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CN1468216A - 含氮五员环化合物 - Google Patents

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森本启氏
河南三郎
彦田匡毅
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Abstract

本发明是提供式[I]表示的脂肪族含氮五员环化合物或其药理上许可的盐：式中：A表示－CH2－或－S－；B表示CH或N；R1表示氢原子、低碳烷基等；X表示单键、－CO－、－Alk－CO－、－COCH2－、－Alk－O－、－O－CH2－、－SO2－、－S－、－COO－、－CON(R3)－、－Alk－CON(R3)－、－CON(R3)CH2－或－NHCH2－等，其中：R3表示氢原子或低碳烷基，及Alk表示低碳亚烷基；R2表示：(1)可被取代的环式基，或(2)被取代的氨基等，但X为－CO－时，B为氮。

Description

含氮五员环化合物
技术领域
本发明是涉及一种具有优良二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制作用，可做为医药使用的新型脂肪族含氮五员环化合物。
背景技术
二肽基肽酶IV(DPPIV)，是由聚肽链的N末端使Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa可为任何氨基酸)的二肽将异性地加水分解的丝氨酸蛋白酶中的一种。
关于DPPIV(也称为CD26)在生物体中的角色及与疾病的关系，已有各种研究报告(Holst等，Diabetes，第47卷，1663至1670页，1998年；Augustyns等，Current Medicinal Chemistry，第6卷，第311至327页，1999年；Meester等，Immunol.Today，20卷，第367至375页，1999年；Fleicher等，Immunol.Today，15卷，180至184页，1994年)。
GLP-1(胰高血糖素样肽1)，主要为具有葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加作用的肽类激素，其主要在食后由小肠下部分泌，而在胰脏作用。另外，也有揭示GLP-1具有摄食抑制作用的报告。DPPIV是将该GLP-1加水分解而使其灭活，同时使其产生作为GLP-1的拮抗体作用的肽。
抑制DPPIV的酶活性的物质，通过其抑制作用而提高内在性GLP-1的作用，提高对口服葡萄糖负荷的胰岛素分泌应答，以及改善受损的葡萄糖耐受性(impaired glucose tolerance)。
因此，DPPIV抑制药被认为在糖尿病(尤其2型糖尿病)等的预防及治疗上有用。另外，也期待其在由于受损的葡萄糖耐受性而诱发或噁化的其他疾病[血糖过高(例如食后的血糖过高)、高胰岛素血症以及糖尿病并发症、(例如肾障害及神经障害)、脂质代谢异常及肥胖等]的治疗及预防上具有效果。
另外，也期待其通过增强GLP-1的摄食抑制作用，对预期可改善的疾病(过食及肥胖等)具有预防及治疗效果。
另外，存在于T细胞表面的DPPIV(CD26)，在免疫系统细胞中伴随著T细胞的活性化而被诱导表达，其在T细胞的活性化及增殖上扮有重要角色、已知若通过抗体或抑制物质阻断该DPPIV(CD26)，将可抑制T细胞的活化。另外，在胶原代谢异常及免疫异常疾病中，本酶与病态的关联性也令人感到兴趣。例如，风湿症患者中末梢血液T细胞的DPPIV(CD26)阳性率上升，以及肾炎患者尿中可检测出高DPPIV活性。另外，DPPIV(CD26)被认为在HIV进入淋巴细胞内方面担任重要角色。
因此，抑制DPPIV(CD26)的物质也被期待对于自身免疫疾病(例如关节炎及慢性关节风湿症)、骨质疏松症、后天性免疫缺乏症候群(AIDS)、移植脏器及组织的排斥反应等具有预防或治疗效果。
另一方面，关于具有DPPIV抑制作用的化合物，于国际专利公开公报WO98/19998及WO00/34241中，记载具有DPPIV抑制作用的2-氰基吡咯烷衍生物。
本发明提供具有优良DPPIV抑制作用的新型脂肪族含氮五员环化合物。
为解决上述问题，本发明者等深入研究，结果发现具有DPPIV抑制作用的新型脂肪族含氮五员环化合物，并完成了本发明。
发明内容
也即，本发明是涉及通式[I]所示的脂肪族含氮五员环化合物或其药理上许可的盐类：式中：A表示-CH2-或-S-；B表示CH或N；R1表示氢原子、低碳烷基、羟羟低碳烷基或低碳烷氧基低碳烷基；X表示单键、-CO-、-AIk-CO-、COCH2-、-Alk-O-、-O-CH2-、-SO2-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)-、-SO2N(R3)-或-NHCH2-，在上述X的各定义中，
右端记载的键表示与B结合的键，
R3表示氢原子或低碳烷基，及
Alk表示低碳亚烷基；
R2表示选自(1)，(2)及(3)的基：
(1)可被取代的环式基，该环式基部分为
(i)单环或双环烃基，或
(ii)单环或双环杂环基；
(2)由选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个相同或相异的取代基取代的氨基；
(3)低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、低碳烷氧基取代的低碳烷基、苯氧基、苯氧基取代的低碳烷基或苯基低碳烯基；
但X为单键时，R2为选自上述(1)及(2)的基，另外，X为-CO-之时，B为N。
具体实施方式
本发明的目标化合物[I]中存在由不对称碳引起的光学异构体，本发明也包含这些光学异构体的任一种，以及其的混合物。另外，基于取代基对环式基准平面的相对位置而存在的异构体(顺式异构体或反式异构体)，本发明也包含这些异构体的任一种，以及其混合物。
在本发明中，低碳烷基、低碳烷硫基、低碳烷磺酰基、低碳烷氧基及低碳烷胺基，为如碳数1至6的直链状或支链状基、尤其以碳数1至4者为较优选。另外，低碳烷酰基及低碳烷酰胺基为碳数2至7的直链状或支链状基，尤其以碳数2至5者为较优选。低碳环烷基及低碳环烯基为碳数3至8的基，尤其以碳数3至6者为较优选。低碳亚烷基为碳数1至6的直链状或支链状基，尤其以碳数1至4者为较优选。低碳烯基及低碳亚烯基为碳数2至7的基，尤其以碳数2至5者为较优选。另外，卤素原子例如为氟、氯、溴或碘。
在本发明的化合物[I]中，R1所表示的“氢原子、低碳烷基、羟基低碳烷基或低碳烷氧低碳烷基”的具体例，例如氢原子、甲基、羟甲基及甲氧甲基等。其中以氢原子或低碳烷基(甲基等)为较优选。
在本发明的化合物[I]中，R2所表示的“可被取代的环式基”的环式基部分为例如：
(i)单环或双环烃基，及
(ii)单环或双环杂环基。
该单环或双环烃基，可为一部分或全部饱和且碳数为3至15的烃基。
关于单环烃基，以碳数为3至7者为较优选，具体而言如苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基，以及它们的一部分或全部为饱和的环式基。
关于双环烃基，以碳数为9至11者为较优选，具体而言如茚满基、茚基、萘基及四氢萘基，以及它们的一部分或全部为饱和的环式基等。
关于单环或双环杂环基，例如为含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至4个杂原子，且其一部分或全部可为饱和的单环或双环杂环基。
单环杂环基，例如为含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的杂环基，例如由饱和或不饱和的5至7员环组成的杂环基，具体而言，如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢哒嗪基、全氢氮杂及全氢硫氮杂，以及它们一部分或全部为饱和的环式基等。
双环杂环基，例如为含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至3个杂原子且由2个饱和或不饱和的5至7员环稠合而成的杂环，具体而言，如二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、色满基、异色满基及萘啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环式基等。
这些环式基(单环或双环烃基，或者单环或双环杂环基)中，以下列(i)至(iii)为较优选：
“(i)碳数3至7的单环烃基，
(ii)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的单环杂环基(以单环5至6员脂肪族杂环基为较优选)，及
(iii)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至3个杂原子，且由2个5至7员环稠合而成的双环杂环基”为优选。
这些基的具体例，如：
“苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢哒嗪基、全氢氮杂、全氢硫氮杂，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、色满基、异色满基及萘啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环式基等”。
其中以下列(i)及(ii)为较优选：
“(i)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的单环杂环基(以单环5至6员脂肪族杂环基为较优选)；及
(ii)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至3个杂原子，且由2个5至7员环稠合而成的双环杂环”。
其中，较优选的具体例为：
“苯基、环己基、环戊基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、异吲哚基及吲哚基，以及它们的一部分或全部为饱和的环式基等”。
更优选的具体例为：
“哌啶基(1-哌啶基等)、哌嗪基(1-哌嗪基)、吗啉基(4-吗啉基)、二氢吲哚基(1-二氢吲哚基)、异二氢吲哚基(2-异二氢吲哚基)及噻唑并吡啶基(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基等)”
另外，其中特优选的具体例为：
“1-哌啶基等、1-哌嗪基、4-吗啉基、1-二氢吲哚基、2-异二氢吲哚基及噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基等”。
R2所表示的“可被取代的环式基(单环或双环烃基，或单环或双环杂环基)”，可为未取代者，也可为具有相同或互异的1至3个取代基者。
在该环式基中的取代基，并无特别限定，但具体而言可为从例如下列“A组取代基”中选出的取代基，其中以“A’组取代基”为特优选。
在本发明的目标化合物[I]中，R2所表示的“被从取代或未取代的低碳烷基中选出的1至2个取代基取代的氨基”中的取代基虽无特别限定，但更具体而言，可为被从“氰基、低碳烷氧基(甲氧基等)，单环芳基(苯基等)、含氮单环6员芳香族杂环基(吡啶基等)等”中选出的取代基取代的低碳烷基。-------------A组取代基-------------A组取代基例如为下列者：
卤素原子(Cl、F、Br等)、氰基、硝基、氨基、酮基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷酰基、低碳烷氧羰基、低碳烷氧羰基氨基、低碳环烷酰基、卤代低碳烷基、卤代低碳烷基羰基、被含氮单环5至6员脂肪族杂环基取代的羰基、含氮单环6员芳香族杂环基、单环芳基、被单环芳基取代的芳基低碳烷羰基氨基、低碳烷硫基及胺磺酰基等。
(在“被含氮单环5至6员脂肪族杂环基取代的羰基”中的“含氮单环5.至6员脂肪族杂环基”，具体而言，例如为“吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基等”；
另外，“含氮单环6员芳香族杂环基”，具体而言，例如为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、塔啡基及吡喃基等”；
“单环芳基”及“被单环芳基取代的芳基低碳烷羰基氨基”中的“单环芳基”部分，具体而言，为苯基等)。----------A’组取代基(特优选的A组取代基)----------较优选的A组取代基例如为下列者：
酮基、低碳烷酰基、低碳环烷酰基、低碳烷氧羰基及被含氮单环5至6员脂肪族杂环基取代的羰基(吡咯烷基及哌啶基等)
就本发明的目标化合物[I]中B为CH的化合物中，X为单键时，R2较优选为例如以下式
Figure A0181667400161
表示的(1)可经取代的单环或双环合氮杂环基，或(2)经选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个取代基取代的氨基。
本发明目标化合物[I]中B为CH的化合物中以[I]结构中的环己基环做为基准平面的2种顺式-反式异构体中，就反式异构化合物可得到较高DPPIV抑制活性的观点而言为较优选。即，本发明目标化合物[I]中B为CH的化合物，以具有下列部分结构：的化合物或其药理上许可的盐类为较优选。
本发明化合物的一化合物组，例如为化合物[I]中，X为单键、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、-O-CH2-、-SO2-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)-、-SO2N(R3)-或-NHCH2-；以及R2为选自下列(1)或(2)的化合物组的基(化合物组1，化合物I-e)：
(1)可被取代的环式基，该环式基部分为
(i)单环或双环烃基，或
(ii)单环或双环杂环基，或者
(2)可由选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个相同或相异的取代基取代的氨基。
另外，另一化合物组为在化合物[I]或上述化合物组1中、R2为选自下列(1)，(2)或(3)的化合物组的基(化合物组2)：
(1)可具有从A组取代基中选出的相同或相异的1至3个取代基的环式基，该环式基部分为(i)单环或双环烃基，或(iii)单环或双环杂环基；
(2)由相同或相异的1至2个取代基取代的氨基，其中该取代基是选自“可由选自氰基、低碳烷氧基、苯基及含氮单环6员芳香族杂环基的基取代的低碳烷基”；以及、
(3)低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、被低碳烷氧基取代的低碳烷基、苯氧基、被苯氧基取代的低碳烷基或苯基低碳烯基。
另外，另一化合物组，为在化合物[I]或上述化合物组1或2中，R2为可被取代的环式基且该环式基部分为选自下列(i)，(ii)或(iii)的基的化合物组(化合物组3)：
(i)碳数3至7的单环烃基，
(ii)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的单环杂环基，及
(iii)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至3个杂原子，且由2个5至7员环稠合而成的双环杂环基。
另外，更优选的另一化合物组为在化合物[I]或上述化合物组1，2或3中，R2为具有从A’组取代基中选出的相同或相异的1至3个取代基的环式基，且该环式基部分为从哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基及啶唑并吡啶基中选出的基的化合物组(化合物组4)
另外，另一较优选的化合物组为在化合物[I]或上述化合物组1，2，3或4中，B为CH，X为单键以及R2为下式：
Figure A0181667400181
表示的(1)可经取代的单环或双环含氮杂环基，或(2)被从由取代或未取代的低碳烷基中选出的1至2个取代基取代的氨基的化合物组(化合物组5)。
另外，化合物[I]或上述化合物组1、2，3，4或5中，更优选的化合物组例如为：
B为CH，X为单键及A为-CH2-的化合物组；
B为CH，X为单键，A为-CH2-及R1为氢原子或低碳烷基的化合物组；
B为CH，X为单键及A为-S-的化合物组；以及
B为CH，X为单键，A为-S-及R1为氢原子或低碳烷基的化合物组等。
另外，在上述的各化合物组中，较优选的化合物组例如为B为CH，且具有下述部分结构的化合物组：
另外，较优选的具体化合物例如为下述化合物：
(S)-2-氰基-1-[t-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-甲基-r-1-环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1，3-二酮基-2-异二氢吲哚基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-吗啉并环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)环己胺基]乙酰吡咯烷等。
本发明的目标化合物[I]或其药理上许可的盐类对DPPIV的酶活性具有优良的抑制作用。尤其对人类DPPIV的酶活性具有优良的抑制作用。另外，显示对各种丝氨酸蛋白酶(例如纤维蛋白溶酶、凝血酶、脯氨酰内肽酶、胰蛋白酶及二肽基肽酶II等)中的DPPIV(也即IV型的二肽基肽酶)具有高选择性。
另外，本发明的目标化合物[I]或其药理上许可的盐类通过其的DPPIV抑制作用，可以改善对口服葡萄糖负荷的胰岛素分泌应答。
因此，本发明的目标化合物[I]或其药理上许可的盐类，可被用做DPPIV相关疾病(通过DPPIV引起的疾病，即预料可通过抑制DPPIV的酶活性而改善病态的疾病)的预防及治疗用药物。
该疾病例如为糖尿病(例如1型糖尿病及2型糖尿病等)、高血糖症(例如食后的血糖过高等)、高胰岛素血症、糖尿病并发症(例如肾障害及神经障害等)、肥胖、过食、脂质代谢异常(例如高三甘油脂血症等高脂血症等)、自体免疫疾病(例如关节炎及慢性风湿性关节炎)、骨质疏松症、后天性免疫缺乏症候群(AIDS)、以及移植器官及组织的排斥反应等。
本发明的目标化合物[I]或其药理上许可的盐类，特别可做为对糖尿病(尤其2型糖尿病)的预防或治疗药物。
另外本发明的化合物毒性低，在做为医药化合物使用时，具有高安全性。另外，也显示药物动态方面的优良特性[生物利用性及试管内代谢稳定性(人类肝脏匀浆中的稳定性)、P450抑制作用及与蛋白质的结合性等]。
本发明化合物的DPPIV抑制作用及由其产生的药效(抗血糖效果及对口服葡萄糖负荷的胰岛素分泌回应效果等)，可通过已知的方法或与其同等的方法(WO98/19998：WO00/34241；Holst等，Diabetes，第47卷，1663至1670页，1998年；Augustyns等人Current Medicinal Chemistry，第6卷，第311至327页，1999年；Meester等，Immunol.Today，20卷，第367至375页，1999年；Fleicher等，Immunol.Today，15卷，180至184页，1994年)确认。
本发明的目标化合物[I]，可以其游离形式或其药理上许可的盐类形式使用于医药用途。化合物[I]的药理上许可的盐类，例如为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸盐、反丁烯二酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或顺丁烯二酸盐等有机酸盐。另外，在具有羰基等取代基时，可为与碱所成的盐(例如钠盐及钾盐等碱金属盐，或钙盐等碱土金属盐)。
本发明的目标化合物[I]或其盐类，包含其分子内盐及加成物，它们的溶剂合物或水合物等的任一种。
本发明的目标化合物[I]或其药理上许可的盐类，可经口给药也可非经口给药，可以片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、注射剂及吸入剂等惯用医药制剂使用。例如，可将本发明的化合物与一般医药上可许可的黏合剂、崩解剂、增量剂、充填剂及润滑剂等辅料或稀释剂一起使用，并通过通常的方法予以制剂化。
本发明的目标化合物[I]或其药理上许可的盐类的给药量，随着给药方法、患者年龄、体重及状态而异，但通常平均一日约0.01至300毫克/公斤，尤其以约0.1至30毫克/公斤为较优选。
本发明的目标化合物[I]可通过下列(A法)至(D法)而制备，然而并不限定于这些方法。
(A法)
本发明的目标化合物[I]，是通过将通式[II]所示的化合物与通式[III]所示的化合物或其盐反应而制备，视需要也可将生成物制成药理上许可的盐类，
Figure A0181667400211
式中，Z1表示反应性残基、以及A具有与上述相同的意义，
Figure A0181667400212
式中，R1、R2、B及X具有与上述相同的意义。
化合物[III]的盐类可使用例如盐酸盐及硫酸盐等无机酸盐，或碱金属盐及碱土金属盐等与无机碱形成的盐。
关于Z1的反应性残基，适当使用卤素原子、低碳烷磺酰氧基及芳磺酰氧基等惯用反应性残基，但尤其优选卤素原子。
化合物[II]与化合物[III]或其盐类的反应，可在脱氧剂存在或不存在下，在适当溶剂中或无溶剂中进行。
作为溶剂，只要对反应无不良影响的溶剂皆可，例如适宜使用乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它们的混合溶剂。
本反应是在0至120℃进行，尤其以室温至80℃为较优选。
作为脱氧剂，适宜使用无机碱(例如氢化钠等氢化碱金属，碳酸钠及碳酸钾等碱金属碳酸盐，甲醇钠等碱金属烷氧化物，钠等碱金属，氢氧化钠及氢氧化钾等碱金属氢氧化物等)，或有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。
(B法)
另外，化合物[I]中R2为可被取代的单环或双环含氮杂环基，X为-COO-且以通式[1-a]所示的化合物，通过通式[IV]所示的化合物或其盐与光气类或其同等体反应后，与通式[V]所示的化合物反应，得到通式[VI]所示的化合物或其盐，然后将生成物的氨基保护基(R)除去即可制备，
Figure A0181667400221
式中，R21表示可被取代的单环或双环合氮杂环基，以及R1，A及B具有与上述相同的意义，
式中，R表示氨基的保护基，以及R1，A及B具有与上述相同的意义，
              R21-H                [V]
式中，R21具有与上述相同的意义，
式中、R、R1、R21、A及B具有与上述相同的意义。
化合物[IV]与光气类或其同等物反应后，再与式(V)所示化合物的反应，可于光气类或其同等物及脱氧剂存在下，在适当溶剂中或无溶剂下实施。
关于“光气类或其的同等物”，可以适宜使用三聚光气、二聚光气、羰基二咪唑及氯甲酸(4-硝基苯基)酯等。
作为脱氧剂，可以适宜使用无机碱(例如氢化钠等氢化碱金属，碳酸钠及碳酸钾等碱金属碳酸盐，钠酰胺及锂酰胺等碱金属酰胺化物，甲醇钠等碱金属烷氧化物，钠等碱金属，氢氧化钠及氢氧化钾等碱金属氢氧化物等)，或有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。
作为溶剂，只要对反应无不良影响的溶剂皆可，例如适宜使用二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、或它们的混合溶剂。本反应是在-78℃至110℃进行，尤其宜在0℃至室温进行。
接着进行的化合物[VI]的氨基保护基(R)的除去，可依照一般法进行，例如可在适当溶剂中或无溶剂下通过酸处理、碱处理或催化还原而实施。
作为酸，适宜使用盐酸及硫酸等无机酸，以及乙酸、三氟乙酸、甲磺酸及对甲苯磺酸等有机酸。
作为碱，适宜使用无机碱(例如氢化钠等氢化碱金属，碳酸钠及碳酸钾等碱金属碳酸盐，钠酰胺及锂酰胺等碱金属酰胺化物，甲醇钠等碱金属烷氧化物，钠等碱金属，以及氢氧化钠及氢氧化钾等碱金属氢氧化物等)，或有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、哌啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)等。
催化还原反应，可在氢气气氛中、通过适当地使用钯/碳、氢氧化钯/碳、氧化铂或兰尼镍等而进行。
作为溶剂，只要对反应无不良影响的溶剂皆可，例如适宜使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯或它们的混合溶剂。本反应是在-78至80℃进行，尤其以0℃至室温为较优选。
(C法)化合物[I]之中，B为N，X为-CO-、-Alk-CO-或-SO2-且以通式[I-b]所示的化合物，是通过通式[VII]所示的化合物与通式[VIII]所示的化合物或其盐反应，继而从反应生成物除去通式[IX]所示的配位体及树脂残基部分即可制备，
式中X表示-CO-、-Alk-CO-或-SO2-，以及R1、R2及A具有与上述相同的意义，
式中n为0、1、2或3，P表示树脂残基，以及R1及A具有与上述相同的意义，
              R2-V1                [VIII]
式中V1表示-COOH、-Alk-COOH或氯磺酰基，以及R2具有与上述相同的意义，
式中P及n具有与上述相同的意义。
或者，在化合物[I-b]中X1为-CO-且R2为羧基低碳亚烷基的化合物，是通过用通式(X)所示的化合物替代通式[VIII]的化合物或其盐，与化合物[VII]进行反应，继而从反应生成物中除去通式[IX]所示的配位体及树脂残基部分而制备，
Figure A0181667400252
式中Alk1表示亚烷基。(D法)
另外，化合物[I]之中，B为CH、X为-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-或-SO2N(R3)-且以通式[I-c]所示的化合物，是通过通式[XI]表示的化合物与通式[XII]表示的化合物或其盐反应，继而从反应生成物中除去通式[IX]所示的配位体及树脂残基部分而制备，
式中X2表示-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-或-SO2N(R3)-，以及R1、R2、R3及A具有与上述相同的意义，
式中，R1、R3、A、P及n具有与上述相同的意义，
                R2-V2              [XII]
式中，V2表示-COOH、-Alk-COOH或氯磺酰基，以及R2具有与上述相同的意义。
或者，化合物[I-c]中X2为-CON(R3)-且R2为羧基低碳烷基的化合物，可通过用化合物[X]替代化合物[XII]或其盐与化合物[XI]反应，继而从反应生成物除去通式[IX]所示的配位体及树脂残基部分而制备。
另外，化合物[I]之中，B为CH，X为-CON(R3)CH2-或-Alk-CON(R3)CH2-，且以通式[I-d]所示的化合物，通过通式[XIII]所示的化合物与上述通式[XII]所示的化合物或其盐反应，继而从反应生成物中除去通式[IX]所示的配位体及树脂残基部分而制备，
Figure A0181667400262
式中，X3为-CON(R3)CH2-或-Alk-CON(R3)CH2-，以及R1、R2、R3及A具有与上述相同
Figure A0181667400263
式中，R1、R3、A、P及n具有与上述相同的意义。
或者，化合物[I-d]中，X2为-CON(R3)CH2-且R2为羧基低碳烷基的化合物，可通过用化合物[X]取代化合物[XII]或其盐，进行与化合物[XIII]的反应，继而从反应生成物中除去通式[IX]所示的配位体及树脂残基部分而制备。(C法及D法中的反应)
C法中的反应[化合物[VII]与化合物[VIII]或其盐(或化合物[X])的反应]；以及D法中的反应[化合物[XI]或[XIII]与化合物[XII]或其盐(或与化合物[XI]的反应)，视需要可在缩合剂及/或脱氧剂存在下，在适当的溶剂中或在无溶剂下进行，然后用一般方法除去配位体及树脂残基部分，视需要可通过萃取、分配、再沉淀、结晶、重结晶、各种色谱层分析及高速层析等而精制。
作为配位体，例如可以举出从通式[IX]所示中除去树脂残基(P)部分的基。
作为P表示的树脂残基，可以举出通常的固相合成法所用的树脂，例如Merrifield树脂(4-氯甲基聚苯乙烯树脂等)、Wang树脂(4-苄氧基苄醇树脂等)及羟甲基聚苯乙烯树脂(4-羟甲基聚苯乙烯树脂等)等树脂残基。关于树脂的种类，只要对反应无不良影响者即可，可视目标化合物的种类适宜选择，一般而言，粒子径较优选为70至200μm，负载容量较优选为0.1至2mmol/g。
作为缩合剂，可以适宜使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、DCC(二环己基碳化二亚胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺)、氯甲酸酯类(例如氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯)及羰基二咪唑等。另外，为促进反应，可将碱(碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等)或1-羟基苯并三唑、1-羟基琥珀酰亚胺等添加剂添加于上述缩合剂中。
作为脱氧剂，可以适宜使用氢氧化钠及氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸氢钠及碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐，碳酸钠及碳酸钾等碱金属碳酸盐，或有机碱(例如三乙胺及吡啶等)。
接着进行的配位体及树脂残基部分的除去，较好在适当溶剂中或无溶剂下，通过用三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢氟酸、氢溴酸及氢氯酸等或其混合物处理而实施。
作为反应中的溶剂，只要对反应无不良影响的溶剂皆可，例如二氯甲烷、N-甲基吗啉、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基乙酰胺或它们的混合溶剂。
在C法中的反应适合在0至120℃，尤其是在20至50℃下进行。另外，在D法中的反应，适合在0至50℃，尤其是于0至30℃进行。
在接续进行的配位体及树脂残基部分的除去反应中的溶剂，只要对反应无不良影响的溶剂皆可，例如二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸或它们的混合溶剂。本反应适合在0至50℃，尤其是在0至30℃进行。(A法的原料化合物)
本发明的原料化合物[II]，举例而言，可依照国际专利公开专利WO98/19998)、WO00/34241及下述参考例(参考例1或2)等中记载的方法而制备。
例如，化合物[II]，是通过将通式[20]所示的化合物与通式[21]所示的化合物，在脱氧剂(例如三乙胺等)存在下反应，得到通式[22]所示的化合物，然后将生成物依照一般方法，通过脱水剂(例如氧氯化磷及三氟乙酸酐等)处理而制得，式中，A具有与上述相同的意义，
   Z2-CH2CO-Z3            [21]
式中，Z2及Z3表示可为相同或互异的反应性残基，
Figure A0181667400291
式中，Z2及A具有与上述相同的意义。
作为Z3及Z3的反应性残基，可以适宜使用与上述Z1同样的惯用反应性残基。
关于原料化合物[III]，具体而言，例如可依照与后述参考例(参考例7至10)记载的方法同样的方式而制备。
例如，X为-O-CH2-或-NHCH2-的化合物[III]，可通过将通式[23]所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式(24)所示的化合物，在脱氧剂(例如三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱、氢化钠及碳酸钾等无机碱等)存在或不存在下反应，然后视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
Figure A0181667400292
式中，V3表示羟基或胺基，以及R1及B具有与上述相同的意义，
             R2-Z4                   [24]
式中，Z4表示反应性残基，以及其它记号具有与上述相同的意义。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
作为Z4的反应性残基，可以可以适宜使用与上述Z1同样的惯用反应性残基。
另外，X为-Alk-O-或-S-的化合物[III]，是通过将通式[25]所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[26a]或通式[26b]所示的化合物，在脱氧剂(例如三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱，氢化钠及碳酸钾等无机碱等)存在或不存在下反应，然后视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护即可制备，
式中，V4表示羟基或硫醇基，以及R1及B具有与上述相同的意义，
        R2-Z51                        [26a]或
        R2-Alk-Z52                    [26b]
式中，Z51及Z52表示反应性残基，以及R2及Alk具有与上述相同的意义。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
作为Z51及Z52的反应性残基，适于使用与上述Z1同样的惯用的反应性残基。
另外，X为二COCH2H(R3)-或-SO2N(R3)-的化合物[III]，是通过将通式[27]所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[28a]或通式[28b]所示的化合物，在脱氧剂(例如三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱，氢化钠及碳酸钾等无机碱等)存在或不存在下反应，以及视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
式中，V5表示，-N(R3)-H，以及R1、R3及B具有与上述相同的意义，
R2-COCH2-Z61                     [28a]或
R2-SO2-Z62                       [28b]
式中，Z61及Z62表示反应性残基，以及R2具有与上述相同的意义。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
作为Z61及Z62的反应性残基，可以适宜使用与上述Z1同样的惯用反应性残基。
另外，X为-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-或-SO2N(R3)-的化合物[III]，是通过将上述通式[27]所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[29]所示的化合物或其盐，在缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺等)存在下反应，以及视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
         R2-V6                              [29]
V6表示-COOH、-Alk-COOH或-SO2H，以及R2具有与上述相同的意义，
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
另外，X为-CON(R3)CH2-或-Alk-CON(R3)CH2-的化合物[III]，是通过将上述通式[30]所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[31]所示的化合物或其盐，在缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺等)存在下反应，以及视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
式中，V7表示-N(R3)H，以及R1，R3及B具有与上述相同的意义，
     R2-V8                            [31]
V8表示-COOH或-Alk-COOH，以及R2具有与上述相同的意义。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
另外，B为CH，X为-CO-或-Alk-CO-，且R2为下式：
Figure A0181667400322
表示的(1)可由取代的单环或双环含氮杂环基，或(2)由选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个取代基取代的氨基的化合物[III]，是通过将通式[32]所示化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[33a]所示的化合物或其盐，在缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺等)存在下反应，以及视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
Figure A0181667400331
式中，V9表示-COOH，以及R1具有与上述相同的意义
          R22-Alk-H                    [33a]
式中，R22为以下式
表示的(1)可经取代的单环或双环含氮杂环基，或(2)由选自取代或未取代的低碳烷基中选出的1至2个取代基取代的氨基，以及Alk具有与上述相同的意义。
作为氨基的保护基，适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
另外，B为N，X为-CO-或-Alk-CO-，且R2为下式：
表示的(1)可经取代的单环或双环含氮杂环基，或(2)经选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个取代基取代的氨基的化合物[III]，是通过将通式[330]所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[331]或[332]所示的化合物或其盐类，在脱氧剂(例如三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱，氢化钠及碳酸钾等无机碱等)存在或不存在下反应，以及视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
Figure A0181667400341
式中，R1具有与上述相同的意义，
        R22-CO-Z7             [331]
        R22-Alk-COOH           [332]
式中，R22为以下式
表示的(1)可经取代的单环或双环合氮杂环基，或(2)经选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个取代基取代的氨基，以及Z7表示反应性残基。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基。关于Z7的反应性残基，可以适宜使用与上述Z1同样的惯用反应性保护基。
另外，B为CH，X为单键且R2为下式：
表示的(1)可经取代的单环或双环含氮杂环基，或(2)经选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个取代基取代的氨基的化合物[III]，是通过将通式[34]所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[33b]所示的化合物，在还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠等)存在下反应，以及视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
Figure A0181667400351
式中，R1具有与上述相同的意义，
               R22-H             [33b]
式中，R22具有与上述相同的意义。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
另外，B为CH，X为单键且R2为下式：
Figure A0181667400352
表示的基的化合物[III]，是通过将通式[35]所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[36]所示的化合物，在脱氧剂(例如三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱，氢化钠及碳酸钾等无机碱等)存在或不存在下反应，以及视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
Figure A0181667400353
式中，R1具有与上述相同的意义，
式中，环式基Ar表示可具有取代基的亚芳基(亚苯基等)。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
另外，B为CH，X为单键且R2为下式：
Figure A0181667400362
表示的可被取代的含氮杂环基的化合物[III]，是为由将通式[35]所示的化合物、其氨基保护体或它们的盐类与通式[37]所示的化合物或其盐，在脱氧剂(例如三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱，氢化钠及碳酸钾等无机碱等)存在或不存在下反应，以及视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
式中，Z81及Z82表示的反应性残基。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
关于Z81及Z82的反应性残基，可以适宜使用与上述Z1同样的惯用反应性残基。
另外，B为N且X为单键的化合物[III]，是通过通式[38]所表示的化合物，其氨基保护体或其盐与通式[24]所示的化合物，在脱氧剂(例如三乙胺及二异丙基乙胺等有机碱，氢化钠及碳酸钾等无机碱等)存在或不存在下反应，以及视需要可将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
Figure A0181667400371
式中，R1具有与上述相同的意义，
          R2-Z4              [24]
式中，R2及Z4具有与上述相同的意义。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
另外，X为-COO-的化合物[III]，是通过将通式[39]所表示的化合物的胺基保护体或其盐与通式[40]所表示的化合物，在脱氧剂(二甲胺吡啶等)存在或不存在下反应，以及将氨基的保护基通过一般方法脱保护而制备，
Figure A0181667400372
式中，R1及B具有与上述相同的意义
       R2-COCl               [40]
式中，R2具有与上述相同的意义。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基的任一个。
原料化合物[20]至[40]可通过己知方法或与后述参考例记载的方法同样的方式制备。在B为CH的原料化合物[III]中，由于存在以环己烷环做为基准平面的顺式及反式异构体化合物，所以通过依照个别的目标物，使用原料环己烷化合物的适当异构体，可以得到原料化合物[III]的目标异构体。
或者，可在得到顺式及反式异构体的混合物的原料化合物[III]后，通过层析法分离出目标异构体。
式中，R、R1、Z1、A及B具有与上述相同的意义。
通式[IV]所示的化合物或其盐，是通过将上述通式[II]所示的化合物与通式[41]所示的化合物或其盐反应，而得到通式[42]所示的化合物或其盐，然后将其与通式[43]或通式[44]所示的化合物反应而得。
化合物[II]与化合物[41]或其盐的反应，是在脱氧剂存在或不存在下，在适当溶剂中或无溶剂下实施。作为溶剂，只要对反应无不良影响的溶剂即可，例如适宜使用乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇，丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它们的混合溶剂。本反应是在0至120℃进行，尤其适宜在室温至80℃进行。
作为脱氧剂，可以适宜使用无机碱(例如氢化钠等氢化碱金属，碳酸钠及碳酸钾等碱金属碳酸盐，甲醇钠等碱金属烷氧化物，钠等碱金属，氢氧化钠及氢氧化钾等碱金属氢氧化物等)，或有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。
化合物[42]或其盐与化合物[43]或[44]的反应，是于脱氧剂存在下，在适当的溶剂中或无溶剂下实施。
作为溶剂，只要对反应无不良影响的溶剂皆可，例如可以适宜使用乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、水或它们的混合溶剂。本反应是在0至120℃进行，尤其适宜在室温至80℃进行。
作为脱氧剂，可以适宜使用无机碱(例如氢化钠等氢化碱金属)碳酸钠及碳酸钾等碱金属碳酸盐，甲醇钠等碱金属烷氧化物，钠等碱金属，氢氧化钠及氢氧化钾等碱金属氢氧化物等)，或有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。(C法及D法中的原料化合物、
化合物[VII]、化合物[XI]或化合物[XIII]，是分别通过将通式[50]、通式[51]或通式[52]所示的化合物与通式[53]所示的化合物，在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，用一般方法反应，继而将生成物与化合物[II]在脱氧剂(二异丙基乙胺等)存在下反应后，用一般方法除去氨基的保护基而得，
Figure A0181667400391
式中，V10、V11及V12表示氨基的保护基，以及R1及R3具有与上述相同的意义，
式中，P及n具有与上述相同的意义。
作为氨基的保护基，可以适宜使用与上述R同样的惯用保护基。
如上述方式制备的本发明化合物[I]或其原料化合物，可照原来的游离状态或以其盐类形式分离后精制。其盐类可通过进行常用的成盐处理而制备。
分离精制可采用萃取、浓缩、结晶、过滤、重结晶及各种层析法等通常的化学操作适当地进行。
另外，本发明化合物或其原料化合物可以消旋异构体、光学活性体、非对映异构体等光学异构体的单独或混合物形式存在。在立体化学上为纯质的异构体，可使用在立体化学上为纯的原料化合物而制备，或者以一般的消旋解析法将光学异构体分离而达到。另外，非对映异构体的混合物可通过一般方法，例如分段结晶或层析法等予以分离。实施例
以下通过实施例进一步详细地说明本发明，然而这些实施例并不限制本发明。实施例1-1
将(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷(后述参考例1)100毫克及4-氨基-1-(2-嘧啶基)哌啶(参考例7-1)247毫克的乙腈-甲醇溶液，于室温下搅拌15小时。将水加至反应混合物中并用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物通过二醇柱层析法(溶剂：0至10％甲醇-氯仿)精制，将其溶于乙酸乙酯0.5毫升-氯仿0.5毫升中，添加2N盐酸-乙醚1.0毫升，继而添加乙醚2毫升、然后滤取析出的沉淀物，以乙醚清洗，得到(S)-2-氰基-1-[1-(2-嘧啶基)哌啶-4-基氨基]乙酰吡咯烷·2盐酸盐(表1的实施例1-1)。实施例1-2至1-90以及1-92至1-109
使用(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷及对应原料化合物，并以与上述实施例1-1同样的方式处理，得到后述表1(实施例1-2至1-90及1-92至1-109)的化合物(但是实施例1-93的化合物是以实施例1-33的副产物而获得)。
对应原料化合物是通过与后述参考例同样的方法或已知的方法，或将它们组合的方法而得到。实施例1-91
在反式-1，4-环己二胺300毫克及N，N-二异丙基乙胺457微升的乙腈5毫升的溶液中，添加(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷570毫克，然后于室温搅拌3小时。将反应液用饱和食盐水稀释，以及用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥及减压蒸馏除去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇(100∶0至95∶5))精制而得到油状物。将其溶于0.5毫升氯仿，然后添加1N盐酸-乙醚0.5毫升，继而添加乙醚4毫升，将析出的沉淀用乙醚清洗，得到(S)-2-氰基-1-{反式-4-[(S)-(2-氰基-1-吡咯烷基)羰甲胺基]环己胺基}乙酰吡啶·2盐酸盐(表1的实施例1-91)307毫克。实施例2-1至2-9
(1)将4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基环己酮(参考例6-1(3)项的化合物)600毫克，三乙酰氧基硼氢化钠783毫克，吗啉252毫克，乙酸159毫克及二氯乙烷6毫升的混合物，于室温下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，以氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物通过硅凝胶柱层析法(溶剂：氯仿-甲醇(20∶1)→氯仿-甲醇(10∶1)+1％氨水)精制，得到N-叔丁氧羰基-1-甲基-c-4-吗啉化-r-1-环己胺及N-叔丁氧羰基-1-甲基-t-4-吗啉化-r-1-环己胺的混合物(参考例8-54；脱保护前的化合物)600毫克。将该化合物220毫克在4N盐酸/二噁烷2毫升及乙醇2毫升的混合液中，于室温搅拌15小时，将N-叔丁氧羰基脱保护后，将反应液浓缩而得到残渣。
(2)在上述(1)得到的化合物中，添加(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷320毫克，三乙胺0.6毫升，乙腈3.5毫升及甲醇1毫升，然后于室温搅拌15小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析法(溶剂：氯仿-己烷(1∶1)→氯仿)精制，得到2种油状物。
将低极性侧的化合物用盐酸处理，得到(S)-2-氰基-1-[1-甲基-C-t-4-吗啉代-r-1-环己胺基]乙酰吡啶·2盐酸盐(表2：实施例2-2)82毫克。
另外，与上述同样，得到表2的实施例2-3至2-9的化合物。实施例3
(1)在反式-4-氨基环己醇4.78克的乙腈-甲醇混合液(3/1)60毫升中，于冰冷下，加入(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷3.00克，于室温下搅拌14小时。在反应液中加入三乙胺1.93毫升，继而于室温加入二碳酸二叔丁酯的乙腈溶液16毫升，直接搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，将水加至残余物中，然后用碳酸氢钠水溶液中和及用氯仿萃取，干燥后浓缩。将得到的残余物通过硅凝胶柱层析精制，得到(S)-1-(N-叔丁氧羰基-反式-4-羟基-1-环己胺基)乙酰-2-氰基吡咯烷4.72克。
(2)在上述(1)得到的化合物150毫克及吡啶121微升的二氯甲烷2毫升的溶液中，于室温添加三聚光气84毫克，然后直接搅拌1小时。继而添加吗啉186微升的二氯甲烷溶液1毫升，于室温搅拌1小时后，用柠檬酸水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取，干燥及浓缩后，通过硅凝胶柱层析精制，得到(S)-1-[N-叔丁氧羰基-反式-4-(吗啉代羰基氧基)环己胺基]乙酰-2-氰基吡咯烷174毫克。
(3)将上述(2)得到的化合物157毫克溶于三氟乙酸1.5毫升中及于室温搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去后，在残余物中添加碳酸氢钠水溶液调成碱性，然后用氯仿萃取、干燥后浓缩。继而，将残余物通过层析(溶剂：0至5％甲醇-氯仿)而精制，得到油状物。将其溶于乙酸乙酯1毫升中，添加1N盐酸-乙醚0.5毫升，继而添加乙醚2毫升，将析出的沉淀用乙醚清洗后，得到(S)-2-氰基-1-[反式-4-(吗啉羰氧基)环己胺基]乙酰吡咯烷·盐酸盐(表3的实施例3)97毫克。实施例4-1
(1)将后述参考例3(2)项得到的树脂化合物500毫克及0.5M甲磺酸-二噁烷/二氯甲烷(1/9)的混合物于室温搅拌18小时。滤取树脂，用二甲基甲酰胺，10％三乙胺-二氯甲烷，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氢呋喃，甲醇及二氯甲烷清洗。将得到的树脂与异氰酸苄酯277微升与二氯甲烷4毫升的混合物于室温搅拌18小时。滤取树脂，用二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氢呋喃，甲醇及二氯甲烷清洗后，减压干燥得到树脂。
(2)将上述(1)得到的树脂与三氟乙酸4毫升的混合物于室温下搅拌18小时。滤去树脂后用二氯甲烷清洗，然后将滤液及洗液合并及浓缩。在残余物中加入碳酸氢钠水溶液调成碱性后，用氯仿萃取，并于干燥后浓缩。将得到的残余物通过用二醇柱层析(溶剂：0至5％甲醇-氯仿)精制，得到油状物。将其溶于乙酸乙酯0.5毫升，添加1N盐酸-乙醚0.5毫升，继而添加乙醚2毫升，将析出的沉淀用乙醚清洗，得到(S)-2-氰基-1-[1-(苄胺羰基)哌啶-4-基氨基]乙酰吡咯烷·盐酸盐(表4的实施例4-1)。实施例4-2至4-5
使用对应原料化合物(异氰酸化合物)，以与实施例4-1同样的方式，得到表4的实施例4-2至4-3的化合物。使用二羧酸的分子内环状酐(琥珀酸酐及戊二酸酐)代替异氰酸化合物做为原料化合物，并以与实施例4-1同样的方式，得到表4的实施例4-4至4-5的化合物。实施例4-6至4-10
除了用氯甲酸甲酯代替异氰酸苄酯做为原料化合物，并于三乙胺存在下进行(1)项的反应外，以与上述实施例4-1同样的方式，得到表4的实施例4-6的化合物，另外，使用对应原料化合物(氯化物)，以与上述同样的方式，得到表4的实施例4-7至4-10的化合物。实施例4-11
将参考例3(2)项得到的树脂化合物500毫克及0.5M甲磺酸-二噁烷/二氯甲烷(1/9)的混合物于室温搅拌18小时。滤取树脂，用二甲基甲酰胺，10％三乙胺-二氯甲烷，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氢呋喃，甲醇及二氯甲烷清洗。将得到的树脂与2-喹啉羧酸177毫克，1-羟基苯并三唑138毫克，邻苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐387毫克，N-甲基吗啉224毫升及二甲基甲酰胺4毫升的混合物于室温搅拌18小时。滤取树脂，用二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氢呋喃，甲醇及二氯甲烷清洗后，减压干燥，得到树脂。该树脂用与实施例4-1的(2)项同样的以三氟乙酸处理，得到(S)-2-氰基-1-[1-(2-喹啉羰基)哌啶-4-基氨基]乙酰吡咯烷·2盐酸盐(表4的实施例4-11)136毫克。实施例4-12至4-19
使用对应原料化合物(羧酸化合物)，以与实施例4-11同样的方式处理，得到表4的实施例4-12至4-19的化合物。实施例5-1至5-12
用参考例4得到的树脂化合物代替参考例3(2)项的树脂化合物，以与实施例4-1至4-10同样的方式处理，得到表5的实施例5-1至5-12的化合物。实施例5-13至5-36
用参考例4得到的树脂化合物代替参考例3(2)项的树脂化合物，以与实施例4-11同样的方式处理，得到表5的实施例5-13至5-30的化合物。另外，使用参考例5(5)项得到的树脂化合物，以同样方式得到表5的实施例5-31至5-36的化合物。实施例5-37至5-39
将参考例5(5)项得到的树脂化合物(1.01毫摩尔/克)500毫克及0.5M甲磺酸-二噁烷/二氯甲烷(1/9)的混合物于室温振摇30分钟。滤取树脂，用二氯甲烷，10％三乙胺-二氯甲烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，四氢呋喃、甲醇、四氢呋喃，甲醇及二甲基乙酰胺清洗。将得到的树脂与2-氯-5-溴嘧啶293毫克及三乙胺211微升的混合物于55℃振摇16小时。滤取树脂，用二甲基甲酰胺，二氯甲烷，10％三乙胺-二氯甲烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，四氢呋喃，甲醇，四氢呋喃，甲醇及二氯甲烷清洗。将得到的全量树脂用三氟乙酸处理，得到(S)-1-[反式-4-(5-溴嘧啶-2-基氨甲基)环己胺基]乙酰基-2-氰基吡咯烷·盐酸盐(表5的实施例5-37)61毫克。
另外，使用对应原料化合物，以同样方式得到表5的实施例5-38至5-39的化合物。实施例6-1
(1)将反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)环己胺(后述参考例5的(3)项)519毫克，2，4，6-三甲氧基苯甲醛446毫克，三乙酰氧基硼氢化钠608毫克与二氯甲烷11毫升的混合物于室温搅拌14小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将残余物用二醇柱层析(溶剂：0至20％甲醇-氯仿)精制。将所得化合物(969毫克)(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷641毫克，二异丙基乙胺791微升与二甲基乙酰胺8毫升的混合物于50℃搅拌1小时。将反应液用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将残余物用二醇柱层析(溶剂：50至0％己烷-氯仿)精制，得到(S)-2-氰基-1-[N-(2，4，6-三甲氧苯甲基)-反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)环己胺基]乙酰吡咯烷834毫克。
(2)将上述(1)得到的化合物818毫克与0.5M甲磺酸-二噁烷/二氯甲烷(1/9)20毫升的混合物于室温搅拌2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，及减压蒸馏除去溶剂，得到(S)-2-氰基-1-[N-(2，4，6-三甲氧苯甲基)-反式-4-(胺甲基)环己胺基]乙酰吡咯烷647毫克。
(3)将上述(2)得到的化合物155毫克，2，5-二氯嘧啶104毫克，三乙胺146微升，四氢呋喃1毫升及二甲基甲酰胺1毫升的混合物于60℃搅拌14小时。将反应液用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残余物用二醇柱层析(溶剂：0至20％甲醇(33％己烷-氯仿))精制，得到(S)-2-氰基-1-[N-(2，4，6-三甲氧苯甲基)-反式-4-(5-氯嘧啶-2-基胺甲基)环己胺基]乙酰吡咯烷104毫克。
(4)将上述(3)得到的化合物90毫克与三氟乙酸4毫升的混合物在室温搅拌18小时。将三氟乙酸减压蒸馏除去后，在残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，将残余物用二醇柱层析(溶剂：40至0％己烷-氯仿))精制，将得到的化合物溶于0.5毫升氯仿中，加入1N盐酸-乙醚0.5毫升，继而加入乙醚2毫升，然后用乙醚清洗析出的沉淀，得到(S)-1-[反式-4-(5-氯嘧啶-2-基胺甲基)环己胺基]乙酰基-2-氰基吡咯烷·2盐酸盐(表6的实施例6-1)22毫克。实施例6-2至6-4
使用上述实施例6-1(2)项所得的化合物及对应原料化合物，以与实施例6-1的(3)至(4)项同样的方式，得到表6的实施例6-2至6-4的化合物。实施例7-1至7-10
用(R)-3-氯乙酰基-4-氰基噻唑烷(后述参考例2的化合物)代替(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷，以与上述实施例1同样的方式处理，得到表7的实施例7-1至7-10的化合物。实施例8-1至8-8
除了用(R)-3-氯乙酰基-4-氰基噻唑烷代替(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷的外，以与上述实施例6-1(1)至(2)项同样的方式处理，得到(R)-4-氰基-3-[N-(2，4，6-三甲氧苯甲基)-反式-4-氨甲基环己胺基]乙酰噻唑烷。使用该化合物及对应原料化合物，以与实施例6-1(3)至(4)项同样的方式，得到表8的实施例8-1至8-8的化合物。(但是在实施例8-7及8-8中，在对应于实施例6-1(3)项的步骤中，是使用原料化合物及羧酸化合物，于1-羟基苯并三唑及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺存在下进行反应)参考例1
依照文献(WO98/19998)记载的方法，通过将L-脯氨酰胺(市售品)与溴乙酰基溴化物反应后进行脱水反应，得到(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷。参考例2
依照文献(AShworth等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，第6卷，2745至2748页，1996年)记载的方法，合成L-硫代脯氨酰胺盐酸盐。于得到的L-硫脯氨酰胺盐酸盐5.00克及三乙胺8.67毫升的二氯甲烷150毫升溶液中，于冰冷下添加氯乙酰基氯化物2.36毫升，并在同温下搅拌1小时。于反应液中添加吡啶4.8毫升及三氟乙酸酐8.4毫升，然后于室温搅拌1小时。将反应液用10％盐酸水溶液及水清洗，以无水硫酸镁干燥，过滤及减压浓缩后，将残余物从乙醚中结晶，得到为黄褐色结晶的(R)-3-氯乙酰基-4-氰基噻唑烷4.82克。参考例3
Figure A0181667400471
                                         树脂化合物(1)                          参考例(3)
                                         Boc：叔丁氧羰基                        树脂化合物(2)
                                         Q：聚苯乙烯残基
(1)将树脂((4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基聚苯乙烯)[通过Cecile Pegurier等人的方法(Bioorg.Med.Chem.第8卷，163至171页，2000年)而合成的]14.5克(1.40毫摩尔/克)，4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶7.85克，三乙酰氧基硼氢化钠10.71克及二氯甲烷180毫升的混合物于室温搅拌18小时。滤取树脂，通过用二氯甲烷，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，10％三乙胺-二氯甲烷，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氢呋喃及甲醇清洗后减压干燥，得到上图所示的树脂化合物(1)16.83克(1.17毫摩尔/克)。
(2)将上述(1)得到的树脂化合物16.73克，(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷8.50克，二异丙基乙胺6.82毫升及二甲基甲酰胺80毫升的混合物于50℃搅拌18小时。滤取树脂，通过用二甲基甲酰胺，10％三乙胺-二氯甲烷，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，甲醇，四氢呋喃及甲醇清洗后减压干燥，得到上图所示的树脂化合物(2)19.14克(1.02毫摩尔/克)。参考例4
Figure A0181667400481
参考例4        Boc：叔丁氧羰基
               Q：聚苯乙烯残基
在1，4-反式-环己二胺30.00克及2N盐酸131毫升的乙醇250毫升溶液中，于冰冷下经4小时滴入二碳酸二(叔丁酯)52.13克的乙醇150毫升溶液。将反应液搅拌20小时，浓缩后，用柠檬酸水溶液稀释，用氯仿清洗，以及用氢氧化钠水溶液调成碱性。通过氯仿萃取，干燥及浓缩，得到N-叔丁氧羰基-反式-1，4-环己二胺22.33克。使用该化合物及树脂((4-甲酰基-3，5-二甲氧苯氧基)甲基聚苯乙烯)，与上述参考例3的(1)至(2)项同样的方式进行处理，得到上图所示的树脂化合物。参考例5
Figure A0181667400482
                                          树脂化合物(4)
                                   Boc：叔丁氧羰基                            参考例(5)
                                   Q：聚苯乙烯残基                            树脂化合物(5)
(1)将反式-4-胺甲基环己烷羧酸10.0克，二碳酸二叔丁酯14.6克及碳酸氢钠11.2克的二噁烷-水(1∶1)200毫升溶液于室温搅拌72小时。在反应混合物中加入10％NaOH水溶液50毫升及乙醚300毫升，分离有机相后，将水相用10％HCl水溶液调成酸性，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。将残余物用异丙醚清洗，得到反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)环己烷羧酸15.3克。
(2)将上述(1)得到的化合物5.15克，二苯基磷酰胺6.05克及三乙胺3.1毫升的甲苯100毫升溶液加热回流3小时后，添加苄醇2.3毫升，然后再加热回流一夜。将冷却后的反应液减压浓缩，残余物用硅凝胶快速柱层析(溶剂：乙酸乙酯-氯仿(1∶20))精制，从己烷中结晶，得到N-苄氧羰基-反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)环己胺5.32克。
(3)将上述(2)项得到的化合物5.19克及10％钯/碳的乙醇200毫升溶液于1气压的氢气氛下搅拌6小时。滤除催化剂用乙醇清洗，然后将滤液及洗液合并。减压蒸馏除去溶剂后，通过将残余物用硅凝胶柱层析(溶剂：氯仿-甲醇-浓氨水(50∶10∶1)精制，并从异丙醚-己烷混合溶液中结晶，得到反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)环己胺2.55克。
(4)将上述(3)得到的化合物(2.54克)，树脂(4-甲酰基-3.5-二甲氧苯氧基)甲基聚苯乙烯)(1.43毫摩尔/克)4.15克，三乙酰氧基硼氢化钠3.24公充及二氯甲烷80毫升的混合物于室温搅拌20小时。滤取树脂，用二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，10％三乙胺-二氯甲烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，二甲基甲酰胺，甲醇，四氢呋哺，甲醇，四氢呋喃及甲醇清洗后，通过减压干燥，得到上图所示的树脂化合物(4)5.19克(1.14毫摩尔/克)。
(5)将上述(4)得到的树脂(1.14毫摩尔/克)5.12克，(S)-1-溴乙酰基-2-氰基吡咯烷2.53克，二异丙基乙胺2.03毫升以及二甲基甲酰胺50毫升的混合物于50℃搅拌18小时。滤取树脂，用二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺-水(1∶1)，二甲基甲酰胺，甲醇，四氢呋喃、甲醇，四氢呋喃及甲醇清洗后，通过减压干燥，得到上图所示的树脂化合物(5)5.78克(1.01毫摩尔/克)。参考例6-1
(1)依照文献(JP83-118577)记载的方法，使1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸甲酯，于LDA(二异丙酰胺化锂)存在下与碘甲烷反应，得到8-甲基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸甲酯(上图的化合物(1))。
(原料化合物，是使用依照Rosemmund等人的文献(Chem.Ber.，1975年，108卷，1871至1895页)及Black等人的文献(Synthesis，1981年，第829页)记载的方法合成)。
(2)将上述(1)得到的化合物3.80克，氢氧化钠3.55克，甲醇16毫升及水25毫升的混合物加热回流2小时。将反应液冰冷之，用2N盐酸及10％柠檬酸水溶液调成pH 5，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，然后通过减压蒸馏除去溶剂，得到8-甲基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-羧酸(上图的化合物(2))3.46克。
(3)将上述(2)得到的化合物16.19克，二苯基磷酰胺24.51克，三乙胺9.00克及甲苯160毫升的混合物加热回流2.5小时。将反应液用冰冷却并以饱和碳酸氢钠水溶液，水及饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。于所得化合物的二甲基乙酰胺100毫升溶液中，于冰冷却下徐徐加入叔丁醇钾9.55克，然后于室温搅拌1小时。将反应液注入冰水中，滤取析出的结晶，水洗及干燥。将对甲苯磺酸水合物30.87克的水溶液100毫升加至所得化合物的四氢呋喃100毫升溶液中，然后于室温搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，然后于减压下蒸馏除去溶剂，得到4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基环己酮(上图的化合物(3))10.41克。
(4)将上述(3)得到的化合物10.41克，三乙酰氧基硼氢化钠11.01克，苄胺5.10毫升及二氯甲烷150毫升的混合物于室温搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，然后于减压下蒸馏除去溶剂。在所得化合物的甲醇溶液15毫升中，添加对甲苯磺酸水合物3.32克，继而添加乙醚160毫升，滤取析出物，用乙醚清洗及干燥后，得到N-苄基-t-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-环己胺·对甲苯磺酸盐(上图的化合物(4))7.49克。
(5)将上述(4)得到的化合物16.63克，10％钯/碳5.0克及甲醇400毫升的混合物在氢气氛(1气压)下搅拌24小时。滤去10％钯/碳及将滤液浓缩。将得到的残余物溶于10％氢氧化钠水溶液50毫升与乙醚300毫升的混合物中，将乙醚层用水及饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥及减压蒸馏除去溶剂，得到t-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-环己胺(上图的化合物(5))6.87克。
(6)将上述(4)的步骤的滤液用氢氧化钠水溶液处理及用氯仿萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥及减压蒸馏除去溶剂。通过将残余物用NH-硅凝胶柱层析(溶剂：己烷-乙酸乙酯(30∶1→3∶1)精制，得到N-苄基-c-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-环己胺。继而将其用与上述(5)同样的方式处理，得到c-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-环己胺(上图的化合物(6))。参考例6-2
除了将参考例6-1的(1)项步骤中的碘甲烷用苄氧甲基氯化物代替之外，以与参考例6-1的(1)至(5)项或(6)项同样的方式，得到t-4-叔丁氧羰基氨基-4-羟甲基-r-1-环己胺或c-4-叔丁氧羰基氨基-4-羟甲基-r-1-环己胺。
另外，除了将参考例6-1的(1)项步骤中的碘甲烷用甲氧甲基氯代替之外，以与参考例6-1的(1)至(5)项或(6)项同样的方式，得到t-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧甲基-r-1-环己胺或c-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧甲基-r-1-环己胺。参考例6-3
(1)使用N-叔丁氧羰基-4-乙氧基羰基哌啶[依照(Gilligan等人的文献(J.Med.Chem.，第37卷，第364至370页，1994年)记载的方法合成)及甲氧基甲基氯化物，以与参考例6-1的(1)项同样的方式处理，得到N-叔丁氧羰基-4-羰基-4-甲氧甲基哌啶。
除了使用该化合物，以及用苄醇代替叔丁醇钾之外，以与参考例6-1的(3)同样的方式处理，得到N-叔丁氧羰基-4-苄氧羰基氨基-4-甲氧基甲基哌啶。
(2)将上述(1)得到的化合物9.4克，10％钯/碳1.9克及甲醇190毫升的混合物于氢气氛下(1气压)搅拌2小时。通过滤去10％钯/碳及将滤液浓缩，可以得到4-氨基-N-叔丁氧羰基-4-甲氧基甲基哌啶6.02克。
接下来，将该化合物用酸处理而除去保护基(叔丁氧羰基)，而得到4-氨基-4-甲氧甲基哌啶。参考例6-4
将N-叔丁氧羰基-4-苄氧羰基氨基-4-甲氧甲基哌啶(参考例6-3的(1)项得到的化合物)3.78克及浓盐酸38毫升的混合物回流3日。将反应混合物浓缩后，残余物通过四氢呋喃清洗，得到4-氨基-4-羟甲基哌啶·2盐酸盐2.8克。参考例7-1至7-7
(1)在4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶16克及N-乙氧甲酰基酞酰亚胺17.5克溶于四氢呋喃200毫升的溶液中，于冰冷却下添加三乙胺16.7毫升，并于室温搅拌4小时。在反应混合物中添加水及用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗，然后用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物悬浮于乙醚-己烷中，通过滤取结晶，而得到2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)异二氢吲哚-1，3-二酮25.7克。
将该化合物25.5克的15％盐酸-乙醇170毫升悬浮液于室温搅拌5小时。过滤析出物，得到2-(4-哌啶基)异二氢吲哚-1，3-二酮·盐酸盐16.0克。
(2)在上述(1)得到的化合物1.57克及2-氯嘧啶644毫克的四氢呋喃15毫升-N，N-二甲基乙酰胺3毫升的溶液中，添加三乙胺3.13毫升、并于50℃搅拌12小时。冷却后，在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物悬浮于乙醚-己烷中，然后滤取结晶，得到2-[1-(2-嘧啶基)-4-哌啶基]异二氢吲哚-1，3-二酮1.50克(收率：87％)。
接下来在该化合物800毫克的乙醇15毫升悬浮液中，添加肼·水合物0.25毫升，并回流2小时。冷却后滤除不溶物，减压蒸馏除去溶剂。将残余物用NH-硅凝胶快速柱层析(溶剂：氯仿-甲醇(500∶1))精制，得到4-氨基-1-(2-嘧啶基)哌啶(表9的参考例7-1)417毫克。
另外，使用对应原料化合物，以与上述同样的方式，得到表9的参考例7-2至7-7的化合物。参考例8-1至8-7
将4-氨基-4-甲基哌啶(用US5821240记载的方法合成)260毫克，2-氯嘧啶237毫克及碳酸钾858毫克的乙醇2毫升悬浮液于50℃搅挣12小时。将反应混合物注入水中，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物用硅凝胶快速柱层析(溶剂：氯仿-甲醇-氨水(300∶10∶1))精制，得到4-氨基-4-甲基-N-(2-嘧啶基)哌啶(表9的参考例8-1)259毫克。
另外，使用对应原料化合物，以与上述同样的方式，得到表9的参考例8-2至8-7的化合物。参考例8-8至8-21
使用4-氨基-4-甲氧甲基哌啶(参考例6-3(2))及对应原料化合物，以与上述参考例8-1同样的方式处理，得到表9的参考例8-8至8-15的化合物。
另外，使用4-氨基-4-羟甲基哌啶·2盐酸盐(参考例6-4)及对应原料化合物，以同样的方式处理，得到表9的参考例8-16至8-21的化合物。参考例8-22至8-23
在t-4-叔丁氧羰基氨基-4-羟甲基-r-1-环己胺(参考例6-2)1.00克及N-乙氧甲酰基酞酰亚胺897毫克的四氢呋喃15毫升的悬浮液中，添加三乙胺0.86毫升，然后于50℃咖热5小时。在反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，得到N-叔丁氧羰基-1-羟甲基-t-4-酞酰亚胺-r-1-环己胺1.47克。在该化合物1.44克的二噁烷10毫升的溶液中，加入4N盐酸/二噁烷10毫升，然后于室温搅拌3小时。将反应混合物用乙醚稀释，然后滤取结晶。将得到的结晶用乙醚清洗，得到1-羟甲基-t-4-酞酰亚胺-r-1-环己胺(表9的参考例8-22)1.03克。
另外，与上述同样地得到表9的参考例8-23的化合物。参考例8-24
(1)将N-叔丁氧羰基-反式-1，4-环己二胺500毫克，2-溴甲基安息香酸乙酯623毫克及三乙胺354毫克的甲苯15毫升-氯仿1.5毫升的溶液于100℃加热5小时。冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅凝胶快速柱层析精制，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(1-酮基-2-二氢吲哚基)环己胺400毫克。
(2)在上述(1)得到的化合物380毫克的二噁烷10毫升的溶液中，添加4N HCl/二噁烷10毫升，然后于室温搅拌5小时。将反应液浓缩后，将残余物用乙醚湿磨，得到反式-4-(1-酮基-2-异二氢吲哚基)环己胺·盐酸盐(表9的参考例8-24)298毫克。参考例8-25至8-31
将N-叔丁氧羰基-反式-1，4-环己二胺500毫克及3-硝基酞酸酐540毫克的氯仿15毫升的溶液回流1小时。冷却后，加入羰基二咪唑756毫克，然后于室温搅拌15小时。在反应液中加入水，然后用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥及减压蒸馏除去溶剂。将残余物通过硅凝胶快速柱层析精制，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(1，3-二酮基-4-硝基-2-异哚啉基)环己胺900毫克。
在该化合物885毫克的二噁烷10毫升的悬浮液中，添加4N HCl二噁烷溶液10毫升，然后于室温搅拌5小时。通过将反应液浓缩，并将残余物用乙醚湿磨，得到反式-4-(1，3-二酮基-4-硝基-2-异哚啉基)环己胺·盐酸盐(表9的参考例8-25)700毫克。
另外，使用对应原料化合物，以同样方式得到表9的参考例8-26至8-31的化合物。参考例8-32
在氯化偏苯三酸酐1.5克及甲醇0.303毫升的二氯甲烷20毫升溶液中，于冰冷却下加入三乙胺1.49毫升，并于室温搅拌3小时。在反应液中加入水，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，得到4-甲氧羰基酞酸酐1.81克。用该化合物代替3-硝基酞酸酐作为原料，以与上述参考例8-25同样的方式得到反式-4-(1，3-二酮基-5-甲氧羰基-2-异二氢吲哚基)环己胺盐酸盐(表9的参考例8-32)。参考例8-33至8-34
在氯化偏苯三酸酐1.0克的二氯甲烷10毫升的溶液中，于冰冷却下加入吡咯烷354毫克及三乙胺577毫克，并于室温搅拌2小时。在反应液中加入水，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，得到4-(1-吡咯烷基)羰基酞酸酐1.09克。用该化合物代替3-硝基酞酸酐作为原料，以与上述参考例8-25同样的方式处理，得到反式-4-[1，3-二酮基-5-(1-吡咯烷基)羰基-2-异二氢吲哚基]环己胺盐酸盐(表9的参考例8-33)。
另外，以上述同样的方式，得到表9的参考例8-34的化合物。参考例8-35
(1)在反式-(4-苄氧羰基氨基)环己烷-1-羧酸15.00克悬浮于二氯甲烷150毫升的悬浮液中，添加亚硫酰氯5.92毫升并加热回流4小时。将反应液减压浓缩，进行添加二氯甲烷及减压浓缩的操作二次，得到反式-4-(苄氧羰基氨基)环己烷羧酸氯化物。
(2)将上述(1)得到的化合物溶于二氯甲烷70毫升而得溶液，于冰冷却下滴加浓氨水60毫升-水120毫升的水溶液。于室温搅拌30分钟后，滤取析出的沉淀，用水、2-丙醇及异丙醚清洗后，得到反式-4-(苄氧羰基氨基)-1-环己烷羧酰胺14.17克。
(3)在上述(2)得到的化合物7.00克的乙腈140毫升悬浮液中添加亚硫酰氯5.54毫升，并加热回流30分钟。将反应液减压浓缩后，添加乙腈，再于减压浓缩所得残余固体中添加二异丙醚，通过滤取而得到反式-4-(苄氧羰基氨基)-1-环己烷甲腈6.14克。
(4)在上述(3)项得到的化合物1.20克悬浮于乙醇24毫升的悬浮液中，于冰-食盐冷却下通入氯化氢气体，直至原料化合物暂时溶解并再度析出沉淀为止。将该反应液于室温搅拌14小时，然后减压浓缩，在得到的残余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取二次。将萃取液用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩得到反式-4-(苄氧羰基氨基)环己烷-1-亚胺酸乙酯0.93克。
(5)在上述(4)得到的化合物929毫克溶于乙醇6毫升-水1毫升的溶液中，添加氯化铵163毫克并于室温搅拌9小时。将反应液减压浓缩，进行添加甲苯及减压浓缩的操作二次。在得到的残余固体中添加乙醇0.3毫升-乙醚20毫升，通过滤取得到反式-4-(苄氧羰基氨基)-1-环己烷甲脒·盐酸盐859毫克。
(6)将上述(5)得到的化合物(500毫克)作为起始物质，依照Schmidt等人的方法(Schmidi.H，W.et al.，J.Hetrocycl.Chem.，24卷，1305页，1987年)，与乙氧基亚乙基丙二腈反应，得到反式-1-(苄氧羰基氨基)-4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)环己烷(186毫克)。
(7)在上述(6)得到的化合物174毫克悬浮于乙腈7毫升的悬浮液中，于冰冷却下添加碘化三甲硅烷282微升并于室温搅拌1小时。在反应液中添加冰水，用氯仿清洗后，在水层中加入碳酸钾并使的饱和，然后用氯仿萃取3次。将萃取液用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩，得到反式-4-(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)环己胺(表9的参考例8-35)105毫克。参考例8-36
以反式-4-(苄氧羰基氨基)-1-环己烷甲脒·盐酸盐(参考例8-35(5)的化合物)(348毫克)作为起始物质，依照Libman等人的方法(J.Cliem.Soc.，2305页，1952年)与乙酰基丙酮反应，得到反式-1-苄氧羰基氨基-4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)环己烷(220毫克)。将该化合物(205毫克)以与参考例8-35的(7)同样的方式用碘化三甲基硅烷处理，得到反式-4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)环己胺(表9的参考例8-36)129毫克。参考例8-37至8-39
将N-叔丁氧羰基-反式-1，4-环己二胺500毫克，1，4-二氯丁烷326毫克，碳酸钾805毫克，碘化钠70毫克及乙醇-水(8毫升-2毫升)的混合物于90℃搅拌12日。在反应液中加入水，然后用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。得到的残余物通过硅凝胶快速柱层析(溶剂：氯仿-甲醇-氨水＝100/5/0.5至100/10/0.5)而精制，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(1-吡咯烷基)环己胺453毫克。
通过将该化合物在酸性条件下脱保护处理而得到反式-4-(1-吡咯烷基)环己胺(表9的参考例8-37)。
另外，以与上述同样的方式，得到表9的参考例8-38至8-39的化合物。参考例8-40
将反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷羧酸10克，2-氯-3-氨基吡啶7.93克，1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐10.2克，4-二甲胺基吡啶65克及N，N-二甲基甲酰胺180毫升的混合物于室温搅拌15分钟。在该反应液中添加碳酸氢钠水溶液调成碱性后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到反式-4-叔丁氧羰基氨基-N-(2-氯-3-吡啶基)环己烷羧酰胺。参考例8-41
将反式-4-叔丁氧羰基氨基-N-(2-氯-3-吡啶基)环己烷羧酰胺(参考例8-40)500毫克)，2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-二磷烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物858毫克及四氢呋喃10毫升的混合物于60℃搅拌18小时。滤除不溶物后，将滤液减压浓缩。得到的残余物通过硅凝胶快速柱层析(溶剂：氯仿-甲醇50∶1)精制。
将得到的粗结晶悬浮于乙醇5毫升中，加入4N-盐酸乙醇溶液10毫升并加热回流1.5小时。将乙醇减压蒸馏除去后，将残余物溶于水中，并用乙醚清洗。在水层中加入碳酸钾并调成碱性后，用氯仿萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，通过减压蒸馏除去溶剂，得到反式-4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)环己胺(表9的参考例8-41)195毫克。参考例8-42
将反式-4-(苄氧羰基氨基)环己烷羧酸及2-氨基酚以与上述参考例8-40同样的方式处理，得到反式-4-苄氧羰基氨基-N-(2-羟苯基)环己烷羧酰胺。
将该化合物300毫克，对-甲苯磺酸吡啶鎓286毫克，甲醇6毫升及1，2-二氯甲烷6毫升的混合物加热回流48小时。在该反应液中加入水及乙酸乙酯并分离有机层。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅凝胶快速柱层析(溶剂：氯仿)精制。
将该化合物150毫克，10％钯/碳30毫克及甲醇7.5毫升的混合物于氢气气氛(1气压)中及室温下搅拌2小时。滤去催化剂，通过浓缩滤液而得到反式-4-(苯并[d][1，3]噁唑-2-基)环己胺(表9的参考例8-42)63毫克。参考例8-43
(1)将硼氢化钠0.74克悬浮于四氢呋喃35毫升中，于冰冷下在其中加入三氟化硼二乙基配位化合物。于冰冷下将其搅拌30分钟后，于冰冷下添加反式-4-(苄氧羰基氨基)环己烷羧酸3.60克溶于四氢呋喃90毫升的溶液。于室温搅拌2小时后，将反应液加至冰水中，并用氯仿萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗，及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物悬浮于二异丙醚中，通过滤取得到N-苄氧羰基-反式-4-(羟甲基)环己胺。
(2)在上述(1)得到的化合物1.95克及二甲基亚砜1.45克的二氯甲烷35毫升溶液中，于-78℃添加草酰氯0.81毫升。于-45℃搅拌2小时后，冷却至-78℃，然后添加三乙胺5.62克的二氯甲烷5毫升溶液，升温至室温后搅拌2小时。将反应液用水，盐酸水溶液及饱和食盐水清洗，及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残余物通过用硅凝胶层析(溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝4∶1)精制而得到反式-4-(苄氧羰基氨基)环己烷甲醛。
(3)在亚硫酰氯512微升的二氯甲烷4毫升溶液中，于冰冷下滴入吡啶568微升的二氯甲烷4毫升的溶液，继而添加上述(2)得到的化合物1.53克。将反应混合物在室温搅拌1小时后，加入2-氨基苄胺715毫克，继而添加乙酸钠961毫克的水15毫升的溶液。将反应混合物于室温搅拌1小时后，减压蒸馏除去二氯甲烷。在残留混合物中添加10％氢氧化钠水溶液以调成碱性。在室温搅拌30分钟后，用氯仿萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗，及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残余物以及2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌2.66克及甲苯75毫升的混合物于室温搅拌14小时。将反应混合物用氯仿稀释，用10％-氢氧化钠水溶液，水及饱和食盐水依次清洗，及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅凝胶快速柱层析(溶剂：氯仿)精制。再度将得到的残余物悬浮于异丙醚-己烷的混合溶剂中，并滤取析出的沉淀。
将该化合物362毫克溶于乙腈7毫升中，于冰冷下滴入三甲基硅烷碘化物427微升，并于室温搅拌15分钟。在反应混合物中添加甲醇及水后，用氯仿清洗。在水层中添加碳酸钾调成碱性后，用氯仿萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到反式-4-(喹唑啉-2-基)环己胺(表9的参考例8-43)220毫克。参考例8-44
将反式-4-(苄氧羰基氨基)环己烷羧酸及3-(氨甲基羰基)吡啶以与上述参考例8-40同样的方式处理，得到反式-4-苄氧羰基氨基-N-(3-吡啶羰甲基)环己烷羧酰胺。
将该化合物600毫克、氧氯化磷283微升及N，N-二甲基甲酰胺9毫升的混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物注入水中，用碳酸氢钠水溶液调成碱性后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗，及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物悬浮于乙醚中，然后滤取析出的沉淀。
将该化合物350毫克，10％钯/碳70毫克及甲醇17.5毫升的混合物于氢气气氛(1气压)中及室温下搅拌20小时。滤去催化剂，将滤液浓缩，得到反式-4-[5-(3-吡啶基)-1，3-噁唑-2-基]环己胺(表9的参考例8-44)211毫克。参考例8-45至8-56
将4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基环己酮(参考例6-1的化合物(3))及对应原料化合物(胺化合物)，于三乙酰氧基硼氢化钠存在下，于室温搅拌16小时使的反应后，进行酸处理以除去保护基(叔丁氧羰基)，可以得到表9的参考例8-45至8-56的化合物。参考例8-57至8-59
将t-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-环己胺(上述参考例6-1的(5)项得到的化合物)300毫克溶于四氢呋哺2毫升与福马林溶液0.5毫升的混合溶剂中，然后在其中添加三乙酰氧基硼氢化钠418毫克以及于室温搅拌16小时后，加入10％氢氧化钠水溶液，然后用氯仿萃取及用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残余物通过硅凝胶柱层析(溶剂：氯仿-甲醇-氨水(50∶1∶0.1→10∶1∶0.1)而精制。
将该化合物在4N盐酸-二噁烷2毫升及乙醇2毫升中搅拌8小时后，将反应液浓缩，加入10％氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，而得到t-4-二甲胺基-1-甲基-r-1-环己胺(表9的参考例8-57)55毫克。
另外，以同样方式得到表9的参考例8-58至8-59的化合物。参考例9-1至9-3
在三聚光气1.04克的二氯甲烷10毫升的溶液中，于冰冷却下加入N-乙氧羰基哌嗪1.59克及三乙胺1.4毫升的二氯甲烷10毫升的溶液，并将其搅拌15分钟。
在其中于冰冷下添加4-叔丁氧羰基氨基哌啶1.00克及三乙胺0.77毫升的二氯甲烷10毫升的溶液，然后于室温搅拌整夜。将反应液加至冰水中，然后用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，及用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残余物通过硅凝胶快速柱层析(溶剂∶乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)而精制，得到4-叔丁氧羰基氨基-1-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)羰基哌啶0.94克。
将该化合物0.60克溶于二氯甲烷6毫升中，加入三氟乙酸2毫升并于室温搅拌3小时。将溶剂减压蒸馏除去，残余物通过NH硅凝胶快速柱层析(溶剂∶氯仿-甲醇＝100∶1)而精制，得到4-氨基-1-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)羰基哌啶(表10的参考例9-1)0.42克。
另外，使用4-叔丁氧羰基氨基哌啶及对应原料化合物，以与上述同样的方式处理，得到表10的参考例9-2至9-3的化合物。参考例9-4至9-5
(1)在氢氧化钾水溶液(4克KOH/10毫升水)及乙醚27毫升的悬浮液中，于冰冷下滴入N-亚硝基甲基脲。滴加结束后，分取反应液的乙醚层，加入氢氧化钾，然后置于冰箱3小时。在该重氮甲烷的乙醚溶液中，徐徐加入反式-4-(苄氧羰基氨基)环己烷羧酸氯化物(参考例8-35(1)得到的化合物)2.00克，然后于室温搅拌2小时。滤取析出的结晶，通过乙醚清洗，得到N-苄氧羰基-反式-4-(重氮乙酰基)环己胺1.63克。
(2)在上述(1)得到的化合物800毫克悬浮于二噁烷8毫升的悬浮液中，加入吗啉及硝酸银的水溶液(100毫克/1毫升)，于室温搅拌1小时，继而于60℃搅拌30分钟。使反应液返回室温后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水依次清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残余物悬浮于乙醚中，然后滤取析出的沉淀，得到N-苄氧羰基-反式-4-(吗啉羰甲基)环己胺741毫克。
将该化合物(350毫克)及10％钯/碳70毫克悬浮于甲醇4毫升的悬浮液于氢气氛下，于室温及常压搅拌3小时。滤去催化剂，将滤液浓缩，得到反式-4-(吗啉羰甲基)环己胺(表10的参考例9-4)。
(3)在上述(1)得到的化合物1.00克的二氯甲烷10毫升的溶液中，于冰冷下加入1N盐酸乙醚溶液10毫升，然后于室温搅拌4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到N-苄氧羰基-反式-4-(氯乙酰基)环己胺。
将该化合物(400毫克)吗啉1.12克及二氯甲烷6毫升的混合溶液于室温搅拌一夜。在反应液中加入水并用氯仿萃取。萃取液依序用水及饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残余物悬浮于乙醚中，滤取析出的沉淀，得到N-苄氧羰基-反式-4-(吗啉甲基羰基)环己胺417毫克。
将该化合物及10％钯/碳72毫克悬浮于甲醇4毫升的悬浮液于氢气氛下，于室温及常压搅拌1小时。滤去催化剂，将滤液浓缩，得到-反式-4-(吗啉甲基羰基)环己胺(表10的参考例9-5)。参考例9-5至9-7
依照文献(Johnston et al.，J.Med.Chem，1971年，14卷，第600至614页)记载的方法，合成反式-4-氨基环己烷羧酸乙酯·盐酸盐(参考例9-6)及顺式-4-氨基环己烷羧酸乙酯·盐酸盐(参考例9-7)。参考例9-8至9-12
在反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己醇1.0克及苄基溴化物873毫克的四氢呋喃6毫升的溶液中，徐徐加入60％氢化钠204毫克，并进而加入二甲基亚砜0.5毫升后，于70℃搅拌2小时。将反应混合物注入水中，并用氯仿萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物用硅凝胶柱层析(溶剂∶己烷-乙酸乙酯(4∶1))精制，将得到的粉未结晶悬浮于乙酸乙酯-己烷混合溶液中并滤取的而得到反式-1-叔丁氧羰基氨基-4-(苄氧基)环己烷。
在该化合物的乙醇悬浮液中加入2N盐酸-二噁烷溶液，于室温搅拌18小时并脱保护而得到反式-4-(苄氧基)环己胺·盐酸盐(参考例9-8)。
另外，使用对应原料化合物，以与上述同样的方式，得到表10的参考例9-9至9-12的化合物。参考例9-13
将N-叔丁氧羰基-反式-4-(2-丙烯-1-基氧基)环己胺(参考例9-11的化合物)204毫克溶于甲醇1.0毫升中。加入10％钯/碳44毫克，于常压的氢气氛下，于室温搅拌2日。滤去催化剂后，蒸馏除去溶剂，在残余物中加入10％氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到反式-4-(丙氧基)环己胺(表10的参考例9-13)102毫克。参考例9-14至9-29
(1)将硼氢化钠9.33克悬浮于四氢呋喃200毫升中，于冰冷下在其中加入三氟化硼二乙基配位化合物。于冰冷下将其搅拌30分钟后，于冰冷下添加反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷羧酸40克的四氢呋喃150毫升的溶液。于室温搅拌4小时后，将反应液加至冰水中，并用氯仿萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗，及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到N-叔丁氧羰基-反式-(羟甲基)环己胺20克。
(2)使用上述(1)得到的化合物及对应原料化合物，以与参考例9-8同样的方式，得到表10的参考例9-14至9-29的化合物。参考例9-30至9-33
(1)在反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己醇5.00克的二氯甲烷悬浮液中，于0℃添加三乙胺4.86毫升及甲磺酰氯3.09克并搅拌10分钟。在反应液中添加水及用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水，饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗，及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物悬浮于乙酸乙酯-异丙醚混合溶剂中，通过滤取而得到反式-4-叔丁氧羰基氨基环己基甲磺酸酯6.19克。
(2)在2-硫醇基吡啶-5-甲腈的二甲基甲酰胺10毫升的溶液中，于冰冷却下添加60％氢化钠0.818克，并于室温搅拌1小时。在其中加入上述(1)得到的化合物2.00克，于室温搅拌整夜后于80℃搅拌8小时，放冷使回到室温。在反应液中加入水及乙酸乙酯，分离有机层，将萃取液用氢氧化钠水溶液，水及饱和食盐水依次清洗及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物用硅凝胶快速柱层析(溶剂：乙酸乙酯-己烷(1∶6))精制，得到顺式-1-叔丁氧羰基氨基-4-(5-氰基-2-吡啶硫基)环己烷0.977克。
将该化合物0.977克溶于氯仿，加入4N-盐酸二噁烷溶液4毫升，并于室温搅拌4小时。在反应液中加入少量甲醇使目的物结晶后，将溶剂浓缩至干。将残余物悬浮于甲醇：二异丙醚的混合溶剂中，通过滤取，得到顺式-4-(5-氰基-2-吡啶硫基)环己胺(表10的参考例9-30)0.787克。
另外，使用对应原料化合物，以与上述同样的方式得到表10的参考例9-31至9-33的化合物。参考例10-1
(1)在将5-硝基异二氢吲哚42.8克加至碳酸钾水溶液(碳酸钾108克，水200毫升)而得的悬浮液中，于0℃经1小时滴加氯乙酰氯化物31.2毫升的乙酸乙酯200毫升的溶液。于0℃再搅拌们45钟后，滤取析出物。将得到的固体在乙酸乙酯中进行活性碳处理后，通过重结晶，得到2-氯乙酰基-5-硝基异二氢吲哚。
(2)将含上述(1)中得到的化合物1.21克，N-叔丁氧羰基-反式-1，4-环己二胺1.07克及碳酸钾1.39克的N，N-二甲基甲酰胺10毫升于室温搅拌20小时。将反应液注入水中及滤取析出的固体，水洗及干燥后，用硅凝胶柱层析(溶剂：氯仿-甲醇＝98∶2至95∶5)而精制，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-[(5-硝基-2-异二氢吲哚基)羰甲胺基]环己胺。将该化合物284毫克溶于三氟乙酸3毫升以及于室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物用10％氢氧化钠调成碱性后，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥及减压浓缩，得到反式-4-[(5-硝基-2-异二氢吲哚基)羰甲胺基]环己胺(表11的参考例(10-1)。参考例10-2至10-13
将N-叔丁氧羰基-反式-1，4-环己二胺1克，3-吡啶羧酸632毫克，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺1.07克及1-羟基苯并三唑757毫克的N，N-二甲基甲酰胺10毫升的溶液于室温搅拌24小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残余物用乙醚清洗，得到N-叔丁氧羰基-反式-4-(3-吡啶羰基氨基)环己胺。将该化合物1.27克及15％盐酸-乙醇溶液13毫升的混合物于50℃搅拌2小时。冷却后，滤出析出物、用乙醚清洗，得到反式-4-(3-吡啶羰基氨基)环己胺·2盐酸盐(表11的参考例10-2)1.12克。
另外，使用对应原料化合物，以同样的方式得到表11的参考例10-3至10-4的化合物。
另外，使用t-或c-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-r-1-环己胺(参考例6-1(5)或(6)的化合物)及对应原料化合物，以同样的方式，得到表11的参考例10-5至10-10的化合物(生成的盐酸盐可用碳酸钾水溶液处理，而做成游离体)。
另外，使用t-或c-4-叔丁氧羰基氨基-4-羟甲基-r-1-环己胺(参考例6-2)及对应原料化合物，以同样的方式，得到表11的参考例10-11至10-13的化合物(生成的盐酸盐可用碳酸钾水溶液处理，而做成游离体)。参考例10-14至10-17
(1)在4-(叔丁氧羰基氨基)环己酮16.93克及N-甲基苄胺10.55毫升的二氯甲烷160毫升的溶液中，于冰冷却下加入三乙酰氧基硼氢化钠19.08克并于室温搅拌14小时。将反应液用碳酸氢钠水溶液稀释，及用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水及饱和食盐水清洗及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残余物悬浮于己烷中并滤取。将该母液浓缩。残余物用NH-硅胶层析(溶剂：己烷-乙酸乙酯(97∶3至83∶17))而精制，然后通过将残余物悬浮于己烷中及滤取，以及与先前滤取者合并，得到N’-苄基-N-叔丁氧羰基-N’-甲基-反式-1，4-环己二胺13.55克。
将该化合物13.53克及氢氧化钯-羰2.00克悬浮于甲醇的悬浮液，在常压及室温下进行催化氢化5小时。滤去催化剂及将滤液减压浓缩，得到N-叔丁氧羰基-N’-甲基-反式-1，4-环己二胺9.93克。
(2)将上述(1)得到的化合物500毫克，2-吡嗪羧酸326毫克，1-羟基苯并三唑355毫克，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐997毫克，N-甲基吗啉578微升及N，N-二甲基甲酰胺11毫升的混合物于室温搅拌14小时。在反应液中加入水，继而加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液，水及饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。
将得到的残余物悬浮于二异丙醚，通过滤取而得N-叔丁氧羰基-N’-甲基-N’-(2-吡嗪羰基)-反式-1，4-环己二胺。
接下来，将该化合物420毫克溶于二噁烷6毫升中，添加4N盐酸-二噁烷5毫升并于室温搅拌15小时。将反应液用乙醚稀释，滤取析出的沉淀，通过乙醚清洗而得到粉未。将所得粉未溶于水的水溶液用碳酸钾饱和及用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到N-甲基-N-(2-吡嗪羰基)-反式-1，4-环己二胺(表11的参考例10-14)。
另外，使用在(1)中得到的化合物及对应原料化合物(羧酸化合物)，以与上述同样的方式得到表11的参考例10-15至10-17的化合物。参考例10-18至10-20
在N-叔丁氧羰基-N’-甲基-反式-1，4-环己二胺(参考例10-14的(1))500毫克及三乙胺763微升的二氯甲烷溶液中，添加甲磺酰氯化物254微升，以及于室温搅拌14小时。在反应液中加入水及饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液，水及饱和食盐水清洗，及用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残余物悬浮于二异丙醚，通过滤取而得N-叔丁氧羰基-N’-甲基-N’-甲磺酰基-反式-1，4-环己二胺。继而，将该化合物用盐酸处理，得到N-甲基-N-甲磺酰基-反式-1，4-环己二胺(表11的参考例10-18)。
另外，使用对应原料化合物(氯化物)，以与上述同样的方式，得到表11的参考例10-19至10-20的化合物。
在以下的表1至表11中，是示上述实施例及参考例的化合物的化学结构式及物性值等(表中，“Me”表示甲基，另外表中MS·APCI(m/z)表示质量分析值(大气压化学离子化质谱))。表1表1(续)
Figure A0181667400681
表1(续)表1(续)表1(续)表1(续)
Figure A0181667400721
表1(续)
Figure A0181667400731
表1(续)表1(续)
Figure A0181667400751
表1(续)表1(续)表1(续)表2
Figure A0181667400791
表3
Figure A0181667400801
表4
Figure A0181667400811
表4(续)
Figure A0181667400821
表5表5(续)
Figure A0181667400841
表5(续)
Figure A0181667400851
表5(续)表6
Figure A0181667400871
表7表8表9
Figure A0181667400901
表9(续)
Figure A0181667400911
表9(续)
Figure A0181667400921
表9(续)
Figure A0181667400931
表9(续)
Figure A0181667400941
表9(续)表10
Figure A0181667400961
表10(续)表10(续)表11
Figure A0181667400991
表11(续)
Figure A0181667401001

Claims (34)

1.一种通式[I]所示的脂肪族含氮五员环化合物或其药理上许可的盐类：
Figure A0181667400021
式中：
A表示-CH2-或-S-；
B表示CH或N；
R1表示H、低碳烷基、羟基低碳烷基或低碳烷氧基低碳烷基；
X表示单键、-CO-、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、-O-CH2-、-SO2-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)-、-SO2N(R3)-或-NHCH2-，在上述X的各定义中，右端的键表示与B结合的键，
R3表示氢原子或低碳烷基，及
Alk表示低碳亚烷基；
R2表示选自(1)，(2)及(3)的基：
(1)可被取代的环式基，该环式基部分为
(i)单环或双环烃基，或
(ii)单环或双环杂环基；
(2)由选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个相同或相异的取代基取代的氨基；以及
(3)低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、由低碳烷氧基取代的低碳烷基、苯氧基、由苯氧基取代的低碳烷基或苯基低碳烯基；
但X为单键时，R2为选自上述(1)及(2)的基，另外，X为-CO-之时，B为N。
2.一种通式[I-e]所示的脂肪族含氮五员环化合物或其药理上许可的盐类：
式中：
A表示-CH2-或-S-；
B表示CH或N；
R1表示H、低碳烷基、羟基低碳烷基或低碳烷氧基低碳烷基；
X表示单键、-CO-、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、-O-CH2-、-SO2-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)-、-SO2N(R3)-或-NHCH2-，在上述X的各定义中，右端的键表示与B结合的键，
R23表示氢原子或低碳烷基，及
Alk表示低碳亚烷基；
R2表示选自(1)及(2)的基：
(1)可被取代的环式基，该环式基部分为
(i)单环或双环烃基，或
(ii)单环或双环杂环基；
(2)由选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个相同或相异的取代基取代的氨基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为选自以下(1)，(2)及(3)的基：
(1)可具有选自以下A组取代基的1至3个相同或相异的取代基的环式基，该环式基部分为：
(i)单环或双环烃基，或
(ii)单环或双环杂环基；
(2)由1至2个相同或相异的选自“可由选自氰基、低碳烷氧基、苯基及含氮单环式6员芳香族杂环基的取代基取代的低碳烷基”的取代基取代的氨基；
(3)低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、被低碳烷氧基取代的低碳烷基、苯氧基、由苯氧基取代的低碳烷基或苯基低碳烯基；
A组取代基：
卤素原子、氰基、硝基、氨基、酮基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷酰基、低碳烷氧羰基、低碳烷氧羰基氨基、低碳环烷酰基、卤代低碳烷基、卤代低碳烷基羰基、被含氮单环式5至6员脂肪族杂环基取代的羰基、含氮单环6员芳香族杂环基、单环芳基、由单环芳基取代的芳基低碳烷羰氨基、低碳烷硫基及氨基磺酰基等。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为可被取代的环式基，且该环式基部分为选自以下(i)，(ii)及(iii)的基：
(i)碳数3至7的单环烃基，
(ii)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至2个杂原子的单环杂环基，及
(iii)含有从氮原子、氧原子及硫原子中选出的1至3个杂原子，且由2个5至7员环稠合而成的双环杂环基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R2为可具有1至3个相同或相异的取代基的环式基，该环式基部分为选自下列的基者：
苯基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、四氢吡啶基、二氢哒嗪基、全氢氮杂、全氢硫氮杂，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基、色满基、异色满基及萘啶基，以及它们的一部分或全部为饱和的环式基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为可具有取代基的环式基，该环式基部分为选自下列的基：
苯基、环己基、环戊基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、异吲哚基及吲哚基，以及它们的一部分或全部为饱和的环式基等。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为可具有取代基的环式基，该环式基部分为选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基及噻唑并吡啶基的基。
8.根据权利要求3至7项中任一项所述的化合物，其中，R2为可具有选自下述A’组取代基的1至3个相同或相异取代基的环式基，该环式基部分为选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基及噻唑并吡啶基的基；
A’组取代基为：
酮基、低碳烷酰基、低碳环烷酰基、低碳烷氧羰基及由含氮脂肪族杂环基取代的羰基。
9.根据权利要求2至8项中任一项所述的化合物，其中，B为CH，X为单键，R2为下式：
Figure A0181667400051
表示的(1)可由取代的单环或双环含氮杂环基，或(2)由选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个取代基取代的氨基。
10.根据权利要求2所述的化合物，其中B为CH，X为单键，A为-CH2-及R1为氢原子或低碳烷基。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中，B为CH，X为单键，A为-CH2-及R1为氢原子或低碳烷基。
12.根据权利要求4所述的化合物，其中，B为CH，X为单键，A为-CH2-及R1为氢原子或低碳烷基。
13.根据权利要求5所述的化合物，其中，B为CH，X为单键，A为-CH2-及R1为氢原子或低碳烷基。
14.根据权利要求6所述的化合物，其中，B为CH，X为单键，A为-CH2-及R1为氢原子或低碳烷基。
15.根据权利要求7所述的化合物，其中，B为CH，X为单键，A为-CH2-及R1为氢原子或低碳烷基。
16.根据权利要求8所述的化合物，其中，B为CH，X为单键，A为-CH2-及R1为氢原子或低碳烷基。
17.根据权利要求9所述的化合物，其中，B为CH，X为单键，A为-CH2-及R1为氢原子或低碳烷基。
18.根据权利要求2所述的化合物，其中，B为CH，X为单键，A为-S-及R1为氢原子或低碳烷基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药理上许可的盐，其中，B为CH，且具有下述部分结构：
Figure A0181667400061
20.一种选自下述组的化合物或其药理上许可的盐：
(S)-2-氰基-1-[t-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-甲基-r-1-环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(1，3-二酮基-2-异二氢吲哚基)环己胺基]乙酰吡咯烷；
(S)-2-氰基-1-[反式-4-吗啉并环己胺基]乙酰吡咯烷；以及
(S)-2-氰基-1-[反式-4-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)环己胺基]乙酰吡咯烷。
21.一种制备通式[I]所示的脂肪族含氮五员环化合物或其药理上许可的盐类的方法，其特征在于，使通式(II)所示的化合物与通式[III]所示的化合物或其盐反应，并根据需要将其生成物制备为药理上许可的盐，式中R1、R2、A及B具有与下述者相同的意义，式中，A表示-CH2-或-S-，以及Z1表示反应性残基，
Figure A0181667400073
式中：
A表示-CH2-或-S-；
B表示CH或N；
R1表示H、低碳烷基、羟基低碳烷基或低碳烷氧基低碳烷基；
X表示单键、-CO-、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、-O-CH2-、-SO2-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON(R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)-、-SO2N(R3)-或-NHCH2-，
在上述X的各定义中，右端记载的键表示与B结合的键，
R3表示氢原子或低碳烷基，及
Alk表示低碳亚烷基；
R2表示选自(1)，(2)及(3)的基：
(1)可被取代的环式基，该环式基部分为
(i)单环或双环烃基，或
(ii)单环或双环杂环基；
(2)由选自取代或未取代的低碳烷基的1至2个相同或相异的取代基取代的氨基；以及
(3)低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、由低碳烷氧基取代的低碳烷基、苯氧基、由苯氧基取代的低碳烷基或苯基低碳烯基；但X为单键时，R2为选自上述(1)及(2)的基，另外，X为-CO-时，B为N。
22.一种抑制二肽基肽酶IV活性的方法，是使用权利要求1至20项中任一所述的化合物：
23.一种疾病的治疗或预防方法，是对患者给药有效量的权利要求1至20项中任一所述的化合物。
24.根据权利要求23所述的疾病的治疗或预防方法，其中，疾病是预估通过抑制二肽基肽酶IV活性而可改善病态的疾病。
25.根据权利要求23所述的疾病的治疗或预防方法，其中，该疾病为糖尿病。
26.根据权利要求23所述的疾病的治疗或预防方法，其中，该疾病为2型糖尿病。
27.一种权利要求1至20项中任一所述的化合物的用途，是作为二肽基肽酶IV的抑制剂。
28.一种权利要求1至20项中任一所述的化合物的用途，是作为医药活性成分。
29.一种权利要求1至20项中任一所述的化合物的用途，是作为医药的制备。
30.根据权利要求28或29所述的用途，其中，该医药为通过抑制二肽基肽酶IV后预期可改善病态的疾病的治疗或预防用医药。
31.根据权利要求28或29所述的的用途，其中，该医药为糖尿病的治疗或预防用医药。
32.根据权利要求28或29所述的用途，其中，该医药为2型糖尿病的治疗或预防用医药。
33.一种医药组合物，是含有权利要求1至20项中任一所述的化合物做为有效成分。
34.根据权利要求33所述的医药组合物，是二肽基肽酶IV抑制剂。
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