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CN1051301C - 吲哚酰基胍衍生物，其药物组合物及用途 - Google Patents

吲哚酰基胍衍生物，其药物组合物及用途 Download PDF

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CN1051301C CN94105367A CN94105367A CN1051301C CN 1051301 C CN1051301 C CN 1051301C CN 94105367 A CN94105367 A CN 94105367A CN 94105367 A CN94105367 A CN 94105367A CN 1051301 C CN1051301 C CN 1051301C
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Abstract

由式(1)表示的新吲哚酰基胍衍生物，它们抑制Na+/H+交换活性且用于预防和治疗由增大的Na+/H+交换活性引起的疾病。

Description

吲哚酰基胍衍生物，其药物组合物及用途
本发明涉及新的吲哚酰基胍衍生物。本发明也涉及含吲哚酰基胍衍生物作为活性组分、用于预防和治疗由增大的钠/质子(Na+/H+)交换活性引起的疾病的钠/质子(Na+/H+)交换抑制剂。
某些多环芳酰基胍衍生物以含有多缩合环的那些著称，例如，萘，9，10-二氢蒽，苯并呋喃，2，3-二氢苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，亚甲基二氧基苯，吡啶并噻吩，嘧啶并噻吩，喹啉，1，6-萘啶，1，8-萘啶，3，4-二氢苯并吡喃，3，4-二氢喹唑啉-4-酮，1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮，喹喔啉，5，6，7，8-四氢喹喔啉，苯并吖庚因，苯并三吖庚因，苯并咪唑并噻嗪，苯并吡喃并吡喃或苯并咔唑环。有一种已知的1-胍基-羰基色氨酸作为带吲哚环的一种芳酰基胍衍生物，但此化合物仅在化学文摘登记号为18322-34-4中登记，没有指示其来源。
对于一些单环芳酰基胍衍生物，已知由例如氨氯吡咪，代表的吡嗪酰基胍衍生物具有钠/质子(Na+/H+)交换抑制活性和抗心律不齐活性，参见J.Membrane Biol.，105卷，1(1988)；和Circulation，79卷，1257(1989)。最近报导也表明苯甲酰基胍衍生物具有钠/质子(Na+/H+)交换抑制和抗心律不齐活性，参见J.Mol.Cell.Cardiol.，24卷，补充I，S.92(1992)；出处同上，24卷，补充I，S.117(1992)；和日本专利公开号3-106858和5-339228。
本发明的一个目的是提供新的吲哚酰基胍衍生物，它们具有抑制钠/质子(Na+/H+)交换活性，因此用于治疗和预防由增大的钠/质子(Na+/H+)交换活性引起的疾病，例如，高血压，心律不齐，心绞痛，心肥大，与缺血性再灌流有关的器官疾病如心缺血再灌流损伤，由外科治疗如器官移植或经皮透照法冠状血管成形术(PTCA)诱发的疾病，大脑缺血疾病如与脑梗塞有关的疾病，大脑出血后引起的作为后遗症的疾病，或脑水肿；或由过量的细胞增生如成纤维细胞增生，平滑肌细胞增生或肾小球膜细胞增生引起的疾病，例如这些疾病为动脉粥样硬化，肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，血管小球的肾硬化，器官肥大，前列腺肥大，糖尿病并发症或PTCA后再发性狭窄。
本发明的另一目的是提供含有吲哚酰基胍衍生物作为活性物质的组合物，它们抑制钠/质子(Na+/H+)交换活性且用于预防和治疗由不正常的钠/质子(Na+/H+)交换活性引起的疾病。
本发明涉及由下面通式(I)表示的吲哚酰基胍衍生物及其可药用酸加成盐：其中：
R1表示一种或多种，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，烷基，取代烷基，链烯基，链炔基，环烷基，卤原子，硝基，酰基，羧基，烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR4。表示的基团；
R2表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基，羟基，烷氧基或由式-CH2R20表示的基团；
R3表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示链烯基或链炔基；
R6和R7每个独立地表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基，酰基或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示链烯基或链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；
R40表示烷基或取代烷基；
n表示0，1或2；且
R20表示链烯基或链炔基；
条件是R1和胍基羰基可以在吲哚核的5-和6-员环的任一个上被取代。
在式(I)的吲哚酰基胍衍生物中，式(2)表示的化合物及其可药用酸加成盐是尤其优选的：其中：
R8，R9，R10，R11和R12每个独立地表示氢原子，烷基，取代烷基，链烯基，链炔基，环烷基，卤原子，硝基，酰基，羧基，烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR4表示的基团；
R2表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基，羟基，烷氧基或由式-CH2R20表示的基团；
R3表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示链烯基或链炔基；
R6和R7每个独立地表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基，酰基或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示链烯基或链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；
R40表示烷基或取代烷基；
n表示0，1或2；且
R20表示链烯基或链炔基。
本发明吲哚酰基胍衍生物中的基团分别详细描述如下。
烷基指含8或少于8个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，2-丁基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基，庚基和辛基。
链烯基指含有至多6个碳原子的链烯基，例如，乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，丁烯基，戊烯基和己烯基。
链炔基指含2到6个碳原子的链炔基，例如，乙炔基，炔丙基，丁炔基和戊炔基。
环烷基指含3到7个碳原子的环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
卤原子的典型例子包括氟，氯和溴。
酰基指含至多8个碳原子的直链或支链烷酰基，例如，乙酰基，丙酰基和2-甲基丙酰基；含至多10个碳原子的芳基烷酰基，例如，苯基乙酰基和苯基丙酰基；以及含至多11个碳原子的芳酰基，例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
烷氧基碳基指含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和2-丙氧基羰基。
芳香基指可能含有取代基的芳基或杂芳基。芳基的例子是含至多10个碳原子的芳基，例如，苯基，甲苯基，萘基，杂芳基的例子是含1到4个氮原子的5-或6-员芳香基或含1到2个氮原子和1个氧原子或硫原子的5-或6-员芳香环，例如，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，3-或4-噁唑基，和3-，4-或5-异噁唑基。
在取代芳基或杂芳基中取代基的实例包括羟基，烷氧基，卤原子，硝基以及由式-NR6R7表示的基团。
烷氧基指含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，异丙氧基和叔丁氧基。
作为通过R6和R7结合在一起形成且其中可能含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，例如有含1到3个氮原子的5-到7-员环基和含1个氮原子和1个氧原子的5-到7-员环基。这些环氨基具体的例子包括1-吡咯烷基，哌啶子基，1-哌嗪基，吗啉代，4-甲基吗啉代。
在取代烷基中取代基的实例包括环烷基，卤原子，羟基，烷氧基，氰基，羧基，烷氧基羰基，酰基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或烷基，或R4和R5结合在一起形成可能在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基。特别是当R1，R2和R3表示取代烷基时，取代基的实例包括环烷基，卤原子，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，芳族基或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团。当R6和R7表示取代烷基时，取代基的实例包括环烷基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，芳基或由式-CONR4R5或-NR4R5表示的基团。取代烷基中的烷基部分与上述烷基的实例相同。
这种取代的烷基，例如，有用含3到6个碳原子环烷基取代的、含1到5个碳原子的烷基，含1到5个碳原子的多卤烷基，含1到6个碳原子的羟基烷基，含2到6个碳原子的烷氧基烷基，含2到6个碳原子的氰基烷基，含2到6个碳原子的羧基烷基，含3到8个碳原子的烷氧基羰基烷基，含3到8个碳原子的烷酰基烷基，含至多16个碳原子的芳酰基烷基，可以被取代的苯基-或萘基-C1到C5烷基，其中氮原子可以被1或2个C1到C3烷基取代的氨基甲酰基-C1到C3烷基，其中氮原子可以被1或2个C1到C3烷基或C7到C11芳基烷基取代的氨基-C1到C5烷基，以及饱和的5-到7-员环氨基-C1到C3烷基。
取代烷基的代表例子包括：
对R1来说：含1到3个碳原子的多卤烷基如三氟甲基，三氟乙基或三氯甲基；含1到6个碳原子的羟基烷基如羟基甲基，羟基乙基或1-羟基乙基；以及含1到5个碳原子的氨基烷基如氨基甲基，氨基乙基或1-氨基乙基；
对R2来说：含1到6个碳原子的羟基烷基如羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，2-羟基丙基或3，4-二羟基丁基；含1到6个碳原子的烷氧基烷基如甲氧基乙基，乙氧基乙基或甲氧基丙基；含2到6个碳原子的羧基烷基如羧乙基或羧丙基；含3到7个碳原子的烷氧基羰基烷基如甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基或甲氧基羰基乙基；苯基-或萘基-C1到C5烷基(其中苯基或萘基可以被取代基如C1到C3烷基，卤原子，硝基，氨基，羟基或C1到C3烷氧基取代)如苄基，苯基乙基，苯基丙基，苯基丁基或1-或2-萘基甲基；其中氮原子可以被1到2个C1到C3烷基取代的氨基甲酰基-C1到C3烷基如氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基或二甲基氨基甲酰基甲基；或其中氮原子可以被1或2个C1到C3烷基取代的氨基-C1到C5烷基如氨基乙基，氨基丙基，二甲基氨基乙基或二乙基氨基乙基；
对R3和R40来说：含1到6个碳原子的羟基烷基如羟基乙基，羟基丙基，2-羟基丙基，羟基丁基或2，3-二羟基丁基；含2到6个碳原子的羧基烷基如羧基甲基或羧基乙基；苯基-C1到C5烷基如苄基，苯基乙基或苯基丙基；氨基甲酰基-C1到C3烷基如氨基甲酰基甲基或氨基甲酰基乙基；含1到2个氮原子其中氮原子可以被1或2个C1到C3烷基或C7到C11芳基烷基取代的氨基-C1到C5烷基如氨基乙基，氨基丙基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基或苄基甲基-氨基乙基；或饱和的5-到7-员环氨基-C1到C7烷基如1-吡咯烷基乙基或哌啶子基乙基；且
对于R6和R7来说：苯基-C1到C5烷基如苯基乙基。
由R4和R5结合在一起形成且在其环中可能含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基的实例包括上述由R6和R7形成的环氨基列举的相同基团。
由式-S(O)nR40表示的基团的实例包括含至多8个碳原子的烷基磺酰基，如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基或异丙基磺酰基；以及相应的烷基亚磺酰基和烷基硫代基。
在式(1)的吲哚酰基胍衍生物中，下面化合物是更优选的。
1.式(1)的吲哚酰基胍衍生物其中：
R1代表氢原子，烷基，取代烷基，链烯基，环烷基，卤原子，硝基，烷酰基，羧基，芳基，烷基磺酰基，或由式-OR3或-NR6R7表示的基团；
R3表示氢原子，烷基或取代烷基；
R6和R7每个独立表示氢原子，烷基，取代烷基，烷酰基，芳酰基或芳基烷基；或R6和R7结合在一起形成在其环中可能含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基。
2.上面1中描述的吲哚酰基胍衍生物，其中：
R1表示氢原子，烷基，取代烷基，其中取代基是羟基或由-NR6R7表示的基团，多卤烷基，链烯基，环烷基，卤原子，硝基，烷酰基，羧基，苯基，烷基磺酰基或由式OR31表示的基团，其中R31表示氢原子或烷基，或用羟基，羧基，苯基，氨基甲酰基，单-或双-烷基氨基甲酰基或由式-NR6R7表示的基团取代的烷基。
3.在上面1中描述的吲哚酰基胍衍生物，其中：
R1表示烷基，多卤烷基，链烯基，卤原子，硝基或由式-OR32表示的基团，其中R32表示氢原子或烷基，或用羟基，氨基甲酰基，或单-或双-烷基氨基甲酰基或由式-NR6R7表示的基团取代的烷基。
4.在上面1到3任一个描述的吲哚酰基胍衍生物，其中：
R2表示氢原子，烷基，取代烷基，羟基或烷氧基。
5.2-吲哚酰基胍化合物
6.式(2)的吲哚酰基胍衍生物，其中
R8表示氢原子，且R20表示氢原子或卤原子。
7.在上面6中描述的吲哚酰基胍衍生物，其中：
R9表示氢原子，烷基，多卤代烷基，环烷基，链烯基，卤原子，硝基，烷基磺酰基或由式-OR33表示的基团，其中R33表示氢原子，烷基或芳基烷基。
8.在上面6和7的任一个中描述的吲哚酰基胍衍生物，其中：
R11和R12每个独立表示氢原子，烷基，取代烷基，其中取代基是羟基或由-NR6R7表示的基团，多卤代烷基，链烯基，环烷基，卤原子，硝基，或由式-OR3或-NR6R7表示的基团。
9.在上面6，7和8的任一个中描述的吲哚酰基胍衍生物，其中：
R2表示氢原子，烷基，取代烷基，羟基或烷氧基。
上面式(1)表示的本发明化合物可通过下面方法制备。
(a)本发明的化合物(1)可通过在惰性溶剂中让由式(3)表示的吲哚羧酸活性衍生物与胍反应。
Figure C9410536700171
其中X是可容易通过亲核试剂代替的离去基团，R1和R2与上述具有相同的意义。
在此反应中，当吲哚羧酸衍生物(3)含有活性基团如羟基或氨基时，这些基团先被它们的保护基保护。反应完成后除去这些保护基。因此可制备所需的吲哚酰基胍衍生物(1)。
羧酸的活性衍生物有酰卤，酸酐(包括混合酸酐)和酯衍生物。酰卤的具体例子是酰氯和酰溴；混合酸酐有烷基氧基氯型的混合酸酐如乙基氧基羰基氯或异丁基氧基羰基氯和d-多烷基取代的羧化物型的混合酸酐如二乙基乙酰氯或三甲基乙酰氯：酯衍生物有活性酯如对硝基苯酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯或五氟苯基酯，以及普通酯如甲基酯或乙基酯。用常用方法可容易地从相应的羧酸得到这些羧酸的活性衍生物。
对于进行酰卤或酸酐(包括混合酸酐)与胍的反应来说，可在某溶剂中在冷却下或在室温在碱存在或胍过量下进行该反应。可以使用无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钠，或有机碱如三乙胺或吡啶作为碱。溶剂的实例包括芳族烃如苯，甲苯或二甲苯，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，卤代烃如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱性溶剂如吡啶，或这些溶剂的混合物。
当酯衍生物反应时，通常在某一溶剂中在升高温度下在等摩尔量或过量胍存在下进行该反应。对于使用活性酯来说，最好在醚如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二噁烷，酯类溶剂如乙酸乙酯，二甲基甲酰胺或其溶剂混合物中进行该反应。对于使用其它酯来说，优选在醇类溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇，醚类溶剂如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二噁烷，二甲基甲酰胺或其溶剂混合物中进行该反应。除去溶剂后，如果必需的话，可以把反应系统于大约130℃加热一段时间。
(b)可通过在惰性溶剂中在室温下或加热下，最好在缩合剂存在下使式(4)表示的吲哚羧酸与胍反应得到本发明的化合物(1)。
Figure C9410536700191
其中R1和R2与上述具有相同意义。
在此反应中，当吲哚羧酸衍生物(4)含有活性基团如羟基或氨基时，这些基团预先被它们的保护基保护。反应完成后除去这些保护基。因此可制备所需的吲哚酰基胍衍生物。
在某一溶剂，例如，芳族烃如苯，甲苯，二甲苯，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，卤代烃如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱性溶剂如吡啶，或这些溶剂的混合物中，在缩合剂例如二环己基碳化二亚胺(DCC)，二异丙基碳化二亚胺(DIPC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)，苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，二苯基膦酰基叠氮化物(DPPA)或N，N-羰基二咪唑，参考Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1卷，351(1962)存在下，且如果需要，在一种添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，等存在下进行该反应。
(C)本发明的化合物(1a)可通过由通式(5)表示的苄氧基吲哚酰基胍衍生物的脱苄基化而得到。
Figure C9410536700201
其中R2与此前所述的具有相同意义。
用类似于出版物中描述的方法如用钯/碳催化剂催化氢化(参见J.Chem.Soc.，1953，4058)或用盐酸/乙酸在酸性条件下分解(参见J.Amer.Chem.Soc.，73卷，5765(1951))来进行脱苄基化。
(d)本发明的化合物(1b)可通过还原由式(6)表示的硝基吲哚酰基胍衍生物来获得。
Figure C9410536700202
其中R2所此前描述的具有相同意义。
能应用的还原条件有一些，例如用锌，铁，锡或二氯化锡在酸性条件下还原，参考Ann.641，81(1961)，J.Amer.Chem.Soc.，66卷，1781(1944)；用硫化物如连二亚硫酸钠(Na2S2O4)还原，参见J.Amer.Chem.Soc.，72卷，1361(1950)；用催化剂如钯/碳(参见Synth.Commun.，147(1971))或阮内镍(参见Org.Synth.，IV，226(1963))催化氢化。
对上述方法(a)或(b)中反应具有活性的羟基，氨基或羧基的保护基可以是常用于有机合成化学领域的保护基。可以常用方法如Protective Groups in Organie Synthesis，Johnwilley & Sons，1991，引入或除去这些保护基。
羟基保护基的实例包括甲氧基甲基和四氢-吡喃基。氨基保护基的实例包括叔丁基氧基羰基以及类似物。这些羟基保护基可通过在某一溶剂如水合甲醇，水合乙醇或水合四氢呋喃中在酸如盐酸，硫酸或乙酸存在下进行该反应而除去。氨基保护基可通过在某一溶剂如水合四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿或水合甲醇中在酸如盐酸或三氟乙酸存在下进行该反应而除去。
为了保护羧基，以叔丁基酯，原酯或酰胺的形式实现保护。对叔丁基酯来说，例如通过在水合溶剂中在盐酸存在下进行该反应除去这些保护基；对原酯来说，通过在某一溶剂如水合甲醇，水合四氢呋喃或水合1，2-二甲氧基乙烷中用酸处理被保护的化合物，然后用碱如氢氧化钠处理被保护化合物来除去保护基。对酰胺来说，例如通过在某一溶剂如水。水合甲醇或水合四氢呋喃中在酸如盐酸或硫酸存在下进行该反应除去保护基。
在上述方法(a)和(b)中作为起始化合物的吲哚羧酸是市售的。这种市售吲哚羧酸的实例是吲哚-5-羧酸，5-氯-2-吲哚羧酸，吲哚-3-羧酸，吲哚-2-羧酸，吲哚-4-羧酸，5-甲氧基-2-吲哚羧酸。另外，可通过已知方法制备吲哚羧酸。
例如，按照Reissert(Reissert′s吲哚合成)的方法，可以制备4-氯-2-吲哚羧酸，参考J.Chem.Soc.1955，3490；6-正戊基-2-吲哚羧酸，参考，J.Amer.Chem.Soc.75卷，4921(1953)；7-吲哚-羧酸，参考，J.Amer.Chem.Soc.77卷，5700(1955)；5-氰基-2-吲哚羧酸，参见J.Org.Chem.，18卷，354(1953)；6-氰基-2-吲哚羧酸，参考，J.Chem.Soc.，1924，2285；6-苄基氧基-2-吲哚羧酸，参见，J.Chem.Soc.，1937，1726；等等。
Fischer方法(Fischer′s吲哚合成)给出硝基-2-吲哚羧酸，见J.Amer.Chem.Soc.80卷，4621(1958)，7-氯-2-吲哚羧酸，见J.Chem.Soc.，1955，3499，4-三氟甲基-2-吲哚羧酸，见J.Amer.Chem.Soc.，79卷，1745(1957))，等等。
也可以通过已知方法用苯甲醛衍生物作为起始原料制备2-吲哚羧酸，例如见Tetrahedron，42卷，3259(1986)。
可基于在例如J.Chem.Teeh.Biotechnol.，36卷，562(1986)，Tetrahedron Letters，27卷，1653(1986)，等中描述的方法制备4-吲哚羧酸，5-吲哚羧酸和6-吲哚羧酸。
可基于在Chem.Ber.，56卷，1024(1923)中描述的方法制备1-羟基吲哚羧酸。上述制备的式(1)化合物举例如下。1-甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-3-吲哚酰基胍1-甲基-4-吲哚酰基胍1-甲基-5-吲哚酰基胍1-甲基-6-吲哚酰基胍4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍5-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍5-氯-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍1，5-二甲基-2-吲哚酰基胍1，6-二甲基-2-吲哚酰基胍1，7-二甲基-2-吲哚酰基胍4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍5-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-4-硝基-2-吲哚酰基胍1-甲基-5-硝基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-硝基-2-吲哚酰基胍1-甲基-7-硝基-2-吲哚酰基胍4-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍5-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-苄基-2-吲哚酰基胍1-苄基-3-吲哚酰基胍1-苄基-5-吲哚酰基胍1-异丙基-2-吲哚酰基胍1-异丙基-3-吲哚酰基胍1-异丙基-5-吲哚酰基胍2-吲哚酰基胍3-吲哚酰基胍5-吲哚酰基胍4-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍5-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-〔3-(N-吡咯烷基)丙基〕-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)丙氧基〕-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)乙氧基〕-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-甲氧基-2-吲哚酰基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-甲氧基-2-吲哚酰基胍1-(3-氨基丙基)-4-甲氧基-2-吲哚酰基胍4-甲氧基-1-〔3-(N-吡咯烷基)丙酰基〕-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-甲基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-二甲基氨基丙氨基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-甲氧基-1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)-丙氧基〕-2-吲哚酰基胍4-甲氧基-1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)-乙氧基〕-2-吲哚酰基胍4-甲氧基-1-甲基-7-〔3-(N-吡咯烷基)-丙氧基〕-2-吲哚酰基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-异丙氧基-2-吲哚酰基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-异丙氧基-2-吲哚酰基胍1-(3-氨基丙基)-4-异丙氧基-2-吲哚酰基胍4-异丙氧基-1-〔3-(N-吡咯烷基)丙基〕-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基乙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍4-异丙氧基-1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)-丙氧基〕-2-吲哚酰基胍4-异丙氧基-1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)-乙氧基〕-2-吲哚酰基胍4-异丙氧基-1-甲基-7-〔3-(N-吡咯烷基)-丙氧基〕-2-吲哚酰基胍7-(3-氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-氨基丙基)-4-甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-二甲基氨基丙基)-4-甲基-2-吲哚酰基胍1-(3-二乙基氨基丙基)-4-甲基-2-吲哚酰基胍4-甲基-1-〔3-(N-吡咯烷基)丙基〕-2-吲哚酰基胍6-(3-氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-二乙基氨基乙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍6-(2-氨基乙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍7-(3-二乙基氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)丙氧基〕-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-6-〔2-(N-吡咯烷基)乙氧基〕-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-7-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-吲哚酰基胍1，4-二甲基-7-〔3-(N-吡咯烷基)丙氧基〕-2-
吲哚酰基胍
4-叔丁基-1-甲基-2-吲哚酰基胍
1-(3-氨基丙基)-4-叔丁基-2-吲哚酰基胍
4-叔丁基-1-(3-二甲基氨基丙基)-2-吲哚酰基胍
4-叔丁基-1-(3-二乙基氨基丙基)-2-吲哚酰基胍
4-叔丁基-1-〔3-(N-吡咯烷基)丙基〕-2-吲哚酰
基胍
6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍
6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍
6-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍
6-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍
6-(2-二乙基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍
7-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍
7-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍
1-甲基-6-〔3-(N-吡咯烷基)丙氧基〕-2-吲哚酰
基胍
1-甲基-6-〔2-(N-吡咯烷基)乙氧基〕-2-吲哚酰
基胍
1-甲基-7-〔3-(N-吡咯烷基)丙氧基〕-2-吲哚酰
基胍
如果必要的话，可用可药用无机酸或有机酸把式(1)表示的化合物转变成酸加成盐。这些酸加成盐的实例是用无机酸如盐酸，氢溴既硫酸或磷酸成的盐；用有机酸如甲酸，乙酸，富马酸，马来酸，草酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，天冬氨酸或谷氨酸成的盐；用磺酸如对甲苯磺酸，羟基苯磺酸，二羟基苯磺酸等成的盐。
本发明的化合物抑制钠/质子(Na+/H+)交换系统且因此用于预防和治疗由增大的钠/质子(Na+/H+)交换活性引起的疾病，例如，高血压，心律不齐，心绞痛，心肥大，与缺血性再输血有关的器官疾病(如心肌缺血性再输血紊乱)，由外科治疗(如器官移植或PTCA)引起的疾病，脑缺血疾病(如与脑梗塞有关的疾病，大脑出血后引起的作为后遗症的疾病，或脑水肿)，或由过量的细胞增生如成纤维细胞增生，平滑肌细胞增生或肾小球膜增生引起的疾病(例如，动脉粥样硬化，肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，血管小球的肾硬化，器官肥大，前列腺肥大，糖尿病并发症或PTCA后再发性狭窄)。
可把本发明的化合物制成适于口腔或非肠道给药的药物制剂形式。可以粉剂，粒剂，片剂，胶囊，糖浆或悬浮剂的形式口服给入这些药剂；另外，可使用其溶液，乳浊液或悬浮液以其注射剂的形式非肠道给药。药物制剂也可通过直肠以栓剂的形式给药。可通过把作为活性组分的本发明化合物与通常可接受的载体，赋形剂，结合剂，稳定剂和稀释剂混合制备这些药物组合物。对于使用注射液形式的本发明化合物来说，可药用的缓冲液，溶解助剂或等渗剂也可包容在组合物中。
给药的剂量和时间可依疾病，病情，年令，体重和给药方式而变化，给入组合物的每日剂量为0.1到2000mg，最好1到200mg，对成年人一次或分成几次给药。
本发明通过参考参考实施例，实施例和实验更具体地描述如下，但不受其限制。参考实施例17-氯-2-吲哚羧酸的制备(Fischer′s吲哚合成)a)2-(2-氯苯基)亚肼基-丙酸乙酯的制备
于0℃向14.4g(0.10mol)2-甲基乙酰乙酸乙酯在100ml乙醇的溶液中逐滴加入50g 50％氢氧化钾水溶液。向此溶液中加入70g冰后，立刻把通过12.8g(0.10mol)邻氯苯胺，13.6g(0.20mol)亚硝酸钠和60g浓盐酸混合制备的重氮盐溶液加到此混合物中。于0℃搅拌混合物30分钟。收集沉淀并在减压下干燥，得到9.10g(37.7％)所需的2-(2-氯苯基)亚肼基丙酸乙酯。b)7-氯-2-吲哚羧酸乙酯的制备
把上面得到8.00g(33.2mmol)2-(2-氯苯基)亚肼基丙酸乙酯加到20g多磷酸中后，将混合物逐渐加热到190℃，保护5分钟。把反应混合物冷却到60℃，然后向其中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，在减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到3.40g(45.7％)所需的7-氯-2-吲哚羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ：1.40-1.46(3H，m)，4，43(2H，dd，
   J＝7.3，14.2Hz)，7.09(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25(1H，
   d，J＝2.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.0，7.6Hz)，
   7.58-7.61(1H，m)，9.02(1H，br-s).
通过用类似于参考实施例1的方法进行反应制备下面化合物。(1)5-硝基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ：1.42-1.47(3H，m)，4.45(2H，dd，
     J＝7.3，14.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝0.7，2.0Hz)，
     7.50(1H，d，J＝9.3Hz)，8.21-8.25(1H，m)，8.69
     (1H，d，J＝2.0Hz)，9.3(1H，br-s).(2)7-硝基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ：1.42-1.48(3H，m)，4.43-4.51(2H，
      m)，7.25-7.28)(1H，m)，7.37(1H，d，J＝2.3Hz)，
      8.04-8.08(1H，m)，8.31(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，
      10.4(1H，br-s).(3)4-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ：1.38-1.43(3H，m)，3.96(3H，s)，
     4.36-4.44(2H，m)，6.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.01
     (1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，
     7.34-7.35(1H，m)，8.9(1H，br-s).(4)6-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ：1.38-1.43(3H，m)，3.85(3H，s)，
     4.39(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，6.80-6.84(2H，m)，
     7.16-7.17(1H，m)，7.52-7.56(1H，m)，8.9(1H，
     br-s).(5)4-硝基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ：1.44-1.49(3H，m)，4.43-4.51(2H，
     m)，7.41-7.47(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.92
     (1H，dd，J＝1.0，2.3Hz)，8.20(1H，dd，J＝0.7，
     7.9Hz)，9.4(1H，br-s).(6)6-硝基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.3Hz)，4.48(2H，
     dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.29-7.30(1H，m)，7.78(1H，
     d，J＝8.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，8.42
     (1H，t，J＝1.0Hz)，9.6(1H，br-s).(7)4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ：1.42-1.47(3H，m)，4.45(2H，dd，
     J＝6.9，14.2Hz)，7.35-7.41(2H，m)，7.46-7.49
     (1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，9.32(1H，br-s).(8)6-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ：1.41-1.47(3H，m)，4.41-4.49(2H，
     m)，7.26-7.27(1H，m)，7.36-7.40(1H，m)，
     7.73-7.81(2H，m)，9.26(1H，br-s).(9)7-苯基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ：1.28-1.43(3H，m)，4.41(2H，dd，
     J＝6.9，14.2Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.35-7.57
     (6H，m)，7.66-7.70(2H，m)，9.11(1H，br-s).(10)4-乙酰基-2-吲哚羧酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ：1.41-1.47(3H，m)，2.72(3H s)，
     4.40-4.48(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝7.3，8.2Hz)，
     7.66(1H，dd，J＝1.0，8.3Hz)，7.78(1H，dd，
     J＝1.0，7.3Hz)，7.99-8.00(1H，m)，9.42(1H，
     br-s).参考实施例24-甲基-2-吲哚羧酸的制备(Reissert′s吲哚合成)a)(6-甲基-2-硝基苯基)丙酮酸的制备
把15.1g(0.10mol)2-甲基-3-硝基甲苯和14.6g(0.10mol)草酸二乙酯在10ml乙醇中的溶液加到11.2g(0.10mol)叔丁醇钾在50ml乙醇的溶液中。室温下搅拌1.5小时后，将混合物回流1.5小时。向反应混合物中加入60ml水后，混合物再回流1小时。冷却后，将冰水倒入反应混合物中，然后用乙酸乙酯洗两次。水层用浓盐酸酸化，然后用氯仿萃取3次。用水洗合并的萃取相。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，得到10.4g(46.6％)所需的6-甲基-2-硝基苯基丙酮酸。b)4-甲基-2-吲哚羧酸的制备
把上面得到的10.4g(46.6mmol)6-甲基-2-硝基苯基丙酮酸的5％氨水液加到96.4g(0.33mol)七水合硫酸铁在含37ml 28％氨水的324ml水中的悬浮液中。混合物回流10分钟。滤出不溶物质，用浓盐酸酸化滤出物，然后用乙酸乙酯萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸出溶剂，得到4.30g(24.5％，产率基于2-甲基-3-硝基甲苯)所需的4-甲基-2-吲哚羧酸。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.49(3H，s)，6.83(1H，d，
     J＝6.3Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.25(1H，d，
     J＝8.3Hz)，11.7(1H，br-s)，12.8(1H，br-s).
用类似于参考实施例2的方法制备下面化合物。(1)4-氯-2-吲哚羧酸；
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.06(1H，d，J＝2.0Hz)，7.16
     (1H，d，J＝7.6Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.42(1H，
     d，J＝7.9Hz)，12.2(1H，br-s)，13.2(1H，br-s).(2)6-氯-2-吲哚羧酸：
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.04-7.10(2H，m)，7.43(1H，d，
     J＝0.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，11.9(1H，
     br-s)，13.0(1H，br-s).(3)5-甲基-2-吲哚羧酸：
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.36(3H，s)，6.98(1H，dd，
     J＝1.0，2.0Hz)，7.04-7.08(1H，m)，7.30-7.33(1H，
     m)，7.40(1H，s)，11.6(1H，br-s)，12.9(1H，
     br-s).(4)6-甲基-2-吲哚羧酸：
1H NMR(DMSO-6)δ：2.40(3H，s)，6.87-6.90(1H，m)，
     7.00-7.01(1H，m)，7.21(1H，s)，7.50(1H，d，
     J＝8.3Hz)，11.6(1H，br-s)，12.7(1H，br-s).(5)7-甲基-2-吲哚羧酸：
1H NMR(DMSO-6)δ：2.52(3H，s)，6.93-7.02(2H，m)，
     7.09(1H，d，J＝2.0Hz)，11.5(1H，br-s)，12.8
     (1H，br-s).(6)7-苄基氧基-2-吲哚羧酸：
1H NMR(DMSO-6)δ：5.27(2H，s)，6.86(1H，d，
     J＝7.3Hz)，6.94-7.00(1H，m)，7.07(1H，dd，
     J＝2.0，7.3Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.31-7.43(3H，
     m)，7.65(2H，d，J＝6.9Hz)，11.82(1H，br-s)，
     12.81(1H，br-s).(7)4-苄基氧基-2-吲哚羧酸
1H NMR(DMSO-6)δ：5.24(2H，s)，6.62(1H，d，
     J＝6.9Hz)，7.00-7.17(3H，m)，7.31-7.44(3H，m)，
     7.50-7.53(2H，m)，11.78(1H，br-s)，12.85(1H，
     br-s).参考实施例36-吲哚羧酸甲酯的制备a)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
于0℃向10.0g(49.6mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸在100ml甲醇中的溶液中逐滴加入11.8g(99.2mmol)亚硫酰氯。反应混合物回流2小时，减压蒸出溶剂。把冰水加到所得残余物中。通过加入浓氢氧化铵使混合物变碱生。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸出溶剂，得到10.9g(＞99％)所需的4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯。b)3-硝基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸甲酯的制备
于75℃随着搅拌把10.7g(49.6mmol)上面得到的4-氯-3-硝基苯甲酸酯，8.77g(89.3mmols)三甲基甲硅烷基乙炔，0.4g二氯-双(三苯基膦)钯和120ml三乙胺的混合物加热3小时。冷却反应混合物。滤出溶解物质，减压蒸出萃取液。用硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到8.40g(61.0％)3-硝基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸甲酯。c)4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲醇甲酯的制备
向2.92g(54.1mmol)甲醇钠的甲醇溶液中加入3.00g(10.8mmol)上面制备的3-硝基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲酸甲酯。混合物回流30分钟。冷却到0℃，5.52g(54.1mmol)乙酸加到反应混合物中，然后减压蒸出溶剂。将冰水倒入所得残余物中，随后用二氯甲烷萃取3次。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到2.40g(82.4％)4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲酸甲酯od)3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯的制备
在室温常压下向4.40g(16.3mmol)4-(2，2-二甲氧基乙基)-3-硝基苯甲酸甲酯在200ml甲醇和2ml乙酸的混合溶剂中的混合物中加入0.50g 5％钯/碳以进行催化氢化，然后用常用方法处理反应混合物。因此得到4.16g 3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯。e)6-吲哚羧酸甲酯的制备
4.00g(16.7mmol)上面得到的3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯加到5ml 1N盐酸在15ml乙醇中的溶液后，于60℃加热混合物1小时。反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯萃取3次。然后用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，得到3.00g(＞99％)6-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s)，7.13-7.45(4H，m)，
     7.68-7.72(1H，m)，8.94(1H，br-s).参考实施例4
1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的制备
2.00g(12.4mmol)2-吲哚-羧酸加到0.99g(24.8mmol)60％氢化钠在40ml二甲基甲酰胺中的悬浮液后，室温下搅拌混合物直到混合物变成透明溶液。室温下7.05g(49.6mmol)碘甲烷在10ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加到此透明溶液中，随后在室温下搅拌5小时。反应混合物倒入冰水中。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物3次。用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，残余物用正己烷重结晶得到1.70g(72.4％)1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯
1H NMR(CDCl3)δ：3.91(3H，s)，4.08(3H，s)，
     7.12-7.18(1H，m)，7.30(1H，s)，7.32-7.41(2H，
     m)，7.66-7.70(1H，m).
用类似于参考实施例4的方法制备下面化合物。(1)1-甲基-5-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.82(3H，s)，3.93(3H，s)，6.58
     (1H，dd，J＝1.0，3.3Hz)，7.11(1H，d，J＝3.3Hz)，
     7.32(1H，d，J＝8.6Hz)，7.91-7.95(1H，m)，
     8.39-8.40(1H，m).(2)1-甲基-3-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，
     7.24-7.37(3H，m)，7.77(1H，s)，8.14-8.20(1H，
     m).(3)1-甲基-4-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.84(3H，s)，3.98(3H，s)，
     7.10-7.11(1H，m)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，
     7.24-7.29(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.2Hz)，7.91
     (1H，dd，J＝1.0，7.6Hz).(4)4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.60(3H，s)，3.75(3H，s)，
     6.80-6.83(1H，m)，6.89-6.95(2H，m)，7.05(1H，
     d，J＝0.7Hz).(5)5-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.64(3H，s)，3.78(3H，s)，6.93
     (1H，s)，6.97-7.02(2H，m)，7.36(1H，t，
     J＝1.3Hz).(6)6-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.91(3H，s)，4.04(3H，s)，
     7.09-7.13(1H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.38-7.39
     (1H，m)，7.56-7.59(1H，m).(7)7-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.91(3H，s)，4.47(3H，s)，6.99
     (1H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.52-7.56(1H，m).(8)1，4-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：2.56(3H，s)，3.92(3H，s)，4.07
     (3H，s)，6.93-6.96(1H，m)，7.17-7.29(2H，m)，
     7.33(1H，d，J＝0.7Hz).(9)1，5-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：2.44(3H，s)，3.90(3H，s)，4.05
     (3H，s)，7.16-7.29(3H，m)，7.42-7.45(1H，m).(10)1，6-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：2.51(3H，s)，3.90(3H，s)，4.05
     (3H，s)，6.99(1H，dd，J＝1.0，8.3Hz)，7.12-7.16
     (1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.55(1H，d，
     J＝8.2Hz)，7.42-7.45(1H，m).(11)1，7-二甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：2.80(3H，s)，3.89(3H，s)，4.35
     (3H，s)，6.97(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.26
     (1H，s)，7.48(1H，d，J＝7.3Hz).(12)1-甲基-5-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.85(3H，s)，3.90(3H，s)，4.05
     (3H，s)，7.00-7.09(2H，m)，7.19-7.30(2H，m).(13)1-苄基-5-吲哚羧酸苄酯：
1H NMR(CDCl3)δ：5.33(2H，s)，5.38(2H，s)，6.64
     (1H，d，J＝3.3Hz)，7.06-7.49(12H，m)，7.92(1H，
     dd，J＝1.7，8.9Hz)，8.45-8.46(1H，m).(14)1-异丙基-5-吲哚羧酸异丙酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.38(6H，d，J＝6.3Hz)，1.53(6H，
     d，J＝6.6Hz)，4.62-4.75(1H，m)，5.21-5.35(1H，
     m)，6.60(1H，d，J＝3.3Hz)，7.27(1H，d，
     J＝3.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，dd，
     J＝1.7，8.6Hz)，8.38(1H，d，J＝1.7Hz).参考实施例51-甲基-6-吲哚羧酸甲酯的制备
用类似于参考实施例4的方法进行反应，只是使用3.00(17.1mmol)6-吲哚羧酸甲酯，0.68g(17.1mmol)60％氢氧化钠，4.86g(34.4mmol)磺甲烷和60ml二甲基甲酰胺。因此得到2.75g(86.9％)1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，3.95(3H，s)，
     6.51-6.53(1H，m)，7.21(1H，d，J＝3.3Hz)，7.63
     (1H，d，J＝8.6Hz)，7.78-7.82(1H，m)，8.10(1H，
     s).
用类似于参考实施例5的方法制备下面化合物。(1)4-甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.96(3H，
     s)，4.06(3H，s)，4.35(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，
     6.50(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，
     7.24-7.30(1H，m)，7.42(1H，d，J＝0.7Hz).(2)6-甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.37-1.42(3H，m)，3.89(3H，s)，
     4.03(3H，s)，4.31-4.39(2H，m)，6.75(1H，s)，
     6.80-6.84(1H，m)，7.25(1H，s)，7.53(1H，d，
     J＝8.9Hz).(3)1-甲基-4-硝基-2-吲哚羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，4.17(3H，s)，
     4.39-4.47(2H，m)，7.41-7.48(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，
     7.96(1H，d，J＝1.0Hz)，8.18-8.21(1H，m).(4)1-甲基-6-硝基-2-吲哚羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.41-1.46(3H，m)，4.17(3H，s)，
     4.38-4.46(2H，m)，7.34(1H，d，J＝1.0Hz)，7.75
     (1H，dd，J＝0.7，8.9Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.0，
     8.9Hz)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz).(5)1-甲基-5-硝基-2-吲哚羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.41-1.46(3H，m)，4.14(3H，s)，
     4.41(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.42-7.46(2H，m)，
     8.22-8.26(1H，m)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz).(6)1-甲基-7-硝基-2-吲哚羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，4.00(3H，
     s)，4.37-4.45(2H，m)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，
     7.43(1H，s)，7.85-7.93(2H，m).(7)1-苄基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，5.84(2H，s)，
     7.02-7.06(2H，m)，7.13-7.44(7H，m)，7.70-7.73
     (1H，m).(8)1-苄基-3-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.91(3H，s)，5.34(2H，s)，
     7.13-7.17(2H，m)，7.20-7.36(6H，m)，7.85(1H，
     s)，8.17-8.21(1H，m).(9)1-异丙基-3-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.56(6H，d，J＝6.9Hz)，3.92(3H，
     s)，4.64-4.74(1H，m)，7.24-7.31(2H，m)，
     7.39-7.42(2H，m)，7.96(1H，s)，8.15-8.20(1H，
     m).(10)1，3-二甲基-2-吲哚羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.42-1.47(3H，m)，2.59(3H，s)，
     4.01(3H，s)，4.37-4.45(2H，m)，7.10-7.18(1H，
     m)，7.31-7.38(2H，m)，7.64-7.67(1H，m).(11)1-甲基-4-甲磺酰基-2-吲哚羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.41-1.46(3H，m)，3.14(3H，s)，
     4.16(3H，s)，4.41(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.48
     (1H，dd，J＝7.3，8.3Hz)，7.68-7.71(2H，m)，
     7.81-7.84(1H，m).(12)1-甲基-6-甲磺酰基-2-吲哚羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.41-1.46(3H，m)，3.11(3H，s)，
     4.16(3H，s)，4.37-4.45(2H，m)，7.34(1H，d，
     J＝0.7Hz)，7.62-7.70(2H，m)，7.83(1H，dd，
     J＝0.7，8.6 Hz)，8.07(1H，d，J＝0.7Hz).(13)4-氟-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.92(3H，s)，4.09(3H，s)，
     6.77-6.83(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，
     7.23-7.31(1H，m)，7.36(1H，s).(14)4-溴-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s)，4.08(3H，s)，
     7.16-7.26(1H，m)，7.31-7.35(3H，m).(15)1-(2-萘基甲基)-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.86(3H，s)，6.00(2H，s)，
     7.14-7.32(3H，m)，7.37-7.43(5H，m)，7.66-7.78
     (4H，m).(16)1-(2-苯基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.06(2H，t，J＝7.9Hz)，3.90(3H，
     s)，4.74-4.80(2H，m)，7.11-7.33(9H，m)，
     7.66-7.69(1H，m).(17)1-(4-溴苄基)-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.87(3H，s)，5.79(2H，s)，6.92
     (2H，dd，J＝2.0，6.6Hz)，7.15-7.23(1H，m)，
     7.31-7.38(5H，m)，7.70-7.74(1H，m).(18)1-(4-硝基苄基)-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.87(3H，s)，5.93(2H，s)，
     7.14-7.41(5H，m)，7.42(1H，d，J＝0.7Hz)，
     7.73-7.77(1H，m)，8.09-8.14(2H，m).(19)1-(3-苯基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：2.06-2.22(2H，m)，2.69(2H，d，
     J＝8.0Hz)，3.90(3H，s)，4.60(2H，t，J＝8.0Hz)，
     7.05-7.40(9H，m)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz).(20)1-(2-甲氧基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.28(3H，s)，3.73(2H，t，
     J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)，4.74(2H，t，J＝5.9Hz)，
     7.14(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.31(1H，d，
     J＝0.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.3，6.9Hz)，7.48(1H，
     dd，J＝0.7，8.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.1，8.3Hz).(21)1-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.03(6H，t，J＝7.3Hz)，2.61(4H，
     q，J＝7.3Hz)，2.70-2.82(2H，m)，3.91(3H，s)，
     4.58-4.70(2H，m)，7.14(1H，ddd，J＝1.3，6.7，
     8.6Hz)，7.27(1H，d，J＝1.0Hz)，7.34(1H，ddd，
     J＝1.0，6.7，7.1Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.0，8.6Hz)，
     7.61-7.71(1H，m).(22)4-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚羧酸乙酯：
1H NMR(CDCl3)δ：1.00(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(3H，
     t.J＝7.3Hz)，2.59(4H，q，J＝7.3Hz)，2.69-2.80
     (2H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，4.56-4.68(2H，
     m)，7.14(1H，dd，J＝1.0，7.3Hz)，7.18-7.28(1H，
     m)，7.29-7.35(1H，m)，7.37(1H，d，J＝0.7Hz).(23)1-〔2-(2-四氢吡喃基)氧基-乙基〕-2-吲哚羧酸甲
酯的制备：
用类似于参考实施例5的方法进行该反应，只是使用2.0g(11.4mmol)2-吲哚羧酸甲酯，0.55g(13.7mmol)60％氢氧化钠，3.63g(13.7mmol)2-(2-碘乙氧基)四氢呋喃(从2-碘乙醇和3，4-二氢-2 H-吡喃制备)和50ml二甲基甲酰胺。因此，得到2.87g(83.0％)1-〔2-(2-四氢吡喃基)氧基乙基〕-2-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ：1.27-1.75(6H，m)，3.26-3.54(2H，
     m)，3.75(1H，dt，J＝4.6，10.2Hz)，4.03(1H，dt，
     J＝4.6，10.2Hz)，4.47(1H，t，J＝3.0Hz)，4.80(2H，
     t，J＝3.7Hz)，7.13(1H，t，J＝7.0Hz)，7.22-7.38
     (2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，d，
     J＝8.0Hz).(24)1-〔3-(2-四氢吡喃基)氧基丙基〕-2-吲哚羧酸甲酯：
用类似于参考实施例5(23)的方法制备标题化合物，只是便用2-(3-碘丙氧基)四氢吡喃代替2-(2-碘乙氧基)四氢吡喃。1H NMR(CDCl3)δ：1.42-1.97(6H，m)，2.11(2H，dt，
 J＝5.9，11.2Hz)，3.33(1H，dt，J＝7.9，8.3Hz)，
 3.40-3.55(1H，m)，3.72-3.88(2H，m)，3.94(3H，
 s)，4.52(1H，dd，J＝3.0，4.3Hz)，4.69(2H，dt，
 J＝0.9，1.7Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1.0，7.0，
 7.9Hz)，7.27-7.37(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝0.9，
 8.5Hz)，7.66(1H，dt，J＝1.0，7.9Hz).(25)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯的合成：
用类似于参考实施例5的方法进行该反应，只是使用5.00g(28.5mmol)2-吲哚羧酸甲酯，1.26g(31.4mmol)60％氢氧化钠，12.3g(43.2mmol)N-(3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯(从3-碘丙基氨和二碳酸二-叔丁基酯制备)和60ml二甲基甲酰胺。因此，得到2.54g(27％)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.90-2.10(2H，m)，
 3.00-3.20(2H，m)，3.91(3H，s)，4.62(2H，t，
 J＝6.9Hz)，4.98(1H，br-s)，7.06-7.20(1H，m)，
 7.28-7.44(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.3Hz).(26)1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯：
用类似于参考实施例5(25)的方法制备标题化合物，只是使用N-(2-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，3.53(2H，t，
 J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)，4.68(2H，t，J＝6.3Hz)，
 4.60-4.80(1H，m)，7.15(1H，ddd，1H，J＝1.0，
 6.9，7.4Hz)，7.27-7.38(2H，m)，7.48(1H，d，
 J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝7.9Hz).(27)1-甲基-4-(2-四氢吡喃基)氧基甲基-2-吲哚羧酸乙
酯：
用类似于参考实施例5的方法制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ：1.39-1.44(3H，m)，1.53-1.91(6H，
 m)，3.50-3.61(1H，m)，3.84-4.03(1H，m)，4.09
 (3H，s)，4.34-4.42(2H，m)，4.75(1H，t，
 J＝3.6Hz)，4.83(1H，d，J＝12.2Hz)，5.08(1H，d，
 J＝12.2Hz)，7.18(1H，t，J＝4.0Hz)，7.32-7.33(2H，
 m)，7.42(1H，s).(28)4-氯-1-〔4-(2-四氢吡喃基)氧基丁基〕-2-吲哚
羧酸乙酯：
用类似于参考实施例5(23)的方法制备标题化合物，只是使用2-(4-碘丁氧基)四氢吡喃和4-氯-2-吲哚羧酸乙酯代替2-(2-碘乙氧基)四氢吡喃和2-吲哚羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41-2.00
 (10H，m)，3.32-3.56(2H，m)，3.68-3.90(2H，m)，
 4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，4.55(1H，t，J＝4.0Hz)，
 4.60(2H，t，J＝7.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.0，
 7.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.32(1H，d，
 J＝8.3Hz)，7.39(1H，s).(29)1-(3∶4-异亚丙基二氧基丁基)-2-吲哚羧酸甲酯：
用类似于参考实施例5的方法制备标题化合物，只是使用3，4-异亚丙基二氧基丁基碘代替碘甲烷。1H NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，s)，1.46(3H，s)，
 1.90-2.18(2H，m)，3.52(1H，dd，J＝6.9，7.9Hz)，
 3.91(3H，s)，3.97(1H，dd，J＝5.9，7.9Hz)，
 4.01-4.17(1H，m)，4.58-4.80(2H，m)，7.15(1H，
 ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.31(1H，d，J＝0.7Hz)，
 7.35(1H，ddd，J＝1.3，6.9，7.6Hz)，7.47-7.55
 (1H，m)，7.63-7.70(1H，m).(30)甲基-1-〔2-〔1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂双环〔2.2.2〕辛基)〕乙基〕-2-吲哚羧酸酯：
用类似于参考实施例5的方法制备标题化合物，只是使用2-〔1-(4 -甲基-2，6，7-三氧杂双环〔2.2.2〕辛基〕乙基碘代替碘甲烷。1H NMR(CDCl3)δ：0.79(3H，s)，2.17(2H，ddd，
 J＝2.6，5.3，7.9Hz)，3.89(6H，s)，3.90(3H，s)，
 5，87(2H，ddd，J＝2.3，5.6，7.9Hz)，7.12(1H，
 ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.27(1H，d，J＝0.7Hz)，
 7.32(1H，ddd，J＝1.3，6.9，7.6Hz)，7.48(1H，dd，
 J＝0.7，8.6Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.0，1.5，
 8.3Hz).
用类似于参考实施例5的方法制备下面化合物。(31)4-苄氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(3H，s)，4.06(3H，s)，5.22
     (2H，s)，6.57(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，
     J＝8.6Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.30-7.51(6H，m).(32)6-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(3H，s)，4.02(3H，s)，5.15
     (2H，s)，6.85(1H，d，J＝2.31Hz)，6.91(1H，dd，
     J＝2.3，8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝1.0Hz)，7.34-7.44
     (3H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.53-7.57(1H，m).(33)7-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(3H，s)，4.38(3H，s)，5.19
     (2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97-7.03(1H，
     m)，7.24-7.27(2H，m)，7.33-7.51(5H，m).参考实施例6
于0℃向30.0g(186.2mmol)2-吲哚羧酸的300ml甲醇溶液中逐滴加入44.3g(372.3mmol)亚硫酰氯。反应混合物回流2小时，然后减压蒸出溶剂。把冰水倒入所得残余物中。加入浓氢氧化铵使混合物变碱性。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗萃取液，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸出溶剂，得到32.34g(99.2％)2-吲哚羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s)，7.13-7.45(4H，m)，
     7.69(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，8.91(1H，br-s).
用类似于参考实施例6的方法制备下面化合物。(1)3-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s)，7.24-7.31(2H，m)，
     7.38-7.45(1H，m)，7.93(1H，d，J＝3.0Hz)，
     8.17-8.22(1H，m)，8.63(1H，br-s).(2)4-氟-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，6.78-6.85(1H，m)，
     7.18-7.30(3H，m)，8.99(1H，br-s).(3)4-溴-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，7.17(1H，dd，
     J＝7.6，8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝1.0，2.3Hz)，
     7.32-7.39(2H，m)，9.05(1H，br-s).(4)7-苄基氧基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s)，5.21(2H，s)，6.80
     (1H，d，J＝6.9Hz)，7.01-7.08(1H，m)，7.19(1H，
     dd，J＝2.3，4.3Hz)，7.24-7.31(1H，m)，7.35-7.51
     (5H，m)，9.07(1H，br-s).(5)4-苄基氧基-2-吲哚羧酸甲酯：
1H NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s)，5.22(2H，s)，6.58
     (1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，
     7.19-7.26(1H，m)，7.31-7.44(4H，m)，7.50(2H，
     d，J＝7.3Hz)，8.84(1H，br-s).参考实施例75-吲哚羧酸甲酯的制备
1.00g(6.21mmol)5-吲哚羧酸和50ml 10％氯化氢/甲醇的混合物回流2小时。然后反应混合物倒入冰水中，随后用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用碳酸氢钠水溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，得到0.42g(38.6％)5-吲哚-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s)，6.64-6.66(1H，m)，
 7.26-7.29(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，
 7.91(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，8.3-8.6(2H，m).参考实施例81-异丙基-5-吲哚羧酸甲酯的制备
2.20g(8.97mmol)1-异丙基-5-吲哚羧酸异丙酯，100ml 2N氢氧化钠溶液和100ml乙醇的混合物回流小时。然后减压蒸出溶剂。水加到残余物中，用浓盐酸酸化所得混合物。过滤沉淀的固体，减压下干燥，得2.00g粗1-异丙基-5-吲哚羧酸。用类似于参考实施例4的方法使用2.00g粗1-异丙基-5-吲哚羧酸，0.44g(11.1mmol)60％氢化钠，2.87g(20.2mmol)碘甲烷和50ml二甲基甲酰胺进行该反应。因此得到1.64g(84.2％；产率基于异丙基1-异丙基-5-吲哚羧酸)目的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.54(6H，d，J＝6.9Hz)，3.93(3H，
     s)，4.65-4.75(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，
     7.28(1H，d，J＝3.3Hz)，7.37(1H，d，J＝8.6Hz)，
     7.9(1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，8.39(1H，d，
     J＝1.7Hz).参考实施例97-氯-2-吲哚羧酸的制备
3.40g(15.2mmol)7-氯-2-吲哚羧酸乙酯，100ml 2N氢氧化钠溶液和100ml乙醇的混合物回流1小时。减压蒸出溶剂。把冰水加到残余物中，用浓盐酸酸化所得混合物，用乙酸乙酯萃取3次。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，得到2.85g(95.8％)7-氯-2-吲哚羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.04-7.09(1H，m)，7.19(1H，d，
 J＝2.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.0，7.6Hz)，7.62(1H，
 d，J＝8.3Hz)，11.9(1H，br-s)，13.1(1H，br-s).参考实施例101-异丙基-2-吲哚羧酸的制备
用类似于参考实施例4的方法进行该反应，使用6.00g(34.2mmol)2-吲哚羧酸甲酯，1.36g(34.2mmol)60％氢氧化钠，6.40g(37.7mmol)异丙基碘和100ml二甲基甲酰胺。得到1-异丙基-2-吲哚羧酸甲酯和1-异丙基-2-吲哚羧酸异丙酯的混合物。使用由此获得的混合物，150ml 2N氢氧化钠溶液和150ml乙醇用类似于参考实施例9的方法进行该反应。因此得到3.71g(53.3％)1-异丙基-2-吲哚羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.58(6H，d，J＝6.9Hz)，
 5.74-5.85(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.19-7.28
 (2H，m)，7.64-7.72(2H，m)，12.9(1H，br-s).参考实施例111-甲基-7-吲哚羧酸甲酯的制备a)7-甲酯基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
用类似于参考实施例1的方法得到的5.00g(20.2mmol)7-甲酯基-2-吲哚羧酸乙酯加到0.81g(20.2mmol)60％氢化钠在80ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中后，在室温下搅拌混合物直到混合物变成透明溶液。然后在室温下5.74g(40.4mmol)碘甲烷的溶液逐滴加到此透明溶液中，随后于50℃搅拌1小时。反应溶液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取所得混合物三次，用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱分离和纯化残余物，得到5.20g(98.5％)7-甲酯基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)1-甲基吲哚-2，7-二羧酸的制备
5.20g(19.9mmol)7-甲酯基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，90ml 2N氢氧化钠和150ml乙醇的混合物回流3小时。减压浓缩反应混合物，冰水加到残余物中。加入2N盐酸来酸化反应混合物。过滤沉淀出的固体并减压下干燥，得到4.70g(799％)1-甲基吲哚-2，7-二羧酸。c)1-甲基-7-吲哚羧酸的制备
随着于180℃加热把4.60g(21.0mmol)1-甲基吲哚-2，7-二羧酸，0.5g氧化酮和50ml喹啉的混合物搅拌1小时。冷却后，反应混合物倒入200ml 2N盐酸中。用乙酸乙酯萃取混合物3次，用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱分离并纯化残余物，得到1.82g(49.0％)1-甲基-7-吲哚羧酸。d)1-甲基-7-吲哚羧酸甲酯的制备
于0℃向1.82g(10.4mmol)1-甲基-7-吲哚羧酸的70ml甲醇溶液中逐滴加入3.09g(26.0mmnl)亚硫酰氯。反应混合物回流2小时，减压下蒸出溶剂。冰水倒入所得残余物中，加入氢氧化铵使混合物呈碱性。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合并萃取液，在无水硫酸镁上干燥。减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱分离和纯化残余物，得到1.16g(59.0％)1-甲基-7-吲哚羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ：3.88(3H，s)，3.96(3H，s)，6.54
 (1H，d，1＝3.3Hz)，7.10(1H，t，J＝7.6Hz)，7.67
 (1H，d，J＝7.3Hz)，7.75-7.78(1H，m).参考实施例127-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的制备a)3-苄基氧基-6-氯-2-硝基甲苯的制备
1.50g(8.00mmol)4-氯-3-甲基-2-硝基苯酚，1.50g(8.80mmol)苄基溴，2.43g(17.6mmol)碳酸钾和70ml丙酮的混合物回流2小时。滤出不溶物质，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱分离并纯化残余物，得到2.22g(799％)3-苄基氧基-6-氯-2-硝基甲苯。b)(3-苄基氧基-6-氯-2-硝基-苯基)丙酮酸乙酯的制备
室温下1.20g(7.92mmol)草酸二乙酯逐滴加到0.67g(7.92mmol)乙醇钾在乙醚(50ml)中的悬浮液中。随后加入2.00g(7.20mmol)3-苄基氧基-6-氯-2-硝基甲苯，在室温下搅拌4小时。反应溶液倒入1 N盐酸中，用乙醚萃取混合物两次。用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱分离或纯化残余物，得到1.60g(53.5％)(3-苄基氧基-6-氯-2-硝基苯基)丙酮酸乙酯。c)7-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的制备
在室温下1.60g(4.24mmol)(3-苄基氧基-4-氯-2-硝基苯基)丙酮酸乙酯，22.9g(29.7mmol)20％三氯化钛溶液和60ml丙酮的混合物搅拌3小时。反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用饱和碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.50g(35.8％)7-苄基-4-氯-2-吲哚-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ：1.39-1.44(3H，m)，4.40(2H，dd，
 J＝6.9，14.2Hz)，5.18(2H，s)，6.69(1H，d，
 J＝8.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.27(1H，
 m)，7.35-7.48(5H，m)，9.15(1H，br-s).参考实施例136-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的制备a)3-(4-苄基氧基-2-氯苯基)-2-叠氮基丙烯酸乙酯的制备
于-10℃把含5.40g(21.9mmol)4-苄基氧基-2-氯苯甲醛和11.3g(87.6mmol)乙基叠氮化物乙酸酯的70ml乙醇溶液逐滴加到5.95g(87.6mmol)乙醇钠的70ml乙醇溶液中，于-10℃再搅拌5小时，反应温度慢慢升到室温。把反应混合物倒入200ml饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用饱和的氯化铵溶液洗合并的萃取液，然后用饱和的氯化钠溶液洗。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到4.50g(57.5％)3-(4-苄基氧基-2-氯苯基)-2-叠氮丙烯酸乙酯。b)6-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯的制备
4.50g(12.6mmol)3-(4-苄基氧基-2-氧苯基)-2-叠氮基丙烯酸乙酯在100ml甲苯中的溶液回流3小时。减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到3.73g(89.8％)6-苄基氧基-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ：1.38-1.43(3H，m)，4.35-4.43(2H，
 m)，5.09(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝0.7，2.0Hz)，
 6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.23-7.24(1H，m)，
 7.31-7.45(5H，m)，8.94(1H，br-s).参考实施例141-(2-氨基甲酰乙基)-2-吲哚羧酸甲酯的制备a)1-(2-氰基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯的制备
3.63g(68.4mmol)丙烯腈和N-苄基三甲基氢氧化铵的2.2ml40％甲醇溶液加到10.0g(57.1mmol)2-吲哚羧酸甲酯在150ml 1，4-二噁烷中的溶液后，于55℃搅拌混合物1小时。减压下浓缩反应混合物。所得残余物加到5ml乙酸和500ml水的混合物中。用二氯甲烷萃取水层两次，用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到13.0g 1-(2-氰基-乙基)-2-吲哚羧酸甲酯。b)1-(2-氨基甲酰基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯的制备
室温下3.12g(13.7mmol)1-(2-氰基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯，30ml 10％碳酸盐溶液，30ml 30％过氧化氢和100ml丙酮的混合物搅拌4小时。然后，反应混合物冷却到0℃，逐滴加入10％的亚硫酸钠溶液以分解过量的过氧化物。然后蒸出反应混合物中的大多数丙酮，用乙酸乙酯萃取浓缩液。用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到2.30g(68％)1-(2-氨基甲酰基乙基)-2-吲哚羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ：2.75(2H，ddd，J＝1.7，5.9，
 7.6Hz)，3.92(3H，s)，4.85(2H，ddd，J＝1.7，5.9，
 7.6Hz)，5.37(1H，br-s)，5.72(1H，br-s)，7.16
 (1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.32(1H，d，
 J＝1.0Hz)，7.37(1H，ddd，J＝1.0，7.3，7.8Hz)，
 7.53(1H，dd，J＝0.8，8.4Hz)，7.67(1H，dt，
 J＝1.0，7.9Hz).
用类似于参考实施例14的方法制备下面化合物。(1)1-(2-氨基甲酰基乙基)-4-氯-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65-2.82
 (1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.3Hz)，4.84(2H，ddd，
 J＝1.0，6.3，7.3Hz)，5.45(1H，br-s)，5.68(1H，
 br-s)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26(1H，dd，
 J＝7.6，8.2Hz)，7.41(1H，d，J＝1.0Hz)，7.45(1H，
 d，J＝8.6Hz).参考实施例157-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的制备a)7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的制备
在50ml四氢呋喃和50ml甲醇的溶剂混合物中溶解2.31g(7.82mmol)7-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯。向此溶液中加入0.5g 10％钯/碳后，在室温常压下进行催化氢化。反应完成后，滤出催化剂，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到1.63g(799％)7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯。b)7-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯的制备
0.50g(2.44mmol)7-羟基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯加到0.01g(2.44mmol)60％氢化钠在25ml二甲基甲酰胺中的悬浮液后，在室温下搅拌混合物直到混合物变成透明溶液。然后在室温下向此透明溶液中逐滴加入0.25g(2.68mmol)2-氯乙酰胺，随后于50℃搅拌1小时。反应混合物倒入冰水中。然后用乙酸乙酯萃取所得混合物3次。用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.54g(84.4％)7-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ：3.91(3H，s)，4.41(3H，s)，4.67
 (2H，s)，5.70(1H，br-s)，6.41(1H，br-s)，
 6.70-6.73(1H，m)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26
 (1H，s)，7.31-7.34(1H，m).
用类似于参考实施例15的方法合成下面化合物。(1)1-甲基-7-(2-苯基乙氧基)-2-吲哚羧酸甲酯：1H NMR(CDCl3)δ：3.17-3.22(2H，m)，3.87(3H，s)，
 4.24(3H，s)，4.31-4.36(2H，m)，6.68(1H，d，
 J＝7.6Hz)，6.94-7.00(1H，m)，7.18-7.35(7H，m).(2)1-甲基-7-(3-苯基丙氧基)-2-吲哚羧酸甲酯：1H NMR(CDCl3)δ：2.16-2.26(2H，m)，2.84-2.90(2H，
 m)，3.89(3H，s)，4.07-4.12(2H，m)，4.43(3H，
 s)，6.64(1H，d，J＝6.9Hz)，6.97(1H，t，
 J＝7.9Hz)，7.18-7.23(5H，m)，7.25-7.33(2H，m).(3)7-氨基甲酰基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.33-1.36(3H，m)，4.29-4.37(5H，
 m)，4.60(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06
 (1H，dd，J＝0.7，8.2Hz)，7.15(1H，d，J＝0.7Hz)，
 7.38(1H，br-s)，7.54(1H，br-s).(4)4-氯-7-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.39-1.44(3H，m)，2.36(6H，s)，
 2.82(2H，t，J＝5.9Hz)，4.17(2H，t，J＝5.9Hz)，
 4.33-4.40(5H，m)，6.59(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96
 (1H，d，J＝7.9Hz)，7.30(1H，s).(5)6-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.38-1.43(3H，m)，4.03(3H，s)，
 4.32-4.40(2H，m)，4.60(2H，s)，5.61(1H，
 br-s)，6.59(1H，br-s)，6.79(1H，d，J＝2.3Hz)，
 6.84(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.26-7.27(1H，m)，
 7.57-7.60(1H，m).(6)4-氯-1-甲基-7-〔2-(N-吡啶基)-乙氧基〕-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.39-1.44(3H，m)，1.79-1.84(4H，
 m)，2.63-2.68(4H，m)，2.97-3.02(2H，m)，
 4.20-4.24(2H，m)，4.33-4.41(5H，m)，6.60(1H，
 d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.3 Hz)，7.31(1H，
 s).(7)7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，2.09(2H，t，
 J＝6.3Hz)，3.35-3.42(2H，m)，3.89(3H，s)，
 4.13-4.18(2H，m)，4.39(3H，s)，4.73(1H，
 br-s)，6.69(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96-7.02(1H，m)，
 7.21-7.26(2H，m).(8)7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.38-1.44(12H，m)，2.03-2.13
 (2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，4.12(2H，t，
 J＝5.9Hz)，4.33-4.41(5H，m)，4.70(1H，br-s)，
 6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，
 7.31(1H，s).(9)6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.37-1.42(3H，m)，1.45(9H，s)，
 2.02(2H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.33-3.40(2H，m)，
 4.02(3H，s)，4.10(2H，t，J＝5.9Hz)，4.35(2H，
 dd，J＝6.9，14.2Hz)，4.78(1H，br-s)，6.76(1H，
 s)，6.78-6.83(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.53
 (1H，d，J＝8.6Hz).(10)7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.39-1.44(3H，m)，1.45(9H，s)，
 3.63(2H，dd，J＝5.3，10.6Hz)，4.13(2H，t，
 J＝5.3Hz)，4.30-4.41(5H，m)，4.63-4.89(1H，m)，
 6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，
 7.31(1H，s).(11)1-甲基-7-〔2-(2-四氢吡喃基)氧基-2-氧基〕-2-吲哚羧酸甲酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.52-1.85(6H，m)，3.50-3.58(1H，
 m)，3.83-3.90(5H，m)，4.11-4.19(1H，m)，
 4.26-4.30(2H，m)，4.42(3H，s)，4.73-4.75(1H，
 m)，6.70-6.73(1H，m)，7.01(1H，t，J＝7.9Hz)，
 7.22-7.26(2H，m).(12)4-氯-1-甲基-7-〔2-(2-四氢吡喃基)-氧基乙氧基〕-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52-1.85
 (6H，m)，3.51-3.56(1H，m)，3.81-3.91(2H，m)，
 4.10-4.17(1H，m)，4.23-4.27(2H，m)，4.33-4.40
 (5H，m)，4.72-4.73(1H，m)，6.61(1H，d，
 J＝8.2Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s).(13)4-氯-7-(2：3-异亚丙基二氧基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.39-1.47(9H，m)，3.91-3.99(1H，
 m)，4.06-4.23(3H，m)，4.33-4.41(5H，m)，
 4.51-4.63(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8.3Hz)，6，97
 (1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，s).(14)4-氯-1-甲基-7-〔4-(2-四氢吡喃基)-氧基丁氧基〕-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.39-1.44(3H，m)，1.52-1.85(8H，
 m)，1.87-2.04(2H，m)，3.44-3.55(2H，m)，
 3.79-3.91(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，
 4.33-4.41(5H，m)，4.58-4.61(1H，m)，6，56(1H，
 d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，
 s).参考实施例164-羧酸-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯a)4-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
在20′ml2N盐酸和60ml四氢呋喃的溶剂混合物中，溶解4.00g(12.6mmol)1-甲基-4-(2-四氢吡喃基)-氧基甲基-2-吲哚羧酸乙酯。于50℃搅拌反应混合物1小时。反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取水层3次。用饱和的碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到2.90g(99％)4-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)4-羧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
在30ml丙酮中溶解0.70g(3.00mmol)4-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。室温下3.3ml Jones ′试剂(通过26.7g三氧化铬溶于23ml浓硫酸40ml水的混合物中，加水使总体积为100ml制得)逐滴加到上述溶液中。在室温下搅拌此混合物1小时。反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取水层3次。用饱和的碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.38g(51.2％)4-羧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.34-1.40(3H，m)，4.08(3H，s)，
 4.35(2H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，7.41-7.47(1H，m)，
 7.72(1H，s)，7.82-7.89(2H，m)，12.7(0.5H，
 br-s).参考实施例176-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备a)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸的制备
5.00g(18.9mmol)5-苄基氧基-2-溴甲苯，0.46g(18.9mmol)金属镁，催化量的碘和20ml四氢呋喃的混合物回流2小时。冷却到-50℃，用二氧化碳使反应溶液起泡30分钟。然后反应温度升到室温，在同一温度继续搅拌2小时。反应混合物倒入1N盐酸中，随后用乙酸乙酯萃取两次。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到1.40g 4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸。b)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
使用1.40g(5.78mmol)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸，1.37g(11.6mmol)亚硫酰氯和50ml甲醇，用类似于参考实施例6的方法进行该反应，得到0.77g 4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸甲酯。c)4-苄基氧基-2-甲基苄基醇的制备
0.11g(2.93mmol)氢化锂铝在20ml四氢呋喃中的悬浮液冷却到0℃。于0℃0.75g(2.93mmol)4-苄基氧基-2-甲基苯甲酸甲酯在20ml四氢呋喃中的溶液逐滴加到此悬浮液中。于0℃搅拌2小时后，用常用方法处理反应混合物，得到0.66g 4-苄基氧基-2-甲基苄基醇。d)4-苄基氧基-2-甲基苯甲醛的制备
室温下0.70g(3.07mmol)4-苄基氧基-2-甲基苄基醇，2.67g(30.7mmol)二氧化锰，0.5ml甲醇和20ml氯仿的混合物搅拌11小时。滤出不溶物质，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到0.60g 4-苄基氧基-2-甲基苯甲醛。e)3-(4-苄基氧基-2-甲基苯基)-2-叠氮基丙烯酸乙酯的制备
用类似于参考实施例13a)的方法进行反应，只是使用2.80g(12.4mmol)4-苄基氧基-2-甲基苯甲醛，6.39g(49.5mmol)叠氮乙酸乙酯，3.37g(49.5mmol)乙醇钠和50ml乙醇。得到3.24g 3-(4-苄基氧基-2-甲基苯基)-2-叠氮基丙烯酸乙酯。f)6-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
用类似于参考实施例13b)的方法进行该反应，只是使用3-(4-苄基氧基-2-甲基苯基)-2-叠氮基-丙烯酸乙酯和100ml甲苯。得到2.66g 6-苄基氧基-4-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ：1.38-1.43(3H，m)，2.51(3H，s)，
 4.38(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，5.09(2H，s)，6.72
 (2H，s)，7.19(1H，d，J＝2.3Hz)，7.29-7.46(5H，
 m)，8.71(1H，br-s)
用类似于参考实施例17的方法制备下面化合物。(1)6-苄基氧基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ：1.39-1.44(3H，4.37-4.45(2H，m)，
 5.14(2H，s)，7.05(1H，s)，7.23-7.24(1H，m)，
 7.30(1H，s)，7.35-7.47(5H，m)，8.92(1H，br-s)实施例11-甲基-2-吲哚酰基胍的制备
8.58g(89.8mmol)胍盐酸盐加到4.85g(89.8mmol)甲醇钠的70ml甲醇溶液后，室温下搅拌混合物。滤出沉淀的氯化钠，得到溶液。然后把1.70g(8.97mmol)1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯加到由此得到的溶液中。随后减压蒸出甲醇。所得残余物于130℃加热5分钟，然后于室温下放置1小时。把水倒入反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱分离并纯化所得的残余物，得到所需的1-甲基-2-吲哚酰基胍。此化合物溶于氯仿，甲氯化氢/醚处理。因此得到0.70g(30.8％)1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点：250℃或更高
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.04(3H，s)，7.12-7.21(1H，m)，
     7.31-7.44(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73
     (1H，d，J＝7.9Hz)，7.89(1H，s)，8.5(2H，br-s)，
     8.7(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例21-甲基-5-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用1.00g(5.29mmol)1-甲基-5-吲哚羧酸甲酯，5.05g(52.9mmol)胍盐酸盐和2.85g(52.9mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到0.92g(68.9％)1-甲基-5-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点：260℃或更高
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.86(3H，s)，6.62-6.64(1H，
     m)，7.50(1H，d，J＝3.3Hz)，7.61(1H，d，
     J＝8.9Hz)，7.91-7.95(1H，m)，8.44(2H，br-s)，
     8.47(1H，d，J＝1.3Hz)，8.7.(2H，br-s)，11.7(1H，
     br-s).实施例31-甲基-3-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用1.00g(5.29mmol)1-甲基-3-吲哚羧酸甲酯，5.05g(52.9mmol)胍盐酸盐和2.85g(52.9mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到0.48g(35.9％)1-甲基-3-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点：252-253℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.91(3H，s)，7.25-7.37(2H，m)，
     7.58-7.61(1H，m)，8.15(1H，dd，J＝1.3，6.6Hz)，
     8.3(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，8.78(1H，s)，
     11.8(1H，br-s).实施例41-甲基-4-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用0.85g(4.49mmol)1-甲基-4-吲哚羧酸甲酯，4.29g(44.9mmol)胍盐酸盐和2.43g(44.9mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到0.75g(66.1％)1-甲基-4-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点：186-187℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.88(3H，s)，6.97(1H，d，
     J＝3.0Hz)，7.92-7.35(1H，m)，7.56(1H，d，
     J＝3.0Hz)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，d，
     J＝7.6Hz)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.7
     (1H，br-s).实施例54-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用2.00g(8.94mmol)4-氯-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯，8.54g(89.4mmol)胍盐酸盐和4.83g(89.4mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到1.06g(41.3％)4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点：288-290℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.05(3H，s)，7.24(1H，d，
     J＝7.6Hz)，7.35-7.41(1H，m)，7.62(1H，d，
     J＝8.6Hz)，7.98(1H，s)，8.56(2H，br-s)，8.63
     (2H，br-s)，12.0(1H，br-s).
用类似于实施例1的方法制备实施例6到实施例8的化合物。实施例65-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：产率：43.6％，熔点：281-282℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.03(3H，s)，7.39(1H，dd，
     J＝2.0，8.9Hz)，7.67(1H，d，J＝8.9Hz)，7.77(1H，
     s)，7.81(1H，d，J＝1.7Hz)，8.5(2H，br-s)，8.6
     (2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例76-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：59.6％，熔点：290-294℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.02(3H，s)，7.17(1H，dd，
     J＝2.0，8.6Hz)，7.74-7.77(2H，m)，7.84(1H，s)，
     8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例87-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐
产率：56.5％，熔点：243-244℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.33(3H，s)，7.11-7.17(1H，m)，
     7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，
     7.81(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，
     12.0(1H，br-s).实施例91，4-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：32.5％，熔点：279-280℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.53(3H，s)，4.02(3H，s)，6.96
     (1H，d，J＝6.9Hz)，7.26-7.32(1H，m)，7.41(1H，
     d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7
     (2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例101，5-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：30.5％，熔点：281-282℃
1H NMR DMSO-d6)δ：2.41(3H，s)，4.00(3H，s)，7.23
     (1H，d，J＝8.9Hz)，7.48-7.51(2H，m)，7.79(1H，
     s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，11.9(1H，
     br-s).实施例111，6-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐
产率：63.1％，熔点：267-269℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.47(3H，s)，3.99(3H，s)，
     7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，s)，7.61-8.00
     (2H，m)，8.4(2H，br-s)，8.5(2H，br-s)，11.6
     (1H，br-s).实施例121，7-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐
产率：27.3％，熔点：271-273℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.78(3H，s)，4.25(3H，s)，
     6.99-7.11(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.70
     (1H，s)，8.4(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.8
     (1H，br-s).实施例135-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：50.1％，熔点：235-236℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.80(3H，s)，4.01(3H，s)，
     7.03-7.07(1H，m)，7.16(1H，d，J＝2.3Hz)，7.52
     (1H，d，J＝8.9Hz)，7.75(1H，s)，8.4(2H，br-s)，
     8.7(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).实施例141-甲基-6-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：62.1％，熔点：297-298℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.94(3H，s)，6.55(1H，dd，
     J＝0.7，3.0Hz)，7.61(1H，d，J＝3.0Hz)，7.67-7.78
     (2H，m)，8.4(2H，br-s)，8.6(1H，br-s)，8.9(2H，
     br-s)，12.0(1H，br-s).实施例151-苄基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：54.9％，熔点：228-229℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.86(2H，s)，7.03(2H，d，
     J＝6.6Hz)，7.17-7.39(4H，m)，7.57(1H，d，
     J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，s)，
     8.4(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例161-苄基-3-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：66.2％，熔点252-253℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.53(2H，s)，7.23-7.37(7H，m)，
     7.62-7.66(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.3(2H，
     br-s)，8.6(2H，br-s)，8.95(1H，s)，11.8(1H，
     br-s).实施例171-异丙基-3-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：49.7％，熔点：221-223℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.51(6H，d，J＝6.6Hz)，4.85-4.90
     (1H，m)，7.24-7.34(2H，m)，7.67(1H，d，
     J＝7.6Hz)，8.14-8.17(1H，m)，8.3(2H，br-s)，8.6
     (2H，br-s)，9.12(1H，s)，11.9(1H，br-s).实施例182-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：61.9％，熔点：192-194℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.09-7.14(1H，m)，7.28-7.34
     (1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，
     J＝8.3Hz)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，br-s)，12.06
     (1H.br-s)，12.13(1H，br-s).实施例193-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：42.2％，熔点：287℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.20-7.29(2H，m)，7.53(1H，dd，
     J＝1.7，6.6Hz)，8.12-8.16(1H，m)，8.3(2H，
     br-s)，8.7(2H，br-s)，8.83(1H，d，J＝3.3Hz)，
     11.8(1H，br-s)，12.2(1H，br-s).实施例205-吲哚酰基胍盐酸盐
产率：55.9％，熔点：219-222℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：6.61-6.63(1H，m)，7.50-7.56
     (2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.45(2H，br-s)，
     8.49(1H，d，J＝1.7Hz)，8.75(2H，br-s)，11.6
     (1H，br-s)，11.7(1H，br-s).实施例211-异丙基-5-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：72.5％，熔点：219℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.48(6H，d，J＝6.6Hz)，4.81-4.88
     (1H，m)，6.67(1H，d，J＝3.3Hz)，7.68-7.71(2H，
     m)，7.89-7.93(1H，m)，8.3-8.6(3H，m)，8.7(2H，
     br-s)，11.7(1H，br-s).实施例224-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：54.5％，熔点：281-282℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.93(3H，s)，4.01(3H，s)，6.62
     (1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-
     7.36(1H，m)，7.83(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6
     (2H，br-s)，11.7(1H，br-s).实施例236-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：75.5％，熔点：272℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.87(3H，s)，4.00(3H，s)，6.81
     (1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，
     7.59(1H，d，J＝8.9Hz)，7.84(1H，s)，8.4(2H，
     br-s)，8.7(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).实施例241-甲基-4-硝基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：97.7％，熔点：292-293℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.14(3H，s)，7.59-7.65(1H，m)，
     8.16(1H，m)，8.20-8.28(2H，m)，8.5(4H，br-s)，
     11.8(1H，br-s).实施例251-甲基-6-硝基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：68.4％，熔点：279-283℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.15(3H，s)，7.89(1H，s)，
     7.95-8.03(2H，m)，8.51-8.66(5H，m)，12.1(1H，
     br-s).实施例261-甲基-7-硝基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：66.8％，熔点：268-270℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.83(3H，s)，7.36(1H，t，
     J＝7.9Hz)，7.98(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝1.0，
     7.9Hz)，8.19(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，8.44-8.74
     (4H，m)，12.2(1H，br-s).实施例271-甲基-5-硝基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：73.6％，熔点：294-295℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.09(3H，s)，7.86-7.91(2H，m)，
     8.23(1H，dd，J＝2.3，9.2Hz)，8.49(4H，br-s)，
     8.83(1H，d，J＝2.3Hz)，11.9(1H，br-s).实施例281-甲基-7-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：37.4％，熔点：203-204℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.78(3H，s)，6.60(1H，d，
     J＝3.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，
     J＝3.0Hz)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.85(1H，d，
     J＝7.9Hz)，8.44(2H，br-s)，8.52(2H，br-s)，
     11.90(1H，br-s).实施例291-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：57.8％，熔点：283-285℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.10(3H，s)，7.52-7.58(2H，m)，
     7.91(1H，s)，7.98-8.01(1H，m)，8.4-8.8(4H，
     m)，11.99(1H，br-s).实施例305-氟-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：60.8％，熔点：278-281℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.03(3H，s)，7.25-7.33(1H，m)，
     7.54(1H，dd，J＝2.3，9.6Hz)，7.69(1H，dd，
     J＝4.6，9.2Hz)，7.82(1H，s)，8.51(2H，br-s)，
     8.69(2H，br-s)，11.98(1H，br-s).实施例315-乙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：30.9％，熔点：234-236℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，3.99(3H，
     s)，4.05(2H，dd，J＝6.9，14.2Hz)，7.05(1H，dd，
     J＝2.3，9.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.3Hz)，7.54(1H，
     d，J＝8.9Hz)，7.73(1H，s)，8.42(2H，br-s)，8.65
     (2H，br-s)，11.81(1H，br-s).实施例325-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：45.2％，熔点：249-251℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.99(3H，s)，5.14(2H，s)，
     7.12-7.16(1H，m)，7.28-7.58(7H，m)，7.67(1H，
     s)，8.28-8.68(4H，m)，11.71(1H，br-s).实施例331-甲基-6-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：44.4％，熔点：255-257℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.11(3H，s)，7.44(1H，dd，
     J＝1.3，8.6Hz)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，
     s)，8.48(2H，br-s)，8.63(2H，br-s)，12.03(1H，
     br-s).实施例347-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：53.5％，熔点：221-222℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.27(3H，s)，5.26(2H，s)，
     6.97-7.08(2H，m)，7.27-7.56(5H，m)，7.72(1H，
     s)，8.43(2H，br-s)，8.60(2H，br-s)，11.80(1H，
     br-s).实施例351-(2-萘基甲基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：56.4％，熔点：254-255℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：6.02(2H，s)，7.17-7.27(2H，m)，
     7.32-7.38(1H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.60(1H，
     d，J＝7.9Hz)，7.73-7.86(4H，m)，8.07(1H，s)，
     8.43(2H，br-s)，8.67(2H，br-s)，12.04(1H，
     br-s).实施例361-(2-苯基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：55.1％，熔点：262-264℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.97-3.03(2H，m)，4.73-4.79
     (2H，m)，7.13-7.24(6H，m)，7.32-7.38(1H，m)，
     7.59(1H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，
     7.84(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.62(2H，br-s)，
     11.78(1H，br-s).实施例371-(4-溴苄基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：53.3％，熔点：260-263℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.82(2H，s)，6.99(2H，d，
     J＝8.3Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，
     7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，
     7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，8.06(1H，s)，8.47(2H，
     br-s)，8.69(2H，br-s)，12.07(1H，br-s).实施例381-(4-硝基苄基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：42.7％，熔点：245-247℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.98(2H，s)，7.20-7.27(3H，m)，
     7.39(1H，t，J＝7.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，
     7.82(1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，s)，8.16(2H，d，
     J＝8.6Hz)，8.41(2H，br-s)，8.61(2H，br-s)，
     12.02(1H，br-s).实施例391-(4-甲氧基苄基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：54.8％，熔点：239-240℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.68(3H，s)，5.78(2H，s)，6.82
     (2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，t，J＝7.3Hz)，7.34-
     7.40(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，d，
     J＝7.9Hz)，7.92(1H，s)，8.43(2H，br-s)，8.60
     (2H，br-s)，11.89(1H，br-s).实施例401-(3-苯基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：39.0％，熔点：147-148℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.97-2.13(2H，m)，5.62(2H，t，
     J＝8.0Hz)，4.59(2H，t，J＝7.0Hz)，7.11-7.34(6H，
     m)，7.40(1H，dt，J＝1.0，8.0Hz)，7.57(1H，d，
     J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，s)，
     8.25-8.70(4H，m)，11.75(1H，br-s).实施例411-(4-苯基丁基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：51.0％，熔点：154-155℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.43-1.65(2H，m)，1.65-1.68
     (2H，m)，2.57(2H，t，J＝8.0Hz)，4.58(1H，t，
     J＝7.0Hz)，7.03-7.32(6H，m)，7.39(1H，dt，J＝
     1.0，8.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，d，
     J＝8.0Hz)，7.92(1H，s)，8.20-9.00(4H，m)，11.95
     (1H，br-s).实施例421-异丙基-6-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：37.7％，熔点：218-220℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.51(6H，d，J＝6.6Hz)，4.92-5.02
     (1H，m)，6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.66-7.81(3H，
     m)，8.41(2H，br-s)，8.66(1H，s)，8.86(2H，
     br-s)，12.04(1H，br-s).实施例431-苄基-6-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：44.5％，熔点：227-228℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.57(2H，s)，6.62(1H，d，
     J＝3.0Hz)，7.24-7.32(5H，m)，7.69-7.79(2H，m)，
     7.81(1H，d，J＝3.0Hz)，8.43(2H，br-s)，8.71
     (1H，s)，8.86(2H，br-s)，12.06(1H，br-s).实施例441-异丙基-4-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：49.0％，熔点：95-97℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.48(6H，d，J＝6.6Hz)，4.87(1H，
     m)，7.01(1H，d，J＝3.0Hz)，7.26-7.31(1H，m)，
     7.72(1H，d，J＝3.3Hz)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)，
     8.02(1H，d，J＝7.6Hz)，8.54(2H，br-s)，8.83
     (2H，br-s)，11.85(1H，br-s).实施例451-苄基-4-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：42.6％，熔点：203-205℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.52(2H，s)，7.03(1H，d，
     J＝3.0Hz)，7.17-7.32(6H，m)，7.74(1H，t，
     J＝1.7Hz)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，d，
     J＝7.6Hz)，8.48(2H，br-s)，8.77(2H，br-s)，
     11.79(1H，br-s).实施例464-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：57.6％，熔点：260℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.01(3H，s)，5.26(2H，s)，6.75
     (1H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-
     7.54(6H，m)，7.75(1H，s)，8.40(4H，br-s)，
     11.41(1H，br-s).实施例471，3-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：55.5％，熔点：228-229℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.56(3H，s)，3.84(3H，s)，
     7.12-7.18(1H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.53(1H，
     d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，8.61-8.68
     (4H，m)，11.67(1H，br-s).实施例481-甲基-7-苯基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：58.9％，熔点：265-267℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.07(3H，s)，7.27(1H，d，
     J＝7.3Hz)，7.41-7.75(7H，m)，7.89(1H，s)，8.50
     (4H，br-s)，11.77(1H，br-s).实施例494-乙酰基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：45.4％，熔点：288-289℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.71(3H，s)，4.07(3H，s)，
     7.50-7.56(1H，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.25(1H，
     s)，8.53(4H，br-s)，11.71(1H，br-s).实施例506-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：42.7％，熔点：269-270℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.99(3H，s)，5.20(2H，s)，6.89
     (1H，d，J＝10.6Hz)，7.22(1H，s)，7.35-7.58(6H，
     m)，7.62-7.67(1H，m)，8.4(4H，br-s)，11.35
     (1H，br-s).实施例514-乙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：69.8％，熔点：262-263℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.42(3H，t，J＝6.9Hz)，3.99
     (3H，s)，4.19(2H，q，J＝6.9Hz)，6.62(1H，d，
     J＝7.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.34(1H，
     m)，7.77(1H，s)，8.51(4H，br-s)，11.60(1H，
     br-s).实施例521-(2-氨基甲酰基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：30.0％，熔点：285-286℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，4.74(2H，
     t，J＝7.3Hz)，6.85(1H，br-s)，7.17(1H，t，
     J＝6.9Hz)，7.33(1H，br-s)，7.39(1H，ddd，J＝1.0，
     7.3，7.8Hz)，7.70(2H，dd，J＝8.4，17.7Hz)，7.82
     (1H，s)，8.46(2H，br-s)，8.64(2H，br-s)，11.85实施例531-丙基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：53.2％，熔点：218-219℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.85(3H，t，J＝7.6Hz)，1.66-1.77
     (2H，m)，4.51(2H，dd，J＝6.9，7.6Hz)，7.10-7.23
     (1H，m)，7.32-7.45(1H，m)，7.65(1H，d，
     J＝8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.97(1H，s)，
     8.52(2H，br-s)，8.77(2H，br-s)，12.01(1H，
     br-s).实施例541-(2-甲氧基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：15.0％，熔点：174-176℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.16(3H，s)，3.63(2H，t，
     J＝5.3Hz)，4.72(2H，t，J＝5.3Hz)，7.11-7.22(1H，
     m)，7.31-7.44(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，
     7.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.89(1H，s)，8.49(2H，
     br-s)，8.70(2H，br-s)，11.96(1H，br-s).实施例555-氟-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：53.1％，熔点：281-282℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.04(3H，s)，6.97(1H，dd，
     J＝7.6，10.2Hz)，7.35-7.43(1H，m)，7.50(1H，d，
     J＝8.3Hz)，7.89(1H，s)，8.48-8.60(4H，m)，11.92
     (1H，br-s).实施例564-溴-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：58.2％，熔点：306-307℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.04(3H，s)，7.30-7.36(1H，m)，
     7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，
     7.78(1H，s)，8.56(4H br-s)，11.91(1H，br-s).实施例574-异丁基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：58.1％，熔点：245-247℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.05(6H，d，J＝6.9Hz)，2.06-2.16
     (1H，m)，3.90(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99(3H，s)，
     6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，
     7.28-7.34(1H，m)，7.84(1H，s)，8.51(4H，
     br-s)，11.65(1H，br-s).实施例584-异丙氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：62.3％，熔点：269-270℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.35(6H，d，J＝5.9Hz)，3.99(3H，
     s)，4.75-4.84(1H，m)，6.65(1H，d，J＝7.6Hz)，
     7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.75
     (1H，s)，8.53(4H，br-s)，11.59(1H，br-s).实施例591-甲基-7-(2-苯基己氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：24.3％，熔点：155-156℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.21(2H，t，J＝6.3Hz)，4.13(3H，
     s)，4.43(2H，t，J＝6.3Hz)，6.95(1H，d，
     J＝7.9Hz)，7.08(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25-7.44(6H，
     m)，7.60(1H，s)，8.44(4H，br-s)，11.62(1H，
     br-s).实施例601-甲基-7-(3-苯基丙氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：46.1％，熔点：165-166℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.12-2.17(2H，m)，2.79-2.85
     (2H，m)，4.09-4.13(2H，m)，4.31(3H，s)，6.83
     (1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.19-7.32(6H，m)，
     7.67(1H，s)，8.56(4H，br-s)，11.75(1H，br-s).实施例617-苄基氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：54.4％，熔点：264℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.27(3H，s)，5.26(2H，s)，6.96
     (1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32-
     7.54(5H，m)，7.78(1H，s)，8.5-8.6(4H，m)，
     11.94(1H，br-s).实施例624-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：40.5％，熔点：302-303℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.07(3H，s)，7.48-7.54(1H，m)，
     7.86-7.95(2H，m)，8.10(1H，s)，8.3-8.7(4H，
     m)，11.58(1H，br-s)，13.0(0.7H，br-s).实施例637-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：56.7％，熔点：268-269℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.32(3H，s)，4.61(2H，s)，6.76
     (1H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30
     (1H，d，J＝7.6Hz)，7.40(1H，br-s)，7.58(1H，
     br-s)，7.68(1H，s)，8.54(4H，m)，11.74(1H，
     br-s).实施例647-氨基甲酰基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：29.7％，熔点：270-271℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.33(3H，s)，4.61(2H，s)，6.73
     (1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39
     (1H，br-s)，7.58(1H，br-s)，7.74(1H，s)，8.57
     (4H，br-s)，11.93(1H，br-s).实施例654-氯-7-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：50.8％，熔点：287-288℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.86(6H，d，J＝5.0Hz)，3.62-3.64
     (2H，m)，4.29(3H，s)，4.51-4.55(2H，m)，6.92
     (1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88
     (1H，s)，8.6-8.9(4H，m)，11.01(1H，br-s)，
     12.13(1H，br-s).实施例666-氨基甲酰基甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：26.8％，熔点：275℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.98(3H，s)，4.53(2H，s)，
     6.90-6.95(1H，m)，7.11(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45
     (1H，br-s)，7.58(1H，br-s)，7.65(1H，d，
     J＝8.9Hz)，7.77(1H，s)，8.38-8.58(4H，m)，11.72
     (1H，br-s).实施例671-甲基-6-(2-苯基乙氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：48.6％，熔点：219-221℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.07-3.12(2H，m)，3.97(3H，s)，
     4.29(2H，t，J＝6.9Hz)，6.79-6.83(1H，m)，7.11
     (1H，d，J＝2.0Hz)，7.23-7.39(5H，m)，7.60(1H，
     d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，s)，8.36-8.56(4H，m)，
     11.67(1H，br-s).实施例681-甲基-6-(3-苯基丙氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：72.4％，熔点：232-233℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.02-2.13(2H，m)，2.75-2.81
     (2H，m)，3.97(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，
     6.82-6.86(1H，m)，7.06(1H，d，J＝1.7Hz)，7.16-
     7.33(5H，m)，7.61(1H，d，J＝8.9Hz)，7.75(1H，
     s)，8.36-8.58(4H，m)，11.69(1H，br-s).实施例691-甲基-6-甲磺酰基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：30.7％，熔点：303-304℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.25(3H，s)，4.12(3H，s)，7.65
     (1H，dd，J＝1.3，8.6Hz)，7.97-8.00(2H，m)，8.24
     (1H，s)，8.57(2H，br-s)，8.74(2H，br-s)，12.23
     (1H，br-s).实施例701-甲基-4-甲磺酰基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：19.4％，熔点：313-314℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.30(3H，s)，4.10(3H，s)，7.60
     (1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.72-7.75(1H，m)，8.04-
     8.07(2H，m)，8.63(4H，br-s)，12.29(1H，br-s).实施例714-氯-1-(2-甲氧基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：27.0％，熔点：147-150℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.15(3H，s)，3.63(2H，t，
     J＝5.3Hz)，4.73(2H，t，J＝5.3Hz)，7.26(1H，d，
     J＝6.9Hz)，7.31-7.44(1H，m)，7.66(1H，d，
     J＝8.6Hz)，7.94(1H，s)，8.60(2H，br-s)，8.67
     (2H，br-s)，12.05(1H，br-s).实施例721-(2-氨基甲酰基乙基)-4-氯-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：11.0％，熔点：295℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.56(2H，t，J＝6.9Hz)，4.76(2H，
     t，J＝6.9Hz)，6.84(1H，br-s)，7.26(1H，d，
     J＝7.7Hz)，7.30-7.46(2H，m)，7.68(1H，d，
     J＝8.2Hz)，7.89(1H，s)，8.56(2H，br-s)，8.62
     (2H，br-s)，11.95(1H，br-s).实施例734-氯-1-甲基-7-〔2-(吡咯烷基)乙氧基〕-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：53.8％，熔点：250℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.93-2.03(4H，m)，3.0-3.2(2H，
     m)，3.61-3.71(4H，m)，4.30(3H，s)，4.51-4.54
     (2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，
     J＝8.3Hz)，7.85(1H，s)，8.6-8.7(4H，m)，11.20实施例744-氯-7-(3-二甲基氧基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：35.4％，熔点：250℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.24-2.30(2H，m)，2.78(6H，s)，
     3.2-3.3(2H，m)，4.20(2H，t，J＝5.9Hz)，4.29
     (3H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，
     J＝8.3Hz)，7.82(1H，s)，8.5-8.7(4H，m)，10.74
     (1H，br-s)，12.04(1H，br-s).实施例757-〔2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙氧基〕-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：43.5％，熔点：230℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.80(3H，s)，3.61(2H，br-s)，
     4.20(3H，s)，4.40-4.57(4H，m)，6.89(1H，d，
     J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.47(3H，
     m)，7.6-7.7(2H，m)，7.82(1H，s)，8.5-8.7(4H，
     m) 11.10(1H，br-s)，12.04(1H，br-s).实施例764-异丙烯基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：41.5％，熔点：235℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.24(3H，s)，4.03(3H，s)，
     5.35-5.36(1H，m)，5.48(1H，d，J＝1.0Hz)，7.15
     (1H，dd，J＝0.7，7.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.3，
     8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，s)，
     8.45-8.70(4H，m)，12.03(1H，br-s).实施例774-异丙烯基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：75.6％，熔点：255℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.35(6H，d，J＝6.9Hz)，3.27-3.37
     (1H，m)，4.02(3H，s)，7.03(1H，d，J＝6.9Hz)，
     7.31-7.37(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，8.08
     (1H，s)，8.42-8.70(4H，m)，11.97(1H，br-s).实施例781-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：19.3％，熔点：250℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(6H，t，J＝7.3Hz)，3.10-3.43
     (6H，m)，4.88-5.10(2H，m)，7.23(1H，t，
     J＝7.6Hz)，7.46(1H，ddd，J＝1.0，8.3，8.7Hz)，
     7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，
     8.09(1H，br-s)，8.61(2H，br-s)，8.79(2H，
     br-s)，11.27(1H，br-s)，12.3(1H，br-s).实施例794-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：36.0％，熔点：260-261℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28(6H，t，J＝7.3Hz)，3.10-3.48
     (6H，m)，4.90-5.15(2H，m)，7.31(1H，d，
     J＝7.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.7，8.3Hz)，7.98(1H，
     d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，br-s)，8.72(2H，br-s)，
     8.75(2H，br-s)，11.38(1H，br-s)，12.33(1H，
     br-s).实施例801-(2-二甲基氨基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：27.0％，熔点：239-242℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.84(6H，s)，3.23-3.53(2H，m)，
     4.85-5.08(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.3，7.9Hz)，
     7.41-7.43(1H，m)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.88
     (1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)，8.64(2H，br-s)，
     8.81(2H，br-s)，11.09(1H，br-s)，12.26(1H，
     br-s).实施例814-氯-1-(2-二甲基氨基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：26.0％，熔点：245-248℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.84(6H，s)，3.31-3.52(2H，m)，
     4.88-5.08(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.46
     (1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)，
     8.16(1H，s)，8.71(2H，br-s)，8.77(2H，br-s)，
     11.19(1H，m)，12.32(1H，br-s).实施例821-苄基-5-吲哚酰基胍的制备
2.24g(23.4mmol)胍盐酸盐加到1.26g(23.4mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液中后，向所得混合物中加入0.80g(2.34mmol)1-苄基-5-吲哚羧酸苄酯。然后搅拌混合物30分钟，同时于50到60℃加热。减压下蒸出甲醇，通过硅胶柱色谱纯化残余物，随后用2N盐酸处理，得到0.08g(10.4％)1-苄基-5-吲哚酰基胍盐酸盐。熔点：216-222℃1H NMR(DMSO-d6)δ：5.51(2H，s)，6.69(1H，d，
 J＝2.6Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.62-7.68(2H，m)，
 7.88(1H，dd，J＝1.7，8.9Hz)，8.43-8.48(3H，m)，
 8.72(2H，br-s)，11.7(1H，br-s).实施例837-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐的制备
a)用类似于参考实施例1-a)的方法进行该反应，只是使用24.6g(0.20mmol)2-甲氧基苯胺，15.2g(0.22mmol)硝酸钠，84ml浓盐酸，28.8g(0.20mmol)2-甲基乙酰乙酸乙酯和20ml乙醇。得到23.0g粗2-(2-甲氧基苯基亚肼基)-丙酸乙酯。
b)23.0g上面得到的粗2-(2-甲氧基苯基亚肼基)丙酸乙酯加到150ml 10％氯化氢/乙醇中后，混合物回流30分钟。冷却后，反应混合物倒入冰水中，用醚萃取混合物3次。用水洗后，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗，在无水硫酸镁上干燥萃取液。然后减压下蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱粗纯化所得残余物，得到8.00g粗7-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯。
c)用类似于参考实施例5的方法进行该反应，只是使用8.00g(36.5mmol)上面得到的7-甲氧基-2-吲哚羧酸乙酯，1.44g(36mmol)60％氢化钠，7.76g(54.7mmol)碘甲烷和50ml二甲基甲酰胺。因此得到4.4g粗7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。
d)用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用4.40g(18.9mmol)上面得到的粗7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，18.0g(189mmol)胍盐酸盐和10.2g(189mmol)甲醇钠的150ml甲醇溶液。因此得到1.58g 7-甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐；
产率：5.6％，基于2-甲氧基苯胺。
熔点：252-253℃1H NMR(DMSO-d6)δ：3.93(3H，s)，4.28(3H，s)，6.86
 (1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26
 (1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，s)，8.5(2H，br-s)，
 8.6(2H，br-s)，11.8(1H，br-s).实施例841-异丙基-2-吲哚酰基胍的制备
含2.00g(9.84mmol)1-异丙基-2-吲哚羧酸和2.39g(14.8mmol)羰基二咪唑的60ml四氢呋喃溶液在室温下搅拌2小时，然后在45到50℃下搅1小时。冷到室温后，5.64g(59.0mmol)胍盐酸盐和5.97g(59.0mmol)三乙胺的30ml二甲基甲酰胺溶液加到此反应混合物中，随后在室温下搅拌12小时。减压下蒸出混合物，水加到残余物中。用2N盐酸调PH值到5至6，用乙酸乙酯萃取混合物3次。在无水硫酸镁上干燥后，用氯化氢/醚酸化萃取液。过滤沉淀出的结晶，干燥，得到1.31g(47.4％)所需的1-异丙基-2-吲哚酰基-胍盐酸盐。熔点：150-151℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.61(6H，d，J＝7.3Hz)，5.46-5.57
     (1H，m)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.38(1H，
     m)，7.68-7.78(3H，m)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，
     br-s)，11.8-11.9(1H，m).
用类似于实施例84的方法进行该反应得到实施例85的化合物。实施例851-氨基甲酰基甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：2.1％，熔点：261-262℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.17(2H，s)，7.10-7.28(2H，m)，
     7.32-7.45(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59
     (1H，br-s)，7.75(1H，dd，J＝0.7，7.0Hz)，7.81
     (1H，s)，8.45(2H，br-s)，8.61(2H，br-s)，11.90
     (1H，br-s).实施例865-氯-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例84的方法进行该反应，只是使用2.00g(10.2mmol)5-氯-2-吲哚羧酸，1.82g(11.3mmol)羰基二咪唑，5.86g(61.3mmol)胍盐酸盐，6.20g(61.3mmol)三乙胺，50ml四氢呋喃和50ml二甲基甲酰胺。因此得到1.85g(66.2％)5-氯-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：250℃或更高
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.32(1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，
     7.51(1H，d，J＝8.9Hz)，7.82(2H，s)，8.53(2H，
     br-s)，8.68(2H，br-s)，12.2(1H，br-s)，12.3
     (1H，br-s).实施例876-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍的制备
1.10g(4.21mmol)1-甲基-6-硝基-2-吲哚酰基胍溶解于100ml四氢呋喃和100ml甲醇的混合溶剂中后，在室温下0.50g 10％钯/碳加入通有氮气流的溶液中，同时搅拌。然后在室温常压下进行催化氢化。反应完成后，滤出催化剂，然后在减压下浓缩滤液。氯化氢/甲醇加到所得残余物中以便将此化合物转变成盐酸盐，因此得到0.73g(64.7％)6-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基-胍盐酸盐。熔点：282-283℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.00(3H，s)，7.06(1H，dd，
     J＝1.7，8.6Hz)，7.39(1H，s)，7.76(1H，d，
     J＝8.6Hz)，7.93(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.7(2H，
     br-s)，9.0-10.3(2H，br)，12.0(1H，br-s).
用类似于实施例87的方法进行反应以制备下面实施例88到90的化合物。实施例884-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：＞99％，熔点：279-283℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.00(3H，s)，6.80(1H，d，
     J＝7.6Hz)，7.20-7.31(2H，m)，7.84(1H，s)，8.5
     (2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，11.9(1H，br-s).实施例895-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：89.8％，熔点：301-302℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.04(3H，s)，7.35-7.39(1H，m)，
     7.72-7.79(2H，m)，7.93(1H，s)，8.5(2H，br-s)，
     8.7(2H，br-s)，10.1(2H，br-s)，12.1(1H，br).实施例907-氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：66.7％，熔点：299-300℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.28(3H，s)，7.08-7.14(1H，m)，
     7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，
     7.76(1H，s)，8.5(2H，br-s)，8.6(2H，br-s)，
     12.0(1H，br-s).实施例915-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍的制备
实施例32中得到的0.83g(2.58mmol)5-苄基氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍溶解在50ml甲醇中，在室温下搅拌的同时，0.30g 10％钯/碳加到通有氮气流的此溶液中，然后在室温常压下进行催化氢化。反应完成后，滤出催化剂，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到5-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍。用氯化氢/甲醇进一步处理5-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍，得到0.37g(68.6％)5-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：288-289℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.96(3H，s)，6.93-6.98(2H，m)，
     7.43-7.47(1H，m)，7.65(1H，s)，8.43(2H，
     br-s)，8.65(2H，br-s)，9.18(1H，s)，11.76(1H，
     br-s).
用类似于实施例91的方法进行反应制备下面实施例92到96的化合物。实施例927-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：53.0％，熔点：244-246℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.29(3H，s)，6.71(1H，d，
     J＝7.6Hz)，6.88-6.94(1H，m)，7.12(1H，d，
     J＝7.9Hz)，7.65(1H，s)，8.42-8.56(4H，m)，10.08
     (1H，s)，11.70(1H，br-s).实施例934-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：27.4％，熔点：267-268℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.96(3H，s)，6.50(1H，d，
     J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.22(1H，
     m)，7.71(1H，s)，8.42(4H，br-s)，10.14(1H，
     br-s)，11.51(1H，br-s).实施例946-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：产率：73.4％，熔点：270-271℃1H NMR(DMSO-d6)δ：3.90(3H，s)，6.72-6.76(1H，m)，
 6.81(1H，s)，7.53-7.61(2H，m)，8.4(4H，br-s)，
 9.76(1H，br-s)，11.39(1H，br-s).实施例954-氯-7-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：23.9％，熔点：280℃1H NMR(DMSO-d6)δ：4.30(3H，s)，6.70(1H，d，
 J＝7.9Hz)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，
 8.54(4H，br-s)，10.37(1H，s)，11.79(1H，
 br-s).实施例964-氯-6-羟基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：40.1％，熔点：270℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.91(3H，s)，6.83-6.84(2H，m)，
    7.77(1H，s)，8.3-8.7(4H，m)，10.14(1H，s)，
    11.72(1H，br-s).实施例974-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍的制备a)4-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
在50ml四氢呋喃和50ml甲醇的混合溶剂中溶解1.37g(5.52mmol)1-甲基-4-硝基-2-吲哚羧酸乙酯。此后0.30g 10％钯/碳加入此溶液中，在室温常压下进行催化氢化。反应完成后，滤出催化剂，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到1.2g(＞99％)4-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)乙基-4-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸酯的制备
1.2g(5.52mmol)4-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯溶解在20ml吡啶中。室温下搅拌的同时，10ml无水乙酸加到此溶液中。室温下搅2小时后，反应混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物3次。先用1N盐酸然后用饱和硫酸氢钠溶液洗合并的萃取液。然后在减压下蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到1.40g(97.9％)4-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。c)4-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行反应.只是使用1.40g(5.38mmol)4-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，5.14g(53.8mmol)胍盐酸盐和2.91g(53.8mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到1.15g(69.0％)4-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：277-279℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.15(3H，s)，3.99(3H，s)，
    7.30-7.35(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.79(1H，
    s)，8.4-8.7(4H，m)，10.00(1H，br-s)，11.68
    (1H，br-s).
用类似于实施例97的方法进行反应制备下面实施例98到100的化合物。实施例985-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：49.2％，熔点：260-261℃1H NMR(DMSO-d6)δ：2.06(3H，s)，3.99(3H，s)，7.46
 (1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.56(1H，d，J＝8.9Hz)，
 7.83(1H，s)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz)，8.47(2H，
 br-s)，8.71(2H，br-s)，9.97(1H，br-s)，11.92
 (1H，br-s).实施例997-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：17.1％，熔点：285℃1H NMR(DMSO-d6)δ：2.10(3H，s)，4.07(3H，s)，
 7.07-7.15(2H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.76(1H，
 s)，8.45(2H，br-s)，8.60(2H，br-s)，9.90(1H，
 br-s)，11.86(1H，br-s).实施例1006-乙酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：63.8％，熔点：280-281℃1H NMR(DMSO-d6)δ：2.09(3H，s)，3.95(3H，s)，7.18
 (1H，dd，J＝1.7，8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.9Hz)，
 7.72(1H，s)，8.09(1H，s)，8.2-8.8(4H，m)，
 10.17(1H，br-s)，11.75(1H，br-s).实施例1011-羟基-2-吲哚酰基胍的制备a)1-羟基-2-吲哚羧酸甲酯的制备
用类似于参考实施例6的方法进行反应，只是使用3.99g(22.5mmol)1-羟基-2-吲哚羧酸.5.36g(45.0mmol)亚硫氯和100ml甲醇。因此得到2.56g(59.5％)1-羟基-2-吲哚羧酸甲酯。b)1-羟基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.00g(5.23mmol)1-羟基-2-吲哚羧酸甲酯，5.00g(52.3mmol)胍盐酸盐和2.82g(52.3mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。得到0.56g(42.0％)1-羟基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：217℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.13-7.19(1H，m)，7.37-7.52
    (2H，m)，7.69-7.73(1H，m)，8.45(2H，br-s)，
    8.70(2H，br-s)，11.4-11.8(2H，m).实施例1021-甲氧基-2-吲哚酰基胍的制备a)1-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯的制备
室温下在氮气流中0.56g(2.93mmol)1-羟基-2-吲哚羧酸甲酯加到0.12g(2.93mmol)60％氢化钠在20ml四氢呋喃中的悬浮液中。反应混合物变透明后，0.83g(5.86mmol)碘甲烷加到反应混合物中。然后混合物回流2小时。冷到室温后，反应混合物倒入冰水中，随后用乙酸乙酯洗3次。用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到0.46g(76.5％)1-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯。b)1-甲氧基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行该反应，只是使用0.46g(2.24mmol)1-甲氧基-2-吲哚羧酸甲酯，2.14g(22.4mmol)胍盐酸盐和1.21g(22.4mmol)甲醇钠的15ml甲醇溶液。因此得到0.15g(24.9％)1-甲氧基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：214℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.16(3H，s)，7.21-7.26(1H，m)，
    7.44-7.50(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74-
    7.79(2H，m)，8.48(2H，br-s)，8.66(2H，br-s)，
    11.93(1H，br-s).实施例1035-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍的制备a)乙基-5-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸酯的制备
0.80g(3.67mmol)5-氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯溶解在20ml吡啶中。在室温搅拌的同时，0.57g(4.03mmol)苯甲酰氯加到此溶液中。于70℃搅2小时后，反应混合物冷到室温，然后倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物3次，用1N盐酸然后用饱和碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.62g(52.5％)5-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯。b)5-苯甲酰氨基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用0.62g(1.92mmol)5-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，3.68g(38.4mmol)胍盐酸盐和2.08g(38.4mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。得到0.38g(53.1％)5-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：185-190℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.03(3H，s)，7.50-7.60(4H，m)，
     7.63-7.74(1H，m)，7.81(1H，s)，7.96-8.00(2H，
     m)，8.25(1H，d，J＝1.7Hz)，8.44(2H，br-s)，8.62
     (2H，br-s)，10.26(1H，br-s)，11.82(1H，br-s).
用类似于实施例103的方法进行反应以制备下面实施例104到106的化合物。实施例1044-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：54.7％，熔点：302-303℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.04(3H，s)，7.37-7.64(6H，m)，
    7.87(1H，s)，8.05-8.09(2H，m)，8.52(4H，
    br-s)，10.35(1H，br-s)，11.70(1H，br-s).实施例1057-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：45.7％，熔点：318-319℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.07(3H，s)，7.16-7.24(2H，m)，
    7.53-7.72(4H，m)，7.80(1H，m)，8.04-8.06(2H，
    m)，8.45(2H，br-s)，8.61(2H，br-s)，10.44(1H，
    br-s)，11.88(1H，br-s).实施例1066-苯甲酰氨基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：产率：40.1％，熔点：309℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.00(3H，s)，7.48-7.62(4H，m)，
    7.70-7.75(2H，m)，7.98-8.01(2H，m)，8.27(1H，
    s)，8.2-8.8(4H，m)，10.45(1H，br-s)，11.73
    (1H，br-s).实施例1071-(4-氨基苄基)-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例87的方法进行反应，只是使用0.45g(1.20mmol)1-(4-硝基苄基)-2-吲哚酰基胍，0.50g 10％钯/碳，25ml四氢呋喃和25ml甲醇。因此得到0.33g(79.7％)1-(4-氨基苄基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：226-228℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.83(2H，s)，7.00-7.13(4H，m)，
    7.17-7.23(1H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.58(1H，
    d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，8.02(1H，
    s)，8.50(2H，br-s)，8.66(2H，br-s)，9.0-9.8
    (2H，m)，12.01(1H，br-s).实施例1081-(2-羟基乙基)-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.00g(3.30mmol)1-〔2-(2-四氢吡喃基)氧基乙基〕-2-吲哚羧酸甲酯，3.15g(33.0mmol)胍盐酸盐和1.78g(33.0mmol)甲醇钠的甲醇溶液。得到0.85g1-〔2-(2-四氢吡喃基)-氧基乙基〕-2-吲哚酰基胍。此后0.69g由此获得的化合物溶解在盐酸/甲醇中。在室温下搅溶液5.5小时。在减压下浓缩反应混合物，甲醇和乙醚的混合溶剂加到所得残余物中。过滤形成的沉淀并在减压下干燥，得到0.49g(65％)1-(2-羟基乙基〕-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：190-193℃1H NMR(DMSO-d6)δ：3.60-3.82(2H，m)，4.60(2H，t，
 J＝5.0Hz)，4.74-4.97(1H，br-s)，7.17(1H，dt，
 J＝7.0，7.8Hz)，7.38(1H，dt，J＝7.0，7.8Hz)，7.66
 (1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84
 (1H，s)，8.20-8.90(4H，m)，11.87(1H，br-s).
用类似于实施例108的方法进行反应以制备下面实施例109到110的化合物。实施例1091-(3-羟基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：81.0％，熔点：206-207℃1H NMR(DMSO-d6)δ：1.90(2H，dt，J＝6.9，7.3Hz)，
 3.39(2H，t，J＝6.3Hz)，4.60(2H，t，J＝6.9Hz)，
 7.18(1H，dd，J＝7.0，7.8Hz)，7.41(1H，dd，
 J＝7.1，8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，
 d，J＝7.8Hz)，7.88(1H，s)，8.28-8.85(4H，m)，
 11.87(1H，br-s).实施例1101-(4-羟基丁基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：84.0％，熔点：226℃1H NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.50(2H，m)，1.62-1.86
 (2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.4Hz)，4.43(1H，br-s)，
 4.56(2H，t，J＝7.3Hz)，7.17(1H，t，J＝7.4Hz)，
 7.40(1H，ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.65(1H，d，
 J＝8.3Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，s)，
 8.52(2H，br-s)，8.76(2H，br-s)，12.00(1H，s).实施例1113-甲基-2-吲哚酰基胍的制备a)2-苯基亚肼基丁酸乙酯的制备
用类似于参考实施例1的方法只是使用苯胺和2-乙基乙酰乙酸乙酯代替邻氯苯胺和2-甲基乙酰乙酸乙酯而得到2-苯基亚肼基丁酸乙酯。b)3-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
25.0g 2-苯基亚肼基丁酸乙酯溶解在80ml盐酸/甲醇后，溶液回流1小时。冷到室温后，反应混合物倒入冰水中，随后用乙醚洗3次。用水然后用饱和碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到14.0g(69.0％)3-甲基-2-吲哚羧酸乙酯。c)3-甲基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.50g(7.38mmol)3-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，7.05g(73.8mmol)胍盐酸盐和3.99g(73.8mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。因此得到1.61g(86.3％)3-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：285-286℃1H NMR(DMSO-d6)δ：2.60(3H，s)，7.12(1H，t，
 J＝7.9Hz)，7.31-7.44(2H，m)，7.70(1H，d，
 J＝7.9Hz)，8.46(4H，br-s)，11.78(1H，br-s)，
 11.94(1H，br-s).实施例1121-甲基-7-(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚酰基胍的制备a)1-甲基-7-(3-苯基-丙酰胺基)-2-吲哚羧酸乙酯的制备
0.20g(0.92mmol)7-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.14g(0.94mmol)3-苯基丙酸，0.11g(0.94mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.19g(0.94mmol)二环己基碳化二亚胺在5ml二氯甲烷中的悬浮液于室温下搅拌24小时。反应溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取所得的混合物3次。用1N盐酸、再用5％碳酸氢钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得的残余物，得到1-甲基-7(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚羧酸乙酯。b)1-甲基-7-(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于1实施例进行的方法进行反应，只是使用0.42g(1.21gmmol)1-甲基-7-(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚羧酸乙酯，2.31g(24.2mmol)胍盐酸盐和1.31g(24.2mmol)甲醇钠在30ml甲醇我的溶液。得到0.16g(34.9％)-1-甲基-7-(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：279-280℃1H NMR(DMSO-d6)δ：2.72(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，
 t，J＝7.6Hz)，3.34(3H，s)，7.03-7.14(2H，m)，
 7.20-7.24(1H，m)，7.29-7.31(4H，m)，7.62(1H，
 d，J＝6.9Hz)，7.69(1H，s)，8.53(4H，m)，9.89
 (1H，s)，11.76(1H，br-s).
用类似于实施例112的方法制备实施例113的化合物。实施例1131-甲基-6-(3-苯基丙酰胺基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：34.6％，熔点：245-247℃1H NMR(DMSO-d6)δ：2.66-2.71(2H，m)，2.91-2.97
 (2H，m)，2.91-2.97(2H，m)，3.95(3H，s)，7.16-
 7.30(6H，m)，7.63-7.71(2H，m)，8.13(1H，s)，
 8.36-8.52(4H，m)，10.16(1H，br-s)，11.67(1H，
 br-s).实施例1141-(3-氨基丙基)-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.50g(4.51mmol)1-(3-叔丁气基羰基氨基丙基)-2-吲哚羧酸甲酯，4.31g(45.1Hmol)胍盐酸盐和2.44g(45.1mmol)甲醇钠的60ml甲醇溶液。得到1.57g1-(3-叔丁氧基羰基氢基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。1.55g此化合物溶解在盐酸/甲醇中后，于70℃搅此溶液3.5小时。在减压下浓缩反应混合物，所得残余物用水重结晶得到0.65g(46.0％)1-(3-氨基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：296-297℃1H NMR(DMSO-d6)δ：2.05(2H，ddd，J＝7.6，11.4，
 14.5Hz)，2.63-2.86(2H，m)，4.65(2H，t，
 J＝7.3Hz)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)，7.42(1H，t，
 J＝7.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83-8.16(4H，
 m)，8.27-9.03(4H，m)，12.00-12.30(1H，br-s).
用类似于实施例114的方法制备实施例115的化合物。实施例1151-(2-氨基乙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：54.0％，熔点：240℃1H NMR(DMSO-d6)δ：3.14-3.30(2H，m)，4.77(2H，t，
 J＝6.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.3，7.6Hz)，7.45(1H，
 dd，J＝7.3，7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.83
 (1H，d，J＝7.6Hz)，8.03(1H，br-s)，8.20(3H，br-
 s)，8.58(2H，br-s)，8.74(2H，br-s)，12.14(1H，
 br-s).实施例1164-氨基甲基-1-甲基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.40g(4.21mmol)1-甲基-4-叔丁基氧基羰基氨基甲基-2-吲哚羧酸乙酯，4.02g(42.1mmol)胍盐酸盐和2.27g(42.1mmol)甲醇钠的60ml甲醇溶液。得到1.50g 1-甲基-4-叔丁基氧基羰基氨基甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。此化合物溶于35ml三氟乙酸和70ml二氯甲烷后，室温下搅拌此溶液2小时。减压下浓缩反应混合物。此后冰水倒入所得残余物中，用28％氨水使水呈碱性。用乙酸乙酯萃取混合物3次，用饱和的氯化钠溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。用氯化氢/醚把所得残余物转变成盐酸盐。因此得到0.58g(43.2％)4-氨基乙基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：283-284℃1H NMR(DMSO-d6)δ：4.06(3H，s)，4.28(2H，d，
 J＝6.6Hz)，7.32(1H，d，J＝6.9Hz)，7.43-7.49(1H，
 m)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，s)，8.5-8.7
 (5H，m)，8.79(2H，br-s)，12.28(1H，br-s).
用类似于实施例116的方法制备实施例117到122的下面化合物。实施例1177-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：51.8％，熔点：287-288℃1H NMR(DMSO-d6)δ：2.09-2.17(2H，m)，3.32(2H，
 br-s)，4.21(2H，t，J＝5.9Hz)，4.28(3H，s)，6.86
 (1H，d，J＝6.9Hz)，7.05(1H，t，J＝7.9Hz)，7.28
 (1H，d，J＝7.9Hz)，7.76(1H，s)，7.98(3H，br-s)，
 8.47-8.67(4H，m)，11.92(1H，br-s).实施例1187-(3-氨基丙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：41.7％，熔点：299-300℃1H NMR(DMSO-d6)δ：2.14-2.19(2H，m)，3.00-3.02
 (2H，m)，4.21-4.26(2H，m)，4.28(3H，s)，6.83
 (1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88
 (1H，s)，8.18(3H，br-s)，8.6-8.7(4H，m)，12.12
 (1H，br-s).实施例1196-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：61.3％，熔点：280-281℃1H NMR(DMSO-d6)δ：2.09-2.16(2H，m)，3.01(2H，t，
 J＝6.3Hz)，4.02(3H，s)，4.19-4.24(2H，m)，6.87
 (1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.15(1H，s)，7.75(1H，
 d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，s)，8.07(3H，br-s)，
 8.51-8.80(4H，m)，12.00(1H，br-s).实施例1201-(3-氨基丙基)-4-氯-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：46.0％，  熔点：280-282℃1H NMR(DMSO-d6)δ：1.95-2.16(2H，m)，2.65-2.88
 (2H，m)，4.66(2H，t，J＝6.6Hz)，7.29(1H，d，
 J＝7.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.79(1H，
 d，J＝3.0Hz)，8.02(3H，br-s)，8.11(1H，s)，8.68
 (2H，br-s)，8.78(2H，br-s)，12.2(1H，br-s).实施例1217-(2-氨基乙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：31.9％，熔点：285℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.2-3.4(2H，m)，4.30(3H，s)，
     4.33-4.37(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13
     (1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，s)，8.33(3H，br-s)，
     8.6-8.7(4H，m)，12.06(1H，br-s).实施例1226-(3-氨基丙氧基)-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：38.7％，熔点：230℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.06-2.11(2H，m)，2.97-2.99
     (2H，m)，4.00(3H，s)，4.18-4.23(2H，m)，6.96
     (1H，d，J＝1.7Hz)，7.14(1H，s)，7.95(1H，s)，
     8.09(3H，br-s)，8.5-8.7(4H，m)，12.03(1H，br-
     s).实施例1234-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚酰基胍的合成
用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.50g(4.73mmol)1-甲基-4-(2-四氢吡喃基)氧基甲基-2-吲哚羧酸乙酯，6.02g(63.0mmol)胍盐酸盐和3.40g(63.0mmol)甲醇钠在60ml甲醇中的溶液。得到1-甲基-4-(2-四氢吡喃基)氧基甲基-2-吲哚酰基胍。此化合物溶于30ml2N盐酸和60ml四氢呋喃的混合物后，混合物于室温下搅1小时。反应混合物倒入冰水中，用28％氨水使水层呈碱性，随后用乙酸乙酯洗3次。用饱和氯化钠溶液洗合并的萃取液，在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到4-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚酰基胍。其次，用氯化氢/甲醇处理此化合物使其转变成盐酸盐。因此得到0.58g(44.2％)4-羟基甲基-1-甲基-2-吲哚酰基-胍盐酸盐。
熔点：226-229℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.03(3H，s)，4.80(2H，s)，5.26
     (1H，br-s)，7.17(1H，d，J＝6.9Hz)，7.34-7.39
     (1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，s)，
     8.48-8.60(4H，m)，11.81(1H，br-s).
用类似于实施例123的方法制备下面实施例124到133的化合物。实施例1247-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：62.5％，熔点：243-244℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.82(2H，br-s)，4.12-4.15(2H，
     m)，4.31(3H，s)，4.94(1H，br-s)，6.86(1H，d，
     J＝7.3Hz)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26(1H，d，
     J＝7.3Hz)，7.73(1H，s)，8.45-8.63(4H，m)，11.82
     (1H，br-s).实施例1254-氯-7-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：17.7％，熔点：277-279℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.79-3.83(2H，m)，4.12-4.15
     (2H，m)，4.31(3H，s)，4.9(1H，br-s)，6.85(1H，
     d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，
     s)，8.58(4H，br-s)，11.88(1H，br-s).实施例1266-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：59.8％，熔点：265-268℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.32-3.77(2H，m)，3.98(3H，s)，
     4.08-4.11(2H，m)，4.91(2H，m)，4.91(1H，br-
     s)，6.81-6.85(1H，m)，7.08(1H，s)，7.61(1H，d，
     J＝8.9Hz)，7.81(1H，s)，8.39-8.64(4H，m)，11.77
     (1H，br-s).实施例1274-氯-7-(2，3-羟基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：40.2％，熔点：237-238℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.50(2H，t，J＝5.9Hz)，3.88-3.91
     (1H，m)，4.03(1H，dd，J＝5.6，9.9Hz)，4.15(1H，
     dd，J＝4.0，9.9Hz)，4.30(3H，s)，6.85(1H，d，
     J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，
     8.50(4H，br-s)，11.76(1H，br-s).实施例1284-氯-7-(3-羟基丙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：53.2％，熔点：210-212℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.93-2.02(2H，m)，3.60-3.64
     (2H，m)，4.15-4.20(2H，m)，4.28(3H，s)，6.84
     (1H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77
     (1H，s)，8.5-8.6(4H，m)，11.92(1H，br-s).实施例1294-氯-7-(4-羟基丁氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：69.5％，熔点：220-222℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.59-1.67(2H，m)，1.84-1.89
     (2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，4.10-4.15(2H，m)，
     4.29(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，
     J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，s)，
     8.52(4H，br-s)，11.80(1H，br-s).实施例1304-氯-1-(3-羟基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：60.0％，熔点：213-215℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.78-1.98(2H，m)，3.30-3.45
     (2H，m)，4.61(2H，t，J＝7.3Hz)，4.68(1H，br-s)，
     7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.3，
     8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，s)，
     8.55(2H，br-s)，8.64(2H，br-s)，11.96(1H，br-
     s).实施例1314-氯-1-(4-羟基丁基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：48.0％，熔点：226-227℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.28-1.51(2H，m)，1.60-1.84
     (2H，m)，3.37(2H，t，J＝6.6Hz)，4.44(1H，br-s)，
     4.58(1H，t，J＝7.3Hz)，7.28(1H，d，J＝7.6Hz)，
     7.39(1H，dd，J＝7.6，8.6Hz)，7.68(1H，d，
     J＝8.6Hz)，7.92(1H，s)，8.53(2H，br-s)，8.63
     (2H，br-s)，11.92(1H，br-s).实施例1324-氯-6-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：51.9％，熔点：250-252℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.74-3.77(2H，m)，3.99(3H，s)，
     4.11(2H，t，J＝5.0Hz)，6.94(1H，d，J＝2.0Hz)，
     7.13(1H，s)，7.80(1H，s)，8.3-8.7(4H，m)，
     11.76(1H，br-s).实施例1331-(3，4-二羟基丁基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：73.0％，熔点：219-222℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.53-1.73(1H，m)，1.85-2.04
     (1H，m)，3.12-3.55(3H，m)，4.37-4.88(4H，m)，
     7.18(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.0，
     7.3，7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，d，
     J＝7.9Hz)，7.86(1H，s)，8.21(2H，br-s)，8.67
     (2H，br-s)，11.87(1H，br-s).实施例1341-(2-羧基乙基)-2-吲哚酰基胍的制备
0.80g(2.23mmol)1-〔2-〔1-(4-甲基-2，6，7-三氧杂双环〔2，2，2〕辛基)〕乙基〕-2-吲哚酰基胍悬浮在80ml 1，2-二甲氧基乙烷中后，8ml 1N盐酸加到悬浮液中。室温下搅拌混合物20分钟。随后10ml 4N氢氧化钠溶液加到此混合物中，再在室温下搅拌40分钟。然后10ml 4N盐酸加到混合物中，随后在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。用水洗残余物后，滤出水。过滤的物质从0.5N盐酸中重结晶，得到0.44g(64.0％)1-(2-羧基乙基)-2-吲哚酰基-胍盐酸盐。
熔点：254℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，4.76(2H，
     t，J＝7.4Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40(1H，
     ddd，J＝1.0，6.9，7.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，
     7：73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.91(1H，s)，8.50(2H，
     br-s)，8.72(2H，br-s)，12.22(1.5H，br-s).实施例1357-羧基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍的制备
0.40g(1.11mmol)在实施例64中得到的7-氨基甲酰基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍在100ml 2N盐酸中的悬浮液回流1小时。逐渐冷却反应混合物。过滤沉淀出来的结晶并在减压下干燥，得到0.39g(97.2％)7-羧基甲氧基-4-氯-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：283-284℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.34(3H，s)，4.84(2H，s)，6.82
     (1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69
     (1H，s)，8.48(4H，br-s)，11.5-13.5(1.3H，br-
     s).
用类似于实施例135的方法制备下面实施例136和137的化合物。实施例1367-羧基甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：41.5％，熔点：264℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：4.34(3H，s)，4.84(2H，s)，6.83
     (1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30
     (1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，s)，8.47-8.63(4H，
     m)，11.71-12.07(1H，m)，12.6-13.3(1H，m).实施例1376-羧基甲氧基-1-甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：53.0％，熔点：298℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.97(3H，s)，4.79(2H，s)，6.85
     (1H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，7.09(1H，s)，7.63(1H，
     t，J＝8.9Hz)，7.72(1H，s)，8.34-8.51(4H，m)，
     10-13(2H，m).实施例1381-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚酰基胍的制备a)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚羧酸乙酯的制备
0.10g(0.46mmol)7-氨基-1-甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.12g(0.50mmol)苯基乙醛的50％异丙醇溶液，0.043g(0.69mmol)氰基硼氢化钠和0.1ml乙酸在5ml乙腈中的混合物于室温下搅拌15分钟。此后0.2ml乙酸加到此反应混合物中。让所得的混合物在室温下放置15分钟。1N氢氧化钠溶液加到反应混合物中后，用乙醚萃取混合物3次。然后用1N氢氢化钾溶液洗合并的萃取液。在无水硫酸镁上干燥后，减压下蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.045g(30.5％)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚-羧酸乙酯。b)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚酰基胍的制备
0.16g(0.51mmol)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚羧酸乙酯，0.49g(5.09mmol)胍盐酸盐和在10ml甲醇中0.28g(5.09mmol)甲醇钠的混合物以类似于实施例1的方法反应，得到0.075g(39.5％)1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：220-223℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.96-3.02(2H，m)，3.29-3.35
     (2H，m)，4.18(3H，s)，6.60-6.95(1H，m)，6.99
     (1H，d，J＝7.3Hz)，7.06(1H，d，J＝7.3Hz)，7.20-
     7.25(1H，m)，7.31-7.33(4H，m)，7.64(1H，s)，
     8.42-8.59(4H，m)，11.73(1H，br-s).
用类似于实施例138的方法进行反应以制备实施例139的化合物。实施例1391-甲基-6-(2-苯基乙基氨基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：26.6％，熔点：243-246℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.91-2.97(2H，m)，3.38-3.51
     (2H，m)，3.92(3H，s)，6.70(1H，s)，6.79(1H，d，
     J＝7.9Hz)，7.20-7.29(1H，m)，7.31(4H，m)，7.49
     (1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，s)，8.35-8.63(4H，
     m)，11.64(1H，br-s).实施例1401-(3-氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍的制备a)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
用类似于参考实施例5(25)的方法进行反应，只是使用2.60g(10.11mmol)4-三氟甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，0.445g(11.12mmol)60％氢化钠，4.32g(15.17mmol)N-(3-异丙基)-氨基甲酸叔丁酯和100ml二甲基甲酰胺。得到2.81g(67.1％)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)1-(3-氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用2.81g(6.78mmol)1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，6.48g(67.8mmol)胍盐酸盐和3.66g(67.8mmol)甲醇钠的100ml甲醇溶液。得到2.83g 1-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍。用类似于实施例114的方法处理2.72g此化合物，得到1.45g(57.0％)1-(3-氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：245℃(分钟)
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.99-2.20(2H，m)，2.70-2.89
     (2H，m)，4.72(2H，t，J＝6.9Hz)，7.51-7.68(2H，
     m)，8.06(3H，br-s)，8.06-8.27(2H，m)，8.71
     (2H，br-s)，8.80(2H，br-s)，12.30(1H，br-s).实施例1411-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍的制备a)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
用类似于参考实施例5的方法只是使用2.07g(4.84mmol)4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.43g(10.7mmol)60％氢化钠，1.15g(7.26mmol)3-氯丙基二甲基胺盐酸盐和80ml二甲基甲酰胺，得到1.77g(74％)的1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法只是使用1.77g(3.45mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚-羧酸乙酯，3.30g(34.5mmol)胍盐酸盐和1.87g(34.5mmol)甲醇钠的100ml甲醇溶液，得到0.42g(28％)1-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：252-255℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.07-2.30(2H，m)，2.58-2.60
     (6H，m)，3.00-3.19(2H，m)，4.59-4.81(2H，m)，
     7.49-8.67(2H，m)，8.04-8.26(2H，m)，8.71(2H，
     br-s)，8.79(2H，br-s)，10.69(1H，br-s)，12.29
     (1H，br-s).
用类似于实施例141的方法制备下面实施例142到147的化合物。实施例1421-(3-甲基氨基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：12.3％，熔点：240℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.04-2.27(2H，m)，2.60-2.78
     (6H，m)，2.98-3.17(2H，m)，4.51-4.72(2H，m)，
     7.12-7.28(1H，m)，7.37-7.49(1H，m)，7.75(1H，
     d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，8.60(2H，br-s)，8.81
     (2H，br-s)，10.50(1H，br-s)，12.15(1H，br-s).实施例1434-氯-1-(3-二甲基氨基丙基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：47.6％，熔点：237-240℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.07-2.27(2H，m)，2.70(6H，d，
     J＝1.3Hz)，3.02-3.14(2H，m)，4.55-4.72(2H，m)，
     7.30(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38-7.48(1H，m)，7.77
     (1H，d，J＝8.6Hz)，8.06(1H，s)，8.61(2H，br-s)，
     8.68(2H，br-s)，10.36(1H，br-s)，12.11(1H，
     br-s).实施例1441-〔2-〔(N-吡咯烷基)乙基〕-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：23.8％，熔点：236-239℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.75-2.11(4H，m)，2.88-3.13
     (2H，m)，3.40-3.68(4H，m)，4.85-5.04(2H，m)，
     7.16-7.29(1H，m)，7.40-7.54(1H，m)，7.78(1H，
     d，J＝7.9Hz)，7.87(1H，d，J＝7.9Hz)，8.10(1H，
     s)，8.62(2H，br-s)，8.81(2H，br-s)，11.17(1H，
     br-s)，12.24(1H，br-s).实施例1454-氯-1-〔2-(N-吡咯烷基)乙基〕-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：6.1％，熔点：220℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.72-2.10(4H，m)，2.83-3.13
     (2H，m)，3.41-3.69(4H，m)，4.86-5.05(2H，m)，
     7.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.3，
     7.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，br-s)，
     8.67(2H，br-s)，8.74(2H，br-s)，11.35(1H，br-
     s)，12.28(1H，br-s).实施例1461-(3-二甲基氨基丙基)-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：30.8％，熔点：222-225℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.18(6H，t，J＝6.9Hz)，2.08-2.30
     (2H，m)，2.92-3.20(6H，m)，4.57-4.80(2H，m)，
     7.50-7.65(2H，m)，8.07-8.24，(2H，m)，8.66(2H，
     br-s)，8.78(2H，br-s)，10.58(1H，br-s)，12.30
     (1H，br-s).实施例1471-〔2-(N-吡咯烷基)乙基〕-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
产率：20.5％，熔点：180℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.00-3.27(2H，m)，3.27-3.70
     (4H，m)，3.70-4.10(4H，m)，4.88-5.14(2H，m)，
     7.15-7.30(1H，m)，7.39-7.52(1H，m)，7.78(1H，
     d，J＝7.9Hz)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，8.10(1H，
     s)，8.65(2H，br-s)，8.81(2H，br-s)，11.85(1H，
     br-s)，12.26(1H，br-s).实施例1486-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍的制备a)6-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
用类似于参考实施例5的方法只是使用2.20g(6.06mmol)6-苄基氧基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.24g(6.06mmol)60％氢化钠，1.72g(12.1mmol)碘甲烷和50ml二甲基甲酰胺，得到2.25g 6-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)6-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
用类似于参考实施例15a)的方法进行反应，只是使用2.23g(5.91mmol)6-苄基氧基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.3g 10％钯/碳和50ml四氢呋喃。得到1.70g6-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。c)6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯的制备
用类似于参考实施例5的方法进行反应，只是使用1.00g(3.48mmol)6-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.14g(3.48mmol)60％氢化钠，0.99g(3.48mmol)N-(3-碘代丙基)氨基甲酸叔丁酯和40ml二甲基甲酰胺。得到1.28g 6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。d)6-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用1.28g(2.88mmol)6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，5.50g(57.6mmol)胍盐酸盐和3.11g(57.6mmol)甲醇钠的60ml甲醇溶液。得到0.41g 6-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍。用类似于实施例114的方法处理0.41g此化合物，得到0.27g(21.8％)6-(3-氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：272-274℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.08-2.13(2H，m)，2.99-3.01
     (2H，m)，4.05(3H，s)，4.24-4.28(2H，m)，7.21
     (1H，s)，7.48(1H，s)，7.97(1H，s)，8.07(3H，
     br-s)，8.56-8.70(4H，m)，12.6(1H，br-s).
用类似于实施例148的方法得到实施例149的化合物。实施例1496-(3-氨基丙氧基)-1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
熔点：265-267℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.04-2.09(2H，m)，2.46(3H，s)，
     2.96-2.99(2H，m)，3.98(3H，s)，4.13-4.18(2H，
     m)，6.65(1H，s)，6.91(1H，s)，8.00-8.04(4H，
     m)，8.44(2H，br-s)，8.73(2H，br-s)，11.92(1H，
     br-s).实施例1506-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍的制备a)6-(3-二甲氧氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基羧酸乙酯的制备
用类似于参考实施例4的方法只是使用1.00g(3.48mmol)6-羟基-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，0.35g(8.70mmol)60％氢化钠，0.82g(5.22mmol)3-氯丙基二甲胺盐酸盐和40ml二甲基甲酰胺，得到0.72g 6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯。b)6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍的制备
用类似于实施例1的方法进行反应，只是使用0.72g(1.93mmol)6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯，3.69g(38.7mmol)胍盐酸盐和2.09g(38.7mmol)甲醇钠的50ml甲醇溶液。得到0.40g 6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍。用类似于实施例1的方法处理0.40g此化合物，得到0.31g(35.0％)6-(3-二甲基氨基丙氧基)-1-甲基-4-三氟甲基-2-吲哚酰基胍盐酸盐。
熔点：264-265℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.17-2.23(2H，m)，2.80(6H，s)，
     3.2-3.4(2H，m)，4.06(3H，s)，4.23-4.27(2H，
     m)，7.20(1H，s)，7.50(1H，s)，7.88(1H，s)，
     8.5-8.7(4H，m)，10.27(1H，br-s)，11.90(1H，
     br-s).
用类似于实施例150的方法得到实施例151的化合物。实施例1511，4-二甲基-6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-吲哚酰基胍盐酸盐：
熔点：282-284℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.14-2.20(2H，m)，2.46(3H，s)，
     2.79-2.80(6H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.98(3H，
     s)，4.13-4.17(2H，m)，6.66(1H，s)，6.93(1H，
     s)，7.99(1H，s)，8.42-8.74(4H，m)，10.26(1H，
     br-s)，11.85(1H，br-s).实验1在体外Na+/H+交换活性的抑制作用方法：
通过修改Yamori等在J.Hypension，8，153(1990)中描述的方法进行实验。即：使用从大鼠胸主动脉中分离出来的血管平滑肌细胞通过在填酸过程中细胞内PH的变化来评价Na+/H+交换活性的抑制作用。结果：
试验的抑制Na+/H+交换活性的IC50结果列于下表1中。
              表1化合物                       IC50(μM)实施例1的化合物               0.058实施例8的化合物               0.05实施例22的化合物              2.1实施例29的化合物              0.0009实施例55的化合物              0.02实施例118的化合物             0.01用于对照的氨氯吡咪            0.60用于对照的5-环己基氨氯吡咪    0.14实验2体内Na+/M+交换活性抑制作用方法：
通过修改Mungre等在Exp.Cell.Res.，193，236(1991)中描述的方法进行实验。即：使用从大鼠胸主动脉分离出来的血管平滑肌细胞通过在填酸过程中细胞生存力的改变来评价Na+/H+交换活性的抑制作用。结果：
通过抑制Na+/H+交换活性的最低有效浓度(MEC)来评价实施例中所示的本发明化合物。结果列于表2中。
                  表2
         Na+/H+交换活性抑制作用
          Na+/H+                    Na+/H+
          交换抑制                  交换抑制化合物                     化合物
           MEC(μM)                  MEC(μM)实施例  1      1.0          实施例 25    0.3”         2       10             ”       26    0.3”         3       ＞10           ”       27    3.0”         4       ＞10           ”       28    ＞10”         5       0.03           ”       29    0.03”         6       0.3            ”       30    1.0”         7       0.3            ”       31    ＞10”         8       0.3            ”       32    ＞10”         9       0.1            ”       33    1.0”         10      10             ”       34    3.0”         11      0.3            ”       35    1.0”         12      0.3            ”       36    0.1”         13      1.0            ”       37    *”         14      ＞10           ”       38    3.0”         15      0.3            ”       39    0.3”         16      3.0            ”       40    1.0”         17      3.0            ”       41    1.0”         18      10             ”       42    10”         19      ＞10           ”       43    10”         20      1.0            ”       44    ＞10”         21      1.0            ”       45    ＞10”         22      0.3            ”       46    *”         23      0.3            ”       47    3.0”         24      0.3            ”       48    3.0
        表2(续)
                                   Na+/H+
         Na+/H+                    交换抑制化合物       交换抑制     化合物
         MEC(μM)                  MEC(μM)实施例 49    3.0          实施例 74      0.1”       50    1.0            ”       75      0.3”       51    1.0            ”       76      0.3”       52    1.0            ”       77      0.3”       53    1.0            ”       78      ＞10”       54    0.3            ”       79      3.0”       55    0.1            ”       80      3.0”       56    0.03           ”       81      ＞10”       57    1.0            ”       82      3.0”       58    0.3            ”       83      0.3”       59    1 0            ”       84      1.0”       60    *              ”       86      10”       61    0.3            ”       87      1.0”       62    ＞10           ”       88      ＞10”       63    0.3            ”       89      ＞10”       64    0.01           ”       90      10”       65    0.3            ”       91      3.0”       66    0.3            ”       92      0.3”       67    1.0            ”       93      1.0”       68    *              ”       94      1.0”       69    3.0            ”       95      0.003”       70    3.0            ”       96      0.03”       71    0.03           ”       97      ＞10”       72    0.1            ”       98      ＞10”       73    0.3            ”       99      10
               表2(续)
             Na+/H+                       Na+/H+化合物           交换抑制    化合物           交换抑制
             MEC(μM)                     MEC(μM)实施例 100    3.0            实施例 122       0.03”        101    ＞10              ”      123       3.0”        102    10                ”      124       0.3”        103    ＞10              ”      125       0.01”        104    ＞10              ”      126       0.3”        105    *                 ”      127       0.1”        106    *                 ”      128       0.03”        107    0.1               ”      129       0.03”        108    ＞10              ”      130       0.03”        109    1.0               ”      131       0.1”        110    0.3               ”      132       0.1”        111    10                ”      133       1.0”        112    ＞10              ”      134       0.3”        113    3.0               ”      135       0.1”        114    1.0               ”      136       1.0”        115    ＞10              ”      137       ＞1”        116    ＞10              ”      138       3.0”        117    0.3               ”      139       3.0”        118    0.01              ”      140       1.0”        119    0.1               ”      85        10”        120    0.1        二甲基氨氯吡咪       3.0”        121    0.1        5-环己基氨氯吡咪     0.3
*由于细胞毒性未测量实验3体内局部缺血和再输血诱发的心律不齐的抑制作用，方法：
通过修改Crome等在J.Cardiovasc.pharmacol.，8，1249(1986)中描述的方法进行实验。即：通过心室性心博过速和心室纤维颤动的发病率及死亡率来评价由鼠冠状动脉闭塞后再输血诱发的心律不齐的预防作用。结果：
通过上述方法对于心室性心博过速和心室纤维颤动的发病率和死亡率来评价本发明实施例1的化合物。结果列于下面3中。
表3.  再输血诱发心律不齐的抑制作用
化合物     剂  量(mg/kg) 心室性心博过速发病率(％) 心室纤维颤动发病率(％) 死亡率(％)
实施例1     0.3     50     0     0
01 70 10 10
  EIPA*     1     43     0     0
    0.3     100     56     44
对照**      -     100     95     76
*EIPA：5-N-乙基-N-异丙基氨氯吡咪
**对照：未治疗
式(1)的吲哚酰基胍衍生物抑制Na+/H+交换活性且用于预防和治疗由增大的Na+/H+交换活性引起的疾病，例如，高血压，心肌局部缺血性再输血损伤，心律不齐，脑水肿，心肌肥大，血管损伤，动脉粥样硬化，等。

Claims (18)

1.由式(1)表示的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐：其中：
R1表示一个或多个，相同或不同的取代基，它们包括氢原子，烷基，取代烷基，链烯基，链炔基，环烷基，卤原子，硝基，酰基，羧基，烷氧基羰基，芳香基，以及由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团；
R2表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基，羟基，烷氧基或由式-CH2R20表示的基团；
R3表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示链烯基或链炔基；
R6和R7每个独立地表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基，酰基或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示链烯基或链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；
R40表示烷基或取代烷基；
n表示0，1或2；且
R20表示链烯基或链炔基；
条件是R1和胍基羰基可以在吲哚核的5-和6-员环的任一个上被取代，其中
烷基是含8或少于8个碳原子的直链或支链烷基，
链烯基是含有至多6个碳原子的链烯基，
链炔基是含2到6个碳原子的链炔基，
环烷基是含3到7个碳原子的环烷基，
酰基是含至多8个碳原子的直链或支链烷酰基，含至多10个碳原子的芳基烷酰基，以及含至多11个碳原子的芳酰基，
烷氧基羰基是含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，
芳香基是可以含有取代基的芳基或杂芳基，芳基是含至多10个碳原子的芳基，杂芳基是含1到4个氮原子的5-或6-员芳香基或含1到2个氮原子和1个氧原子或硫原子的5-或6-员芳香环，
在取代芳基或杂芳基中取代基是羟基，烷氧基，卤原子，硝基或由式-NR6R7表示的基团，其中R6和R7定义同上，
烷氧基是含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，
通过R6和R7结合在一起形成且其中可以含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，是含1到3个氮原子的5-到7-员环基和含1个氮原子和1个氧原子的5-到7-员环基，
在取代烷基中取代基是环烷基，卤原子，羟基，烷氧基，氰基，羧基，烷氧基羰基，酰基，芳香基，或由式-CONR4R5或-NR6R7表示的基团，其中R4和R5每个独立表示氢原子或烷基，或R4和R5结合在一起形成可以在其环中含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基，其中R6、R7、环烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、芳香基、烷基定义如上，
由R4和R5结合在一起形成且在其环中可以含有其它杂原子的饱和5-到7-员环氨基包括上述由R6和R7形成的环氨基定义的相同基团。
2.按照权利要求1的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中：
R1表示氢原子，烷基，取代烷基，链烯基，环烷基，卤原子，硝基，烷酰基，羧基，烷氧基羰基，芳基，烷基磺酰基，以及由式-OR3，-NR6R7表示的基团；
R3表示氢原子，烷基或取代烷基；
R6和R7每个独立地表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基，烷酰基或芳酰基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；
其中烷基、链烯基、环烷基、酰基、芳基、烷氧基羰基、取代烷基中的取代基，饱和的5-到7-员环氨基的定义如权利要求1中所述。
3.按照权利要求1的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中R1表示氢原子，烷基，取代烷基，其中取代基是羟基或由式-NR6R7表示的基团，多卤代烷基，链烯基，环烷基，卤原子，硝基，烷酰基，羧基，苯基，烷基磺酰基或由式-OR31表示的基团，其中R31表示氢原子或烷基，或用羟基，羧基，苯基，氨基甲酰基，单-或双-烷基氨基甲酰基或由式-NR6R7表示的基团取代的烷基，
其中烷基、链烯基、取代烷基、环烷基、烷酰基、R6、R7如权利要求1中所述。
4.按照权利要求1的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中R1表示烷基，多卤代烷基，链烯基，卤原子，硝基或由式-OR32表示的基团，其中R32表示氢原子或烷基，或用羟基，氨基甲酰基，或单-或双-烷基氨基甲酰基或由式-NR6R7表示的基团取代的烷基，
其中烷基，链烯基的定义如权利要求1中所述。
5.按照权利要求1，2，3或4中任一个的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中R2表示氢原子，烷基，取代烷基，羟基或烷氧基，其中烷基，取代烷基，烷氧基的定义如权利要求1中所述。
6.按照权利要求1，2，3或4中任一个的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，它是2-吲哚酰基胍化合物。
7.根据权利要求1的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，由式(2)表示：其中：
R8，R9，R10，R11和R12每个独立地表示氢原子，烷基，取代烷基，链烯基，链炔基，环烷基，卤原子，硝基，酰基，羧基，烷氧基羰基，芳香基，或由式-OR3，-NR6R7，-SO2NR6R7或-S(O)nR40表示的基团；
R7表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基，羟基，烷氧基或由式-CH2R20表示的基团；
R3表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基或由式-CH2R30表示的基团，其R30表示链烯基或链炔基；
R6和R7每个独立地表示氢原子，烷基，取代烷基，环烷基，酰基或由式-CH2R60表示的基团，其中R60表示链烯基或链炔基；或R6和R7结合在一起形成饱和的5-到7-员环氨基，在其环中可以含有其它杂原子；
R40表示烷基或取代烷基；
n表示0，1或2；且
R20表示链烯基或链炔基；
其中烷基、链烯基、链炔基、环烷基、酰基、烷氧基羰基、芳香基、取代烷基中的取代基、烷氧基、饱和的5-到7-员环氨基的定义如权利要求1中所述。
8.按照权利要求7的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中R8表示氢原子，且R10表示氢原子或卤原子。
9.按照权利要求7或8的任一个的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中R9表示氢原子，烷基，多卤代烷基，环烷基，链烯基，卤原子，硝基，烷基磺酰基，或由式-OR33表示的基团，其中R33表示氢原子，烷基或芳基烷基，
其中烷基、环烷基、链烯基、芳基的定义如权利要求1所述。
10.按照权利要求7或8中任一个的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中R11和R12每个独立表示氢原子，烷基，取代烷基，其中取代基是羟基或由-NR6R7表示的基团，多卤代烷基，链烯基，环烷基，卤原子，硝基，或由式-OR3或-NR6R7表示的基团，
其中R3、R6、R7、烷基、链烯基、环烷基的定义如权利要求1中所述。
11.按照权利要求9的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中R11和R12每个独立表示氢原子，烷基，取代烷基，其中取代基是羟基或由-NR6R7表示的基团，多卤代烷基，链烯基，环烷基，卤原子，硝基，或由式-OR3或-NR6R7表示的基团，
其中R3、R6、R7、烷基、链烯基、环烷基的定义如权利要求1中所述。
12.按照权利要求7或8中任一个的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中R2表示氢原子，烷基，取代烷基，羟基或烷氧基，其中的烷基、取代烷基、烷氧基的定义如权利要求1中所述。
13.按照权利要求9的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中R2表示氢原子，烷基，取代烷基，羟基或烷氧基，其中的烷基、取代烷基、烷氧基的定义如权利要求1中所述。
14.按照权利要求10的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐，其中R2表示氢原子，烷基，取代烷基，羟基或烷氧基，其中的烷基、取代烷基、烷氧基的定义如权利要求1中所述。
15.按照权利要求1的吲哚酰基胍衍生物或其可药用盐，其中的吲哚酰基胍衍生物是1-甲基-2-吲哚酰基胍。
16.按照权利要求1的吲哚酰基胍衍生物或其可药用盐，其中的吲哚酰基胍衍生物是1，4-二甲基-2-吲哚酰基胍。
17.用于治疗由增大的Na+/H+交换活性引起疾病的药物组合物，其包括有效量的权利要求1的化合物作为活性成分和可药用的载体和稀释剂。
18.权利要求1的吲哚酰基胍衍生物或其可药用酸加成盐在生产用于治疗由增大的Na+/H+活性引起疾病的药剂中的应用。
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