R1 14, donde R1 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, 20 ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) -OH, 25 (b) -OR1 15, donde R1 1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, 30 (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2 R1 16, donde R1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN, (j) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida 5 por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo y oxazolilo, 10 (vii) -SO2R1 °8, donde R1 °8 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcional-15 mente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 17 (donde R1 17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), 20 (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase 25 constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR1 1 (donde R1 18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde 30 dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 19 (donde R1 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: 5 (a) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados 10 de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 0 (donde R 120 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase 15 constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -ORl2l (donde Rl2l es hidróge-20 no o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo 25 lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORl22 (donde Rl 2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (ix) -CHO, (x) los átomos de halógeno, y 30 (xi) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo e imidazolilo, (J) los átomos de halógeno, (K) -CN, X es un átomo de oxígeno; R3 es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un grupo de fórmula -CH2R55, donde: R55 es: fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con: (A) R59c, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcional- - mente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo, (ü) -CN, (iii) nitro, o (iv) halógeno. (B) metilo, (C) alquilo ramificado o no ramifícado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de fópnula -COR72, donde R72 es vm átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (F) un grupo de fópnula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (G) -CN, (H) nitro, o (I) halógeno; R5 es Cl; z es =C(H)-; y R7 es Cl; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 5. Lh aarpuesto de fámula I, según la reivindicac .cn 1, caracterizado perqué A es =N-; A2 es =C(H)-; D es =C(H)-, =C(SO2R1)-, o =C(C(O)Rl)-, donde Rl se selecciona de la clase constituida por: (A) -Rl00dj que es: . alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) oxo, (ii) un grupo de fórmula -COOR1 , donde R18 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (íii) un grupo de fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde Rl 9 y R20 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) un grupo de fórmula -OR2l, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o vm grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (v) vm grupo de fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada 10 uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de 15 dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, 20 (c) un grupo de fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, (d) un grupo de fórmula -(CH2)nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o 25 (e) un grupo de fórmula -(CH2)nCONHR25, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) un grupo cuaternario de fórmula donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o (vii) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (B) grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono, (C) grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (D) grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono, (E) grupos amidino de fópnula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R29, R30 y R31 son Cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (F) grupos guanidino de fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6. y R32, R 3; R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R3 , R335 R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, (G) grupos de fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o Rl°°d, donde RlOOd es como se ha definido aquí anteriormente, (H) grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de laclase constituida por pipolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR101, donde RlOl es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -ORl 1° (donde Rl 1° es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -ORÜ l (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONR1°2R103) dondeR102yR1 3 soncadauno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde Rl0 y R103 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcio- 5 nalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o (e) -COORl 04, donde Rl °4 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONRl 05Rl °6, donde Rl 05 y R106 son cada uno, independientemente: (a) un átomo de hidrógeno, 10 (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, (c) benzoílo, (d) bencilo o (e) fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcional-15 " mente mono- o poli-sustituido con -ORl 12, donde Rl 1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o, donde R!05 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocícli- 20 co, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COOR 0 , donde R10 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, 25 alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: 30 (a) oxo, (b) -OH, (c) -O1 i , donde R113 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, 00 -CO2H, y (i) --CCOO22 RR11 1144, donde R114 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, 10 ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) -OH, 15 (b) -ORl I5, donde Rl I5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, 20 (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2 Rl l6, donde Rl l6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN, 25 (j) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y ( arilo o heteroarilo seleccionado de laclase constitui¬ 30 da por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, fvirilo, pipolilo y oxazolilo, (vii) -SO2R108, donde R!°8 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcional- 5 mente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORl I (donde Rl I es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), 10 (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase 15 constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -ORÜ 8 (donde R1 8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde 20 dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR1 19 (donde R1 9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos 25 de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: (a) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, 30 donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, \ -OR120 (donde Rl 0 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR121 (donde Rl21 es hidróge- no o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR122 (donde Rl22 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (ix) -CHO, (x) los átomos de halógeno, y (xi) arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo. oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo e imidazolilo, y (I) los átomos de halógeno, X es un átomo de oxígeno; RJ es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un grupo de fópnula -CH2R55, donde: R55 es: fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con: (A) R59 , que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo. donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por: (i) alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo, (ü) -CN, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, (C) alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de fórmula -COR 2, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (F) un grupo de fórmula -OR73, donde R 3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (G) -CN, (H) nitro, o (I) halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 6. th cxppuesto de fórmula I, según la reiv i l, carccterizafc porque A1 es =N-; A2 es =C(H)-; es =C(S02R!)-, O =C(C(O)Rl)-, donde Rl se selecciona de la clase constituida por: (A) -Rl°0e, que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) oxo, (ii) un grupo de fórmula -COOR 8, donde Rl 8 es alquilo lineal 0 ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo de fópnula -CONRl9R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde Rl 9 y R2° constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) un grupo de fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y (v) un grupo de fórmula -NR23R24? donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe y -NMe2, (c) un grupo de fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, l ó 2, (d) un grupo de fórmula -(CH2)?COOR , donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -(CH2)nCONHR2 , donde n es 0, 1 ó 2, y donde R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, (B) grupos de fórmula -NR 6R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o Rl°0e, donde RlOOe es como se ha definido aquí anteriormente, y (C) grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pipolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR101, donde RlOl es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -ORl 1° (donde Rl 1° es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -ORl U (donde RU I es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONR1°2R103S donde R102 y RÍ 3 soncadauno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde Rl°2 y Rl 3 10 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcio¬ 15 nalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o (e) -COOR 1 °4, donde R 1 °4 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONRl°5R106, donde R105 y R106 son cada uno, independientemente: (a) un átomo de hidrógeno, o 20 (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, o, donde Rl 05 y R106 constituyen vm puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos 25 forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COORIO7, donde RIO7 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, 30 (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidróge- no de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, (b) -OH, ( (cc)) -ORl 13, donde Rl 13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, (e) -NH2, 10 (f) -NHMe, (g) -NMe2, 00 -CO2H, e (i) -CO2 Rl M, donde Rl I es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, 0 cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, 15 (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dichc » grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: 20 (a) -OH, (b) -ORl 15, donde R1 15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, 25 (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, 00 -CO2 R1 16, donde R1 í 6 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN, 0) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, 5 pipolilo y oxazolilo, (vii) -SO2R1 °8, donde R! °8 es: (a) fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, 10 alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORl I7 (donde R I7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazi- 15 ' nilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -ORl l8 20 (donde Rl 8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase 25 constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORH9 (donde R 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: 30 (a) fenilo, donde dicho resto de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^O (donde R^O es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno 0 más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR12l (donde R 2* es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORl22 (donde Rl22 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y (ix) -CHO, X es un átomo de oxígeno; R3 es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un grupo de fórmula -CH2R55, donde: R55 es: fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con: (A) R$ e, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con: (i) metilo, (ü) -CN, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, (C) -CN, (D) nitro, o (E) halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 7. Lh catpuesto de formula 1, según la reivipicacicri 1, caracterizado porque A1 es =N-; A2 es =C(H)-; D es =C(S?2Rl)-, O =C(C(0)R!)-, donde Rl se selecciona de la clase constituida por: (A) -Rl00e) que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo o cicloalquilo uno a tres átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por: (i) oxo, (ü) un grupo de fórmula -COORl8, donde Rl8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iü) un grupo de fórmula -CONR^R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde Rl 9 y R2 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) un grupo de fórmula -OR2l, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o (v) un grupo de fórmula -NR2 R24, donde R2 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, (d) un grupo de fórmula -(CH2)nCOOR2 , donde n es 0, 1 ó 2, y donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o (e) un grupo de fórmula -{C^^CONHR 5, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y (B) grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pipolidinilo. piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o di-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (i) oxo, (ii) -OR Ol, donde R101 es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -ORl 1° (donde Rl 1° es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -ORÜ l (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (d) -CONRl°2Rl035 dondeRl02y R103 soncadauno, independientemente, un átomo de hidrógeno o 5 alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R 02 y R103 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en 10 dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o (e) -COORl °4, donde R} °4 es alquilo de 1 a 7 átomos, (iii) -CONRl 05R1065 donde Rl °5 y Rl °6 son cada uno, independientemente: l ' (a) un átomo de hidrógeno, o (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con OH, -OR123 (donde R123 es un resto 20 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH2, -NHMe, -NMe2, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, o, donde RIO5 y Rl06 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que 25 junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COORl 7^ donde Rl 07 es un átomo de hidrógeno, o alquilo 30 lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno a tres átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, 5 (b) -OH, (c) -ORl I3, donde Rl I3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, (e) -NH2, 10 (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, e (i) -CO2 Rl 14, donde Rl 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, 15 (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por: 20 (a) -OH, (b) -ORl 15, donde R 15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) -NH2, (d) -NHMe, 25 (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, (h) -CO2 Rl 16, donde Rl 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, 30 (i) -CN, 0) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, 5 pipolilo y oxazolilo, (vii) -SO2R108, donde Rl°8 es: (a) fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo 10 lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORÜ 7 (donde Rl 7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazi- 15 nilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORÜ 8 (donde RÜ 8 es 20 hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado 25 de 1 a 6 carbonos, y -ORÜ 9 (donde RÜ 9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde Rl°9 es: (a) fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase 30 constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -ORl20 (donde Rl20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (b) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, u -0121 (donde R 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o (c) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -0122 (donde Rl22 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y (ix) -CHO, X es un átomo de oxígeno; RJ es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; R4 es un grupo de fórmula -CH2R55, donde: R55 es: fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con: (A) R59e, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con: (i) metilo, (ü) -CN, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, (C) -CN, (D) nitro, o (E) halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 8. Lh (xppuesto de fámula I, según la i vindica m 1, caracterizado pcrtjje A1 es =N-; A2 es =C(H)-; D es =C(S?2R1)-, donde R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) metilo, y (B) grupos heterocíclicos saturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o disustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase * constituida por: (i) oxo, (ii) -OR101, donde R10 í es: (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 10 (donde R1 10 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, o (c) acilo de 1 a 7 carbonos, donde vm átomo de hidró- geno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR1 1 1 (donde R1 1 1 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NHMe o -NMe2, (iii) -CONR105R106, donde R105 y R106 son cada vmo, indepen- dientemente: (a) un átomo de hidrógeno, o (b) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o ci- cloalquilo de 3 a 7 átomos, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con -OH, -OR123 (donde R123 es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH2, -NHMe, -NMe2, pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, o, donde R105 y R106 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos 10 fopnan un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-, (iv) -COOR 07; donde R107 es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, 15 (v) alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo están opcionalmente sustituidos por restos seleccionados independientemente de la clase constituida por: (a) oxo, 20 (b) -OH, (c) -O1 13, donde R1 13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (d) -OCOCH3, (e) -NH2, 25 (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H, e (i) -CO2 R 1 14, donde R1 14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, 30 (vi) acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado de la clase constituida por: (a) -OH, (b) -O 5. donde R1 5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 5 (c) -NH2, (d) -NHMe. (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) oxo, 10 (h) -CO2 R1 16, donde R1 16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (i) -CN (j) los átomos de halógeno, (k) heterociclos seleccionados de la clase constituida 15 " por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y (1) arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pipolilo y oxazolilo, 20 (vii) -SO2R108, donde R108 es: (a) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pipolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un resto seleccio- 25 nado de la clase constituida por alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR1 18 (donde R1 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (viii) -COR109, donde R109 es: 30 (a) un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, u -O121 (donde R1 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y (ix) -CHO, X es un átomo de oxígeno; RJ es metilo: R4 es un grupo de fórmula -CH2R55, donde: R55 es: fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con: (A) R59e, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, piridilo y pirimidinilo, (B) -CN, (B) nitro, o (C) halógeno; R5 es Cl; Z es =C(H)-; y R7 es Cl; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 9. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8, con la estereoquímica absoluta dibujada a continuación en la fórmula II (siguiente): (II) 10. Lh cxppuesto de fórmula I, según la reivirriirH~p.cn 1, caracterizado perqué se selecc na del grupo acnstituicb per: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1,2,3,4,5, 6,7,8,9 ó 10, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias o mediadas por las células inmunes . 12. El uso de la r vipiicaacn 11, caracter±zacb perqué la ßTfermsdad o proceso se selecciona del grupo constituido por síndrome disneico agudo del adulto, choque, toxicidad por oxígeno, lesiones multiorgánicas secundarias a septicemia, lesiones multiorgánicas secundarias a traumatismo, lesión por revascularización de tejido después de circulación extracorpórea, infarto de miocardio o uso con agentes trombolíticos, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, apoplejía, lesiones térmicas, hemodiálisis, leucocitaféresis, colitis ulcerosa, enterocolitis necrotizante y síndrome asociado a la transfusión de granulocitos. 13. El uso • cte la iHivipdicacicn 11, caracterizado parque la enfermedad o µroaeso se selecciona del grupo constituido por psoriasis, rechazo de trasplantes de órganos o tejidos, rechazo inverso y enfermedades autoinmunes incluyendo el síndrome de Raynaud, tiroiditis autoinmune, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina, uveítis, enfermedades del intestino inflamado incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, y lupus eritematoso sistémico. 14. El uso de la reivindicaciái 11, caracterizado perqué la enfesciredad o proaeso es aara. 15. EL uso cte la reivindicacicn U, caracteri ado porque el proceso es toxicidad toxicidad asociada ocn terapia citoquíp?ca. 1 El uso de la reivindican ón 11, caracteri.zar perqué la eof enredad o proceso es psoriasis. 17. Lha aarposici farmacéutica caracterizada porque ccnprapde ui ocppjesto según la reivi dicacicn 1,2,3,4,5,6,7,8,9 ó 10. 18. Un compuesto de fórmula caractepzado perqué R1 se selecciona de la clase constituida por: (A) hidrógeno. (B) los átomos de halógeno, y (C) SO2"M+, donde M+ es 0) Li + (ü) Na+, (iü) K+ o (iv) MgX r+ , donde X es un halógeno; y R? se selecciona de la clase constituida por: (A) los átomos de halógeno, (B) arilo, seleccionado de la clase de (i) fenilo, (ii) piridilo, y (iii) pirimidilo, y (C) CN. 19. El compuesto según la reivindicación 18, de la fórmula siguiente: 20. El compuesto según la reivindicación 18, de la fórmula siguiente: 21. El compuesto según la reivindicación 18, de la fórmula siguiente: 10
MXPA02000540A 1999-07-21 2000-07-12 Imidazoimidazoles y triazoles como agentes anti-inflamatorios. MXPA02000540A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14490599P 1999-07-21 1999-07-21
US15093999P 1999-08-26 1999-08-26
PCT/US2000/018884 WO2001007440A1 (en) 1999-07-21 2000-07-12 Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflammatory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02000540A true MXPA02000540A (es) 2002-07-02

Family

ID=26842483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02000540A MXPA02000540A (es) 1999-07-21 2000-07-12 Imidazoimidazoles y triazoles como agentes anti-inflamatorios.

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6492408B1 (es)
EP (1) EP1216247B1 (es)
JP (1) JP2003505460A (es)
KR (2) KR20070053363A (es)
CN (1) CN1166667C (es)
AR (1) AR029383A1 (es)
AT (1) ATE413402T1 (es)
AU (1) AU776496B2 (es)
BG (1) BG65865B1 (es)
BR (1) BR0012666A (es)
CA (1) CA2383017A1 (es)
CO (1) CO5180640A1 (es)
CZ (1) CZ2002191A3 (es)
DE (1) DE60040751D1 (es)
DK (1) DK1216247T3 (es)
EA (1) EA004932B1 (es)
EE (1) EE04965B1 (es)
ES (1) ES2316374T3 (es)
HK (1) HK1048637B (es)
HR (1) HRP20020051A2 (es)
HU (1) HUP0203971A3 (es)
IL (2) IL147296A0 (es)
MX (1) MXPA02000540A (es)
MY (1) MY155218A (es)
NO (1) NO322707B1 (es)
NZ (1) NZ517217A (es)
PL (1) PL352755A1 (es)
RS (1) RS50260B (es)
SK (1) SK286912B6 (es)
TR (1) TR200200160T2 (es)
TW (1) TWI261591B (es)
UY (1) UY26249A1 (es)
WO (1) WO2001007440A1 (es)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
WO2002012243A2 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. SYNTHESIS OF (R)-3-(4-BROMOBENZYL)-1-(3,5-DICHLOROPHENYL)-5-IODO-3-METHYL-1-H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOL-2-ONE
WO2002050080A1 (en) * 2000-12-19 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
RU2003126188A (ru) * 2001-01-26 2005-03-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Имидазолильные производные как ингибиторы кортикотропин-рилизинг фактора
RU2319699C2 (ru) * 2001-06-20 2008-03-20 Дайити Санкио Компани, Лимитед Производные диаминов
WO2003000657A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
IL160204A0 (en) * 2001-08-09 2004-07-25 Daiichi Seiyaku Co Diamine derivatives
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
AU2003282510A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
EP1712553A3 (en) * 2002-10-30 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins
US7199125B2 (en) 2003-10-02 2007-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
JP2008503459A (ja) * 2004-06-16 2008-02-07 ワイス β−セクレターゼを阻害するためのアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン誘導体
KR20070026811A (ko) * 2004-06-16 2007-03-08 와이어쓰 베타-세크리타제 억제제로서의 디페닐이미다조피리미딘 및디페닐이미다졸 아민
KR20070047798A (ko) * 2004-07-27 2007-05-07 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-ａ]이미다졸-3-설폰산아미드의 합성
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
AU2005295821A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Decode Genetics Ehf Carboxylic acid peri - substituted bicyclics for occlusive artery disease
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
EP2264036A1 (en) * 2005-01-14 2010-12-22 Wyeth LLC (Formerly Known As Wyeth) Amino-imidazolones for the inhibition of beta-secretase
AU2006211159A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Wyeth Amino-pyridines as inhibitors of beta-secretase
WO2006088711A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth AZOLYLACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE INHIBITORS
US7572921B2 (en) * 2005-04-05 2009-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases
EP1868603A1 (en) * 2005-04-06 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG DERIVATIVES OF Ý6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO Ýl,2-ALPHA¨IMIDAZOLE-3-SULFONYL¨-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
BRPI0610354A2 (pt) * 2005-05-19 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Internac derivados de ácido 6,7-diidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-slfÈnico, bem como composição farmacêutica e uso dos mesmos
JP2008543849A (ja) 2005-06-14 2008-12-04 シェーリング コーポレイション アスパルチルプロテアーゼ阻害剤
CA2613435A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for .beta.-secretase modulation
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
BRPI0616757A2 (pt) * 2005-09-26 2011-06-28 Wyeth Corp composto da fórmula i; processo para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio associado com a atividade excessiva de bace; processo para a modulação da atividade de bace; processo para o tratamento da doença de alzheimer; e composição farmacêutica
BRPI0620025A2 (pt) * 2005-12-19 2011-10-25 Wyeth Corp composto, método para o tratamento de uma doença ou transtorno associado a atividade excessiva de bace, método para modular a atividade de bace, composição farmacêutica e uso do composto
WO2007084882A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides and intermediates used therein
WO2007100536A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
CA2653650A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700606B2 (en) * 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
CA2662080C (en) 2006-09-07 2012-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of snac (salcaprozate sodium)
MX2009003102A (es) * 2006-09-21 2009-04-01 Wyeth Corp INDOLILALQUILPIRIDIN-2-AMINAS PARA LA INHIBICION DE ß-SECRETASA.
CN101668751A (zh) 2006-12-12 2010-03-10 先灵公司 天冬氨酰蛋白酶抑制剂
CL2008000784A1 (es) * 2007-03-20 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co
PE20090617A1 (es) * 2007-03-23 2009-05-08 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona para la inhibicion de -secretasa
DK2225238T3 (en) * 2007-11-29 2014-11-24 Boehringer Ingelheim Int Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazoý1,2- imidazol-3-carboxylic acid amides.
JP5756457B2 (ja) 2009-04-06 2015-07-29 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２調節剤、治療組成物および関連する使用方法
US8481750B2 (en) 2009-06-02 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-α]imidazole-3-carboxylic acid amides
KR20120024699A (ko) * 2009-06-02 2012-03-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 ６，７－디하이드로－５Ｈ-이미다조［１，２－ａ］이미다졸－３－카복실산 아미드의 유도체
JP5764555B2 (ja) * 2009-06-29 2015-08-19 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療組成物および関連する使用方法
NZ622505A (en) 2009-06-29 2015-12-24 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
JP5837091B2 (ja) 2010-12-17 2015-12-24 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２（ｐｋｍ２）調節剤としての新規ｎ−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−（ヘテロ−）アリールスルホンアミド誘導体
WO2012088314A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
PT2704721T (pt) 2011-05-03 2018-06-14 Agios Pharmaceuticals Inc Ativadores da piruvato-cinase para utilização em terapia
WO2012151440A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
CA2841252C (en) * 2011-07-13 2019-02-26 Sk Chemicals Co., Ltd. 2-pyridyl substituted imidazoles as alk5 and/or alk4 inhibitors
GB201218084D0 (en) * 2012-10-09 2012-11-21 Univ Aston Novel compounds and methods for use in medicine
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
RS64777B1 (sr) 2015-06-11 2023-11-30 Agios Pharmaceuticals Inc Postupci upotrebe aktivatora piruvat kinaze
GB2560713A (en) * 2017-03-20 2018-09-26 Eternygen Gmbh Inhibitor of citrate transporter
PL248267B1 (pl) * 2023-04-13 2025-11-17 Univ Medyczny W Lublinie 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2015493A1 (es) 1968-08-12 1970-04-30 Sumitomo Chemical Co
DK123717B (da) 1968-11-25 1972-07-24 Sumitomo Chemical Co 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning.
DE2100800A1 (de) 1970-01-12 1971-07-15 Sumitomo Chemical Co Ltd , Osaka (Japan) Verfahren zur Herstellung von cycli sehen Arylimiden
JPS5136332B1 (es) 1970-12-09 1976-10-07
JPS5188631A (en) 1975-01-31 1976-08-03 Hiiryoyosatsukinzai oyobi sonoseizoho
DE3382406D1 (de) 1982-04-08 1991-10-17 Shell Int Research Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung.
JPS60246374A (ja) 1984-05-18 1985-12-06 Daicel Chem Ind Ltd ２−アミノイミダゾリン化合物の製造方法
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
IE940525L (en) 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
US4977270A (en) 1988-12-01 1990-12-11 Ici Americas Inc. Substituted 2,4-dioxodiazolidines and -thiadiazolidines and their use as herbicides
US4911748A (en) 1988-12-22 1990-03-27 Ici Americas Inc. Herbicidal 5-substituted-3-phenyl-imidazolidine-2,4-diones
JPH04273877A (ja) * 1991-02-28 1992-09-30 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾール誘導体
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
SK117499A3 (en) * 1997-03-03 2000-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content
DE69839399T2 (de) 1997-08-28 2009-05-20 Novartis Ag Lymphozyten funktion antigen-1 antagonisten
WO1999049856A2 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Genentech, Inc. Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
ATE396722T1 (de) * 1999-07-21 2008-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kleine moleküle zur behandlung von endzündlichen erkrankungen
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
EP1868603A1 (en) * 2005-04-06 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG DERIVATIVES OF Ý6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO Ýl,2-ALPHA¨IMIDAZOLE-3-SULFONYL¨-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
BRPI0610354A2 (pt) * 2005-05-19 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Internac derivados de ácido 6,7-diidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazol-3-slfÈnico, bem como composição farmacêutica e uso dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020051A2 (en) 2003-10-31
KR20070053363A (ko) 2007-05-23
JP2003505460A (ja) 2003-02-12
PL352755A1 (en) 2003-09-08
EP1216247A1 (en) 2002-06-26
US20040116426A1 (en) 2004-06-17
DK1216247T3 (da) 2009-02-23
DE60040751D1 (de) 2008-12-18
US7550494B2 (en) 2009-06-23
EP1216247B1 (en) 2008-11-05
EA200200097A1 (ru) 2002-08-29
IL147296A (en) 2006-07-05
CZ2002191A3 (cs) 2002-04-17
WO2001007440A1 (en) 2001-02-01
US6492408B1 (en) 2002-12-10
CO5180640A1 (es) 2002-07-30
NZ517217A (en) 2004-02-27
HK1048637B (zh) 2005-02-25
EE04965B1 (et) 2008-02-15
ATE413402T1 (de) 2008-11-15
EE200200028A (et) 2003-04-15
RS50260B (sr) 2009-07-15
KR20020015074A (ko) 2002-02-27
HUP0203971A2 (hu) 2003-03-28
BR0012666A (pt) 2002-04-09
US6689804B2 (en) 2004-02-10
CN1372562A (zh) 2002-10-02
BG106312A (bg) 2002-09-30
KR100767200B1 (ko) 2007-10-17
TR200200160T2 (tr) 2002-10-21
NO20020275L (no) 2002-02-04
HUP0203971A3 (en) 2005-01-28
CA2383017A1 (en) 2001-02-01
AR029383A1 (es) 2003-06-25
NO20020275D0 (no) 2002-01-18
BG65865B1 (bg) 2010-03-31
TWI261591B (en) 2006-09-11
IL147296A0 (en) 2002-08-14
CN1166667C (zh) 2004-09-15
MY155218A (en) 2015-09-30
NO322707B1 (no) 2006-11-27
UY26249A1 (es) 2001-01-31
SK2562002A3 (en) 2002-07-02
AU776496B2 (en) 2004-09-09
AU6209100A (en) 2001-02-13
SK286912B6 (sk) 2009-07-06
US20030203955A1 (en) 2003-10-30
YU3902A (sh) 2006-01-16
EA004932B1 (ru) 2004-10-28
HK1048637A1 (en) 2003-04-11
ES2316374T3 (es) 2009-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA02000540A (es) Imidazoimidazoles y triazoles como agentes anti-inflamatorios.
US6365615B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6414153B1 (en) 1-phenylpydrrolidin-2-ones and -thiones and 1-(4-pyridyl)pydrrolidin-2-ones and -thiones which are useful in the treatment of inflammatory disease
HUE034759T2 (en) Compounds and Preparations Modulating EGFR Activity
WO2002050080A1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
AU2003284938A1 (en) Derivatives of (6,7-dihydro-5H-imadazo(1,2-alpha) imidaz ole-3-sulfonylamino)-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMs and Leuko integrins
US20030232817A1 (en) Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease
WO2006107941A1 (en) DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO [l,2-ALPHA] IMIDAZOLE-3-SULFONYL]-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
WO2007027233A2 (en) Derivatives of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid
HK1196127A (en) Compounds and compositions for modulating egfr activity
HK1196127B (en) Compounds and compositions for modulating egfr activity

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration