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MX2007001550A - Compuestos de hidroxiamida que tienen actividad como inhibidores de histona desacetilasa (hdac). - Google Patents

Compuestos de hidroxiamida que tienen actividad como inhibidores de histona desacetilasa (hdac).

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Publication number
MX2007001550A
MX2007001550A MX2007001550A MX2007001550A MX2007001550A MX 2007001550 A MX2007001550 A MX 2007001550A MX 2007001550 A MX2007001550 A MX 2007001550A MX 2007001550 A MX2007001550 A MX 2007001550A MX 2007001550 A MX2007001550 A MX 2007001550A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
preparation
nmr
pyridyl
pyrrolidinyl
Prior art date
Application number
MX2007001550A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumiyuki Shirai
Shigeki Satoh
Yuki Sawada
Yasuharu Urano
Naoki Ishibashi
Kazunori Kamijo
Yoshikazu Inoue
Yoshiteru Eikyu
Koichiro Mukoyoshi
Hisashi Takasugi
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2004904487A external-priority patent/AU2004904487A0/en
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of MX2007001550A publication Critical patent/MX2007001550A/es

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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente formula (I): en donde R1 es hidrogeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o superior, cicloalquilo (inferior), cicloalquilo (superior), cicloalquil-alquilo (inferior), cicloalquil (superior) alquilo (inferior), cicloalquenil (inferior) alquilo (inferior), cicloalquilo (inferior) fusionado con arilo, alcoxi inferior, acilo, arilo, aralcoxi (inferior), aralquilo (inferior), heteroaralquilo (inferior), amino, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilaquilo (inferior), que pueden sustituirse con uno o mas sustituyentes adecuados, R2 es hidrogeno o alquilo inferior, X es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, o cicloalquileno fusionado con areilo, y es arileno o heteroarileno, que puede sustituirse con uno o mas sustituyentes adecuados, Z es alquenileno inferior, que puede sustituirse con alquilo inferior o halogeno, o una sal del mismo. El compuesto es util como un inhibidor de histona desacetilasa.

Description

COMPUESTOS HIDROXIAMIDA QUE TIENEN ACTIVIDAD COMO INHIBIDORES DE HISTONA DESACETI ASA (HDAC) CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto de utilidad como medicamento, y a una composición farmacéutica que lo comprende. ANTECEDENTES EN EL ARTE Se sabe que la histona desacetilasa (en adelante también referida como HDAC) juega un papel esencial en la maquinaria de transcripción, para regular la expresión génica, inducir la hiperacetilación de la histona y afectar la expresión génica. En consecuencia, es útil como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades causadas por la expresión génica anormal, tales como trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocitica aguda (APL) , rechazo de órganos trasplantados, enfermedades autoinmunes, infecciones por protozoos, tumores, etc. El documento WO 01/38322 describe un inhibidor de histona desacetilasa representado por la siguiente fórmula: Cy-L1-Ar-Y1-C (O) -NH-Z en donde Cy es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; Li, es — (CH2)m-W— en donde m es un entero de 0 a 4 , y W se selecciona del grupo que consiste en —C(0)NH—, —S(0)2NH—, etc. ; Ar es arileno opcionalmente sustituido, que opcionalmente se fusiona con un arilo, anillo heteroarilo, etc. ; Y1 es un enlace químico o un alquileno saturado de cadena lineal o ramificada, en donde dicho alquileno es opcionalmente sustituido; y Z se selecciona del grupo que consiste en anilinilo, piridilo, tiadiazolilo y -0-M en donde M es H o un catión a farmacéuticamente aceptable. El documento WO 02/22577 describe el siguiente compuesto hidroxamato como inhibidor de desacetilasa: en donde Ri, es H, halo o un alquilo Ci—C6 de cadena recta; R2 se selecciona de H, alquilo Ci—C?0, cicloalquilo C4-Cg, heterocicloalquilo C—C9, heterocicloalquilalquilo C—Cg, cicloalquiloalquilo, arilo, heteroarilo, etc.; R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente H, alquilo Ci—C6, acilo o acilamino, o R3 y R junto con el carbono al que están unidos representan C=0, C=S, etc., o R2 junto con el nitrógeno al que está unido y R3 junto con el carbono al que está unido para formar un heterocicloalquilo C4—C9, un heteroarilo, poliheteroarilo, un poliheterociclo no aromático, o un anillo mixto poliheterociclo arilo y no arilo; R5 se selecciona de H, alquilo Ci—Ce, etc.; n, ni, n2 y n3 son iguales o diferentes e independientemente están seleccionados de 0—6, cuando N, es 1— 6, cada átomo de carbono puede ser opcionalmente e independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes e independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C?~C4, etc.; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de utilidad como medicamento, y a una composición farmacéutica que lo comprende. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto con un potente efecto inhibidor sobre la actividad de histona desacetilasa. Los inventores de la presente invención también hallaron que los inhibidores de histona desacetilasa, tales como un compuesto de la fórmula (I) (en adelante compuesto (I) ) , tiene un potente efecto inmunosupresor y un potente efecto antitumoral. En consecuencia, un inhibidor de histona desacetilasa tal como un compuesto (I) es útil como ingrediente activo para un agente inmunosupresor y antitumoral, y útil como ingrediente activo para un agente terapéutico o preventivo para enfermedades tales como trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia pro ielocitica aguda (APL) , rechazo de órganos trasplantados, enfermedades autoinmunes, infecciones por protozoos, tumores, etc. En consecuencia, un objeto de la presente invención consiste en proveer un compuesto con actividades biológicas para tratar o prevenir las enfermedades antes mencionadas. Otro objeto de la presente invención consiste en proveer una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) como ingrediente activo. Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer el uso de inhibidores de histona desacetilasa, tales como el compuesto (I), para tratar y prevenir las enfermedades antes mencionadas . Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer un envase comercial que comprende la composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) y un prospecto escrito asociado, en donde el prospecto escrito establezca que la composición farmacéutica puede o se debe usar para tratar o prevenir las enfermedades antes mencionadas. En consecuencia, la presente invención provee un compuesto con la siguiente fórmula (I) : en donde Ri, es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o superior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo superior, cicloalquil (inferior) alquilo (inferior) , cicloalquil (superior) alquilo (inferior) , cicloalquenil (inferior) alquilo (inferior) , cicloalquilo (inferior) fusionado a arilo, alcoxi inferior, acilo, arilo, aralcoxi inferior, aralquilo (inferior) , heteroaralquilo (inferior) , amino, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo (inferior) , que puede ser sustituido con uno o más sustituyente (s) adecuado (s), R2 es hidrógeno o alquilo inferior, X es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o cicloalquileno fusionado a arilo, Y es arileno o heteroarileno, que puede ser sustituido con uno o más sustituyente (s) adecuado (s), Z es alquenileno inferior, que puede ser sustituido con alquilo inferior o halógeno, o una de sus sales.
Los antes mencionados compuestos o una de sus sales se pueden preparar mediante los procesos ilustrados en los siguientes esquemas de reacción o por los métodos descritos en Preparaciones y Ejemplos. En la anterior y las siguientes descripciones de la presente memoria descriptiva, los ejemplos e ilustraciones adecuadas de las diversas definiciones que pretende incluir la presente invención en su alcance se explican en detalle como sigue.
Proceso A l) (A- 2) (A-3 ) Proceso B Proceso C Oxidación R1 X- -N- -G (B- l) (C- l ) Proceso D reacción de Wittia 1 — X N — Y G R2 (C-l) R1 — X N Y J- R2 (D-la) Proceso E (E-2) Proceso F (B-2) (F-l) Proceso G (F- 1) (a-i) Proceso H Hidrólisis (H-2) Proceso I H2N- -OR3 (1-2) Proceso J Hal- -E Hal Y Z R4 (A-2) (J-D Proceso K (K-l) Proceso L Rs — Xa— H Hal Y Z R4 (J-l) (L-l) R5 — Xa— N Y Z R* R2 Proceso M (L-2) (M-l) Proceso N Reacción de eliminación del grupo protector amino (N- l) Proceso O / Rl H X (0-2) en donde R1, R2, X, Y y Z son como se definió antes, Hal es halógeno, E es carboxi protegido o alquilo inferior protegido, F es hidroxialquilo (inferior) , G es formilo o formilalquilo (inferior) , R3 es un grupo hidroxi protegido, R4 es carboxi protegido, J es un enlace simple o alquileno inferior, R5 y P es un grupo aminoprotector, Xa es un anillo heteromonociclico divalente saturado de 3 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, Rxa es cicloalquilo (inferior) o alquilo inferior sustituido con cicloalquilo (inferior) , R6 es cicloalquilido no (inferior) o cicloalquileno (inferior) , y R7 es hidrógeno, R8 es formilalquilo (inferior) , o R7 y R8 juntos forman oxo, R9 es alquilo inferior. En los Procesos A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N y O antes mencionados, cada uno de los compuestos de inicio se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos ilustrados en Preparaciones en la presente memoria descriptiva o en una forma similar. El compuesto (I) de la presente invención se obtiene a partir del compuesto [1-2], por ejemplo, de acuerdo con métodos descritos en los Ejemplos de los siguientes procesos.
Proceso 1 Reacción de eliminación (1-2) (I) en donde R1, R2, R3, X, Y, P y Z son como se definió antes .
Proceso 1 El compuesto (I) se obtiene al someter el compuesto (F—2) a la reacción de eliminación del grupo hidroxi protector en presencia de un ácido. El ácido incluye tales como solución de cloruro de hidrógeno (por ejemplo, cloruro de hidrógeno en solvente tal como metanol, dioxano, acetato de etilo, éter dietilico, etc.), ácido acético, ácido p—toluenosulfónico, ácido bórico, etc. Opcionalmente, se puede usar uno o más solventes adecuados para la desprotección. Dichos solventes incluyen tales como metanol, etanol, acetato de etilo, dioxano, éter dietílico, ácido acético, etc. La temperatura de la reacción no es crítica, y por lo general se realiza la reacción desde enfriado a calentamiento. El compuesto (I) puede ser una sal, que también se abarca en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando un grupo básico tal como un grupo amino está presente en una molécula, la sal se ejemplifica por una sal de adición acida (por ejemplo, sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc., sal con un ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4—toluenosulfónico, ácido canforsulfónico (por ejemplo, ácido [ (1S, 4R)~-7, 7—dimetil—2— oxobiciclo [2.2.1] hept-1-il]metanosulfónico o uno de sus enantiómeros, etc.), ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido malónico, ácido glutárico, ácido succínico, etc.), etc., y cuando un grupo ácido tal como el grupo carboxilo está presente, la sal se ejemplifica por una sal básica (por ejemplo, sal con un metal tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, etc., una sal con aminoácido tal como lisina, etc.), etc. Además, también se abarcan en el alcance de la presente invención los solvatos (por ejemplo, hidrato, etanolato, etc.), las formas anhidras y otras formas polimórficas o sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) • Cuando el compuesto (I) posee estereoisómeros basados en átomo (s) de carbono asimétricos o dobles enlaces, tales como una forma ópticamente activa, un isómero geométrico y similares, dichos isómeros y sus mezclas también quedan abarcadas en el alcance de la presente invención. En las descripciones anteriores y siguientes de la presente memoria descriptiva, los ejemplos y las ilustraciones adecuadas de las diversas definiciones que la presente invención pretende incluir en su alcance se explican en detalle como sigue. Cada uno de los términos "halógeno", "halo" y "hal" pueden incluir flúor, cloro, bromo y yodo. El término "inferior" usado en la descripción pretende significar 1 a 6 átomos) de carbono a menos que se indique otra cosa. El término "superior" usado en la descripción pretende significar 7 a 11 átomos) de carbono a menos que se indique otra cosa. El "uno o más" adecuado puede incluir la cantidad de 1 a 6, de preferencia 1 a 3. Los adecuados "alquilo inferior" y residuo "alquilo inferior" pueden incluir alquilos lineales o ramificados con 1 a 6 átomos) de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec—butilo, terbutilo, pentilo, ter—pentilo, neopentilo, hexilo; isohexilo, etc. Los "alquenilo inferior" y residuo "alquenilo inferior" adecuados pueden incluir alquenilos lineales o ramificados con 2 a 6 átomo (s) de carbono tales como vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, 1—propenilo, 2— butenilo, 2—metil—2—butenilo, etc. Los "alquinilo inferior" y residuo "alquinilo inferior" adecuados pueden incluir alquinilos lineales o ramificados con 2 a 6 átomos) de carbono tales como etinilo, propargilo, 3—metil—1—pentinilo, etc. Los "alquinilo superior" y residuo "alquinilo superior" adecuados pueden incluir alquinilos lineales o ramificados con 7 a 11 átomos) de carbono tales como heptinilo, octinilo, etc. Los "cicloalquilo (inferior) " y residuo "cicloalquilo (inferior) " adecuados pueden incluir cicloalquilos con 3 a 6 átomos) de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. Los "cicloalquilo (superior) " y residuo "cicloalquilo (superior) " adecuados pueden incluir cicloalquilos con 7 a 11 átomo (s) de carbono tales como cicioheptilo, ciclooctilo, adamantilo, etc. Los "cicloalquenilo (inferior) " y residuo "cicloalquenilo (inferior)" adecuados pueden incluir cicloalquenilos con 3 a 6 átomos) de carbono tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, etc. Los "cicloalquilo (inferior) arilo fusionados" y residuo "cicloalquilo (inferior) arilo fusionados" adecuados pueden incluir cicloalquilos arilo fusionados con 8 a 12 átomo (s) de carbono tales como tetrahidronaftilo, indanilo, benzociclobutanilo, etc. Los "alcoxi inferior" y residuo "alcoxi inferior" adecuados pueden incluir alcoxi lineales o ramificados con 1 a 6 átomos) de carbono tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, ter-pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, etc. Los "haloalquilo (inferior)" y residuo "haloalquilo (inferior) " adecuados pueden incluir alquilo inferiores sustituidos con 1 a 3 átomos) de halógeno tales como monoclorometilo, diclorometilo, triclorometilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monobromometilo, dibromometilo, tribromometilo, onocloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, monofluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etc. Los "haloalcoxi (inferior)" y residuo "haloalcoxi (inferior) " adecuados pueden incluir alcoxi inferiores sustituidos con 1 a 3 átomos) de halógeno tales como monoclorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, monobromometoxi, dibromometoxi, tribromometoxi, onocloroetoxi, dicloroetoxi, tricloroetoxi, monofluoroetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, etc. Los adecuados "alquenileno inferior" pueden incluir alquenileno lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono tales como vinileno, 1-metilvinileno, 2-metilvinileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 2-metil-l-propenileno, 2-metil-2-propenileno, 1-butenileno, 2 butenileno, 3-butenileno, 1-pentenileno, 2-pentenileno, 3-?entenileno, 4-pentenileno, 1-hexenileno, 2-hexenileno, 3 hexenileno, 4-hexenileno, 5-hexenileno, etc. Los adecuados alquenilenos inferiores para Z pueden ser, por ejemplo, viníleno, 1-metilvinileno, 2-metilvinileno, etc. Los "arilo" o residuo "arilo" adecuados descritos a continuación pueden incluir arilo C6-C?6 tal como fenilo, naftilo, antrilo, pirenilo, fenantrilo, azulenilo, etc., y este "arilo" o residuo "arilo" descrito a continuación puede ser sustituido con uno o más sustituyente (s) seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino, hidroxi, ciano, arilo, ariloxi, acilo, cicloalquilo inferior, heteroarilo, haloalquilo (inferior) o haloalcoxi (inferior) . Los "ariloxi" adecuados pueden incluir ariloxi C6-C?6 tales como fenoxi, naftiloxi, antriloxi, pireniloxi, fenantriloxi, azuleniloxi, etc. Los "aralquilo (inferior) " adecuados pueden incluir fenilalquilo (C?-C6) tales como bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilhexilo, etc., naftilalquilo (C?-C6) tales como naftilmetilo, naftiletilo, naftilpropilo, naftilbutilo, naftilpentilo, naftilhexilo, etc. Los "aralcoxi (inferior) " adecuados pueden incluir fenilalcoxi (Ci-Ce) tales como benciloxi, fenetiloxi, fenilpropoxi, fenilbutoxi, fenilhexiloxi, etc., (C?~C6) naftilalcoxi tal como naftilmetoxi, naftiletoxi, naftilpropoxi, naftilbutoxi, naftilpentiloxi, naftilhexiloxi, etc. Tal como se usa en la presente, "acílo" incluye, por ejemplo, alcanoilo [por ejemplo, formilo, alquilo (inferior) -carbonilo (por ejemplo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2- etilpropanoilo, pentanoilo, pivaloilo, 2, 2dimetilpropanoilo, hexanoilo y similares), heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo y similares] ; alcoxicarbonilo [por ejemplo, alcoxi (inferior) carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y similares) y similares]; alquilo (inferior) -carboniloxialquilo (inferior) carbonilo por ejemplo, acetiloxiacetilo, etilcarboniloxiacetilo y similares); arilcarbonilo [por ejemplo, arilCß-Cio, carbonilo (por ejemplo, benzoilo, toluoilo, naftoilo, fluorenilcarbonilo y similares)]; arilalcanoilo [por ejemplo, fenilalcanoilo (inferior) (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropanoilo, fenilbutanoilo, fenilisobutanoilo, fenilpentanoilo, fenilhexanoilo y similares), naftilalcanoilo (inferior) (por ejemplo, naftilacetilo, naftilpropanoilo, naftilbutanoilo y similares) y similares]; arilalquenoilo [por ejemplo, arilalquenoilo (C3-C6) (por ejemplo, fenilpropenoilo, fenilbutenoilo, fenilmetacriloilo, fenilpentenoilo, fenilhexenoilo y similares) y similares)]; naftilalquenoilo [por ejemplo, naftilalquenoilo (C3-Cß) (por ejemplo, naftilpropenoilo, naftilbutenoilo, naftilmetacriloilo, naftilpentenoilo, naftilhexenoilo y similares) y similares]; arilalcoxicarbonilo [por ejemplo, arilalcoxi (inferior) carbonilo tal como fenilalcoxi (inferior) carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo y similares), fluorenilalcoxi (inferior) carbonilo (por ejemplo, fluorenilmetiloxicarbonilo y similares) y similares]; ariloxicarbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo y similares); ariloxialcanoilo [por ejemplo, ariloxialcanoilo (inferior) (por ejemplo, fenoxiacetilo, fenoxipropionilo y similares) y similares]; acilo heterocíclico (por ejemplo, heterocíclicocarbonilo y similares); heterocíclicoalcanoilo [por ejemplo, heterocíclicoalcanoilo (inferior) (P°r ejemplo, heterocíclicoacetilo, heterocíclicopropanoilo, heterocíclicobutanoilo, heterocíclicopentanoilo; heterocíclicohexanoilo y similares) y similares] ; heterocíclicoalquenoilo [por ejemplo, heterocíclicoalquenoilo (inferior) (por ejemplo, heterocíclicopropenoilo, heterocíclicobutenoilo, heterocíclicopentenoilo, heterocíclicohexenoilo y similares) ] ; carbamoilo; alquilocarbamoilo [por ejemplo, alquilo (inferior) carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo y similares)]; alcoxicarbamoilo [por ejemplo, alcoxi (inferior) carbamoilo (por ejemplo, metoxicarbamoilo, etoxicarbamoilo y similares)] y similares; arilcarbamoilo [por ejemplo, aril Cd-Cio arilcarbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo y similares) y similares]; ariltiocarbamoilo (por ejemplo, aril C6-C?0 tiocarbamoilo (por ejemplo, feniltiocarbamoilo, naftiltiocarba oilo y similares) y similares] ; alquilsulfonilo [por ejemplo, inferior alquilsulfonilo (por ejemplo, metiisulfonilo, etilsulfonilo y similares) ] ; alcoxisulfonilo [por ejemplo, alcoxi (inferior) sulfonilo (por ejemplo, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y similares)] y similares; arilsulfonilo (por ejemplo, fenilsulfonilo y similares) ; arilglioxiloilo [por ejemplo, Cß-Cio arilglioxiloilo (por ejemplo, fenilglioxiloilo, naftilglioxiloilo y similares) y similares] ; heterocíclicoglioxiloilo; y similares. Cada uno de estos acilos es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyente (s) adecuado (s) . Los "alcanoilo inferiores" adecuados pueden incluir formilo y alcanoilo en los cuales la porción alquilo es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos) de carbono tal como acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec butilcarbonilo, ter-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, ter pentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo, etc. Los "ciclocarbonilo (inferior) " adecuados pueden incluir cicloalquilcarbonilo, en donde la porción cicloalquilo es cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc. Los "alcoxicarbonilo (inferior) " adecuados pueden incluir alcoxicarbonilo en donde la porción alquilo es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomo (s) de carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, ter-pentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo, etc. Los "arilcarbonilo" adecuados pueden incluir arilcarbonilo en donde la porción arilo es arilo C6-C?6 tal como fenilcarbonilo (benzoilo) , naftilcarbonilo, antrilcarbonilo, pirenilcarbonilo, fenantrilcarbonilo, azulenilcarbonilo, etc. Los "carbamoilo opcionalmente mono o di sustituido alquilo (s) inferior (es) " adecuados incluyen carbamoilo; N-alquilo (inferior) carbamoilo en el cual la porción alquilo es alquilo con 1 a 6 átomos) de carbono tal como n-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, nbutilcarbamoilo, N-isobutilcarbamoilo, N-ter-butilcarbamoilo, N-pentilcarbamoilo, N-neopentilcarbamoilo, N-isopentilcarbamoilo, N-hexilcarbamoilo, etc.; N,N-dialquilo (inferior) carbamoilo en donde las porciones alquilo son cada una alquilo con 1 a 6 átomos) de carbono tal como N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N,N dipropilcarbamoilo, N, N-dibutilcarbamoilo, N,N-diisobutilcarbamoilo, N,N-di-ter-butilcarbamoilo, N,N-dipentilcarbamoilo, N,N-dineopentilcarbamoilo, N,N-diisopentilcarbamoilo, N,N-dihexilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo, N-metil-N-propilcarbamoilo, N-butil-N-metilcarbamoilo, N-metil-N-isobutilcarbamoilo, etc. Cada uno de estos carbamoilos es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. Los "arilcarbamoilo" adecuados pueden incluir arilcarbamoilo en donde la porción arilo es arilo C6-C?o tal como fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo, antrilcarbamoilo, pirenilcarbamoilo, fenantrilcarbamoilo, azulenilcarbamoilo, etc. Los "arilalquenilo (inferiores) " adecuados pueden incluir fenilalquenilo (C2-Ce) tales como estirilo, fenilpropenilo, fenilbutenilo, fenilhexenilo, etc., naftilalquenilo (C2-Ce) tal como naftilvinilo, naftilpropenilo, naftilbutenilo, naftilpentenilo, naftilhexenilo, etc. Los "amino" adecuados pueden incluir amino no sustituido, y amino mono o disustituido con sustituyente (s) seleccionado (s) de alquilo (inferior) , alcanoilo inferior, alquil (inferior) sulfonilo y cicloalquilo tales como n-alquil (Ci-Cß) amino (por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino, N- (n-butil) amino, N-isobutilamino, N- (t-butil) amino, etc.), N-(alcanoil C?-C6) amino (por ejemplo, N-acetilamino, N-etilcarbonilamino, N-propilcarbonilamino, N- (n-butilcarbonil) amino, N-isobutilcarbonilamino, N- (t~ butilcarbonil) amino, etc.), N-alquil (C?-C6) sulfonilamino (por ejemplo, N-metanosulfonilamino, N-etanosulfonilamino, N-butilsulfonilamino, etc.), N- (cicloalquil C3-C6) amino (por ejemplo, N-ciclopropilamino, N-ciclobutilamino, N-ciclopentilamino, N-ciclohexilamino, etc.), N, N-di (alquil Ci-C6) amino (por ejemplo, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, etc.), etc. Los ejemplos adecuados de "heteroarilo" y residuo "heteroar" pueden incluir un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (con mayor preferencia de 5 a 6 miembros) que contienen 1 a 4 átomos) de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo 2H-1, 2, 3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo heterocíclico conde nsado no saturado que contiene 1 a 4 átomo (s) de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, etc.; un grupo heteromonocíclico no saturado con 3 a 8 miembros (con mayor preferencia 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2 átomos) de oxígeno y 1 a 3 átomos) de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, etc. ) , etc. ; un grupo heterocíclico conde nsado no saturado que contiene 1 ó 2 átomo (s) de oxígeno y 1 a 3 átomos) de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (con mayor preferencia 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2 átomo (s) de azufre y 1 a 3 átomos) de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2, 3—tiadiazolilo, 1, 2, —tiadiazolilo, 1, 3, 4—tiadiazolilo, 1,2, 5—tiadiazolilo, etc.), dihidrotiazinilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (con mayor preferencia 5 ó 6 miembros) que contiene 1 ó 2 átomo (s) de azufre, por ejemplo, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, etc.; un grupo heterocíclico conde nsado no saturado que contiene 1 ó 2 átomo (s) de azufre y 1 a 3 átomos) de nitrógeno, por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiadiazolilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (con mayor preferencia 5 ó 6 miembros) que contiene un átomo de oxigeno, por ejemplo, furilo etc.; un grupo heterocíclico conde nsado no saturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, benzofuranilo o benzotetrahidrofuranilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (con mayor preferencia 5 ó 6 miembros) que contiene un átomo de oxigeno y 1 ó 2 átomos) de azufre, por ejemplo, dihidrooxatiinilo, etc., un grupo heterocíclico conde nsado no saturado que contiene 1 ó 2 átomo (s) de azufre, por ejemplo benzotienilo, benzoditiinilo, etc.; un grupo heterocíclico conde nsado no saturado que contiene un átomo de oxígeno y 1 ó 2 átomo (s) de azufre, por ejemplo benzoxatiinilo, etc.
Los ejemplos adecuados de "heterociclílo" o residuo "heterociclilo" pueden incluir un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (con mayor preferencia 5 a 6 miembros) que contiene 1 a 4 átomos) de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azetidinilo, etc.; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (con mayor preferencia 5 a 6 miembros) que contiene 1 a 2 átomos) de oxígeno y 1 a 3 átomos) de nitrógeno, por ejemplo, morfolino, etc.; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (con mayor preferencia 5 a 6 miembros) que contiene 1 a 2 átomos) de azufre y 1 a 3 átomos) de nitrógeno, por ejemplo tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino, etc.; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (con mayor preferencia 5 a 6 miembros) que contiene 1 a 2 átomo (s) de oxígeno, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxaciclopentanilo, dioxaciclohexanilo, etc. ; un grupo heterocíclico saturado que contiene 1 a 3 átomo (s) de nitrógeno, por ejemplo, hexanhidropirrolopirizinilo etc.; y similares, y este "grupo heterocíclico" puede tener uno o más sustituyentes adecuados seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y arilo. El término "arileno" se refiere al grupo dirradical derivado de arilo (incluso arilo sustituido) según se definió antes y se ejemplifica con 1, 2-fenileno, 1, 3-fenileno, 1,4-fenileno, 1, 2-naftileno y similares. El término "heteroarileno" se refiere al grupo dirradical derivado de heteroarilo (incluso heteroarilo sustituido) según se definió antes y se ejemplifica con los grupos 2, 6-piridileno, 3, 6-piridazinileno, 2, 5-pirazinileno, 2,5-pirimidinileno, 1, 2quinolinileno, 1, 8-quinolinileno, 1,4-benzofuranileno, 2, 5-prudinileno, 2, 5-indolenilo, y similares. El término "cicloalquileno" se refiere al grupo dirradical derivado de cicloalquilo (incluso cicloalquilo sustituido) según se definió antes y se ejemplifica con los grupos 1, 4-ciclohexileno, 1, 3-ciclopentileno, 1,3-ciclobutileno, y similares. El término "heterocicloalquileno" se refiere al grupo dirradical derivado de heterociclilo (incluso heterociclilo sustituido) según se definió antes y se ejemplifica con los grupos piperidina, pirrolidina, piperidona, pirrolidona y similares . El término "cicloalquileno fusionado con arito" se refiere al grupo dirradical derivado de cicloalquilo (inferior) fusionado con arilo (incluso cicloalquilo (inferior) sustituido fusionado con arilo) según se definió antes y se ejemplifica con los grupos indanilo, tetrahidronaftaleno y similares. Los "sustituyentes adecuados" apropiados pueden incluir alquilo inferior, arilo, cicloalquilo (inferior) , cicloalquenilo inferior, grupo heterocíclico, y similares. Los "carboxi protegido" o residuo "carboxi protegido" adecuados en el "carboxi protegido alquilo (inferior) " puede ser un grupo protector convencional tal como un grupo carboxi esterificado, o similares, y los ejemplos concretos de residuo éster en dicho grupo carboxi esterificado pueden ser tales como éster de alquilo inferior [por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster ter-butílico, éster pentílico, éster hexílico, éster 1-ciclopropiletílico, etc.] que puede tener sustituyentes adecuados, por ejemplo, éster alcanoiloxi (inferior) alquilo (inferior) [por ejemplo, éster acetoximetílico, éster propioniloximetílico, éster butiriloxometílico, éster valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster 1-acetoxietílico, éster 1-propioniloxietílico, éster pivaloiloxietílico, éster 2propioniloxietílico, éster hexanoiloximetílico, etc.], éster alcano (inferior) sulfonilalquilo (inferior) [por ejemplo, éster 2-mesiletílico, etc.] o éster mono (o di o tri) haloalquilo (inferior) [por ejemplo, éster 2-yodoetílico, éster 2,2,2-tricloretílico, etc.]; éster alquilo (superior) [por ejemplo, éster heptílico, éster octílico, éster 3, 5-dimetiloctílico, éster 3, 7-dimetiloctílico, éster nonílico, éster decílico, éster undecílico, éster dodecílico, éster tridecílico, éster tetradecílico, éster pentadecílico, éster hexadecílico, éster heptadecílico, éster octadecilico, éster nonadecílico, éster adamantílico, etc. ] ; éster alquenilo inferior [por ejemplo, éster alquenilo (C2-C6) (por ejemplo, éster vinílico, éster alílico, etc. ) ] ; éster alquinilo inferior [por ejemplo, éster alquinilo (C2-C6) (por ejemplo, éster etinílico, éster propinílico, etc.)]; éster aralquilo (inferior) que puede tener uno o más sustituyentes adecuados [por ejemplo, éster fenilalquilo (inferior) que puede tener 1 a 4 alcoxi inferior, halógeno, nitro, hidroxi, alquilo inferior, fenilo o haloalquilo inferior (por ejemplo, éster bencílico, éster 4-metoxibencílico, éster 4-clorobencílico, éster 4-nitrobencílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzhidrílico, éster bis (metoxifenil)metílico, éster 3, -dimetoxibencílico, éster 4-hidroxi-3, 5-di-ter-butilbencílico, éster 4-trifluorometilbencílico, etc.)]; éster arílico que puede tener uno o más sustituyentes adecuados [por ejemplo, éster fenílico que puede tener 1 a 4 alquilo inferior, o halógeno (por ejemplo, éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster 4-ter-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, etc.)]; éster cicloalquilocarbonilo (inferior) alquilo que puede tener alquilo inferior por ejemplo, éster ciclopentiloxicarboniloximetílico, éster ciclohexiloxicarboniloximetílico, éster cicloheptiloxicarboniloximetílico, éster 1-metilciclohexiloxicarboniloximetilico, éster l-(o 2-) [ciclopentiloxicarboniloxi]etílico, éster l-(o 2-) [ciclohexiloxicarboniloxi] etílico, éster l-(o 2-) [cicloheptiloxicarboniloxi]ílico, etc.), etc.]; éster (5-alquilo (inferior) -2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) alquilo (inferior) [por ejemplo, éster (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) metílico, éster (5-etil-2-oxo-l, 3dioxol-4-il)metílico, éster (5-propil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metílico, éster l-(o 2-) (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) etílico, éster 1-(o 1, 2-) (5-etil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) etílico, éster l-(o 2-) (5-propil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il) etílico, etc.]; y similares, en los cuales el de preferencia puede ser un éster alquilo inferior, éster alcanoiloxi (inferior) alquilo (inferior) , éster aralquilo (inferior) que puede tener uno o más sustituyentes adecuados, éster cicloalquilooxicarboniloxialquilo (inferior) que puede tener alquilo inferior, éster alquilo superior, y éster [5-alquilo (inferior) -2-oxo-l, 3-dioxol-4il] alquilo (alquilo) ; y con mayor preferencia puede ser éster metílico, éster etílico, éster isobutílico, éster butílico, éster pentílico, éster hexílico, éster bencílico; éster 4-trifluorometilbencílico, éster 4-clorobencílico, éster ada antílico, éster (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metílico, éster (1-ciclohexiloxicarboniloxi) etílico y éster pivaloiloxi etílico y similares, en donde el de preferencia puede ser éster de alquilo (C?-C4) , y el de mayor preferencia puede ser éster etílico. Los "grupos protectores amino" adecuados pueden incluir un grupo protector convencional tal como aralcoxi (inferior) carbonilo y alcoxi (inferior) carbonilo, en donde el de preferencia puede ser fenilalcoxi (C?~C4) carbonilo y fluorenilalcoxi (C?~C4) carbonilo y alcoxi (C?~C4) carbonilo, y el de mayor preferencia puede ser benciloxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo. Los "hidroxialquilo (inferior) " adecuados pueden incluir hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxiisopropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, y similares. Los "formilalquilo (inferior) " adecuados pueden incluir formilmetilo, formiletilo, formilpropilo, formilisopropilo, formilbutilo, formilpentilo, formilhexilo, y similares . Los "grupo protector hidroxi" adecuados son como sigue: alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc.), de preferencia metilo; alcoxi (inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo, metoximetilo, etc.); alcoxi (inferior) alcoxi (inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo, 2-metoxietoximetilo, etc.); aralquilo (inferior) en donde la porción arilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyente (s) (por ejemplo, bencilo (Bn) , p-metoxibencilo, p-dimetoxibencilo, etc.), de preferencia bencilo; aralcoxi (inferior) alquilo (inferior) en donde la porción arilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes (por ejemplo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, etc.); alquiltio (inferior) alquilo (inferior) (por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.), etc., de preferencia metiltiometilo; sililo sustituido, trialquilo (inferior) sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, ter— butildimetilsililo, tri—ter—butilsililo, etc.), alquilo (inferior) diarilsililo (por ejemplo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo, ter—butildifenilsililo (TBDPS) , etc.), etc., de preferencia ter—butildimetilsililo (TBDMS) y ter-butildifenilsililo; grupo heterocíclico (por ejemplo, tetrahidropiranilo, etc. ) ; acilo como se describe [por ejemplo, acilo alifático tal como alcanoilo (por ejemplo, acetilo, propanoilo, pivaloilo, etc. ) ; acilo aromático (por ejemplo, benzoilo (Bz) , toluoilo, naftoilo, fluorenilcarbonilo, etc.); alcoxi (inferior) carbonilo (porejemplo, etoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.), etc. ; aralcoxi (inferior) carbonilo en el cual la porción arilo es opcionalmente sustituida con uno, o más sustituyentes adecuados (por ejemplo, benciloxicarbonilo, bromobenciloxicarbonilo, etc.); alquilo (inferior) sulfonilo (por ejemplo, metiisulfonilo, etilsulfonilo, etc.); alcoxi (inferior) sulfonilo (por ejemplo, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo, etc.); aralcanoilo (inferior) (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropanoilo, fenilbutanoilo, fenilisobutanoilo, fenilpentanoilo, fenilhexanoilo, naftilacetilo, naftilpropanoilo, naftilbutanoilo, naftilisobutanoilo, naftilpentanoilo, naftilhexanoilo, etc.); aralquenoilo (inferior) tal como aralquenoilo (C3—C6) (por ejemplo, fenilpropenoilo, fenilbutenoilo, fenilmetacriloilo, fenilpentenoilo, fenilhexenoilo, naftilpropenoilo, naftilbutenoilo, naftilmetacriloilo, naftilpentenoilo, naftilhexenoilo, etc.), etc.]; alquenilo inferior (por ejemplo, vinilo, alilo, etc. ) ; etc. El grupo de protector hidroxi preferido para la presente invención es, por ejemplo, tetrahidropiranilo, trimetilsililo, butildimetilsililo, etc. Las siguientes abreviaciones también se usan en la presente memoria descriptiva: Boc (t-butiloxicarbonilo) ; HOBT o HOBt (1-hidroxibenzotriazol); WSCD (l-etil-3-(3'-dimetilaminopropilo) carbodiimida) ; WSCD HCl o EDCl (clorhidrato de 1—etil—3— (3' dimetilaminopropil) carbodiimida) ; DMF (N,N— dimetilformamida) ; ac. (solución acuosa) ; Me (metilo) ; MeOH (metanol); MeCN (acetonitrilo); Et (etilo); Et3N (trietilamina) ; EtOH (etanol) ; IPE (éter diisopropílico) ; tBu (t—butilo) ; TsCl (cloruro de p-toluensulfonilo) ; Ac (acetilo) ; AcOH (ácido acético) ; AcOEt (acetato de etilo) ; AcONH4 (acetato de amonio) ; Ph (fenilo) ; DIEA (diisopropiletilamina) ; THP (tetra-hidropiranilo) ; THF (tetrahidrofurano) y TFA o TFAOH (ácido trifluoroacético) .
Método de prueba A fin de demostrar la utilidad del compuesto (I) de la invención, se muestran a continuación los resultados de la prueba farmacológica del compuesto representativo de la presente invención.
Prueba 1: Determinación de la actividad del inhibidor de histona desacetilasa La purificación parcial de la histona desacetilasa humana, la preparación de [3H] acetilhistonas, y el ensayo para la actividad de histona desacetilasa se realizaron básicamente de acuerdo con el método propuesto por Yoshida et al., como sigue.
Purificación parcial de histona desacetilasa humana La histona desacetilasa humana se purificó parcialmente a partir de células Jur at de leucemia de células T humana. Las células Jurkat (5 x 108 células) se suspendieron en 40 ml de buffer HDA que consiste de 15 mM de fosfato de potasio, pH 7.5, 5% glicerol y 0.2 mM de EDTA. Después de la homogenización se recogieron los núcleos por centrifugación (35.000 x g, 10 min) y se homogeneizaron em 20 ml del mismo buffer suplementado con 1 M de (NH4)2S04. El homogenado viscoso se somete a ultrasonido y se clarifica por centrifugación (35.000 x g, 10 min), y se precipitó la desacetilasa al elevar la concentración de (NH4)2S04 hasta 3 M. La proteína precipitada se disolvió en 10 ml del buffer HDA y se dializó contra 4 litros del mismo buffer. El dializado luego se cargó en columna de DEAE—celulosa (Whatman DE52) (25 x 85 rpm) equilibrado con el mismo buffer y se eluye con 300 ml de un gradiente lineal (0—0.6 M) de naCl. Apareció un único pico de actividad de histona desacetilasa entre 0.3 y 0.4 M de naCl.
Preparación de [3H] acetilhistona Para obtener histona marcada con [3H] acetilo como sustrato del ensayo de histona desacetilasa, se incubaron 1 x 108 células de Jurkat en 20 ml de medio RPMI—1640 (suplementada con 10% de FBS, penicilina (50 unidades/ml) y estreptomicina (50 µg/ml) con 300 MEq [3H] acetato de sodio en presencia de 5 mM de butirato de sodio durante 30 minutos en 5% de C02—95% de aire atmosférico a 37 °C en un frasco de 75 cm2, se cosecharon en un tubo de centrífuga (50 ml) , se juntaron por centrifugación a 1000 rpm durante 10 minutos, y se lavaron una vez con solución fisiológica con buffer fosfato. Las células lavadas se suspendieron en 15 ml de buffer de Tisis helado (10 mM de Tris—HCl, 50 mM de bisulfito de sodio, 1% de Tritón X— 100, 10 mM de MgCl2, 8.6% de sacarosa, pH 6.5). Después de homogenización Dounce (30 golpes), los núcleos se recogieron por centrifugación a 1000 rpm durante 10 minutos, se lavaron 3 veces con 15 ml del buffer de lisis, y una vez con 15 ml de buffer de lavado helado (10 mM de Tris-HCl, 13 mM de EDTA, pH 7.4) sucesivamente. El sedimento se suspendió en 6 ml de agua helada con un mezclador, y se agregaron 68 µl de H2S04 a la suspensión, para dar una concentración de 0.4N. Después de la incubación a 4°C durante 1 hora, se centrifugó la suspensión durante 5 minutos a 15.000 rpm, y se recuperó el sobrenadante y se mezcló con 60 ml de acetona. Después de incubación durante la noche a -20°C, el material coagulado se juntó por microcentrifugación, se secó al aire, y se almacenó a -80 °C.
Ensayo de la actividad de histona desacetilasa Para el ensayo estándar, se agregaron 10 µl de histonas marcadas con [3H] acetilo a 90 µl de la fracción de enzima, y la mezcla se incubó a 25 °C durante 30 minutos. La reacción se detuvo por adición de 10 µl de HCl. El ácido acético [3H] liberado se extrajo con 1 ml de acetato de etilo, y se recuperaron 0.9 ml de la capa de solvente con 10 ml de solución de centelleo de en tolueno para la determinación de radioactividad.
Prueba 2 : Determinación de la actividad de inhibidor de crecimiento de células T Se realizó la prueba de blastogénesis de linfocitos T en placas de microtitulación, donde cada cavidad contenía 1.5 x 105 células esplénicas de ratas de Lewis en 0.1 ml de medio RPMI-1640 suplementado con 10% de suero fetal bovino (FBS), 50 M de 2— ercaptoetanol, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 pg/ml), al que se agregó Concanavalina A (1 µg/ml). Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada de 5% de C02 durante 72 horas. Después del periodo de cultivo, se cuantificaron las actividades supresoras de los compuestos de prueba en blastogénesis de linfocitos T mediante ensayo de AlamarBlue (marca comercial) . Las muestras de prueba se disolvieron en DMSO y luego se disolvieron con medio RPMI 1640 y se agregó al cultivo. Las actividades de los compuestos de prueba se expresaron como IC50. Los resultados de estas pruebas se muestran en la Tabla 1. Tabla 1: Actividad inhibitoria y actividad inhibitoria de crecimiento de células T del compuesto de la presente invención Ejemplos Prueba 1: Prueba 2: HDAC Actividad actividad inhibitoria de Inhibitoria crecimiento IC» (nM) de células T IC» (nM) Ejemplo 3 < 10 <25 Ejemplo 60 < 10 <25 Ejemplo 74 < 10 <25 Ejemplo 76 < 10 <25 Ejemplo 82 < 10 <25 Ejemplo 116 < 10 <25 Ejemplo 119 < 10 <25 Ejemplo 123 < 10 <25 Ejemplo 174 < 10 <25 Ejemplo 189 < 10 <25 La composición farmacéutica de la presente invención que comprende un inhibidor de histona desacetilasa tal como el compuesto (I) es útil como agente terapéutico o preventivo de enfermedades causadas por expresión génica anormal, tales como trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocítica aguda (APL) , rechazo de órganos trasplantados, enfermedades autoinmunes, infecciones por protozoos, tumores, etc. Además, es útil como agente antitumoral o inmunosupresor, que impide el rechazo de órgano trasplantado y enfermedades autoinmunes como las ejemplificadas más adelante: reacciones de rechazo por trasplante de órganos o tejidos tales como corazón, riñon, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, miembros, músculo, nervios, discos intervertebrales, tráquea, mioblastos, cartílago, etc.; reacciones injerto versus huésped tras trasplante de médula ósea (enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo 1, etc., e infecciones causadas por microorganismos patógenos (por ejemplo, Aspergillus fumigatus , Fusarium oxisporum, Trichofi ton asteroides, etc.). Además, las preparaciones farmacéuticas del inhibidor de histona desacetilasa, tal como el compuesto (I) , son útiles para la terapéutica o la prevención de las siguientes enfermedades . Enfermedades cutáneas inflamatorias o hiperproliferativas o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas por inmunología (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eccematoide, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, etc.); enfermedades autoinmunes del o o (por ejemplo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis córnea, distrofia epitelial córnea, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Grave, síndrome de Vogt—Koyanagi— Harada, queratoconjuntivitis seca (del ojo), flicténula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.); enfermedades obstructivas reversibles de las vías aéreas [asma (por ejemplo, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseco, asma extrínseco, asma por polvo, etc.), particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo, asma tardío, hiperrespuesta de las vías aéreas, etc.), bronquitis, etc. ] ; inflamaciones mucosas o vasculares (por ejemplo, úlcera gástrica, lesión isquémica o trombótica vascular, enfermedades isquémicas intestinales, enteritis, enterocolitis necrotizante, daño intestinal asociado con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por leucotrieno B4, etc.); inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, etc.); enfermedades alérgicas relacionadas con alimentos con manifestaciones ID sintomáticas remotas del tracto gastrointestinal (por ejemplo, migraña, rinitis, eccema, etc.); enfermedades renales (por ejemplo, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, etc.); enfermedades nerviosas (por ejemplo, miositis múltiple, síndrome de Guillain—Barré, enfermedad de Meniere, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), radiculopatía, etc.); enfermedades isquémicos cerebrales (por ejemplo, lesión cefálica, hemorragia cerebral (por ejemplo, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral, etc.), trombosis cerebral, embolisma cerebral, paro cardiaco, accide nte cerebrovascular, crisis isquémica transitoria (TÍA) , encefalopatía hipertensiva, etc.); enfermedades endocrinas (por ejemplo, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, etc.); enfermedades hemáticas (por ejemplo, aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, etc. ) ; enfermedades óseas (por ejemplo, osteoporosis, etc.); enfermedades respiratorias (por ejemplo, , sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática, etc. ) ; enfermedades cutáneas (por ejemplo, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, fotosensitividad, linfoma cutáneo de células T, etc.); enfermedades circulatorias (por ejemplo, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, etc.); enfermedades del colágeno (por ejemplo, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, etc . ) ; adiposis; fasceítis eosinofílica; enfermedades periodontales (por ejemplo, daño de la encía, el periodoncio, el hueso alveolar o la sustancia ósea del diente, etc.); síndrome nefrótico (por ejemplo, glomerulonefritis, etc. ) ; alopecia de patrón masculino, alopecia senil; distrofia muscular; pioderma y síndrome de Sezary; enfermedades asociadas con anomalías cromosómicas (por ejemplo, síndrome de Down, etc.); enfermedad de Addison; enfermedades mediadas por oxígeno activo (por ejemplo, lesión de órganos [por ejemplo, trastornos isquémicos orgánicos de la circulación (por ejemplo, corazón, hígado, riñon, tracto digestivo, etc.) asociado con la conservación, el transplante, enfermedades isquémicos (por ejemplo, trombosis, infarto cardíaco, etc.), etc.]; enfermedades intestinales (por ejemplo, shock por endotoxina, colitis seudomembrañosa, colitis por fármacos o radiación, etc. ) ; enfermedades renales (por ejemplo, , insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, etc.); enfermedades pulmonares (por ejemplo, toxicosis causada por oxígeno pulmonar o fármacos (por ejemplo, paracort, bleomicina, etc.), cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, etc.); enfermedades oculares (por ejemplo, cataratas, enfermedad por almacenamiento de hierro (siderosis bulbar), retinitis pigmentosa, placas seniles, cicatrización vitrea, quemadura córnea por álcalis, etc.); dermatitis (por ejemplo, eritema multiforme, inmunoglobulina A lineal, dermatitis ampollar, dermatitis de cemento, etc. ) ; y otras enfermedades (por ejemplo, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por contaminación ambiental (por ejemplo, contaminación del aire, etc.), envejecimiento, carcinógeno, metástasis de carcinoma, hipobaropatía, etc. ) ; enfermedades causadas por liberación de histamina o liberación de leucotrieno C4; restenosis de arteria coronaria tras angioplastia y prevención de adherencias posquirúrgicas; enfermedades autoinmunes y condiciones inflamatorias (por ejemplo, edema mucoso primario, gastritis atrófica autoinmune, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveítis inducida por lentes, leucopenia idiopática, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmune, artritis (por ejemplo, artritis deformans, etc.), policondritis, etc.); infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV) , SIDA; conjuntivitis alérgica; cicatriz hipertrófica, queloide por traumatismo, quemadura o cirugía, etc. En consecuencia, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para la terapéutica y la prevención de enfermedades hepáticas [por ejemplo, enfermedades inmunogénicas (por ejemplo, enfermedades hepáticas autoinmunes crónicas tales como enfermedades hepáticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, etc.), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo, necrosis causada por toxinas, hepatitis viral, shock, anoxia, etc.), hepatitis B, hepatitis no A no B, hepatocirrosis, insuficiencia hepática (por ejemplo, hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío, insuficiencia hepática aguda sobre ' crónica (insuficiencia hepática aguda sobre enfermedades hepáticas crónicas, etc.), etc.), etc.]. La composición farmacéutica de la presente invención se puede usar en la forma de preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene el inhibidor de histona desacetilasa, tales corno el compuesto (I) , como ingrediente activo en mezcla con un portador orgánico o inorgánico o excipiente adecuado para las administraciones externa, enteral o parenteral. El ingrediente activo puede estar compuesto, por ejemplo, por los habituales portadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables para comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones, ungüentos, linimentos, gotas oculares, loción, gel, crema, y cualquier otra forma adecuada para el uso. Los portadores que se pueden usar para la presente invención incluyen agua, glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea y otros portadores adecuados para el uso en preparaciones fabricadas en forma sólida, semisólida o líquida. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, solubilizantes y colorantes y perfumes. Para la aplicación de la composición a humanos, es preferible aplicarlo por administración intravenosa, intramuscular, tópica u oral, o por un stent vascular impregnado con el compuesto (I) . Si bien la dosis de cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de histona desacetilasa, tal como el compuesto (I) , varía de y también depende de la edad y la condición de cada uno de los pacientes individuales a tratar, en el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria de 0,01-10 mg del inhibidor de histona desacetilasa, tal como el compuesto (I) , por kg de peso de humano, en el caso de administración intramuscular, una dosis diaria de 0,1-10 mg del inhibidor de histona desacetilasa, tal como el compuesto de la fórmula (I), por kg de peso de humano, y en el caso de administración oral, una dosis diaria de 0,5-50 mg del inhibidor de histona desacetilasa, tal como el compuesto (I) , por kg de peso del humano, se da generalmente para tratamiento. Durante la preparación de las antes mencionadas formas de administración farmacéuticas, el compuesto (I) o una de sus sales también se combinan junto con otras sustancias inmunosupresoras, por ejemplo rapamicina, ácido micofenólico, ciclosporina A, tacrolimus o brequinar sódico. A continuación se explican con mayor detalle las reacciones de cada Preparación y Ejemplo para preparar el compuesto (I) de la presente invención. La invención no debe restringirse de ningún modo por las siguientes Preparaciones y Ejemplos.
Preparación 1 Una mezcla de 6-cloronicotinato de metilo (5.0 g), 1-bencil-3-aminopirrolidina (6.16 g) y K2C03 (4.83 g) en DMF (20 ml) se agitó a 100 °C durante 10 horas bajo presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (97:3). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 6-[(l-bencilpirrolidin-3-il) amino] nicotinato de metilo (4.17 g) RMN (DMSO-d6, d) : 1.58-1.71 (ÍH, ) , 2.17-2.34 (ÍH, m) , 2.37-2.89 (4H, ) , 3.51 (2H, s) , 3.65 (2H, s) , 4.39 (ÍH, ) , 6.42 (ÍH, d, J = 8.80 Hz), 7.19-7.33 (5H, m) , 7.59 (1,H, d, J= 6.78Hz), 7.80 (1 H, dd, J= 2.20Hz y 8.80Hz), 8.56 (1 H, d, J= 2.20Hz) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 1 Preparación 2 6- [N- (l-bencilpirrolidin-3-il) -N-metilamino] nicotinato de metilo RMN (DMSO-d6, d) : 173-1.76 (ÍH, m) , 2.23-2.44 (2H, ) , 2.48-2.67 (2H, ) , 2.81-2.85 (1H, m) , 2.85 (3H, s) , 3.53, 3.63 (2H, ABg, J= 13,02Hz), 3.66 (3H, s), 5.34-5.39 (1H, m) , 6.66 (1H, d, J= 9.06Hz), 7.20-7.34 (5H, ) , 7.92 (ÍH, dd, J= 2.06Hz, 9.06Hz), 8.63 (ÍH, d, J= 2.06Hz) Preparación 3 6- [ [1- (ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il] amino] nicotinato de metilo RMN (CDC13, d) : 1.47 (9H, s) , 1.15-2.08 (4H, m) , 2.79-3.02 (2H, m) , 3.90 (3H, s) , 3.96-4.10 (2H, m) , 4.95 (1H, d, J= 7.7 Hz), 6.35 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.98 (ÍH, dd, J= 2.0,8.8 Hz), 8.73 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 358 (M+H) + Preparación 4 6- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidilamino] -5-cloronicotinato de bencilo RMN (DMSO-de, d) : 1.40 (9H, s) , 1.48-1.60 (2H, m) , 1.70-1.90 (2H, ) , 2.60-2.90 (2H, ) , 3.85-4.01 (2H, m) , 4.10-4.40 (1H, m) , 5.30 (2H, s) , 7.05 (1H, d, J= 8.2 Hz) , 7.30-7.47 (5H, ) , 7.97 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 8.60 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 445 (M+Na)+ Preparación 5 6- [ [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] (metil) amíno] nicotinato de metilo RMN (DMSO-de, d) : 1.41 (9H, s) , 1.50-1.80 (4H, m) , 2.65-2.85 (2H, m) , 2.89 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 4.05-4.20 (2H, ), 4.60-4.80 (ÍH, m) , 6.72 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.94 (ÍH, dd, J= 2.0,8.8 Hz) , 8.64 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 372 (M+Na)+ Preparación 6 Se añadió hidruro de litio y aluminio (256 mg) a una solución de s6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) aminojnicotinato de metilo (1.4 g) en THF (50 ml) con agitación a 5-10°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a 5-20°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se añadieron agua (0.26 ml) , solución de naOH al 15% (0.26 ml) y agua (0.72 ml) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (85:15). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar { 6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -3- piridiljmetanol (0.96 g) RMN (DMSO-de, d) : 1.58-1.65 (1H, m) , 2.06-2,52 (3H, m), 2.59-2.81 (2H, m) , 3.42 (2H, s) , 4.18-4.37 (1H, m) , 4.26 (2H, d, J= 5.28Hz), 4.87 (ÍH, t, J= 5.28Hz), 6.43 (1H, d, J= 8.54Hz), 6.53 (1H, d; J= 6.80Hz), 7.18-7.36 (6H, m) , 7.85 (ÍH, d, J= 2.10Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 6.
Preparación 7 {6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) (metil) amino] -3-piridil}metanol RMN (DMSO-d6, d) : 1.67-1.73 (ÍH, m) , 2.07-2.11 (ÍH, m), 2.24-2.33 (ÍH, m) , 2.43-2.58 (2H, ) , 2.76-2.83 (1H, m) , 2.90 (3H, s), 3.52-3.63 (2H, ABq, J= 13.08Hz), 4.32 (2H, d, J= 4.78Hz), 4.94 (ÍH, t, J= 4.78Hz), 5.18-5.29 (ÍH, m) , 6.58 (ÍH, d, J= 8.74Hz), 7.21-7.47 (5H, m) , 7.44 (ÍH, dd, J= 2.22Hz, 8.74Hz), 7.98 (1H, d, J= 2.22Hz) Preparación 8 (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) metanol RMN (DMSO-d6, d) : 1.59-1.65 (ÍH, m) , 2.09-2.51 (3H, m) , 2.59-2.63 (ÍH, ) , 2.73-2.81 (ÍH, ) , 3.53, 3.59 (2H, ABg, J= 12.98Hz), 4.23 (2H, d, J= 5.34Hz), 4.18-4.28 (ÍH, m) , 4.88 (ÍH, t, J= 5.34Hz), 6.44 (1H, d, J= 8.52Hz), 6.53 (ÍH, d, J= 6.84Hz), 7.16-7.36 (6H, m) , 7.85 (ÍH, d, J= 2.10Hz) Preparación 9 (6-{ [ (3S) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) metanol RMN (DMSO-d6, d) : 1.59-1.66 (1H, m) ; 2.16-2.55 (3H, m) , (ÍH, m) , 2.63-2.81 (1H, m) , 3,44-3.63 (2H, m) , 4.19-4.35-4.89 (ÍH, brs), 6.44 (ÍH, d, J= 8.50Hz), 6.54 (ÍH, d, J= 7.18-7.34 (6H, m) , 7.87 (ÍH, d, J= 2.04Hz) 2.56-2.60 (3H, m) , 6.82Hz) .
Preparación 10 4-{ [5- (hidroximetil) -2-piridil] amino }-l-piperidincarboxilato de ter-butilo RMN (CDC13, d) : 1.20-1.40 (2H, ) , 1.47 (9H, s) , 1.98-2.06 (2H, ) , 2.84-3.01 (2H, m) , 3.76-4.00 (1H, ) , 4.00-4.39 (2H, m) , 4.40 (ÍH, d, J= 15.8 Hz) , 4.52 (2H, s) , 6.38 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.46 (ÍH, dd, J= 2.0, 8.8 Hz) , 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 308 (M+H)+ Preparación 11 4-{ [3-cloro-5- (hidroximetil) -2-piridil] amino}-l-piperidincarboxilato de ter-butilo Masa (APCl) : 343 (M+H)+ Preparación 12 4- [ [5- (hidroximetil) -2-piridíl] (metil) amino] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo RMN (DMSO-de, d) : 1.41 (9H, s) , 1.54-1.63 (4H, m) , 2.78 (3H, s), 2.75-2.99 (2H, m) , 4.01 ;4.20 (2H, ) , 4.32 (2H, d, J= 5.3 Hz), 4.50-4.80 (1H, m) , 4.90-4.96 (ÍH, m) , 6.61 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz) , 8.00 (1H, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 344 (M+Na)+ Preparación 13 Una mezcla de { 6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -3-piridil}metanol (0.96 g) y, Mn02 (2.951 g) en AcOEt (50 ml) se calentó a reflujo bajo agitación durante 1.5 hora. Después de eliminar el material insoluble, y el solvente se evaporó al vacío para dar 6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] nicotinaldehído (0.75 g) RMN (DMSO-de, d) : 1.66-1.72 (ÍH, m) , 2.06-2.52 (3H, m), 2.62-2.82 (2H, m) , 3.60 (2H, s) , 4.39-4.45 (ÍH, m) , 6.58 (ÍH, d, J= 8.80Hz), 7.16-7.32 (5H, ) , 7.73 (1H, dd, J= 2.18Hz, 8.80Hz), 7.93 (ÍH, d, J= 5.52Hz), 8.47 (ÍH, d, J= 2.18Hz), 9.66 (1H, s) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 13.
Preparación 14 6-{ [ (3R) -l-Bencil-3-pirrolidinil] amino }nicotinaldehído RMN (DMSO-d6, d) : 1.66-1.99 (ÍH, m) , 2.23-2.38 (ÍH, m), 2.41-2.52 (2H, m) , 2.61-2.82 (2H, m) , 3.52 (2H, s) , 4.39- 4.45 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J= 8.84Hz), 7.16-7.33 (5H, ) , 7.73 (ÍH, dd, J= 2.20Hz, 8.84Hz), 7.90 (ÍH, d, J= 6.64Hz), 8.47 (ÍH, d, J= 2.20Hz), 9.66 (ÍH, s) Preparación 15 6-{ [ (3S) -l-Bencil-3-pirrolidinil] amino}nicotinaldehído RMN (DMSO-de, d) : 1.66-2.00 (1H, m) , 2.21-2.26 (ÍH, m) , 2.38-2.52 (2H, m) , 2.61-2.82 (2H, m) , 3.52 (2H, s) , 4.45 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J= 8.88Hz), 7.16-7.33 (5H, m) , 7.73 (1H, dd, J= 2.18Hz, 8.88Hz), 7.90 (ÍH, d, J= 6.72Hz), 8.47 (1H, d, J= 2.18Hz) , 9.66 (1 H, s) Preparación 16 6-{ [ (3R) -l-Bencil-3-pirrolidinil] amino} -5- cloronicotinaldehído RMN (DMSO-de, d) : 1.86-1.96 (ÍH, m) , 2.00-2.26 (1H, (3H, m) , 2.61-2.68 (ÍH, m) , 3.60 (2H, s) , 4.60-4.67 (1H, m) , 7.19-7.37 (5H, m) , 7.91 (ÍH, d, J= 1.88Hz), 8.52 (ÍH, d, J=1.88Hz) Preparación 17 6-{ [ (3S) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-5- cloronicotinaldehído RMN (DMSO-d6, d) : 1.78-1.99 (1H, m) , 2.18-2.30 (ÍH, (3H, m) , 2.82-2.90 (ÍH, ) , 3.60 (2H, s) , 4.59-4.64 (ÍH, m) , 7.19-7.37 (6H, m) , 7.91 (ÍH, d, J= 1.96Hz), 8.52 (ÍH, d, J=1.96Hz) Preparación 18 6-[ (l-bencil-3-pirrolidinil) (metil) amino] icotinaldehído RMN (DMSO-dg, d) : 1.65-1.78 (ÍH, m) , 2.20-2.31 (2H, m) , 2.45-2.54 (2H, ) , 2.63-2.70 (ÍH, m) , 2.82-2.89 (ÍH, m) , 3.07 (3H, s), 3.55, 3.64 (2H, ABq, J= 13.04Hz), 5,40-5,42 (ÍH, m) , 6.76 (ÍH, d, J= 9.10Hz), 7.23-7.35 (5H, m) , 7.76 (ÍH, dd, J= 2.24Hz, 9.10Hz), 8.56 (ÍH, d, J= 2.24Hz), 9.74 (1H, s) .
Preparación 19 4- [ (5-formil-2-piridil) amino] -1-piperidincarboxilato de terbutilo RMN (CDCle, d) : 1.2-1.47 (11H, m) , 2.0-2.10 (2H, m) , 2.88-3.21 (2H, m) , 3.92-4.23 (3H, m) , 5.04 (1H, d, J= 15.8 Hz) , 6.42 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.88 (ÍH, dd, J= 2.0,8.8 Hz) , 8.51 (1H, d, J= 2.0 Hz), 9.77 (ÍH, s) Masa (APCl): 328 (M±Na)+ Preparación 20 4- [ (3-cloro-5-formil-2-piridil) amino] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo RMN (DMSO-de, d) : 1.40 (9H, s) , 1.48-1.60 (2H, m) , 1.70-1.90 (2H, m) , 2.60-2.90 (2H, m) , 3.85-4.01 (2H, m) , 4.10-4.40 (ÍH, m) , 7.26 (ÍH, d, J= 8.2 Hz) , 7.93 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 8.54 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 9.72 (ÍH, s) Masa (APCl): 362 (M+Na)+ Preparación 21 4- [ (5-formil-2-piridil) (metil) amino] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo RMN (DMSO-de, d) : 1.42 (9H, s), 1.56-1.75 (4H, m) , 2.70-2.80 (2H, m) , 2.94 (3H, s) , 4.03-4.20 (2H, m) , 4.70-4.90 (ÍH, ) , 6.82 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.88 (ÍH, dd, J= 2.0,8.8 Hz) , 8.59 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 9.72 (ÍH, s) Masa (APCl): 342 (M+Na)+ Preparación 22 5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}nicotinaldehído Masa (ESI) : 334 (M+H)+ Preparación 23 5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-nicotinaldehído RMN (DMSO-d6, d) : 1.72-1.85 (1H, m) , 2.08-2.85 (5H, m), 2.27 (3H, s), 3.52 (2H, s) , 4.51-4.64 (ÍH, ) , 7.10 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.19 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.28 (1H, d, J= 7.0 Hz) , 7.91 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.52 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 9.72 (ÍH, s) Masa (APCl): 330 (M+H) + Preparación 24 5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-metoxibencil) -3-pirrolidinilj amino} nicotinaldehído Masa (ESI): 346 (M+H)+ Preparación 25 Una solución de éster etílico del ácido dietilfosfonoacético (896 mg) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de hidruro de sodio al 60% en aceite (170 mg) en THF (20 ml) con agitación a 10-20 °C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 6- [ (l-bench-3-pirrolidinil) amino] nicotinaldehído (0.75 g) en solución en THF (10 ml) se añadió a la mezcla anterior, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0 . El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (95:5). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E)-3-{ 6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -3-piridil}acrilato de etilo (0,83 g). RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.50-1.73 (ÍH, m) , 2.36-2.52 (3H, ) , 2.73-2.77 (2H, m) , 3.57 (2H, s) , 4.14 (2H,q, J= 7.06Hz), 4.30 (ÍH, m) , 6.31 (ÍH, d, J= 15.80Hz), 6.52 (ÍH, d, J= 8.86Hz), 7.18-7.36 (5H, m) , 7.49 (ÍH, d, J= 15.80Hz), 7.77 (ÍH, dd, J= 2.10Hz, 8.86Hz), 8.20 (lH,d, J= 2.10Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 25.
Preparación 26 (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) (metil} amino] -3-piridil}acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.56-1.82 (ÍH, m) , 2.27-2.61 (4H, ) , 2.83-2.84 (ÍH, m) , 3.00 (3H, s) , 3.58 y 3.63 (2-il, ABq, J= 13.02Hz), 5.25-5.39 (ÍH, ) , 6.38 (1H, d, J= 15,94Hz), 6.67 (1H, d, J= 9.06Hz), 7.19-7.34 (5H, m) , 7.53 (ÍH, d, J= 15,94Hz), 7.90 (1H, dd, J= 2.26Hz, 9.06Hz), 8,30 (1H, d, J= 2.26Hz) Preparación 27 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 125 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.56-1.78 (ÍH, m) , 2.10-2.20 (ÍH, ) , 2.34-2.52 (2H, m) , 2.52-2.78 (2H, m) , 3.57 (2H, s), 4.15 (2H, q, J= 7.06Hz), 4.36 (1 H, ) , 6.41 (ÍH, d, J= 15.92Hz), 6.52 (1H, d, J= 8.82Hz), 7.18-7.37 (6H, m) , 7.50 (ÍH, d, J= 15.92Hz), 7.78 (ÍH, dd, J= 2.10Hz, 8.82Hz), 8.20 (ÍH, d, J= 2.10Hz) .
Preparación 28 (2E) -3- (6-{ [ (3S) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridil} acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.56-1.73 (ÍH, m), 2.21-2.37 (1 H, m) , 2.39-2.52 (2H, m) , 2.73-2.78 (2H, m), 3.57 (2H, s) , 4.15 (2H, q, J= 7.06Hz), 4.36 (1H, ) , 6.31 (1H, d, J= 15.90Hz), 10, 6.52 (ÍH, d, J= 8.86Hz), 7.18-7.36 (5H, m) , 7.50 (ÍH, d; : J= 15.90Hz), 7.77 (ÍH, dd, J= 2.14Hz, 8.86Hz), 8.20 (1 H,d, J= 2.14Hz) Preparación 29 (2E) -3-(6-{ [ (3R)-l-bencil-3-pirrolidinil]amino}-5-cloro-3-piridil} acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.84-1.97 (1H, m) , 2.00-2.30 (ÍH, m) , 2.39-2.53 (2H, m) , 2.62-2.78 (ÍH, m), 2.79-2.87 (1H, m) , 3.59 (2H, s), 4.16 (2H, q, J= 7.06Hz), 4.49-4.56 (ÍH, ) , 6.49 (ÍH, d, J= 15.96Hz), 6.73 (il, d, J= 6.90Hz), 7.19-7.32 (5H, m) , 7.51 (ÍH, d, J= 15.96Hz), 8,10 (ÍH, d, J= 1.88Hz), 8.26 (ÍH, d, J= 1.88Hz) Preparación 30 (2E) -3- (6-{ [ (3S) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -5-cloro-3-piridil}acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.84-1.99 (ÍH, m) , 2.16-2.30 (1H, m) , 2.39-2.46 (2H, m) , 2.62-2.66 (ÍH, m) , 2.79-2.88 (ÍH, m) , 3.58 (2H, s) , 4.16 (2H, q, J= 7.06Hz), 4.49-4.56 (1H, ) , 6.49 (ÍH, D, J= 15.98Hz), 6.72 (1H, d, J= 6.92Hz), 7.18-7.36 (5H, m) , 7.51 (ÍH, d, J= 15.98Hz), 8.10 (ÍH, d, J= 1.96Hz), 8.26 (1H, d, J= 1.96Hz) Preparación 31 4- ( {5-[ (1E) -3-etoxi-3-oxo-l-propen-l-il]-2-piridil} amino}-l-piperidincarboxilato de ter-butilo RMN (DMSO-de, d) : 1.33 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.36-1.42 (2H, m) , 1.47 (9H, s), 2.00-2.08 (2H, m) , 2.88-3.02 (2H, ) , 3.80-4.00 (1H, ) , 4.03-4.20 (2H, m) , 4.24 (2H, q) , 4.6 (1H, ) , 6.22 (1H, d, J= 6.38 (1H, d, J= 8.7 Hz) , 7.57 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 7.61 (ÍH, dd, J= 2.4, 8.7 Hz) , 8.19 (ÍH, d, J= 2.4 Hz) Masa (APCl): 398 (M+H)+ Preparación 32 4- ( { 3-cloro-5- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridil } amino } -1-piperidincarboxilato de ter-butilo Masa (ESI) : 410 (M+H)+ Preparación 33 4-[{5-[ (lE)-3-etoxi-3-oxo-l-propen-l-il]-2-piridil) (metil) amino] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo Masa (ESI) : 390 (M+H)+ Preparación 34 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilato de etilo Masa (ESI) : 404 (M+H)+ Preparación 35 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.70-1.95 (ÍH, m) , 2.10-2.29 (ÍH, ) , 2.27 (3H, s) , 2.35-2.84 (4H, m) , 3.53 (2H, s), 4.15 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 4.44-4.54 (ÍH, m) , 6.48 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.72 (ÍH, d, J= 7.0 Hz) , 7.10 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.50 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 8.10 (ÍH, d, J= 2..0 Hz), 8.26 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 400 (M+H) + Preparación 36 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-pirid il) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.45-1.85 (9H, ) , 1.90-2.10 (2H, m) , 2.70-2.85 (2H, m) , 3.44 (2H, s) , 3.45-3.58 (ÍH, ) , 3.85-4.15 (2H, m) , 4.90 (ÍH, s) , 6.32 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 6.51 (ÍH, d, J= 7.0 Hz), 7.10-7.478 (5H, ) , 7.84 (ÍH, s) , 8.21 (ÍH, s) , 11.09 (1H, brs) Preparación 37 Una mezcla de (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo (830 mg) y solución de naOH ÍN (4.7 ml) en MeOH (20 ml) se agitó a 70-75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, y el residuo se disolvió con solución saturada de naCl (20 ml) . La solución se ajustó en pH 6.0 con HCl acuoso, y el precipitado se recogió por filtración para dar ácido (2E)3-{6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil }amino] -3-piridil} acrílico (700 mg) RMN (DMSO-de, d) : 1.92-2.01 (ÍH, m) , 2.30-2.43 (ÍH, m), 2.94-3.52 (4H, ) , 4.29 (2H, s) , 4.53-4.56 (ÍH, ) , 6.28 (ÍH, d, J= 15.82Hz), 6.62 (ÍH, d, J= 8.78Hz), 7.39-7.64 (6H, m), 7.75-7.83 (2H, m) , 8.20 (ÍH, d, J= 2.00Hz), 11.92 (1H, m) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 37.
Preparación 38 Ácido (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) (metil } amino] -3-piridil } acrílico RMN (DMSO-de, d) : 2.08-2.16 (1H, m) , 2.80-3.60 (5H, ), 4.23 (2H, brs), 5.54-5,61 (ÍH, m) , 6.35 (ÍH, d, J= 15.92Hz), 6.72 (ÍH, d, J= 9.02Hz), 7.39-7.62 (6H, m) , 7.92 (1 H, dd, J= 2.04Hz, 9.06Hz), 8.32 (1 H, d, J= 2.04Hz) Preparación 39 Ácido (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-3-pirídil} acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.87-1.93 (1H, ) , 2.28-2.38 (ÍH, m), 2.83-3.37 (4H, m) , 4.15 (2H, s) , 6.29 (ÍH, d, J= 15.92Hz), 6.62 (1H, d, J= 8.88Hz), 7.32-7.43 (3H,m) , 7.51-7.58 (2H, m) , 7.77-7.81 (2H, ) , 8.20 (ÍH, d, J= 1.94Hz) Preparación 40 Ácido (2E) -3- (6-{ [ (3S) -l-bencil-3-pirrolidinil) amino}-3-piridil } acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.98-2.04 (ÍH, ) , 2.31-2.38 (ÍH, m) , 2.95-3.56 (4H, m) , 4.35 (2H, s) , 4.55-4.58 (ÍH, m) , 6.29 (1H, d, J= 15.86Hz), 16.63 (1H, d, J= 8.82Hz), 7.40-7.67 (6H, ) , 8.10 (1H, dd, J= 2.08Hz, 8.82Hz), 7.92 (ÍH, brs), 8.20 (ÍH, d, J= 2.08Hz) Preparación 41 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil]amino}-5-cloro- 3-piridil } acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.76-1.99 (ÍH, ) , 2.19-2.24 (1H, m) , 2.48-2.77 (3H, m) , 2.91-2.96 (ÍH, ) , 3.60 (2H, s) , 4.49-4.56 (ÍH, m) , 6.39 (ÍH, d, J= 15.88Hz), 6.74 (ÍH, d, J= 6.88Hz), 7.21-7.35 (5H, m) , 7.45 (1H, d, J= 15.88Hz), 8.07 (ÍH, d, J= 1.82Hz), 8.24 (ÍH, d, J= 1.82Hz) Preparación 42 Ácido (2E) -3- (6-{ [ (3S) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -5-cloro-3-piridil } acrílico RMN (DMSO-d6, d) : 1.89-1.99 (ÍH, ) , 2.19-2.27 (ÍH, ), 2.58-3.07 (4H, m) , 3.74 (2H, s), 4.44-4.59 (ÍH, ) , 6.40 (ÍH, d, J= 15.96Hz), 6.82 (ÍH, d, J= 6.88Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.46 (ÍH, d, J= 15.96Hz), 8.08 (1H, d, J= 1.82Hz), 8.24 (1H, d, J= 1.82Hz) Preparación 43 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(4-metoxibencil)-3-pirrolidinil] amino } -3-piridil } acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.60-1.95 (1H, m) , 2.10-2.40 (ÍH, m) , 2.50-4.00 (6H, m) , 3.74 (3H, s) , 4.30-4.60 (ÍH, m) , 6.24 (1H, d, J= 6Hz), 6.54 (ÍH, d, J= 8.8Hz), 6.92 (2H, d, J= 8.5Hz), 7.30-7.60 (4H, m) , 7.78 (1H, dd, J= 2.1 Hz, J= 8.8Hz), 8.18 (1H, d, J= 2.1 Hz) , 11.80 (1H, br) MASA (API-ES): 354 (M+H)+ Preparación 44 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} 3-piridil} acrílico RMN (DMSO-d6, d) : 1.50-1.80 (1H, m) , 2.05-2.90 (5H, m) , 3.50-3.70 (2H, m) , 4.20-4.50 (1H, m) , 6.22 (ÍH, d, J = 16 Hz), 6.53 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.05-7.18 (2H, m) , 7.30-7.40 (3H, m) , 7.43 (ÍH, d, J= 6Hz) , 7.74 (1H, dd, J= 2.1 y 8.8Hz), 8.15 (1H, d, J= 2.1 Hz) MASA (API-ES, Nag) : 340 (M-H)+ Preparación 45 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.60-1.85 (ÍH, ) , 2.10-3.00 (5H, m) , 3.10-3.90 (2H, ) , 4.25-4.50 (ÍH, na) , 6.23 (1H, d, J= 16Hz), 6.53 (ÍH, d, J= 8.8Hz), 7.30-7.55 (6H, m) , 7.75 (1H, dd, J= 2.1 Hz, J= 8.8Hz), 8.17 (ÍH, d, J= 2.1 Hz) MASA (API-ES): 358 (M+H) + 360 Preparación 46 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}- 3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.60-1.90 (lH,m) , 2.10-3.15 (5H, m) , 2.28 (3H, s) , 3.50-3.95 (2H, m) , 4.25-4.50 (1H, m) , 6.24 (ÍH, d, J= 16Hz), 6.54 (ÍH, d, J= 8.8Hz), 7.15 (2H, d, J= 7.8Hz), 7.29 (2H, d, J= 7.8Hz), 7.44 (ÍH, d, J= 16Hz) , 7.48 (1H, m) , 7.76 (ÍH, dd, J= 2.1 Hz, J= 8.8Hz), 8.17 (ÍH, d, J= 2.1 Hz) MASA (API-ES): 338 (M+H) + Preparación 47 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (3R)-1- (ciclopropilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 0.05-0.25 (2H, m) , 0.40-0.60 (2H, m) , 0.80-1.05 (1 H, m) , 1.60-1.85 (ÍH, m) , 2.10-3.90 (7H, ) , 4.25-4.55 (ÍH, m) , 6.24 (ÍH, d, J= 16Hz) , 6.55 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.44 (1H, d, J= 16Hz) , 7.47 (ÍH, d, J= 6,1Hz), 7.77 (ÍH, dd, J= 2.1Hz, J= 8.8Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.1 Hz) MASA (API-ES): 288 (M+H) + Preparación 48 Ácido (2E) -3- ( 6-{ [ (3R) -l-benzoil-3-pirrolidinil] amino }-5-cloro-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.90-2.40 (2H, m) , 3.20-4.00 (4H, m) , 4.40-4.80 (ÍH, m) , 6.30-6.50 (ÍH, m) , 6.95-7.10 (1H, m) , 7.35-7.60 (6H, m) , 8.05-8.15 (1H, ) , 8.20-8.35 (ÍH, m) , 12.26 (ÍH, br) MASA (API-ES): 372 (M+H)+ 374 Preparación 49 Ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 0.60-0.80 (4H, m) , 1.60-1.85 (1H, ) , 1.87-2.40 (2H, ) , 3.20-4.10 (4H, ) , 4.45-4.80 (1H, m) , 6.42 (ÍH, d, J= 16Hz), 6.90-7.05 (ÍH, m) , 7.48 (ÍH, d, J= 16Hz), 8.07-8.14 (1H, ) , 1 8.25-8.32 (ÍH, m) , 12.21 (1H, br) MASA (API-ES, Neg) : 334 (M-H) Preparación 50 Ácido (2E) -3-{ 6- [ (l-benzoil-4-piperidil) amino] -3-piridil}-acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.20-1.60 (2H, m) , 1.70-2.10 (2H, m) , 3.00-3.60 (3H, m) , 4.00-4.20 (ÍH, ) , 4.20-4.60 (ÍH, m) , 6.23 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.53 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 7.10-7.30 (ÍH, ) , 7.35-7.48 (6H, ra) , 7.78 (ÍH, dd, J= 2.0, 8.8 Hz) , 8.19 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 352 (M+H)+ Preparación 51 Ácido (2E) -3- (6-{ [1- (4-fluorobenzoil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.30-1.55 (2H, ra) , 1.85-2.10 (2H, m) , 3.00-3.30 (2H, m) , 3.58 (1H, brs), 4.05-4.11 (ÍH, m) , 4.33 (ÍH, brs), 6.22 (H, d) , 6.22 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 6.52 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.17 (ÍH, brs), 7.26-7.30 (2H, m) , 7.42-7.48 (3H, m) , 7.77 (1H, dd, J= 2.2, 8.8 Hz) , 8.19 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) , 12.06 (ÍH, brs) Masa (APCl): 392 (M+Na)+ Preparación 52 Ácido (2E)-3- (6-{ [1- (4-metilbenzoil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrílico ' RMN (DMSO-de, d) : 1.20-1.60 (2H, m) , 1.80-2.10 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 3.03-4.40 (6H, m) , 6.22 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.50 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.14 (1H, d, J= 7.4 Hz) , 7.21-7.31 (4H, m) , 7.44 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.76 (1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz) , 8.18 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) . Masa (APCl): 383 (M+Na)+ Preparación 53 Ácido (2E) -3- (6-{ [1- (4-metoxibenzoil) - -piperidil] amino }-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.31-1.16 (2H, m) , 1.80-2.00 (2H, m) , 3.00-3.20 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.00-4.20 (2H, m) , 6.24 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.55 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.27 (1H, brs), 7.36 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.44 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J= 2.1, 8.8 Hz) , 8.19 (1H, d, J= 2.1 Hz), 12.13 (1H, brs) Masa (APCl): 404 (M+Na)+ Preparación 54 Ácido (2E)-3-[6-({l-[4-(lH-pirrol-l-il)benzoil]-4-piperidil) amino} -3-piridil] acrílico RMN (DMSO-d6, d) : 1.35-1.60 (2H, m) , 1.85-2.10 (2H, m) , 3.10-3.40 (2H, m) , 3.50-4.50 (3H, m) , 6.28-6.33 (3H, m) , 6.54 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.23 (1H, d, J= 7.4 Hz) , 7.42-7.50 (6H, m) , 7.66 (2H, d, J= 8.6 Hz) , 7.77 (ÍH, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.20 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 12.13 (ÍH, brs) Preparación 55 Ácido (2E)-3-{6-[(l-{ [ (4-clorofenil) amino] carbonil} -4-piperidil) amino] -3-piridil}acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.29-1.45 (2H, m) , 1.80-2.05 (2H, m), 2.85-3.10 (2H, m) , 3.80-4.20 (3H, m) , 6.25 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.75 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.20-7.60 (6H, m) , 7.82 (ÍH, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 8.69 (ÍH, s) , 12.09 (1H, brs) . Masa (APCl) : 399 (M-H) Preparación 56 Ácido (2E)-3-{6-[ (l-{ [ ( 4-metilfenil) amino] carbonil) -4-piperidil) amino] -3-piridil} acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.23-1.43 (2H, m) , 1.89-2.10 (2H, m) , 2.22 (3H, s), 2.84-3.01 (2H, m) , 4.02-7.10 (3H, m) , 6.23 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.52 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.02 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J= 7.0 Hz) , 7.34 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.45 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz) , 8.20 (ÍH, d, J= 2.0 Hz), 8.43 (ÍH, s), 12.04 (ÍH, brs) Masa (APCl): 403 (M+Na)+ Preparación 57 Ácido (2E) -3-{ 6- [ (l-{ [ (4-metoxifenil) amino] carbonil}-4-piperidil) amino] -3-piridil }acrílico RMN (DMSO-d6, d) : 1.28-1.43 (2H, m) , 1.76-1.94 (2H, m) , 2.89-3.01 (2H, m) , 3.70 (3H, s) , 4.01-4.08 (3H, m) , 6.23 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.52 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 6.81 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18-7.22 (ÍH, m) , 7.34 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.77 (ÍH, dd, J= 2.0, 8.8 Hz) , 8.20 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 8.36 (ÍH, s) , 12.04 (1H, brs) Masa (APCl): 419 (M+Na)+ Preparación 58 Ácido (2E) -3- {6- [ (l-benzoil-4-piperidil) amino] -5-cloro-3-piridil }acrílico RMN (DMSO-d6, d) : 1.50-2.01 (4H, m) , 2.60-3.80 (4H, m) , 4.2-4.7 (2H, m) , 6.38 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.70 (ÍH, d, J= 8.0 Hz), 7.35-7.49 (6H, ra) , 8.08 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 8.26 (1H, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 408 (M+Na)+ Preparación 59 Ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino} -3-piridil) acrílico RMN (DMSO-dg, d) : 1.50-2.01 (4H, m) , 2.60-3.80 (4H, m) , 4.2-4.7 (2H, m) , 6.38 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.70 (ÍH, d, J= 8.0 Hz), 7.35-7.57 (5H, m) , 8.08 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 8.26 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 442 (M+Na)+ Preparación 60 Ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-fenoxibenzoil) -4-piperidil] amino }-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.45-1.75 (2H, m) , 1.75-2.10 (2H, m) , 2.70-4.70 (6H, m) , 6.37 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.61 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.07-7.47 (9H, m) , 7.99 (ÍH, s) , 8.19 (ÍH, s) Masa (APCl) : 476 (M-H) Preparación 61 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [1- (4-fluorobencil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.80-2.20 (4H, m) , 2.90-3.24 (2H, m) , 4.10-4.40 (3H, m) , 6.38 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 6.98 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.26-7.35 (2H, m) , 7.46 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.67- 7.73 (2H, m) , 8.09 (ÍH, s), 8.23 (1H, s) , 10.98 (ÍH, brs), 12.21 (1H, brs) Preparación 62 Una mezcla de ácido (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -3-piridil}acrílico (400 mg) , O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (159 mg) , HOBt (175 mg) y EDCl (202 mg) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (9:1). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) -3-{ 6- [ (1-bencil-3-pirrolidinil ) amino] -3-piridil } -N- (tetrahidro-2H, -piran-2-iloxi) acrilamida (170 mg) . RMN (DMSO-d6, d) : 1.52-1.68 (7H, m) , 2.09-2.50 (3H, m) , 2.61-2.81 (2H, m) , 3.34 (2H, s) , 3.34-3.57 (2H, m) , 3.92-3.98 (1H, m), 4.32-4.33 (ÍH, m) , 4.87 (1H, s) , 6.20 (1H, d, J= 15.20Hz), 6.53 (ÍH, d, J= 8.82Hz), 7.20-7.37 (7H, m) , 7.58 (ÍH, d, J= 7.90Hz), 8.11 (1H d, J= 1.84Hz), 11.03 (1H, brs) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 62.
Preparación 63 (2E)-3-{6-[ (l-Bencil-3-pirrolidinil) (metil) amino] -3-piridil} -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-d6, d) : 1.17-1.76 (7H, m) , 1.99-2.44 (2H, m), 2.49-3.00 (3H, m) , 2.99 (3H, s) , 3.49-3.69 (4H, m) , 3.93-4.01 (ÍH, m) , 4.89, (ÍH, s) , 5.29-5.33 (1H, m) , 6.28 (1H, d, J= .44Hz), 6.69 (1H, d, J= 9.02Hz), 7.19-7.42 (6H, m) , 7.71 (ÍH, d, J= 9.02Hz), 8.24 (1 H, s) , 11.05 (1 H, s) Preparación 64 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-Bencil-3-pirrolidini 1] amino }-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.52-1.99 (7H, m) , 2.22-2.50 (3H, m), 2.62-2.89 (2H, m) , 3.57 (2H, s) , 3.34-3.57 (2H, m) , 3.98-4.05 (ÍH, m) , 4.30 (ÍH, m) , 8.47 (ÍH, brs), 6.30 (ÍH, d, J= 15.90Hz), 6.52 (ÍH, d, J= 8.80Hz), 7.20-7.37 (7H, m) , 7.58 (ÍH, d, J= 8.80Hz), 8.11 (ÍH, s) , 11.03 (ÍH, s) Preparación 65 (2E)-3-(6-{ [ (3S)-l-Bencil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi} acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.52-1.99 (7H, m) , 2.22-2.45 (3H, m), 2.62-2.81 (2H, m) , 3.51 (2H, s), 3.34-3.57 (2H, m) , 3.92-4.00 (1H, m) , 4.31 (1H, m) , 4.87 (1H, s) , 6.20 (1H, d, J= 16,10Hz), 6.52 (1H, d, J= 8.84Hz), 7.20-7.37 (7H, m) , 7.58 (1H, d, J= 7.76Hz), 8.11 (ÍH, d, J= 1.92Hz), 11.03 (ÍH, s) Preparación 66 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-Bencil-3-pirrolidinil] amino }-5-cloro-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi} acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.53-2.00 (7H, m) , 2.00-2.30 (ÍH, m) , 2.30-2.78 (3H, m) , 2.82-2.89 (ÍH, m) , 3.59 (2H, s) , 3.36-3.59 (2H, m) , 3.96-4.01 (ÍH, m) , 4.41-4.55 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s), 6.32 (1H, d, J= 15,68Hz), 6.42 (ÍH, d, J= 6.88Hz), 7.19-7.40 (6H, m) , 7.84 (1H, s) , 8.20 (1H, s) , 11.08 (ÍH, brs) Preparación 67 (2E) -3- (6-{ [ (3S}-l-Bencil-3-pirrolidinil]amino}-5-cloro-3-piridil } -N- (tetrahidro-2H-piraN-2-iloxi } acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.53-2.00 (7H, m) , 2.10-2.32 (1H, m) , 2.39-2.53 (2H, m) , 2.63-2.67 (1H, m) , 2.74- 2.89 (ÍH, m) , 3.56 (2H, s), 3.50-3.59 (2H, m) , 3.96-4.05 (1H, m) , 4.48-4.53 (ÍH, m) , 4.90 (1H, s) , 6.33 (ÍH, d, J= 15,74Hz), 6.94 (ÍH, d, J= 6.88Hz), 7.19-7.33 (6H, m) , 7.85 (ÍH, s) , 7.99 (ÍH, s) , 8.20 (1H, s), 11.09 (1H, brs) Preparación 68 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-Metoxibencil) -3-pírrolidinil] amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.40-1.80 (7H, m) , 2.05-2.90 (5H, m) , 3.40-3.60 (3H, m) , 3.72 (3H, s) , 3.80-4.05 (1H, m) , 4.20-4.45 (1H, m), 4.87 (ÍH, s) , 6.20 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 6.51 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J= 8.5 Hz) , 7.21 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.20-7.30 (ÍH, m) , 7.33 (ÍH, d, J= 16 Hz) , 7.58 (1H, dd, J= 1.9Hz, J= 8.8Hz), 8.11 (ÍH, d, J= 1.9Hz), 11.03 (1H, br) MASA (API-ES): 453 (M+H)+ Preparación 69 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-Fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} 3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.45-1.80 (7H, m) , 2.05-3.00 (5H, m) , 3.20-3.65 (3H, m) , 3.80-4.05 (ÍH, m) , 4.20-4.45 (ÍH, m) , 4.87 (ÍH, s), 6.20 (ÍH, d, J= 16Hz) , 6.51 (ÍH, d, J= 8.8Hz), 7.05-7.40 (6H, m) , 7.59 (1H, dd, J= 1.8Hz, J= 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J= 1.8Hz), 11.05 (1H, br) MASA (API-ES): 441 (M+H) + Preparación 70 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.40-1.80 (7H, m) , 2.05-2.90 (5H, m), 3.40-3.65 (3H, m) , 3.80-4.05 (ÍH, m) , 4.20-4.50 (ÍH, m) , 4.87 (ÍH, s), 6.20 (ÍH, d, J= 16Hz) , 6.52 (ÍH, d, J= 8.8Hz), 7.22 (ÍH, d, J= 6.6Hz), 7.27 7.45 (5H, m) , 7.59 (1H, ddl J= 1.9Hz, J= 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J= 1.9Hz), 11.04 (1H, br) MASA (API-ES): 457 (M+H) + 459 Preparación 71 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-Metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxí) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.40-1.80 (7H, m) , 2.05-2.85 (5H, m) , 2.27 (3H, s) , 3.40-3.65 (3H, m) , 3.80-4.05 (ÍH, m) , 4.20- 4.45 (1H, m) , 4.87 (1H, s) , 6.20 (1H, d, J = 16Hz) , 6.51 (ÍH, d, J = 8.8Hz), 7.05-7.25 (5H, m) , 7.33 (1H, d, J = 16Hz) , 7.58 (ÍH, dd, J= 1.9 y 8.8Hz), 8.11 (ÍH, d, J = 1.9Hz), 11.03 (ÍH, br) MASA (API-ES): 437 (M+H)+ Preparación 72 (2E) -3- (6- ( [ (3R) -1- (Ciclopropilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 0.00-0.15 (2H, m) , 0.35 0.50 (2H, m) , 0.70-0.95 (ÍH, m) , 1.40-1.85 (7H, m) , 2.08-2.53 (5H, m) , 2.55-2.82 (2H, m) , 3.40-3.60 (1 H, m) , 3.80-4.10 (1H, m) , 4.20-4.50 (ÍH, m) , 4.87 (1H, s) , 6.21 (1H, d, J = 16Hz) , 6.52 (ÍH, d, J = 8.8Hz), 7.23 (ÍH, d, J = 6.8Hz), 7.34 (1H, d, J = 16Hz) , 7.59 (ÍH, dd, . J= 1.9 y 8.8Hz), 8.14 (ÍH, d, J = 1.9Hz), 11.04 (ÍH, br) MASA (API-ES): 387 (M+H)+ Preparación 73 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-Benzoil-3-pirrolidinil] amino} -5-cloro-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.40-1.80 (6H, m) , 1.90-2.40 (2H, m) , 3.10 4.10 (6H, m) , 4.40-4.85 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s), 6.20-6.50 (1H, m) , 6.90-7.05 (1H, m) , 7.25-7.60 (6H, m) , 7.80-7.95 (ÍH, m), 8.15-8.30 (ÍH, m) , 11.10 (1H, br) MASA (API-ES) : 471 (M+H)+, 473 Preparación 74 (2E) -3- (5-cloro6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridíl) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 0.60-0.80 (4H, m) , 1.40-1.85 (7H, m) , 1.90 2.40 (2H, m) , 3.15-4.10 (6H, m) , 4.40-4.85 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s), 6.35 (ÍH, d, J= 16Hz) , 6.85-7.00 (ÍH, m) , 7.38 (ÍH, d, J= 16Hz), 7.88 (1H, s) , 8.25 (1H, s) , 11.09 (1H, br) MASA (API-ES): 435 (M+H)+, 437 Preparación 75 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-fenoxibenzoil) -4-piperidil] amino} -3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida Masa (APCl): 599 (M+Na)+ Preparación 76 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-clorobencil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.45-1.90 (9H, m) , 1.95-2.15 (2H, m) , 2.70-2.82 (2H, m) , 3.46 (2H, s) , 3.46-3.55 (ÍH, m) , 3.85- 4.10 (2H, m) , 4.88 (ÍH, s) , 6.30 (1H, d, J= 16.0Hz), 6.51 (ÍH, d, J= 7.0 Hz), 7.29-7.46 (5H, m) , 7.83 (1H, s) , 8.20 (1H, s) , 11.08 (1H, brs) Preparación 77 (2E) -3- (5-cloro6-{ [1- (4-fluorobencil) -4-piperidil] amino} -3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.50-2.10 (10H, m) , 2.80-3.60 (2H, m) , 3.80-4.20 (2H, m) , 4.88 OH, s) , 6.32 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 6.80 (ÍH, brs), 7.10-60 (4H, ra) , 7.36 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.86 (ÍH, s), 8.20 (ÍH, s), 11.09 (ÍH, s) Preparación 78 Una mezcla de 6-cloronicotinato de metilo (8.0 g) , (3R) - (-) -l-bencil-3-aminopirrolidina (9.86 g) , CuO (371 mg) y K2C03 (8.38 g) en DMF (60 ml) se agitó a 100°C durante 10 horas bajo presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (97:3). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 6{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}nicotinato de metilo (9.9 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.60-1.67 (ÍH, m) , 2.19-2.36 (ÍH, m), 2.38-2.89 (2H, m) , 2.62-2.81 (2H, m) , 3.56 (2H, s) , 3.58 (3H, s), 4.38 (ÍH, m) , 6.51 (ÍH, d, J= 8.84Hz), 7.18-7.33 (5H, m) , 7.58 (1H, d, J= 6.78Hz), 8.00 (1H, dd, J= 2.22Hz, 8.84Hz), 8.55 (1 H, d, J= 2.22Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 78.
Preparación 79 6-{ [ (3S) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} icotinato de metilo RMN (DMSO-de, d) : 1.58-1.68 (ÍH, m) , 2.17-2.24 (ÍH, m) , 2.37-2.44 (2H, m) , 2.62-2.82 (2H, m) , 3.51 (2H, s) , 3.76 (3H, s), 4.39 (ÍH, m) , 6.53 (1H, d, J= 8.96Hz), 7.19-7.33 (5H, m) , 7.59 (ÍH, d, J= 6.80Hz), 7.81 (1H, dd, J= 2.20Hz, 8.96Hz), 8.56 (1 H, d, J= 2.20Hz) Preparación 80 Una mezcla de 5, 6-dicloronicotinato de etilo (10.0 g) , (3R) - (-) l-bencil-3-aminopirrolidina (9.61 g) , K2CO3 (8.38 g) y CuO (371 mg) en DMF (60 ml) se agitó a 100 °C durante 10 horas bajo presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-n-hexano (7:3). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar { [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-5-cloronicotinato de etilo (15.95 g) RMN (DMSO-de, d) : 1.29 (3H, t, J= 7.08Hz), 1.87-2.01 (ÍH, m) , 2.17-2.21 (ÍH, m) , 2.41-2.53 (2H, m) , 2.67-2.87 (2H, m) , 3.59 (2H, s) , 4.25 (2H, q, J= 7.08Hz), 4.54-4.59 (1H, m) , 7.02 (ÍH, d, J= 6.98Hz), 7.19-7.33 (5H, m) , 7.92 (1H, d, J= 1.96Hz), 8.53 (ÍH, d, J= 1.96Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 80.
Preparación 81 (2E)-3-(6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -5-cloro-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.28 (3H, t, J= 7.08Hz), 1.87-1.96 (1H, m) , 2.00-2.16 (2H, m) , 2.40-2.67 (3H, m) , 2.80-2.87 (ÍH, m), 3.59 (2H, s), 4.25 (2H, q, J= 7.08Hz), 4.54-4.58 (1H, m) , 7.03 (1H, d, J= 6.98Hz), 7.19-7.33 (5H, m) , 7.92 (ÍH, d, J= 1.96Hz), 8.53 (1H, d, J= 1.96Hz) Preparación 82 Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio en solución toluénica (15.7 ml) a una solución de 6-{[(3R)-l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-5-cloronicotinato de etilo (4.7 g) en tolueno (50 ml) con agitación a -30—50 °C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a -20-40°C durante 2 horas. A 10 MeOH (5 ml) se añadió a una mezcla de reacción a -40°C y solución acuosa de tartrato de sodio saturado (10 ml) y MgS0 (10 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (9:1).
Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y evaporaron al vacío para dar (6-{ [ (3R) -l-bencil-3— pirrolidinil] amino} -5-cloro-3-piridil) metanol (1.87 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.77-1.99 (ÍH, m) , 2.16-2.35 (1H, m), 2.36-2.52 (2H, m) , 2.77-2.85 (2H, m) , 3.58 (2H, s) , 4.32 (2H, s), 4.42-4.49 (ÍH, m) , 5.10 (ÍH, m) , 6.00 (1H, d, J= 6.98Hz), 7.18-7.32 (5H, m) , 7.53 (ÍH, d, J= 1.90Hz), 7.91 (1H, d, J= 1.90Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 82.
Preparación 83 (6-{ [ (3S}-l-Bencil-3-pirrolidinil]amino}-5-cloro~3-piridil Jmetanol RMN (DMSO-de, d) : 1.76-1.99 (ÍH, m) , 2.08-2.33 (1H, m), 2.34-2.52 (2H, m) , 2.62-2.76 (ÍH, m) , 2.80-2.84 (ÍH, m) , 3.57 (2H, s), 4.32 (2H, d, J= 4.76Hz), 4.41-4.45 (1H, m) , 5.06 (1H, t, J= 4.76Hz), 6.03 (ÍH, d, J= 6.96Hz), 7.18-7.36 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J= 1.94Hz), 7.90 (1H, d, J= 1.94Hz) Preparación 84 (5-cloro-6- ( [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) metanol RMN (DMSO-d6, d) : 1.70-1.89 (ÍH, m) , 2.15-2.29 (1H, m) , 2.34-2.86 (4H, m) , 3.56 (2H, s) , 4.31 (2H, d, J= 5.5 Hz) , 4.32-4.48 (1H, m) , 5.06 (1H, t, J= 5.5 Hz) , 6.04 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.08-7.34 (4H, m) , 7.54 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 7.91 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) . Masa (APCl): 336 (M+H)+ Preparación 85 (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) metanol RMN (DMSO-de,. d) : 1.72-1.85 (ÍH, m) , 2.08-2.85 (5H, m) , 2.27 (3H, s) , 3.52 (2H, s) , 4.31 (2H, d, J= 5.5 Hz) , 4.32- 4.47 (1H, m) , 5.05 (1H, t, J= 5.5 Hz) , 6.02 (ÍH, d, J= 7.0 Hz) , 7.10 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.53 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 7.90 (1H, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 332 (M+H)+ Preparación 86 (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) metanol Masa (ESI): 348 (M+H)+ Preparación 87 Una mezcla de 6-cloronicotinato de metilo (5.14 g) , l-bencil-4-aminopiperidina (6.84 g) y, k2C03 (5.38 g) en DMF (30 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas bajo presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (98:2). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] icotinato de metilo (4.77 g) RMN (DMSO-de, d) : 1.35-1.52 (2H, m) , 1.84-1.89 (2H, m) , 1.99-2.11 (2H, m) , 1.73-2.81 (2H, m) , 3.46 (2H, s) , 3.75 (3H, s), 3.75-3.79 (ÍH, m) , 6.48 (ÍH, d, J= 8.80Hz), 7.19-7.36 (6H, m) , 7.79 (1H, dd, J= 2.28Hz, 8.80Hz), 8.55 (1H, d, J= 2.28Hz) Preparación 88 Se añadió hidruro de litio y aluminio (304 mg) se añadió a una solución de 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] nicotinato de metilo (1.3 g) en THF (20 ml) con agitación a 5-10°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a 5-20°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y agua (0.3 ml) , se añadió solución de naOH al 15% (0.3 ml) y agua (0.9 ml) , la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó sobre MgS0. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (9:1).
Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar { 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] -3-piridil}metanol (670 mg) RMN (DMSO-de, d) : 1.32-1.50 (2H, m) , 1.84-1.89 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m) , 2.74-2.80 (2H, m) , 3.46-3.74 (1H, m) , 3.41 (2H, s), 4.22 (2H, d, J= 5,44Hz), 4.87 (ÍH, t, J= 5,44Hz), 6.28 (ÍH, d, J= 8.52Hz), 6.42 (1H, d, J= 8.52Hz), 7.19-7.36 (6H, m) , 7.85 (ÍH, s) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 88.
Preparación 89 (6-{ [1 (4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino }-3-piridil)metanol RMN (DMSO-de, d) : 1.42-1.49 (2H, m) , 1.84-1.89 (2H, m) , 2.00-2.11 (2H, m) , 2.72-2.78 (2H, m) , 3.63-3.73 (ÍH, m) , 4.26 (2H, d, J= 5.26Hz), 4.86 (ÍH, d, J= 5.26Hz), 6.28 (ÍH, d, J= 7.60Hz), 6.42 (1H, d, J= 8.50Hz), 7.27-7.40 (5H, m) , 7.85 (1H, d, J= 2.08Hz) Preparación 90 4-{ [5- (Hidrometil) -2-piridil] amino} -N-fenil-1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d) : 1.36-1.43 (2H, m) , 1.89-1.94 (2H, m) , 2.92-3.03 (2H, m) , 3.90-4.08 (3H, m) , 4.28 (2H, d, J= 5.52Hz), 4.88 (1H, t, J= 5.52Hz), 6.37 (2H, m) , 6.88-6.96 (ÍH, m) , 7.18-7.36 (3H, m) , 7.45 (ÍH, dd, J= 2.02Hz, 8.38Hz), 7.88 (1H, d, J= 2.02Hz), 8.50 (1H, s) Preparación 91 Se hidrógeno una mezcla de 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] nicotinato de metilo (4.2 g) en MeOH (50 ml) sobre paladio en carbón al 10% (1.5 g) bajo una presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente bajo agitación durante 15 horas. Después de eliminar el catalizador y el solvente, se evaporó al vacío y el residuo se trituró con AcOEt e IPE. El precipitado se recogió por filtración para dar 6-(4-piperidilamino}nicotinato de metilo (1.77 g) . RMN (DMS0-d6, d) : 1.18-1.41 (2H, m) , 1.81-1.87 (2H, m), 2.60-2.64 (2H, m) , 2.99-3.14 (2H, m) , 3.46 (3H, s) , 3.46-3.76 (1H, m) , 6.49 (ÍH, d, J= 8.84Hz), 7.28-7.39 (2H, m) , 7.78 (ÍH, dd, J= 2.26Hz, 8.84Hz), 8.55 (ÍH, d, J= 2.26Hz) Preparación 92 Una mezcla de { 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] -3-piridilJmetano) (670 mg) y Mn02 (2.94 g) en AcOEt (30 ml) se calentó a reflujo bajo agitación durante 2 horas. Después de eliminar el material insoluble, el solvente se evaporó al vacío para dar 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] nicotinaldehído (560 mg) RMN (DMSO-de, d) : 1.39-1.56 (2H, m) , 1.86-1.91 (2H, m) , 1.99-2.12 (2H, m) , 2.76-2.82 (2H, m) , 3.47 (2H, s), 3.87 (ÍH, m) , 6.55 (ÍH, d, J= 8.90Hz), 7.29-7.37 (5H, m) , 7.65-7.74 (2H, m) , 8.47 (1H, d, J= 1.4Hz), 9.65 (1H, s) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 92.
Preparación 93 6-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil}amino}nicotinaldehído RMN (DMSO-d6, d) 1.37-1.56 (2H, m) , 1.86-1.91 (2H, m) , 2.02-2.13 (2H, m) , 2.74-2.80 (2H, m) , 3.86 (1H, m) , 6.51 (1H, d, J= 8.06Hz), 7.30-7.41 (3H, m) , 7.92-7.96 (2H, m) , 8.47 (ÍH, d, J= 2.06Hz), 9.65 (1H, s) Preparación 94 4- [ (5-Formil-2-piridil) amino] -N-fenil-1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d) : 1.31-1.50 (2H, m) , 1.91-1.99 (2H, m) , 2.94-3.05 I (2H, m) , 3.98-4;12 (3H, m) , 6.75 (1H, d, J= 8.86 Hz), 6.89-6.96 (1H, m) , 7.19-7.26 (2H, m) , 7.44-7.49 (2H, m) , 7.73-7.77 (2H, m) , 8.50-8.54 (2H, m) , 9.67 (ÍH, s) Preparación 95 Una solución de éster etílico del ácido dietilfosfonoacético (850 mg) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de hidruro de sodio al 60% en aceite (167 mg) en THF (15 ml) con agitación a 10-20°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución dé la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de Ac0Et-H2O y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se cristalizó con IPE y n-hexano para dar (2E) 3-{ 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] -3-piridil) acrilato de etilo (450 mg) . RMN (DMSO-de, d) : 1.23 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.36-1.53 (2H, m) , 1.84-1.90 (2H, m) , 1.99-2.10 (2H, m) , 2.75-2.81 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.75-3.79 (1H, m) , 4.15 (2H, q, J= 7.06Hz), 6.30 (1H, d, J= 15.90Hz), 6.49 (ÍH, d, J= 8.86Hz), 7.11 (1H, d =7.52Hz), 7.19-7.37 (5H, m) , 7.49 (1H, d, J= 15.90Hz), 7.76 (1H, dd, J= 2.10Hz, 8.86Hz), 8.20 (ÍH, d, J= 2.10Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 95.
Preparación 96 Una solución de éster etílico del ácido dietilfosfonoacético (274 mg) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de hidruro de sodio al 60% en aceite (55 mg) en THF (10 ml) con agitación a 10-20 °C a presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 6-{[l-(4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino}nicotinaldehído (210 mg) en THF (10 ml) se añadió a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (95:5). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y evaporaron al vacío para dar (2E) -3- (6-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo (190 mg) RMN (DMSO-d6, d) : 1.23 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.41-1.51 (2H, m) , 1.84-1.90 (2H, m) , 2.01-2.11 (2H, m) , 2.73-2.79 (2H, m) , 3.78 (1H, ra) , 4.14 (2H, q, J= 7.06Hz), 6.30 (ÍH, d, J= .86Hz), 6.48 (ÍH, d, J= 8.88Hz), 7.11 (ÍH, d, J= 7.48Hz), 7.30-7.41 (4H, m) , 7.49 (1H, d, J= 15.86Hz), 7.76 (1H, dd, J= 2.04Hz, 8.88Hz), 8.19 (ÍH, d, J= 2.04Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 96.
Preparación 97 (2E) -3- (6-{ [1- (anilinocarbonil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.23 (3H, t, J= 7.06Hz), 1.35-1.45 (2H, m) , 1.90-1.95 (2H, m) , 2.92-3.05 (2H, m) , 3.97-4.20 (4H, m) , 6.32 (ÍH, d, J= 15.90Hz), 6.51 (1H, d, J= 8.80Hz), 6.88-6.96 (1H, m) , 7.17-7.26 (2H, m) , 7.44-7.55 (3H, m) , 8.23 (ÍH, d, J= 2.08Hz) , 8.53 (1H, s) Preparación 98 Una mezcla de (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] 3-piridil}acrilato de etilo (470 mg) y solución de naOH ÍN (2.6 ml) en MeOH (15 ml) se agitó a 65-70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió con AcOEt y H20. La solución acuosa se ajustó en pH 6.0 con, HCl acuoso y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (85:15) . Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar ácido (2E)-3-{6-[ (l-bencíl-4-piperidil) amino] -3-piridil}acrílico (430 mg) . RMN (DMSO-de, d) : 1.91-2.13 (4H, m) , 2.80-3.60 (2H, m) , 3.39-3.49 (2H, m) , 3.67 (2H, brs), 4.30-4.50 (ÍH, m) , 6.27 (ÍH, d, J= 15.85Hz), 6.70 (ÍH, m) , 7.39-7.47 (4H, m) , 7.67-7.79 (4H, m) , 8.51 (1H, s) Preparación 99 Una mezcla de 6- (4-piperidilamino}nicotinato de metilo (1.0 g) , ácido 4-clorobenzoico (699 mg) , HOBt (603 mg) y EDCl (693 mg) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-n-hexano (7:3). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 6-{ [1-(4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino} icotinato de metilo (1.21 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.42 (2H, m) , 1.92-1.99 (2H, m) , 2.94-3.34 (4H, m) , 3.76 (3H, s) ; 4.09-4.13 (ÍH, m) , 6.52 (1H, d, J= 8.84Hz), 7.40-7.54 (5H, m) , 7.81 (ÍH, dd, J= 2.26Hz, 8.84Hz), 8.56 (ÍH, d, J= 2.26Hz) Preparación 100 Una mezcla de ácido (2E) -3-{6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] -3-piridil}acrílico (430 mg) , O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (157 mg) , HOBt (181 mg) y EDCl (208 mg) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (9:1-8:2). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) -3-{ 6- [ {1-bencil- 4-piperidil) amino] -3-piridil}-N-{tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (180 mg) .
RMN (DMSO-de, d) : 1.35-1.68 (8H, m) , 1.84-1.90 (2H, m) , 1.99-2.10 (2H, m) , 2.73-2.89 (2H, m) , 3.54 (2H, s) , 3.73- 3.79 (4H, m) , 3.42 3.98 (ÍH, m) , 4.87 (1H, s) , 6.20 (ÍH, d, J= 14.96Hz), 6.50 (1H, d, J= 8.82Hz), 7.00 (ÍH, d, J= 7.54Hz), 7.21-7.37 (6H, m) , 7.58 (ÍH, d, J= 8.82Hz), 8.12 (1H, s) , 11.02 (ÍH, s) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 100.
Preparación 101 4- [ (5-{ (1E) -3-OXO-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il}-2-piridil) amino] -N-fenil-1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d) : 1.29-1.68 (8H, m) , 1.90-1.99 (2H, m) , 2.89-3.04 (2H, m) , 3.56-3.60 (1H, m) , 3.95-4.10 (4H, m) , 4.88 (ÍH, s), 6.22 (1H, d, J= 15.18Hz), 6.52 (1H, d, J= 8.78Hz), 6.86-6.96 (ÍH, m) , 7.18-7.48 (5H, m) , 7.59-8.15 (ÍH, m), 8.16 (ÍH, s), 8.51 (ÍH, s) , 11.03 (1H, s) Preparación 102 (2E)-3-(6-{ [l-(4-clorobenzoil)-4~?iperidil] amino }-3-piridil)-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.36-1.83 (10H, m) , 1.90-2.12 (4H, m), 2.52-2.73 (2H, m) , 3.54 (1H, m) , 3.93 (ÍH, m) , 4.87 (ÍH, brs), 6,12-6.22 (1H, m) , 6.49 (ÍH, d, J= 8.82Hz), 6.95-7.00 (ÍH, m) , 7.30-7.41 (4H, m) , 7.53-7.62 (1H, m) , 8.12 (ÍH, s) , 11.00 (1H, s) Preparación 103 Una mezcla de 6- ( -piperidilamino}nicotinato de metilo (0.73 g) e isocianato de fenilo (388 mg) en THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió IPE (30 ml) a una mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración para dar 6-{ [1- (anilinocarbonil) -4-piperidil] amino} icotinato de metilo (0.72 g) RMN (DMSO-de, d) : 1.27-1.48 (2H, m) , 1.90-1.95 (2H, m), 2.93-3.04 (2H, ra) , 3.77 (3H, s) , 4.04-4.11 (3H, m) , 6.51 (1H, d, J= 8.88Hz), 6.88-6.96 (2H, m) , 7.12-7.26 (2H, m) , 7.40- 7.49 (3H, m) , 7.81 (1H, dd, J= 8.88Hz), 8.53 (ÍH, s) , 8.57 (1H, d, J= 2.26Hz) Preparación 104 Una mezcla de (2E) -3- (6-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo (190 mg) y solución de naOH ÍN (1.0 ml) en MeOH (20 ml) se agitó a 70-75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de AcOEt y agua. La solución acuosa se ajustó en pH 4.5 y se extrajo con AcOEt y THF. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se concentró al vacío y el precipitado se recogió por filtración para dar ácido (2E) -3- (6-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino }-3-piridil) acrílico (85 mg) RMN (DMSO-de, d) : 1.36-2.23 (6H, m) , 2.92-3.03 (2H, m), 4.17 (1H, m) , 6.24 (1H, d, J=.15.88Hz), 6.54 (ÍH, d, ' J= 7.94Hz), 7.34-7.60 (4H, m) , 7.76 (1H, dd, J= 1.82Hz, 7.94Hz), 8.18 (ÍH, d, J= 1.82Hz), 12.02 (ÍH, m) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con a similar a la Preparación 104.
Preparación 105 Ácido (2E) -3- (6-{ [1- (anilincarbonil) -4-piperidil] amino} -3-piridil) acrílico RMN (DMSO-d6, d) : 1.35-1.45 (2H, m) , 1.91-1.95 (2H, m), 3.03-3.05 (2H, m) , 3.96-4.10 (3H, m) , 6.22 (1H, d, J= .92Hz), 6.51 (1H, d, J= 8.80Hz), 6.88-6.96 (1H, m) , 7.13-7.26 (3H, m), 7.41-7.49 (3H, m) , 7.76 (ÍH, dd, J= 2.08Hz, 8.80Hz), 8.19 (ÍH, d, J= 2.08Hz), 8.52 (1H, s) , 12.05 (1H, s) Preparación 106 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [1- (4-clorobencil) -4-piperidil] amino} -3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.50-2.20 (6H, m) , 2.65-2.85 (2H, m), 3.45 (2H, s) , 4.88-4.22 (ÍH, m) , 6.37 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.49 (ÍH, d, J= 8.0 Hz) , 17.29-7.52 (5H, m) , 8.00 (ÍH, d, J= 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J= 2.0 Hz) Preparación 107 A una solución de (2E) -3- ( 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilato de etilo (4.74 g) y 4-(dimetilamino}piridina (41.2 mg) en tetrahidrofurano (70 ml) se añadió di-ter-butildicarbonato (5.89 g) a 20°C y luego se agitó a 60 °C durante 14 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (70 g) usando un solvente mixto de diclorometano y metanol (60:1 a 15:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida: se obtuvo (2E) -3-{ 6- [ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridil}acrilato de etilo (5.49 g) en forma de aceite incoloro. RMN (DMSO-d6, d) : 1.27 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.41 (9H, s), 1.80-2.20 (2H, m) , 2.40-2.80 (4H, m) , 3.44-3.55 (2H, ABq, J = 13Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.60-4.90 (1H, m) , 6.78 (ÍH, d, J = 16Hz), 7.00-7.30 (5H, m) , 7.34 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.71 (ÍH, d, J = 16Hz), 8.20 (1H, dd, J= 2.4Hz, J= 8.5Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.4Hz) MASA (API-ES): 452 (M+H)+ Preparación 108 A una solución de (2E) -3-{ 6- [ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridil}acrilato de etilo (5.45 g) en tolueno (55 ml) se añadió cloroformato de 1-cloroetilo (2.59 g) a temperatura ambiente y se agitó a 20°C durante 1 hora. Se añadió cloroformato de 1-cloroetilo (795 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0.736 ml) se añadió a la mezcla, y la solución se agitó a 20°C durante 15 minutos. Después de concentrar a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en EtOH (70 ml) . La mezcla se agitó a 65°C durante 30 minutos, y se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en una mezcla de solución acuosa de naHC03 (80 ml) y diclorometano (100 ml) . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a presión reducida para dar aceite bruto. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 125 g, diclorometano MeOH (60/1 a 15/1) para dar (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) 3-pirrolidinil]amino}-3-piridil) acrilato de etilo en forma de aceite (2.0 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.31-1.40 (9H, m) , 1.60-2.10 (2H, m) , 2.30-3.20 (4H, m) , 4.20 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.50-4.80 (1H, m) , 6.76 (1H, d, J = 16Hz) , 7.36 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.68 (ÍH, d, J = 16Hz) , 8.19 (1H, dd, J= 2.4Hz, J= 8.5Hz), 8.72 (1 H, d, J = 2.4Hz) MASA (API-ES); 362 (M+H)+ Preparación 109 A una mezcla de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxiearbonil) [ (3R) 3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo (350 mg) y 4-mnetoxibenzaldehído (145 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (410 mg) a 20 °C y luego se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. La reacción se neutralizó con solución acuosa saturada de naHC03, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (11 g) usando un solvente mixto de diclorometano y MeOH (100:1 a 35:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvo (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (4-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo (362 mg) en forma de jarabe incoloro. RMN (DMSO-de, d) : 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.35 (9H, s), 1.80-2.20 (2H, m) , 2.30-2.90 (4H, m) , 3.36-3.48 (2H, ABq, J = 13Hz), 3.71 (3H, s) , 4.21 (H, q, J = 7.1 Hz) , 4.60-4.85 (ÍH, m), 6.78 (ÍH, d, J = 16Hz) , 6.81 (2H, d, J = 8.6Hz, 7.06 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.71 (ÍH, d, J = 16Hz) , 8.20 (1H, dd, J= 2.4Hz, J= 8.4Hz), 8.72 (1 H, d, J = 2.4Hz) MASA (API-ES): 482 (M+H) + Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 109.
Preparación 110 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.36 (9H, s), 1.80-2.20 (2H, m) , 2.25-2.90 (4H, m) , 3.42, 3.54 (2H, ABq, J = 13Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.60-4.90 (1H, m) , 6.78 (1H, d, J = 16Hz), 7.00-7.25 (4H, m) , 7.34 (ÍH, d, J = 8.4Hz), 7.71 (ÍH, -d, J = 16Hz), 8.20 (ÍH, dd, J= 2.4Hz, J= 8.4Hz), MASA (API-ES): 470 (M+H) + 8.73 (ÍH, d, J = 2.4Hz) Preparación 111 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.35 (9H, s), 1.85-2.25 (2H, m) , 2.30-2.90 (4H, m) , 3.42, 3.55 (2H, ABq, .J = 13Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.60-4.90 (ÍH, m) , 6.78 (1H, d, J = 16Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.71 (1H, d, J = 16Hz) , 8.20 (1H, dd, J= 2.3 y 8.5Hz), 8.73 (ÍH, d, J = 2.3Hz) MASA (API-ES): 486 (M+H)+ 488 1 Preparación 112 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz, 1.35 (9H, s), 1.75-2.24 (2H, m) , 2.26 (3H, s) , 2.30-2.85 (4H, m) , 3.38, 3.50 (2H, ABq, J = 13Hz) , 4.21 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.60-4.85 (ÍH, m) , 6.77 (1H, d, J = 16Hz) , 6.95-7.10 (4H, m) , 7.33 (ÍH, d, J = 8.4Hz), 7.70 (ÍH, d, J = 16Hz) , 8.19 (1H, dd, J= 2.4Hz, J= 8.4Hz), 8.71 (ÍH, d, J = 2.4.Hz) MASA (API-ES): 466 (M+H)+ Preparación 113 A una solución enfriada en hielo de (2E) -3- (6- ( (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (4-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo (360 mg) en diclorometano (2 ml) se añadió anisol (1.0 ml) y TFA (2.0 ml) , la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua (20 mi) y AcOEt (20 ml) . El pH de la capa acuosa se ajustó en aproximadamente 9 con NaHC03. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo en forma de jarabe (295 mg) . RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.60-2.00 (ÍH, m) , 2.10-3.65 (7H, m) , 3.74 (3H, s) , 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.25-4.55 (ÍH, m) , 6.35 (ÍH, d, J = 16Hz) , 6.53 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.25 7.43 (3H, m) , 7.51 (1H, d, J = 16Hz) , 7.82 (ÍH, dd, J= 2.0 y 8.8Hz), 8.22 (ÍH, d, J = 2.0Hz) MASA (API-ES): 382 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 113.
Preparación 114 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.50-1.80 (ÍH, m) , 2.10-2.90 (5H, m) , 3.58 (2H, br) , 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.20 4.50 (ÍH, m) , 6.31 (ÍH, d, J = 16Hz) , 6.51 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.05-7.40 (5H, m) , 7.49 (1H, d, J = 16Hz) , 7.78 (ÍH, dd, J= 2.1 y 8.8Hz), 8.20 (ÍH, d, J = 2.1 Hz) MASA (API-ES): 370 (M+H)+ Preparación 115 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) crilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.50-1.85 (1H, m) , 2.10-3.00 (5H, m) , 3.20-3.90 (2H, m) , 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.20-4.50 (1H, m) , 6.32 (ÍH, d, J = 16Hz) , 6.51 (ÍH, d, J = 8.8Hz), 7.30-7.45 (5H, m) , 7.49 (1H, d, J = 16Hz) , 7.79 (1H, dd, J= 2.1Hz, J= 8.8Hz), 8.20 (ÍH, d, J = 2.1Hz) MASA (API-ES): 386 (M+H)+ 388 Preparación 116 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.55-1.85 (ÍH, m) , 2.10-3.10 (5H, m) , 2.29 (3H, s) , 3.20-4.00 (2H, m) , 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.25-4.50 (ÍH, m) , 6.33 (ÍH, d, J = 16Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.10-7.30 (4H, m) , 7.40 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.50 (1H, d, J = 16Hz) 7.80 (ÍH, dd, J = 2.1 y 8.8Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz) MASA (API-ES): 366 (M+H)+ Preparación 117 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilmetil) -3-pirrolidinil] amino}3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 0.00-0.20 (2H, m) , 0.40-0.60 (2H, m) , 0.75-1.00 (ÍH, m) , 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.55-1.80 (ÍH, m) , 2.10, 3.60 (7H, m) , 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.25-4.50 (1H, m) , 6.33 (1H, d, J = 16Hz) , 6.53 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.39 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.51 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.80 (ÍH, dd, J= 2.2Hz, J= 8.8Hz), 8.23 (Ili, d, J = 2.2Hz) MASA (API-ES): 316 (M+H)+ Preparación 118 A una solución de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -3-pirrolidinil] amino }-3-?iridil) acrilato de etilo (310 mg) y bromuro de ciclopropilmetilo (116 mg) en acetonitrilo (7 ml) se añadió hidrógeno-carbonato de potasio (85.9 mg) y yoduro de potasio (28.5 mg) a 20°C y luego la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua (20 ml) y AcOEt (20 ml) . El pH de la capa acuosa se ajustó en aproximadamente 9 con NaHC03. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (8 g) usando un solvente mixto de diclorometano y MeOH (40:1 a 20:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvo (2E)3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (ciclopropilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilato de etilo (170 mg) en forma de jarabe incoloro. RMN (DMSO-d6, d) : 0.00-0.10 (2H, m) , 0.30-0.50 (2H, m), 0.65-0.90 (1H, m) , 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.39 (9H, s) , 1.80-3.40 (8H, m) , 4.21 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.60-4.90 (1H, m) , 6.76 (1H, d, J = 16Hz) , 7.37 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.69 (1H, d, J = 16Hz), 8.20 (ÍH, dd, J= 2.3 y 8.5Hz), 8.73 (ÍH, d, J = 2.3Hz) MASA (API-ES): 416 (M+H)+ Preparación 119 A una suspensión agitada de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3A) -1- (4-ter-butilbencil) -3-pirrolidinil] amino }3-piridil) acrilato de etilo (430 mg) en diclorometano (2ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol (5 ml) y a esta solución se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5.1 ml) y la mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. A la mezcla se añadió cloruro de hidrógeno concentrado en un baño de hielo hasta que pR de la mezcla se vuelve neutral. La mezcla se concentró al vacío. La mezcla se disolvió en DMF (5 ml) y a la solución resultante se añadió 0- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (129 mg) , 1-hidroxibenzotriazol (149 mg) y clorhidrato de EDCl (211 mg) . Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y a esto se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y agua (5 ml) . El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener (2E)-3-(6-{ [ (3R) -1- (4-ter-butilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (280 mg) en forma de un sólido color tostado pálido. RMN (DMSO-de, d) : 1.26 (9H, s) , 1.42-1.78 (6H, m) , 2.07-2.82 (6H, m) , 3.28-3.41 (1H, m) , 3.49 (ÍH, d, J= 13.9 Hz) , 3.55 (ÍH, d, J= 13.9 Hz), 3.84-4.01 (ÍH, m) , 4.24-4.39 (ÍH, m) , 4.85 (ÍH, brs), 6.20 (ÍH, br.d, J= 16.5 Hz) , 6.50 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.14-7.29 (ÍH, m) , 7.22 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.32 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.57 (ÍH, br.d, J= 8.6 Hz) , 8.09 (1H, brs) MS (ES+) m/z 479,36 Preparación 120 (5-{ (1E) -3-OXO-3- [ (tetrahidro-2R-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il}-2-piridil) { (3R) -1- [4- (trífluorometil) bencil] -3-pirrolidinil} carbamato de ter-butilo RMN (DMSO-dg, d) : 1.35 (9H, s) , 1.45-1.79 (6H, m) , 1.87-2.23 (2H, m) , 2.44-2.67 (3H, m) , 2.72-2.82 (1H, m) , 3.48- 3.59 (ÍH, m) , 3.54 (1H, d, J= 13.6 Hz) , 3.65 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.88-4.04 (1H, m) , 4.68-4.83 (ÍH, m) , 4.92 (1H, brs), 6.60 (1H, d, J= 16,1 Hz), 7.35 (ÍH, d, J= 8.1 Hz) , 7.39 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J= 16,1 Hz) , 7.63 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.02 (ÍH, br.d, J= 8.1 Hz), 8.63 (ÍH, brs) MS (ES+) m/z 591.28 (M+l).
Preparación 121 (5-{ (1E) -l-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1 propen-l-il}-2-piridil) { (3R) -1- [4- (trifluorometoxi) bencil] -3-pirrolidinil} carbamato de ter-butilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.35 (9H, s) , 1.46-1.81 (6H, m) , 1.86-2.20 (2H, m) , 2.45-2.65 (3H, m) , 2.71-2.81 (1H, m) , 3.43- 3.65 (3H, m) , 3.90-4.06 (ÍH, m) , 4.66-4.84 (ÍH, m) , 4.92, (1H, brs), 6.59 (1H, d, J= 15.8 Hz) , 7.25 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.29 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J= 8,1 Hz) , 7.55 (1H, d, J= 15.8 Hz) , 8.02 (ÍH, brd, J= 8.1 Hz) , 8.6 (1H, brs) MS (ES+) m/z 607.29 (M+l) Preparación 122 [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (DMSO-de, d) : 0.59-1.77 (17H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.85-2.22 (4H, m) , 2.23-2.78 (4H, m) , 3.47-3.59 (ÍH, m) , 3.88-4.04 (1H, m) , 4.64-4.84 (1H, m) , 4.92 (ÍH, brs), 6.58 (1H, d, J= 16.5 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.1 Hz) , 7.53 (ÍH, d, J= 16.5 Hz) , 8.01 (1H, br.d, J= 8.1 Hz) , 8.63 (1H, brs) MS (ES+) m/z 529,44 (M+l) Preparación 123 [ (3R) -1- (1-ciclohexen-l-ilmetil) -3-pirrolidinil] (5{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il } -2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (DMSO-de, d) : 1.14-2.20 (16H, m) , 1.36 (9H, s) , 2.33-2.50 (3H, m) , 2.56-2.73 (2H, m) , 2.78-2.88 (ÍH, m) , 3.49-3.61 (1H, m) , 3.90-4.04 (1H, m) , 4.64-4.79 (ÍH, m) , 4.92 (ÍH, brs), 5.43 (ÍH, brs), 6.58 (1H, d, J= 16,1 Hz) , 7.33 (1H, d, j= 8.4 Hz), 7.53 (ÍH, d, J= 16,1 Hz), 8.00 (ÍH, br.d, J= 8.4 Hz) , 8.63 (1H, brs) MS (ES+) m/z 527.54 (M+l) Preparación 124 La mezcla de l-cloro-3 (trifenilfosforanilide no) acetona (6.6 g) y glioxilato de etilo (50% en tolueno, 4.6 g) en dioxano (66 ml) se agitó a 80°C durante 1.5 hora. El solvente se eliminó por concentración. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de cloroformo y hexano (1 : 1 v/v) en forma de eluyente. Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) -5-cloro-4-oxo-2-pentenoato de etilo (1.58 g) . RMN (DMSO-d6, d) : 1.25 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 4.22 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.85 (2H, s) , 6.78 (ÍH, d, J=» 16.1 Hz) , 7.07 (1H, d, J= 16.1 Hz) Preparación 125 La mezcla de (2E) -5-cloro-oxo-2-pentenoato de etilo (0.5 g) y N- [1- (4-clbrobenzoil) -3-pirrolidinil] tiourea (0.8 g) en acetonitrilo (10 ral) se agitó a 70°C durante 3 horas, y la mezcla se evaporó al vacío. AI residuo se añadió una solución de AcOEt y agua, y la mezcla se ajustó en pH 8 con carbonato de potasio acuoso al 2%. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando AcOEt en forma de eluyente. Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) -3- (2-{ [1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-l, 3-tiazol-4-il) acrilato de etilo (1.0 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.88-2.28 (2H, m) , 3.29-3.72 (3H, m) , 3.74-3.87 (1H, m) , 4.07-4.40 (3H, m) , 6.27 y 6.49 (ÍH total, cada d, J= 15.3 Hz) , 7.16 y 7.21 (1H total, cada s) , 7.31 y 7.37 (total 1H, cada d, J= 15.3 Hz) , 7.44-7.62 (4H, m) , 8.07 y 8.11 (1H total, cada d, J= 6.0 Hz) (+)ESI-MS: 406 (M+H)+, 428 (M+Na)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 125.
Preparación 126 (2E)-3-{2- [{l-bencil-4-piperidil) amino] -1, 3-tiazol-4il} acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.23 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.35-1.58 (2H, m) , 1.85-2.16 (4H, m) , 2.68-2.83 (2H, m) , 3.42-3.62 (ÍH, m) , 3.46 (2H, s) , 4.15 (2H, g, J= 7.1 Hz) , 6.32 (1H, d, J= 15.2 Hz), 7.12 (ÍH, s) , 7.20-7.37 (6H, m) , 7.76 (1H, d, J= 7.1 Hz) (+)ESI-MS: 372 (M+H)+ Preparación 127 La mezcla de (2E)-3-{ 2-{ [l-{ 4-clorobenzoil)-3-pirrolidinil] amino}—1.3-tiazol—4—il) acrilato de etilo (0.9 g) y NaOH ÍN (4.4 ml) en MeOH (14 ml) se agitó a 50°C durante 3 horas y la mezcla se evaporó al vacío. Al residuo se añadió una solución de AcOEt, THF y agua, y la mezcla se ajustó en pH 4 con HCl 1N. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar ácido (2E) 3—{2—{ [1—{ 4-clorobenzoil)—3—pirrolidinil] amino}—1; 3—tiazol— 4-il) acrílico (0.64 g) . RMN (DMSO-d6, d) : 1.84-2.32 (2 total ÍH, m) , 3.27-3.71 (31-1, m) , 3.72-3.88 (ÍH, m) , 4.20-4.40 (1H, m) , 6.24 y 6.34 (total ÍH, cada d, J= 15.3 Hz) , 7.11 y 7.16 (total ÍH, cada s), 7.25 y 7.31 (total ÍH, cada d, J= 15.3 Hz) , 7.45-7.62 (4H, m) , 8.02-8.15 (ÍH, m) , 12.27 (1H, s) (+)ESI-MS: 400 (M+Na) + Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 127.
Preparación 128 Ácido (2E)—3—{2—[ { 1—bencil—4—piperidil) amino]—1, 3—tiazol—4— iljacrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.38-1.60 (2H, m) , 1.87-2.04 (2H, m) , 2.04-2.26 (2H, m) , 2.72-2.87 (2H, m) , 3.46-3.63 (3H, m) , 6.27 (ÍH, d, J= 15.1 Hz) , 7.07 (ÍH, s) , 7.20-7.36 (6H, m) , 7.77 (1H, d, J= 7.2 Hz) Preparación 129 Ácido (2E)-3-(2-{ [l-(4-clorobenzoil)-4-piperidil] amino}-!, 3-tiazol—4—il) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.31-1.56 (2H, m) , 1.88-2.13 (2H, m) , 3.05-3.29 (2H, m) , 3.46-3.67 (1H, m) , 3.75-3.93 (ÍH, m) , 4.14-4.36 (ÍH, m) , 6.29 (ÍH, d, J= 15.3 Hz) , 7.10 (ÍH, s) , 7.27 (1H, d, J= 15.3 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.5 Hz) , 7.52 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J- 6.9 Hz) , 12.26 (1H, s) (+)ESI-MS: 414 (M+Na)+ Preparación 130 Se añadió EDCl (0.30 g) a la solución de ácido (2E)-3—(2—{ [1—(4—clorobenzoil)—3-pirrolidinil] amino}—1, 3—tiazol—4— il)acrí!ico (0.6 g) , O—(tetrahidro—2H—piran—2—il) hidroxilamina (0.22 g) , y HO?T (0.26 g) en DMF (10 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas . La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y agua. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar (2E)—3— (2— { [1— (4—clorobenzoil)—3—pirrolidinil] amino}—1, 3—tiazol—4—il)—N— (tetrahidro—2H—piran—2—iloxi) acrilamida (0.66 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.44-1.75 (6H, m) , 1.90-2.29 (2H, m) , 3.27-3.68 (4H, m) , 3.69-4.05 (2H, m) , 4.20-4.38 (1H, m) , 4.85-4.94 (1 H, m) , 6.39 y 6.47 (total ÍH, cada d, J= 15.2 Hz) , 7.01 y 7.06 (total 1H, cada s) , 7.16 y 7.21 (total ÍH, cada d, J= 15.2 Hz), 7.46-7.61 (4H, m) , 7.99-8.08 (1H, m) , . 11.18 y 11.24 (total ÍH, cada s) (+)ESI-MS: 477 (M+H)+, 499 (M+Na)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 130.
Preparación 131 (2E) -3-{2- [ (l-Bencil-4-piperidil) amino] -1, 3-tiazol-4-il }-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.39-1.76 (8H, m) , 1.85-2.20 (4H, m), m) , 3.42-3.64 (2H, m) , 3.47 (2H, s) , 3.86-4.02 (1H, m) , 2.68-2.84 (2H, m) , 3.42-3.64 (2H, m) , 3.47 (2H, . s) , 3.86-4.02 (ÍH, m) , 4.85-4.92 (1H, m) , 6.40 (ÍH, d, J= 15.1 Hz) , 6.96 (ÍH, s), 7.17 (1 H, d, J= 15.1 Hz) , 7.22-7.35 (5H, m) , 7.68 (1H, d, J= 7.2 Hz), 11.20 (1H, s) (+)ESI-MS: 443 (M+H)+ Preparación 132 (2E)-3-(2-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino }-l, 3-tiazol-4-il) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-d6, d) : 1.33-1.76 (8H, m) , 1.89-2.11 (2H, m), 3.05-3.26 (2H, ra) , 3.44-3.64 (2H, m) , 3.74-4.02 (2H, m) , 4.14-4.35 (1H, m) ; 4.84-4.92 (ÍH, m) , 6.41 (ÍH, d, J= 15.1 Hz) , 7.00 (1H, s), 7.18 (ÍH, d, J= 115.1 Hz) , 7.42 (2H, d, J=,8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J= 8.5 Hz) , 7.79 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 11.21 (1H, s) Preparación 133 Se añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1.88 ml) a una mezcla de (2E) -3-{2- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] -1, 3-tiazol-4-il} acrilato de etilo (2.7 g) en diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 hora. El solvente se eliminó por concentración. Al residuo se añadió EtOH (42.7 ml) y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de hidrógeno etanólico 2N (7.3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 horas. El precipitado aislado se recogió por filtración para dar diclorhidrato de (2E) -3- [2- (4-piperidilamino}-l, 3-tiazol4-il]acrilato de etilo (1.44 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.66-1.88 (2H, m) , 2.04-2.21 (2H, m) , 2.88-3.11 (2H, m) , 3.21-3.38 (2H, m), 4.05-4.24 (1H, m) , 4.17 (2H, q, J= 7.1 Hz) , 6.67 (ÍH, d, J= ,6 Hz), 7.32 (1H, s) , 7.61 (1 H, d, J= 15,6 Hz) , 9.14 (4H, br s) (+)ESI-MS: 282 (M+H)+ Preparación 134 Se añadió cloruro de 4-clorobenzoilo (0.19 ml) a una mezcla de diclorhidrato de (2E) -3- [2- (4-piperidilamino}-l, 3-tiazol-4-il) acrilato de etilo (0.5 g) y trietilamina (0.63 ml) en DMF (10 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa de extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar (2E) -3- (2-{ [1- (4-clorobenzoil) -.4-piperidil] amino}-1, 3-tiazol-4-il) acrilato de etilo (0.48 g) . RMN (DMSO-d6, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.32-1.56 (2H, m) , 1.87-2.13 (2H, m) , 3.05-3.29 (2H, m) , 3.44-3.65 (ÍH, m) , 3.76-3.95 (ÍH, m) , 4.07-4.35 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q, J= 7.1 Hz), 6.34 (ÍH, d, J= 15.2 Hz) , 7.16 (ÍH, s) , 7.34 (ÍH, d, J= 15.2 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.5 Hz) , 7.52 (2H, d, J= 8.5 Hz) , 7.86 (1 H, d, J= 7.0 Hz) (+)ESI-MS: 442 (M+Na)+ Preparación 135 A una solución de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -5-cloro-3-piridil) acrilato de etilo (770 mg) en tolueno (14 ml) se añadió cloroformato de 1-cloroetilo (713 mg) a 23°C y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.348 ml) a la mezcla, y la solución se agitó a 23°C durante 15 minutos.
Después de concentrar a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOH (15 ml) . La mezcla se agitó a 65°C durante 30 minutos, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH (15 ml) , y se mezcló con cloruro de hidrógeno 2N en solución de EtOH (2 ml) . La mezcla se agitó a 86°C durante 5 horas. Después de concentrar a presión reducida, el residuo resultante se trituró con IPE (15 ml) . Se obtuvo diclorhidrato de (2E) -3-{5-cloro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridil} acrilato de etilo (1.1 g) en forma de jarabe marrón. RMN (DMSO-de, d) : 1.29 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.90-2.35 (2H, m) , 3.00-4.10 (4H, m) , 4.17 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.30-4.85 (ÍH, m) , 6.55 (1H, d, J = 16Hz) , 7.55 (ÍH, d, J = 16Hz) , 8.15- 8.20 (1H, ra) , 8.30-8.40 (1H, ra) , 9,56 (4H, br) MASA (API-ES): 296 (M+H)+ Libre, 298 Preparación 136 A una solución helada de diclorhidrato de (2E)-3-[5-cloro- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridil}acrilato de etilo (330 mg) y Et3N (0.437 ml) en diclorometano (8 ml) se añadió cloruro de benzoilo (132 mg) , la mezcla se agitó a 23°C durante 1 hora. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua (20 ml) y DCM (15 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (12 g) usando un solvente mixto de diclorometano y MeOH (100:1 a 40:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvo (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-benzoil-3-pirrolidinil] amino}-5-cloro-3-piridil) acrilato de etilo (245 mg) en forma de jarabe incoloro. RMN (DMSO-de, d) : 1.18-1.32 (3H, m) , 1.90-2.40 (2H, m) , 3.20-4.10 (4H, m) , 4.11-4.25 (2H, m) , (ÍH, m) , 4.40-4.80 (1H, m) , 6.40-6.60-7.00-7.15 (1H, m) , 7.35-7.65 (6H, m) , 8.10-8.20 (ÍH, m) , 8.22-8.40 (1H, m) MASA (API-ES): 400 (M+H) + Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 136.
Preparación 137 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 0.60-0.80 (4H, m) , 1.24 (3H, t, J= 7.1Hz), 1.60-1.85 (1H, m) , 1.87-2.40 (2H, m) , 3.20-4.10 (4H, m) , 4.16 (2H, q, J= 7.1 Hz) , 4.40-4.80 (ÍH, m) , 6.52 (ÍH, d, J= 16Hz) , 6.95-7.10 (1H, m) , 7.53 (ÍH, d, J= 16Hz) , 8.10-8.20 (1H, m) , 8.30 8.40 (ÍH, m) MASA (API-ES): 364 (M+H) + Preparación 138 A una solución agitada de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -3-pirrolidinil] amino }~3-piridil) acrílato de etilo (330 mg) en dimetilformamida (6 ml) se añadió carbonato de potasio (158 mg) y 1, 1'- (bromometilene) dibenceno (225 mg) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (hexano : acetato de etilo = 4 : 1, luego cloroformo : metanol = 20 : 1) para dar (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) (3R) -1- (difenilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo (210 mg) en forma de aceite. RMN (DMSO-de, d) : 1.36 (3H, t, J= 7 Hz) , 1.42 (3x3H, s), 2.02-2.30 (2H, m) , 2.42-2.61 (2H, m) , 2.64 (ÍH, dd, J= 9.5, 7 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 9.5, 8 Hz) , 4.17 OH,, s) , 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.91 (ÍH, 1 m) , 6.49 (ÍH, d, J= 16 Hz) , 7.08-7.38 (11H, m) , 7.69 (1H, d, J= 16 Hz) , 7.83 (1H, dd, J= 8.5, 2 Hz), 8.57 (ÍH, d, J= 2 Hz) MS (ES+) m/z 528, Preparación 139 A una solución agitada de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) (3R) -1- (difenilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo (205 mg) en metanol (5 ml) se añadió solución de naOH 1N (0.8 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Se evaporó el metanol al vacío y la capa acuosa se lavó con éter diisopropílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico en pH 4, y el precipitado se recogió y se lavó con agua para dar ácido (2E)-3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) (3R) -1- (difenilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrílico (161 mg) en forma de polvo blanco. RMN (DMSO-de, d) : 1.34 (3x3H, br-s) , 1.97-2.74 (6H, m) , 4.17 (1H, br) , 4.75 (1H, br) , 6.70 (ÍH, br.d, J= 16 Hz) , 7.12-7.90 (12H, m) , 8.23 (ÍH, m) , 8.76 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 500 Preparación 140 A una solución agitada de ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) (3R) -1- (difenilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrílico (142 mg) en DMF (3 ml) se añadió O (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (67 mg) , HOBT (77 mg) y clorhidrato de EDCl (109 mg) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, solución saturada de naHC03 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (cloroformo : metanol = 5 : 1) para dar [ (3R) -1- (difenilmetil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1 E) -3-OXO-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo (100 mg) en forma de aceite amarillo pálido. RMN (DMSO-de, d) : 1.34 (3x3H, s) , 1.46-1.76 (6H, m) , 1.93-2.21 (2H, m) , 2.25-2.64 (4H, m) , 3.54 (ÍH, m) , 3.97 (ÍH, m) , 4.17 (ÍH, s), 4.75 (ÍH, m) , 4.93 (ÍH, m) , 6.64 (ÍH, d, J= 16 Hz) , 7.07-7.43 (11H, m) , 7.59 (1H, d, J= 16 Hz) , 8.08 (1H, m) , 8.68 (ÍH, d, J= 1.5 Hz) , 11.34 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 599.
Preparación 141 A una mezcla de diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -3-pirrolídinil]amino}-3-piridil) acrilato de etilo (150 mg) , [4- (bromometil) fenil] (fenil) metanona (143 mg) y THF (3.5 ml) se añadió Et3N (0.168 ml) . Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) 3-{ 6- [ [ (3R) -1- (4-benzoilbencil) -3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo (149 mg) . RMN (CDC13, d) : 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.45 (9H, s) , 2.03-2.32 (2H, m) , 2.61-3.05 (4H, m) , 3.61-3.76 (2H, m) , 4.28 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.87-5.00 (ÍH, m) , 6.46 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.30 (ÍH, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.45-7.51 (2H, m) , .7.56-7.62 (1H, m) , 7.66 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77-7.83 (3H, m) , 8.54 (ÍH, d, J=2Hz) MS (ES+) m/z 556 (M+l) Preparación 142 A una mezcla de clorhidrato de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) 3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo (110 mg) , 4- (clorometil) -2-fenil-1, 3-tiazol (53.1 mg) y DMF (2.5 ml) se añadió K2C03 (123 mg) . Tras agitar durante 2 horas a 60°C, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío para dar (2E)-3-[6- (ter-butoxicarbonil) { (3R) -1- [ (2-fenil-1, 3-tiazol-4-il)metil] -3-pirrolidinil} amino} -3-piridil] acrilato de etilo (133 mg) . RMN (DMSO-de, d) : 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.44 (9H, s), 2.01-2.36 (2H, m) , 2.70-3.16 (4H, m) , 3.77-3.92 (2H, m) , 4.28 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.90-5.01 (1H, m) , 6.42 (1H, d; J = 16 Hz), 7.07 (ÍH, s) , 7.31 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.40-7.45 (3H, m) , 7.62 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.78 (1H, dd, J = 2.8 Hz) , 7.91-7.95 (2H, m) , 8.51 (ÍH, d, J = 2 Hz) MS (ES+) m/z 535 (M+l) Preparación 143 A la mezcla de 2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetanol (95.1 mg) , Et3N (0.120 ml) y THF (3 ml) se añadió cloruro de metansulfonilo (0.053 ml) a 4°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se añadió diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo (250 mg) y Et3N (0.281 ml) . Tras agitar durante 2 horas a 60 °C, la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo (134 mg) . RMN (CDC13, d) : 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.44 (9H, s) , 1.98-2.27 (2H, m) , 2.51-3.00 (4H, m) , 3.16 (2H, t, J = 9 Hz) , 3.44-3.57 (2H, m) , 4.28 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.55 (2H, t, J = 9 Hz) , 4.83-4.96 (1H, m) , 6.46 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.08 (ÍH, s) , 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.80 (1H, dd, J = 2, 8 Hz) , 8.53 (ÍH, d, J = 2 Hz) MS (ES+) m/z 494 (M+l) Preparación 144 A una solución de (2E) -3-{ 6- [ [ (3R) -1- (4-benzoilbencil) 3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo (111 mg) en dioxano (2 ml) se añadió hidróxido de sodio 1N (0.6 ml) . Tras agitar a 60°C durante 2 horas, a la mezcla de reacción se añadió H20 (10 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico ÍN (a pH 1) . Se extrajo una mezcla resultante con CHC13, y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío para dar diclorhidrato de ácido (2E) -3-{6- [ [ (3R) -1- (4-benzoilbencil) -3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) araino] -3-piridil} crílico (97 mg) . RMN (DMSO-de, d) : 1.46 (9H,s), 2.37-2.77 (2H, m) , 3.51-3.99 (4H, m) , 4.38-4.47 (2H, m) , 5.12-5.24 (1H, m) , 6.41 (1H, d, J = 16 Hz), 7.30 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.47-7.65 (4H, m) , 7.78-7.90 (7H, m) , 8.42-8.49 (1 H, m) MS (ES+) m/z 528 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 144.
Preparación 145 Diclorhidrato del ácido (2E) -3- [6- (ter-butoxicarbonil) { (3R) -1- [ (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il)metil] -3-pirrolidinil}amino}-3-piridil] acrílico RMN (CDC13, d) : 1.44 (9H, s) , 2.28-2.68 (2H, m) , 3.47-4.00 (4H, m) , 4.51-4.56 (2H, m) , 5.18-5.32 (ÍH, m) , 6.38 (1H, d, J = 16 Hz), 7.33 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.42-7.48 (3H, m) , 7.52 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.78 (1H, dd, J = 2 y 8 Hz) , 7.89-7.96 (3H, m) , 8.42-8.47 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 507 (M+l) Preparación 146 Diclorhidrato del ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrílico RMN (DMSO-d6, d) : 1.46 (9H, s) , 2.27-2.79 (2H, m) , 3.24 (2H, t, J = 9 Hz) , 3.39-3.94 (4H, m) , 4.20-4.26 (2H, m) , 4.60 (2H, t, J = 9 Hz), 5.08-5.21 (1H, m) , 6.40 (ÍH, d, J = 16 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.22-7.33 (2H, m) , 7.54-7.64 (2H, m) , 7.77-7.82 (1H, m) , 8.39-8.42 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 466 (M+l) Preparación 147 Diclorhidrato del ácido (2E) -3-{ 6- [ [ (3R) -1- (l-benzofuran-2-ilmetil) -3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridil }acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.41 (9H, s) , 2.25-2.71 (2H, m) , 3.44-4.00 (4H, m) , 4.50-4.56 (2H, m) , 5.16-5.30 (1H, m) , 6.36 (ÍH, d, J = 16 Hz), 7.16 (ÍH, s) , 7.29-7.40 (3H, m) , 7.47-7.65 (3H, m) , 7.77 (1H, dd, J = 2, 8 Hz) , 8.14-8.35 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 464 (M+l)+ Preparación 148 Diclorhidrato del ácido (2E) -3-{ 6- [ [ (3R) -1- (l-benzofuran-5-ilmetil) -3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridil} acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.45 (9H, s) , 2.33-2.76 (2H, m) , 3.39-3.99 (4H, m) , 4.37-4.50 (2H, m) , 5.09-5.23 (1H, m) , 6.39 (ÍH, d, J = 16 Hz), 16.82 (ÍH, d, J = 2 Hz) , 7.30 (ÍH, d, J = 8 Hz), 7.50-7.62 (3H, m) , 7.68 (ÍH, d, J = 2 Hz) , 7.78 (ÍH, dd, ' J « 2, 8 Hz), 7.95 (1H, s) , 8.30-8.44 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 464 (M+l) Preparación 149 A una mezcla de diclorhidrato del ácido (2E)-3-{6-[ [ (3R) -1- (4-benzoilbencil) -3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-pirídil} acrílico (93 mg) , O-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamína (27 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (31 mg) en N, N-dimetilformamida (1.6 ml) se añadió l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (36 mg) a 4°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. A la mezcla de reacción se añadió NaHC03 saturado (2 ml) y agua (8 ml) , y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar [ (3R)-l-(4-benzoilbencil)-3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il-2-piridil) carbamato de ter-butilo (35 mg) . RMN (DMSO-d6, d) : 1.36 (9H, s) , 1.49-1.72 (6H, m) , 1.88-2.20 (2H, m) , 2.50-2.86 (4H, m) , 3.50-3.70 (3H, m) , 3.89-4.02 (1H, m) , 4.70-4.83 (ÍH, m) , 4.90-4.94 (ÍH, m) , 6.59 (1H, d, J 16 Hz), 7.33-8.05 (12H, m) , 8.62-8.65 (ÍH, m) . MS (ES+) m/z 627 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 149.
Preparación 150 (5-{ (1E) -3-OXO-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il)-2-piridil) { (3R)-l-[ (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il)metil] -3-pirrolidinil} carbamato de ter-butilo RMN (DMSO-de, d) : 1.35 (9H, s) , 1.49-1.75 (6H, m) , 1.88-2.18 (2H, m) , 2.52-2.99 (4H, m) , 3.50-3.59 (ÍH, m) , 3.65-3.79 (2H, m) , 3.91-4.03' (1 H, m) , 4.68-4.81 (ÍH, m) , 4.90-4.96 (ÍH, m) , 6.56 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.33-7.55 (6H, m) , 7.87-8.02 (3H, m) , 8.58-8.62 (1H, m) . MS (ES+) m/z 606 (M+l) Preparación 151 [ (3R) -1- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -3-pirrolidinil] (5- { (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (DMSO-de, d) : 1.35 (9H, s) , 1.49-1.75 (6H, m) , 1.93-2.1.2 (2H, m) , 3.11 (2H, t, J = 9 Hz) , 3.28-3.58 (7H, m) , 3.92-4.02 (1H, m) , 4.48 (2H, t, J = 9 Hz) , 4.67-4.79 (ÍH, m) , 4.90-4.94 (ÍH, m) , 6.55-7.02 (4H, m) , 7.32-7.60 (2H, m) , 7.99-8.05 (1H, m), 8.61-8.63 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 565 (M+l) Preparación 152 [ (3R) -1- (l-benzofuran-2-ilmetil) -3-pirrolidinil] (5{ (lE)-3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il) -2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (DMSO-de, d) : 1.34 (9H, s) , 1.49-1.76 (6H, m) , 1.87-2.19 (2H, m) , 2.52-2.99 (4H, m) , 3.49-3.59 (1H, m) , 3.65-3.78 (2H, m) , 3.90 14.03 (1H, m) , 4.67-4.80 (1H, m) , 4.89-4.96 (1H, m) , 6.56 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 6.66 (ÍH, s), 7.17-7.29 (2H, m) , 7.34 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 17.47-7.59 (3H, m) , 7.95-8.01 (1H, m), 8.55-8.59 (1H, m) MS (ES+) m/z 563 (M+l) Preparación 153 [ (3R) -1- (l-benzofuran-5-ilmetil) -3-pirrolidinil] (5{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (DMSO-de, d) : 1.35 (9H, s), 1.49-1.76 (6H, m) , 1.89-2.19 (2H, m) , 2.43-2.81 (4H, m) , 3.41-3.66 (3H, m) , 3.90-4.04 (1H, m) , 4.67-4.80 (ÍH, m) , 4.91-4.97 (1H, m) , 6.60 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 6.88 (ÍH, d, J = 2 Hz) , 7.10 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, s) , 7.46 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.95 (ÍH, d, J = 2 Hz) , 8.01 (1H, d, J = 8 Hz) , 8.62 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 563 (M+l) Preparación 154 A una solución de 4- ( { 5- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-l-propen-1-il] -2-piridil}amino}-l-piperidincarboxilato de ter-butilo (2.8 g) en EtOH (20 ml) se añadió HCl 4N en dioxano (18.6 ml) , la mezcla se agitó a 23°C durante 30 minutos. El precipitado se recogió, se lavó con IPE, se secó a presión reducida para dar diclorhidrato de (2E) -3- [6- (4-piperidilamino}-3-piridil] acrilato de etilo. RMN (DMSO-de, d) : 1.25 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.6-2.0 (2H, m) , 2.0-2.3 (2H, m) , 2.8-3.1 (2H, m) , 3.33-3.40 (2H, m) , 4.18 (2H, q, J= 16.0 Hz) , 6.58 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.11 (1H, d, J= 9.7 Hz) , 7.65 (1H, 16.0 Hz) , 8.24-8.28 (2H, m) , 9.11 (2H, brs) Masa (APCl) : 276 (M+H) + Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 154.
Preparación 155 Diclorhidrato de (2E) -3- [5-cloro-6- (4-piperidilamino}-3-piridil] acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.8-2.8 (4H, m) , 2.8-3.1 (2H, m) , 3.2-3.4 (2H, m) , 4.16 (2H, q, J= 7.4 Hz), 6.44 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.53 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 8.17 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.30 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl); 310 (M+H)+ Preparación 156 Diclorhidrato de (2E) -3-{ 6- [metil (4-piperidil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.25 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.80-1.86 (2H, m) , 2.10-2.26 (2H, m) , 2.95-3.20 (2H, m) , 3.04 (3H, s) , 3.27-3.39 (2H, m) , 4.18 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 4.60-4.85 (1H, m) , 6.64 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.27 (ÍH, d, J= 8.0 Hz) , 7.67 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 8.31-8.36 (2H, m) , 9.10-6.40 (2H, m) Masa (APCl): 290 (M+H) + Preparación 157 A una solución helada de diclorhidrato de (2E)-3-[6- (4-piperidinamino}-3-piridil] acrilato de etilo (309 mg) y Et3N (0.448 ml) en DMF (8 ml) se añadió cloruro de benzoilo (124 mg) , la mezcla se agitó a 23°C durante 1 hora. La solución mezclada se vertió en agua (20 ml) . El precipitado se recogió, se lavó con agua, se secó a presión reducida para dar (2E)-3- { 6- [ (l-benzoil-4-piperidil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo. RMN (DMSO-de, d) : 1.33 (3H, t, J== 7.0 Hz) , 1.22-1.46 (2H, m) , 2.04-2.30 (2H, m) , 3.00-3.30 (2H, m) , 3.50-4.20 (2H, m) , 4.20 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.50-4.80 (2H, m) , 6.22 (ÍH, d, J= 15.8 Hz), 6.39 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.32-7.46 (5H, m) , 7.46-7.63 (2H, m) , 8.19 (1H, d, J= 2.1 Hz) Masa (APCl) : 380 (M+H) + Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 157.
Preparación 158 (2E) -3- (6-{ [1- (4-fluorobenzoil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.32 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.30-1.60 (2H, m) , 2.10-2.30 (2H,m) , 3.00-3.30 (2H, m) , 3.99-4.14 (2H, m), 4.25 (2H, q, J= 7.1 Hz) , 4.68 (ÍH, d, J= 7.8 Hz) , 6.22 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.39 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.07-7.13 (2H, m) , 7.39-7.64 (4H, m) , 8.19 (ÍH, d, J= 2.2 35 Hz) Masa (APCl): 398 (M+H) + Preparación 159 (2E) -3- (6-{ [1- (4-metilbenzoil) -4-piperidil] amino }- 3?iridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.32 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.30-1.60 (2H, m) , 2.10-2.30 (2H, m) , 2.37 (3H, s) , 3.00-3.30 (2H, m) , 3.99-4.14 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J= 7.1 Hz) , 4.68 (ÍH, d, J= 7.8 Hz), 6.21 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.38 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.18- 7.34 (4H, m) , 8.18-7.56-7.63 (2H, m) , 8.18 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 394 (M+H)+ Preparación 160 (2E) -3- (6-{ [1- (4-metoxibenzoil) -4-piperidil] mino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.32 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.30-1.60 (2H, m) , 2.10-2.30 (2H, m) , 3.00-3.30 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.99-4.14 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J= 7.1 Hz) , 4.68 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.21 (ÍH, d, J- 16.0 Hz) , 6.28 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.92 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.53-7.64 (2H, m) , 8.18 (1H, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 410 (M+H)+ Preparación 161 (2E) -3-{ 6- [ (l-benzoil-4-piperidil) amino] -5-cloro-3-piridil}acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.5-2.1 (4H, m) , 2.70-3.25 (2H, m) , 3.50-3.70 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.20-4.60 (2H, m) , 6.48 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 6.74 (1H, d, J= 8.0 Hz) , 7.3-7.55 (6H, m) , 8.12 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 8.29 (1H, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 436 (M+Na)+ Preparación 162 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] -amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.5-2.1 (4H, m) , 2.70-3.25 (2H, m) , 3.50-3.70 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.20-4.60 (2H, m) , 6.49 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 6.72 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.30-7.60 (5H, m) , 8.12 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 8.29 (ÍH, d, J- 2.0 Hz) Masa (APCl): 470 (M+Na)+ Preparación 163 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-clorobenzoil) -piperidil] amino}3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.24 (3H, t, J=» 7.4 Hz), 1.53-1.94 (4H, m) , 2.75-3.30 (2H,m) , 3.45-3.70 (1 H,m) , 4.60 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 4.20-4.60 (2H, m) , 6.49 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.72 (1H, d, J= 7.0 Hz) , 7.33-7.56 (5H, m) , 8.13 (1H, d, J=. 2.0 Hz), 8.30 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Preparación 164 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-clorobenzoil) -4-piperidil] amino}3-piridil) acrilato de etilo Masa (ESI): 448 (M+H)+ Preparación 165 (2E) -3-{ 6- [ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] (metil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.55-1.99 (4H, m) , 2.80-3.87 (3H, m) , 3.08 (3H, s) , 4.15 (2H, q, J= 7.4 Hz), 4.50-5.00 (2H, m) , 6.40 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.73 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.45-7.58 (4H, m) , 7.93 (1H, dd, J= 2.0, 8.8 Hz) , 8.34 (1H, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 428 (M+H)+ Preparación 166 A una suspensión de ácido (2E) -3-{ 6- [ (l-benzoil-4-piperidil) amino] -3-piridil} acrílico (170 mg) en DMF (3 ml) se añadió O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (62.3 mg) , Hcl de EDCl (102 mg) , HOBt (71.9 mg) , Et3N (0.201 ml) , la mezcla se agitó a 23 °C durante 8 horas. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua (20 ml) y AcOEt (20 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con 8% MeOH en diclorometano para dar (2E) -3-{ 6- [ (l-benzoil-4-piperidil ) amino] -3-piridil } -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxí) acrilamida (50 mg) . RMN (DMSO-de, d) : 1.20-1.70 (8H, m) , 1.80-2.10 (4H, m) , 3.00-3.30 (2H, m) , 3.40-3.80 (2H, m) , 3.80-4.20 (2H, m) , 4.20-4.50 (ÍH, m) , 4.87 (ÍH, s) , 6.19 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.52 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J= 7.4 Hz) , 7.30-7.47 (6H, m) , 7.60 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 8.13 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 11.03 (1H, brs) . Masa (APCl): 451 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 166.
Preparación 167 (2E) -3- (6-{ [1- (4-Fluorobenzoil) -4-piperidil] amino} -3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.20-1.80 (6H, m) , 1.80-2.10 (2H, m) , 3.01-3.25 (2H, m) , 3.50-3.60 (2H, m) , 4.90-4.18 (2H, m) , 4.33 (l.H, brs), 4.87 (ÍH, s) , 6.20 (1H, m) , 6.52 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 6.96 (ÍH, d, J= 4.0 Hz) , 7.26-7.36 (2H, m) , 7.44-7.48 (2H, m) , 7.60 (1H, d) , 8.14 (ÍH, s) , 11.04 (ÍH, s) Masa (APCl): 491 (M+Na)+ Preparación 168 (2E)-3-(6-{ [l-(4-Meti!benzoil)-4-piperidil]amino}-3-piridil)-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.24-1.80 (6H, m) , 1.80-2.10 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 3.10-3.29 (2H, m) , 3.43-3.70 (2H, m) , 3.90-4.15 (2H, m) , 4.33 (1H, brs), 4.87 (ÍH, s) , 6.20 (ÍH, d, J= 15.4 Hz) , 6.52 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.07 (1H, d, J= 7.3 Hz) , 7.23-7.29 (3H, m) , 7.34 (ÍH, d, J= 15.4 Hz) , 7.60 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 8.14 (1H, s) Masa (APCl): 465 (M+H)+ Preparación 169 (2E) -3- (6-{ [1- (4-Metoxibenzoil) -4-piperidil] amino} -3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.20-1.45 (4H, m) , 1.50-1.60 (3H, m) , 1.30-1.75 (3H, m) , 1.80-2.0 (2H, m) , 2.90-3.20 (2H, m) , 3.50-3.55 (1H, m) , 3.95-4.20 (2H, m) , 4.87 (ÍH, s) , 6.20 (ÍH, d, J= 15.4 Hz), 6.53 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 6.98 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J= 7.4 Hz) , 7.33-7.37 (3H, m) , 7.60 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 8.1 (ÍH, s), 11.04 (ÍH, s) Masa (APCl): 503 (M+Na)+ Preparación 170 (2E)-3-[6-({l-[4-(lH-Pirrol-l-il)benzoil]-4-piperidil}amino}-3-piridil] -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-d6, d) : 1.30-1.80 (9H, m) , 1.85-2.10 (2H, m) , 3.10-3.20 (2H, m) , 3.45-3.60 (ÍH, m) , 3.80-4.20 (2H, m) , 4.88 (ÍH, s), 6.25-6.35 (2H, m) , 6.53 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.10 (ÍH, d, J= 7.3 Hz), 7.35 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.43-7.84 (7H, m) , 8.15 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 11.04 (ÍH, s) Preparación 171 N- (4-clorofenil) -4- [ (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piridil-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) amino] -1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d) : 1.20-1.80 (8H, ra) , 1.80-2.10 (2H, m) , 2.85-3.13 (2H, m) , 3.40-3.46 (1H, m) , 3.84-4.12 (4H, m) , 4.88 (1H, s), 6.23 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.53 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 7.13-7.70 (7H, m) , 8.15 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 8.66 (ÍH, s) , 11.04 (ÍH, brs) Masa (APCl): 522 (M+Na)+ Preparación 172 N-(4-Metilfenil)-4-[ (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) amino] -1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d) : 1.20-1.45 (3H, m) , 1.50-1.60 (3H, m) , 1.30-1.75 (3H, m) , 1.80-2.0 (2H, m) , 2.22 (3H, s), 2.90- 3.20 (2H, m) , 3.50-3.55 (ÍH, m) , 3.95-4.07 (4H, m) , 4.89 (ÍH, s), 6.20 (ÍH, d, J= 15.4 Hz) , 6.51 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.02 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.07 (ÍH, d, J= 7.4 Hz) , 7.33 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J= 15.4 Hz) , 7.60 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 8.15 (1H, s), 8.42 (1H, s) , 11.05 (ÍH, s) Masa (APCl): 502 (M+Na)+ Preparación 173 N- (4-Metoxifenil) -4- [ (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) amino] -1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d) : 1.20-1.45 (3H, m) , 1.50-1.60 (3H, m) , 1.30-1.75 (3H, m) , 1.80-2.0 (2H, m) , 2.90-3.20 (2H, m) , 3.50-3.55 (2H, m) , 3.70 (3H, s) , 3.95-4.07 (4H, m) , 4.87 (ÍH, s), 6.20 (1H, d, J= 15.4 Hz) , 6.51 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 6.81 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.07 (ÍH, d, J= 7.4 Hz) , 7.32-7.37 (3H, m) , 7.60 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 8.15 (1H, s) , 8.37 (ÍH, s) , 11.05 (ÍH, s) Masa (APCl): 518 (M+Na)+ Preparación 174 (2E) -3-{ 6- [ (l-Benzoil-4-piperidil) amino] -5-cloro-3-piridil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.56-2.00 (11H, m) , 2.60-3.30 (2H, m), 3.40-3.70 (2H, m) , 3.89-4.10 (ÍH, m) , 4.20-4.60 (2H, m) , 4.88 (1H, s), 6.33 (ÍH, d, J= 15.7 Hz) , 6.64 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.33-7.48 (6H, m) , 7.86 (ÍH, s) , 8.21 (ÍH, s) , 11.08 (ÍH, s) Masa (APCl): 507 (M+Na) + Preparación 175 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino}-3-piridil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.56-2.00 (11H, m) , 2.60-3.30 (2H, m) , 3.40-3.70 (2H, m) , 3.89-4.10 (ÍH, m) , 4.20-4.60 (2H, m) , 4.88 (1H, s), 6.31 (1H, d, J« 15.7 Hz) , 6.62 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.33-7.55 (5H, m) , 7.86 (ÍH, s) , 8.21 (1H, s) , 11.08 (ÍH, s) Masa (APCl): 541 (M+Na)+ Preparación 176 A una suspensión de diclorhidrato de (2E) -3- [6- (4-piperidilamino}-3-piridil] acrilato de etilo (500 mg) en DMF (5 ml) se añadió ácido 4- (lH-pirrol-1-il) benzoico (309 mg) , HCl de EDCl (317 mg), HOBt (223 mg) , Et3N (0.63 ml) , la mezcla se agitó a 23°C durante 8 horas. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua (20 ml) y AcOEt (20 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con 5% MeOH en diclorometano para dar (2E) -3- [6- ( {1- [4- (1H-pirrol-1-il) benzoil] -4-piperidil}amino}-3-piridil] acrilato de etilo (686 mg) . RMN (DMS0-d6, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.40-1.55 (2H, m) , 1.80-2.10 (2H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.55-3.80 (ÍH, m) , 4.14 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 4.20- . - (ÍH, m) , 6.28-6.36 (3H, m) , 6.52 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.20 (ÍH, d, J= 7.4 Hz) , 7.44-7.51 (5H, m) , 7.66 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.46-7.83 (ÍH, m) , 8.23 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 445 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 176.
Preparación 177 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-fenoxibenzoil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.45-3.00 (4H, m) , 4.15 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 4.25-4.60 (2H, m) , 6.49 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.75 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.01-7.24 (5H, m) , 7.39-7.47 (4H, m) , 7.41 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.12 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.29 (1 H, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 528 (M+Na)+ Preparación 178 A una solución helada de diclorhidrato de (2E)-3-[6- (4-piperidilamino}-3-piridil] acrilato de etilo (309 mg) y Et3N (0.448 ml) en DMF (3 ml) se añadió l-cloro-4-isocianatobenceno (136 mg) , la mezcla se agitó a 23°C durante 1 hora. La solución mezclada se vertió en agua (20 ml) . El precipitado se recogió, se lavó con hexano y agua, se secó a presión reducida para dar (2E)-3-{6-[ (l-{ [ (4-clorofenil) amino] carbonil}-4-piperidil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo (341 mg) . RMN (DMSO-d6, d) : 1.20-1.63 (7H, m) , 2.10-2.19 (2H, m) , 3.04-3.19 (3H, ra) , 3.94-4.03 (3H, m) , 4.23 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.67 (1H, d, J= 7.8 Hz) , 6.20 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.36-6.45 (2H, m) , 7.21-7.34 (5H, m) , 7.53-7.64 (2H, m) , 8.20 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 429 (M+H) + Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 178.
Preparación 179 (2E)-3-{6-[ (l-{ [ (4-metilfenil) amino] carbonil } -4-piperidil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.32 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.40-1.60 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 3.90-4.14 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J= 7.1 Hz) , 7.42 (ÍH, d, J= 7.8 Hz) , 6.22 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.36-6.40 (2H, m) , 7.08 (2H, d, J 8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.54 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.62 (ÍH, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.19 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 431 (M+Na)+ Preparación 180 (2E) -3-{6-[ (l-{ [ (4-metoxifenil) amino] carbonil}-4-piperidil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo Masa (APCl): 425 (M+H) + Preparación 181 (2E)-3-{5-cloro-6-[ (l-{ [ (4-clorofenil) amino] carbonil}-4-piperidil) amino] -3-piridil}acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.50-1.67 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m) , 2.84-2.96 (2H, m) , 4.10-4.26 (3H, m) , 4.15 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 6.49 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.78 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.49 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.50 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 8.12 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 8.30 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 8.68 (ÍH, s) Preparación 182 A una solución de (2E) -3-{5-cloro-6- [ (l-{ [ (4-clorofenil) amino] carbonil} -4-piperidil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo (363 mg) en THF (3 ml) y MeOH (3 ml) se añadióNaOH acuoso 1N (2.35 ml) , la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. El pH de la mezcla se ajustó en aproximadamente 4.5 con HCl acuoso ÍN. La solución se evaporó a presión reducida para dar ácido 3-{5-cloro-6- [1- (4-clorofenilcarbamoil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il}-acrílico en bruto. A una suspensión de ácido 3-{ 5-cloro-6- [1- (4-clorofenilcarbamoil) -piperidin-4-ilamino] -piridin-3-il}-acrílico en bruto (247 mg) en DMF (3 ml) se añadió 0- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (73.1 mg) , EDCl (96.9 mg) , HOBt (84.3 mg) , la mezcla se agitó a 23 °C durante 8 horas. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua (20 ml) y AcOEt (20 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con 5% MeOH en diclorometano para dar 4-[ (3-cloro-5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il} -2-piridil) amino] -N- (4-clorofenil) -1-piperidincarboxamida (246 mg) . RMN (DMSO-de, d) : 1.45-1.95 (10H, m) , 2.75-3.00 (2H, m) , 3.45-3.50 (ÍH, m) , 3.80-4.30 (3H, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.31 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.68 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.27 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.51 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.85 (ÍH, s), 8.22 (1H, s) , 8.68 (ÍH, s) Masa (APCl): 556 (M+Na)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 182.
Preparación 183 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-clorobenzoil) -4-piperidil] amíno}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida Masa (ESI): 519 (M+H)+ Preparación 184 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-clorobenzoil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida Masa (ESI): 519 (M+H)+ Preparación 185 (2E) -3-{ 6- [ (l-Bencil-4-piperidil) amino] -5-cloro-3-piridil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.40-2.35 (11H, m) , 2.80-3.10 (2H, m) , 3.40-3.75 (3H, m) , 3.82-4.15 (2H, m) , 4.88 (ÍH, s) , 6.32 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 9.59 (1H, m) , 7.20-7.40 (6H, m) , 7.84 (ÍH, s), 8.20 (ÍH, s), 11.10 (1H, s) Preparación 186 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-metilbencil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.45-1.85 (9H, m) , 1.90-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s) , 2.75-2.85 (2H, m) , 3.41 (2H, s) , 3.49-3.55 (ÍH, m) , 3.85-4.10 (2H, m) , 4.89 (1H, s) , 6.31 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.50 (ÍH, d, J= 7.0 Hz) , 7.11 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.83 (ÍH, s) , 8.20 (ÍH, s), 11.08 (ÍH, brs) Preparación 187 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-metoxibencil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.45-1.90 (11H, m) , 1.90-2.15 (2H, m), 2.78-2.84 (2H, m) , 3.40 (2H, s) , 3.48-3.55 (1H, m) , 3.74 (3H, s), 3.80-4.05 (2H, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.30 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.50 (ÍH, d, J= 7.0 Hz) , 6.88 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.20 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 7.35 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.83 (ÍH, s) , 8.20 (ÍH, s), 11.08 (1H, s) Preparación 188 (2E) -3-{ 5-cloro-6- [ (l-isobutil-4-piperidil) amino] -3-piridil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 0.86 (6H, d, J= 6.5 Hz) , 1.40-2.10 (15H, m) , 2.70-2.90 (2H, m) , 3.45-3.70 (ÍH, m) , 3.80-4.00 (2H, m), 4.88 (ÍH, brs), 6.30 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.50 (ÍH, d, J= 8.0 Hz), 7.35 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.83 (ÍH, s) , 8.20 (1H, s) , 11.06 (ÍH, brs) Preparación 189 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (ciclopropilmetil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 0.05-0.15 (2H, m) , 0.42-0.51 (2H, m) , 0.75-0.95 (ÍH, m) , 1.40-2.30 (14H, m) , 2.90-3.15 (2H, m) , 3.40-3.60 (ÍH, m) , 3.80-4.10 (2H, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.31 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.53 (ÍH, d, J= 8.0 Hz) , 7.35 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (ÍH, s) , 11.07 (ÍH, brs) Preparación 190 (2E)-3-{6-[ [l-(4-clorobenzoil)-4-piperidil] (metil) amino] -3-piridil } -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.40-1.90 (11H, m) , 2.75-3.30 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m) , 3.85-4.10 (ÍH, m) , 4.45- 4.90 (3H, m) , 6.27 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.74 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.45-7.55 (4H, m) , 7.74 (ÍH, dd, J= 2.0, 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 11.08 (1H, brs) Preparación 191 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.50-19.0 (7H, m) , 2.08-2.29 (ÍH, m) , 2.37-2.65 (2H, m) , 2.78-2.87 (ÍH, m) , 3.40-3.65 (ÍH, m) , 3.57 (2H, s), 3.86-4.12 (ÍH, m) , 4.45-4.55 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s, J=16.0 Hz), 6.32 (ÍH, d, J= 7.0 Hz) , 6.62 (1H, d) , 7.09-7.17 (2H, m) , 7.857.30-7.40 (3H, m) , 8.207.85 (ÍH, s) , 8.20 (ÍH, s) , 11.08 (ÍH, brs) Preparación 192 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino} 3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.45-1.90 (7H, m) , 2.10-2.30 (1H, m), 2.27 (3H, s) , 2.36-2.84 (3H, m) , 3.45-3.53 (1H, m) , 3.60 (2H, s), 3.94-4.05 (ÍH, m) , 4.40-4.60 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.32 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.60 (ÍH, d, J= 7.0 Hz) , 7.10 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.28 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.36 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.84 (ÍH, s), 8.20 (ÍH, s) , 11.08 (ÍH, brs) Preparación 193 (2E)-3-(5-cloro-6{ [ (3R) -1- (4-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.76-1.92 (7H, m) , 2.12-2.30 (ÍH, m) , 2.32-2.86 (3H, m) , 3.40-3.60 (1H, m) , 3.51 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.86-4.05 (1H, m) , 4.35-4.60 (1H, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.31 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 6.61 (ÍH, d, J= 7.0 Hz), 6.86 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.35 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.84 (ÍH, s), 8.19 (1H, s) , 11.07 (1H, brs) Preparación 194 A una solución de diclorhidrato de (2E) -3- [6- (4-piperidilamino}-3-piridil] acrilato de etilo (309 mg) en EtOH (5 ml) se añadió Et3N (0.921 ml) , luego benzaldehído (0.117 ml) e isopropóxido de titanio (IV) (0.463 ml) , la mezcla se agitó a 23°C durante 12 horas. A la mezcla se añadió borohidruro de sodio, la mezcla se agitó a 23 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 saturado acuoso (20 ml) -AcOEt (20 ml) , el material insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con 5% MeOH en diclorometano para dar (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] -5-cloro-3-piridil} acrilato de etilo (328 mg) . RMN (DMSO-d6, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.55-1.68 (4H, m) , 1.95-2.07 (2H, m) , 2.75-2.87 (2H, ra) , 3.46 (2H, s) , 3.90-4.10 (1H, m) , 4.15 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 6.47 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.63 (1H, d, J= 8.0 Hz) , 7.21-7.37 (5H, m) , 7.50 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 8.10 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 8.27 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) . Masa (APCl): 400 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 194.
Preparación 195 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-clorobencil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.50-2.10 (6H, m) , 2.67-2.89 (2H, m) , 3.46 (2H, s) , 3.89-4.10 (ÍH, ra) , 4.15 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 6.47 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.63 (ÍH, d, J= 8.0 Hz), 7.30-7.41 (4H, m) , 7.50 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.27 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 434 (M+H) + Preparación 196 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-fluorobencil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J=> 7.4 Hz) , 1.55-1.68 (4H, m), 1.95-2.07 (2H, m) , 2.75-2.87 (2H, ra) , 3.46 (2H, s) , 3.90-4.10 (1H, m) , 4.15 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 6.47 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.63 (ÍH, d, J= 8.0 Hz) , 7.09-7.38 (4H, m) , 7.50 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 8.10 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 8.27 (1H, d, J= 2.0 Hz) . Masa (APCl): 418 (M+H) + Preparación 197 4- (metilamino }-l-piperidincarboxilato de ter-butilo RMN (DMSO-dg, d) : 0.95-1.12 (2H, m) , 1.38 (9H, s), 1.68-1.76 (2H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.30-2.40 (ÍH, m) , 2.65-2.95 (2H, m) , 3.32 (1H, brs), 3.70-3.85 (2H, m) Preparación 198 A una solución de diclorhidrato de (2E) -3- [5-cloro-6-(4-piperidilamino}-3-piridil] acrilato de etilo (710 mg) en CH2C12 (14 ml) se añadió Et3N (0.517 ml) , la mezcla se agitó a 23 °C durante 30 minutos. A la mezcla se añadió 4-metil-benzaldehído (0.241 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (590 mg) , la mezcla se agitó a 23°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió enNaHC03 acuoso saturado (20 ml) -AcOEt (20 ml) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con 5% MeOH en diclorometano para dar (2E) -3- (5-cloro-6{ [1- (4-metilbencil) -4-piperidil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo (671 mg) . RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.50-1.87 (4H, m) , 1.94-2.05 (2H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.77-2.83 (2H, m) , 3.41 (2H, s), 3.85-4.07 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 6.47 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.62 (ÍH, d, J= 7.0 Hz) , 7.11 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.50 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 8.10 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 198.
Preparación 199 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-metoxibencil) -4-piperidil] amino} 3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.21 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.56-1.89 (4H, m) , 1.90-2.15 (2H, m) , 2.78-2.84 (2H, m) , 3.40 (2H, s) , 3.74 (3H, s), 3.85-4.10 (1H, m) , 4.16 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 6.47 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.61 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.20 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.50 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 8.09 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 8.27 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Preparación 200 (2E) -3-{5-cloro-6- [ (l-isobutil-4-piperidil) amino] -3-piridil}acrilato de etilo Masa (ESI) : 366 (M+H)+ Preparación 201 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (ciclopropilmetil) -4-piperidil] amino}-3-piridil}acrilato de etilo Masa (ESI) : 364 (M+H)+ Preparación 202 A una solución de (3R) - (+) -3- (ter-butoxicarbonilamino}pirrolidina (5.0 g) en DMF (50 ml) se añadió cloruro de 4-fluorobencilo (3.38 ml) y N,N diisopropiletilamina (9.35 ml), la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua (300 ml) y AcOEt (30 Oml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con 5% MeOH en diclorometano para dar éster ter-butílico del ácido [1- (4-fluoro-bencil) -pirrolidin-3-il] -carbámico (6.8 g) . Una solución de éster ter-butilico del ácido [1- { -fluorobencil) -pirrolidin-3-il] -carbámico (6.8 g) en MeOH (34 ml) se trató con HCl 4N en AcOEt (29 ml) y se agitó a 25 °C durante 12 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. La recristalización (acetonitrilo-MeOH) dio diclorhidrato de (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinamina en forma de sólido blanco (3.77 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.96-2.55 (2H, m) , 3.10-3.78 (4H, m), 3.80-4.22 (1H, m) , 4.47-4.52 (2H, ra) , 7.26-7.36 (2H, m) , 7.61-7.72 (2H, m) , 8.60-8.90 (2H, m) , 11.50-11.99 (1H, m) Masa (APCl): 195 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manea similar a la de la Preparación 202.
Preparación 203 Diclorhidrato de (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinamina RMN (DMSO-d6, d) : 1.96-2.55 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 3.10-3.78 (4H, m) , 3.80-4.22 (1H, m) , 4.47-4.52 (2H, ra) , 7.25 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.50 (2H, brs), 8.73-8.23 (2H, m) , 11.39-11.87 (ÍH, m) Masa (APCl) : 191 (M+H)+ Preparación 204 Diclorhidrato de (3R) -1- (4-metoxibencil) -3-pirrolidinamina RMN (DMSO-de, d) : 1.90-2.30 (2H, m) , 3.10-3.75 (4H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.80-4.15 (1H, m) , 7.37 (2H, brs), 7.00 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.54 (2H, brs), 8.67-8.76 (2H, m) Masa (APCl): 206 (M+H)+ Preparación 205 A una solución de diclorhidrato de (3R)-l-(4-fluorobencil) -3-pirrolidínamina (3.5 g) en DMF (35 ml) se añadió éster etílico del ácido 5, 6-dicloronicotínico (3.38 ml) y K2C03 (6.34 g) , la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas bajo una atmósfera de n2. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua (250 ml) y AcOEt (250 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con AcOEt:hexano=l:2 para dar 5-cloro-6-{ [ (3R)-l-(4-fluorobencil) -3—pirrolidinil] amino} nicotinato de etilo (3.75 g). RMN (DMSO-de, d) : 1.28 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.73-1.98 (ÍH, m) , 2.10-2.30 (ÍH, m) , 2.40-2.70 (3H, m) , 2.82-2.87 (1H, m) , 3.57 (2H, s) , 4.25 (2H, q, J= T, 4 Hz) , 4.51-4.61 (ÍH, m) , 4.02-7.18 (3H, m) , 7.31-7.38 (2H, m) , 7.93 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 8.54 (ÍH, d,J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 378 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 205.
Preparación 206 5-cloro-6-{ [ (3R)-l-(4-metilbencil)-3-pirrolidinil] aminojnicotinato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.76-1.95 (ÍH, m) , 2.12-2.34 (1H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.45-2.70 (3H, m) , 2.71-2.85 (1H, m) , 3.54 (2H, s) , 4.24 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 4.46-4.60 (ÍH, m) , 7.00-7.21 (5H, m) , 7.93 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 8.53 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) Masa (APCl): 374 (M+H) + Preparación 207 5—cloro—6—{ [ (3R)—1— (4—metoxibencil)—3—pirrolidínil] amino }-nicotinato de etilo Masa (ESI): 390 (M+H) + Preparación 208 A una solución de 2—cloro—5—yodopiridina (37.7 g) en DMF (300 mL) se añadió acetato de paladio (II) (1.77 g) , tri—o— tolilfosfina (7.19 g) , diisopropiletilamina (82 mL) y acrilato de etilo (17.9 mL) y la mezcla se calentó a 100°C durante 10 horas. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04, y el solvente se eliminó al vacío. Se suspendió el sólido marrón obtenido en una mezcla de hexano y AcOEt (4:1), y el precipitado se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el aceite marrón residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eludió con AcOEt y hexano (1:4—1:2). El sólido resultante se trituró con IPE para dar (2E)—3— (6—cloro—3—piridil) acrilato de etilo en forma de polvo amarillo pálido (20.58 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz), 6.49 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.37 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.63 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.80 (1H, dd, J= 8.2,2.6 Hz) , 8.52 (1H, d, J= 2.6 Hz) MS (ES+) m/z 212 (M+l) Preparación 209 A una solución de (2E) -3- ( 6-cloro-3-piridil) acrilato de etilo (14.3 g) en dioxano (140 mL) se añadió acetato de paladio (II) (1.52 g) , 2' - (diciclohexilfosfino) -N,N-dimetil-2-bifenilamina (3.99 g) , carbonato de cesio (30.2 g) , y (3R)-(-)-l-bencil-3-aminopirrolidina (13.1 g) , y la mezcla se calentó a 95°C durante 2.5 días. La mezcla resultante se vertió en solución acuosa saturada de nH4Cl y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de nH4Cl, agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó al vacío y el aceite marrón residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con AcOEt para dar (2E)-3-(6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido (10.7 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.32 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.70 (1H, m) , 2.39 (2H, m) , 2.61 (ÍH, m) , 2.75 (ÍH, m) , 2.84 (1H, m) , 3.64 (2H, d, J= 2.2 Hz) , 4.24 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.35 (1H, m) , 5.09 (ÍH, d, J= 8.0 Hz), 6.20 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 6.36 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 7.27 (2H, m) , 7.32 (3H, m) , 7.56 (ÍH, d, J= 15.8 Hz), 7.60 (1H, d, J= 8.8,2.2 Hz) , 8.19 (1H, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 352 (M+l) Preparación 210 A una solución de (2E) -3-{ 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilato de etilo (11 g) en THF (105 mL) se añadió bicarbonato de di-ter-butilo (13.7 g) y 4-dimetilaminopiridina (95.6 mg) , y la mezcla se calentó a 60°C durante 13 horas. El solvente se eliminó al vacío y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con AcOEt para dar (2E) -3-{ 6- [ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido (13.0 g) . RMN (DMSO-de, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.44 (9H, s), 2.08 (1H, m) , 2.23 (1H, m) , 2.57-2.73 (3H, m) , 2.93 (ÍH, t, J= 8.8 Hz) , 3.53 (ÍH, d, J= 12.6 Hz) , 3.63 (ÍH, d, J= 12.8 Hz) , 4.29 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4.91 (ÍH, m) , 6.46 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.20-7.27 (5H, ra) , 7.29 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.80 (ÍH, dd, J= 8.4,2.2 Hz) , 8.53 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 452 (M+l) Preparación 211 A una solución de (2E) -3-{ 6- [ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido (16.6 g) en tolueno (80 mL) se añadió diisopropiletilamina (2.17 mL) y carbonato de cloruro de 1-cloroetilo (5.76 mL) a 5°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, y se diluyó con IPE (150 ml) . El precipitado se eliminó por filtración y el solvente se eliminó al vacío. El aceite incoloro residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con AcOEt y hexano (1:2-1:1). El aceite obtenido se disolvió en EtOH (70 mL) y se calentó a 70 °C durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío para dar diclorhidrato de (2E) -3- (6- ( (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo (8.9 g) en forma de aceite de color amarillo pálido. RMN (DMSO-de, d) : 1.27 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.42 (9H, s), 1.98 (1H, ra) , 2.23 (ÍH, m) , 3.15 (ÍH, m) , 3.34 (3H, br) , 4.21 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.96 (1H, m) , 6.78 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.45 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.70 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 8.25 (1H, dd, J= 8.6,2.2 Hz) , 8.75 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) , MS (ES+) m/z 362 (M+l) Preparación 212 A una solución de diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo (3.0 g) en 1, 2-dicloroetano (30 mL) se añadió diisopropiletilamina (2.41 mL) y 3-fluorobenzaldehído (857 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3.1 g) y se agitó durante 3 horas, y la mezcla resultante se vertió en solución acuosa saturada de nH4Cl, y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de nHCl, agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó al vacío y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con AcOEt y hexano (1:1) para dar (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil]amino}-3-piridil) acrilato de etilo (2.40 g) en forma de aceite incoloro. RMN (DMSO-d6, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.44 (9H, s), 2.09 (1H, m) , 2.24 (1H, m) , 2.64 (2H, t, J= 7.4 Hz) , 2.74 (ÍH, dd, J= 9.2,7.0 Hz) , 2.89 (ÍH, t, J= 8.1 Hz) , 3.51 (ÍH, d, J= 13.3 Hz), 3.62 (1H, d, J= 13.3 Hz) , 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.91 (1H, m) , 6.47 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 6.91 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.21 (ÍH, m) , 7.28 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.66 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (ÍH, dd, J= 8.4,2.6 Hz) , 8.54 (1H, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 470 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 212.
Preparación 213 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (4-ter-butilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.31 (9H, s) , 1.36 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.44 (9H, s) , 1.97-2.32 (2H, m) , 2.53-2.77 (3H, m) , 2.89- 3.01 (ÍH, m) , 3.54 (ÍH, d, J= 12.1 Hz) , 3.60 (ÍH, d, J= 12.1 Hz), 4.83-4.98 (ÍH, m) , 6.47 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.16 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.23-7.34 (ÍH, m) , 7.30 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.67 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.4, 2.6 Hz) , 8.54 (1H, d, J= 2.6 Hz) MS (ES+) m/z 508.36 Preparación 214 (2E) -3- [6- ( (ter-butoxicarbonil) { (3R) -1- [4-(trifluorometil) bencil] -3-pirrolidinil } amino} -3-piridil] acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.44 (9H, s), 1.97-2.14 (1H, m) , 2.16-2.31 (1H, m) , 2.56-2.79 (3H, m) , 2.88-2.97 (1H, m) , 3.59 (ÍH, d, J= 13.2 Hz) , 3.67 (ÍH, d, J= 13.2 Hz), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.83-4.99 (ÍH, m) , 6.47 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.29 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.35 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.80 (ÍH, dd, J= 8.4, 2.6 Hz) , 8.53 (ÍH, d, J= 2.6 Hz) MS (ES+) m/z 520.32 (M+l) Preparación 215 (2E) -3- [6- ( (ter-butoxicarbonil) { (3R) -1- [4- (trifluorometoxi ) bencil] -3-pirrolidinil } amino }-3-piridil] acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.3 Hz) , 1.43 (9H, s), 1.97-2.32 (2H, m) , 2.53-2.77 (3H, m) , 2.87-2.98 (ÍH, m) , 3.54 (1H, d, J= 13.2 Hz) , 3.62 (ÍH, d, J= 13.2 Hz) , 4.29 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.83-4.97 (1H, m) , 6.47 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.12 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.25 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.29 (1H, d, J= Hz), 7.80 (1H, dd, J- 8.4, 2.6 Hz) , 8.53 (1H, d, J= 2.6 Hz) MS (ES+) m/z 536.24 (M+l) Preparación 216 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo RMN (CDC13, d) : 0.69-0.95 (2H, m) , 1.02-1.48 (3H, m) , 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.45 (9H, s) , 1.52-1.80 (6H, m) , 1.92-2.34 (4H, m) , 2.41-2.74 (3H, m) , 2.80-3.02 (ÍH, m) , 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.82-4.98 (ÍH, m) , 6.46 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.31 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.66 (ÍH, d, J = 16.1 Hz) , 7.81 (ÍH, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 8.86 (1H, d, J= 2.6 Hz) MS (ES+) m/z 458.37 (M+l) Preparación 217 (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (1-ciclohexen-l-ilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d) : 1.35 (3H, q, J= 7.0 Hz) , 1.45 (9H, s), 1.48-1.73 (4H, m) , 1.83-2.09 (5H, m) , 2.14-2.32 (ÍH, m) , 2.45-2.67 (3H, m) , 2.77-2.99 (3H, m) , 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.80-4.95 (ÍH, m) , 5.52, (ÍH, brs), 6.46 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 7.31 (ÍH, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.81 (ÍH, dd, J= 8.4, 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J= 2.6 Hz) MS (ES+) m/z 456.54 (M+l) Preparación 218 (2E)-3-{6-[ [ (3R)-l-(l-benzofuran-2-ilmetil)-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo RMN (CDCI3, d) : 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.43 (9H, s), 2.01-2.35 (2H, m) , 2.70-3.23 (4H, m) , 3.76-3.90 (2H, m) , 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.90-5.02 (ÍH, m) , 6.42 (1H, d, J = 16 Hz) , 6.57 (1H, s), 7.17-7.27 (2H, m) , 7.29 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.42-7.54 (2H, m) , 7.61 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.76 (1H, dd, J = 2, 8 Hz) , 8.45 (1 H, d, J = 2 Hz) MS (ES+) m/z 492 (M+l) Preparación 219 (2E)-3-{6-[ [ (3R)-l-(l-benzofuran-5-ilmetil)-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo RMN (CDCI3, d) : 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.43 (9H, s) , 2.06-2.42 (2H, m) , 2.79-3.27 (4H, m) , 3.80-3.96 (2H, m) , 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 4.91-5.04 (ÍH, m) , 6.45 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 6.73-6.75 (ÍH, m) , 7.28 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.44 (ÍH, d, J = 8 Hz), 7.57-7.67 (3H, m) , 7.78 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.49 (ÍH, d, J = 2 Hz) MS (ES+) m/z.492 (M+l) Preparación 220 (2E) -3- ( 6- { (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo RMN (CDCI3, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.44 (9H, s), 2.07 (ÍH, m) , 2.24 (1H, m) , 2.58-2.76 (3H, m) , 2.94 (ÍH, m) , 3.53 (ÍH, d, J= 12.8 Hz) , 3.61 (1H, d, J= 12.8 Hz) , 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.91 (ÍH, m) , 6.47 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 6.76-6.83 (3H, m) , 7.19 (ÍH, t, J= 8.1 Hz) , 7.29 (ÍH, d, J= 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.80 (ÍH, dd, J= 8.4,2.6 Hz) , 8.54 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 482 (M+l) Preparación 221 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (3-fenilpropil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (CDCI3, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.45 (9H, s), 1.78 (2H, m) , 2.01 (1H, m) , 2.19 (ÍH, m) , 2.36-2.77 (7H, m) , 3.02 (1H, t, J= 8.4 Hz) , 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.89 (ÍH, m) , 6.44 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.14-7.19 (3H, m) , 7.23-7.28 (2H, m) , 7.31 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.65 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.80 (1H, dd, J= 8.4,2.6 Hz) , 8.54 (ÍH, d, J= 2.6 Hz) MS (ES+) m/z 480 (M+l) Preparación 222 (2E) -3- [6- ( (ter-butoxicarbonil) { (3R) -1- [4- (dimetilamino}bencil] -3-pirrolidinil) amino} -3-piridil) acrilato de etilo RMN (CDCI3, d) : 1.36 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.45 (9H, s), 2.19 (1H, br) , 2.46 (1H, br) , 2.96 (6H, s) , 3.14 (2H, br) , 3.42 (1H, br) , 3.92 (ÍH, br) , 4.29 (2H, q. J= 7.1 Hz) . 5.04 (ÍH. br) , 6.45 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 6.69 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.29 (3H, m) , 7.63 (ÍH, d, J= 1 16.1 Hz) , 7.79 (ÍH, dd, J= 8.4,2.5 Hz) , 8.46 (1H, br) MS (ES+) m/z 495 (M+l) Preparación 223 (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilato de etilo RMN (CDCI3, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.44 (9H, s), 2.20 (ÍH, m) , 2.52 (1H, m) , 3.29 (3H, m) , 3.60 (ÍH, m) , 3.86 (3H, s), 4.18 (2H, br) , 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 5.10 (1H, m) , 6.44 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 6.91 (ÍH, d, J= 7.4 Hz) , 6.98 (1H, dd, J= 7.5,1.1 Hz) , 7.32 (1H, d, J= 84 Hz), 7.35 (1H., td, J= 7.8,1.8 Hz) , 7.50 (ÍH, dd, J= 7.7,1.1 Hz) , 7.63 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.79 (ÍH, dd, J= 8.4,2.2 Hz) , 8.44 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 482 (M+l) Preparación 224 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo RMN (CDCI3, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.44 (9H, s), 2.11 (1H, br), 2.33 (ÍH, br) , 2.89 (3H, br) , 3.13 (1H, br) , 3.82 (ÍH, br) , 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.97 (ÍH, br) , 6.45 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.02 (ÍH, t, J= 8.0 Hz) , 7.11 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.25 (ÍH, br) , 7.31 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.40 (1H, br) , 7.65 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.79 (ÍH, dd, J= 8.4,2.6 Hz) , 8.49 (1H, d) MS (ES+) m/z 470 (M+l) Preparación 225 (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-quinolinilraetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (DMSO-de, d) : 1.36 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.45 (9H, s), 2.20 (ÍH, m), 2.43 (ÍH, m) , 3.17 (3H, br) , 3.44 (1H, br) , 4.29 (2+2H, q, J= 7.0 Hz) , 5.09 (1H, m) , 6.45 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.32 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.55 (ÍH, tm, J=7.0 Hz) , 7.63 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.70 (ÍH; dd, J= 7.0,1.5 Hz) , 7.73 (1H, dd, J= 7.0,1.7 Hz), 7.79 (ÍH, dd, J= 8.8,2.2 Hz) , 7.82 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.26 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 8.50 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 503 (M+l) Preparación 226 (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (3-isoquinolinilmetil) - 3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilato de etilo RMN (CDC13, d) : 1.37 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.45 (9H, s), 2.12 (1H, m) , 2.25 (ÍH, m) , 2.72 (2H, m) , 2.81 (ÍH, m) , 2.89 (ÍH, m) , 3.72 (ÍH, m) , 3.75 (ÍH, d, J= 12.8 Hz) , 3.84 (ÍH, d, J= 12.8 Hz), 4.30 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.93 (ÍH, m) , 6.46 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.28 (1H, d, J= 8.0 Hz) , 7.54 (ÍH, m) , 7.65 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.70 (1H, m) , 7.79 (2H, m) , 8.00 (1H, br) , 8.10 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 8.51 (1H, d, J= 2.2 Hz) , 8.83 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 503 (M+l) Preparación 227 (2E)-3-[6-( (ter-butoxicarbonil) { (3R)-l-[ (5-metil-2-tienil)metil] -3-pirrolidinil}amino}-3-piridil] acrilato de etilo RMN (CDC13, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.45 (9H, s), 2.06 (ÍH, br) , 2.22 (1H, br) , 2.44 (3H, s) , 2.64 (ÍH, br) , 2.74 (2H, br), 3.01 (ÍH, br) , 3.72 (2H, br) , 4.27 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.91 (1H, m) 6.46 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 6.54 (1H, br) , 6.64 (1H, br) , 7.31 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.66 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (ÍH, dd, J= 8.4,2.6 Hz), 8.54 (ÍH, d, J== 2.2 Hz) MS (E?+) m/z 472 (M+l) Preparación 228 (2E)-3-[6-( (ter-butoxicarbonil) { (3R)-l-[ (5-metil-2-furil)metil] -3-pirrolidinil}amino}-3-piridil] acrilato de etilo RMN (CDCI3, d) : 1.36 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.46 (9H, s), 2.14 (1H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.39 (ÍH, m) , 3.10 (3H, br) , 3.42 (ÍH, br), 3.89 (2H, br) , 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 5.03 (ÍH, m) , 5.95 (ÍH, br) , 6.28 (ÍH, br) , 6.46 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.65 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (ÍH, dd, J= 8.4,2.2 Hz) , 8.50 (ÍH, d) MS (ES+) m/z 456 (M+l) Preparación 229 (2E)-3-{6-[ (ter-butoxicarbonil) ( (3R)-l-{ (2E)-3-[4-(dimetilamino} fenil] -2-propen-l-il}-3-pirrolidinil) amino] -3-piridil} acrilato de etilo RMN (CDC13, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.47 (9H, s), 2.33 (2H, br) , 2.61 (2H, br) , 2.99 (6H, s) , 3.45 (2H, br) , 3.82 (2H, br) , 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 5.12 (ÍH, m) , 6.19 (ÍH, dt, J= 15.4,7.0 Hz) , 6.44 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 6.63 (ÍH, d, J= 15.4 Hz), 6.66 (2H, d, J= 9.2 Hz) , 7.31 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.63 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.80 (ÍH, dd, J= 8.4,2.6 Hz), 8.47 (ÍH, br) MS (ES+) m/z 521 (M+l) Preparación 230 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2, 2-dimetilpropil) 3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilato de etilo RMN (CDCI3, d) : 0.81 (9H, s) , 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.01 (1H, m) , 2.17 (2H, br.), 2.66 (2H, br.), 2.88 (2H, br.), 4.28 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.86 (ÍH, br.), 6.46 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.31 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.66 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.81 (ÍH, dd, J= 8.1,2.2 Hz) , 8.56 (1H, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 432 (M+l) Preparación 231 A una solución de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo (2.40 g) en MeOH (10 mL) y dioxano (10 mL) se añadió solución acuosa de naOH ÍN (10.2 mL) , y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El valor pH de la mezcla se ajustó en 7 con HCl 1N, y el solvente se eliminó al vacío. El sólido obtenido se suspendió en tolueno y el agua residual se eliminó geotrópicamente para dar ácido (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrílico y el producto bruto se usó en la siguiente reacción sin posterior purificación. RMN (DMSO-de, d) : 1.36 (9H, s) , 1.99 (ÍH, m) , 2.12 (ÍH, m) , 2.62 (ÍH, dd, J= 8.9,7.0 Hz) , 2.74 (ÍH, t, J= 8.2 Hz) , 3.46 (ÍH, d, J= 13.6 Hz) , 3.58 (ÍH, d, J= 13.6 Hz) , 4.76 (1H, m) , 6.66 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 6.95 (ÍH, m) , 7.03 (ÍH, m) , 7.29 (1H, m) , 7.32 (ÍH, m) , 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.62 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 8.16 (ÍH, dd, J= 8.4,2.6 Hz) , 8.69 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 442 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 231.
Preparación 232 Ácido (2E) -3- (6- { (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (3-metoxibencil) - 3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.36 (9H, s) , 1.96 (ÍH, m) , 2.12 (ÍH, m) , 2.62 (1H, m) , 2.77 (ÍH, m) , 3.45 (ÍH, d, J= 17.5 Hz) , 3.53 (1H, d, J= 17.5 Hz) , 3.71 (3H, s) , 4.75 (1H, m) , 6.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.76 (3H, m) , 7.16 (1H, t, J= 8.1 Hz) , 7.33 (ÍH, d, J= 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J= 15.8 Hz) , 8.16 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz), 8.69 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 454 (M+l) Preparación 233 Ácido (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (3-fenilpropil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.37 (9H, s), 1.62 (2H, m) , 1.93 (1H, m) , 2.06 (1H, m) , 2.27 (ÍH, m) , 2.29 (2H, m) , 2.55 (ÍH, m) , 2.79 (2H, m) , 4.73 (1H, m) , 6.61 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.15 (3H, m) , 7.24 (2H, m) , 7.32 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.52 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 8.12 (ÍH, d J= 8.4,2.2 Hz) , 8.66 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 452 (M+1) Preparación 234 Ácido (2E) -3- [6- ( (ter-butoxicarbonil) { (3R) -1- [4-(dimetilamino}bencil] -3-pirrolidinil} amino }-3-piridil] acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.37 (9H, s) , 2.03 (ÍH, m) , 2.24 (ÍH, m) , 2.89 (6H, s) , 4.00 (2H, br) , 4.90 (ÍH, m) , 6.66 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.69 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.25 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.38 (ÍH, d, J= 8.1 Hz) , 7.63 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 8.19 (1H, dd, J= 8.1,2.2 Hz) , 8.66 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 467 (M+l) Preparación 235 Ácido (2E) -3- (6- { (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-metoxibencil) - 3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.34 (9 H, s) , 1.93 (1H, ra) , 2.09 (1H, m) , 2.61 (1H, m) , 2.72 (1H, m) , 3.43 (1H, d, J= 14.3 Hz) , 3.52 (ÍH, d, J= 14.3 Hz) , 3.72 (3H, s) , 4.69 (1H, m) , 6.48 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 6.82 (ÍH, t, J= 8.1 Hz) , 6.91 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.01 (ÍH, d, J= 8.1 Hz) , 7.09 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.19 (2H, m) , 7.93 (ÍH, dd, J= 8.4,2.2 Hz) , 8.49 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 454 (M+l) Preparación 236 Ácido (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3~pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.35 (9H, s) , 1.96 (ÍH, br) , 2.10 (ÍH, br) , 2.61 (1H, br) , 2.81 (ÍH, br) , 3.46 (ÍH, m) , 3.58 (ÍH, m) , 4.73 (ÍH, br) , 6.66 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.13 (2H, m) , 7.25 (2H, m) , 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.62 (1H, d, J= 16.1 Hz), 8.15 (ÍH, dd, J= 8.4, 2.2 Hz) , 8.67 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 442 (M+l) Preparación 237 Ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [(3R)-l-(2-quinolinilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.40 (9H, s) , 2.09 (1H, m) , 2.35 (1H, m) , 3.16 (2H, br) , 4.50 (2H, br) , 5.04 (lH, br) , 6.67 (ÍH, d, J= 7.44 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.64 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.64 7.79 (ÍH, t, J= 7.7 Hz), 8.00 (3H, m) , 8.21 (lH, dd, J= 8.4,2.2 Hz) , 8.43 (ÍH, d, J= 8.1 Hz) , 8.71 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 475 (M+l) Preparación 238 Ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [(3R)-l-(3-isoquinolinilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrílico RMN (DMSO-dg, d) : 1.35 (9H, s) , 2.00 (ÍH, m) , 2.14 (ÍH, m) , 2.58 (2H, m) , 2.67 (ÍH, m) , 2.84 (ÍH, m) , 3.68 (1H, d, J= 13.9 Hz), 3.78 (ÍH, d, J= 13.9 Hz) , 4.77 (ÍH, m) , 6.65 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.33 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.58 (1H, t, J= 7.7 Hz) , 7.61 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.72 (ÍH, t, J= 8.1 Hz) , 7.93 (ÍH, d, J= 8.4 Hz), 7.99 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 8.10 (1H, s) , 8.15 (ÍH, dd, J= 8.4,2.2 Hz) , 8.66 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) , 8.74 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 475 (M+l) Preparación 239 Ácido (2E) -3- [6- ( (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- [ (5-metil-2-tienil)metil] -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil] acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.36 (9H, s) , 1.94 (1H, m) , 2.08 (ÍH, m) , 2.37 (3H, s) , 2.58 (ÍH, m) , 2.82 (ÍH, m) , 3.57 (ÍH, d, J= 13.5 Hz), 3.65 (1H, d, J= 13.5 Hz) , 4.72 (1H, m) , 6.58 (ÍH, m) , 6.65 (ÍH, d, J= 2.9 Hz) , 6.66 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.32 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.61 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 8.15 (ÍH, d, J= 8.4,2.2 Hz), 8.68 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 444 (M+l) Preparación 240 Ácido (2E)-3-[6-( (ter-butoxicarbonil) { (3R)-l-[ (5-metil-2-furil)metil] -3-pirrolidinil } amino }-3-piridil] acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.37 (9H, s) , 1.97 (4H, m) , 2.15 (4H, m) , 2.23 (3H, s) , 2.90 (2H, br) , 3.85 (2H, br) , 4.82 (ÍH, ra) , 6.04 (1H, br) , 6.28 (1 H, br) , 6.67 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.37 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.62 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 8.18 (ÍH, dd, J= 8.4,2.2 Hz) , 8.67 (1H, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 428 (M+l) Preparación 241 Ácido (2E)-3-{6-[ (ter-butoxicarbonil) -( (3R)-l-{ (2E)-3-[4- (dimetilamino} fenil] -2-propen-l-il}-3-pirrolidinil) amino] -3-piridil} acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.40 (9H, s) , 2.07 (1H, m) , 2.28 (ÍH, m) , 2.92 (6H, s) , 3.17 (2H, d) , 3.81 (2H, br) , 5.00 (ÍH, br), 6.04 (ÍH, m) , 6.65 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 6.69 (ÍH, d, J= 8.1 Hz), 6.69 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.30 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 8.20 (1H, br.d, J= 8.4 Hz) , 8.68 (ÍH, br) MS (ES+) m/z 493 (M+l) Preparación 242 Ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R)-1- (2,2-dimetilpropil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 0.75 (9H, s) , 1.37 (9H, s), 1.94 (1H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.07 (1H, d, J= 13.1 Hz) , 2.15 (ÍH, d, J= 13.1 Hz), 2.58 (2H, m) , 2.77 (2H, m) , 4.73 (ÍH, m) , 6.64 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.33 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.60 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 8.15 (1H, dd, J= 8.4,2.2 Hz) , 8.70 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 404 (M+l) Preparación 243 A una solución de ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrílico (2.25 g, en bruto) en DMF (23 mL) se añadió se añadió O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (776 mg) , HOBt (1.03 g) y EDCl (1.19 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt . La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de nHCl, solución acuosa saturada de naHC03 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con AcOEt para dar [ (3R)-l-( 3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo (2.51 mg) en una forma amarilla pálida. RMN (CDC13, d) : 1.44 (9H, s) , 1.63 (3H, br) , 1.87 (3H, br) , 2.08 (1H, m) , 2.23(1H, m) , 2.63 (2H, t, J= 7.3 Hz) , 2.73 (1H, dd, J= 9.2,7.3 Hz) , 2.88 (1H, t, J= 8.0 Hz) , 3.51 (ÍH, d, J= 13.2 Hz), 3.62 (ÍH, d, J= 13.2 Hz) , 3.67 (ÍH, m) , 3.99 (ÍH, m) , 4.90 (ÍH m) , 5.05 (1H, br) , 6.41 (ÍH, br) , 6.91 (2H, m) , 6.98 (ÍH, m) , 7.21 (1H, m) , 7.27 (ÍH, m) , 7.70 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J= 8.8,2.2 Hz) , 8.56 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 541 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 243.
Preparación 244 [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi}amino] -1-propen-l-il) -2-piridil} carbamato de ter-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.44 (9H, s) , 1.64 (3H, br) , 1.87 (3H, br) , 2.08 (ÍH, m) , 2.25 (ÍH, m) , 2.70 (3H, br) , 2.97 (ÍH, br) , 3.63 (2H, m) , 3.70 (ÍH, m) , 3.98 (ÍH, m) , 4.91 (ÍH, m) , 5.03 (1H, br) , 6.40 (1H, br) , 6.78 (ÍH, br.d, J= 8.4 Hz) , 6.83 (2H, br.d, J= 7.0 Hz) , 7.19 (1H, t, J= 7.7 Hz) , 7.28 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.69 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.77 (1H, dd, J= 8.4. y 2.2 Hz), 8.55 (1 H, d, J= 2.0 Hz) MS (ES+) m/z 553 (M+l) Preparación 245 (5-{ (IE) -3-OXO-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il}-2-piridil) [ (3R) -1- (3-fenilpropil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo RMN (CDC13, d) : 1.45 (9H, s) , 1.63 (3H, br) , 1.82 (2H, br) , 1.86 (3H, br) , 2.03 (1 H, br) , 2.23 (ÍH, br) , 2.51 (2H, br) , 2.60 (1H, m) , 2.73 (2H, br) , 3.05 (ÍH, br) , 3.69 (1H, m) , 3.97 (1H, m) , 4.91 (ÍH, m) , 5.02 (1H, br) , 6.31 (1H, br) , 7.17 (3H, m) , 7.27 (2H, m) , 7.29 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.68 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.77 (ÍH, dd, J= 8.4 y 2.2 Hz) , 8.55 (1H, br) MS (ES+) m/z 551 (M+l) Preparación 246 { (3R) -1- [4- (dimetilamino}bencil] -3-pirrolidinil} (5-{ (lE)-3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.44 (9H, s) , 1.63 (3H, br) , 1.87 (3H, br), 2.08 (ÍH, br) , 2.28 (ÍH, br) , 2.78 (3H, br) , 2.93 (3H, s) , 3.07 (ÍH, br), 3.63 (2H, br) , 3.68 (ÍH, m) , 3.99 (ÍH, m) , 4.94 (1H, br) , 5.04 (1H, br) , 6.44 (ÍH, br) , 6.67 (ÍH, d, J= 8.1 Hz), 7.16 (2H, br.d, J= 7.0 Hz) , 7.28 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.68 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.75 (ÍH, d, J= 8.4 Hz), 8.52 (1H, s) MS (ES+) m/z 566 (M+l) Preparación 247 [ (3R)-l-(2-metoxibencil)-3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.44 (9H, s) , 1.63 (3H, br) , 1.86 (3H, br), 2.05 (ÍH, br) , 2.26 (ÍH, br) , 2.68 (ÍH, br) , 2.77 (2H, br), 3.03 (ÍH, br) , 3.68 (2H, br) , 3.80 (2H, s) , 3.97 (ÍH, m) , 4.92 (ÍH, m) , 5.03 (ÍH, br) , 6.43 (ÍH, br) , 6.84 (ÍH, d, J= 8.1 Hz), 6.88 (ÍH, t, J= 7.4 Hz) , 7.22 (2H, m) , 7.29 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.75 (ÍH, d, J= 8.1 Hz) , 8.53 (1H, s) MS (ES+) m/z 553 (M+l) Preparación 248 [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.43 (9H, s) , 1.63 (3H, br) , 1.86 (3H, br), 2.05 (ÍH, m) , 2.23 (ÍH, m) , 2.72 (3H, m) , 2.99 (1H, m) , 3.64 (1H, d, J= 12.8 Hz) , 3.69 (ÍH, d, J= 12.8 Hz) , 3.71 (ÍH, m) , 4.91 (ÍH, m) , 5.04 (1H, s) , 6.43 (ÍH, br) , 7.00 (ÍH, t, J= 8.4 Hz), 7.07 (ÍH, d, J= 7.7 Hz) , 7.24 (2H, m) , 7.28 (ÍH, d, J= 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.75 (ÍH, dd, J= 8.4,2.2 Hz) , 8.52 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 541 (M+l) Preparación 249 (5-{ (1E) -3-0XO-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il}-2-piridil) [ (3R) -1- (2-quinolinilmetil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.45 (9H, s) , 1.63 (3H, br) , 1.87 (3H, br) , 2.12 (ÍH, br) , 2.29 (1H, br) , 2.74 (ÍH, br) , 2.80 (ÍH, br), 3.04 (1H, br) , 3.68 (ÍH, m) , 3.94 (2H, d) , 3.98 (ÍH, m) , 4.96 (ÍH, br) , 5.03 (1H, br) , 6.36 (ÍH, br) , 7.29 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.46 (ÍH, m) , 7.53 (1H, d, J= 8.1 Hz) , 7.69 (2H, m) , 7.78 (2H, m) , 8.07 (2H, m) , 8.55 (ÍH, br) MS (ES+) m/z 574 (M+l) Preparación 250 [ (3R) -1- (3-isoquinolinilmetil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) 3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.43 (9H, s) , 1.64 (3H, br) , 1.86 (3H, br) , 2.09 (ÍH, m) , 2.25 (ÍH, m) , 2.70 (2H, ra) , 2.82 (ÍH, m) , 2.94 (ÍH, m) , 3.67 (ÍH, m) , 3.73 (ÍH, d, J= 13.6 Hz) , 3.82 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.99 (ÍH, m) , 4.92 (1H, m) , 5.05 (ÍH, br) , 6.48 (ÍH, br) , 7.25 (1H, d, J= 7.5 Hz) , 7.54 (ÍH, t, J= 7.5 Hz), 7.69 (2H, m) , 7.76 (2H, m) , 8.00 (1H, br) , 8.10 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 8.51 (1H, br) , 8.80 (ÍH, dd, J= 1.8 Hz) MS (ES+) m/z 574 (M+l) Preparación 251 { (3R) -1- [ (5-metil-2-tienil)metil] -3-pirrolidinil} (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de terbutilo RMN (CDCI3, d) : 1.44 (9H, s) , 1.64 (3H, br) , 1.87 (3H, br), 2.05 (1H, m) , 2.22 (1H, m) , 2.64 (ÍH, m) , 2.74 (2H, m) , 3.01 (1H, t) , 3.66 (1H, m) , 3.69 (1H, d, J= 13.6 Hz) , 3.75 (1H, d, J= 13.2 Hz), 3.98 (11-1, m) , 4.90 (1H, m) , 5.03 (1H, br) , 6.43 (ÍH, br) , 6.54 (1H, d, J= 2.9 Hz) , 6.64 (ÍH, d, J= 3.3 Hz), 7.30 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.69 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.77 (1H, d, J= 8.4,2.6 Hz) , 8.55 (ÍH, br) MS (ES+) m/z 543 (M+l) Preparación 252 { (3R)-l-[ (5-metil-2-furil)metil]-3-pirrolidinil} (5-{ (lE)-3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de terbutilo RMN (CDCI3, d) : 1.45 (9H, s) , 1.63 (3H, br) , 1.86 (3H, br), 2.03 (ÍH, m) , 2.22 (ÍH, m) , 2.26 (3H, s), 2.59 (1H, q, J= 8.4 Hz), 2.69 (1H, t, J= 8.6 Hz) , 2.82 (1H, m) , 3.11 (ÍH, t, J= 8.4 Hz) , 3.55 (1H, d, J= 13.9 Hz) , 3.62 (ÍH, d, J= 13.6 Hz), 3.66 (ÍH, m) , 3.98 (ÍH, m) , 4.92 (ÍH, m) , 5.03 (ÍH, br) , .86 (ÍH, dd, J= 2.9,1.0 Hz) , 6.03 (1H, d, J= 2.9 Hz) , 6.40 (1H, br) , 7.30 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.68 (ÍH, d, J= 15.4 Hz) , 7.76 (ÍH, dd, J= 8.4 y 2.2 Hz) , 8.53 (1H, d, J= 2.2 Hz) MS (ES+) m/z 527 (M+l) 5 Preparación 253 ( (3R) -1- ( (2E) -3- [4- (dimetilamino} fenil] -2-propen-l-il}-3-pirrolidinil) (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.45 (9H, s) , 1.62 (3H, br) , 1.85 (3H, br) , 2.05 (ÍH, br) , 2.26 (ÍH, br) , 2.69 (ÍH, br) , 2.86 (2H, br), 3.18 (ÍH, br) , 3.28 (2H, br) , 3.66 (1H, m) , 3.98 (ÍH, m) , 4.93 (ÍH, m) , 5.02 (ÍH, br) , 6.06 (ÍH, dt, J= 15.8 y 6.6 Hz), 6.43 (ÍH, d, J= 15.4 Hz) , 6.54 (ÍH, br) , 6.67 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.29 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.67 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.76 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 8.53 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 592 (M+l) Preparación 254 [ (3R)-l-(2,2-dimetilpropil)-3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo RMN (CDC13, d) : 0.81 (9H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.62 (3H, br) , 1.86 (3H, br) , 2.01 (ÍH, m) , 2.17 (3H, m) , 2.67 (2H, m) , 2.88 (2H, m) , 3.67 (ÍH, m) , 3.97 (ÍH, m) , 4.86 (ÍH, m) , 5.03 (ÍH, br) , 6.41 (ÍH, br) , 7.30 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.71 (ÍH, br.d, J= 15.8 Hz) , 7.78 (ÍH, d, J= 8.1 Hz) , 8.58 (1H, s) MS (ES+) m/z 503 (M+l) Preparación 255 A una solución de (2E) -3- (4-bromofenil) acrilato de etilo (300 mg) en tolueno (3 mL) se añadió acetato de paladio (II) (26.4 mg), (R) - (+) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, V -binaftilo (110 mg) , carbonato de cesio (583 mg) y (3R)-l-(4-clorobenzoil) -3-pirrolidinamina (291 mg) . La mezcla se calentó a 90°C durante 2 días. La mezcla resultante se vertió en solución acuosa saturada de nH4Cl y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de nH4Cl, agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó al vacío y el aceite marrón residual se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (cloroformo: metanol = 95 : 5) para dar (2E) -3- (4- { [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}fenil) acrilato de etilo (297 mg) en una forma amarilla pálida RMN (CDCI3, d) : 1.33 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 2.00 (1H, m) , 2.23 (0.5H, m) , 2.36 (0.5H, m) , 3.35 (0.51-1, m) , 3.60 (1.5H, m) , 3.81 (1H, m) , 4.03 (ÍH, m) , 4.10 (ÍH, m) , 4.24 (2H, q, J= 7.1 Hz), 6.22 (0.5H, d, J= 15.8 Hz) , 6.24 (0.5H, d, J= .8 Hz), 6.51 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 6.62 (1H, d, J= 8.1 Hz) , 7.33-7.62 (7H, m) MS (ES+) m/z 399 (M+l) Preparación 256 A una solución de (2E) -3- (4-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] aminojfenil) acrilato de etilo (297 mg) en dioxano (3 mL) se añadió solución acuosa de naOH ÍN (2.23 mL) , y la mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua y se lavó con éter. El valor pH de la fase acuosa se ajustó en 5, y el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para dar ácido (2E)-3- (4-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] aminojfenil) acrílico (103 mg) en forma de polvo amarillo pálido. RMN (DMSO-de, d) : 1.88 (1H, m) , 2.19 (ÍH, m) , 3.25 (1H, m) , 3.43 (ÍH, m) , 3.59 (ÍH, m) , 3.79 (ÍH, m) , 4.07 (ÍH, m) , 6.14 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.18 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.57 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 6.64 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.36-7.47 (2H, m) , 7.50 (1H, s) , 7.53 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.57 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.93 (1H, d, J= 8.4 Hz) MS (ES+) m/z 371 (M+l) Preparación 257 A una solución de ácido (2E) -3- (4-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino} fenil) acrílico (103 mg) en DMF (2 ml) se añadió O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (35.8 mg) , HOBt (48.8 mg) y EDCl (56.1 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de nH4Cl, solución acuosa saturada de naHC03 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (cloroformo : metanol = 10 : 1) para dar (2E) -3- (4-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] aminojfenil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (76 mg) en una forma amarilla pálida RMN (DMSO-d6, d) : 1.54 (3H, br) , 1.68 (3H, br) , 1.89 (ÍH, br), 2.19 (ÍH, br) , 3.24 (ÍH, br) , 3.53 (3H, br) , 3.79 (ÍH, m) , 3.95 (1H, br) , 4.07 (ÍH, br) , 4.87 (1H, br) , 6.17 (1H, br) , 6.44 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.46 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.57 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.65 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.26-7.37 (3H, m) , 7.47-7.58 (4H, m) MS (ES+) m/z 470 (M+l) Preparación 258 A una solución de (2E) -3- (6-cloro-3-piridil) acrilato de etilo (3.5 g) en dioxano (70 mL) se añadió acetato de paladio (II) (371 mg) y 2 ' - (diciclohexilfosfino) -N,N-dimetil-2-bifenilamia (110 mg) y carbonato de cesio (583 mg) , y (3R)-1-(4-clorobenzoil) -3-pirrolidinamina (4.09 g) . La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con AcOEt, y el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y el aceite marrón residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluida con AcOEt y hexano (1:4) -AcOEt para dar (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilato de etilo (2.16 g) como una forma amarilla oscura. RMN (CDC13, d) : 1.33 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 2.01 (ÍH, m) , 2.35 (1H, m) , 3.37 (0.5H, dd, J= 11.0, 5.5 Hz) , 3.60 (1.5H, m) , 3.78 (0.5H, m) , 3.88 (ÍH, m) , 4.04 (0.5H, m) , 4.25 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.53 (ÍH, m) , 4.77 (0.5H, d, J= 6.9 Hz) , 4.89 (0.5H, d, J= 6.6 Hz), 6.22 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.26 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.38 (0.5H, d, J= 8.4 Hz) , 6.46 (0.5H, d, J= 8.8 Hz), 7.38 (2H, m) , 7.48 (2H, m) , 7.62 (2H, m) , 8.16 (0.5H, s), 8.23 (0.5H, s) MS (ES+) m/z 400 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 258.
Preparación 259 (2E) -3- (6-{ [ (3S) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilato de etilo RMN (CDC13, d) : 1.33 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 2.01 (ÍH, m) , 2.35 (ÍH, m) , 3.37 (0.5H, dd, J= 11.0,5.5 Hz) , 3.60 (1.5H, m) , 3.78 (0.5H, m) , 3.88 (1H, m) , 4.04 (0.5H, m) , 4.25 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.53 (ÍH, m) , 4.77 (0.5H, d, J= 6.9 Hz) , 4.89 (0.5H, d, J= 6. 6 Hz),6.22 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.26 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.38 (0.5H, d, J= 8.4 Hz) , 6.46 (0.5H, d, J= 8.8 Hz), 7.38 (2H, m) , 7.48 (2H, m) , 7.62 (2H, m) , 8.16 (0.5H, s) , 8.23 (0.5H, s) MS (ES+) m/z 400 (M+l) Preparación 260 A una solución de (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(4-clorobenzoil) -3—pirrolidinil] amino }-3—piridil} acrilato de etilo (2.16 g) en MeOH (30 mL) y dioxano (30 mL) se añadió solución acuosa NaOH ÍN (27.1 mL) . La mezcla se calentó a 70°C durante 1.5 hora y se diluyó con agua (120 mL) y se lavó con éter. El valor pH de la fase acuosa se ajustó en 5.5, y el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para dar ácido (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(4-clorobenzoil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridil) acrílico (1.58 g) en forma de polvo amarillo pálido. RMN (DMSO-d6, d) : 1.93 (ÍH, m) , 2.20 (ÍH, m) , 3.25-3.72 (4H, m) , 3.80 (ÍH, ra) , 4.37 (0.5H, m) , 4.50 (0.5H, m) , 6.24 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.27 (0.5H, d, J= 15.8 Hz) , 6.52 (0.5H, d, J- 8.9 Hz) , 6.57 (0.5H, d, J= 9.1 Hz) , 7.39-7.60 (5H, m) , 7.77 (0.5H, dd, J= 9.1,2.2 Hz) , 7.82 (0.5H, dd, J= 9.1,2.2 Hz), 8.15 (0.5H, d, J- 2.2 Hz) , 8.25 (0.5H, d, J= 1.8 Hz) MS (ES+) m/z 372 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 260.
Preparación 261 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (3S)-l-(4-clorobenzoil)-3-pirrolidinil] amino}—3—piridil} acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.93 (ÍH, m) , 2.20 (ÍH, m) , 3.25-3.72 (4H, m) , 3.80 (ÍH, m) , 4.37 (0.5H, m) , 4.50 (0.5H, m) , 6.24 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.27 (0.5H, d, J= 15.8 Hz) , 6.52 (0.5H, d, J= 8.9 Hz) , 6.57 (0.5H, d, J= 9.1 Hz) , 7.39-7.60 (5H, m) , 7.77 (0.5H, dd, J= 9.1, 2.2 Hz) , 7.82 (0.5H, dd, J= 9.1,2.2 Hz), 8.15 (0.5H, d, J= 2.2 Hz) , 8.25 (0.5H, d, J= 1.8 Hz) MS (ES+) m/z 372 (M+l) Preparación 262 A una solución de ácido (2E)-3-( 6-{ [ (3R)-l-(4-clorobenzoil)—3—pirrolidinil] amino}—3—piridil) acrílico (1.58 g) en DMF (16 mL) se añadió O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (546 mg) , HOBt (744 mg) , y HCl de EDCl (1.06 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de nH4Cl y solución acuosa saturada de naHC03 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con cloroformo : metanol = 97.5 : 2.5 para dar (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) -N (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (1.89 g) en forma de aceite incoloro. RMN (DMSO-de, d) : 1.53 (brH, ), 1.69 (brH ), 1.92 (iriH, ), 2.19 (mH, ), 3.23-3.70 (mH, ), 3.80 (mH, ), 3.95 (mH, ), 4.36 (mH, ), 4.49 (mH, ), 4.87 (brH, ), 6.22 (dH, 16.1), 6.25 (dH, 16.1), 6.52 (dH, 8.8), 6.56 (dH, 9.1), 7.36 (mH, ), 7.47-7.66 (mH, ), 8.11 (sH, ), 8.20 (sH, ) MS (ES+) m/z 471 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la de la Preparación 262.
Preparación 263 (2E)-3-(6-{ [ (3S)-l-(4-clorobenzoil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.53 (3H, br) , 1.69 (3H, br) , 1.92 (1H, m) , 2.19 (ÍH, m) , 3.23-3.70 (4H, m) , 3.80 (ÍH, m) , 3.95 (1H, m) , 4.36 (0.5H, m) , 4.49 (0.5H, m) , 4.87 (ÍH, br) , 6.22 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.25 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.52 (0.5H, d, J= 8.8 Hz) , 6.56 (0.5H, d, J= 9.1 Hz) , 7.36 (2H, m) , 7.47-7.66 (4H, m) , 8.11 (ÍH, s), 8.20 (ÍH, 31s) MS (ES+) m/z 471 (M+l) Preparación 264 A una solución de (2E) -3- (4-bromofenil) acrilato de etilo (1.0 g) en dioxano (70 mL) se añadió acetato de paladio (II) (88 mg) , 2' - (diciclohexilfosfino) -N,N-dimetil-2-bifenilamina (231 mg) , carbonato de cesio (1.79 g) , y (3R)-1-bencil-3-pirrolidinamina (760 mg) . La mezcla se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla resultante se vertió en solución acuosa saturada de nH4Cl y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de nH4Cl, agua y salmuera, y se secó sobre Na2S0 . El solvente se eliminó al vacío y el aceite marrón residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluida con cloroformo : metanol = 9: 1 para dar (2E) -3- (4-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} fenil) acrilato de etilo (1.017 g) en forma de aceite de color amarillo pálido. RMN (CDC13, d) : 1.32 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 2.33 (ÍH, m), 2.44 (1H, m) , 2.56 (ÍH, m) , 2.78 (2H, m) , 3.63 (2H, s) , 4.03 (1H, m) , 4.23 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 4.26 (ÍH, m) , 6.20 (ÍH, d, J= 15.8 Hz), 6.52 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.32 (7H, m) , 7.58 (ÍH, d, J= 15.8 Hz) MS (ES+) m/z 351 (M+l) Preparación 265 A una solución de (2E) -3- (4-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} fenil) acrilato de etilo (1.017 g) en MeOH (3 mL) y dioxano (3 mL) se añadió solución acuosa NaOH ÍN (5.8 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió solución acuosa NaOH ÍN (5.8 mL) y se calentó a 50 °C durante 2 horas. El valor pH de la mezcla se ajustó en 7 con HCl ÍN, y el solvente se eliminó al vacío. El sólido obtenido se suspendió en tolueno y el agua residual se eliminó geotrópicamente para dar ácido (2E) -3- (4-{ [ (3R) -1-bencil-3-pirrolidinil] amino} fenil) acrílico y el producto bruto se usó en la siguiente reacción sin posterior purificación. RMN (DMSO-de, d) : 1.65 (ÍH, br) , 2.26, (ÍH, br) , 2.74 (1H, br) , 2.89 (ÍH, br) , 3.43 (ÍH, br) , 3.69 (ÍH, br) , 3.97 (1H, br), 4.10 (0.5H, br) , 4.37 (0.5H, br) , 6.14 (ÍH, d, J= 15.8 Hz), 6.46 (ÍH, d, J= 5.9 Hz) , 6.55 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.28 (ÍH, br) , 7.37 (4H, m) , 7.42 (1H, d, J= 15.8 Hz) , 7.04 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 323 (M+l) Preparación 266 A una solución de ácido (2E) -3- (4-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} fenil) acrílico (936 mg, bruto) en DMF (10 mL) se añadió se añadió O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (442 mg) , HOBt (588 mg) y EDCl (676 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de nH4Cl, solución acuosa saturada de naHC03 y salmuera, y se secó sobre Na2S0 . El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (cloroformo : metanol = 10 : 1) para dar (2E) 3-(4-{ [ (3R)-l-bencil-3-pirrolidinil]amino}fenil)-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (945 mg) en una forma amarilla pálido. RMN (CDC13, d) : 1.63 (3H, br) , 1.85 (3H, br) , 2.33 (ÍH, m) , 2.45 (ÍH, m) , 2.59 (1H, dd, J= 9.9,3.3 Hz) , 2.80 (1H, m) , 3.64 (2H, s) , 2.64 (ÍH, m) , 4.00 (ÍH, m) , 4.00 (ÍH, m) , 4.29 (ÍH, d, J= 7.7 Hz) , 4.99 (ÍH, s) , 6.26 (ÍH, br) , 6.51 (ÍH, d, J= 8.4 Hz), 7.27 (ÍH, m) , 7.32 (6H, m) , 7.62 (ÍH, d, J= 15.8 Hz) MS (ES+) m/z 422 (M+l) Preparación 267 A una solución de 3-metil-2-piridinamina (10 g) en una solución mixta de AcOH (60 mL) , agua (12 mL) y ácido sulfúrico (4.2 mL) se añadió dihidrato de ácido periódico (4.22 g) y yodo (9.39 g) , y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa al 5% de na2S203 y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con solución acuosa NaOH 1? y salmuera, y se secó sobre ?a2S0 . El solvente se eliminó al vacío y el sólido residual obtenido se recristalizó con EtOH para dar 5—yodo—3—metil—2—piridinamina (9.00 g) en forma de polvo amarillo pálido. RM? (CDC13, d) : 2.09 (3H, s) , 4.95 (2H, br) , 7.54 (ÍH, m) , 8.03 (ÍH, m) Preparación 268 A una suspensión de 5—yodo—3—metil—2—piridinamina (7.0 g) en ácido bromhídrico al 47% se añadió sucesivamente bromo (2.31 mL) y solución acuosa de ?a?02 (5.16 g) , manteniendo la temperatura por debajo de 0°C durante la adición. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C y se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se continuó durante 4 horas a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con ?aOH (18 g en agua 150 mL) y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con solución acuosa al 5% de na2S203, agua y salmuera, y se secó sobre ?a2S04. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con cloroformo para dar 2—bromo—5—yodo—3— metilpiridina (2.95 g) en forma de polvo amarillo pálido. RM? (CDCI3, d) : 2.36 (3H, s) , 7.83 (1H, s) , 8.41 (ÍH, s) Preparación 269 A una solución de 2-bromo—5—yodo—3—metilpiridina (1.5 g) en DMF (15 mL) se añadió acetato de paladio (II) (56.5 mg) y tri—o—tolilfosfina (230 mg) y diisopropiletilamina (3.5 mL) , y acrilato de etilo (1.09 mL) . La mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04, y el solvente se eliminó al vacío. Se purificó el aceite residual marrón por cromatografía en columna de gel de sílice eluida con AcOEt y hexano (1:4—1:2) para dar (2E)—3— (6—bromo—5—metil—3—piridil) acrilato de etilo (1.00 g) en forma de polvo amarillo pálido. RMN (CDC13, d) : 1.35 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 2.43 (3H, s), 4.29 (2H, q, J= 7.0 Hz) , 6.50 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.60 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.66 (ÍH, m) , 8.33 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 270 (M+l) Preparación 270 A una solución de (2E)—3— (6—bromo—5—metil—3— piridil) acrilato de etilo (500 mg) en dioxano (5 mL) se añadió acetato de paladio (it) (41.6 mg) y 2'— (diciclohexilfosfino}— N,N—dimetil—2—bifenilamina (109 mg) y carbonato de cesio (843 mg) , y (3R) — (—) 1—bencil—3-aminopirrolidina (359 mg) . La mezcla se calentó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla resultante se vertió en solución acuosa saturada de nH4Cl y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de nH4Cl, agua y salmuera, y se secó sobre Na2S0 . El solvente se eliminó al vacío y el aceite marrón residual se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (cloroformo : metanol 90 : 10) para dar (2E) -3-) 6-{ [ { 3R) -1-bencil-3-pirrolidinil] amino }-5-metil-3-piridil) acrilato de etilo (366 mg) en forma de aceite de color amarillo pálido. RNM (CDC13, d) : 1.32 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 1.72 (ÍH, m) , 2.10 (3H, s), 2.38 (2H, m) , 2.72 (2H, m) , 2.95 (ÍH, m) , 6.67 (2H, s) , 4.24 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.72 (1H, m) , 4.89 (1H, m) , 6.20 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.33 (5H, m) , 7.42 (1H, s), 7.56 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 8.09 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 366 (M+l) Preparación 271 A una solución de (2E) -3- ( 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-5-metil-3-piridil) acrilato de etilo (366 mg) en MeOH (2 mL) y dioxano (2 mL) se añadió solución acuosa NaOH 1N (2.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El valor pH de la mezcla se ajustó en 7 con HCl ÍN, y el solvente se eliminó al vacío. El sólido obtenido se suspendió en tolueno y el agua residual se eliminó geotrópicamente para dar ácido (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-5-metil-3-piridil) acrílico y el producto bruto se usó en la siguiente reacción sin posterior purificación . RMN (DMSO-d6, d) : 1.92 (ÍH, br) , 2.11 (3H, s) , 2.26 (1H, br) , 2.60-2.89 (2H, br) , 2.97-3.23 (2H, br) , 3.85 (2H, br), 4.59 (1H, br) , 6.25 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.34 (5H, m) , 7.43 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 7.67 (ÍH, s) , 8.08 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 338 (M+l) Preparación 272 A una solución de ácido (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-5-metil-3-piridil) acrílico (338 mg, bruto) en DMF (4 mL) se añadió O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (153 mg) , HOBt (203 mg) y EDCl (233 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de nH4Cl, solución acuosa saturada de naHC03 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (cloroformo : metanol = 90 : 10) para dar (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-bencil-3-pirrolidinil]amino}-5-metil-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (306 mg) en una forma amarilla pálida. RMN (CDC13, d) : 1.67 (3H, br) , 1.85 (3H, br) , 2.10 (3H, s), 2.39 (2H, m) , 2.72 (2H, m) , 2.95 (ÍH, m) , 3.65 (ÍH, m) , 3.67 (2H, s) , 4.72 (ÍH, m) , 4.87 (ÍH, m) , 5.00 (ÍH, br) , 6.25 (ÍH, br) , 7.33 (5H, m) , 7.38 (ÍH, s) , 7.61 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 8.11 (ÍH, s) . MS (E?+) m/z 437 (M+l) El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 274.
Preparación 273 (3R) -3- ( { 5- [ ( 1E)-3-etoxi-3-oxo-l-propen-l-il] -2-pirazinil} amino}-l-piperidincarboxilato de ter-butilo 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J= 7 Hz) , 1.43 (9H, s), 1.59-1.81 (3H, m) , 1.87-2.03 (1H, m) , 3.30-3.47 (3H, m) , 3.71 (1 H, d, J= 10 Hz), 3.96 (ÍH, pico br) , 4.25 (2H, q, J= 7 Hz) , 4.96 (1H, pico br) , 6.70 (ÍH, d, J= 15 Hz) , 7.57 (1H, d, J= 15 Hz), 7.91 (ÍH, d, J= 2 Hz) , 8.07 (ÍH, d, J= 2 Hz) MS (ES+) m/z 377 Preparación 274 Se combinaron (2E)—3— (5—cloro—2—pirazinil) acrilato de etilo (4.70 g) (3R)—1 y (ciclohexilmetil)—3—piperidinamina (4.77 g) en 1,4—dioxano (80 ml) a temperatura ambiente. A esta solución se añadieron acetato de paladio (II) (248 mg) y 2— diciclohexilfosfino—2'— (N,N—dimetilamino }bifenilo (652 mg) a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla resultante se añadió carbonato de cesio (10.1 g) y la mezcla se calentó a 95 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el sólido insoluble se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se extrajo con cloroformo (300 mL) . La fase de cloroformo se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y salmuera (100 ml) . La capa acuosa se reextrajo con cloroformo (100 mL) . La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con un sistema de solvente de gradiente de EtOAc—hexano (1:1 v/v) a EtOAc para obtener (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-piperidinil] amino}—2—pirazinil) acrilato de etilo (4.80 g) en forma de un sólido amorfo amarillo. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.78-0.96 (mH, 2), 1.08-1.29 (3H, ra) , 1.33 (3H, t, J=7.3 Hz) , 1.41-1.85 (10H, m) , 2.04-2.19 (3H, m) , 2.35-2.46 (ÍH, m) , 2.51-2.69 (2H, m) , 4.04-4.15 (ÍH, m) , 4.25 (2H, q, J=7.3 Hz) , 5,63 (ÍH, br.s), 6.67 (ÍH, d, J=15.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=15.4 Hz) , 7.89 (ÍH, d, J=l.l Hz) , 8.05 (ÍH, d, J=l.l Hz) MS (ES+) m/z 373 (M+l) Preparación 275 A una solución de diclorhidrato de (2E) -3-{ 5- [ (3R) -3-piperidinilamino] -2-pirazinil} acrilato de etilo (300 mg) en 1, 2-dicloroetano (5 mL) se añadieron diisopropiletilamina (222 mg) y ciclohexanona (93 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A la mezcla se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (364 mg) y se agitó durante 4 horas, y la mezcla resultante se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (cloroformo-MeOH=10-l) para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1-ciclohexil- 3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo (235 mg) en forma de polvo amorfo. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.96-1.36 (9H, m) , 1.49-1.88 (8H, 2.38 (ÍH, m) , 2.38-2.51 (ÍH, m) , 2.57-2.75 (3H, m) , 4.06 (1H, pico br) , 4.25 (2H, q, J= 7 Hz) , 5.69 (ÍH, pico br) , 6.66 (ÍH, Hz), 7.56 (ÍH, d, J= 15 Hz) , 7.90 (1H, d, J=2 Hz) , 8.05 (ÍH, d, J= 2 Hz) MS (ES+) m/z 359 Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 275.
Preparación 276 [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] carbamato de ter-butilo 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.73-0.92 (2H, m) , 1.08-1.31 (3H, m) , 1.35-1.82 (10H, m) , 1.45 (9H, s) , 1.98-2.51 (6H, m) , 3.65-3.80 (ÍH, m) , 4.91-5.11 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 297 (M+l) Preparación 277 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J= 7 Hz) , 1.50-1.84 (4H, m) , 2.10-2.30 (ÍH, m) , 2.34 (3H, s) , 2.40-2.74 (3H, m) , 3.44 (ÍH, d, J= 12 Hz), 3.53 (1H, d, J= 12 Hz) , 4.10 (1H, pico br) , 4.25 (2H, q, J= 7 Hz) , 5.57 (ÍH, pico br) , 6.67 (1H, d, J= 15 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8 Hz) , 7.20 (2H, d, J= 8 Hz) , 7.56 (1H, d, J= 15 Hz) , 7.89 (1H, d, J= 2 Hz) , 8.04 (1H, d, J= 2 Hz) MS (ES+) m/z 381 Preparación 278 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7 Hz) , 1.40-1.85 (4H, m) , 2.15-2.32 (ÍH, m) , 2..45-2.65 (3H, m) , 3.44 (ÍH, d, J=12 Hz), 3.51 (ÍH, d, J=12 Hz) , 4.10 (ÍH, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 5.45 (ÍH, pico br) , 6.65 (1H, d, J=15 Hz) , 7.16-7.32 (4H, m) , 7.56 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.89 (ÍH, s) , 8.04 (1H, s) MS (ES+) m/z 401 Preparación 279 (2E)-3- (5-{ [ (3R)-l-ciclopentil-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.21-1.93 (14H, m) , 2.20-2.39 (1H, m) , 2.47-2.76 (4H, m) , 4.09 (ÍH, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 5.58 (1H, pico br) , 6.68 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.58 (ÍH, d, J=15 Hz), 7.93 (1H, s), 8.06 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 345 Preparación 280 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.11-1.29 (2H, m) , 1.22 (3H, t, J=7 Hz), 1.45-1.65 (6H, m) , 1.65-1.85 (4H, m) , 1.97-2.30 (4H, m) , 2.36-2.50 (1H, m) , 2.58-2.77 (2H, ra) , 4.10 (1H, pico br), 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 5.66 (ÍH, pico br) , 6.66 (1H, d, J=15 Hz), 7.58 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.90 (ÍH, s) , 8.05 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 359 Preparación 281 A una solución de mezcla de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1-ciclohexil-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo (227 mg) en EtOH (2 mL) se añadió solución de hidróxido de sodio ÍN (1.3 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó reposar durante 18 horas. La mezcla de reacción se ajustó en pH 6.0 con 1 mol/L de ácido clorhídrico y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de cloroformo y MeOH (5-1) y el precipitado se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar ácido (2E) 3- (5-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-píperidiníl] amino }-2-pírazínil) acrílico (209 mg) en forma de sólido. XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 0.96-1.49 (6H, m) , 1.49-1.64 (2H, m) , 1.64-2.00 (6H, m) , 2.50-3.60 (5H, m) , 4.04 (ÍH, pico br), 6.46 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.49 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.48 (1H, pico br) , 8.01 (1H, s) , 8.21 (1H, s) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 281.
Preparación 282 Ácido (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrílico XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.15-1.45 (1H, m) , 1.45-2.20 (3H, m) , 2.55-3.07 (2H, m) , 3.40-3.50 (2H, m) , 4.25-4.42 (3H, m) , 6.46 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.16-7.54 (6H, m) , 8.00 (1H, s), 8.16 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 339 Preparación 283 Ácido (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrílico XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 0.74-0.94 (2H, m) , 1.04- 1.30 (3H, m) , 1.41 (ÍH, m) , 1.52-1.82 (6H, m) , 2.11-2.31 (3H, m) , 2.34-2.47 (2H, m) , 2.52-2.80 (2H, m) , 4.30 (ÍH, m) , 6.45 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.47 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.85 (ÍH, d, J=6.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.19 (1H, s) MS (ES+) m/z 331 Preparación 284 Ácido (2E) -3-(5-{ [ (3R)-l-(4-Metilbencil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) acrílico XH-R N (300 MHz, DMSO-d6) d 1.30-1.54 (ÍH, m) , 1.69- 2.15 (3H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.44-3.05 (2H, m) , 3.21-3.56 (2H, m) , 4.20-4.40 (3H, m) , 6.50 (1H, d, J=15 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8 Hz) , 7.44 (2H, d, J=8 Hz) , 7.51 (1H, d, J=15 Hz) , 7.86 (ÍH, d, J=8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.21 (1H, s) MS (ES+) m/z 353 Preparación 285 Ácido (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrílico XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.35-1.65, (ÍH, m) , 1.65-2.14 (3H, m) , 2.56-2.75 (1H, m) , 2.75-2.95 (ÍH, m) , 3.25-3.59 (2H, m) , 4.16-4.49 (3H, m) , 6.50 (ÍH, d, J=15.Hz), 7.45-7.70 (5H, m) , 7.85, (ÍH, d, J=8 Hz) , 8.01 (ÍH, s) , 8.22 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 373 Preparación 286 Una mezcla de ácido (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) acrílico (209 mg) , 0- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -hidroxilamina (89 mg) , HOBt (111 mg) y EDCl (158 mg) en DMF (4.5 ml) se agitó a 0°C durante 1 hora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre solución saturada de bicarbonato de sodio y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-MeOH =95-5) para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1-ciclohexil-3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxí) acrilamida (198 mg) en forma de polvo amorfo. aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.91-1.35 (6H, m) , 1.35-1.95 (13H, m) , 2.20-2.38 (ÍH, m) , 2.38-2.53 (ÍH, m) , 2.53-2.74 (3H, m), 3.59-3.70 (ÍH, m) , 3.90-4.02 (1H, m) , 4.02-4.14 (1H, m) , 5.01 (ÍH, br s) , 5.60-5.75 (ÍH, m) , 6.65 (ÍH, pico br),7.63 (ÍH, d, J=15 Hz), 7.88 (1H, s) , 8.04 (ÍH, s) , 8.31 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 430 Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 286.
Preparación 287 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino} -2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35-1.96 (9H, m) , 2.14-2.35 (ÍH, m) , 2.40-2.70 (3H, m) , 3.49 (1H, d, J=13 Hz) , 3.55 (ÍH, d, J=13 Hz), 3.60-3.78 (1H, m) , 3.86-4.03 (ÍH, m) , 4.03-4.15 (ÍH, m) , 4.94-5.05 (ÍH, m) , 5.45-5.60 (ÍH, m) , 6.65 (ÍH, pico br) , 7.15-7.35 (5H, m) , 7.62 (1H, d, J=15 Hz) , 7.86 (ÍH, s) , 8.01 (ÍH, s), 8.19-8.35 (ÍH, m) Preparación 288 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.45-1.96 (9H, ra) , 2.11-2.29 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.43-2.72 (3H, m) , 3.43 (1H, d, J=12 Hz), 3.52 (1H, d, J=12 Hz) , 3.59-3.71 (ÍH, m) , 3.90-4.04 (ÍH, m) , 4.04 (ÍH, pico br) , 5.01 (ÍH, br s), 5.58 (ÍH, pico br) , 6.66 (1H, pico br) , 7.14 (2H, d, J=8 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8 Hz) , 7.61 (ÍH, d, J=15 Hz), 7.87 (ÍH, s) , 8.00 (1H, s) , 8.35 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 452 Preparación 289 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.56-1.95 (9H, m) , 2.15-2.33 (ÍH, m) , 2.43-2.66 (3H, m) , 3.44 (ÍH, d, J=12 Hz) , 3.50 (ÍH, d, J=12 Hz), 3.59-3.71 (1H, m) , 3.86-4.04 (ÍH, m) , 4.10 (ÍH, pico br) , 5.00 (ÍH, br s) , 5.48 (ÍH, pico br) , 6.70 (ÍH, pico br) , 7.19-7.35 (4H, m) , 7.53 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.86 (ÍH, s) , 8.01 (ÍH, s), 8.35 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 472 Preparación 290 (2E) -3- (5-{ [ (3H) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-2- pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 0.73-0.93 (2H, m) , 1.06- 1.28 (3H, m) , 1.30-1.83 (13H, m) , 2.10-2.30 (3H, m) , 2.31-2.44 (2H, m) , 2.61 (ÍH, m) , 2.72 (1H, m) , 3.52 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, m) , 4.29 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, m) , 6.60 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , 7.38 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.73 (ÍH, d, J=6.6 Hz) , 7.98 (ÍH, s) , 8.11 (ÍH, s),11.18 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 430 Preparación 291 A una mezcla de (3R) -3-pirrolidinilcarbamato de ter- ' butilo (4.0 g) y 1- (clorometil) -4-metilbenceno (3.17 g) en DMF (40 mL) se añadióN-etil-N-isopropil-2-propanamina (5.55 g) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante cuatro horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con un sistema de solventes de gradiente (acetato de etilo-hexano de 1:4 v/v a 1:1 v/v) para dar [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (4.69 g) en forma de jarabe amarillo pálido. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.43 (9H,- s) , 1.49-1.64 (1H, m) , 2.12-2.37 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.43-2.64 (2H, m) , 2.68-2.84 (11, m) , 3.55 (2H, s) , 4.07-4.23 (ÍH, m) , 4.76-4.92 (ÍH, m), 7.12 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.1 Hz) MS (ES+) m/z 291 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 291.
Preparación 292 [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] carbamato de terbutilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.75-0.95 (2H, m) , 1.06-1.31 (3H, m) , 1.44 (3x3H, s) , 1.50-1.83 (7H, m) , 2.11-2.30 (4H, m) , 2.39-2.58 (2H, 15 m) , 2.73 (ÍH, m) , 4.13 (1H, m) , 4.82 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 283 Preparación 293 A una solución agitada de [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (4.6 g) en acetato de etilo (10 mL) se añadió cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (60 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante tres horas. La mezcla se concentró al vacío y el jarabe residual se disolvió en cloroformo (100 mL) . A esta solución se añadió bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante media hora. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se reextrajo con cloroformo (50 mL) dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó al vacío para obtener (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinamina (2.1 g) en forma de aceite viscoso marrón pálido que se usó en la siguiente reacción sin posterior purificación. ^H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.43-1.57 (1H, m) , 1.81 (2H, br.s), 2.12-2.37 (ÍH, m) , 2.28-2.37 (ÍH, m) , 2.34 (3H, s) , 2.43-2.55 (ÍH, m) , 2.67-2.79 (2H, m) , 3.46-3.55 (ÍH, m) , 3.56 (ÍH, d, J=12.8 Hz), 3.62 (ÍH, d, J=12.8 Hz) , 7.12 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.22 (2H, d, J=7.7 Hz) MS (ES+) m/z 191 (M+l) El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 293.
Preparación 294 Diclorhidrato de (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinamina XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.83-1.03 (2H, m) , 1.04-1.34 (3H, m) , 1.52-1.77 (4H, m) , 1.77-1.97 (2H, m) , 2.12 (ÍH, m) , 2.39 (1H, m) , 2.95-3.26 (3H, m) , 3.28-4.09 (4H, ra) , 8.65 (2H, br) MS (ES+) m/z 183 Preparación 295 A una solución de (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo (300 mg) y carbonato de potasio (4.94 mg) en DMF (15 mL) se añadió diclorhidrato de (3R)-1-bencil-3-piperidinamina (668 mg) bajoNitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 85 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ( cloroformo-MeOH=97-3) para dar (2E)-3-(5-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) acrilato de etilo (125 mg) en forma de aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.47-1.83 (3H, m) , 2.16-2.33 (ÍH, m) , 2.42-2.73 (3H, m) , 3.49 (1H, d, J=13.0 Hz) , 3.56 (ÍH, d, J=13.0 Hz) , 4.06-4.17 (ÍH, m) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.55 (ÍH, pico br) , 6.67 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.23-7.38 (5H, m) , 7.57 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.89 (ÍH, d, J=1.3 Hz), 8.04 (ÍH, d, J=1.3 Hz) MS (ES+) m/z 367 El siguiente compuesto se obtuvo en una manera similar a la de la Preparación 295.
Preparación 296 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.80-0.98 (2H, m) , 1.08-1.31 (3H, m) , 1.33 (3H,t, J=7 Hz), 1.44 (1H, m) , 1.57-1.85 (6H, m) , 2.18-2.42 (4H, m) , 2.54-2.69 (2H, m) , 2.88 (1H, m) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.43 (ÍH, m) , 5.23 (1H, d, J=8 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.57 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.89 (ÍH, s) , 8.06 (1H, s) MS (ES+) m/z 359 Preparación 297 A una solución de (3R) -3- ( { 5- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-l-propen-1-il] -2-pirazinil}amino}-l-piperidincarboxilato de terbutilo (6.26 g) en una mezcla de 1, 4-dioxano (25 mL) y MeOH (5 mL) se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (30 mL) en un baño de agua. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de triturar con éter isopropílico para dar diclorhidrato de (2E) -3- {5- [ (3R) -3-piperidinilamino] -2-pirazinil} acrilato de etilo (5.8 g) en forma de polvo amorfo. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J=7 Hz) , 1.46-1.65 (1H, m) , 1.65-1.85 (ÍH, m) , 1.85-2.06 (3H, m) , 2.66-3.00 (2H, m) , 3.05-3.25 (ÍH, m) , 3.25-3.41 (1H, m) , 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 6.54 (1H, d, J=15 Hz) , 7.57 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.95-8.19 (2H, m) , 8.28 (1H, s) , 9.14 (2H, pico br) MS (ES+) m/z 277 El siguiente compuesto se obtuvo en de una manera similar a la de la Preparación 297.
Preparación 298 (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinamina XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.75-0.92 (2H, m) , 1.02-1.31 (4H, m) , 1.31-1.61 (4H, m) , 1.60-1.87 (8H, m) , 1.92-2.07 (1H, m), 2.08 (2H, Hz) , 2.46-2.58 (ÍH, m) , 2.62-2.73 (1H, m) , 2.80-2.92 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 197 (M+l) Preparación 299 A una solución de (5-cloro-2-pirazinil) metanol (11.0 g) en dioxano (110 mL) se añadió óxido de manganeso (IV) (26.5 g) y (carbetoximetilen) trifenilfosforano (29.2 g) . Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, un precipitado resultante se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo (11.0 g) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 15 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 15 Hz), 8.43 (ÍH, s), 8.60"(1H, s) Preparación 300 A una solución de (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo (1.50 g) en DMF (21 mL) se añadió (3R) -l-bencil-3-pirrolidinamina (2.24 g) y Et3N (3.44 mL) . Tras agitar durante 3 horas a 100 °C, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilato de etilo (1.15 g) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.65-1.76 (ÍH, m) , 2.32-2.43 (2H, m) , 2.66-2.70 (2H, m) , 2.87-2.95 (1H, m) , 3.62-3.66 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.40-4.52 (1H, m) , 5.21 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 6.67 (ÍH, d, J = 15 Hz), 7.24-7.35 (5H, m) , 7.57 (ÍH, d, J = 15 Hz) , 7.87 (ÍH, s), 8.05 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 353 (M+l) Preparación 301 A una solución de (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo (1.78 g) y (3R) -1- (4-clorobencil) - 3-pirrolidinamina (2.65 g) en DMF (25 mL) se añadió K2C03 (5.79 g) . Tras agitar durante 3 horas a 100°C, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilato de etilo (1.58 g) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.66-1.74 (ÍH, m) , 2.31-2.43 (2H, m) , 2.62-2.71 (2H, m) , 2.85-2.92 (ÍH, m) , 3.59-3.62 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.41-4.52 (1H, m) , 5.19 (1H, d, J = 8 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J = 15 Hz) , 7.23-7.32 (4H, m) , 7.57 (ÍH, d, J = 15 Hz) , 7.88 (ÍH, s) , 8.05 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 387 (M+l) El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 301.
Preparación 302 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.67-1.73 (ÍH, m) , 2.32-2.42 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.66-2.69 (2H, ra) , 2.88-2.95 (1H, m) , 3.60-3.63 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.41-4.51 (ÍH, m) , 5.24-5.31 (1H, m) , 6.67 (ÍH, d, J = 15 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.57 (ÍH, d, J = 15 Hz), 7.87 (ÍH, s) , 8.05 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 367 (M+l) Preparación 303 1) A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilato de etilo (1.57 g) en dioxano (20 mL) se añadió hidróxido de sodio 1N (12.2 ml) . Tras agitar a 60°C durante 2 horas, a la mezcla de reacción se añadió H20 (100 mL) y se acidificó con ácido clorhídrico 1N (en pH 4). Una mezcla resultante se evaporó al vacío. 2) A una mezcla del producto anterior, O-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (713 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (823 mg) enN, N-dimetilformamida (20 mL) se añadió l-(3-dimetilaminopropil) 3-etilcarbodiimida (945 mg) a 4°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. A la mezcla de reacción se añadióNaHC03 saturada (20 mL) y agua (80 mL) , y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (1.44 g) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.47-1.74 (7H, m) , 2.16-2.30 (1H, m) , 2.37-2.45 (2H, m) , 2.61-2.80 (2H, m) , 3.48-3.60 (3H, m) , 3.89-4.00 (ÍH, m) , 4.25-4.35 (1H, m) , 4.89 (1H, brs), 6.59 (ÍH, d, J = 15 Hz) , 7.32-7.42 (5H, m) , 7.77 (ÍH, d, J = 6 Hz), 7.97 (ÍH, s) , 8.09 (ÍH, s) , 11.2 (ÍH, brs) MS (ES+) m/z 458 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 303.
Preparación 304 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.20-1.96 (20H, m) , 2.20- 2.37 (ÍH, m) , 2.47-2.80 (4H, m) , 3.59-3.71 (1H, m) , 3.88-4.02 (1H, m) , 4.02-4.15 (ÍH, m) , 5.02 (1H, br s), 5.56 (ÍH, pico br), 6.68 (ÍH, pico br) , 7.63 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.90 (ÍH, s) , 8.02 (ÍH, s), 8.30 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 416 Preparación 305 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.11-1.30 (2H, m) , 1.45-1.98 (16H, m) , 1.96-2.29 (4H, m) , 2.35-2.51 (1H, m) , 2.56-2.76 (2H, m) , 3.59-3.70 (1H, m) , 3.90-4.03 (lH,m) , 4.10 (ÍH, pico br) , 5.01 (1H, br s) , 5.65 (ÍH, pico br) , 6.67 (ÍH, pico br) , 7.62 (ÍH, d, J=15 Hz), 7.87 (ÍH, s) , 8.03 (ÍH, s) , 8.34 (1H, pico br) MS (ES+) m/z 430 Preparación 306 (2E)-3-(5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.47-1.74 (7H, m) , 2.16-2.30 (1H, ra) , 2.36-2.46 (2H, m) , 2.60-2.80 (2H, m) , 3.47-3.60 (3H, m) , 3.88-4.00 (1H, m) , 4.25-4.35 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, brs), 6.59 (ÍH, d, J = 15 Hz), 7.21-7.34 (5H, m) , 7.37 (1H, d, J = 15 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6 Hz) , 7.97 (ÍH, s) ,. 8.09 (ÍH, s), 11.2 (ÍH, brs) MS (ES+) m/z 424 (M+l) Preparación 307 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ^-RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.47-1.74 (7H, m) , 2.15- 2.30 (ÍH, m) , 2.27 (3H, s) , 2.34-2.45 (2H, m) , 2.60-2.77 (2H, m) , 3.47-3.57 (3H, m) , 3.89-4.01 (ÍH, m) , 4.24-4.36 (ÍH, m) , 4.89 (1H, brs), 6.59 (ÍH, d, J = 15 Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.37 (1H, d, J = 15 Hz) , 7.76 (ÍH, d, J = 6 Hz), 7.97 (ÍH, s) , 8.09 (ÍH, s) , 11.2 (1 H, brs) MS (ES+) m/z 438 (M+l) El siguiente compuesto se obtuvo de maneras similares a las de las preparaciones 281 y 286.
Preparación 308 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.70-0.91 (2H, m) , 1.02-1.32 (3H, m) , 1.36-2.00 (16H, m) , 2.02-2.11 (2H, m) , 2.44-2.55 (2H, m) , 2.56-2.67 (1H, m) , 2.75-2.86 (1H, m) , 3.46-3.58 (ÍH, m) , 3.82-4.03 (2H, m) , 4.89 (ÍH, br.s), 6.59 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 7.38 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 7.43 (ÍH, br.s), 7.97 (ÍH, s) , 8.11 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 444 (M+l) Preparación 309 A una solución de ácido 5, 6-dicloronicotínico (7.0 g, 35 mmol) en DMF se añadieron yodoetano (6.0 g, 38.5 mmol) y K2C03 (5.8 g, 42 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 45°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron diclorhidrato de (3R) -l-bencil-3-piperidinamina (10.1 g, 38.5 mmol) y K2C03 (16.9 g, 122 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc-hexano/l-4~l-3) para dar 6-{[(3R)-l-bencil-3-piperidinil] amino}-5-cloronicotinato de etilo (6.75 g, 52%) en forma de polvo.
XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.51-1.69 (2H, m) , 1.69-1.88 (2H, m) , 2.18-2.33 (ÍH, m) , 2.41- 2.54 (ÍH, ra) , 2.54-2.67 (ÍH, m) , 2.67-2.79 (1H, m) , 3.45 (ÍH, d, J=13 Hz), 3.61 (ÍH, d, J=13 Hz) , 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.24 (ÍH, pico br) , 7.21-7.41 (5H, m) , 8.00 (1H, d, J=2 Hz) , 8.65 (ÍH, d, J=2 Hz) . MS (ES+) m/z 374 Preparación 310 Una mezcla de (2E) -3- (5-bromo-2-piridinil) acrilato de etilo (480 mg) , (3R) -l-bencil-3-pirrolidinamina (363 mg) , carbonato de cesio (855 mg, 1.4 eq. ) , CyDMABP (2-diciclohexilfosfino-2'' - (N,N-dimetilamino}bifenilo, 63 mg, 0.15eq.), y acetato de paladio (250 mg, 0.6 eq.) en dioxano (25 ml) se agitó a 100°C durante 2 días. Se añadió agua y acetato de etilo y se separó la capa acuosa. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (dos veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 37 mg (6%) de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1-bencil-3-pirrolidinil] amino }-2-piridinil) acrilato de etilo en forma de aceite. MASA (ESI+) : m/z = 352.3 (M+l). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.68-1.78 (ÍH, m) , 2.31-2.95 (5H, m) , 3.69 (2H, s) , 4.01-4.09 (ÍH, m) , 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 4.44-4.51 (1H, ra) , 6.62 (ÍH, d, J=15.5Hz), 6.79 (ÍH, dd, J=8.5 y 2.9Hz), 7.23-7.36 (6H, m) , 7.18 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24 (1H, d, J=8.5Hz), 7.32-7.40 (5H, m) , 7.60 (1H, d, J=15.5Hz), 8.01 (ÍH, d, J=2.9Hz).
Preparación 311 A una solución de diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo (220 mg, 0.51 mmol) en 1, 2-dicloroetano (4 mL) se añadieron diisopropiletilamina (131 mg, 1.01 mmol) y ciclopentancarboxaldehído (52 mg, 0.53 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 min. A la mezcla se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (215 mg, 1.01 mmol) y se agitó durante 2 horas, y la mezcla resultante se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (cloroformo-MeOH=l0—1) para dar (2E)— 3- (6—{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R)—1 (ciclopentilmetil)—3— pirrolidinil] amino}—3—piridinil) acrilato de etilo (225 mg, 100%) en forma de polvo amorfo. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.00-1.21 (2H, m) , 1.36 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.46 (9H, s) , 1.48-1.80 (8H, m) , 1.80-2.10 (2H, m) , 2.10-2.44 (2H, m) , 2.44-2.80 (2H, m) , 2.90-3.06 (ÍH, m) , 4.29 (2H, q, J=7.5 Hz) , 4.80-4.96 (ÍH, m) , 6.46 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.32 (1H, d, J=8 Hz) , 7.66 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.80 (1H, dd, J=8.2 Hz), 8.55 (ÍH, d, J=2 Hz) MS (ES+) m/z 444 Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la de la Preparación 311.
Preparación 312 6—{[ (3R) -1— encil—3—piperidinil] amino }nicotinato de etilo 1H-R N (300 MHz, CDC13) d 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.46-1.84 (5H, m) , 2.20-2.40 (1H, m) , 2.40-2.67 (2H, m) , 3.45-3.58 (2H, m) , 3.97 (ÍH, pico br) , 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.54 (1H, pico br) , 6.33 (ÍH, d, J=8.7 Hz) , 7.23-7.40 (5H, m) , 7.96 (ÍH, dd, J=8.8, 2.2 Hz) , 8.73 (ÍH, d, J=2.2 Hz) MS (ES+) m/z 340.
Preparación 313 6—{ [ (3R)—1— (ciclohexilmetil)—3—piperidinil] amino} nicotinato de etilo 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.77-0.97 (2H, m) , 1.05-1.30 (3H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.40-1.86 (10H, m) , 1.97-2.25 (3H, m) , 2.37-2.64 (3H, m) , 3.84-4.08 (1H, m) , 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.59 (ÍH, pico br) , 6.35 (ÍH, d, J=8.4 Hz) , 7.97 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz) , 8.74 (1H, d, J=2.0 Hz) .
Preparación 314 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(4-clorobencil)-3-piperidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.46-1.84 (3H, m) , 2.18-2.36 (ÍH, m) , 2.36-2.66 (3H, m) , 3.43 (ÍH, d, J=13.5 Hz), 3.50 (1H, d, J=13.5 Hz) , 3.88-4.04 (ÍH, m) , 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.215.41 (ÍH, m) , 6.20 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.38 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 7.18-7.38 (4H, m) , 7.56 (ÍH, d, J=16.1 Hz), 7.60 (ÍH, dd, J=9.4, 2.3 Hz) , 8.18 (ÍH, d, J=2.3 Hz) MS (ES+) m/z 400.
Preparación 315 (2E)—3— (6—{ [ (3R)—1—ciclopentil—3—piperidinil] amino}—3— piridinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.16-1.90 (15H, m) , 2.20- 2.77 (5H, m) , 3.92 (ÍH, pico br) , 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.40 (1H, pico br), 6.20 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 6.40 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 7.56 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 7.61 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz) , 8.18 (ÍH, d, J=2.1 Hz) MS (ES+) m/z 344 Preparación 316 (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.06-1.33 (6H, m) , 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.44-1.84 (3H, m) , 1.84-2.00 (2H, m) , 2.00-2.15 (ÍH, m) , 2.25-2.56 (2H, m) , 2.68-2.89 (2H, m) , 2.89-3.05 (1H, m) , 4.23-4.45 (3H, m) , 5.24 (ÍH, pico br) , 6.40 (ÍH, d, J=8.8 Hz), 6.81 (ÍH, d, J=36.3 Hz) , 7.82 (ÍH, dd, J=8.8 , 1.9 Hz), 8.24 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 362.
Preparación 317 (2E)-3-{6-[ [ (3R)-l-(l-adamantilmetil)-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -3-piridinil} acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.44 (9H, s), 1.50-2.30 (20H, m) , 2.65-3.20 (ÍH, m) , 4.29 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.46 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 8.31 (ÍH, d, J=8.2 Hz) , 7.66 (ÍH, d, J=16.5 Hz) , 7.81 (ÍH, dd, J=8.3, 2.7 Hz) , 8.56 (ÍH, d, J=2.7 Hz) MS (ES+) m/z 510.
Preparación 318 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.47-1.84 (4H, m) , 2.18-2.37 (4H, m) , 2.40-2.70 (3H, ra) , 3.44 (ÍH, d, J=13.1 Hz), 3.50 (1H, d, J=13.1 Hz) , 3.95 (ÍH, pico br) , 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.40 (ÍH, pico br) , 6.20 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 6.38 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 7.12 (2H, d, J=7. Hz) , 7.20 (2H, d, J=7.9 Hz) , 7.55 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.60 (ÍH, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.17 (1H, d, J=2.1 Hz) .
Preparación 319 (2Z)-2-fluoro-3-(6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.59-1.78 (ÍH, m) , 2.26-2.47 (5H, m) , 2.60 (1H, dd, J=9.6, 3.2 Hz), 2.74 (ÍH, dd, J=9.7, 6.4 Hz) , 2.78-2.90 (1H, m) , 3.56 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.64 (ÍH, d, J=12.8 Hz) , 4.25-4.41 (3H, m) , 5.12 (ÍH, br d, J=7.8 Hz) , 6.38 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.79 (1H, d, J=36.2 Hz), 7.12 (2H, d, J=7.9 Hz) , 7.21 (2H, d, J=7.9 Hz) , 7.81 (ÍH, dd, J=8.9, 2.2 Hz) , 8.23 (1H, d, J=1.8 Hz) MS (ES+) m/z 384 Preparación 320 (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.78 (ÍH, m) , 2.28-2.46 (2H, m) , 2.60 (1H, dd, J=9.7, 3.2 Hz), 2.73 (ÍH, dd, J=9.7, 6.3 Hz) , 2.77-2.88 (ÍH, m) , 3.56 (ÍH, d, J=13.6 Hz), 3.61 (ÍH, d, J=13.6 Hz) , 4.26-4.42 (3H, m) , 5.08 (ÍH, br d, J=7.9 Hz) , 6.38 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 6.80 (ÍH, d, J=36.2 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.82 (ÍH, dd, J=8.9, 2.2 Hz) , 8.24 (ÍH, d, J=2. O Hz) .
Preparación 321 (2E) -3-(5-{ [ (3R)-l-(3-clorobencil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.5-1.85 (4H, m) , 2.20-2.35 (1H, m) , 2.49-2.71 (3H, m) , 3.46 (ÍH, d, J=13.5 Hz), 3.53 (ÍH, d, J=13.5 Hz) , 4.12 (1H, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.50 (1H, pico br) , 6.67 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.15-7.40 (4H, m) , 7.58 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.91 (1H, s) , 8.05 (1H, s) MS (ES+) m/z 401 Preparación 322 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(2-clorobencil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil} acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.48-1.88 (4H, m) , 2.20-2.36 (ÍH, m) , 2.54-2.80 (3H, m) , 3.56 (ÍH, d, J=13.6 Hz), 3.64 (ÍH, d, J=13.6 Hz) , 4.14 (ÍH, pico br) , 4.25 (2H, g, J=7.1 Hz) , 5.72 (ÍH, pico br) , 6.66 (ÍH, d, J=15.5Hz), 7.16-7.25 (2H, m) , 7.34-7.42 (2H, m) , 7.56 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.89 (ÍH, s) , 8.03 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 401 Preparación 323 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.50-1.82 (4H, m) , 2.18-2.31 (ÍH, m) , 2.44-2.66 (3H, m) , 3.45 (ÍH, d, J=13.2 Hz), 3.51 (ÍH, d, J=13.1 Hz) , 4.10 (1H, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.46 (1H, pico br) , 6.67 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.01 (2H, t, J=8.7 Hz) , 7.21-7.33 (2H, m) , 7.56 (ÍH, d, J=15.6 Hz), 7.90 (1H, s) , 8.03 (ÍH, s) . MS (ES+) m/z 385.
Preparación 324 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(2-tienilmetil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.50-1.69 (2H, m) , 1.69-1.89 (2H, m) , 2.24-2.37 (ÍH, m) , 2.43-2.55 (1H, m) , 2.60-2.84 (2H, m) , 3.70 (ÍH, d, J=13.9 Hz) , 3.80 (ÍH, d, J=13.9 Hz), 4.14 (ÍH, pico br) , 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.64(1H, pico br) , 6.68 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 6.88-6.93 (ÍH, m) , 6.93-6.99 (ÍH, m) , 7.20-7.30 (ÍH, m) , 7.58 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.92 (ÍH, s), 8.05 (1H, s) MS (ES+) m/z 373 Preparación 325 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(3-tienilmetil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.40-1.82 (4H, m) , 2.17-2.32 (1H, m) , 2.43-2.72 (3H, m) , 3.51 (ÍH, d, J=13.4 Hz), 3.60 (1H, d, J=13.4 Hz) , 4.10 (1H, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.52, (ÍH, pico br) , 6.67 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.06 (ÍH, d, J=4.9 Hz) , 7.10 (ÍH, d, J=2.3 Hz) , 7.29 (ÍH, dd, J=7.7, 3.0 Hz) , 7.56 (ÍH, d, J=15.6 Hz) , 7.9 (ÍH, s), 8.05 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 373 Preparación 326 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(2-piridinilmetil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.53-1.91 (4H, m) , 2.26-2.45 (ÍH, m) , 2.50-2.75 (3H, m) , 3.63 (ÍH, d, J=13.8 Hz), 3.71 (ÍH, d, J=13.8 Hz) , 4.05-4.18 (ÍH, m) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.68 (ÍH, pico br) , 6.65 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.5, 5.5 Hz) , 7.38 (1H, d, J=7.7 Hz) , 7.56 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.66 (1H, t, J=7.5 Hz) , 7.91 (ÍH, s) , 8.01 (ÍH, s), 8.55 (ÍH, d, J=4.4 Hz) MS (ES+) m/z 368 Preparación 327 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-piridinilmetil) -3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) acrilato de etilo 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.50-1.84 (4H, m) , 2.20-2.35 (ÍH, m) , 2.45-2.68 (3H, m) , 3.50 (ÍH, d, J=14.7 Hz), 3.66 (ÍH, d, J=14.7 Hz) , 4.14 (ÍH, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.45 (1H, pico br) , 6.66 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.23-7.32 (1H, m) , 7.56 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.66 (ÍH, d, J=7.8 Hz), 7.90 (ÍH, s) , 8.04 (ÍH, s) , 8.51 (ÍH, d, J=4.7 Hz) , 8.54 (1H, 5) . MS (ES+) m/z 368 Preparación 328 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (cicloheptilmetil) -3-piperidinil] amino} 2-pirazinil) acrilato de etilo ^-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.04-1.23 (2H, m) , 1.23-1.84 (18H, m) , 2.01-2.19 (3H, m) , 2.33-2.48 (1H, m) , 2.48-2.70 (2H, m), 4.10 (1H, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz) , 5,64 (1H, pico br), 6.66 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.57 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 7.89 (ÍH, d, J=l.l Hz), 8.05 (ÍH, d, J=l .5 Hz) . MS (ES+) m/z 387.
Preparación 329 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo 2H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.50-1.85 (4H, m) , 2.20-2.35 (ÍH, m) , 2.46-2.86 (7H, m) , 4.11 (ÍH, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.46 (ÍH, pico br) , 6.67 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.16-7.37 (5H, m) , 7.56 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.77 (ÍH, s), 8.04 (1H, s) MS (ES+) m/z 381 Preparación 330 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-cicloheptil-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.22-1.90 (19H, m) , 2.35-2.72 (5H, m) , 4.06 (1H, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.68 (ÍH, br d, J=7.0 Hz) , 6.66 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.58 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.91 (ÍH, s) , 8.05 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 373 Preparación 331 (2E)-3- (5-{ [ (3R)-l-(4-piridinilmetil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.50-1.86 (4H, m) , 2.24-2.36 (1H, m) , 2.44-2.71 (3H, m) , 3.48 (ÍH, d, J=14.8 Hz), 3.55 (ÍH, d, J=14.8 Hz) , 4.06-4.20 (1H, m) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.42 (ÍH, pico br) , 6.68 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.21-7.29 (2H, m) , 7.57 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.92 (1H, s), 8.05 (ÍH, s), 8.55 (2H, d, J=5.8 Hz) MS (ES+) m/z 368 Preparación 332 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.96-1.36 (10H, m) , 1.46-1.86 (7H, m) , 2.20-2.40 (ÍH, m) , 2.40-2.65 (3H, m) , 4.74 (1H, br d, J=ll Hz), 3.81-3.98 (ÍH, m) , 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.36-5.55 (1H, m) , 6.20 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 6.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.60 (ÍH, dd, J=8.7, 2.3 Hz) , 8.18 (ÍH, d, J=2.2 Hz) MS (ES+) m/z 358 Preparación 333 (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (cicloheptilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.98-1.15 (2H, m) , 1.21-1.91 (24H, m) , 1.93-2.30 (4H, m) , 2.50-2.76 (2H, m) , 2.91 (ÍH, pico br) , 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz) , 4.90 (ÍH, pico br) , 6.46 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.31 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7.65 (1H, d, J=16 Hz) , 7.80 (ÍH, dd, J=8.2 Hz), 8.55 (ÍH, d, J=2 Hz) MS (ES+) m/z 472.
Preparación 334 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(2,3-dihidro-lH-inde n-2-il)-3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.19-1.38 (4H, m) , 1.57-1.86 (3H, m) , 2.28-2.43 (ÍH, m) , 2.55-2.80 (3H, m) , 2.80-2.98 (2H, m) , 2.98-3.16 (2H, ra) , 3.16-3.35 (ÍH, m) , 4.14 (ÍH, pico br) , 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz) , 5.57 (1H, pico br) , 6.68 (ÍH, d, J=15.8 Hz), 7.10-7.22 (4H, m) , 7.59 (1H, d, J= 15.8 Hz) , 7.93 (ÍH, s) , 8.06 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 392.
Preparación 335 Una mezcla de (2E) -3- (2-cloro-5-pirimidinil) acrilato de etilo (200 mg) , (3R) -l-bencil-3-pirrolidinamina (0.244 mL) yN, N-dimetilformamida (5 mL) se agitó durante 3 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó conNaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío para dar (2E)-3- (2-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-5-pirimidinil) acrilato de etilo (330 mg) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.64-1.78 (lH,m), 2.30-2.43 (2H, m) , 2.61-2.75 (2H, m) , 2.82-2.92 (ÍH, m) , 3.59-3.70 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.50-4.62 (ÍH, m) , 5.74 (1H, d, J = 8 Hz) , 6.28 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.22-7.34 (5H, m) , 7.47 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 8.43 (2H, s) . MS (ES+) m/z 353 (M+l) .
Preparación 336 A una solución de etil (2E) -3-(6-{(ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (225 mg, 0.51 mmol) en EtOH (2.5 mL) se añadió solución de hidróxido de sodio 1N (1.0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó reposar durante 18 horas. La mezcla de reacción se ajustó en PH 5.0 con 1 mol/L de ácido clorhídrico y se evaporó al vacío para dar ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] araino}-3-piridinil) acrílico. Una mezcla de ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] amiono}-3-piridinil) acrílico, O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (77 mg, 0.66 mmol), HOBt (89 mg, 0.66 mmol) y EDCl (126 mg, 0.66 mmol) en DMF (4.5 ml) se agitó a 0°C durante 1 hora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre solución saturada de bicarbonato de sodio y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (cloroformo-MeOH=10-l) para dar [(3R)-1-(ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridinil) carbamato de ter-butilo (181 mg, 69%) en forma de polvo amorfo . 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.05-1.21 (2H, m) , 1.46 (9H, s), 1.46-2.10 (16H, m) , 2.10-2.48 (2H, m) , 2.48-2.85 (2H, m) , 2.90-3.09 (1H, m) , 3.60-3.76 (ÍH, m) , 3.90-4.05 (ÍH, m) , 4.80-4.96 (ÍH, m) , 4.96-5.11 (1H, m) , 6.41 (ÍH, pico br) , 7.30 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7.69 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.78 (ÍH, d, J=8 Hz) , 8.56 (ÍH, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 337 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-3-piridinil) -2-metil-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.80-0.97 (2H, m) , 1.11-1.34 (4H, m) , 1.34-1.53 (ÍH, m) , 1.53-1.97 (10H, m) , 2.11 (3H, d, J=1.3 Hz) , 2.19-2.41 (4H, m) , 2.56 (ÍH, dd, J=9.4, 3.2 Hz) , 2.69 (ÍH, dd, J=9.6, 6.3 Hz) , 2.77-2.86 (1H, m) , 3.62-3.73 (ÍH, m) , 3.95-4.07 (1H, m) , 4.23-4.37, (1H, m) , 4.99-5.08 (2H, m) , 6.38 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.11 (ÍH, s) , 7.47 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz) , 8.14 (ÍH, d, J=2.3 Hz) , 8.58 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 443 Preparación 338 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.30-1.71 (8H, m) , 1.75-1.91 (2H, m) , 2.15-2.65 (3H, m) , 3.40-3.55 (2H, m) , 3.55-3.72 (ÍH, m) , 3.85-4.05 (2H, m) , 4.90-5.10 (2H, m) , 6.36 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6.64 (ÍH, pico br) , 7.19-7.40 (5H, m) , 7.53-7.68 (2H, m) , 8.20, (1 H, d, J=2 Hz) MS (ES+) m/z 437 Preparación 339 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ^-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.46-1.95 (10H, m) , 2.19-2.36 (ÍH, m) , 2.36-2.66 (3H, m) , 3.43 (ÍH, d, J=13.5 Hz) , 3.50 (ÍH, d, J=13.5 Hz), 3.56, 3.70 (1H, m) , 3.85-4.01 (2H, m) , 5.00 (1H, br s), 5.32 (ÍH, pico br) , 6.24 (1H, pico br) , 6.36 (ÍH, d, J=8.8 Hz), 7.20-8.34 (4H, m) , 7.57 (lH,d, J=9,3 Hz) , 7.63 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 8.21 (ÍH, s) , 8.26 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 471 Preparación 340 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.00-1.97 (18H, m) , 2.23- 2.84 (5H, m) , 3.56-3.80 (1H, m) , 3.80-4.07 (2H, m) , 5.00 (1H, br s) , 5.88 (ÍH, pico br) , 6.27 (ÍH, pico br) , 6.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.50-7.72 (2H, m) , 8.14-8.42 (2H, m) MS (ES+) m/z 415 Preparación 341 - (2Z)-3-(6-{ [ (3R)-l-(4-clorobencil)~3-?irrolidinil]amino}-3- piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.77 (6H, m) , 1.77-1.98 (3H, m) , 2.26-2.46 (2H, m) , 2.60 (ÍH, dd, J=9.6, 3.0 Hz) , 2.74 (1H, dd, J=9.6, 6.3 Hz) , 2.80-2.90 (ÍH, m) , 3.60 (2H, s) , 3.61- 3.75 (ÍH, m) , 3.91-4.07 (ÍH, m) , 4.35 (1H, pico br) , 4.96-5.13 (2H, m) , 6.36 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 6.82 (1H, d, J=40.4 Hz), 7.14- 7.34 (4H, m) , 7.72 (ÍH, dd, J=8.8, 2.1 Hz) , 8.25 (ÍH, d, J=1.8 Hz) , 8.93 (1H, pico br) .
Preparación 342 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-pirimidinil) -3-piperidinil] amino}-2- pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ^-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.75 (2H, m) , 1.75-1.95 (6H, m) , 1.95-2.11 (ÍH, m) , 3.58-3.83 (4H, m) , 3.83-4.13 (4H, m), 4.13-4.25 (1H, m) , 5.00 (1H, br s) , 5.12 (1H, br d, J=7.3 Hz), 6.51 (ÍH, t, J=4.7 Hz) , 6.70 (ÍH, pico br) , 7.65 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.90 (ÍH, s) , 8.05 (ÍH, s) , 8.30 (2H, d, J=4.7 Hz) , 8.35 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 426 Preparación 343 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil ) -3-piperidinil] amino}-2- pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.96 (9H, m) , 2.12-2.34 (1H, m) , 2.44-2.70 (3H, m) , 3.45 (ÍH, d, J=13.3 Hz) , 3.51 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.90-4.04 (ÍH, m) , 4.04-4.16 (1H, m) , 5.00 (ÍH, br s), 5.48 (ÍH, pico br) , 6.68 (ÍH, pico br) , 7.03 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.22-7.35 (2H, m) , 7.64 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , 7.88 (ÍH, s) , 8.04 (1H, s), 8.32 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 456 Preparación 344 (2E)-3- (5-{ [ (3R)-l-(2-piridinilmetil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.54-1.96 (10H, m) , 2.29- 2.49 (1H, m) , 2.54-2.78 (3H, m) , 3.60-3.76 (3H, m) , 3.90-4.03 (ÍH, m) , 4.06-4.19 (ÍH, m) , 5.01 (1H, br s) , 5.72 (ÍH, pico br), 7.68 (1H, pico br) , 7.19 (1H, dd, J=7.0, 4.9 Hz) , 7.38 (1H, d, J=7.7 Hz) , 7.56-7.73 (2H, m) , 7.90 (ÍH, s) , 8.00 (ÍH, s), 8.36 (ÍH, pico br) , 8.56 (1H, d, J=4.7 Hz) MS (ES+) m/z 439 Preparación 345 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-piridinilmetil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.96 (10H, m) , 2.20-2.40 (1H, m) , 2.40-2.70 (3H, m) , 3.55 (2H, s) , 3.60-3.73 (ÍH, m) , 3.90-4.05 (ÍH, m) , 4.05-4.20 (ÍH, m) , 5.02 (ÍH, br s), 5.36-5.51 (1H, m) , 6.68 (ÍH, pico br) , 7.23-7.36 (1H, m) , 7.58-7.74 (2H, m) , 7.90 (ÍH, s) , 8.04 (1H, s) , 8.39 (ÍH, pico br) , 8.50-8.63 (2H, m) MS (ES+) m/z 439 Preparación 346 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.98 (8H, m) , 2.30-2.48 (2H, m) , 2.61-2.88 (6H, m) , 2.96-3.11 (1H, m) , 3.57-3.72 (1H, m) , 3.90-4.04 (ÍH, m) , 4.41-4.55 (ÍH, m) , 5.01 (1H, br s), 5.30 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.70 (1H, pico br) , 7.15-7.35 (5H, m) , 7.64 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.85 (ÍH, s), 8.05 (1H, s) MS (ES+) m/z 438.
Preparación 347 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (cicloheptilmetil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.04-1.23 (2H, m) , 1.30-1.96 (20H, m) , 1.96-2.20 (3H, m) , 2.33-2.48 (1H, m) , 2.48-2.69 (2H, m) , 3.58-3.72 (ÍH, m) , 3.89-4.03 (1H, m) , 4.03-4.15 (ÍH, m) , .01 (1H, br s) , 5.61 (ÍH, pico br) , 6.71 (ÍH, pico br) , 7.64 (ÍH, d, J=15 Hz), 7.86 (ÍH, s) , 8.03 (1H, s) , 8.28 (1H, pico br) MS (ES+) m/z 458 Preparación 348 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-piperidinii] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35-1.96 (10H, m) , 2.17- 2.35 (1H, m) , 2.43-2.88 (7H, m) , 3.60-3.72 (ÍH, m) , 3.90-4.04 (1H, m) , 4.11 (ÍH, pico br) , 5.01 (ÍH, br s) , 5.38-5.55 (1 H, m) , 6.70 (ÍH, pico br) , 7.15-7.38 (5H,m) , 7.51 (1H, d, J=15 Hz), 7.75 (ÍH, s), 8.01 (ÍH, s) , 8.34 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 452 Preparación 349 (2E) -3-(5-{ [ (3R)-l-cicloheptil-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 1H-R N (300 MHz, CDC13) d 1.30-1.96 (21H, m) , 2.35- 2.46 (1H, m) , 2.46-2.70 (4H, m) , 3.59-3.70 (ÍH, m) , 3.86-4.01 (1H, m) , 4.05 (ÍH, pico br) , 5.02 (ÍH, br s) , 5.61-5.74 (ÍH, m) , 6.65 (ÍH, pico br) , 7.63 (ÍH, d, J = 15 Hz) , 7.88 (ÍH, s) , 8.02 (1H, s), 8.34 (1H, pico br) MS (ES+) m/z 444 Preparación 350 [ (3R) -1- (1-adamantilmetil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridinil) carbamato de ter-butilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.18-2.40 (36H, m) , 2.64 (ÍH, pico br) , 2.87 (ÍH, pico br) , 3.63-3.76 (ÍH, m) , 3.91-4.10 (1H, m) , 4.86 (ÍH, pico br) , 4.95-5.10 (ÍH, m) , 6.41 (ÍH, pico br) , 7.30 (ÍH, d, J=9 Hz) , 7.59-7.90 (2H, m) , 8.59 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 581.
Preparación 351 (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.08-1.35 (6H, m) , 1.45-1.99 (10H, m) , 1.99-2.12 (ÍH, m) , 2.25-2.41 (ÍH, m) , 2.41-2.54 (ÍH, m) , 2.71 (ÍH, dd, J=9.3, 2.5 Hz) , 2.82 (1H, dd, J=9.8, 6.7 Hz) , 2.89-3.01 (ÍH, m) , 3.61-3.75 (ÍH, m) , 3.94-4.06 (ÍH, m) , 4.27- 4.43 (1H, m) , 4.99-5.06 (ÍH, m) , 5.06-5.21 (ÍH, m) , 6.37 (ÍH, d, J=8.8 Hz), 6.82 (ÍH, d, J=40.4 Hz) , 7.72 (ÍH, dd, J=8.8, 2.1 Hz), 8.26 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 433 Preparación 352 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(4-metilbencil)-3-piperidinil]amino}-3-piridinil ) N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.40-1.95 (10H, m) , 2.10- 2.35 (4H, m), 2.35-2.66 (3H, m) , 3.43 (ÍH, d, J=12.9 Hz) , 3.50 (ÍH, d, J-12.9 Hz), 3.60-3.71 (ÍH, m) , 3.86-4.03 (2H, m) , 4.99 (ÍH, pico br) , 5.40 (ÍH, pico br) , 6.25 (1H, pico br) , 6.36 (ÍH, d, J=8.70 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.20 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.52-7.69 (2H, m) , 8.14-8.35 (2H, m) MS (ES+) m/z 451 Preparación 353 (2E) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-tienilmetil) -3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) acrilamida 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.96 (9H, m) , 2.21-2.39' (1H, m) , 2.39-2.55 (ÍH, m) , 2.55-2.85 (2H, m) , 3.59-3.70 (ÍH, m) , 3.70 (ÍH, d, J=13.9 Hz) , 3.80 (1H, d, J=13.9 Hz) , 3.90-4.04 (ÍH, m) , 4.06-4.20 (ÍH, m) , 5.00 (ÍH, br s) , 5.64 (ÍH, pico br) , 6.68 (1H, pico br) , 6.85-6.91 (ÍH, ra) , 6.95 (ÍH, dd, J=4.8, 3.5 Hz), 7.21-7.30 (ÍH, m) , 7.63 (1H, d, J=15.1 Hz) , 7.90 (1H, s), 8.02 (1H, s) , 8.34 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 444 Preparación 354 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi} acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.78 (4H, m) , 1.78-1.95 (3H, m) , 2.28-2.48 (2H, m) , 2.60-2.72 (2H, m) , 2.82-2.95 (ÍH, m) , 3.60 (2H, s) , 3.61-3.71 (ÍH, m) , 3.90-4.04 (ÍH, m) , 4.46 (ÍH, pico br) , 5.01 (ÍH, br s) , 5.21 (ÍH, d, J=7 Hz) , 6.67 (ÍH, pico br) , 7.00 (ÍH, dd, J=8.7, 8.7 Hz) , 7.27 (1H, dd, J=8.4, 5,6 Hz), 7.61 (ÍH, d, J=15.1 Hz) , 7.85 (ÍH, s) , 8.03 (ÍH, s) , 8.34 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 442.
Preparación 355 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.96-1.35 (7H, m) , 1.35-1.95 (13H, m) , 2.20-2.40 (ÍH, m) , 2.40-2.67 (3H, m) , 2.67-2.83 (1H, m) , 3.60-3.72 (ÍH, m) , 3.80-4.06 (2H, m) , 4.99 (1H, br s) , 5.30-5.51 (ÍH, m) , 6.26 (1H, pico br) , 6.39 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.57 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.62 (ÍH, d, J = 15.0 Hz) , 8.13-8.35 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 429.
Preparación 356 [ (3R) -l-(cicloheptilmetil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridinil) carbamato de ter-butilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.95-1.18 (2H, m) , 1.18-1.93 (28H, m) , 1.93-2.09 (ÍH, m) , 2.09-2.38 (2H, m) , 2.38-2.75 (2H, m) , 2.75-2.95 (ÍH, m) , 3.61-3.75 (ÍH, ra) , 3.89-4.06 (ÍH, m) , 4.82-4.96 (ÍH, m) , 4.96-5.09 (1H, m) , 6.20-6.50 (ÍH, m) , 7.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (ÍH, d, J=16.5 Hz) , 7.78 (ÍH, dd, J=8.3, 2.6 Hz) , 8.57 (1H, s) MS (ES+) m/z 543 Preparación 357 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-piridinilmetil) -3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.45-1.97 (10H, m), 2.20-2.36 (ÍH, m) , 2.44-2.71 (3H, m) , 3.52 (2H, s) , 3.60-3.71 (ÍH, m) , 3.88-4.04 (ÍH, m) , 4.15 (1H, pico br) , 5.02 (ÍH, br s) , 5.43 (1H, pico br) , 6.65 (ÍH, pico br) , 7.20-7.31 (2H, m) , 7.63 (ÍH, d, J=15.0 Hz), 7.90 (ÍH, s) , 8.03 (ÍH, s) , 8.39 (1H, pico br) , 8.56 (2H, d, J=5.8 Hz) MS (ES+) m/z 439 Preparación 358 (2E) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-tienilmetil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.48-1.95 (10H, m) , 2.18- 2.34 (ÍH, m) , 2.45-2.74 (3H, m) , 3.51 (ÍH, d, J=13.5 Hz) , 3.59 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.61-3.71 (1H, m) , 3.90-4.05 (1H, m) , 4.05- 4.15 (ÍH, m) , 5.01 (ÍH, br s) , 5.53 (1H, pico br) , 6.66 (ÍH, pico br) , 7.05 (ÍH, d, J=5.0 Hz) , 7.10 (ÍH, d, J=2.3 Hz) , 7.23-7.32 (1H, m) , 7.62 (ÍH, d, J=15.0 Hz) , 7.88 (1H, s) , 8.02 (1H, s) , 8.31 (1H, pico br) MS (ES+) m/z 444.
Preparación 359 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(2,3-dihidro-lH-inde n-2-il)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.96 (10H, m) , 2.25-2.45 (ÍH, m) , 2.54-2.80 (3H, m) , 2.80-2.98 (2H, m) , 2.98-3.15 (2H, m) , 3.20-3.35 (1H, m) , 3.59-3.71 (ÍH, m) , 3.90-4.04 (ÍH, ra) , 4.09-4.20 (ÍH, m) , 5.02 (1H, br s) , 5.59 (ÍH, pico br) , 6.68 (ÍH, pico br), 7.10-7.30 (5H, m) , 7.65 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 7.91 (ÍH, s), 8.05 (ÍH, s) , 8.34 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 464 Preparación 360 (2Z) -2-fluoro-3- (6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.52-1.98 (9H, m) , 2.25- 2.49 (5H, m) , 2.60 (ÍH, dd, J=9.7, 3.1 Hz) , 2.75 (ÍH, dd, J=9.7, 6.4 Hz), 2.78-2.90 (ÍH, m) , 3.57 (1H, d, J=12.9 Hz) , 3.64 (1H, d, J=12.9 Hz) , 3.64-3.74 (ÍH, m) , 3.93-4.08 (1H, m) , 4.26-4.42 (ÍH, m) , 5.00-5.07 (ÍH, m) , 5.11 (1H, d, J=7.7 Hz) , 6.35 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.82 (1H, d, J=40.5 Hz), 7.13 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J=7.9 Hz) , 7.71 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.25 (1H, d, J=l .9 Hz) MS (ES+) m/z 455, 909 Preparación 361 A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (70 mg, 1.8 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadió una solución de 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino}nicotinato de etilo (250 mg, 0.74 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) gota a gota a 0°C bajoNitrógeno y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió metanol y agua gota a gota a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 h. El precipitado se eliminó por filtración al vacío y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío para dar (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) metanol (219 mg, 100%) en forma de aceite. MS (ES+) m/z 298 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 361.
Preparación 362 (6-{ [ (3S)-1- (ciclohexilmetil)-3-piperidinil]amino}-3-piridinil)metanol XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.75-0.95 (2H, m) , 1.06- 1.31 (3H, m) , 1.38-1.85 (10H, m) , 2.00-2.14 (2H, m) , 2.14-2.30 (ÍH, m) , 2.30-2.59 (3H, m) , 3.80-3.93 (ÍH, m) , 4.52 (2H, s) , 5.11 (ÍH, pico br) , 6.40 (ÍH, d, J=8.6 Hz) , 7.46 (ÍH, dd, J=8.5, 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.3 Hz) .
Preparación 363 A una solución de 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino}nicotinaldehído (110 mg, 0.37 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se añadió (carboetoximetilen) trifenilfosforano (260 mg, 0.75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (cloroformo-MeOH=15-l) para dar (2E)-3-(6- { [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (77 mg, 57%) en forma de aceite. aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.19-1.40 (3H, m) , 1.49- 1.82 (4H, m) , 2.19-2.36 (1H, m) , 2.36-2.68 (3H, m) , 3.40-3.59 (2H, m) , 4.06-4.40 (3H, m) , 5.40 (ÍH, pico br) , 6.19 (ÍH, d, J=15.8 Hz), 6.38 (ÍH, d, J=8.1 Hz) , 7.19-7.40 (5H, m) , 7.40-7.75 (2H, m) , 8.16 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 366 Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 363.
Preparación 364 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetíl) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -2-metilacrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.80-0.97 (2H, m) , 1.11-1.28 (4H, m) , 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.37-1.52 (ÍH, m) , 1.60-1.85 (5H, m) , 2.13 (3H, d, J=l .4 Hz) , 2.19-2.41 (4H, m) , 2.57 (ÍH, dd, J=10.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J=10.6 Hz) , 2.81 (1H, dt, J=8.4 Hz), 4.20-4.38 (3H, m) ; 5.04 (1H, d, J=7.7 Hz) , 6.39 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.53 (ÍH, s) , 7.56 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz) , 8.21 (ÍH, d, J=2.3 Hz) MS (ES+) m/z 372.
Preparación 365 (2E) -3- (6-{ [ (3S) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.78-0.96 (2H, ra) , 1.06-1.40 (5H, m) , 1.40-1.84 (11H, m) , 2.00-2.25 (3H, m) , 2.38-2.64 (3H, m) , 3.96 (ÍH, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.49 (ÍH, pico br), 6.21 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 6.39 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 7.57 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz) , 8.19 (ÍH, d, J=2.2 Hz) .
Preparación 366 A una solución de (3R) -3- ( {3-cloro-5- [ (1Z) -3-etoxi-2-fluoro-3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil } amino) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (3.3 g) en EtOH (19.3 ml) se añadió una solución de HCl 4N en dioxano (19.3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 hr. Se añadió éter diisopropílico a la mezcla y el precipitado se recogió por filtración para dar diclorhidrato de (2Z) -3-{5-cloro-6- [ (3R) -3-piperidinilamino] -3-piridinil}-2-fluoroacrilato de etilo (2.98 g) . XH-RMN (DMSO-de): d 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.61-1.97 (4H, m) , 2.70-2.81 (ÍH, m) , 2.88-2.99 (ÍH, m) , 3.13-3.22 (ÍH, m), 3.23-3.31 (ÍH, m) , 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 4.42-4.51 (ÍH, m), 7.03 (ÍH, d, J=37.6 Hz) , 7.96 (1H, d, J=l .9 Hz) , 8.37 (ÍH, d, J=1.9 Hz) (+)ESI-MS:328 (M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 366.
Preparación 367 diclorhidrato de (2E) -3-{6- [ (3R) -3-piperidinilamino] -3-piridinil} acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.54-1.68 (1H, m) , 1.68-1.86 (1H, m) , 1.86-2.11 (2H, m) , 2.84-3.02 (2H, m) , 3.10-3.23 (ÍH, m) , 3.23-3.44 (ÍH, m) , 4.10-4.30 (3H, m) , 6.55 (1H, d, J=16.0 Hz) , 7.00 (ÍH, d, J=8.9 Hz) , 7.63 (1H, d, J=16.1 Hz), 8.21 (ÍH, d, J=8.9 Hz) , 8.31 (1H, d, J=l .7 Hz), 8.80-9.15 (2H, m) , 9.26-9.43 (ÍH, m) .
Preparación 368 diclorhidrato de (2Z) -2-fluoro-3- (6- [ (3R) -3-pírrolidinilamino] - 3-piridinil}acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.93-2.09 (1H, m) , 2.20-2.40 (1H, m) , 3.12-3.60 (4H, m) , 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz) , 4.60 (1H, pico br) , 6.99 (1H, d, J=9.2 Hz) , 7.10 (ÍH, d, J=37.3 Hz), 8.05 (ÍH, d, J=9.2 Hz) , 8.34 (1H, s) , 9.10 (ÍH, pico br) , 9.45 (2H, pico br) MS (ES+) m/z 280.
Preparación 369 diclorhidrato de (2Z) -2-fluoro-3-{ 6- [ (3R) -3-piperidinilamino] - 3-piridinil}acrilato de etilo ^-RM DMSO-de) d 1.30 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.59-1.69 (ÍH, m), 1.74-1.84 (ÍH, m) , 1.89-1.99 (ÍH, m) , 2.00-2.08 (1H, m) , 2.89-3.04 (2H, m) , 3.11-3.20 (1H, m) , 3.34-3.44 (ÍH, m) , 4.24-4.36 (3H, m) , 7.16 (1H, d, J=36.8 Hz) , 7.18 (ÍH, d, J=9.2 Hz), 8.14 (ÍH, d, J=9.2 Hz) , 8.34 (ÍH, s) , 9.13-9.73 (3H, m) (+)ESI-MS:294 (M+H)+.
Preparación 370 A una solución de 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino }-5-cloronicotinato de etilo (6.75 g, 18.1 mmol) en etanol (200 mL) se añadieron formiato de amonio (6.83 g, 108 mmol) y Pd/C al 10% (20% p/p, 1.2 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 8 horas. Después de enfriar, el catalizador en la mezcla de reacción se eliminó por filtración. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, CHC13 sólo~CHCl3:MeOH/50 : 1-25 : 1) para dar 6-[ (3R) -3-píperidinilamino] nicotinato de etilo (4.5 g, 100%) en forma de aceite. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.40-1.67 (3H, m) , 1.67-1.83 (ÍH, m) , 1.83-1.99 (1H, m) , 2.65 (1H, dd, J=11.6, 7.0 Hz) , 2.70-2.81 (1H, m) , 2.81-2.93 (ÍH, m) , 3.16 (1H, dd, J=11.4, 3.3 Hz) , 3.77-3.92 (1H, m) , 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.29 (ÍH, br d, J=7.1 Hz) , 6.37 (ÍH, d, J=8.9 Hz) , 7.97 (1H, dd, J=8.8, 2.3 Hz),8.74 (ÍH, d, J=2.3 Hz) MS (ES+) m/z 250. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 370.
Preparación 371 6-{ [ (3S) -1- (cicohexilmetil) -3-piperidinil] amino} icotinato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.77-0.97 (2H, m) , 1.05-1.30 (3H, m) , 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.40-1.86 (10H, m) , 1.97-2.25 (3H, m) , 2.37-2.64 (3H, m) , 3.84-4.08 (1H, ra) , 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.59 (ÍH, pico br) , 6.35 (1H, d, J=8. Hz) , 7.97 (ÍH, dd, J=8.6, 2.0 Hz) , 8.74 (ÍH, d, J=2.0 Hz) .
Preparación 372 1) A una mezcla de (3R) -3-pirrolidinilcarbamato de ter-butilo (1.00 g) , 2-3-dimetilbenzaldehído (720 mg) , N,N-diisopropiletilamina (1.87 mL) y etanol (10 mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2.28 g) . Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y NHC1 saturado. La capa orgánica se lavó con H0, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. 2) A una mezcla del producto anterior y acetato de etilo (10 mL) se añadió cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (8.40 mL) a 4°C. Tras agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHC03 saturado. La mezcla resultante se evaporó al vacío. El residuo se añadió cloroformo, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío para dar (3R) -1- (2, 3-dimetnilbencil) -3-pirrolidinamina (193 rag) . aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.41-1.53 (ÍH, m) , 2.12-2.46 (3H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 2.64-2.77 (2H, m) , 3.42-3.51 (ÍH, m) , 3.58 (2H, s) , 7.00-7.14 (3H, m) MS (ES+) m/z 205 (M+l) .
Preparación 373 A una suspensión de hidruro de sodio (60%, en 208 mg, 5.2 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadió una solución de (dietoxifosforil) (fluoro) acetato de etilo (1.26 g, 5.2 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) gota a gota a 0°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hr. A la mezcla se añadió una solución de 6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino }nicotinaldehído (1.0 g, 3.5 mmol) gota a gota a 0°C (10 mL) y la mezcla se agitó en tetrahidrofurano a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío en un mezcla de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil)-2-fluoroacrilato de etilo y (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo (1:1) en forma de aceite. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.80-1.00 (2H, m) , 1.10-1.51 (9H, m) , 1.51-1.85 (4H, m) , 2.15-2.40 (4H, m) , 2.51-2.61 (ÍH, m) , 2.61-2.72 (1H, m) , 2.72-2.86 (1H, m) , 4.20-4.40 (3H, m) , .11 (1H, br d, J=8.4 Hz) , 6.39 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 6.80 (1H, d, J=36.3 Hz), 8.03 (ÍH, dd, J=9.2, 2.6 Hz) , 8.25 (ÍH, d, J=2.6 Hz) .
Preparación 374 A una solución de 6-[(3R)-3-piperidinilamino] nicotinato de etilo (3.9 g, 15.6 mmol) en etanol (40 mL) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (3.76 g, 17.2 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc/1 : 1) para dar 6-{ [ (3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-piperidinil] amino }nicotinato de etilo (5.4 g, 99%) en forma de aceite. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.44 (9H, s), 1.51-1.82 (2H, m) , 1.90-2.06 (1 H, m) , 3.09- 3.36 (2H, m) , 3.48-3.60 (1 H, m) , 3.70-3.91 (2H, m) , 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.39-5.03 (ÍH, m) , 6.40 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.01 (ÍH, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 8.75 (ÍH, d, J=2.2 Hz) MS (ES+) m/z 350.
Preparación 375 A una solución de diclorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ (3R) -3-piperidinilamino] -3-piridinil} acrilato de etilo (300 mg, 0.86 mmol) en DMF (4 mL) se añadieron (349 mg, 3.45 mmol) y cloruro de 4-benzoilo (181 mg, 1.03 mmol) a 0°C bajo nitrógeno y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa en (hexano-EtOAc=l-l) para dar (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-piperidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo (270 mg, 76%) en forma de polvo amorfo. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.41-1.76 (2H, m) , 1.76-2.07 (2H, m) , 2.78-3.49 (3H, m) , 3.49- 4.46 (4H, m) , 6.33 (1H, d, J=15.9 Hz) , 6.44-6.60 (1H, m) , 7.08- 7.28 (1H, m) , 7.28-7.59 (5H, m) , 7.70-7.87 (1H, m) , 8.00-8.32 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 414.
Preparación 376 La mezcla de (2E) -5-cloro-4-oxo-2-pentenoato de etilo (0.8 g) y 1- [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] tiourea (1.09 g) en CH3CN (16 mL) se agitó a 70 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió AcOEt (32 mL) y el precipitado aislado se recogió por filtración para dar clorhidrato de (2E) -3- (2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino} tiazol-4-il) acrilato de etilo (1.10 g) . XH-RMN DMSO-de) d 0.80-1.36 (6H, m) , 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-2.56 (8H, m) , 2.92-4.06 (5H, m) , 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.31-4.61 (ÍH, m) , 6.38 y 6.40 (total 1H, cada d, J= cada uno 15.3 Hz) , 7.24 (ÍH, s) , 7.36 (ÍH, d, J=15.3 Hz) , 8.26-8.45 (1H, m) , 10.51 (ÍH, s) (+)ESI-MS:364 (M+H)+.
Preparación 377 Una mezcla de ácido 5-bromo-2-pirazincarboxílico (650 mg) en cloruro de tionilo (2.35 ml) se agitó en condiciones de reflujo. Al cabo de 3 horas, la mezcla de reacción se evaporó.
A este residuo (10 ml) en tetrahidrofurano se añadió borohidruro de sodio (465 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se saturo con agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar 230 mg (39%) de (5-bromo-2-piridinil) metanol en forma de aceite. MASA (ESI+, ): 210.1, 211.0 (M+Na). XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 4.73 (2H, s) , 7.20 (1H, d, J=8.2Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.2 y 1.8Hz), 8.63 (1H, d, J=1.8Hz).
Preparación 378 Una mezcla de (5-bromo-2-piridinil) metanol (200 mg) , (trifenilfosforanilide n) acetato de etilo (408 mg) y óxido de manganeso (370 mg) en dioxano (5 ml) se agitó a 60°C durante 5 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se evaporó. Y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 150 mg (55%) de (2E) -3- (5-bromo-2-piridinil) acrilato de etilo en forma de sólido.
MASA (ESI+) : m/z = 258.1 (M+l), 259.0 (M+2) . XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz) , 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 6.91 (1H, d, J=15.5Hz), 7.31 (ÍH, d, J=8.3Hz), 7.62 (ÍH, d, J=15.5Hz), 7.84 (ÍH, dd,J=8.3 y 2.2Hz), 8.69 (1H, d, J=2.2Hz) .
Preparación 379 A una solución de 5, 6-dicloronicotinato de etilo (10.0 g) y N,N-diisopropiletilamina (17.4 mL) en 1.3-dimetil-2-imidazolidinona (100 mL) se añadió (3R) -3-amino-l-piperidincarboxilato de ter-butilo (10.9) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100°C durante 9 hr. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y agua. A la capa orgánica separada se añadió agua helada y la mezcla se ajustó en pH 3.5 con HCl ÍN. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar 6-{ [ (3R) -1- (ter-butoxicarbonil) 3-piperidinil] amino}-5-cloronicotinato de etilo (16.74 g) . aH-RMN DMSO-de) d 1.26-1.51 (10H, m) , 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.60-1.71 (2H, m) , 1.83-1.95 (ÍH, m) , 2.78-3.25 (2H, m) , 3.56-4.12 (3H, m) , 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.82 (ÍH, s) , 7.96 (ÍH, d, J=1.9 Hz) , 8.56 (1H, d, J=l .9 Hz) , (+)ESI-MS:384 (M+H) +, 406 (M+Na) +.
Preparación 380 Se añadió gota a gota una solución 0.94 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (139 ml) a una solución de 6-{ [ (3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-piperidinil] amino}-5-cloronicotinato de etilo (16.7 g) en THF (250 ml) con agitación a -5 a 0°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 hr. A la mezcla de reacción se añadió MeOH (26.4 ml) , se agitó a 0-10°C durante 20 minutos. Se añadió el tetrahidrato y el tartrato de sodio-potasio (36.8 g) a la solución anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con una solución de CHCI3 y AcOEt (3 : 2) . Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (3R) -3-{ [3-cloro-5- (hidroximetil) -2-piridinil] amino }-l-piperidinecarboxilato de ter-butilo (10.29 g) . (+)ESI-MS: 342 (M+H)+, 364 (M+Na)+ XH-RMN DMSO-de) d 1.24-1.48 (10H, m) , 1.59-1.71 (2H, m) , 1.82 1.92 (ÍH, m) , 2.75-3.14 (2H, m) , 3.53-3.96 (3H, m) , 4.33 (2H, d, J=5.6 Hz) , 5.08 (ÍH, t, J=5.6 Hz) , 5.82 (1H, s) , 7.56 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.93 (ÍH, d, J=2.0 Hz) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 380.
Preparación 381 (3R) -3-{ [5- (hidroximetil) -2-piridinil] amino }-l-piperidincarboxilato de ter-butilo ^-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.50-1.66 (3H, m) , 1.66-1.81 (ÍH, m) , 1.89-2.07 (1H, m) , 2.90-3.30 (2H, m), 3.52-3.66 (ÍH, m) , 3.66-3.78 (ÍH, m) , 3.78-4.03 (ÍH, m) , 4.44-4.61 (3H, m) , 6.44 (1H, d, J=9.1 Hz) , 7.49 (ÍH, dd, J=8.5, 2.4 Hz) , 8.06 (1H, d, J=2.1 Hz) MS (ES+) m/z 308, Preparación 382 Una mezcla de (3R) -3- { [3-cloro-5- (hidroximetil) -2-piridinil] amino }-l-piperidincarboxilato de ter-butilo (10.0 g) y Mn02 (25.4 g) en CHC13 (200 ml) se agitó a 60°C durante 3.5 horas. Después de eliminar el material insoluble, se evaporó el solvente al vacío para dar (3R) -3- [ (3-cloro-5-formil-2-piridinil) amino] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (9.08 g) . XH-RMN (DMSO-de): d 1.24-1.52 (10H, m) , 1.63-1.81 (2H, m) , 1.85-1.95 (ÍH, m) , 2.79-3.21 (2H, m) , 3.59-4.00 (2H, m) , 4.04-4.16 (1H, ra) , 7.08 (ÍH, s) , 7.96 (1H, d, J=l .9 Hz) , 8.56 (ÍH, d, J=1.9 Hz), 9.76 (1H, s) , (+)ESI-MS: 340 (M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 382.
Preparación 383 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino}nicotinaldehído 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.44-2.38 (5H, m) , 2.38-2.71 (3H, m), 3.41-3.60 (2H, m) , 4.00-4.40 (ÍH, m) , 6.41 (ÍH, d, J=8.8 Hz), 7.13-7.41 (5H, m) , 7.86 (ÍH, d, J=8.8 Hz), 8.46 (ÍH, s) , 9.74 (ÍH, s) . MS (ES+) m/z 296, Preparación 384 6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}nicotinaldehído XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.76-0.95 (2H, m) , 1.06- 1.331 (3H, m) , 1.39-1.85 (10H, m) , 2.00-2.20 (3H, m) , 2.31-2.49 (ÍH, m) , 2.49-2.70 (2H, m) , 3.92-4.20 (ÍH, m) , 5.88 (ÍH, pico br) , 6.42 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 7.88 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz) , 8.50 (ÍH, d, J=2.2 Hz), 9.75 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 302.
Preparación 385 6-{ [ (3S) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino} icotinaldehído ?-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.77-0.97 (2H, m) , 1.07- 1.32 (3H, m) , 1.40-1.84 (10H, m) , 2.00-2.23 (3H, m) , 2.34-2.68 (3H, m) , 4.02 (1H, pico br) , 5.87 (1H, pico br) , 6.42 (ÍH, d, J=8.8 Hz), 7.87 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 8.49 (ÍH, d, J=l .9 Hz) , 9.75 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 302.
Preparación 386 La mezcla de (dietoxifosforil) (fluoro) acetato de etilo (2.51 mL) , MgBr2 (2.73 g) , Et3N (1.89 mL) en THF (45 mL) se agitó a 3-5 °C durante 1 hora y a la mezcla se añadió gota a gota una solución de (3R) -3- [ (3-cloro-5-formil-2-piridinil } amino] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (3.0 g) en THF (21 mL) a 3-5°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y agua helada y la mezcla se ajustó en pH 3.5 con HCl ÍN. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de AcOEt y hexano (1:2 v/v) como eluyente. Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (3R)-3- ( {3-cloro-5- [ (1Z) -3-etoxi-2-fluoro-3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil } amino) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (3.38 g) . XH-RMN (DMSO-de): d 1.25-1.48 (10H, m) , 1.29 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.64-1.75 (2H, m) , 1.84-1.93 (ÍH, m) , 2.77-3.20 (2H, m) , 3.57-4.07 (3H, m) , 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.60 (ÍH, s) , 7.01 (1H, d, J=37.5 Hz) , 7.94 (ÍH, d, J=l .8 Hz) , 8.36 (ÍH, d, J=1.8 Hz) , (+)ESI-MS: 428 (M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 386.
Preparación 387 (3R) -3- ( { 5- [ (1Z) -3-etoxi-2-fluoro-3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil) amino}-l-pirrolidincarboxilato aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.47 (9H, s),1.93 (ÍH, pico br) , 2.16-2.33 (ÍH, m) , 3.15- 3.39 (1H, m) , 3.39-3.59 (2H, m) , 3.74 (ÍH, dd, J=11.3, 6.0 Hz) , 4.35 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.43 (1H, pico br) , 7.77-4.90 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J=36.1 Hz) , 7.83 (1H, dd, J=8.8, 2.1 Hz) , 8.26 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 380.
Preparación 388 (3R) -3- ( {5- [ (1Z) -3-etoxi-2-fluoro-3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil}amino}-l-piperidincarboxilato de ter-butilo (+)ESI-MS: 394 (M+H)+ Preparación 389 A una solución de (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo (416 mg) en DMF (10 mL) se añadió diclorhidrato de (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinamina (849 mg) y K2C03 (1.35 g) . Tras agitar durante 2 horas a 120°C, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrilato de etilo (318 mg) . 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.11-1.34 (6H, m) , 1.32 (3H, 1.57-2.09 (6H, m) , 2.30-2.44 (2H, m) , 2.67-2.74 (1H, m) , 2.78-2.84 (1H, m) , 2.98-3.06 (1H, m) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.39-4.50 (ÍH, m) , 5.32 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.57 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.88 (ÍH, d, J=l Hz) , 8.06 (ÍH, d, J=l Hz) . MS (ES+) m/z 345 (M+l) .
Preparación 390 La mezcla de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) acrilato de etilo (235 mg, 0.59 mmol) y NaOH ÍN (1.2 mL) en EtOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y la mezcla se dejó reposar durante 18 horas. La mezcla de reacción se ajustó en pH 5.0 con 1 mol/L de ácido clorhídrico y se evaporó al vacío para dar ácido (2E)-3- (5-{ [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrílico (218 mg, 100%). XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.21-1.40 (ÍH, m) , 1.40-1.60 (1H, m) , 1.60-1.77 (ÍH, m) , 1.77-1.90 (1H, m) , 1.90-2.15 (2H, m) , 2.53-2.90 (2H, m) , 3.35-3.60 (2H, m) , 3.90-4.03 (ÍH, m) , 6.45 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.24-7.40 (4H, m) , 7.46 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.98 (ÍH, s) , 8.10 (1H, s) MS (ES+) m/z 373, 375. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 390.
Preparación 391 Ácido (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino }-3-piridinil) acrílico XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.74-1.01 (2H, m) , 1.01- 1.34 (3H, m) , 1.34-2.10 (10H, m) , 2.59-3.65 (6H, m) , 4.04-4.45 (ÍH, m) , 626 (ÍH, d, J=16.9 Hz) , 6.55 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.28 (1H, pico br) , 7.47 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.81 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.21 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 344 Preparación 392 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (3S) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino }-3-piridinil) acrílico XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.78-1.05 (2H, m) , 1.05-1.34 (3H, m) , 1.34-2.11 (10H, m) , 2.53-3.66 (6H, m) , 3.94-4.41 (1H, m) , 6.28 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 6.55 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.31 (ÍH, pico br), 7.48 (ÍH, d, J=15.4 Hz), 7.83 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 8.24 (ÍH, s), 9.25 (1H, pico br) .
Preparación 393 Ácido (2Z)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) - 3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil ) -2-fluoroacrílico XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.81-1.03 (2H, m) , 1.03-1.31 (3H, m) , 1.39 (9H, s) , 1.53-1.82 (6H, m) , 1.90-2.08 (1H, m), 2.19-2.40 (ÍH, m) , 2.79-3.00 (2H, m) , 3.00-3.81 (4H, m) , .10 (ÍH, pico br), 6.87 (ÍH, d, J=34.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.
Hz) , 8.09 (ÍH, dd, J=8.1, 1.8 Hz) , 8.15 (1H, s) .
Preparación 394 Ácido (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-piperidinil] amino }-3-piridinil) acrílico aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.83-2.04 (13H, m) , 2.22- 2.64 (2H, m) , 2.94-3.20 (2H, m) , 3.51-4.41 (3H, m) , 6.24 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 6.45-6.64 (1H, m) , 7.03-7.28 (ÍH, m) , 7.41-7.54 (ÍH, m) , 7.74-7.85 (ÍH, m) , 8.20 (1H, br s) MS (ES+) m/z 358 Preparación 395 Ácido (2E)-3-{5-{ [ (3R) -1- (2-clorobencil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) ac ílico 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.24-1.41 (ÍH, m) , 1.45- 1.65 (ÍH, m) , 1.65-1.80 (1H, m) , 1.80-1.95 (1H, m) , 1.95-2.25 (2H, m) , 2.56-2.76 (ÍH, m) , 2.83-2.98 (ÍH, m) , 3.59 (2H, s), 3.90-4.05 (1H, m) , 6.45 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.22-7.45 (3H, m) , 7.50-7.60 (1H, m) , 8.00 (ÍH, s) , 8.11 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 373, 375.
Preparación 396 Ácido (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-piperidínil] amino} -3-piridinil) acrílico 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.43-2.09 (2H, m) , 2.65- 3.21 (1H, m) , 3.54-3.95 (2H, m) , 4.03-4.20 (ÍH, m) , 4.39-4.44 (2H, m) , 6.24 (1H, d, J=15.9 Hz) , 6.45-6.60 (1H, m) , 7.07-7.21 (1H, ra) , 7.29-7.60 (5H, m) , 7.67-7.84 (ÍH, m) , 7.94-8.27 (1H, m) MS (ES+) m/z 386 Preparación 397 Una mezcla de ácido (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrílico (2.8 mg, 0.59 mmol), O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (82 mg, 0.70 mmol), HOBt (103 mg, 0.76 mmol) y EDCl (146 mg, 0.76 mmol) en DMF (6 mL) se agitó a 0°C durante 1 hora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió en solución saturada de bicarbonato de sodio y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se lavó con agua y salmuera y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-MeOH=95-5) para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (251 mg, 91%) en forma de polvo amorfo. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.99 (10H, m) , 2.19- 2.36 (1H, m) , 2.44-2.70 (3H, m) , 3.45 (1H, d, J=13.4 Hz) , 3.53 (ÍH, d, J=13.4 Hz), 3.58-3.74 (ÍH, m) , 3.90-4.04 (ÍH, m) , 4.04-4.20 (ÍH, m) , 5.01 (ÍH, br s) , 5.49 (ÍH, pico br) , 6.70 (ÍH, pico br), 7.15-7.36 (4H, m) , 7.64 (1H, d, J=15.2 Hz) , 7.90 (ÍH, s), 8.03 (ÍH, s), 8.36 (ÍH, pico br) . MS (ES+) m/z 472. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 397.
Preparación 398 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.76-0.96 (3H,m), 1.08-1.32 (3H, m) , 1.39-1.94 (15H, m) , 1.98-2.25 (3H, m) , 2.35-2.61 (3H, m) , 3.59-3.62 (ÍH, m) , 3.86-4.03 (2H, m) , 5.00 (1H, br s) , 5.46 (1H, pico br), 6.25 (1H, pico br) , 6.37 (ÍH, d, J=8.7 Hz) , 7.53-7.70 (2H, m) , 8.22 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.25 (ÍH, pico br) MS (ES+) m/z 443.
Preparación 399 (2E) -3- (6-{ [ (3S) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino} -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida JH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.76-0.96 (3H, m) , 1.08-1.32 (3H, m) , 1.39-1.94 (15H, m) , 1.98-2.25 (3H, m) , 2.35-2.61 (3H, m) , 3.59-3.62 (1H, m) , 3.86-4.03 (2H, m) , 5.00 (1H, br s) , 5.46 (1H, pico br) , 6.25 (ÍH, pico br) , 6.37 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.53-7.70 (2H, m) , 8.22 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.25 (1H, pico br) MS (ES+) m/z 443.
Preparación 400 [ (3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-pirrolidinil] (5-{ (1Z) -2-fluoro-3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridinil) carbamato de ter-butilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.66-0.93 (2H, m) , 1.04- 1.46 (18H, m) , 1.48-2.06 (8H, m) , 2.06-2.29 (3H, m) , 2.36-2.71 (3H, m) , 2.81-2.96 (ÍH, m) , 3.60-3.75 (lH,m) , 3.93-4.06 (ÍH, m), 4.78-4.95 (1H, m) , 5.06 (ÍH, s) , 6.96 (1H, d, J=39.2 Hz) , 7.31 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 7.92 (ÍH, dd, J=8.4, 2.3 Hz) , 8.61 (ÍH, d, J=2.2 Hz) MS (ES+) m/z 547.
Preparación 401 (2E) -3- ( 5- { [ (3R) -1- (2-clorobencil) -3-piperidinil] amino } -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 2H-RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.48-1.95 (10H, m) , 2.20- 2.35 (1H, m) , 2.54-2.80 (3H, m) , 3.50-3.72 (3H, m) , 3.89-4.04 (1H, m), 4.06-4.20 (1H, m) , 5.00 (ÍH, br s) , 5.71 (1H, pico br) , 6.66 (ÍH,, pico br) , 7.16-7.28 (2H, m) , 7.30-7.43 (2H, m) , 7.62 (1H, d, J=15.1 Hz) , 7.86 (1H, s) , 8.00 (ÍH, s) , 8.35 (1H, pico br) MS (ES+) m/z 472.
Preparación 402 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-piperidinil] amino} -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida *H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.93-1.97 (18H, m) , 1.97-2.15 (1H, m) , 2.32-2.59 (ÍH, m) , 2.98-3.42 (2H, m) , 3.53-3.81 (2H, m) , 3.81-4.28 (4H, m) , 4.50-4.95 (ÍH, m) , 5.00 (ÍH, br s), 6.10-6.76 (2H, m) , 7.54-7.75 (2H, m) , 8.10-8.40 (2H, m) . MS (ES+) m/z 457 Preparación 403 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi }acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.35-1.96 (8H, m) , 1.96- 2.17 (ÍH, m) , 3.08-3.71 (4H, m) , 3.71-4.06 (4H, m) , 4.04-4.75 (ÍH, m) , 5.00 (1H, br s), 6.10-6.63 (2H, m) , 7.14-7.46 (4H, m) , 7.46-7.70 (2H, m) , 7.94-8.43 (2H, ra) MS (ES+) m/z 485.
Preparación 404 A una solución de diclorhidrato de (2E) -3-{5- [ (3R) -3-piperidinilamino] -2-pirazinil}acrilato de etilo (300 mg, 0.86 mmol) en DMF (6 mL) se añadieron diisopropiletilamina (366 mg, 2.84 mmol) y 6-cloropirimidin (128 mg, 1.11 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-MeOH=95-5/hexano-EtOAc=l/4) para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-pirimidinil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo (141 mg, 46%) en forma de polvo amorfo. Hi-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.61-1.75 (1H, m) , 1.75-1.91 (2H, m) , 1.96-2.12 (1H, m) , 3.66-3.84 (2H, m) , 3.84-3.98 (ÍH, m) , 4.00-4.14 (1H, m) , 4.20 (1H, dd, J=13.6, 3.2 Hz) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.13 (1H, br d, J=7.4 Hz), 6.52 (ÍH, t, J=4.7 Hz) , 6.69 (ÍH, d, J=15.6 Hz) , 7.58 (ÍH, d, J=15.6 Hz) , 7.94 (1H, s) , 8.09 (1H, s) , 8.32 (2H, d, J=4.7 Hz) MS (ES+) m/z 355.
Preparación 405 La mezcla de (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo (0.73 g) y NaOH ÍN (3.44 mL) en MeOH (20 ml) se agitó a 60 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió NaCl ÍN 3.44 ml y la mezcla se evaporó al vacío para dar ácido (2Z) -3 (5-cloro-6-{ [ (3R) -1-(ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoroacrílico (0.68 g) . XH-RMN (DMSO-de) d 0.83-0.96 (2H, m) , 1.08-1.28 (3H, m) , 1.56-1.86 (10H, m) , 2.42-2.75 (4H, m) , 2.75-3.10 (2H, m) , 4.33-4.45 (ÍH, m) , 6.73 (ÍH, s) , 7.77 (ÍH, d, J=37.5 Hz) , 7.88 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.26 (ÍH, d, J=l .7 Hz) , (-)ESI-MS: 394 (M-H)-. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 405.
Preparación 406 Ácido (2E) -3- (2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-l, 3-tiazol-4-il) acrílico (-)ESI-MS:334 (M-H)-.
Preparación 407 Ácido (2Z) -3- ( 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino} -5-cloro-3-piridinil) -2-fluoroacrílico (-)ESI-MS: 388 (M-H)-.
Preparación 408 Ácido (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclo?entil-3-piperidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoroacrílico (-)ESI-MS:366 (M-H)-.
Preparación 409 Ácido (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoroacrílico 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.00-1.15 (ÍH, m) , 1.16-1.31 (2H, m) , 1.31-1.45 (2H, m) , 1.50-2.07 (9H, m) , 2.66-3.29 (5H, m) , 4.40-4.56 (ÍH, m) , 6.54-6.73 (1H, m) , 6.66 (1H, d, J=37.6 Hz) , 7.86 (ÍH, d, J=1.7 Hz) , 8.22 (ÍH, d, J=l .7 Hz) (-)ESI-MS:380(M-H)-.
Preparación 410 Ácido (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoroacrílico 2H-RMN (DMSO-de) : d 1.29-1.43 (ÍH, m) , 1.64-1.93 (3H, m) , 2.25-2.54 (2H, m) , 2.85-2.98 (1H, m) , 3.07-3.18 (ÍH, m) , 3.91 (2H, s), 4.12-4.24 (1H, m) , 6.58 (ÍH, d, J=8.9 Hz), 6.78 (ÍH, d, J=38.1 Hz) , 7.21-7.41 (4H, m) , 7.44-7.52 (2H, m) , 7.71 (1H, dd, J=2.2 Hz,8.9 Hz) , 8.20 (ÍH, d, J=2.2 Hz) (-)ESI-MS:354(M-H)-.
Preparación 411 Ácido (2Z)-3-(6-{ [ (3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-piperidinil] amino} -3-píridinil) -2-fluoroacrílico (-)ESI-MS:360(M-H)~.
Preparación 412 Ácido (2Z) -3- ( 6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrílico (-)ESI-MS:346(M-H)-.
Preparación 413 Ácido (2Z)-3-(6-{ [ (3R)-l-ciclopentil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrílico (-)ESI-MS: 332 (M-H)-.
Preparación 414 Se añadió EDCl (0.32 g) a la solución de ácido (2Z)-3- (5-cloro-6{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrílíco (0.68 g) , O- (tetrahidro-2H-piran-2-íl) hidroxilamina (0.24 g) , y HOBT (0.28 g) en DMF (13.6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y NaHC03 acuoso. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó con una solución de iPE y hexano para dar (2Z)-3-(5- cloro-6-{ [ (3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-piperidinil]amino}-3-piridinil) -2-f luoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (0.57 g) . ?-RMN (DMSO-d6) : d 0.77-0.92 (2H, m) , 1.06-1.27 (3H, m), 1.40-1.81 (16H, m) , 2.08 (2H, d, J=7.1 Hz) , 2.16-2.44 (3H, m), 2.48-2.61 (ÍH, m) , 3.47-3.56 (ÍH, m) , 4.01-4.11 (1H, m) , 4.12-4.22 (ÍH, s) , 4.97 (1H, s) , 6.43 (1H, d, J=8.2 Hz) , 6.79 (ÍH, d, J=39.7 Hz), 7.87 (1H, s, J=1.8 Hz) , 8.29 (1H, d, J=l .8 Hz), 11.76 (1H, s) (+)ESI-MS:495(M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 415 (2Z)-3-(6-{ [ (3R)-l-bencil-3-piperidiníl] amino) -5-cloro-3-píridiníl) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (DMSO-de) :d 1.45-1.76 (10H, m) , 2.12-2.28 (2H, m) , 2.44-2.55 (1H, m) , 2.62-2.73 (ÍH, m) , 3.42-3.58 (3H, m) , 4.01-4.11 (ÍH, m), 4.14-4.25 (ÍH, m) , 4.97 (ÍH, s) , 6.47 (ÍH, d, J=8.2 Hz), 6.77 (1H, d, J=39.8 Hz) , 7.21-7.27 (ÍH, m) , 7.29- 7.34 (4H, m) , 7.86 (ÍH, d, J=l .9 Hz) , 8.27 (1H, d, J=l .9 Hz) , 11.76 (ÍH, s) (+)ESI-MS: 489 (M+H) + Preparación 416 (2E) -3- (2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-!, 3-tiazol-4-il) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (DMSO-d6):d 0.74-0.91 (2H, m) , 1.07-1.27 (3H, m), 1.32-1.83 (13H, m) , 2.11-2.79 (7H, m) , 3.48-3.56 (ÍH, m) , 3.88-3.98 (1H, m) , 4.10-4.21 (1H, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.44 (ÍH, d, J=15.2 Hz), 6.97 (1H, s) , 7.17 (1H, d, J=15.2 Hz) , 7.86 (ÍH, d, J=6.6 Hz) , 11.19 (1H, s) , (+)ESI-MS:435(M+H)+.
Preparación 417 (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil] amino}-3-piridínil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (+)ESI-MS:467 (M+H)+.
Preparación 418 (2Z)-3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ^•H-RMN (DMSO-de) : d 0.98-1.10 (ÍH, m) , 1.11-1.29 (4H, m), 1.39-1.78 (15H, m) , 2.24-2.34 (ÍH, m) , 2.36-2.46 (2H, m) , 2.49-2.60 (ÍH, m) , 2.68-2.76 (ÍH, m) , 3.47-3.55 (ÍH, m) , 4.00-4.18 (2H, m), 4.97 (1H, s) , 6.43 (1H, d, J=8.2 Hz) , 6.78 (ÍH, d, J=39.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.9 Hz) , 8.29 (1H, d, J=l .9 Hz) , 11.76 (ÍH, s) (+)ESI-MS:481(M+H)+.
Preparación 419 (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (DMSO-de): d 1.17-1.30 (ÍH, m) , 1.44-1.75 (8H, m), 1.77-2.04 (3H, m) , 2.57-2.67 (1H, m) , 2.82-2.92 (1H, m) , 3.43-3.54 (3H, m) , 3.90-4.12 (2H, m) , 4.96 (1H, s) , 6.52 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.69 (ÍH, d, J=40.4 Hz) , 6.95 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.20-7.27 (ÍH, m) , 7.28-7.34 (4H, m) , 7.65 y 7.67 (total ÍH, cada d, J= cada uno 2.2 Hz) , 8.19 (ÍH, d, J=2.2 Hz) , 11.66 (ÍH, s) (+)ESI-MS: 455 (M+H)+.
Preparación 420 (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil) amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (DMSO-d6) : d 0.73-0.88 (2H, m) , 1.05-1.29 (4H, m) , 1.37-1.94 (17H, m) , 2.05 (2H, d, J=7.2 Hz) , 2.57-2.67 (ÍH, m) , 2.79-2.88 (1H, m) , 3.47-3.54 (ÍH, m) , 3.93 (1H, s) , 4.02-4.11 (1H, m) , 4.96 (ÍH, s) , 6.53 (ÍH, d, J=8.9 Hz) , 6.70 (ÍH, d, J=38.9 Hz) , 6.89 (ÍH, d, J=7.8 Hz) , 6.67 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.9 Hz) , 8.21 (ÍH, d, J=2.2 Hz) , 11.66 (1H, s) (+)ESI-MS:461(M+H)+.
Preparación 421 (2Z) -3- (6- ( [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino} -3- piridinil) -2-f luoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (DMSO-de) : d 0.96-1.29 (6H, m) , 1.39-1.85 (14H, m), 2.01-2.11 (ÍH, m) , 2.16-2.32 (2H, m) , 2.61-2.71 (ÍH, m) , 2.86-2.96 (ÍH, m) , 3.47-3.55 (1H, m) , 3.87 (ÍH, s) , 4.02-4.11 (1H, m) , 4.96 (ÍH, s), 6.53 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.70 (ÍH, d, J=40.0 Hz), 6.90 (ÍH, d, J=7.8 Hz) , 7.67 (1H, dd, J=2.2 Hz, 8.9 Hz), 8.21 (ÍH, d, J= 2.2 Hz) , 11.66 (ÍH, s) (+)ESI-MS:447 (M+H)+.
Preparación 422 (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (DMSO-dg) : d 1.14-2.06 (19H, m) , 2.44-2.56 (2H, m) , 2.64-2.75 (ÍH, m) , 2.88-2.98 (ÍH, m) , 3.46-3.54 (ÍH, m) , 3.84-3.97 (ÍH, m) , 4.00-4.11 (ÍH, m) , 4.94-4.98 (ÍH, m) , 6.54 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 6.70 (1H, d, J=40.0 Hz) , 6.94 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.2Hz, 9.0 Hz) , 8.21 (ÍH, d, J=2.2 Hz) , 11.66 (1H, s) (+)ESI-MS:433 (M+H)+.
Preparación 423 Una mezcla de (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo (300 mg, 1.41 mmol), diclorhidrato de (3R)-l-(4-fluorobencil) -3-pirrolidinamina (565 mg, 2.11 mmol) y trietilamina (928 mg, 9.17 mmol) se agitó a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (35% EtOAc/hexano~50% EtOAc/hexano) para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo (245 mg, 47%) en forma de aceite . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.65-1.80 (ÍH, m) , 2.30-2.46 (2H, m) , 2.60-2.73 (2H, m) , 2.82- 2.95 (1H, m) , 3.60 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 4.46 (ÍH, pico br) , 5.20 (1H, d, J=7.7 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.01 (1H, dd, J=8.6, 8.6 Hz) , 7.28 (ÍH, dd, J=8.4, 5.6 Hz) , 7.56 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.88 (1H, s) , 8.05 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 371 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 423.
Preparación 424 (2E)-3-(5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.56-1.79 (ÍH, ra) , 2.30-2.47 (2H, m) , 2.61-2.87 (6H, m) , 2.96- 3.09 (ÍH, m) , 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz) , 4.41-4.55 (1H, m) , 5.25 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.68 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.16-7.35 (5H, m) , 7.58 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.87 (1H, s), 8.06 (1H, s) MS (ES+) m/z 367.
Preparación 425 A una mezcla de 2-cloro-5-yodopirimidina (7.62 g) , acetato de paladio (II) (356 mg) , tri (o-tolil) fosfina (965 mg) y DMF (32 ml) se añadió acrilato de etilo (17.2 ml) y N,N-diisopropiletilamina (13.8 ml) . Tras agitar durante 3 horas a 100°C, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) -3- (2-cloro-5-pirimidinil) acrilato de etilo. (2.32 g) 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (3H, t, J=7 Hz) , 4.30 (2H, q, J=7 Hz) , 6.58 (1H, d, J=16 Hz) , 7.58 (ÍH, d, J=16 Hz) , 8.76 (2H, s) .
Preparación 426 Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.56 g) a una mezcla de diclorhidrato de (2Z) -3-{ 5-cloro-6- [ (3R) -3-piperidinilamino] -3-piridinil} -2-fluoroacrilato de etilo (0.7 g) , Et3N (0.49 mL) y ciclohexanocarboxaldehído (0.23 mL) en CH2C12 (14 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de CHCI3 y NaHCOs acuoso. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo (0.74 g). ^-RMN (DMSO-de) d 0.77-0.89 (2H, m) , 1.09-1.24 (3H, m) , 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.41-1.54 (2H, m) , 1.55-1.79 (8H, m) , 2.08 (2H, d, J=7.1 Hz) , 2.20-2.40 (3H, m) , 2.90-2.59 (ÍH, m), 4.14-4.22 (1H, m) , 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.51 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=37.6 Hz) , 7.92 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.34 (1H, d, J=1.9 Hz) (+)ESI-MS:424 (M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 426.
Preparación 427 (2Z) -3- (6- ( [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino }-5-cloro-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo XH-RMN (DMSO-de): d 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.46-1.73 (4H, m) , 2.15-2.27 (2H, m) , 2.46-2.55 (ÍH, m) , 2.62-2.73 (ÍH, m) , 3.43-3.58 (2H, m) , 4.15-4.30 (ÍH, m) , 4.27 (2H. , q, J=7.1 Hz), 6.57 (ÍH, d, J=8.2 Hz) , 6.98 (1H, d, J=37.5 Hz) , 7.20-7.27 (1H, m) , 7.29-7.34 (4H, m) , 7.91 (1H, d, J=1.9 Hz) , 8.32 (1H, d, J=1.9 Hz) (+)ESI-MS: 418 (M+H)+.
Preparación 428 (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil] amino}3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo XH-RMN (DMSO-de) : d 1.25-1.37 (2H, m) , 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.41-1.80 (10H, m) , 2.13-2.25 (2H, m) , 2.49-2.62 (2H, m) , 2.72-2.80 (ÍH, m) , 4.12-4.21 (ÍH, m) , 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.55 (1H, d, J=8.2 Hz) , 6.99 (ÍH, d, J=37.6 Hz) , 7.91 (ÍH, d, J=1.9 Hz), 8.34 (1H, d, JdL .9 Hz) (+)ESI-MS:396 (M+H)+.
Preparación 429 (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (8R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo XH-RMN ((DMSO-de): d 0.98-1.10 (ÍH, m) , 1.00-1.26 (4H, m), 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.40-1.51 (ÍH, m) , 1.51-1.79 (8H, m) , 2.24-2.33 (1H, m) , 2.35-2.46 (2H, m) , 2.49-2.59 (ÍH, m) , 2.68-2.75 (ÍH, m) , 4.09-4.19 (ÍH, m) , 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.52 (1H, d, J=8.1 Hz) , 6.99 (ÍH, d, J=37.6 Hz) , 7.91 (ÍH, d, J=1.9 Hz) , 8.33(1H, d, J=1.9 Hz) (+)ESI-MS:410 (M+H)+.
Preparación 430 (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil]amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo aH-RMN (DMSO-de): d 1.18-1.40 (3H, m) , 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.40-1.94 (10H, m) , 1.94-2.05 (ÍH, m) , 2.45-2.56 (1H, m) , 2.64-2.75 (1H, m) , 2.87-2.99 (1H, m) , 3.87-3.99 (1H, m) , 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.56 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.91 (ÍH, d, J=38.2 Hz), 7.06 (ÍH, d, J=8.0 Hz) , 7.73 (ÍH, dd, J=2.0 Hz,8.9 Hz), 8.27 (ÍH, d, J=2. O Hz) (+)ESI-MS: 362 (M+H)+.
Preparación 431 (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo XH-RMN DMSO-de): d 0.98-1.33 (5H, m) , 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.39-1.84 (9H, m) , 2.03-2.11 (1H, m) , 2.17-2.30 (2H, m) , 2.62-2.69 (1H, m) , 2.87-2.93 (1H, m) , 3.89 (ÍH, s) , 4.26 (2H, q, J=7.1, Hz), 6.55 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 6.91 (1H, d, J=38.2 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.72 (1H, dd, J=2.3Hz, 9.0 Hz) , 8.26 (1H, d, J=2.3 Hz) (+)ESI-MS:376 (M+H)+.
Preparación 432 (2Z)-3-(6-{ [(3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-piperidinil]amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo XH-RMN (DMSO-d6) : d 0.74-0.87 (2H, m) , 1.08-1.31 (4H, m) , 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.37-1.94 (11H, m) , 2.03-2.07 (2H, m) , 2.57-2.65 (1H, m) , 2.79-2.86 (1H, m) , 3.89-3.99 (ÍH, m) , 4.26 (2H, q, J=7.0 Hz) , 6.54 (1H, d, J=8. Hz) , 6.91 (ÍH, d, J=38.2 Hz), 7.02 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.73 (ÍH, dd, J=2.3Hz, 8.9 Hz) , 8.26 (ÍH, d, J=2.3 Hz) (+)ESI-MS:390 (M+H)+.
Preparación 433 (2Z)-3-(6-{ [ (3R)-l-bencil-3-piperidinil]amino}-3-piridinil)-2-fluoroacrilato de etilo XH-RMN (DMSO-de) :d 1.21-1.31 (1H, m) , 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.56 (1H, m) , 1.64-1.72 (ÍH, m) , 1.80-1.94 (2H, m) , 1.94-2.03 (1H, m) , 2.57-2.66 (1H, m) , 2.83-2.90 (ÍH, m) , 3.48 (2H, dd, J=13.4Hz, 17.6 Hz) , 3.93-4.05 (1H, m) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.54 (ÍH, d, J=8.9 Hz) , 6.91 (ÍH, d, J=38.2 Hz) , 7.08 (ÍH, d, J=8.0 Hz), 7.20-7.27 (ÍH, ra) , 7.28-7.34 (4H, m) , 7.72 (1H, dd, J=2.2 Hz, 8.9 Hz) , 8.25 (ÍH, d, J=2.2 Hz) (+)ESI-MS: 384 (M+H)+.
Preparación 434 Una mezcla de ácido ciclohexancarboxílico (133 mg, 1.03 mmol), diclorhidrato de (2E) -3-{6-[ (3R)-3-piperidinilamino] -3-píridinil} acrilato de etilo (300 mg, 0.86 mmol), HOBt (163 mg, 1.21 mmol) y EDCl (174 mg, 1.12 mmol) en DMF (6 mL) se agitó a 0°C durante 1 hora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre solución saturada de bicarbonato de sodio y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (hexano-EtOAc=l-l) para dar (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (313 mg, 94%) en forma de polvo amorfo. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.95-2.14 (17H, m) , 2.34-2.61 (ÍH, .m), 3.05-3.43 (2H, m) , 3.43-4.31 (4H, ra) , 4.56-4.94 (1H, m) , 6.16-6.29 (ÍH, m) , 6.36-6.54 (ÍH, m) , 7.51-7.66 (2H, m) , 8.15-8.25 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 386.
Preparación 435 A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-2-piridinil) acrilato de etilo (360 mg) en metanol (10 ml) se añadió NaOH 1N (5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de ello, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl ÍN (5 ml) . La mezcla se evaporó a presión reducida y se coevaporó con tolueno (dos veces) . Al residuo en DMF (10 ml) se añadió O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (180 mg) , HOBt (138 mg) y WSCD (318 mg) y la mezcla se agitó durante la noche. Al cabo de 12 horas, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2S0, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3:Me0H) para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de HPLC (columna empaquetada Yamazene, 26 mm x 100 mm) para dar 190 mg (44%) de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino } -2-piridinil) -N-{tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida en forma de aceite. MASA (ESI+) : m/z = 423.3 (M+l). ?-RMN (400 MHz, CDC13) : 5 1.50-2.20 (7H, m) , 2.30- 3.00 (5H, m) , 3.69 (2H, s) , 3.90-4.10 (2H, m) , 4.48 (1H, br.s), .01 (lH,. br.s), 6.77 (ÍH, dd, J=8.4 y 2.8Hz), 7.18 (ÍH, d, J=8.4Hz), 7.25-7.40 (6H, m) , 7.61 (1H, d, J=15.2Hz), 7.98 (1H, s) .
Preparación 436 Una mezcla de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo y (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo (1:1, 1.15 g) , dicarbonato de di-ter-butilo (1.34 g, 6.1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (11 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a 60°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/metanol=95/5) y cromatografía preparativa en capa delgada (CHCls/metanol=15/l) para dar (2Z) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo (575 mg) en forma de aceite. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.70-0.90 (2H, m) , 1.04-1.30 (3H, m) , 1.30-1.49 (12H, m) , 1.49-1.78 (7H, m) , 1.89-2.10 (1H, m) , 2.10-2.30 (3H, m) , 2.40-2.74 (3H, m) , 2.84-2.99 (1H, m) , 4.36 (2H, q, J=7.1 Hz) , 4.89 (ÍH, pico br) , 6.90 (ÍH, d, J=35.0 Hz), 7.32 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 8.0 (1H, d, J=9.0 Hz) , 8.60 (1H, d, J=2.2 Hz) MS (ES+) m/z 476 Preparación 437 Se combinaron (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo (250 mg, 1.18 mmol) y (5R) -5-amino-l- (benciloxi) -2-piperidinona (388 mg, 1.86 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) a temperatura ambiente. A esta solución se añadieron acetato de paladio (II) (18 mg, 0.8 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2' - (N,N-dimetilamino) ifenil (46 mg, 0.1 mmol} a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla resultante se añadió carbonato de cesio (536 mg, 1.86 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/metanol=95/l) para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (benciloxi) -6-oxo-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo (202 mg, 43%) en forma de sólido amorfo. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.54-1.75 (3H, m) , 1.75-1.94 (3H, m) , 1.94-2.07 (2H, m) , 2.50-2.60 (2H, m) , 3.20 (ÍH, dd, J=11.7, 5.1 Hz) , 3.61-3.79 (2H, m) , 3.90-4.05 (ÍH, m) , 4.23-4.36 (ÍH, m) , 4.61 (1H, br d, J=6.6 Hz) , 4.98 (ÍH, d, J=11.0 Hz), 5.03 (ÍH, pico br) , 5.08 (ÍH, d, J=11.0 Hz) , 6.70 (1H, pico br) , 7.31-7.41 (3H, m) , 7.41-7.50 (2H, m) , 7.64 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.80 (ÍH, s) , 8.00 (1H, s) , 8.36 (1H, pico br) MS (ES+) m/z 468, 935.
Preparación 438 A una solución de (3R) -3- { [5- (hidroximetil) -2-piridinil] amino}-l-piperidincarboxilato de ter-butilo (3.65 g, 11.9 mmol) en dioxano (50 ml) se añadió óxido de manganeso (IV) (7.7 g, 89 mmol) y (carbetoximetilen) trifenilfosforano (6.2 g, 17.8 mmol). Tras agitar durante 18 horas a 60°C, se filtró un precipitado resultante y el filtrado se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/metanol=95/5) para dar (3R) 3- ( {5- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil }amino) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (3.99 g, 89%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.43 (9H, s), 1.50-1.82 (2H, m) , 1.90-2.06 (1H, m) , 3.09-3.36 (2H, m) , 3.48-3.62 (ÍH, m) , 3.71-3.90 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.76-4.90 (ÍH, m) , 6.23 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 6.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.0 Hz), 7-64 (1H, dd, J=8.8, 2.3 Hz), 8.21 (ÍH, d, J=2.2 Hz) MS (ES+) m/z 376.
Preparación 439 A una solución de (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo (500 mg) en DMF (5 ml) se añadió (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinamina (951 mg) y Et3N (1.15 ml) . Tras agitar durante 3 horas a 120°C, la mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) 3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazínil) acrilato de etilo (601 mg) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.21-1.28 (3H, m) , 1.84-2.29 (2H, m) , 3.25-3.85 (4H, m) , 4.10-4.21 (2H, m) , 4.33-4.53 (1H, m) , 6.47-6.58 (1H, m) , 7.46-7.61 (6H, m) , 7.96-8.31 (3H, m). MS (ES+) m/z 401 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 439.
Preparación 440 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2, 3-dimetilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7 Hz) , 1.58- 1.75 (ÍH, m) , 2.28 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 2.33-2.43 (2H, m) , 2.62-2.73 (2H, m) , 2.86-2.94 (ÍH, m) , 3.58-3.68 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.39-4.50 (1H, m) , 5.20 (ÍH, d, J=7 Hz) , 6.67 (1H, d, J=16 Hz) , 7.01-7.12 (3H, m) , 7.57 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.87 (ÍH, d, J=l Hz), 8.05 (ÍH, d, J=l Hz) . MS (ES+) m/z 381 (M+l) .
Preparación 441 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(2-clorobencil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7 Hz) , 1.67- 1.76 (ÍH, m) , 2.33-2.51 (2H, m) , 2.69-2.82 (2H, m) , 2.63-3.01 (ÍH, m) , 3.78 (2H, s) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.42-4.53 (1H, m) , 5.25 (1H, d, J=8 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.16-7.28 (2H, m) , 7.34-7.45 (2H, m) , 7.57 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.88 (ÍH, d, J=l Hz) , 8.05 (ÍH, d, J=l Hz) . MS (ES+) m/z 385 (M-l) .
Preparación 442 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-etilbutil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.80 (6H, t, J = 7 Hz) , 1.16-1.66 (5H, m) , 1.35 (3H, t, J=7 Hz) , 1.44 (9H, s) , 1.94-2.09 (ÍH, m) , 2.14-2.28 (3H, m) , 2.50-2.70 (3H, m) , 2.80-2.89 (ÍH, m) , 4.28 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.83-4.94 (ÍH, m) , 6.46 (ÍH, d, J = 16 Hz), 7.26-7.34 (1H, m) , 7.66 (ÍH, d, J = 16 Hz), 7.81 (ÍH, dd, J = 2, 8 Hz) , 8.56 (1H, d, J = 2 Hz) MS (ES+) m/z 446 (M+l) .
Preparación 443 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -l-isobutil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.84 (6H, d, J = 7 Hz) , 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.45 (9H, s) , 1.58-1.72 (1H, m) , 1.94- 2.06 (ÍH, m) , 2.10-2.27 (3H, m) , 2.47-2.68 (3H, m) , 2.86-2.94 (ÍH, m) , 4.28 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.86-4.94 (1H, m) , 6.46 (ÍH, d, J = 16 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.81 (1H, dd, J = 2, 8 Hz) , 8.55 (ÍH, d, J = 2 Hz) . MS (ES+) m/z 418 (M+l) .
Preparación 444 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-6-metil-2-pirazinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J =7 Hz) , 1.60-1.77 (ÍH, m) , 2.22-2.97 (8H, m) , 3.64-3.67 (2H, m) , 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.56-4.66 (ÍH, m) , 5.00-5.06 (1H, m) , 6.71 (ÍH, d, J = 16 Hz), 7.25-7.35 (5H, m) , 7.56 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.95 (ÍH, s) . MS (ES+) m/z 367 (M+l) .
Preparación 445 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-?irrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo ^-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.64-1.77 (1 H, m) , 2.32-2.47 (2H, m) , 2.63-2.75 (2H, m) , 2.85- 2.93 (ÍH, m) , 3.61 (2H, s) , 4.25 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.43-4.52 (1H, m) , 5.20 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.18- 7.28 (3H, m) , 7.33 (1H, s) , 7.57 (ÍH, d, J =16 Hz) , 7.89 (ÍH, d, J = 1 Hz), 8.05 (ÍH, d, J = 1 Hz) . MS (ES+) m/z 387 (M+l) .
Preparación 446 1) A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo (591 mg) en dioxano (15 mL) se añadió hidróxido de sodio ÍN (4.40 mL) . Tras agitar a 60°C durante 2 horas, a la mezcla de reacción se añadió H20 (15 mL) y se neutralizó con ácido clorhídrico 1N (hasta pH 7) . Una mezcla resultante se evaporó al vacío. 2) A una mezcla del producto anterior, se añadieron 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (259 mg) , y 1-hidroxibenzotriazol (299 mg) en N, -dimetilformamida (7.4 mL) a clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (424 mg) . La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió NaHC03 saturado (8 mL) y agua (30 mL) , y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.48-1.74 (6H, m) , 1.82-2.31 (2H, m) , 3.25-4.02 (6H, m) , 4.31-4.50 (ÍH, m) , 4.90 (ÍH, brs), 6.57-6.69 (1H, m) , 7.33-8.19 (7H, m) , 11.2 (ÍH, brs). MS (ES+) m/z 472 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 446.
Preparación 447 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(2,3-dimetilbencil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida -RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1.46-1.74 (7H, m) , 2.11-2.28 (1H, m) , 2.22 (3H, s) , 2.23 (3H, s) , 2.34-2.53 (2H, m) , 2.59-2.83 (2H, m) , 3.30-3.60 (3H, m) , 3.90-4.01 (ÍH, m) , 4.23-4.35 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, brs), 6.59 (1H, d, J = 16 Hz) , 6.97-7.11 (3H, m) , 7.37 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.75 (ÍH, d, J = 6 Hz) , 7.97 (ÍH, s) , 8.09 (1H, s) . MS (ES+) m/z 452 (M+l) .
Preparación 448 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxí) acrilamida ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.47-1.74 (7H, m) , 2.18- 2.31 (ÍH, m) , 2.44-2.56 (2H, m) , 2.69-2.89 (2H, m) , 3.48-3.57 (1H, m) , 3.65-3.77, (2H, m) , 3.90-4.01 (1H, m) , 4.27-4.39 (1H, m) , 4.89 (ÍH, brs), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.24-7.54 (5H, m) , 7.80 (ÍH, d, J = 6 Hz), 7.98 (ÍH, s) , 8.10 (ÍH, s) , 11.2 (ÍH, brs) . MS (ES+) m/z 458 (M+l.
Preparación 449 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.46-1.74 (7H, m) , 2.17-2.30 (ÍH, m) , 2.38-2.48 (2H, m) , 2.63-2.81 (2H, m) , 3.48-3.57 (ÍH, m) , 3.60 (2H, s) 3.89-4.01 (1H, m) , 4.25-4.37 (1H, m) , 4.89 (ÍH, brs), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.26-7.42 (5H, m) , 7.79 (1H, d, J = 6 Hz), 7.98 (1H, s) , 8.10 (ÍH, s) , 11.2 (ÍH, brs) . MS (ES+) m/z 458 (M+l) .
Preparación 450 A una mezcla de (3R) -3-pirrolidinilcarbamato de terbutilo (450 mg) y 3-metoxibenzaldehído (352 Al) en CH2C12 (4.5 mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (922 mg) , que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al resultante se añadió NaHC03 acuoso saturado que se agitó durante 20 min. La mezcla se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3- pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (744 mg) en forma de sólido blanquecino. XH-RMN (200 Mz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.49-1.72 (1H, m) , 2.16-2.46 (2H, m) , 2.58-2.72 (2H, m) , 2.80-2.98 (ÍH, m) , ' 3.63 (2H, br. s), 3.82 (3H, s) , 4.08-4.31 (1H, br) , 4.90-5.14 (ÍH, br) , 6.76-6.95 (3H, m) , 7.24 (ÍH, t, J = 8.1 Hz) MS (ES+) m/z 307 (M+l) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 450.
Preparación 451 [ (3R) -1- (3-cianobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo -RMN (CDC13, 200 MHz) d 1.44 (9H, s) , 1.50-1.82 (1H, m) , 2.12-2.42 (2H, m) , 2.48-2.72 (2H, m) , 2.72-2.89 (ÍH, m) , 3.63 (2H, s), 4.08-4.31 (ÍH, br) , 4.70-4.99 (1H, br) , 7.36-7.68 (4H, m) MS (ES+) 302 (M+l) .
Preparación 452 A una solución de [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (739 mg) en acetato de etilo (3.7 mL) se añadió HCl-acetato de etilo 4N (6.0 mL) , que se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se concentró para dar diclorhidrato de (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinamina (702 mg) en forma de un amorfo blanquecino. ?-RMN (DMSO-de, 200 MHz) d 1.90-2.42 (2H, m) , 3.06-4.16 (5H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.34-4.58 (2H, br) , 6.95-7.42 (4H, m) , 8.47-8.58 (2H, br) . MS (ES+) m/z 207 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 452.
Preparación 453 diclorhidrato de 3-{ [ (3R) -3-amino-l-pirrolidinil]metil}benzonitrilo ?-RMN (DMSO-de, 200 MHz) d 1.89-2.34 (2H, m) , 3.05-4.22 (5H, m) , 4.41-4.71 (2H, m) , 7.69 (ÍH, t, J = 7.8 Hz) , 7.89-8.23 (3H, m) , 8.25-8.82 (2H, m) MS (ES+) m/z 202 (M+l) .
Preparación 454 diclorhidrato de n- (3-{ [ (3R) -3-amino-l-pirrolidinil]metil}fenil) acetamida XH-RMN (DMSO-de, 200 MHz) d 2.06 (3H, s) , 1.91-2.35 (2H, m) , 3.03-4.19 (5H, m) , 4.42 (2H, m) , 7.23-7.46 (2H, m) , 7.49-7.65 (2H, m) , 7.82 (ÍH, s) , 8.39-8.85 (3H, m) , 10.21 (ÍH, s), 11.10-11.67 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 234 (M+l) .
Preparación 455 triclorhidrato de (3R) -1- [3- (dimetilamino) bencil] -3-pirrolidinamina aH-RMN (DMSO-de, 200 MHz) d 1.94-2.41 (2H, m) , 3.03 (6H, s), 3.03-4.18 (5H, m) , 4.31-4.63 (2H, m) , 7.02-7.74 (4H, m), 8.51-9.05 (3H, m) , 11.29-12.15 (1H, m) MS (ES+) m/z 220 (M+l) .
Preparación 456 diclorhidrato de n- (3-{ [ (3R) -3-amino-l-pirrolidinil]metil}fenil) metansulfonamida ?-RMN (DMSO-de, 200 MHz) d 1.95-2.37 (2H, m) , 3.10 (3H, s), 3.11-4.17 (5H, m) , 4.32-4.58 (2H, br) , 6.93-7.51 (4H, m, J = q Hz), 8.34-8.94 (3H, m) , 10.00 (ÍH, s), 11.16-11.98 (1H, m) . MS (ES+) m/z 270 (M+l) .
Preparación 457 A una mezcla de (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo (278 mg) en 1, 3-dimetil-2-ímidazolidinona (2.78 mL) se añadió diclorhidrato de (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinaraina (547.5 mg) y K2C03 (1.08 g) , que se agitó a 106°C durante 3 horas. Al resultante se añadió H20, que se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo (367.5 mg) en forma de sólido marrón. ^-RM (CDC13, 200 MHz) d 1.32 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 1.62-1.86 (ÍH, m) , 2.28-2.50 (2H, m) , 2.72 (2H, d, J = 4.6 Hz) , 2.89-3.04 ( IHJ m) , 3.66 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.58 (1H, m) , 5.29-5.44 (ÍH, m) , 6.68 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.74-6.96 (3H, m) , 7.25 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.57 (ÍH, d, J = 15.+*.05 Hz), 7.89 (ÍH, d, J = 1.2 Hz) , 8.22 (ÍH, d, J = 1.2 Hz) ° MS (ES+) m/z 383 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 457.
Preparación 458 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-cianobencíl) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo aH-RMN d (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.72 (ÍH, m) , 2.18-2.30 (1H, m) , 2.39-2.48 (2H, m) , 2.64-2.73 (ÍH, m) , 2.75-2.83 (ÍH, m) , 3.66 (2H, s) , 4.17 (2H, q, J = 7.12 Hz), 4.34 (ÍH, br) , 6.50 (ÍH, d, J = 15.6 Hz) , 7.50-7.58 (2H, m) , 7.65-7.79 (3H, m) , 7.92-7.79 (1H, m) , 8.00 (1H, s), 8.21 (ÍH, s). MS (ES+) m/z 378 (M+l) .
Preparación 459 (2E) -3- [5- ( { (3R) -1- [3- (acetilamino) encil] -3-pirrolidinil}amino}-2-pirazinil] acrilato de etilo ?-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.60-1.71 (1H, m) , 2.02 (3H, s) , 2.16-2.29 (1H, m) , 2.31-2.53 (2H, m) , 2.59-2.68 (1H, m) , 2.75-2.83 (ÍH, m) , 3.54 (2H, s) , 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.26-4.37 (ÍH, m) , 6.49 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.97 (ÍH, d, J = 7.5 Hz) , 7.21 (ÍH, t, J = 7.8 Hz) , 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.49-7.57 (2H, m) , 7.92 (ÍH, d, J = 6.6 Hz), 7.99 (ÍH, s), 8.20 (ÍH, s), 9.89 (1H, s) .
MS (ES+) m/z 410 (M+l) .
Preparación 460 (2E) -3- [5- ( { (3R) -1- [3- (dimetilamino) bencil] -3-pirrolidinil } amino) -2-pírazinil] acrilato de etilo -RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.60-1.71 (ÍH, m) , 2.17-2.28 (1H, m) , 2.38-2.57 (2H, ra) , 2.63-2.78 (2H, m) , 2.86 (6H, s) , 3.49 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 3.54 (ÍH, d, J = 12.9 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.12 Hz) , 4.26-4.39 (ÍH, m), 6.49 (ÍH, d, J = 15.6 Hz) , 6.56-6.68 (3H, m) , 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (ÍH, d, J = 15.6 Hz) , 7.90-7.97 (1H, m) , 7.99 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.1 Hz) MS (ES+) m/z 396 (M+l) .
Preparación 461 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-{3-[ (metilsulfonil) amíno] bencil} -3-pirrolidinil] amino}-2-pírazinil) acrilato de etilo 2H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.59-1.72 (1H, m) , 2.16-2.29 (ÍH, m) , 2.37-2.53 (2H, m) , 2.61-2.70 (1H, m) , 2.74-2.82 (1H, m) , 2.94 (3H, s) , 3.50-3.61 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.25-4.37 (1H, m) , 6.49 (ÍH, d, J = 15.4 Hz) , 7.00-7.11 (2H, m) , 7.16 (1H, s) , 7.26 (ÍH, t, J = 7.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.93 (1H, d, J = 6.5 Hz) , 7.99 (ÍH, d, J = 1.0 Hz), 8.20 (ÍH, d, J = 1.1 Hz) , 9.20-9.7 (ÍH, br) MS (ES+) 446 (M+l) .
Preparación 462 A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilato de etilo (362 mg) en metanol (2.9 mL) se añadió NaOH acuoso ÍN (947 µl) , que se agitó a 55°C durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se añadió HCl acuoso 1N (947 µl) , y se evaporó al vacío para dar ácido (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrílico que se usó en la siguiente reacción sin posterior purificación. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 462.
Preparación 463 Ácido (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-cianobencil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrílico Preparación 464 Ácido (2E)-3-[5-({ (3R) -1- [3- (acetilamíno) bencil] -3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil] acrílico Preparación 465 Ácido (2E)-3-[5-({ (3R) -1- [3- (dimetilamíno) bencil] -3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil] acrílico Preparación 466 Ácido (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-{3-[ (metilsulfonil) amino] encil} -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrílico Preparación 467 Ácido (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-hidroxibencil) -3-pirrolidinil] amino } -2-pirazinil) acrílico Preparación 468 Ácido (2E)-3-(5-{ [ (3R) -1- (2-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrílico Preparación 469 Ácido (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-hidroxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrílico Preparación 470 Ácido (2E)-3-(5-{ [ (3R) -1- (3-isopropoxibencil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrílico Preparación 471 A una mezcla de ácido (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrílico (bruto de reacción), O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (166.4 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (191.9 mg) en DMF (3.4 mL) se añadió N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (251 µl) , que se agitó a temperatura ambiente durante 16.5 horas. Al resultante se añadió NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) -3-5-{ [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (312 mg) en forma de un amorfo amarillo. aH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 1.42-1.83 (7H, m) , 2.12- 2.34 (ÍH, m) , 2.37-2.57 (2H, m) , 2.58-2.88 (2H, m) , 3.44-3.63(3H, m) , 3.73 (3H, s) , 3.84-4.08 (ÍH, m) , 4.12-4.42 (ÍH, m) , 4.89 (1H, br) , 6.59 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 6.73-6.96 (3H, m), 7.22 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.37 (1H, d, J = 15.3 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.97 (1H, s) , 8.09 (1H, s) , 11.17 (ÍH, br) . MS (ES+) m/z 454 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 471.
Preparación 472 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-1- (3-cianobencíl)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil } -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.45-1.60 (3H, m) , 1.60-1.80 (4H, m) , 2.17-2.30 (ÍH, m) , 2.39-2.48 (2H, m) , 2.64-2.73 (ÍH, m) , 2.74-2.83 (1H, m) , 3.46-3.57 (1H, m) , 3.66 (2H, s) , 3.89-4.01 (ÍH, br), 4.23-4.39 (ÍH, br) , 4.90 (sH, s) , 6.69 (ÍH, d, J = 15.1 Hz), 7.38 (ÍH, d, J = 15.4 Hz) , 7.54 (ÍH, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 7.74-7.83 (2H, m) , 7.98 (1H, s) , 8.10 (1H, s) , 11.18 (ÍH, s) . MS (ES+) m/z 449 (M+l) .
Preparación 473 (2E) -3- [5- ( { (3R) -1- [3- (acetilamino) bencil] -3-pirrolidinil} amino) -2-pirazinil] -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (DMSO-dg, 400 MHz) d 1.45-1.77 (7H, m) , 1.02 (3H, s), 2.16-2.29 (ÍH, m) , 2.33-2.40 (1H, m) , 2.41-2.53 (1H, m) , 2.58-2.69 (1H, m) , 2.75-2.84 (ÍH, m) , 3.47-3.60 (3H, m) , 3.88-4.02 (ÍH, m) , 4.21-4.38 (ÍH, m) , 4.89 (1H, s) , 6.60 (ÍH, d, J = 15.1 Hz), 6.97 (ÍH, d, J = 7.6 Hz) , 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (ÍH, d, J = 15.2 Hz) , 7.45 (ÍH, d, J = 8.1 Hz) , 7.54 (1H, s), 7.77 (ÍH, d, J = 6.3 Hz), 7.96 (ÍH, s) , 8.09 (ÍH, s), 9.90 (ÍH, s), 11.18 (1H, s) . MS (ES+) m/z 481 (M+l) .
Preparación 474 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-{3-[ (metilsulfonil) amino}bencil] -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida -RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.44-1.78 (7H, m) , 2.15-2.28 (1H, m) , 2.31-2.57 (2H, m) , 2.61-2.71 (ÍH, m) , 2.73-2.83 (ÍH, m) , 2.94 (3H, s) , 3.48-3.61 (3H, m) , 3.88-4.00 (1H, m) , 4.24-4.36 (1H, m) , 4.89 (1H, s) , 6.59 (ÍH, d, J = 15.2 Hz) , 7.01-7.11 (2H, m) , 7.16 (ÍH, s), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.37 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 7.97 (ÍH, s) , 8.09 (ÍH, s), 9.55-9.85 (1H, br) , 11.07-11.29 (ÍH, br) . MS (ES+) m/z 517 (M+l) .
Preparación 475 (2E) -3- [5- ( { (3R) -1- [3- (dimetilamino) bencil] -3-pirrolidinil} amino) -2-pirazinil] -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.42-1.77 (7H, m) , 2.13-2.28 (ÍH, m) , 2.34-2.57 (2H, m) , 2.62-2.78 (2H, m) , 2.86 (6H, s), 3.43-3.58 (3H, m) , 3.89-4.01 (ÍH, m) , 4.24-4.34 (1H, m) , 4.89 (ÍH, s), 6.54-6.67 (4H, m) , 7.10 (ÍH, t, J = 8.0 Hz) , 7.36 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.5 Hz) , 7.97 (1H, s) , 8.09 (ÍH, s) , 11.18 (ÍH, s) . MS (ES+) m/z 467 (M+l) .
Preparación 476 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ?-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.44-1.77 (7H, ra) , 2.13-2.28 (1H, m), 2.40-2.55 (2H, m) , 2.65-2.74 (1H, m) , 2.74-2.81 (ÍH, m) , 3.48-3.65 (3H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.89-4.00 (ÍH, m) , 4.25-4.36 (1H, m) , 4.89 (ÍH, s), 6.59 (ÍH, d, J = 15.1 Hz) , 6.91 (ÍH, t, J = 7.5 Hz), 6.96 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 7.24 (ÍH, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (ÍH, d, J = 7.4 Hz) , 7.37 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.77 (ÍH, d, J = 6.3 Hz) , 7.97 (1H, s) , 8.09 (1H, s) , 11.17 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 454 (M+l) .
Preparación 477 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-hidroxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ?-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.41-1.79 (7H, m) , 2.15- 2.29 (ÍH, m) , 2.33-2.48 (2H, m) , 2.59-2.69 (1H, m) , 2.73-2.81 (1H, m), 3.40-3.56 (3H, m) , 3.87-4.00 (ÍH, m) , 4.24-4.35 (ÍH, m) , 4.83-4.93 (ÍH, m) , 6.54-6.66 (2H, m) , 6.66-6.77 (2H, m) , 7.08 (ÍH, t, J 8.1 Hz), 7.37 (ÍH, d, J = 15.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.4 Hz) , 7.97 (1H, s) , 8.09 (1H, s), 9.29 (ÍH, s), 11.17 (ÍH, br) . MS (ES+) m/z 440 (M+l) .
Preparación 478 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-isopropoxibencil) -3-pirrolidinil] mino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (DMSO-de 400 MHz) d 1.20-1.27 (6H, m) , 1.47-1.76 (7H, m) , 2.14-2.28 (1H, m) , 2.37-2.47 (2H, m) , 2.63-2.77 (2H, m) , 3.47-3.61 (3H, m) , 3.89-4.00 (1H, m) , 4.25-4.35 (1H, m) , 4.56 (1H, septeto, J = 6.0 Hz) , 4.89 (1H, s) , 6.59 (ÍH, d, J = 15.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.82-6.87 (2H, m) , 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (ÍH, d, J = 15.2 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 6.2 Hz) , 7.97 (ÍH, s) , 8.09 (1H, s) , 11.17 (1H, s) . MS (ES+) m/z 482.
Preparación 479 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(2-hidroxibencil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ?-RMN (DMSO-dg, 400 MHz) d 1.44-1.79 (7H, m) , 2.19- 2.35 (1H, m) , 2.44-2.56 (2H, m) , 2.71-2.86 (2H, m) , 3.12-3.60 (3H, m) , 3.87-4.01 (1H, m) , 4.27-4.39 (1H, m) , 4.82-4.92 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 15.2 Hz) , 6.69-6.80 (3H, m) , 7.00-7.14 (2H, m) , 7.38 (1H, d, J = 15.3 Hz) , 7.77-7.87 (1H, m) , 7.98 (ÍH, s), 8.10 (ÍH, s), 11.17 (ÍH, 20 br) MS (ES+) m/z 440 (M+l) .
Preparación 480 A una mezcla de (3R) -3-pirrolidinilcarbamato de terbutilo (450 mg) , 1- (clorometil) -3-nitrobenceno (435 mg) en DMF (4.5 mL) se añadió N,N-diisopropilamina (463 µl) , que se agitó a 75°C durante 4 horas. Al resultante se añadió H20. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar [ (3R) -1- (3-nitrobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (757 mg) en forma de aceite anaranjado. XH-RMN (200 MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.50-1.77 (1H, m) , 2.17-2.96 (5H, m) , 3.60-3.80 (2H, m) , 4.19 (ÍH, br) , 4.84 (1H, br), 7.49 (ÍH, t, J = 7.9 Hz) , 7.68 (ÍH, d, J = 7.4 Hz), 7.99-8.24 (2H, m) MS (ES+) 322 (M+l) Preparación 481 [ (3R) -1- (3-arainobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo A una solución de [ (3R) -1- (3-nitrobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (750 mg) en etanol (5.6 ml) y H20 (1.9 ml) se añadió NH4C1 (62.4 mg) y Fe (391 mg) , que se agitó a reflujo durante 1 hora. El resultante se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío para dar [ (3R) -1- (3-aminobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (645 mg) en forma de aceite marrón. XH-RMN (CDC13, 200 MHz) d 1.43 (9H, s) , 1.48-1.71 (1H, m), 2.12-2.43 (2H, m) , 2.44-3.00 (3H, m) , 3.51 (2H, br) , 3.65 (2H, br), 4.17 (ÍH, br) , 4.88 (ÍH, br) , 6.53-6.73 (3H, m) , 7.09 (1H, t, J = 7.9 Hz) API-ES (posi) 292 (M+l) .
Preparación 482 A una solución de [ (3R) -1- (3-aminobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (640 mg) en CH2C12 (6.4 ml) se añadió 35% de HCHO acuoso (1.42 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.4 g) , que se agitó a temperatura ambiente a 24 horas. Al resultante se añadió NaHC03 acuoso saturado que se agitó durante 20 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar { (3R) -1- [3- (dimetilamino) bencil] -3-pirrolidinil}carbamato de ter-butilo (365 mg) en forma de sólido blanco. XH-RMN (CDC13, 200 MHz) d 1.43 (9H, s) , 1.50-1.76 (1H, m) , 2.12-2.44 (2H, m) , 2.47-2.70 (2H, m) , 2.72-2.93 (ÍH, m) , 2.95 (6H, s), 3.57 (2H, s) , 4.17 (1H, br) , 4.90 (ÍH, br) , 6.58-6.74 (3H, m) , 7.18 (ÍH, t, J = 7.7 Hz) . MS (ES+) m/z 320 (M+l) .
Preparación 483 A una solución de [ (3R) -1- (3-aminobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (681 mg) en CH2C12 (6.8 ml) se añadió pirídina (284 µl) , anhídrido acético (265 µl) , N,N-dimetilaminopiridina (14 mg) , que se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Al resultante se añadió H20. La mezcla se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó al vacío para dar { (3R) -1- [3- (acetilamino) bencil]-3-pirrolidinil} carbamato de ter-butilo (944 mg) en forma de amorfo blanquecino. ?-RMN (CDC13, 200 MHz) d 1.42 (9H, s) , 1.71-2.00 (ÍH, m), 2.18 (3H, s), 36-2.47 (1H, m) , 2.58-2.75 (1H, m) , 2.78-3.07 (2H, m) , 3.07-3.36 (1H, m) , 3.86 (2H, s) , 4.34 (ÍH, br) , 5.06 (1H, br) , 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.30 (ÍH, t, J = 7.6 Hz) , 7.56-7.69 (2H, m) , 7.81 (ÍH, br) . MS (ES+) m/z 334 (M+l) .
Preparación 484 A [(3R)-l-(3 fluorobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (3.0 g) se añadió HCl/dioxano 4N (38 ml),a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se evaporó y decantó con éter diisopropílico (tres veces). Se evaporó para dar 2.85 g de diclorhidrato de (3R) -1- (3-fluorobencil }-3-pirrolidinamina en forma de un amorfo. MASA (ESI+) : m/z = 195.2 (M+l). ?-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 2.00-2.42 (2H, m) , 3.00-4.20 (6H, m) , 4.40-4.64 (2H, br.s), 7.20-7.40 (1H, m) , 7.40-7.70 (3H, m), 8.67 y 8.84 (3H, br.s).
Preparación 485 A una solución de [ (3R) -1- (3-aminobencil) -3-pirrolídinil] c'arbamato de ter-butilo (659 mg) en CH2C12 (6.6 ml) se añadió piridina (274 µl) y cloruro de metansulfonilo (193 µl) , que se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Al resultante se añadió H20. La mezcla se extrajo con 1-butanol . La fase orgánica se lavó en salmuera, se secó Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar [(3R)-l-{3- [ (metilsulfonil) amino]bencil}-3-pirrolidinil] carbamato de terbutilo (845 mg) en forma de amorfo amarillo pálido. -RMN (CDC13, 200 MHz) d 1.43 (9H, s) , 1.44-1.78 (1H, m), 2.16-2.46 (2H, m) , 2.50-2.76 (2H, m) , 2.78-2.95 (1H, m) , 3.02 (3H, s), 3.62 (2H, s) , 4.20 (ÍH, br) , 4.93 (1H, br) , 7.08-7.36 (4H, m) MS(ES+) m/z 370.3 (M+l).
Preparación 486 A una mezcla de (3R) -3-pirrolidinilcarbamato de terbutilo (2.0 g) y 2-fluorobenzaldehído (1.4 g) se añadió NaBH (OAc) 3 2.73 g (1.2 eq) bajo enfriamiento con hielo. Al cabo de 30 min, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. Se añadieron diclorometano y agua. Se separó la capa orgánica. Se extrajo con diclorometano. Se añadió NaHC03 acuoso saturado a la capa orgánica combinada. Se separó la capa orgánica. Se secó con Na2S04. Se evaporó para dar 3.21 g de [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo. MASA (ESI+) : m/z = 295.3 (M+l). XH~RM (400 MHz, CDC13) : dl.43 (9H, s) , 1.5-1.7 (1H, m), 2.2-2.9 (5H, m) , 3.67 (2H, s) , 4.17 (1H, br.s), 4.87 (ÍH, br.s), 7.00-7.05 (1H, m) , 7.08-7.12 (ÍH, m) , 7.21-7.24 (ÍH, m) , 7.33-7.37 (ÍH, m) .
Preparación 487 A [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (3.0 g) se añadió HCl/dioxano 4N (38 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se evaporó y decantó con éter diisopropílico (tres veces). Se evaporó para dar 3.74 g de diclorhidrato de (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinamina. MASA (ESI+) : m/z = 195.2 (M+l). XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 2.0-2.6 (2H, m) , 3.18-4.15 (4H, m), 3.57 (s, 2H) , 4.52 (2H, br.s), 7.29-7.36 (2H, m) , 7.50-7.56 (1H, m) , 7.70-7.80 (1H, m) , 8.63 y 8.76 (3H, br.s).
Preparación 488 Una mezcla de diclorhidrato de (3R)-l-(3-fluorobencil) -3-pirrolidinamina (1.0 g) , (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de metilo (1.74 g) y Na2C03 (4.18 g) se agitó en condiciones de calentamiento (temperatura del baño de aceite: 206°C) . Al cabo de 8 horas, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y se extrajo con CHCI3. Se extrajo la capa acuosa con CHCI3 (dos veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (tres veces) , se secó sobre MgS0, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (Hex: EtOAc a CHCl3:MeOH=8 : 1) para dar 1.68 g (94%) de (2E)-3-(5-{ [ (3R)-1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilato de metilo en forma de un aceite. MASA (ESI+) : m/z = 357.2 (M+l). ?-RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.70-1.80 (1H, m) , 2.35-2.50 (2H, m) , 2.65-2.75 (2H, m) , 2.79 (3H, s), 2.90-3.00 (1H, m) , 3.65 (2H, s) , 4.50 (ÍH, br.s), 5.45 (1H, d, J= 6.6Hz), 6.68 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.95-7.35 (4H, m) , 7.58 (ÍH, d, J= 15.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=1.28 Hz) , 8.03 (1H, d, J=1.28 Hz) .
Preparación 489 A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrilato de metilo (1.98 g) en metanol (42 ml) se añadió NaOH ÍN (21 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 horas, se añadió HCl ÍN (21 ml) . La mezcla se evaporó a presión reducida. A un residuo se añadió DMF(40 ml) , 0- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (815 mg) , HOBt (940 mg)' y WSCD (1.25 g) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 12 horas, se añadió agua, la mezcla se extrajo con CHCI3 (3 veces), y la capa orgánica se lavó con agua (dos veces) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó .El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Hex : EtOAc a CHC13 : MeOH) para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC (columna empaquetada de Yamazene 26x 100 mm) para dar 730 mg (30%) de (2E)-3~(5-{ [(3R)-l-(3-fluorobencil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida en forma de aceite. MASA (ESI+) : m/z = 442.3 (M+l). MASA (ESI-) : m/z = 440.4 (M+l). XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.51-2.03 (7H, m) , 2.33- 2.46 (2H, m) , 2.71 (2H, d, J=4.8Hz), 2.90-2.97 (1H, m) , 3.65 (2H, s), 3.96 (ÍH, t, J= 9.8Hz), 4.44-4.53 (ÍH, m) , 5.01 (1H, br.s.), 5.38 (ÍH, d, J=8.0Hz), 6.96 (1H, dt, J= 2.5 y 8.4Hz), 7.04-7.12 (2H, m) , 7.27 (1H, s) , 7.25-7.31 (1H, m) , 7.61 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.87 (1H, s) , 8.02 (1H, s) .
Preparación 490 Una mezcla de diclorhidrato de (3R)-l-(2-fluorobencil) -3-pirrolidinamina (1.0 g) , (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de metilo (1.74 g) y Na2C03 (4.18 g) se agitó en condiciones de calentamiento (temperatura del baño de aceite: 206°C) . Al cabo de 8 horas, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y se extrajo con CHCI3. La capa acuosa se extrajo con CHCI3 (dos veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (tres veces), se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Hex: EtOAc a CHCl3:MeOH=8 : 1) para dar 1.22 g (68%) de (2E)-3-(5-{ [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de metilo en forma de aceite. MASA (ESI+) : m/z = 357.2 (M+l). ?-RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.61-1.84, (ÍH, m) , 2.25-3.00 (m, 5H) , 3.79 (2H, s), 4.45-4.53 (1H, m) , 5.45 (ÍH, d, J=6.6 Hz), 6.68 (ÍH, d, J=15.6 Hz) , 7.00-7.45 (4H, m) , 7.27 (2H, s), 7.57 (ÍH, d, J= 15.6 Hz) , 7.88 (ÍH, d, J=1.28 Hz) , 8.03 (1H, d, J=1.28 Hz) .
Preparación 491 A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de metilo (1.20 g) en metanol (34 ml) se añadió NaOH ÍN (16.9 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla se neutralizó con HCl ÍN (16.9 ml) . La mezcla se evaporó a presión reducida y se coevaporó con tolueno (dos veces). Al residuo en DMF (30 ml) se añadió O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (513 mg) , HOBt (91 mg) y WSCD (784 mg) y la mezcla se agitó durante la noche. Al cabo de 12 horas, se añadió agua y se extrajo con CHCI3 (tres veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Hex : EtOAc a CHC13 :MeOH) para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida bruta. El producto bruto se purificó por HPLC (columna empaquetada de Yamazene, 26 mm x 100 mm) para dar 540 mg (36%) de (2E)-3-(5-{ [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida en forma de aceite. MASA (ESI+) : m/z = 442.3 (M+l). XH-RMN (400 MHz): d 1.56-2.13 (7H, m) , 2.26-2.53 (2H, m) , 2.63-3.06 (3H, m) , 3.57-3.83 (3H, m) , 3.97 (ÍH, m) , 4.49 (1H, m) , 5.01 (1H, br.s), 5.46 (ÍH, m) , 7.05 (1H, ddd, J= 1.0, 8.2 y 9.8Hz), 7.12 (ÍH, dt, J=l .2 y 7.5Hz), 7.22-7.30 (ÍH, m) , 7.26 (2H, s), 7.38 (1H, dt, J=l .6 y 7.5Hz), 7.61 (ÍH, d, J=14.1 Hz) , 7.85 (ÍH, s), 8.02 (ÍH, s) .
Preparación 492 A una suspensión de diclorhidrato de (2E) -3-{5- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -2-pirazinil} acrilato de metilo (260 mg) en CH2C12 (2.6 ml) se añadió N, N-diisopropiletilamina (282 µl), 2-metoxibenzaldehído (121.2 mg) , y triacetoxiborohidruro de sodio (343 mg) , que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al resultante se añadió NaHC03 acuoso saturado que se agitó durante 20 min. La mezcla se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de metilo (193 mg) en forma de un amorfo amarillo. aH-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.59-1.70 (1H, m) , 2.16- 2.28 (ÍH, m) , 2.40-2.53 (2H, m) , 2.65-2.74 (ÍH, m) , 2.74-2.81 (ÍH, m) , 3.53-3.64 (2H, m) , 3.69 (3H, s) , 3.77 (3H, s), 4.26-4.38 (ÍH, m) , 6.51 (ÍH, d, J.= 15.4 Hz) , 6.91 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.96 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 7.22 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31 (ÍH, d, J = 7.2 Hz), 7.55 (ÍH, d, J = 15.6 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.00 (ÍH, s) , 8.21 (1H, s) . MS (ES+) m/z 369 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 492.
Preparación 493 ( 2E) -3- ( 5- { [ (3R) -1- ( 3-hidroxibencil ) -3-pirrolidinil] amino } -2-pirazinil ) acrilato de metilo ?-RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 1. 60-1. 71 (ÍH, m) , 2.16-2. 28 (1H, m) , 2 . 32-2 . 47 (2H, m) , 2 . 59-2 . 69 ( ÍH, m) , 2 . 73-2 . 81 (ÍH, m) , 3.49 (2H, s) , 3.69 (3H, s) , 4.25-4.37 (ÍH, m) , 6.51 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.62 (ÍH, d, J = 7.0 Hz) , 6.67-6.79 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.55 (ÍH, d, J = 15.4 Hz) , 7.94 (ÍH, d, J = 6.5 Hz), 8.00 (ÍH, s), 8.20 (1H, s) , 9.28 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 355 (M+l) .
Preparación 494 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-isopropoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}- 2-pirazinil) acrilato de metilo ?-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.18-1.31 (6H, m) , 1.61- 1.73 (ÍH, m), 2.16-2.29 (1H, m) , 2.37-2.47 (2H, m) , 2.61-2.79 (2H, m) , 3.52 (1H, d, J = 13.1 Hz) , 3.57 (ÍH, d, J = 13.2 Hz) , 3.69 (3H, s), 4.23-4.38 (1H, m) , 4.56 (ÍH, septeto, J = 6.0 Hz), 6.51 (ÍH, d, J = 15.5 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz) , 6.80-6.90 (2H, m) , 7.19 (ÍH, t, J = 8.0 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 7.94 (ÍH, d, J = 6.7 Hz) , 8.00 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 8.20 (1H, s) . MS (ES+) m/z 397 (M+l) .
Preparación 495 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-hidroxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilato de metilo XH-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.66-1.79 (1H, m) , 2.19- 2.35 (1H, m) 2.43-2.58 (2H, m) , 2.72-2.88 (2H, m) , 3.70 (3H, s), 3.71 (2H, s) , 4.27-4.42 (1H, m) , 6.52 (ÍH, d, J = 15.5 Hz) , 6.67-6.79 (2H, m) , 7.02-7.15 (2H, m) , 7.56 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 7.95-8.04 (2H, m) , 8.21. (1H, d, J =* 1.1 Hz) . MS (ES+) m/z 355 (M+l) .
Preparación 496 A una solución de (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de metilo (680 mg) en DMI (1.4 ml) se añadió (3R) -3-amino-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (957 mg) y K2C?3 (1.42 g) , que se agitó a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y- se evaporó al vacío. Al residuo se añadió H20, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar (3R) -3- ( {5- [ (1E) -3-metoxi-3-oxo-l-propen-l-il] -2-pirazinil} amino) -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (834 mg) en forma de polvo blanquecino. ?-RMN (400 MHz, CDC13) d 1.47 (9H, s) , 1.88-2.03 (ÍH, br) , 2.20-2.33 (ÍH, m) , 3.19-3.40 (1H, m) , 3.41-3.58 (2H, m) , 3.69-3.77 (ÍH, m) , 3.80 (3H, s) , 4.51 (ÍH, br) , 5.08 (ÍH, br) , 6.72 (1H, d, J = 15.5 Hz) , 7.60 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.95 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.08 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 371 (M+23) .
Preparación 497 A una solución de (3R) -3- ( { 5- [ (1E) -3-metoxi-3-oxo-l-propen-1-il] -2-pirazinil}amino) -1-pirrolidincarboxilato de terbutilo (830 mg) en dioxano (8.3 ml) se añadió HCl/dioxano 4N (6.0 ml) que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió éter diisopropílico, y el precipitado se filtró para dar diclorhidrato de (2E)-3-{5-[ (3R) -3-pirrolidinilamino] -2-pirazinil}acrilato de metilo (742 mg) en forma de polvo amarillo. XH-RMN (DMSO-de 400MHz) d 1.92-2.02 (1H, m) , 2.16-2.28 (ÍH, m) , 3.05-3.15 (ÍH, m) , 3.21-3.49 (3H, m) , 3.71 (3H, s) , 4.43-4.52 (1H, br) , 6.57 (ÍH, d, J = 15.7 Hz) , 7.60 (ÍH, d, J = .6 Hz), 8.07 (ÍH, d, J = 1.1 Hz) , 8.23-8.39 (2H, m) , 9,43 (2H, br) . MS (ES+) m/z 249 (M+l) .
Preparación 498 A una solución de (2E) -3- ( 6-{ [ (3R) -1-fenil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de metilo (47 mg) en dioxano (1.4 ml) se añadió hidróxido de sodio ÍN (0.42 ml) . Tras agitar a 60°C durante 2 horas, a la mezcla de reacción se añadió H20 (7 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico ÍN (hasta pH 4) . Un precipitado resultante se recogió por filtración, y se lavó con agua para dar clorhidrato del ácido (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-fenil-3-pirrolidinil]amino}-3-piridinil) acrílico (39 mg) XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.93-2.05 (ÍH, m) , 2.23-2.36 (ÍH, m) , 3.09-3.64 (4H, m) , 4.54-4.62 (ÍH, m) , 6.25 (1H, d, J = 16 Hz), 6.51-6.63 (4H, m) , 7.12-7.21 (2H, m) , 7.44-7.51 (2H, m) , 7.79 (ÍH, d, J = 9 Hz) , 8.24 (1H, brs), 12.1 (1H, brs) . MS (ES+) m/z 310 (M+l) .
Preparación 499 A una solución de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (4-nitrofenil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridiníl) acrilato de metilo (297 mg) en etanol (3 ml) se añadió cloruro de estaño (II) (583 mg) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se alcalinizó con hidróxido de sodio 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E)-3-(6-{ [ (3R) -1- (4-aminofenil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (186 mg) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.97-2.08 (1H, m) , 2.32-2.45 (1H, m) , 3.19-3.61 (4H, m) , 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.53-4.64 (1H, m) , 4.96-5.00 (1H, ra) , 6.23 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 6.41 (1H, d, J = 9 Hz) , 6.49 (2H, d, J = 9 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.58 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.63 (ÍH, dd, J = 2.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2 Hz) MS (ES+) m/z 353 (M+l) .
Preparación 500 A una mezcla de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-aminofenil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (178 mg) y 50% de ácido fosfinico (5 ml) se añadió nitrito de sodio (62.7 mg) en H20 a 4°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 4°C. La mezcla resultante se neutralizó con NaHC03 saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, el residuo se purificó por cromatografía en columna y se evaporó al vacío, se cromatografió en gel de sílice para dar (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1-fenil-3-pirrolidinil]amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (49.0 mg) . 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J =7 Hz) , 2.01-2.13 (ÍH, m) , 2.34-2.47 (1H, m) , 3.25-3.74 (4H, m) , 4.25 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.57-4.67 (1H, m) , 4.91-4.97 (ÍH, m) , 6.24 (ÍH, d, J = 16 Hz), 6.42 (ÍH, d, J = 9 Hz) , 6.59 (2H, d, J =9 Hz) , 6.69-6.76 (ÍH, m) , 7.22-7.30 (2H, ra) , 7.58 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.63 (ÍH, dd, J= 2.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2 Hz) . MS (ES+) m/z 338 (M+l) .
Preparación 501 A una solución de diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R)-3-pirrolidinil] amíno} -3-piridinil) acrilato de etilo (268 mg) en DMF (3 ml) se añadió l-fluoro-4-nitrobenceno (91.4 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0.376 ml) .
Tras agitar durante 3 horas a 120°C, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío para dar (2E) -3- (6- { (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (4-nitrofenil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo (299 mg) . ?-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.34 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.45 (9H, s), 12.27-2.48 (2H, m) , 3.33-3.52 (2H, m) , 3.67-3.82(2H, m) , 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 5.06-5.18 (1H, m) , 6.44 (2H, d, J = 9 Hz), 6.45 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.32 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.63 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.83 (1H, dd, J = 2.8 Hz) , 8.11 (2H, d, J = 9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2 Hz) MS (ES+) m/z 483 (M+l) .
Preparación 502 1) A una mezcla de 6-cloro-3-piridazinecarbaldehído (500 mg) y THF (10 ml) se añadió (carbetoximetilen) trifenilfosforano (1.35 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y se evaporó al vacío. 2) A una mezcla del producto anterior y DMF (11 ml) se añadió díclorhidrato de (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinamina (1.34 g) y K2C03 (2.42 g) . Tras agitar durante 5 horas a 120 °C, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H0. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E)-3-(6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amíno}-3-piridazinil) acrilato de etilo (499 mg) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.81-0.96 (2H, m) , 1.22-1.28 (4H, m) , 1.34 (3H, t, J= 7 Hz) , 1.37-1.49 (ÍH, m) , 1.62-1.83 (5H, m) , 2.19-2.45 (4H, m) , 2.59-2.72 (2H, m) , 2.82-2.93 (ÍH, m) , 4.27 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.46-4.59 (ÍH, m) , 5.29-5.35 (ÍH, m) , 6.61 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 6.62 (1H, d, J = 9 Hz) , 7.37 (ÍH, d, J = 9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 16 Hz) . MS (ES+) m/z 359 (M+l) .
Preparación 503 A una mezcla de diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (250 mg) , 4- (clorometil) -1, 2-dimetilbenceno (89.0 mg) , y DMF (5.8 ml) se añadió , 2C03 (278 mg) . Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) 3- (6-{ (ter-butoxícarbonil) [ (3R) -1-(3, -dimetilbencil) -3-pirrolídinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo (263 mg) . aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.44 (9H, s), 1.98-2.27 (8H, m) , 2.53-3.00 (4H, m) , 3.46-3.60 (2H, m) , 4.28 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.84-4.96 (1H, m) , 6.46 (ÍH, d, J = 16 Hz), 6.93-7.06 (3H, m) , 7.25-7.31 (ÍH, m) , 7.66 (ÍH, d, J = 16 Hz), 7.75-7.82 (ÍH, m) , 8.53 (1H, d, J = 2 Hz) . MS (ES+) m/z 480 (M+l) .
Preparación 504 A una solución de clorhidrato del ácido (2E)-3-(6- { [ (3R) -1-fenil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrílico (37 mg) , 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (19 mg) , y 1-hidroxibenzotriazol (22 mg) en N, N-dimetilformamida (1 ml) se añadió 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (25 mg) a 4°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. A la mezcla de reacción se añadió NaHCOs saturado (1 ml) y agua (4 ml) . Se recogió un precipitado resultante por filtración y se lavó con agua para dar (2E)-3- (6-{ [ (3R) -l-fenil-3-pirrolidiníl] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (43 mg) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1.48-1.74 (6H, m) , 1.92- 2.04 (ÍH, m), 2.23-2.36 (1H, m) , 3.09-3.64 (5H,m) , 3.89-4.00 (ÍH, m) , 4.52-4.63 (1H, m) , 4.88 (ÍH, brs), 6.23 (ÍH, d, J = 16 Hz), 6.51-6.62 (4H, m) , 7.12-7.19 (2H, m) , 7.32-7.41 (2H, m) , 7.59-7.66 (ÍH, m) , 8.20 (1H, brs), 11.1 (1H, brs). MS (ES+) m/z 409 (M+l) .
Preparación 505 i) Una mezcla de ácido 5-cloro-6-metil-2-pirazincarboxílico (3.83 g) y cloruro de tionilo (8.09 ml) se agitó durante 3 horas a reflujo. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío. ii) A una suspensión de borohidruro de sodio (2.52 g) en H20 (110 ml) se añadió el producto anterior en dioxano (10 ml) a 10°C. Tras agitar durante 1 hora a 10 °C, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó al vacío para dar (5-cloro-6-metil-2-pirazinil)metanol (2.36 g) . XH~RMN (300 MHz, CDC13) d 2.67 (3H, s) , 2.86-2.95 (1H, m) , 4.79 (2H, d, J = 3 Hz), 8.25 (1H, s) . MS (ES+) m/z 159 (M+l) . Preparación 506 1) A una mezcla de (5-cloro-6-metil-2-pirazinil) metanol (2.35 g) , acetato de etilo (50 ml) , y dioxano (25 ml) se añadió óxido de manganeso (IV) (12.9 g) . Tras agitar durante 2 horas a reflujo, se filtró un precipitado resultante y el filtrado se evaporó al vacío. 2) A una mezcla del producto anterior y THF (50 ml) se añadió (carbetoximetilen) trifenílfosforano (6.19 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E)-3-(5-cloro-6-metil-2-pirazinil) acrilato de etilo (863 mg) . XH~RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 2.68 (3H, s), 4.29 (2H, q, J= 7 Hz) , 7.01 (1H, d; J = 16 Hz) , 7.63 (1H, d, J = 16 Hz) , 8.26 (1H, s) . MS (ES+) m/z 227 (M+l) .
Preparación 507 1) A una mezcla de 6-cloro-3-piridazinecarbaldehído (300 mg) y THF (6 ml) se añadió (carbetoximetilen) trifenilfosforano (805 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y se evaporó al vacío . 2) A una mezcla del producto anterior y DMF (10 ml) se añadió (3R) -l-bencil-3-pirrolídinamina (556 mg) y Et3N (0.880 ml) . Tras agitar durante 5 horas a 100°C, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1-bencil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridazinil) acrilato de etilo (237 mg) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.60-1.79 (1H, m) , 2.25-2.94 (5H, m) , 3.63-3.66 (2H, m) , 4.27 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.48-4.60 (ÍH, m) , 5.17-5.23 (ÍH, m) , 6.59 (ÍH, d, J = 9 Hz), 6.61 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.25-7.38 (6H, m) , 7.78 (ÍH, d, J = 16 Hz) .
MS (ES+) m/z 353 (M+l) .
Preparación 508 A una mezcla de diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo (500 mg) , (2-bromoetoxi) benceno (347 mg) , y DMF (5 ml) se añadió Na2C03 (488 mg) . Tras agitar durante 3 horas a 100 °C, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-fenoxietil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (516 mg) . 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.46 (9H, s), 1.98-2.10 (ÍH, m) , 2.16-2.30 (1H, m) , 2.63-2.73 (ÍH, m), 2.78-2.98 (4H, m) , 3.08-3.16 (1H, m) , 4.00-4.16 (2H,.m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.87-4.98 (1H, m) , 6.44 (1H, d, J = 16 Hz), 6.86-6.97 (3H, m) , 7.24-7.34 (3H, m) , 7.63 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.78 (ÍH, dd, J = 2, 8 Hz) , 8.51 (1H, d, J = 2 Hz) . MS (ES+) m/z 482 (M+l) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 508.
Preparación 509 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -l-butil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.93 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.23-1.51 (2H, m) , 1.35 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.46 (9H, s) , 1.57-1.71 (2H, m), 2.08-2.20 (1H, m) , 2.33-2.48 (ÍH, m) , 2.60-3.50 (6H, m) , 4.28 (2H, q, J = 7 Hz) , 4.95-5.08 (1H, m) , 6.47 (1H, d, J = 16 Hz), 7.33 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.65 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.81 (ÍH, dd, J = 2, 8 Hz) , 8.57 (ÍH, brs) MS (ES+) m/z 418 (M+l) .
Preparación 510 1) A una solución de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -l-isobutil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (464 mg) en dioxano (11 ml) se añadió hidróxido de sodio ÍN (3.30 ml) . Tras agitar a 60°C durante 2 horas, a la mezcla de reacción se añadió H20 (55 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico ÍN (hasta pH 4) una mezcla resultante se evaporó al vacío. 2) A una mezcla del producto anterior, O-tetrahidro- 2H-piran-2-ilhidroxilamina (195 mg) , y 1-hidroxibenzotriazol (225 mg) en N, N-dimetilformamida (6 ml) se añadió l-(3-dímetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (259 mg) a 4°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. A la mezcla de reacción se añadió NaHC03 saturado (6 ml) y agua (24 ml) , y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) -3- (5-{ (ter-butoxicarbsnil) { (3R) -1-isobutil-3-pirrolidinil }amino}-2-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 0.71-0.79 (6H, m) , 1.36 (9H, s), 1.48-1.76 (7H, m) , 1.86-2.14 (4H, m) , 2.35-2.59 (3H, m), 2.69-2.76 (ÍH, m) , 3.49-3.58 (1H, m) , 3.90-4.03 (1H, m) , 4.67-4.78 (ÍH, m) , 4.92 (ÍH, brs), 6.58 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 16 Hz) , 8.00 (1H, d, J = 8 Hz), 8.62 (1H, brs), 11.3 (ÍH, brs). MS (ES+) m/z 489 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 510.
Preparación 511 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.08-1.29 (6H, m) , 1.47- 2.25 (13H, m) , 2.39-2.53 (2H, m) , 2.68-2.84 (2H, m) , 3.49-3.57 (1H, m) , 3.90-4.01 (ÍH, m) , 4.22-4.33 (ÍH, m) , 4.89 (1H, brs), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 17.38 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.71-7.76 (1H, m) , 7.97 (ÍH, brs), 8.11 (1H, brs), 11.2 (1H, brs). MS (ES+) m/z 416 (M+l) .
Preparación 512 (2E) -3- (2-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-5-pirimidinil) - N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.47-1.79 (7H, m) , 2.08- 2.21 (1H, m), 2.30-2.37 (ÍH, m) , 2.44-2.63 (2H, m) , 2.78-2.84 (ÍH, m), 3.47-3.61 (3H, m) , 3.88-3.99 (ÍH, m) , 4.27-4.37 (1H, m) , 4.88 (ÍH, brs), 6.34 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.20-7.34 (5H, m) , 7.74-7.82 (1H, m) , 8.51 (2H, s) , 11.1 (ÍH, brs). MS (ES+) m/z 424 (M+l) .
Preparación 513 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] araino }-3-piridazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida • XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.52-1.96 (7H, m) , 2.34-2.52 (2H, m) , 2.62-2.93 (3H, m) , 3.58-3.68 (3H, m) , 3.95-4.07 (ÍH, m), 4.34-4.50 (ÍH, m) , 4.97-5.03 (ÍH, m) , 6.60 (1H, d, J = 9 Hz), 7.23-7.35 (7H, m) , 7.67 (ÍH, d, J = 16 Hz) MS (ES+) m/z 424 (M+l) .
Preparación 514 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-6-metil-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, DMSO-d5) d 1.48-1.71 (6H, m) , 1.79-1.92 (1H, m) , 2.06-2.68 (7H, m) , 2.81-2.93 (1H, m) , 3.48-3.63 (3H, m) , 3.88-3.99 (1H, m) , 4.36-4.48 (ÍH, m) , 4.90 (ÍH, brs), 6.63 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 6.81 (1H, d, J = 7 Hz) , 7.20-7.39 (6H, m), 8.00 (1H, s), 11.2 (ÍH, brs). MS (ES+) m/z 438 (M+l) .
Preparación 515 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ^-RM (300 MHz, DMS0-d6) d 0.76-0.92 (2H, m) , 1.08-1.27 (4H, m) , 1.32-1.81 (12H, m) , 2.15-2.29 (3H, m) , 2.34-2.45 (2H, m) , 2.56-2.66 (1H, m) , 2.73-2.81 (ÍH, m) , 3.49-3.58 (1H, m), 3.91-4.03 (ÍH, m) , 4.35-4.48 (ÍH, m) , 4.92 (1H, brs), 6.62 (ÍH, d, J = 16 Hz), 6.83 (ÍH, d, J = 9 Hz) , 7.33-7.55 (3H, m) , 11.3 (1H, brs) . MS (ES+) m/z 430 (M+l) .
Preparación 516 A una solución de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R)-l-butíl-3-pirrolidinil]amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (308 mg) en dioxano (7.4 ml) se añadió hidróxido de sodio ÍN (2.21 ml) . Tras agitar a 60°C durante 2 horas, a la mezcla de reacción se añadió H20 (37 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 1N (hasta pH 1) . Una mezcla resultante se extrajo con CHCI3, y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío para dar Diclorhidrato del ácido (2E) -3- (6{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1-butil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrílico (214 mg) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 0.88 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.23-1.37 (2H, m) , 1.40 (9H, s) , 1.52-1.65 (2H, m) , 1.91-3.85 (9H, m) , 6.65 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.42 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.62 (ÍH, d, J = 16 Hz), 8.20 (ÍH, dd, J = 2, 8 Hz) , 8.70 (1H, d, J = 2 Hz) . MS (ES+) m/z 390 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar de la de la Preparación 516.
Preparación 517 diclorhidrato del ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (3, 4-dimetilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrílico XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.45 (9H, s) , 2.23-2.89 (8H, m) , 3.37-4.46 (6H, m) , 5.10-5.24 (1H, m) , 6.39 (ÍH, dd, J = 2.16 Hz), 7.16-7.40 (4H, m) , 7.55 (ÍH, dd, J=2, 16 Hz) , 7.78 (1H, dd, J = 2, 8 Hz) , ) 8.35-8.43 (ÍH, m) . MS (ES+) m/z 452 (M+l) .
Preparación 518 Diclorhidrato del ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1-(2-etilbutil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrílico aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.80-0.92 (6H, m) , 1.15-5.22 (14H, m) , 1.42 (9H, s) , 6.68 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.42-7.51 (ÍH, m) , 7.61-7.70 (ÍH, m) , 8.20-8.28 (1H, m) , 8.67-8.75 (1H, m) . MS (ES+) m/z 418 (M+l) .
Preparación 519 Diclorhidrato del ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1-(2-fenoxietil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrílico XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.40 (9H, s) , 1.87-5.20 (11H, m), 6.63 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.94-7.02 (3H, ra) , 7.28-7.35 (2H, m) , 7.40-7.48 (1H, m) , 7.60 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 8.20 (ÍH, dd, J = 2, 8 Hz) , 8.67 (ÍH, d, J= 2 Hz). MS (ES+) m/z 454 (M+l) .
Preparación 520 A una mezcla de diclorhidrato del ácido (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-etilbutil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrílico (303 mg) , 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (109 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (125 mg) en N, -dimetilformamida (3.1 ml) se añadió 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (144 mg) a 4°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se-agitó durante 8 horas. A la mezcla de reacción se añadió NaHC03 saturado (3 ml) y agua (12 ml) , y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS0, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2E) -3- (5-{ (ter-butoxicarbonil) { (3R) -1- (2-etilbutil) -3-pirrolidinil } amino } -2-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxí) acrilamida (135 mg) . XH-RMN (30.0 MHz, DMS0-d6) d 0.74 (6H, t, J = 7 Hz) , 1.09-1.25 (5H, m) , 1.36 (9H, s) , 1.49-1.75 (6H, m) , 1.88-2.19 (4H, m) , 2.36-2.71 (4H, m) , 3.49-3.58 (ÍH, m) , 3.90-4.02 (ÍH, m) , 4.67-4.78 (ÍH, m) , 4.92 (1H, brs), 6.58 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.33 (ÍH, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16 Hz) , 8.00 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 8.63 (1H, brs) . MS (ES+) m/z 517 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 520.
Preparación 521 (2E)-3-(5-{ (ter-butoxicarbonil) { (3R) -1- (3, 4-dimetilbencil) -3-pirrolidinil } amino } -2-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (9H, s) , 1.50-1.77 (6H, m) , 1.88-2.23 (8H, m) , 2.42-3.59 (7H, m) , 3.91-4.03 (ÍH, m) , 4.68-4.77 (1H, m) , 4.91-4.95 (1H, m) , 6.59 (1H, d, J = 16 Hz), 6.85 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 6.93 (1H, s) , 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 7.54 (1H, d, J = 16 Hz) , 7.97-8.03 (1H, m) , 8.61 (1H, brs), 11.3 (1H, brs). MS (ES+) m/z 551 (M+l) .
Preparación 522 (2E)-3-(5-{ (ter-butoxicarbonil) { (3R) -l-butil-3-pirrolidinil} amino}-2-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.91 (3H, t, J = 7 Hz) , 1.23-3.45 (12H, m) , 1.46 (9H, s) , 3.64-3.72 (ÍH, m) , 3.93-4.04 (1H, m) , 4.89-5.06 (2H, m) , 6.30-7.34 (2H, m) , 7.68 (ÍH, d, J = 16 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2, 8 Hz) , 8.56 (ÍH, brs) . MS (ES+)m/z 489 (M+l) .
Preparación 523 (2E)-3-(5-{ (ter-butoxicarbonil) { (3R) -1- (2-fenoxietil) -3-pirrolidinil}amino}-2-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.45 (9H, s) , 1.54-1.90 (6H, m) , 1.98-2.10 (1H, m) , 2.16-2.31 (ÍH, m) , 2.65-2.98 (5H, m), 3.07-3.19 (1H, m) , 3.63-3.74 (ÍH, m) , 3.93-4.07 (3H, m) , 4.86-5.07 (2H, m) , 6.86-6.98 (3H, m) , 7.24-7.34 (4H, m) , 7.62- 7.79 (2H, m) , 8.53 (1H, brs) . MS (ES+) m/z 553 (M+l) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 309.
Preparación 524 5-cloro-6-{ [ (3S) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}nicotinato de etilo -RMN (300 MHz, CDCls) d 0.79-0.98 (2H, m) , 1.07-1.31 (4H, m) , 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.40-1.88 (9H, m) , 2.01-2.24 (3H, m) , 2.30-2.43 (1H, m) , 2.58-2.76 (2H, m) , 4.24-4.39 (3H, m) , 6.37 (ÍH, pico br) , 8.00 (ÍH, d, J=2.0 Hz) , 8.66 (ÍH, d, J=2.0 Hz) . MS (ES+) m/z 380. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 315.
Preparación 525 (2E) -3- [5-cloro-6- (ciclopentilamino) -3-piridinil] acrilato de etilo aH-RMN DMSO-de): d 1.25 (3H, t J=7.08 Hz) , 1.51-1.71 (6H, m) , 1.92-1.99 (2H, m) , 4.16 (2H, q J=7.08 Hz) , 4.32-4.43 (ÍH, m) , 6.47 (ÍH, d J=15.84 Hz), 6.65 (1H, d J=7.24 Hz) , 7.51 (1H, d J=15.84 Hz), 8.08 (1H, d, J=1.96 Hz) , 8.28 (ÍH, d J=1.96 Hz) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 426.
Preparación 526 (2E)-3-{6-[ (ter-butoxicarbonil) { (3R)-l-[ (2, 6, 6-trimetil-l-ciclohexen-l-il)metil] -3-pirrolidinil} amino] -3-piridinil}acrilato de etilo -RMN (300 MHz, CDC13) d 0.91-1.02 (6H, m) , 1.35 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (9H, s) , 1.50-1.72 (13H, m) , 1.85-2.01 (3H, m) , 2.07-2.33 (ÍH, m) , 2.44-2.59" (2H, m) , 2.61-2.74 (ÍH, m), 2.76-2.89 (ÍH, m) , 2.96-3.10 (2H, m) , 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.76-4.91 (ÍH, m) , 6.46 (1H, d, J=16.1 Hz) , 7.28 (ÍH, d, J=8.8 Hz), 7.66 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 7.80 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J=2.6 Hz) . MS (ES+) m/z 498 (M+l) . Los.siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 405, 414.
Preparación 527 (5-{ (1E) -3-OXO-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il}-2-piridinil) { (3R) -1- [(2,6, 6-trimetil-l-ciclohexen-l-il ) metil] -3-pirrolidinil} carbamato de ter-butilo XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (3H, s) , 0.92 (3H, s), 1.21-2.20 (7H, m) , 1.36 (9H, s) , 2.35-2.78 (4H, m) , 2.95 (2H, br.s), 3.48-3.61 (1H, m) , 3.89-4.04 (1H, m) , 4.62-4.80 (1H, m) , 4.92 (1H, br.s), 6.58 (1H, d, J=16.5 Hz) , 7.33 (ÍH, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=16.5 Hz) , 7.99 (ÍH, br.d, J=8.4 Hz) , 8.62 (ÍH, br.s) . MS (ES+) m/z 569 (M+l) .
Preparación 528 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(fenilacetil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.21-2.01 (10H, m) , 2.66- 2.78 (0.6H, m) , 3.01-4.03 (8H, ra) , 4.24-4.34 (0.4H, m) , 4.90 (ÍH, br.s), 6.56-6.69 (ÍH, m) , 7.11-7.68 (6H, m) , 8.13 (0.4H, s), 8.18 (0.6H, s) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 439 Preparación 529 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(3-metilbencil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.63-1.77 (1H, m) , 2.31-2.46 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.62-2.75 (2H, m) , 2.85-2.95 (ÍH, m) , 3.60 (2H, br.s), 4.25 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.39-4.54 (1H, m) , 5.23 (1H, br.d, J=8.1 Hz) , 6.67 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.04-7.15 (3H, m) , 7.18-7.25 (1H, m) , 7.57 (ÍH, d, J=15.8 Hz), 7.87 (1H, br.s), 8.05, (ÍH, br.s) MS (ES+) m/z 367 (M+l) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 405, Preparación 414.
Preparación 530 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(3-metilbencil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pírazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.44-1.77 (7H, m) , 2.14-2.33 (1H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.34-2.50 (2H, m) , 2.58-2.70 (1H, m) , 2.71-2.80 (1H, m) , 3.47-3.57 (ÍH, m) , 3.54 (2H, s) , 3.87-4.03 (ÍH, m) , 4.23-4.37 (ÍH, m) , 4.89 (1H, br.s), 6.59 (ÍH, d, J=15.0 Hz), 7.01-7.14 (3H, m) , 7.15-7.23 (ÍH, m) , 7.37 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.77 (ÍH, br.d), 7.97 (1H, br.s), 8.09 (ÍH, br.s). MS (ES+) m/z 438 (M+l) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 506.
Preparación 531 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.79-0.99 (2H, m) , 1.09- 1.39 (4H, m) , 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.39-1.90 (9H, m) , 2.03-2.20 (3H, m) , 2.32-2.43 (ÍH, m) , 2.55-2.76 (2H, m) , 4.22-4.33 (ÍH, m) , 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz) , 6.19 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.53 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=l .8 Hz) , 8.10 (1H, d, J=l .8 Hz) . MS (ES+) m/z 406 (M+l) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 426.
Preparación 532 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo -RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.90 (6H, br.s), 1.01 (6H, br.s), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.47 (9H, s) , 1.57-1.75 (6H, m) , 1.90-2.26 (2H, m) , 2.32-2.97 (4H, m) , 3.17-3.30 (ÍH, m) , 4.29 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4.77-4.94 (ÍH, m) , 6.47 (1H, d, J=16.1 Hz) , 7.32 (ÍH, d, J=8.4 Hz) , 7.67 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 7.82 (ÍH, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J=2.6 Hz) . MS (ES+) m/z 550 (M+l) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 405, Preparación 414.
Preparación 533 (5-{ (1E) -3-OXO-3- [ (tetridro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il}-2-piridinil) [ (3R) -1- (3, 3, 5, 5-tetrametílciclohexil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d0.86 (6H, s),0.95 (6H, s) , 1.12-1.77 (12H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.78-2.08 (2H, m) , 2.23-2.54 (2H, m) , 2.54-2.77 (2H, m) , 2.88-3.01 (ÍH, m) , 3.49-3.60 (1H, m) , 3.87-4.06 (1H, m) , 4.57-4.72 (ÍH, m) , 4.89-4.96 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.34 (ÍH, d, J=8.4 Hz) , 7.52 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.97-8.05 (ÍH, m) , 8.60-8.66 (ÍH, m) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 426 Preparación 534 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R)-l-(2,2, 6,6-tetrametil-4-' piperidinil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.74-0.90 (2H, m) , 0.98 (6H, s), 1.08 (6H, s), 1.27 (3H, t, J=7.3 Hz) , 1.37 (9H, s) , 1.54-1.68 (4H, m) , 1.78-1.93 (ÍH, m) , 1.93-2.09 (ÍH, m) , 2.34- 2.69 (4H, m) , 2.87-2.98 (1H, m) , 4.21 (2H, q, J=7.3 Hz) , 4.58- 4.73 (1H, m), 6.76 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.69 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 8.19 (ÍH, dd, J=8.8, 2.6 Hz) , 8.73 (ÍH, d, J=2.6 Hz) . MS (ES+) m/z 501 (M+l) .
Preparación 535 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (tetrahidro-2H-píran-4- il) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.40-1.59 (2H, m) , 1.46 (9H, s), 1.72-1.82 (2H, m) , 1.96-2.09 (ÍH, m) , 2.11-2.35 (2H, m) , 2.50-2.63 (ÍH, m) , 2.69 (1H, t, J=8.4 Hz), 2.76-2.88 (ÍH, m) , 3.15 (ÍH, t, J=8. Hz) , 3.32-3.44 (2H, m) , 3.90-4.00 (2H, ra) , 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 4.81- 4.97 (1H, m) , 6.46 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 7.32 (ÍH, d, 251 J=8. Hz) , 7.66 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz) , 8.54 (ÍH, d, J=2.6 Hz) . MS (ES+) m/z 446 (M+l) .
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Preparación 536 diclorhidrato de (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinamina aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.83-2.13 (15H, m) , 2.69-3.95 (7H, m), 8.42-8.66 (2H, m) El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 405, Preparación 414.
Preparación 537 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1-cidohexilmetil) -3-piperidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ^H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 0.72-0.94 (2H, m) , 1.01- 1.31 (4H, m) , 1.37-1.82 (15H, m) , 2.03-2.61 (6H, m) , 3.46-3.59 (1H, m) , 4.11-4.25 (1H, m) , 4.89 (1H, br.s), 6.26-6.46 (2H, m) , 7.36 (1H, d, J L5.8 Hz) , 7.87 (1H, br.s), 8.18-8.26 (ÍH, m) . MS (ES+) m/z 477 (M+l) .
Preparación 538 Una mezcla de (3R) -3- ( { 3-cloro-5- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-1-propen-l-il] -2-piridinil}amino) -1-pirrolidinecarboxilato de ter-butilo (0.98 g) y cloruro de hidrógeno 4N en solución de dioxano (5 ml) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se trituró con hexano, se recogió por filtración para dar díclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil} acrilato de etilo (0.9 g) . aH-RMN (DMSO-de) d 1.25 (3H, t J=7.08Hz), 1.99-2.12 (2H, m) , 3.19-3.45 (3H, m) , 3.56-3.65 (1H, m) , 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.52-4.57 (1H, m) , 6.52 (ÍH, d J=15.94Hz), 6.95 (ÍH, d, J=6.52Hz), 7.53 (1H, d J=15.94Hz), 8.13 (ÍH, d J=1.90Hz), 8.31 (ÍH, d J=1.90Hz) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 538.
Preparación 539 diclorhidrato de (2E) -3- (6- [ (3R) -3-pírrolidinamino] -3-piridinil }acrílato de etilo XH-RMN ( (DMSO-de) :d 1.25 (3H, t J=7.06Hz), 2.04-2.05 (1H, m) , 2.29-2.34 (ÍH, m) , 3.24-3.29 (2H, m) , 3.40-3.43 (ÍH, m) , 3.45-3.52 (ÍH, m) , 4.18 (2H, q J=7.06Hz), 4.66 (ÍH, br.s), 6.59 (1H, d, J=16,00Hz), 7.11 (1H, d J=9.12Hz), 7.65 (ÍH, d, J=16,00z), 8.27-8.32 (2H, m) , 9.56 (1H, br.s), 9.69 (1H, br,s).
Preparación 540 Una solución de 4-metil-2- (metiltio) -5-pirimidincarboxilato de bencilo (6.0 g) y l-bencil-3-aminopirrolidina (5.78 g) en dioxano (10 ml) se agitó a 130°C durante 15 horas a presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en alúmina eluyendo con AcOEt-n-hexano (6:4). Las fraciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 2 [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidincarboxilato de bencilo (3.06 g) . ?-RMN (DMSO-de) :d 1.71-1.81 (1H, m) , 2.09-2.17 (1H, m) , 2.47 (3H, s), 2.35-2.60 (3H, m) , 5.27 (2H, s) , 2.79-2.81 (ÍH, m) , 3.56 (2H, s) , 4.39 (1H, m) , 5.27 (2H, s) , 7.22-7.47 (10H, ra) , 8.11-8.16 (ÍH, m) , 8.70 & 8.75 (total 1H, cada s).
Preparación 541 Una solución de 4-metil-2- (metilsulfinil) -5-pirimidincarboxilato de bencilo (3.27 g) , l-bencil-3-aminopirrolidina (2.98 g) y N, N-diisopropiletilamina (1.75 g) en dioxano (15 ml) se agitó a 130°C durante 11 horas bajo presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en alúmina eluyendo con AcOEt-n-hexano (5:5). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y evaporaron al vacío para dar 2- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidincarboxilato de bencilo (3.9 g) XH-RMN (DMSO-de) : d 1.71-1.81 (ÍH, m) , 2.09-2.17 (1H, m) , 2.47 (3H, s) , 2.35-2.60 (3H, m) , 2.79-2.81 (ÍH, m) , 3.56 (2H, s), 4.39 (ÍH, m) , 5.27 (2H, s) , 7.22-7.47 (10H, m) , 8.11-8.16 (ÍH, m) , 8.70 & 8.75 (total ÍH, cada s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 541.
Preparación 542 2- [ (l-bencil-4-piperidinil) amino] -4~metil-5-pirimidincarboxilato de bencilo aH-RMN (DMSO-de) : d 1.45-1.62 (2H, m) , 1.78-1.83 (2H, m) , 1.94-2.06 (2H, s) , 2.52 (3H, s) , 2.76-2.82 (2H, m) , 3.36 (2H, s), 3.78-3.81 (ÍH, m) , 5.27 (2H, s) , 7.23-7.44 (10H, m) , 7.91-8.00 (ÍH, m) , 8.68 & 8.77 (total 1H, cada s) .
Preparación 543 4-metil-2-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] aminoJ-5-pirimidincarboxilato de bencilo ^-RMN (DMSO-d6) : d 1.73-1.76 (1H, m) , 2.13-2.60 (4H m), 2.27 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 2.74- 2.89 (1H, m) , 3.51 (2H, s), 4.37 (1H, m) , 5.26 (2H, s) , 7.08-7.20 (5H, m) , 7.30-7.48 (4H, m) , 8.10-8.15 (1H, 15 m) , 8.69 & 8.75 (total 1H, cada s) Preparación 544 2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-4-etil-5-pirimidincarboxilato de bencilo XH-R N (DMSO-d6) d 0.77-0.86 (2H, m) , 1.12-1.32 (5H, m), 1.61-1.76 (5H, m) , 2.00-2.56 (6H, m) , 2.43 (3H, s) , 2.74-2.78 (1H, m) , 4.37-4.51 (1H, m) , 5.27 (2H, s) , 7.22-7.70 (5H, m), 8.65-8.69 (1H, m) , 18.69 & 8.77 (total ÍH, cada s) .
Preparación 545 Una solución de 4-metil-2- (metiltio) -5-pirimidincarboxilato de bencilo (3.6 g) y ácido m-cloroperbenzoico (P=75%) (2.72 g) en AcOEt (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y H20 y la capa orgánica se lavó con solución saturada de naHC03, salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío para dar 4-metil-2- (metilsulfinil)'-5-pirimidincarboxilato de bencilo (3.2 g) . 1H-RMN (DMSO-de): d 2.81 (3H, s) , 2.90 (3H, s) , 5.42 (2H, s) 7.23 7.55 (5H, m) , 9,27 (ÍH, s) .
Preparación 546 Una mezcla de {2- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5—pirimidiniljmetanol (1.75 g) y Mn02 (5.1 g) en AcOEt (30 ral) se sometió a reflujo mientras se agitó durante 1.5 horas. Tras eliminar el material insoluble, y el solvente se evaporó al vacío para dar 2- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidincarbaldehído (1.58 g) . ?-RMN (DMSO-de) d 1.72-1.78 (ÍH, m) , 2.15-2.19 (ÍH, m) , 2.36-2.61 (3H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.80-2.88 (ÍH, m) , 3.35 (2H, s), 4.39-4.47 (ÍH, m) , 7.18-7.32 (5H, m) , 8.34-8.43 (1H, m) , 8.58 & 8.62 (total 1H, cada s), 9.81 & 9.84 (total 1H, cada s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 546.
Preparación 547 2- [ (l-bencil-4-piperidinil } araino] -4-metil-5-pirimidincarbaldehído 2H-RMN DMSO-de) d 1.44-1.63 (2H, m) , 1.78-1.84 (2H, m) , 1.96-2.07 (2H, m) , 2.49 (3H, s) , 2.77-2.83 (2H, m) , 3.45 (2H, s), 3.81-3.87 (ÍH, m) , 7.19-7.37 (5H, m) , 8.14-8.26 (ÍH, m) , 8.18 & 8.26 (total 1H, cada s), 9.81 & 9.84 (total 1H, cada s) Preparación 548 4-metil-2-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-5-pirimidincarbaldehído ?-RMN (DMSO-de) d 1.74-1.77 (ÍH, m) , 2.14-2.60 (4H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.46 (3H, s) , 2.77-2.86 (1H, m) , 3.52 (2H, s), 4.41-4.48 (1H, ra) , 7.10 (2H, d J=8.02Hz), 7.19 (2H, d J=8.02Hz), 8.32-8.42 (ÍH, m) , 8.58 & 8.61 (total 1H, cada s) , 9.81 & 8.93 (total 1H, cada s) .
Preparación 549 2- { [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-4-metil-5-pirimidincarbaldehído XH-RMN (DMSO-dg) d 0.78-0.84 (2H, m) , 1.13-1.73 (10H, m) , 2.00-2.57 (6H, m) , 2.47 (3H, s) , 2.79-2.82 (ÍH, m) , 4.41-4.51 (ÍH, m), 8.28-8.34 (ÍH, m) , 8.64 & 8.73 (total ÍH, cada s), 9.86 & 9.90 (total 1H, cada s).
Preparación 550 Una solución de éster etílico del ácido dietilfosfonoacético (1.79 g) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de hidruro de sodio al 60% en aceite (341 mg) en THF (60 ml) con agitación a 10-20°C a presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 2- [ (l-bencil-3-pírrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidincarbaldehído (1.58 g) en THF (10 ml) se añadió a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (9:1).
Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) -3-{2- [ (1-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidinil} acrilato de etilo (1.7 g) . ^-R N (DMSO-d6) :d 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.63-1.82 (1H, m) , 2.04-2.30 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.38-2.57 (3H, m) , 2.79-2.84 (ÍH, m) , 3.56 (2H, s) , 4.18 (2H, q J=7.06Hz), 4.35 (1H, m) , 6.40 (1H, d, J=15.94Hz), 7.18-7.32 (5H, m) , 7.63 (1H, d J=15.94Hz), 7.78-7.80 (1H, m) , 8.63 (ÍH, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 550.
Preparación 551 (2E) -3- (2- [ (l-bencil-4-piperidinil) amino] -4-metil-5-pirimidinil) acrilato de etilo 1H-RMN (DMSO-de): d 1.24 (3H,t J=7.06Hz), 1.47-1.54 (2H, m) , 1.78-1.83 (2H, m) , 1.95-2.06 (2H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.76-2.82 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.80 (1H, m) , 4.18 (2H, q J=7.06Hz), 6.39 (1H, d, J=15.94Hz), 7.19-7.36 (6H, m) , 7.63 (1H, d, J=15.94Hz), 8.64 (ÍH, s) .
Preparación 552 (2E) -3- ( 4-metil-2- { [ ( 3R) -1- ( 4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino } -5-pirimidinil) acrilato de etilo ?-RMN ( DMSO-de) : d 1 .24 ( 3H, t J=7 . 06Hz ) , 1. 67-1. 80 2.02-2.49 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 2.49-2.55 (2H, m) , 2.77-2.81 (1H, m) , 3.51 (2H, s), 4.17 (2H, q J=7.06Hz), 4.35 1H, m) , 6.39 (1H, d, J=15.96Hz), 7.10 (2H, d J=8.02Hz), 7.18 (2H, d J=8.02Hz), 7.63 (ÍH, d J=15.96Hz), 7.76-7.79 (1H, m) , 8.63 (1H, s) .
Preparación 553 (2E) -3- (2- ( [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pírrolidinil] amino}-4-metil-5-pirimidinil) acrilato de etilo XH-RMN (DMSO-de) : d 0.77-0.83 (2H, m) , 1.25 (3H, t J=7.08Hz), 1.15-1.17 (4H, m) , 1.23-1.26 (ÍH, m) , 1.63-1.74 (6H, ra) , 2.15-2.19 (3H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.19-2.52 (2H, m) , 2.76- 2.78 (ÍH, m) , 4.17 (2H, q, J=7.08Hz), 4.33-4.34 (1H, m) , 6.40 (1H, d J=15.96Hz), 7.63 (ÍH, d J=15.96Hz), 7.74 (1H, m) , 8.65 (ÍH, s) Preparación 554 Se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (646 mg) a una solución de 2- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidincarboxilato de bencilo (4.56 g) en THF (60 ml) bajo agitación a 15°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a 5-20°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y H20 (0.7 ml) , se agregó solución de naOH al 15% (0.7 ml) y H20 (2.1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (9:1). Las fracciones eluidas que contienen el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar {2-[(l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidinil} (1.1 g) metanol XH-RMN (DMSO-de): d 1.69-1.72 (ÍH, m) , 2.12-2.36 (2H, m), 2.29 (3H, s) , 2.47-2.59 (2H, m) , 2.79-2.87 (ÍH, m) , 3.52 (1H, d J=13.02Hz), 3.59 (ÍH, d, J=13.02Hz), 4.29-4.32 (3H, m) , 4.90 (ÍH, br.s), 7.07 (1H, d J=6.94Hz), 7.12-7.32 (5H, m) , 8.04 (1H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la de la Preparación 554.
Preparación 555 {2- [ (l-bencil-4-piperidinil) amino] -4-metil-5-pirimidinil Jmetanol *H-RMN (DMSO-de): d 1.37-1.56 (2H, m) , 1.77-1.82 (2H, m) , 1.96-2.06 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.74- 2.80 (2H, m) , 3.44 (2H, s), 3.66 3.71 (1H, m) , 4.30 (2H, d J=5.16Hz), 4.85 (1H, t J=5.16Hz), 6.85 (1H, d J=7.96Hz), 7.19-7.36 (5H, m) , 8.02 (1H, s) .
Preparación 556 (4-metil-2-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-5-pirimidinil ) metanol XH-RMN (DMSO-de) : d 1.68-1.70 (ÍH, m) , 1.91-2.33 (2H, m), 2.27 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 2.45-2.58 (2H, m) , 2.76-2.84 (ÍH, m) , 3.47 (1H, d J=12.90Hz), 3.55 (ÍH, d J=12.90Hz), 4.31 (2H, s), 3.98-7.04 (ÍH, m) , 7.02-7.20 (6H, m) , 8.02 (1H, s) .
Preparación 557 (2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-4-metil-5-pirimidinil)metanol 1H-R (DM?O-de) : d 0.78-0.89 (2H, m) , 1.13-1.62 (5H, m) , 1.69-1.99 (5H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.00-2.28 (4H, m) , 2.42- 2.52 (2H, m), 2.73-2.81 (1 H, m) , 4.41-4.49 (ÍH, m) , 4.49 (2H, s), 5.27 (1H, m) , 6.91 (ÍH, d J=6.98Hz), 8.03 (ÍH, s) .
Preparación 558 Una solución de (2E) -3-{2- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidinil} acrilato de etilo (750 mg) y solución de naOH ÍN (4.1 ml) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) se agitó a 80-85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de AcOEt y H20. La solución acuosa se ajustó en pH 5.4 con solución al 5% de HCl y la solución resultante se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en a MeOH y THF. El solvente se evaporó al vacío y se secó para dar ácido (2E) -3-{2- [ (1-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidinil}acrílíco (693 mg) . ?-RMN (DMSO-d6) :d 1.72-1.84 (1H, m) , 2.13-2.30 (ÍH, m) , 2.34 (3H, s) , 2.34-2.87 (4H, m) , 3.57 (2H, s) , 4.27-4.33 (1H, m) , 6.29 (1H, d J=15.90Hz), 7.11-7.32 (6H, m) , 7.41-7.62 (2H, m) , 8.47 (ÍH, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 558.
Preparación 559 Ácido (2E) -3- {2- [ (l-bencil-4-piperidinil) amino] -4~metil-5~ pirimidinil } acrílico aH-RMN DMSO-de) d 1.74-2.09 (4H, m) , 2.38 (3H, s) , 2.69 (2H, m) , 3.04-3.09 (2H, m) , 3.95-4.11 (3H, m) , 6.34 (1H, d J=15.96Hz), 7.38-7.54 (5H, m) , 7.58 (lH,d, J=15.96Hz), 7.72 (ÍH, d J=7.20Hz), 8.61 (1H, s) .
Preparación 560 Ácido (2E)-3-(4-metil-2-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-5-pirimidinil) acrílico ?-RMN (DMSO-de) d 1.73-1.82 (1H, m) , 2.00-2.33 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 2.45-2.68 (2H, m) , 2.77-2.85 (1H, m) , 3.51-3.52 (2H, m) , 4.31-4.34 (ÍH, m) , 6.26 (1H, d J=15.68Hz), 7.08-7.36 (5H, m) , 7.47 (ÍH, d J=6.90Hz), 8.45 (ÍH, s) .
Preparación 561 Ácido (2E)-3-(2-{ [ (3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-pirrolidinil] amino} -4-metil-5-pirimidinil) acrílico aH-RMN (DMSO-de) : d 0.78-0.90 (2H, m) , 1.13-1.63 (5H, m), 1.50-1.84 (6H, m) , 2.00-2.53 (5H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.75-2.80 (ÍH, m), 4.20 (ÍH, m) , 6.29 (ÍH, d J=15.86Hz), 7.32 (ÍH, d J=15.86Hz), 7.42-7.49 (ÍH, m) , 8.49 (ÍH, s) .
Preparación 562 Una mezcla de ácido (2E) -3-{2- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidinil} acrílico (693 mg) , 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (264 mg) , HOBt (290 mg) y EDCl (334 mg) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (9:1). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y evaporaron al vacío para dar (2E) -3-{2- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidinil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (200 mg) . XH-RMN (DMSO-d6} : d 1.59-1.74 (7H, m) , 1.99-2.59 (4H, m) , 2.37 (3H, s), 2.79-2.87 (1H, m) , 3.56 (2H, s) , 3.98-4.05 (ÍH, m) , 4.34 (ÍH, m) , 4.89 (1H, s) , 6.26 (1H, d, J=15.98Hz), 7.18-7.36 (5H, m) , 7.46 (1H, d, J=15.98Hz), 7.64-7.69 (ÍH, m) , 8.42 (ÍH, s), 11.13 (1H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 562.
Preparación 563 (2E) -3-{2- [ (l-bencil-4-píperidinil) amino] ~4-metil-5-pirimidinil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (DMSO-de) :d 1.42-1.83 (10H, m) , 1.95-2.12 (2H, m), 2.36 (3H, s) , 2.73-2.82 (2H, m) , 3.33 (2H, s) , 3.27-3.45 (ÍH, m) , 3.78-3.80 (1H, m) , 3.95 (1H, m) , 4.88 (1H, s) , 6.25 (ÍH, d, J=15.50Hz), 7.23 7.72 (6H, m) , 7.46 (ÍH, d J=15.50Hz), 8.42 (ÍH, s), 11.13 (ÍH, s) .
Preparación 564 (2E) -3- (4-metil-2-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino} -5-pirimidinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrílamida aH-RMN (DMSO-de) : d 1.65-1.99 (7H, m) , 2.09-2.36 (4H, ra) , 2.27 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 2.76-2.84 (1H, m) , 3.51-3.55 (3H, m) , 3.98-7.02 (ÍH, m) , 7.32 (ÍH, m) , 4.88 (ÍH, s) , 6.26 (ÍH, d, J=15.62Hz), 7.10 (2H, d, J=8.04Hz), 7.18 (2H, d J=8.04Hz), 7.46 (ÍH, d; J=15.62Hz), 7.63 (1H, d, J=6.52Hz), 8.41 (ÍH, s) , 11.12 (ÍH, s) .
Preparación 565 (2E) -3-(2-{ [ (3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-pirrolidínil]amino}-4-metil-5-pirimidinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (DMSO-d6) :d 0.79-0.84 (2H, m) , 1.06-1.77 (15H, m), 2.09-12.52 (7H, m) , 2.35 (3H, s) , 3.54-3.56 (1H, m) , 3.93-3.99 (ÍH, m) , 4.32 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s), 6.27 (ÍH, d J=15.52Hz), 7.48 (1H, d J=15.52Hz), 7.59 (1H, d J=6.72Hz), 8.43 (1H, s) , 11.13 (ÍH, br.s) .
Preparación 566 Una mezcla de 5, 6- icloronicotinato de etilo (5.0 g) , (3R) -3-amino-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (5.08 g) y K2C03 (4.71 g) en DMF (40 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas bajo presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo conN-hexano-AcOEt (9:1). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 6-{[(3R)-l- (ter-butoxicarbonil ) -3-pirrolidinil] amino } -5-cloronicotinato de etilo (6.6 g) . ?-RMN (DMSO-de) : d 1.26 (3H, t J=7.06Hz), 1.40 (9H, s), 1.96-2.13 (2H, m) , 3.18-3.45 (3H, m) , 3.58-3.66 (ÍH, m) , 4.27 (2H, q J=7.06Hz), 4.58-4.62 (ÍH, m) , 7.24 (1H, d J=6.64Hz), 7.95 (ÍH, d J=1.96Hz), 8.57 (ÍH, d J=1.96Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 566.
Preparación 567 6- [ (4-ter-butilciclohexil) amino] -5-cloronicotinato de etilo aH-RMN (DMSO-de) : d 0.85 (9H, s) , 0.94-2.05 (9H, m) , 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.85-4.05 y 4.16-4.33 (total 1H, cada m), 1.18-4.33 (2H, m) , 6.03 y 6.83 (total 1 H, cada d, J=6.4 Hz), 7.90 y 7.97 (total 1H, cada d, J=2.0 Hz) , 8.53 y 8.57 (total ÍH, cada d, J=2.0 Hz) .
Preparación 568 5-cloro-6- (ciclopentilamino) nicotinato de etilo XH-RMN (DMSO-de): d 1.26 (3H, t J=7.06Hz), 1.56-1.73 (6H, m) , 1.93-2.00 (2H, m) , 4.26 (2H, q J=7.06Hz), 4.37-4.48 (1H, m) , 6.93 (1H, d J=7.34Hz), 7.91 (1H, d J=1.98Hz), 8.54 (1H, d J=1.98Hz) .
Preparación 569 6-{ [ (3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-pirrolidinil] amino}nicotinato de metilo XH-RMN DMSO-de): d 1.40 (9H, s) , 1.80-1.89 (ÍH, m) , 2.10-2.16 (ÍH, m), 3.11-3.16 (1H, m) , 3.32-3.38 (2H, m) , 3.42- 3.56 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 4.43 (1H, m) , 6.54 (1H, d J=8.86Hz), 7.65 (1H, d J=6.34Hz), 7.83 (ÍH, dd J=2.24Hz, 8.86Hz), 8.59 (1H, d, J=2.24Hz). 5 Preparación 570 Una solución de hidruro de diisobutilaluminio en solución de hexano (0.93 M) (138 ml) se añadió gota a gota a una solución de 6- {[ (3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-0 pirrolidinil] amino}-5-cloronicotínato de etilo (15.9 g) en THF (200 ml) bajo agitación a 0-15°C a presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a 5-20°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se añadió MeOH (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 5 durante 20 minutos. El tartrato de sodio y potasio tetrahidratado (36.4 g) se añadió a la solución anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se '0 sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-n- hexano (9:1). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío dar (3R)-3-{[3- cloro-5- (hidroximetil) -2-piridinil] amino}-l- pirrolidincarboxilato de ter-butilo (5.85 g) . 5 XH-RMN (DMSO-de): d 1.39 (9H, s) , 1.90-2.14 (2H, m) , 3.11-3.46 (3H, m) , 3.56-3.65 (ÍH, m) , 4.35 (2H, d J=5.56Hz), 4.38-4.48 (ÍH, m) , 5.09 (1H, t J=5.56Hz), 6.38 (1H, d J=6.20Hz), 7.56 (ÍH, d J=1.90Hz), 7.95 (1H, d, J=1.90Hz).
Preparación 571 Una mezcla de (3R) -3-{ [3-cloro-5- (hidroximetil) -2-piridinil] amino} -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (0.95 g) y Mn02 (3.02 g) en AcOEt (30 ml) se calentó a reflujo bajo agitación durante 1.5 horas. Tras eliminar el material insoluble, el solvente se evaporó al vacío para dar (3R)-3-[(3-cloro-5-formil-2-piridinil) amino] -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (0.95 g) . ?-RMN (DMSO-de) : d 1.40 (9H, s) , 1.99-2.15 (2H, m) , 3.20-3.46 (3H, m) , 3.56-3.67 (1H, m) , 4.64-4.72 (ÍH, m) , 7.49 (ÍH, d J=6.70Hz), 7.95 (ÍH, d J=1.90Hz), 8.57 (1H, d J=1.90Hz), 9.76 (ÍH, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 571.
Preparación 572 5-cloro-6- (ciclopentilamino) nicotinaldehído ^-RM (DMSO-de) : d 1.53-1.73 (6H, m) , 1.80-1.97 (2H, m) , 4.40-4.57 (1H, m) , 7.24 (1H, d J=7.32Hz), 7.90 (1H, d J=1.88Hz), 8.53 (ÍH, d J=1.88Hz), 9.72 (ÍH, s).
Preparación 573 6- [ (4-ter-butilciclohexil) amino] -5-cloronicotinaldehído 2H-RMN (DMSO-de) : d 0.98 (9H, s), 0.98-1.65 (6H, m) , 1.61-1.93 (3H, m) , 4.39-4.10 & 4.29-4.30 (total ÍH, m) , 6.25 & 7.14 (total 1H, cada d J=6.40Hz), 7.89 & 7.96 (total ÍH, cada d J=1.82Hz), 8.52 & 8.57 (total ÍH, cada d J=1.82Hz), 9.71 & 9.75 (total ÍH, cada s) .
Preparación 574 (3R) -3- [ (5-formil-2-piridinil) amino] -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo XH-RMN (DMSO-de) : d 1.40 (9H, s) , 1.82-1.88 (1H, m) , 2.12-2.14 (1H, m) , 3.13-3.18 (ÍH, m) , 3.33-3.44 (2H, m) , 3.56- 3.63 (ÍH, m) , 4.48 (ÍH, m) , 6.61 (ÍH, d J=8.78Hz), 7.56 (ÍH, dd J=2.18Hz, 8.78Hz), 8.53 (ÍH, d J=2.18Hz), 9.70 (ÍH, s) .
Preparación 575 Una solución de éster etílico del ácido dietílfosfonoacético (980 mg ) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a una mezcla al 60% de hidruro de sodio en aceite (187 mg) en THF (30 ml) bajo agitación a 10-20°C a presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de (3R) -3- [ (3-cloro-5-formil-2-piridinil) amino] -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (0.95 g) en THF (10 ml) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0 . El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-n-hexano (6:4). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (3R)-3({3-cloro-5- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil} amino }-1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (0.98 g) XH-RMN (DMSO-de) : d 1.25 (3H, t J=7.10Hz), 1.40 (9H, s), 1.90-2.12 (2H, m) , 3.19-3.45 (3H, m) , 3.56-3.65 (1H, m) , 4.16 (2H, q J=7.10Hz), 4.57-4.60 (1H, m) , 6.52 (ÍH, d, J=15.96Hz), 6.96 (1H, d, J=6.50Hz), 7.53 (ÍH, d J=15.96Hz), 8.13 (1H, d J=1.82Hz), 8.31 (ÍH, d, J=1.82Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 575.
Preparación 576 (2E) -3-{6- [ (4-ter-butilciclohexil) amino] -5-cloro-3-piridinil} acrilato de etilo 2H-RMN (DMSO-de) : d 0.97 (9H, s) , 1.01-2.00 (9H, m) , 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 3.96-4.02 (ÍH, m) , 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 5.78 & 6.53 (total 1H, cada d J=6.58Hz), 6.46 & 6.50 (total 1H, cada d J=15.98Hz), 7.50 & 7.52 (total 1H, cada d J=15.98Hz), 8.08 & 8.14 (total ÍH, cada d J=1.94Hz), 8.25 & 8.30 (total 1H, cada d J=1.94Hz) APCI-MS (m/z):395 (M+H)+.
Preparación 577 (3R) -3- ( { 5- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-l-pro?en-l-il] -2-piridinil } amino) -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo H-RMN (DMSO-de) :d 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.40 (9H, s), 1.80-1.86 (1H, m) , 2.10-2.13 (ÍH, m) , 3.05-3.16 (ÍH, m) , 3.31-3.40 (2H, m) , 3.53-3.58 (ÍH, m) , 4.13 (2H, q, J=7.0 6Hz) , 4.39 (ÍH, m) , 6.35 (1H, d J=15.86Hz), 6.55 (1H, d J=8.84Hz), 7.46 (1H, d J=6.78Hz), 7.52 (1H, d J=15.86Hz), 7.83 (ÍH, dd J=2.02Hz, 8.84Hz), 8.25 (ÍH, d J=2.02Hz).
Preparación 578 Se añadió hidruro de litio y aluminio (1.02 g) a una solución de 6-{ [ (3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-pirrolidinil] amino}nicotinato de metilo (5.76 g) en THF (80 ml) con agitación a 5-15°C a presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a 5-20 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y H20 (1 ml) , se añadió solución de naOH al 15% (1 ml) y H20 (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (9:1).
Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (3R)-3-{[5- (hidroximetil) -2-piridinil] amino }-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (1.82 g) . aH-RMN (DMSO-de): d 1.39 (9H, s) , 1.76-1.99 (ÍH, m) , 2.07-2.12 (ÍH, m) , 3.06-3.13 6H, m) , 3.29-3.41 (2H, m) 3.42- 3.57. (ÍH, m), 4.29 (2H, d J=5.52Hz), 4.28-4.38 (ÍH, m) , 4.91 (1H, t J=5.52Hz), 6.47 (ÍH, d J=8.50Hz), 6.66 (ÍH, d J=5.80Hz), 7.35 (1H, dd J=2.02Hz, 8.50Hz), 7.90 (ÍH, d J=2.02Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 578.
Preparación 579 [5-cloro-6- (ciclopentilamino}-3-piridinil] metanol XH-RMN DMSO-de) : d 1.44-1.68 (6H, m) , 1.87-1.99 (2H, m) , 4.20-4.37 (ÍH, m) , 4.32 (2H, d J=5.72Hz), 5.04 (1H, t J=5.72Hz), 5.90 (ÍH, d J=7.12Hz), 7.51 (ÍH, d J=1.94Hz), 7.92 (ÍH, d J=1.94Hz) .
Preparación 580 { 6- [ (4-ter-butilciclohexil) amino] -5-cloro-3-piridinil}metanol aH-RMN (DMSO-d6) : d 0.97 (9H, s) , 0.97-1.56 (6H, m) , 1.73-1.99 (3H, m) , 3.78-3.82 (1H, m) , 4.16-4.35 (2H, m) , 5.01-5.10 (1H, m), 5.27 & 5.74 (total ÍH, cada d J=5.88Hz), 7.50 & 7.56 (total ÍH, cada d J=1.92Hz), 7.89 & 7.94 (total 1H, cada d J=1.92Hz) .
Preparación 581 Una solución de diclorhidrato de (2E) -3-{5-cloro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino]-3-piridinil} acrilato de etilo (2.0 g) en H20 (10 ml) se ajustó en pH 8.5 con solución al 20% de K2C03 y se extrajo con CHC13. El extracto se secó sobre MgS04, el solvente se evaporó al vacío para dar (2E)-3-{5-cloro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil} acrilato de etilo (1.47 g) . 1H-RMN (DMSO-de) : d 1.25 (3H, t, J=7.08Hz), 1.99-2.09 (2H, m) , 2.64-2.75 (2H, m) , 2.87-3.01 (2H, m) , 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.44-4.47 (1H, m) , 6.49 (1H, d J=15.94Hz), 6.72 (1H, d J=7.14Hz), 7.52 (ÍH, d J=15.94Hz), 8.09 (1H, d J=1.96Hz), 8.28 (ÍH, d J=1.96Hz) .
Preparación 582 Una mezcla de (3R) -3- ( {5- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-l-propen-1-il] -2-piridinil} amino) -1-pirrolidincarboxilato de terbutilo (600 mg) y solución de naOH ÍN (3.3 ml) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) se agitó a 70-75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de AcOEt y H20. La solución acuosa se ajustó en pH4.5 y se extrajo con AcOEt y THF. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se concentró al vacío y el precipitado se recogió por filtración para dar ácido (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrílico (45 g) . ?-RMN (DMSO-de) : d 1.41 (9H, s), 1.84-1.87 (1H, m) , 2.11-2.14 (ÍH, 1 m) , 3.10-3.19 (ÍH, m) , 3.34-3.42 (2H, m) , 3.55-3.58 (ÍH, m) , 4.36-4.42 (ÍH, m) , 6.29 (1H, d J=15.88Hz), 6.62 (ÍH, d J=8.76Hz), 7.48 (ÍH, d, J=15.88Hz), 7.64 (ÍH, m) , 7.85 (ÍH, dd J=2.16Hz, 8.76Hz), 8.23 (ÍH, d J=2.16Hz), 11.14 (1H, s) .
Preparación 583 Una mezcla de ácido (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrílico (450 mg) , O- (tetrahidro-2H-piran 2-il) hidroxilamina (174 mg) , HOBt (191 mg) y EDCl (220 mg) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (95:5). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (3R) -3- [ (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridinil) amino] -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (450 mg) .
-RMN DMSO-dg) : d 1.39 (9H, s) , 1.69-2.00 (7H, m) , 2.00-2.12 (1H, m) , 3.09-3.15 (1H, m) , 3.34-3.43 (3H, m) 3.50-3.55 (2H, m) , 3.93-3.95 (ÍH, m) , 4.37 (1H, m) , 4.88 (1H, s) , 6.24 (ÍH, d J=15.74Hz), 6.55 (1H, d J=8.76Hz), 7-30 (1H, d J=8.12Hz), 7.37 (ÍH, d J=15.74Hz), 7.63 (ÍH, d J=8.76Hz), 8.17 (ÍH, s) , 11.06 (ÍH, s) .
Preparación 584 Una solución de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1-(ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo (330 mg) y solución de naOH ÍN (1.5 ml) en MeOH (30 ml) se agitó a 80-85 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de AcOEt y H20. La solución acuosa se ajustó en pH 5.4 con solución al 5% de HCl y la solución resultante se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y THF. El solvente se evaporó al vacío y se secó para dar ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrílico (306 mg) . XH-RMN (DMSO-d6) : d 0.80-0.91 (2H, m) , 1.14-1.62 (4H, m) , 1.71-1.84 (7H, m) : 2.13-2.62 (4H, m) , 2.73-2.81 (1H, m) , 4.39-4.45 (1H, m) , 6.36 (1H, d J=15.88Hz), 6.45 (1H, d J=7.08Hz), 7.26 (1H, d J=15.88Hz), 7.94 (ÍH, d J=1.76Hz), 8.17 (1H, d J=1.76Hz) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 584.
Preparación 585 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclobutilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrílico 1H-RMN (DMS0-d6) :d 1.62-1.81 (9H, m) , 2.30-2.52 (5H, m), 2.75-2.79 (ÍH, m) , 4.38-4.45 (ÍH, m) , 6.29 (ÍH, d J=15.84Hz), 6.30 (ÍH, d J=7.20Hz), 7.07 (ÍH, d J=15.84Hz), 7.84 (ÍH, d J=1.84Hz), 8.10 (1H, d J=1.84Hz) Preparación 586 Ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metil-2-buten-l-il) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrílico 1H-RMN (DMSO-de): d 1.61 (3H, s), 1.68 (3H, s) , 1.68-1.79 (1H, m) , 2.00-2.30 (1H, m) , 2.42-2.82 (4H, m) , 3.00 (2H, m) , 4.44-4.49 (1H, m) , 5.20-5.27 (1H, m) , 6.37 (1H, d, J=15.88Hz), 6.50 (1H, d, J=6.98Hz), 7.27 (1H, d, J=15.68Hz), 7.96 (1H, d J=1.86Hz), 8.18 (1H, d J=1.86Hz) Preparación 587 Ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-piridinilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrílico XH-NMR (DMSO-d6): d 1.80-1.87 (1H, m) , 2.18-2.47 (ÍH, m) , 2.47-2.57 (2H, m) , 2.66-2.73 (1H, m) , 2.85-2.90 (ÍH, m) , 3.72 (2H, s) , 4.48-4.51 (1H, m) , 6.34 (1H, d J=15.90Hz), 6.46 (ÍH, d J=6.94Hz), 7.13-7.28 (2H, m) , 7.42-7.46 (1H, m) , 7.72-7.76 (1H, m) , 7.88 (ÍH, d J=1.80Hz), 8.12 (ÍH, d J=1.80Hz), 8.47-8.50 (1H, m) .
Preparación 588 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilmetil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) acrílico XH-NMR (DMSO-de): d 0.08-0.13 (2H, m) , 0.40-0.49 (2H, m) , 0.78-0.95 (ÍH, m) , 1.70-1.90 (ÍH, m) , 2.08-2.25 (1H, m) , 2.31 (2H, d J=6.60Hz), 2.50-2.60 (2H, m) , 2.73-2.90 (2H, m) , 4.49-4.56 (1H, m) , 6.38 (1H, d J=15.90Hz), 6.56 (ÍH, d J=7.06Hz), 7.26 (1H, d J=15.90Hz), 7.94 (ÍH, d J=1.84Hz), 8.18 (1H, d J=1.84Hz) .
Preparación 589 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrílico aH-NMR (DMSO-d6) : d 1.16-1.22 (2H, m) , 1.45-2.30 (14H, m), 2.52-2.67 (1H, m) , 2.79-2.84 (ÍH, m) , 4.44-4.51 (1H, m) , 6.39 (1H, d J=15.86Hz), 6.55 (ÍH, d J=7.08Hz), 7.34 (1H, d J=15.86Hz), 7.99 (1H, d J=1.82Hz), 8.20 (1H, d J=1.82Hz).
Preparación 590 Una solución de diclorhidrato de (2E) -3-{5-cloro-6-[ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil}acrilato de etilo (1.0 g) , bromometilciclobutano (456 mg) y N,N-diisopropiletilamina (1.26 g) en DMF (30 ml) se agitó a 80-85°C durante 12 horas bajo presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (95:5). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclobutilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo (356 mg) . ?-NMR DMSO-de) d 1.24 (3H, t J=7.08Hz), 1.70-2.09 (9H, m) , 2.46-2.52 (6H, m) , 2.73-2.77 (ÍH, m) , 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.43-4.50 (ÍH, m) , 6.49 (1H, d J=15.96Hz), 6.67 (1H, d J=7.00Hz), 7.52 (ÍH, d J=15.96Hz), 8.10 (ÍH, d J=1.92Hz), 8.28 (ÍH, d J=1.92Hz) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 590.
Preparación 591 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metil-2-buten-l-il) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo XH-NMR (DMSO-de): d 1.24 (3H, t J=7.08Hz), 1.61 (3H, s) , 1.68 (3H, s), 1.78-1.81 (ÍH, m) , 2.14-2.19 (1H, m) , 2.43- 2.52 (2H, m) , 2.60-2.89 (2H, m) , 3.02 (2H, d J=6.76Hz), 3.39 (ÍH, m) , 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.44-4.51 (1H, m) , 5.20-5.26 (ÍH, m) , 6.49 (1H, d J=15.94Hz), 6.69 (1H, d J=6.94Hz), 7.52 (1H, d J=15.94Hz), 8.10 (ÍH, d J=1.94Hz), 8.28 (ÍH, d J=1.94Hz) .
Preparación 592 Una mezcla de (2E) -3-{ 5-cloro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil} acrilato de etilo (0.73 g) , m-tolualdehído (356 mg) y triacetoxiboridruro de sodio (1.57 g) en CH2C12 (30 ml) se agitó a 25-30 °C durante 15 horas. La solución al 10% de K2C03 (20 ml) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con CH2C12 y se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (97:3). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo (820 mg) . 1H-NMR (DMSO-d6) :d 1-24 (3H, t J=7.06Hz), 1.86-1.99 (ÍH, m) , 2.16-2.40 (ÍH, m) , 2.40 (3H, s) , 2.42-2.53 (2H, m) , 2.62-2.66 (ÍH, m) , 2.77-2.85 (1H, m) , 3.54 (2H, s) , 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 4.45-4.53 (ÍH, m) , 6.49 (1H, d J=15.96Hz), 6.72 (1H, d J=6.92Hz), 7.02-7.24 (4H, m) , 7.51 (1H, d J=15.96Hz), 8.10 (ÍH, d J=1.90Hz), 8.20 (ÍH, d J=1.90Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 592.
Preparación 593 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidínil] amino }-3-piridinil) acrilato de-etilo XH-NMR (DMSO-de): d 0.80-0.92 (2H,m) , 1.12-1.34 (4H, m), 1.24 (3H, t J=7.08Hz), 1.63-1.78 (5H, m) , 2.18-2.22 (2H, m) , 2.37-2.52 (3H, m) , 2.76-2.80 (1H, m) , 3.16-3.22 (2H, m) , 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.48-4.51 (1H, m) , 6.49 (1H, d J=15.96Hz), 6.95 (1H, d J=7.02Hz), 7.52 (ÍH, d J=15.96Hz), 8.10 (1H, d J=1.90Hz), 8.28 (1H, d J=1.90Hz).
Preparación 594 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R)-1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo XH-NMR (DMSO-d6): d 1.25 (3H, t J=7.08Hz), 1.85-1.92 (1H, m) , 2.18-2.22 (1H, m) , 2.42-2.49 (2H, m) , 2.61-2.68 (ÍH, m), 2.80-2.89 (ÍH, m) , 3.62 (2H, s) , 4.16 (2H, q J=7.08Hz), .31-5.36 (1H, m) , 6.49 (1H, d J=15.92Hz), 6.74 (ÍH, d J=6.92Hz), 7.01-7.17 (3H, m) , 7.30-7.41 (1H, m) , 7.52 (1H, d J=15.92Hz) 8.10 (1H, d J=1.84Hz), 8.27 (ÍH, d J=1.84 Hz) Preparación 595 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-piridinilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo NMR DMSO-d6) d 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.84-1.91 (ÍH, m) , 2.10-2.23 (ÍH, m) , 2.49-2.58 (2H, m) , 2.70-2.74 (1H, m) , 2.86-2.95 (1H, m) , 3.73 (2H, s) , 4.16 (2H, q J=7,06Hz), 4.52-4.59 (1H, m) , 6.49 (ÍH, d J=15.90Hz), 6.75 (1H, d J=6.92Hz), 7.22-7.28 (ÍH, m) , 7.42-7.48 (1H, m) , 7.52 (ÍH, d J=15.90Hz), 7.72-7.76 (1H, m) , 8.10 (ÍH, d J=1.92Hz), 8.27 (ÍH, d J=1.92Hz), 8.47-8.50 (ÍH, m) .
Preparación 596 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo XH-NMR (DMSO-de) : d 0.34-0.11 (2H, m) , 0.39-0.48 (2H, m) , 0.70-0.92 (ÍH, m) , 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.70-1.90 (1 H, m) , 2.05-2.26 (1H, m) , 2.26 (2H, d J=6.64Hz), 2.46-2.67 (2H, m) , 2.67-2.71 (1H, m) , 2.80-2.88 (1H, m) , 4.16 (1H, d J=7.06Hz), 6.49 (ÍH, d J=15.90Hz), 6.70 (1H, d J=6.98Hz), 7.52 (ÍH, d J=15.90Hz), 8.10 (ÍH, d J=1.90Hz), 8.28 (ÍH, d J=1.90Hz) .
Preparación 597 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo 2H-NMR (DMSO-de): d 1.06-1.28 (2H, m) , 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.47-2.50 (14H, m) , 2.55-2.69 (1H, m) , 2.70-2.82 (1H, m) , 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 6.49 (1H, d J=15.92Hz), 6.66 (1H, d J=7.02Hz), 7.52 (ÍH, d J=15.92Hz), 8.10 (ÍH, d J=1.92Hz), 8.28 (ÍH, d J=1.92Hz).
Preparación 598 Una solución de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo (820 mg) y solución de naOH 1N (4.1 ml) en MeOH (20 ml) se agitó a 80-85 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de AcOEt y salmuera. La solución acuosa se ajustó en pH 5.4 con solución al 5% de HCl y se extrajo con THF y AcOEt. El solvente se evaporó al vacío y el precipitado se lavó con N-hexano para dar ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrílico (410 mg) . 1H-NMR (DMSO-d6):d 1.76-1.90 (ÍH, m) , 2.17-2.29 (ÍH, m) , 2.49 (3H, s) , 2.49-2.61 (2H, m) , 2.74-2.77 (ÍH, m) , 2.87 -2.95 (1H, m) , 3.60 (2H, s) , 4.46-4.58 (ÍH, m) , 6.39 (1H, d J=15.92Hz), 6.75 (ÍH, d J=6.88Hz), 7.05-7.25 (4H, m) , 7.45 (ÍH, d J=15.92Hz), 8.07 (ÍH, d J=1.82 Hz) , 8.24 (ÍH, d J=1.82Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 598.
Preparación 599 Ácido (2E) -3- [5-cloro-6- (ciclopentilamino}-3-piridinil] acrílico 2H-NMR (DMSO-d6):d 1.54-1.71 (6H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 4.32-4.46 (ÍH, m) , 6.38 (ÍH, d J=15.84Hz), 6.60 (1H, d J=7.26Hz), 7.47 (ÍH, d J=15.84Hz), 8.04 (ÍH, d J=1.96Hz), 8.25 (1H, d J=1.96Hz) .
Preparación 600 Ácido (2E) -3-{ 6- [ (4-ter-butilciclohexil) amino] -5-cloro-3-piridinil}acrílico XH-NMR (DMSO-d6):d 0.97 (9H, s), 1.02-1.99 (9H, m) , 3.85-3.98 & 4.20 (total 1H, cada m) , 5.78 & 6.50 (total ÍH, cada d J=6.58Hz), 6.36 & 6.58 (total ÍH, cada d J=15.96Hz), 7.45 & 7.47 (total 1H, cada d J=15.96Hz), 8.03 & 8.11 (total 1H, cada d J=1.90Hz), 8.23 & 8.28 (total ÍH, cada d J=1.90Hz).
Preparación 601 Ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R)-1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrílico XH-NMR (DMSO-de) :d 1.76-1.93 (1H, m) , 2.19-2.26 (1H, m) , 2.50-2.63 (2H, m) , 2.77-2.80 (1H, m) , 2.91-2.99 (1H, m) , 3.73 (2H, s), 4.53-4.61 (1H, m) , 6.41 (1H, d J=15.94Hz), 6.78 (ÍH, d J=6.90Hz), 6.88-7.22 (3H, m) , 7.33-7.40 (1H, m) , 7.47 (1H, d J=15.94Hz), 8.07 (1H, d J=1.84Hz), 8.25 (1H, d J=1.84Hz) .
Preparación 602 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3- pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrílico XH-NMR (DMSO-d6):d' 1.14-1.36 (6H, ra) , 1.66-1.69 (4H, m) , 1.91-2.18 (3H, m) , 3.27-3.71 (4H, m) , 4.52-4.72 (1H, m) , 6.42 (ÍH, d J=15.90Hz), 6.87-6.98 (1H, m) , 7.48 (1H, d J=15.90Hz), 8.10 (ÍH, d J=1.92Hz), 8.28 (ÍH, d J=1.92Hz), 12.21 (1H, br.s) .
Preparación 603 Ácido (2E)-3-[5-cloro-6-({ (3R)-l-[ (4-metilfenil) sulfonil] -3-pirrolidinil } amino } -3-piridinil] acrílico XH-NMR (DMSO-de): d 1.90-2.06 (2H, ra) , 2.39 (3H, s) , 3.09-3.52 (4H, m) , 4.28-4.37 (1H, m) , 6.42 (ÍH, d J=15.90Hz), 6.61 (ÍH, d J=5.92Hz), 7.36 (2H, d J=8.14Hz), 7.47 (1H, d J=15.90Hz), 7.64 (2H, d J=8.14Hz), 8.06 (1H, d J=1.90Hz), 8.24 (1H, d J=1.90Hz), 12.23 (ÍH, br. s) .
Preparación 604 Ácido (2E)-3-[6-({ (3R)-l-[ (4-metilfenil) sulfonil] -3-pirrolidinil} amino) -3-piridinil] acrílico ?-NMR (DMSO-d6): d 1.72-1.74 (1H, m) , 1.91-2.02 (ÍH, m) , 2.39 (3H, s) , 3.03-3.10 (ÍH, m) , 3.19-3.45 (3H, m) , 4.18-4.26 (ÍH, m) , 6.26 (ÍH, d J=15.82Hz), 6.41 (ÍH, d J=8.82Hz), 7.28 (ÍH, m) , 7.38 (2H, d J=8.06Hz), 7.46 (1H, d J=15.82Hz), 7.65 (2H, d J=8.06Hz), 7.78 (ÍH, dd J=2.04Hz, 8.82Hz), 8.18 (ÍH, d J=2.04Hz) .
Preparación 605 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(l-piperidinilcarbonil)-3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) acrílico -NMR (DMSO-de) : d 1.36-1.49 (6H, m) , 1.71-1.91 (ÍH, m), 1.99-2.13 (ÍH, m) , 3.12-3.17 (4H, m) , 3.34-3.47 (3H, m) , 3.57-3.66 (ÍH, m) , 4.30-4.36 (1H, m) , 6.25 (ÍH, d J=15.92Hz), 6.55 (1H, d J=8.86Hz), 7.38 (ÍH, d J=6.16Hz), 7.46 (ÍH, d J=15.92Hz), 7.79 (ÍH, dd J=2.08Hz, 8.86Hz), 8.21 (ÍH, d J=2.08Hz), 12.06 (ÍH, s) .
Preparación 606 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (1-piperidinilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrílico 2H-NMR (DMSO-de): d 1.76 (6H, br.s), 1.91-2.12 (2H, m) , 3.12 (4H, br.s), 3.25-3.43 (3H, m) , 3.53-3.62 (1H, m) , 4.46-4.56 (ÍH, m) , 6.41 (ÍH, d J=15.98Hz), 6.69 (1H, d J=6.40Hz), 7.47 (1H, d J=15.98Hz), 8.09 (ÍH, d J=1.84Hz), 8.28 (1H, d J=1.84Hz) .
Preparación 607 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopentilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) acrílico XH-NMR (DMSO-de): d 1.49-1.77 (8H, m) , 1.90-2.30 (2H, m) , 2.70-2.86 (1H, m) , 3.28-3.67 (3H, m) , 3.68-3.84 (ÍH, m) , 4.49-4.68 (1H, m) , 6.42 (ÍH, d J=15.96Hz), 6.87-6.98 (1H, m) , 7.48 (1H, d J=15.96Hz), 8.10 (ÍH, d J=1.76Hz), 8.29 (1H, d J=1.78Hz), 12.15 (ÍH, br.s).
Preparación 608 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclobutilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrílico 1H-N R (DMSO-d6):d 1.72-2.18 (9H, m) , 3.21-3.71 (4H, m), 4.48-4.64 (ÍH, m) , 6.41 (ÍH, d J=15.94Hz), 6.85-6.97 (ÍH, m) , 7.44 (1H, d J=15.94Hz), 8.11 (1H, s) , 8.29 (ÍH, s) , 12.21 (1H, br.s) .
Preparación 609 Ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrílico ?-NMR (DMSO-de): d 2.12-2.18 (2H, m) , 3.38-3.66 (4H, m) , 4.54-4.69 (1H, m) , 6.36-6.47 (ÍH, m) , 6.88-7.07 (ÍH, m) , 7.40-7.59 (5H, m) , 8.09 & 8.12 (total ÍH, cada s) , 8.22- & 8.31 (total ÍH, cada s) .
Preparación 610 Ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-pirimidinil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrílico XH-NMR (DMSO-de): d 2.06-2.31 (2H, m) , 3.55-3.70 (3H, m), 3.84-3.93 (1H, m) , 4.67-4.77 (ÍH, m) , 6.42 (ÍH, d J=15.90Hz), 6.49-6.59 (ÍH, m) , 7.00 (ÍH, d J=6.42Hz), 7.49 (ÍH, d J=15.90Hz), 8.10 (ÍH, d J=1.90Hz), 8.31-8.46 (3H, m) , 12.17 (ÍH, br,s) .
Preparación 611 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-fluorobenzoil) -3-pirrolidiníl] amino} -3-piridinil) acrílico ?-NMR (DMSO-d5):d 2.09-2.21 (2H, m) , 3.34-3.76 (4H, m), 4.54-4.68 (1H, m) , 6.39 & 6.43 (total 1H, cada d J=15.96Hz), 6.98 & 7.04 (total 1H, cada d J=6.32Hz), 7.21 (2H, m), 7.44 & 7.49 (total ÍH, cada d J=15.96Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 8.08 & 8.11 (total 1H, cada s), 8.22 & 8.31 (total ÍH, cada s) , 12.26 (ÍH, br.s) .
Preparación 612 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrílico XH-NMR (DMS0-d6) : d 2.09-2.21 (2H, m) , 2.32 & 2.35 (total ÍH, cada s) , 3.36-3.74 (4H, m) , 4.52-4.69 (ÍH, m) , 6.39 & 6.43 (total ÍH, cada d J=15.92Hz), 6.97 & 7.03 (total ÍH, cada d J=6.52Hz, 7.29-7.36 (4H, m) , 7.43 & 7.49 (total 1H, d cada d J=15.92Hz), 8.08 & 8.12 (total 1H, cada d J=1.40Hz), 8.23 & 8.31 (total 1H, cada d J=1.40Hz), 12.20 (1H, br.s).
Preparación 613 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrílico H-NMR (DMSO-d6):d 2.09-2.19 (2H, m) , 3.35-3.73 (4H, m), 4.55-4.70 (1H, m) , 6.40 & 6.43 (total 1H, cada d J=15.96Hz), 6.93 & 7.00 (total ÍH, cada d J=6.26Hz), 7.36-7.57 (5H, m) , 8.08 & 8.12 (total ÍH, cada d J=1.70Hz), 8.23 & 8.31 (total ÍH, cada d J=1.70Hz), 12.19 (ÍH, br.s).
Preparación 614 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) acrílico ?-NMR (DMSO-de) d 2.07-2.18 (2H, m) , 3.09-3.56 (3H, m) , 3.83-3.86 (1H, m) , 4.57-4.67 (1H, m) , 6.40 & 6.43 (total 1H, cada d J=15.96Hz), 6.93 & 7.00 (total 1H, cada d J=6.40Hz), 7.36-7.57 (5H, m) , 8.08 & 8.11 (total ÍH, cada d J=1.86Hz), 8.22 & 8.31 (total ÍH, cada d J=1.86Hz), 12.19 (ÍH, br.s).
Preparación 615 Una mezcla de ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrílico (410 mg) , O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (142 mg) , HOBt (156 mg) y EDCl (180 mg) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (9:1). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbencil) -3-pirrolidinil] araino } -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (400 mg) . aH-NMR (DMSO-de) d 1.23-1.84 (7H, m) , 2.09-2.29 (ÍH, m), 2.29 (3H, s) , 2.37-2.53 (2H, m) , 2.63-2.65 (1H, m) , 2.74-2.89 (ÍH, m), 3.55 (2H, s) , 3.30-3.57 (2H, m) , 3.94-4.01 (ÍH, m), 4.44-4.55 (ÍH, m) , 4.89 (1H, s) , 6.32 (1H, d J=15,64Hz), 6.61 (ÍH, d J=6.88Hz), 7.02-7.23 (4H, m) , 7.36 (ÍH, d J=15,64Hz), 7.84 (1H, s) , 7.20 (1H, s) , 11.07 (ÍH, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 615.
Preparación 616 (2E) -3- [5-cloro-6- (ciclopentilamino) -3-piridinil] -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (DMSO-de) d 1.53-1.84 (12H, m) , 1.89-1.99 (2H, m), 3.49-3.55 (ÍH, m) , 3.93-4.05 (1H, m) , 4.30-4.41 (1H, m) , 4.89 (1H, s), 6.31 (1H, d J=15.76Hz), 6.54 (1H, d J=7.26Hz), 7.36 (1H, d J=15.76Hz), 7.82 (ÍH, s) , 8.21 (1H, s) , 11.07 (1H, s) .
Preparación 617 (2E) -3-{ 6- [ (4-ter-butilciclohexil) amino] -5-cloro-3-piridinil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 2H-NMR (DMSO-de) :d 0.85 (9H, s) , 1.00-2.00 (15H, m) , 3.49-3.55 (ÍH, m) , 3.86-4.20 (2H, m) , 4.89 (1H, s), 5.70 & 6.43 (total ÍH, cada d J=6.58Hz), 6.34-6.41 (1H, m) , 7.32-7.40 (1H, m), 7.82 & 7.87 (total ÍH, cada s) , 8.19 & 8.23 (total ÍH, cada s), 11.07 (ÍH, s) .
Preparación 618 Una mezcla de ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) acrílico (306 mg) , O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hídroxilamina (108 mg) HOBt (119 mg) y EDCl (137 mg) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (9:1). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (100 mg) . aH-NMR (DMSO-de): d 0.64-0.92 (2H, m) , 1.02-1.23 (4H, m) , 1.23-1.91 (12H, m) , 2.09-3.06. (7H, m) , 3.49-3.55 (1H, m) , 3.95-4.02 (1H, m) , 4.48-4.56 (1H, m) , 4.89 (1H, s), 6.32 (ÍH, d J=15.76Hz), 6.59 (1H, d J=5.04Hz), 7.36 (ÍH, d J=15.76Hz), 7.85 (ÍH, s), 8.21 (ÍH, s), 11.08 (1H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en forma similar a la Preparación 618.
Preparación 619 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclobutilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 1H-NMR (DMSO-de): d 1.53-2.09 (15H, m) , 2.39-2.52 (6H, m) , 2.78-2.79 (ÍH, m) , 3.36-3.55 (3H, m) , 3.93-3.49 (ÍH, m) , 4.39-4.46 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.32 (ÍH, d J=15.80Hz), 6.58 (ÍH, d J=7.00Hz), 7.36 (1H, d J=15.80Hz), 7.84 (1H, d J=1.60Hz), 8.21 (ÍH, d J=1.60Hz), 11.07 (ÍH, br.s).
Preparación 620 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metil-2-buten-l-il) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) acrilamida 2H-NMR (DMSO-de): d 1.14-1.91 (7H, m) , 1.63 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.09-2.16 (ÍH, m) , 2.49-2.57 (2H, m) , 2.73-2.92 (2H, m) , 2.92-3.10 (2H, m) , 3.49-3.51 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, m) , 4.48-4.52 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s) , 5.24-5.27 (1H, m) , 6.33 (1H, d J=15.74Hz), 6.65 (ÍH, d J=6.90Hz), 7.36 (1H, d J=15.74Hz), 7.86 (ÍH, s), 8.21 (ÍH, s), 11.08 (1H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una forma similar a la Preparación 615.
Preparación 621 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (DMSO-de): d 1.22-2.00 (7H, m) , 2.18-2.20 (1H, m) , 2.41-2.52 (2H, m) , 2.61-2.68 (1H, m) , 2.81-2.90 (ÍH, m) , 3.50-3.55 (2H, m) , 3.55 (2H, m) , 3.94-4.05 (ÍH, m) , 4.47-4.57 (1H, m) , 4.90 (ÍH, s) , 6.33 (1H, d J=15.66Hz), 6.65 (ÍH, d J=6.88Hz), 7.01-7.18 (3H, m) , 7.30-7.41 (2H, m) , 7.85 (ÍH, s) , 8.20 (1H, s), 10.96 (ÍH, s)'.
Preparación 622 (2E)-3-[5-cloro-6-({ (3R)-l-[ (4-metilfenil) sulfonil] -3-pirrolidinil} amino) -3-piridinil] -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ?-NMR (DMSO-de): d 1.53-1.69 (6H, m) , 1.95-2.05 (2H, ra) , 2.39 (3H, s) , 3.11-3.28 (3H, m) , 3.34-3.55 (2H, m) , 3.96-3.98 (ÍH, m) , 4.30-4.33 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.35 (ÍH, d J=15.92Hz), 6.56 (1H, d J=5.78Hz), 7.36 (2H, d J=8.14Hz), 7.48 (ÍH d J=15.92Hz), 7.64 (2H, d J=8.14Hz), 7.84 (ÍH, s) , 8.20 (ÍH, s) , 11.10 (1H, br.s) .
Preparación 623 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 1H-NMR (DMSO-de) :d 1.14-1.29 (6H, m) , 1.53-1.69 (10H, m), 1.96-2.14 (3H, m) , 3.23-3.96 (6H, m) , 4.51-4.68 (1H, m) , 4.89 (1H, s), 6.35 (ÍH, d J=15.90Hz), 6.84-6.92 (1H, m) , 7.38 (ÍH, d J=15.90Hz), 7.88 (1H, s) , 8.25 (1H, s) , 11.10 (1H, s) .
Preparación 624 (2E)-3-[6-({ (3R)-l-[ (4-metilfenil) sulfonil] -3-pirrolidinil} amino) -3-piridinil] -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (DMSO-dg): d 1.52-1.77 (7H, m) , 1.99-2.02 (ÍH, m) , 2.39 (3H, s) , 3.02-3.09 (ÍH, m) , 3.20-3.55 (4H, m) , 3.98-4.01 (1H, m) , 4.20-4.23 (1H, m) , 4.88 (1H, s) , 6.24 (ÍH, d J=15.48Hz), 6.40 (ÍH, d J=8.76Hz), 7.13 (ÍH, d J=5.74Hz), 7.36 (ÍH, d J=15.48Hz), 7.38 (2H, d J=8.18Hz), 7.61 (ÍH, d J=8.76Hz), 7.65 (2H, d J=8.18Hz), 8.18 (1H, s) , 11.07 (ÍH, s) .
Preparación 625 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(l-piperidinilcarbonil)-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR DMSO-d6) d 1.23-1.84 (13H, m) , 2.07-2.09 (ÍH, m) , 3.11 (4H, m) , 3.35-3.66 (4H, m) , 3.93-3.95 (1H, m) , 4.30-4.35 (1H, m) , 4.88 (ÍH, s) , 6.24 (ÍH, d J=15.44Hz), 6.55 (1H, d J=8.80Hz), 7.28 (ÍH, d J=6.24Hz), 7.37 (1H, d J=15.44Hz), 7.63 (ÍH, d J=8.80Hz), 8.17 (ÍH, s) , 11.06 (ÍH, s) .
Preparación 626 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (1-piperidinilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (DMSO-d6) :d 1.14-1.70 (12H, m) , 1.85-2.12 (2H, m) , 3.08 (4H, br. s) , 3.25-3.62 (4H, m) , 3.98-4.01 (ÍH, m) , 4.44-4.48 (1 H, m) , 4.90 (1H, s) , 6.35 (ÍH, d J=15.78Hz), 6.81 (1H, d J=6.58Hz), 7.38 (ÍH, d J=15.78Hz), 7.96 (ÍH, s) , 8.24 (ÍH, s) , 11.08 (1H, br.s) .
Preparación 627 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopentilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil ) -N- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (DMSO-de): d 1.53-1.69 (14H, m) , 1.99-2.12 (2H, m) , 2.73-2.89 (ÍH, m) , 3.28-4.00 (6H, m) , 4.51-4.70 (ÍH, m) , 4.89 (1H, s), 6.35 (1H, d J=15.84Hz), 6.85-6.92 (1H, m) , 7.38 (ÍH, d J=15.84Hz), 7.88 (1H, s) , 8.25 (ÍH, s) , 11.09 (ÍH, br . s) .
Preparación 628 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclobutilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran~2-iloxi) acrilamida HíNMR DMSO-d6) d 1.53-2.18 (15H, m) , 3.25-3.71 (4H, m), 3.93-3.95 (ÍH, m) , 4.50-4.60 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.35 (ÍH, d J=15.98Hz), 6.84-6.91 (1H, m) , 7.38 (1H, d J=15.98Hz), 7.95 (ÍH, s), 8.24 (1H, s) , 11.08 (1H, br.s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 618.
Preparación 629 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-piridinilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 1H-N R DMSO-de) d 1.53-1.99 (8H, m) , 2.00-2.18 (1H, m), 2.47-2.58 (2H, m) , 2.69-2.73 (1H, m) , 2.86-2.94 (ÍH, m) , 3.34 (2H, s), 3.49-3.50 (ÍH, m) , 3.98-4.05 (ÍH, m) , 4.50-4.56 (ÍH, m), 4.89 (1H, s) , 6.36 (ÍH, d J=15.90Hz), 6.96 (ÍH, d J=6.90Hz), 7.22-7.28 (1H, m) , 7.41- 7.45 (ÍH, m) , 7.72-7.85 (2H, m) , 7.96 (ÍH, s) , 8.26 (ÍH, s) , 8.46-8.50 (ÍH, m) , 11.07 (1H, br.s) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 615.
Preparación 630 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR DMSO-de): d 1.69-1.74 (6H, m) , 1.99-2.21 (2H, m) , 3.34-3.91 (5H, m) , 4.54-4.72 (2H, m) , 4.89 (ÍH, s) / 6.28-6.36 (ÍH, m), 6.91-6.97 (ÍH, m) , 7.31-7.60 (5H, m) , 7.86-7.96 (ÍH, m) , 8.11-8.27 (1H, m) , 11.09 (ÍH, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 618.
Preparación 631 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilmetil) -3-pirrolidinil] araino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ?-NMR (DMS0-ds) : d 0.04-0.11 (2H, m) , 0.39-0.48 (2H, m) , 0.70-0.90 (1H, m) , 1.53-1.90 (7H, m) , 2.09-2.24 (ÍH, m) , 2.26 (2H, d J=6.62Hz), 2.46-2.52 (2H, ra) , 2.68-2.71 (ÍH, m) , 2.80-2.88 (ÍH, m) , 3.34-3.49 (ÍH, m) , 3.93-3.96 (ÍH, m) , 4.47-4.58 (1H, m) , 4.89 (1H, s) , 6.33 (ÍH, d J=15.78Hz), 6.59 (ÍH, d J=6.98Hz), 7.37 (ÍH, d J=15.78Hz), 7.85 (1H, s) , 8.22 (ÍH, s) , 11.07 (1H, br.s) .
Preparación 632 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-NMR (DMSO-de): d 1.16-1.21 (2H, m) , 1.49-2.52 (20H, m), 2.52-2.69 (ÍH, m) , 2.70-2.90 (ÍH, m) , 3.49-3.55 (ÍH, m) , 3.94-3.99 (ÍH, m) , 4.41-4.47 (1H, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.34 (ÍH, d J=15.78Hz), 6.55 (ÍH, d J=7.04Hz), 7.33 (1H, d J=15.78Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (ÍH, s), 11.07 (1H, br. s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 615.
Preparación 633 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-pirimidinil}-3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi }acrilamida 2H-NMR (DMSO-d6) : d 1.54 (3H, br.s), 1.69 (ÍH, br.s), 1.74-2.09 (ÍH, m) , 2.15-2.17 (1H, m) , 3.35-3.55 (3H, m) , 3.67-3.69 (ÍH, m) , 3.86-3.96 (2H, m) , 4.66-4.71 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s), 6.35 (1H, d J=15.78Hz), 6.58-6.60 (1H, m) , 6.95 (ÍH, d J=6.40Hz), 7.88 (1H, s) , 8.27 (1H, s) , 8.32-8.33 (2H, m) , 11.11 (ÍH, s) .
Preparación 634 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-fluorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida -NMR (DMSO-de): d 1.53 (3H, s), 1.69 (3H, s) , 2.09-2.15 (2H, m), 3.35-3.59 (4H, m) , 3.59-3.95 (2H, m) , 4.53-4.68 (1H, m) , 4.90 (ÍH, m) , 6.30-6.34 (ÍH, s) , 6.93 & 6.99 (total 1H, cada d J=6.06Hz), 7.27-7.41 (3H, m) , 7.58-7.64 (2H, m) , 7.86 & 7.89 (total 1H, cada s) , 8.18 & 8.27 (total ÍH, cada s) , 11.10 (1H, s) .
Preparación 635 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbenzoil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (DMSO-de): d 1.53 (3H, s), 1.69 (3H, s) , 1.99- 2.11 (2H, m) , 2.32 & 2.35 (total 3H, cada s) , 3.30-3.55 (4H, m) , 3.71-4.02 (2H, m) , 4.52-4.54 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.30-6.37 (1H, m) , 6.91 & 6.98 (total 1H, cada d J=6.12Hz), 7.24- 7.47 (5H, m) , 7.85 & 7.89 (total 1H, cada s) , 8.17 & 8.27 (total 1H, cada s) , 11.10 (ÍH, s) .
Preparación 636 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 1H-MN (DMSO-de) d 1.53 (3H, s) , 1.69 (3H, s) , 1.99- 2.22 (2H, m) , 3.35-3.58 (4H, m) , 3.72-4.04 (2H, m) , 4.55-4.68 (1H, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.30-6.34 (1H, m) , 6.93 & 7.02 (total ÍH, cada d J=6.10Hz), 7.33-7.58 (5H, m),7.85 & 7.89 (total ÍH, cada s), 8.19 & 8.27 (total ÍH, cada s) , 11.10 (ÍH, s) .
Preparación 637 (2E)-3-{5-cloro-6-{ [ (3R) -l-{2-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (DMSO-de) :d 1.53 (3H, s) , 1.69 (3H, s) , 2.09- 2.17 (2H, m), 3.16-3.55 (4H, m) , 3.87-4.04 (2H, m) , 4.58-4.66 (ÍH, m) , 4.90 (ÍH, s) , 6.34 (ÍH, ra) , 6.87-6.94 (ÍH, m) , 7.37- 7.53 (5H, m) , 7.86 & 7.90 (total ÍH, cada s) , 8.17 & 8.27 (total ÍH, cada s) , 11.11 (ÍH, s) .
Preparación 638 Una solución de (2E) -3-{5-cloro-6- [ (3R) - 3=pirrolidinilamino] -3-piridinil}acrilato de etilo (560 mg), cloruro de diclorhidrato de p-toluensulfonilo (318 mg) y Et3N (0.7 ml) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se cristalizó en AcOEt-n-hexano para dar (2E) -3- [5-cloro-6- ( { (3R) -1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -3-pirrolidinil} amino) -3-piridinil] acrilato de etilo (490 mg) . XH-NMR (DMSO-d6): d 1.25 (3H, t J=7.12Hz), 1.98-2.05 (2H, m) , 2.38 (3H, s) , 3.14-3.17 (ÍH, m) , 3.23-3.34 (2H, m) , 3.45-3.49 (1H, m) , 4.16 (2H, q J=7.12Hz), 4.32-4.33 (ÍH, m) , 6.53 (1H, d J=15.96Hz), 6.65 (1H, d J=5.92Hz), 7.36 (2H, d J=8.12Hz), 7.54 (1H, d J=15.96Hz), 7.62 (2H, d J=8.12Hz), 8.11 (1H, d J=1.96Hz), 8.27 (ÍH, d J=1.96Hz). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 638.
Preparación 639 (2E) -3- [6- ( { (3R) -1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -3-pirrolidinil}amino) -3-pirídinil] acrilato de etilo XH-NMR (DMS0-d6) : d 1.24 (3H, t =7.06Hz), 1.68-1.82 (1H, m) , 1.92-2.22 (ÍH, m) , 2.39 (3H, s) , 3.04-3.11 (ÍH, m) , 3.21-3.45 (3H, m) , 4.18 (2H, q J=7.06Hz), 6.34 (1H, d J=15.90Hz), 6.39 (1H, d J=8.76Hz), 7.23 (1H, d J=5.86Hz), 7.38 (2H, d J=8.08Hz), 7.52 (ÍH, d J=15.90Hz), 7.65 (2H, d J=8.08Hz), 7.79 (ÍH, dd J=2.08Hz, 8.78Hz), 8.21 (ÍH, d J=2.08Hz) .
Preparación 640 Una solución de diclorhidrato de (2E) -3-{ 5-cloro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino]-3-piridinil} acrilato de etilo (610 mg) , cloruro de ciclohexanocarbonilo (267 mg) y Et3N (0.76 ml) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt, MeOH (95:5). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) 3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (630 mg) . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 1.21-1.31 (6H, m) , 1.25 (3H, t J=7.08Hz), 1.63-1.69 (5H, m) , 1.93-2.10 (2H, m) , 3.28-3.84 (4H, m), 4.15 (2H, q J=7.08Hz), 4.67-4.68 (ÍH, m) , 6.52 (ÍH, d J=15.98Hz), 6.95-7.19 (1H, m) , 7.53 (ÍH, d J=15.98Hz), 8.14 (ÍH, d J=1.86Hz), 8.32 (1H, d J=1.86Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 640.
Preparación 641 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(l-piperidinilcarbonil)-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo XH-NMR (DMSO-de): d 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.49 (6H, br. s), 1.70-1.89 (ÍH, m) , 2.00-2.16 (1H, m) , 3.15 (4H, br,s), 3.15-3.46 (3H, m) , 3.58-3.66 (ÍH, m) , 4.18 (2H, q J=7.06Hz), 4.34-4.40 (ÍH, m) , 6.34 (ÍH, d J=15.82Hz), 6.55 (ÍH, d J=8.84Hz), 7.39 (1H, d J=6.28Hz), 7.52 (1H, d J=15.82Hz), 7.81 (ÍH, dd J=2.14Hz, 8.84Hz), 8.24 (ÍH, d J=2.14Hz).
Preparación 642 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (1-piperidinilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo XH-NMR (DMSO-de) : d 1.24 (3H, t J=7.08Hz), 1.49 (6H, br.s), 1.90-2.12 (2H, m) , 3.12 (4H, br.s), 3.25-3.43 (3H, m) , 3.53-3.62 (1H, m) , 4.16 (2H, q J=7.08Hz), 4.46-4.56 (ÍH, m) , 6.51 (ÍH, d J=15.90Hz), 6.91 (lH,d J=6.62Hz), 7.53 (ÍH, d J=15.90Hz), 8.13 (1H, d J=1.90Hz), 8.31 (ÍH, d J=1.90Hz) .
Preparación 643 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclobutilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo ?-NMR (DMSO-d6): d 1.25 (3H, t J=7.06Hz), 1.97-2.18 (9H, m) , 3.21-3.60 (3H, m) , 3.60-3.72 (1H, m) , 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 4.52-4.62 (ÍH, m) , 6.52 (ÍH, d J=15.86Hz), 6.89-7.01 (1H, m) , 7.53 (1H, d J=15.86Hz), 8.13 (1H, s) , 8.32 (ÍH, s) .
Preparación 644 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopentilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo XH-NMR (DMSO-de): d 1.25 (3H, t J=7.06Hz), 1.49-1.77 (8H, m) , 1.90-2.20 (2H, m) , 2.70-2.86 (ÍH, m) , 3.30-3.51 (3H, m) , 3.98-4.02 (1H, m) , 4.16 (2H, q J=7.06Hz), 4.53-4.69 (ÍH, m) , 6.52 (ÍH, d J=15.96Hz), 6.94-7.02 (ÍH, m) , 7.54 (ÍH, d J=15.96Hz), 8.13-8.15 (ÍH, m) , 8.31-8.33 (ÍH, m) .
Preparación 645 Una solución de diclorhidrato de (2E) -3-{5-cloro-6-[ (3R) -3-pirrolidinil] amino] -3-piridinil} acrilato de etilo (500 mg) , cloruro de 4-clorobenzoilo (249 mg) y Et3N (0.624 ml) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se lavó con IPE yN-hexano para dar (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo (570 mg) . aH-NMR (DMSO-de): d 1.20-1.28 (3H, m) , 2.11-2.18 (2H, m) , 3.34 3.63 (4H, m) , 4.10-4.18 (2H, m) , 4.43-4.71 (1H, m) , 6.46-6.57 (ÍH, m) , 7.00-7.07 (1H, m) , 7.46-7.60 (5H, m) , 8.11-8.18 (1H, m) , 8.25 & 35 8.34 (total ÍH, cada s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 645.
Preparación 646 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-fluorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo ?-NMR (DMSO-d6): d 1.24 (3H, t, J=7.08Hz), 2.00-2.16 (2H, m) , 3.35-3.78 (4H, m) , 4.15 (2H, q J=7.08Hz), 4.56-4.70 (ÍH, m) , 6.50 & 6.54 (total ÍH, cada d J=15.88Hz), 7.03 & 7.04 (total 1H, cada d J=6.32Hz), 7.23-7.28 (2H, m) , 7.48-7.63 (3H, m) , 8.12 & 8.16 (total ÍH, cada d J=1.72Hz), 8.26 & 8.34 (total 1H, cada d J=1.72Hz) .
Preparación 647 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbenzoil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo aH-NMR (DMSO-d6} : d 1.24 (3H, t J=7.08Hz), 2.03-2.14 (2H, m) , 2.31 & 2.35 (total 3H, cada s), 3.43-3.73 (4H, ra) , 4.15 (2H, q J=7.08Hz), 4.53-4.70 (1H, m) , 6.50 & 6.54 (total ÍH, cada d J=15.86Hz), 7.01 & 7.08 (total ÍH, cada d J=6.56Hz), 7.24-7.33 (4H, ra) , 7.49 & 7.54 (total ÍH, cada d J=15.86Hz), 8.12 & 8.16 (total ÍH, cada d J=1.76Hz), 8.25 & 8.34 (total 1H, cada d J=1.76Hz) .
Preparación 648 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo ?-NMR (DMSO-de): d 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 1.99-2.30 (2H, m) , 3.34-3.58 (3H, m) , 3.58-3.74 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q J=7.06Hz), 4.56-4.70 (1H, m) , 6.50 & 6.53 (total 1H, cada d J=15.92Hz), 7.03 & 7.04 (total ÍH, cada d J=6.32Hz), 7.47-7.58 (5H, m) , 8.12 & 8.16 (total ' ÍH, cada d J=1.92Hz), 8.26 & 8.34 (total ÍH, cada d J=1.92Hz).
Preparación 649 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-clorobenzoil) -3- pirrolidinil]amino}-3-piridinil) acrílato de etilo XH-NMR DMSO-de) : d 1.24 (3H, t J=7.06Hz), 2.09-2.17 (2H, m) , 3.13-3.43 (2H, m) , 3.40-3.55 (1H, m) , 3.70-3.76 (ÍH, m), 4.15 (2H, q J=7.06Hz), 4.56-4.70 (ÍH, m) , 6.50 & 6.54 (total ÍH, cada d J=16.00Hz), 6.97 & 6.99 (total 1H, cada d J=6.52Hz), 7.38-7.52 (5H, m) , 8.12 & 8.16 (total ÍH, cada d J=2.00Hz), 8.25 & 8.34 (total 1H, cada d J=2.00Hz).
Preparación 650 Una solución de diclorhidrato de (2E) -3-{ 5-cloro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil} acrilato de etilo (700 mg) , 2-cloropirimidina (283 mg) y N,N-diisopropiletilamina (1.09 ml) en DMF (20 ml) se agitó a 80-85°C durante 12 horas bajo presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt. Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-pirimidinil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo (560 mg) . 1H-N R (DMSO-de): d 1.25 (3H, t J=7.12Hz), 2.16-2.27 (2H, m) , 3.35-3.56 (2H, m) , 3.67-3.70 (ÍH, m) , 3.84-3.93 (ÍH, m) , 4.17 (2H, q J=7.12Hz), 4.65-4.71 (ÍH, m) , 6.52 (1H, d J=16.12Hz), 6.60 (ÍH, d J=4.48Hz), 7.04 (1H, dJ=6.42Hz), 7.54 (ÍH, d J=16.14Hz), 8.32-8.35 (3H, m) .
Preparación 651 A una mezcla de (dietoxifosforil) (fluoro) acetato de etilo (2.08 g) y bromuro de magnesio (1.9 g) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a Et3N (1.32 ml) con agitación a 0-15°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó en la misma condición durante una hora. Una solución de (3R) -3- [ (3-cloro-5-formil-2-piridinil) amino] -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (2.0 g) en solución de THF (10 ml) se añadió a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a 0-15°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0 . El solvente se evaporó en y el residuo se sometió a cromatografía al vacío en gel de sílice eluyendo con AcOEt-n-hexano (3:7). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (3R) -3- ( {3-cloro-5- [ (1Z) -3-etoxi-2-fluoro-3-oxo-1-propen-l-il] -2-piridinil} amino) -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (2.34 g) . aH-NMR (CDCls) : d 1.37 (3H, t J=7.08Hz), 1.40 (9H, s) , 1.96 (ÍH, m) , 2.24-2.33 (ÍH, m) , 3.21-3.35 (1H, ra) , 3.48-3.55 (2H, m) , 3.76-3.81 (ÍH, m) , 4.34 (2H, q J=7.08Hz), 4.66-4.67 (ÍH, m) , 5.30-5.32 (1H, m) , 6.78 (ÍH, d J=35.36Hz), 7.90 (ÍH, d J=1.64Hz), 8.15 (1H, d J=1.64Hz).
Preparación 652 Una mezcla de (3R) -3- ( {3-cloro-5- [ (1Z) -3-etoxi-2-fluoro-3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil } amino } -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (2.34 g) y solución de cloruro de hidrógeno 4N en solución de dioxano (11 ml) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió IPE (100 ml) a una mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración para dar diclorhidrato de (2Z)-3-{5-cloro-6-[ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil}-2-fluoroacrílato de etilo (1.95 g) . XH-NMR (DMSO-de): d 1.29 (3H, t J=7.10Hz), 2.03-2.04 (ÍH, m) , 2.22-2.26 (ÍH, m) , 3.19-3.25 (2H, m) , 3.35-3.57 (2H, m) , 4.28 (2H, q J=7.10Hz), 4.73-4.86 (ÍH, m) , 7.03 (1H, d J=37.48Hz), 7.97 (ÍH, d J=1.82Hz), 8.38 (1H, d J=1.82Hz), 9.65 (2H, br.s) .
Preparación 653 Una mezcla de diclorhidrato de (2Z) -3-{5-cloro-6-[ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil} -2-fluoroacrilato de etilo (720 mg) , ciclopentanono (188 mg) , triacetoxiboridruro de sodio (1.18 g) y Et3N (0.52 ml) en CHC13 (20 ml) se agitó a 25-30°C durante 15 horas. La solución de K2C03 al 10% (20 ml) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con CH2C12 y se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con CHCl3-MeOH (96: 4) . Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo (710 mg) . XH-NMR (CDCls) : d 1.37 (3H, t J=7.16Hz), 1.53-1.57 (3H, m), 1.71-1.74 (5H, m) , 2.39-2.42 (3H, m) , 2.73-2.81 (2H, m), 2.95 (ÍH, m) , 4.33 (2H, q J=7.16Hz), 4.64-4.68 (ÍH, m) , 5.61-5.63 (1H, m) , 6.76 (1H, d J=35.52Hz), 7.87 (ÍH, d J=1.84Hz), 8.15 (1H, d J=1.84Hz). Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 653.
Preparación 654 (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino} 3-pirídinil) -2-fluoroacrilato de etilo XH-NMR (CDC13) : d 1.21-1.28 (4H, m) , 1.37 (3H, t J=7.16Hz), 1.73-1.77 (4H, m) , 1.93 (2H, m) , 2.17 (1H, m) , 2.42-2.45 (2H, m) , 2.78-2.85 (2H, m) , 3.00 (ÍH, m) , 4.33 (2H, q J=7.16Hz), 4.62-4.66 (1H, m) , 5.61-5.63 (ÍH, m) , 6.76 (ÍH, d J=35.52Hz), 7.87 (ÍH, d J=1.84Hz), 8.15 (ÍH, d J=1.84Hz).
Preparación 655 (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo 2H-NMR (CDCI3) : d 0.88-0.91 (2H, m) , 1.19-1.21 (3H, m) , 1.37 (3H, t J=7.16Hz), 1.40-1.60 (lH, m) , 1.68-1.73 (6H, m) , 2.27-2.34 (4H, m) , 2.65-2.66 (2H, m) , 2.89 (ÍH, m) , 4.33 (2H, q J=7.16Hz), 4.62-4.67 (ÍH, m) , 5.63-5.65 (ÍH, m) , 6.77 (ÍH, d J=35.52Hz), 7.87 (ÍH, d J=1.76Hz), 8.17 (1H, d J=1.76Hz) .
Preparación 656 Una mezcla de (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1-ciclopentil- 3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo (710 mg) y solución de naOH ÍN (3.8 ml) en MeOH (20 ml) se agitó a 75-80°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió solución de HCl ÍN (3.8 ml) y la solución resultante se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH y tolueno y se evaporó al vacío y el residuo se secó para dar ácido (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoroacrílico (658 mg) . 2H-NMR (DMSO-de): d 1.75-2.12 (9H, m) , 2.35-2.52 (2H, m) , 2.99-3.81 (4H, m) , 4.78-4.91 (ÍH, m) , 6.67 (ÍH, d J=37.52Hz), 7.09 (1H, d J=7.34Hz), 7.86 (ÍH, d J=1.64Hz), 8.24 (ÍH, d J=1.64Hz) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la de la Preparación 656.
Preparación 657 Ácido (2Z)-3-(5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrílico XH-NMR (DMSO-de): d 1.06-1.62 (7H, m) , 1.76-1.81 (2H, ra) , 1.97-2.06 (2H, m) , 2.30-2.50 (2H, ra) , 3.04-3.52 (4H, m) , 4.77-4.80 (1H, m) , 6.66 (ÍH, d J=37.56Hz), 7.09 (ÍH, d J=7.33 7.86 (1H, d J=1.28Hz), 8.23 (1H, d J=1.28Hz) Preparación 658 Ácido (2Z)-3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoroacrílico ?-NMR (DMSO-de): d 0.89-1.26 (6H, m) , 1.64-2.06 (7H, m) , 2.30-2.44 (2H, m) , 2.84-2.88 (2H, ra) , 3.17-3.20 (ÍH, m) , 3.40 (1H, m) , 4.76-4.79 (ÍH, m) , 6.69 (1H, d J=37.54Hz), 7.06 (1H, d J=7.21 Hz), 7.87 (1H, d J=1.68Hz), 8.24 (ÍH, d J=1.68Hz) .
Preparación 659 Ácido (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-5-cloro-3-piridinil)-2-fluoroacrílico ?-NMR (DMSO-de): d 1.99-2.11 (ÍH, m) , 2.30-2.41 (ÍH, m), 3.11-3.52 (4H, m) , 4.30 (2H, s) , 4.71-4.81 (ÍH, m) , 6.82 (1H, d J=37.42Hz), 7.11-7.29 (3H, m) , 7.40-7.47 (2H, m) , 7.60- 7.62 (ÍH, m), 7.90 (ÍH, s), 8.28 (1H, s) .
Preparación 660 Ácido (2Z) -3-(6-{ [ (3R)-l-bencil-3-pirrolidinil]amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrílico 1H-N R (DMS0-d6): d 1.83-1.89 (ÍH, m) , 2.26-2.36 (1H, m), 2.75-3.28 (4H, m) , 3.96-4.09 (2H, m) , 4.46-4.49 (ÍH, m) , 6.57 (ÍH, d J=8.88Hz), 6.75 (ÍH, d J=37.98Hz), 7.14-7.51 (6H, m), 7.74 (1H, dd J=1.92Hz, 8.88Hz), 8.23 (1H, d J=1.92Hz).
Preparación 661 Una mezcla de ácido (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1-ciclopentil-3-pirrolídinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoroacrílico (658 mg) , O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (229 mg) , HOBt (264 mg) y EDCl (303 mg) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, y se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-MeOH (95:5). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (620 rag). XH-NMR (DMSO-de): d 1.37-1.72 (12H, m) , 2.09-2.20 (1H, m), 2.73 (1H, m) , 2.89 (ÍH, m) , 3.36 (6H, m) , 3.50-3.52 (1H, ra) , 4.05-4.07 (ÍH, m) , 4.48-4.50 (ÍH, m) , 4.97 (ÍH, s) , 6.66 (1H, d J=7.00Hz), 7.85 (ÍH, d J=1.88Hz), 8.28-8.32 (ÍH, m) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 661.
Preparación 662 (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (DMSO-d6): d 1.09-1.23 (4H, m) , 1.54-1.84 (9H, m) , 2.09-2.13 (2H, m) , 2.50-2.52 (2H, m) , 2.74-2.75 (1H, m) , 2.88-2.92 (ÍH, m) , 3.36 (4H, m) , 3.36 (4H, m) , 3.50-3.53 (ÍH, m) , 4.03-4.08 (1H, m) , 4.46-4.50 (1H, m) , 4.97 (ÍH, s) , 6.50 (1H, d J=6.96Hz), 6.78 (1H, d J=39.72Hz), 7.85 (ÍH, d J=1.88Hz), 8.29-8.32 (1H, m) .
Preparación 663 (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida, ?-NMR (DMSO-de): d 0.81-0.84 (2H, m) , 1.15-1.17 (3H, m) , 1.53-1.57 (ÍH, m) , 1.63-1.84 (14H, ra) , 2.17-2.23 (3H, m) , 2.41-2.43 (2H, m) , 2.51-2.52 (2H, m) , 2.74-2.78 (ÍH, m) , 3.50-3.53 (ÍH, m) , 4.07-4.08 (ÍH, m) , 4.49-4.51 (ÍH, m) , 4.98 (1H, s), 6.62 (1H, d J=7.04Hz), 6.79 (ÍH, d J=69.72Hz), 7.85 (ÍH, d J=1.88Hz), 8.29 (1H, d J=1.88Hz) Preparación 664 (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-5-cloro-3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 2H-NMR (DMSO-de): d 1.54 (3H, m),1.70 (3H, s) , 1.81-1.84 (1H, m) , 2.10-2.22 (ÍH, m) , 2.37-2.40 (2H, m) , 2.64-2.65 (1H, m) , 2.81-2.85 (1H, m) , 3.50-3.52 (1H, m) , 3.59 (2H, s) , 4.02-4.07 (lH,m), 4.49-4.52 (1H, m) , 4.98 (1H, s) , 6.68 (ÍH, d J=6.96Hz), 6.78 (ÍH, d J=39.68Hz), 7.21-7.26 (ÍH, m) , 7.28-7.34 (ÍH, m) , 7.85 (ÍH, d J=1.88Hz), 8.31 (ÍH, d J=1.88Hz).
Preparación 665 (2Z) -3- ( 6- { [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ?-NMR (DMSO-de): d 1.63 (3H, s) , 1.64-1.69 (4H, m) , 2.20 (ÍH, m) , 2.35-2.45 (2H, m) , 2.63-2.64 (ÍH, m) , 2.75-2.79 (1H, m) , 3.49-3.51 (1H, m) , 3.57 (2H, d J=4.76Hz), 4.03-4.06 (ÍH, m) , 4.32 (ÍH, m) , 4.96 (ÍH, s) , 6.53 (1H, d J=8.90Hz), 6.69 (1H, d J=40.40Hz), 7.21-7.26 (2H, m) , 7.28-7.33 (4H, m) , 7.67 (1H, dd J=2.20Hz, 8.90Hz), 8.19 (ÍH, d J=2.20Hz), 11.66 (1H, s) .
Preparación 666 A una mezcla de (dietoxifosforil) (fluoro) acetato de etilo (1.46 g) y bromuro de magnesio (1.33 g) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a Et3N (0.92 ml) bajo agitación a 0-15°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó en la misma condición durante una hora. Una solución de 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-5-cloronicotinaldehído (1.36 g) en solución de THF (10 ml) se añadió a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a 0-15 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS0. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con AcOEt-n-hexano (3:7). Las fracciones eluidas que contenían el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío para dar (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pírrolidinil] amino} -5-cloro-3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo (1.42 g) . XH-NMR (CDCls) : d 1.36 (3H, t J=7.16Hz), 1.33-1.39 (1H, m) , 1.68-1.73 (1H, m) , 2.38-2.40 (1H, m) , 2.66-2.67 (ÍH, m) , 1.73-2.74 (ÍH, m) , 2.89 (ÍH, m) , 3.65 (2H, s) , 4.33 (2H, q J=7.16Hz), 5,69 (1H, d J=7.70Hz), 6.75 (1H, d J=35.52Hz), 7.23-7.34 (5H, m) , 7.86 (1H, d J=1.84Hz), 8.15 (1H, d J=1.84Hz). El siguiente compuesto se obtuvo en de una manera similar a la de la Preparación 666.
Preparación 667 (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoroacrilato de etilo XH-N R (CDC13) : d 1.36 (3H, t, J=7.14Hz), 1.71-1.72 (1H, m) , 2.33-2.45 (2H, m) , 2.57-2.88 (3H, m) , 3.64 (2H, s) , 4.29 (2H, q J=7.14Hz), 5.19 (1H, d J=7.84Hz), 6.37 (ÍH, d J=8.80Hz), 6.79 (1H, d J=36.28Hz), 7.2-7.33 (5H, m) , 7.81 (1H, dd J=2.10Hz, 8.80Hz), 8.22 (ÍH, d J=2.10Hz).
Preparación 668 A una suspensión agitada de diclorhidrato de (2E)-3-{5- [ (3R) -3-piperidinilamino] -2-piracinil}acrilato de etilo (300 mg) en diclorometano (6 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (348 mg) y cloruro de fenilacetilo (139 mg) en diclorometano (1 ml) en un baño de hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante tres horas. La mezcla se extrajo con cloroformo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con acetato de etilo para obtener (2E) -3 (5-{ [ (3R) -1- (fenilacetil) -3-piperidinil] mino }-2-piracinil) acrilato de etilo (225 mg) en forma de aceite viscoso marrón pálido. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J=7.3 Hz) , 1.35-1.50 (ÍH, m) , 1.57-2.03 (3H, m) , 3.19-3.57 (2H, m) , 3.67-4.07 (4H, m) , 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz) , 4.65 (0.6H, br.d J=7.0 Hz) , 4.98 (0.4H, br.d J=6.2 Hz) , 6.69 (0.4H, d, J=15.4 Hz) , 6.71 (0.6H, d, J=15.4 Hz) , 7.19-7.41 (5H, m) , 7.57 (0.4H, d, J=15.4 Hz), 7.58 (0.6H, d, J=15.4 Hz) , 7.67 (0.6H, br.s), 7.87 (0.4H, br.s), 8.03-8.06 (ÍH, m) ; MS (ES+) m/z 395.
Preparación 669 Una mezcla de ácido 5, 6-dicloronicotínico (356 mg) , yodoetano (318 mg) y carbonato de potasio (308 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se calentó a ocho grados durante catorce horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a esto se añadió (3R) diclorhidrato de 1-(ciclohexilmetil) -3-piperidinamina (549 mg) y carbonato de potasio (898 mg) y se calentó a ochenta grados durante treinta y ocho horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la fase acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se filtró y se evaporó al vacío para dar un sólido amorfo. El sólido en bruto se purificó por cromatografía flash eluyendo con 3% metanol-cloroformo (v/v) para dar 5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil)-3-piperidinil] amino} nicotinato de etilo (154 mg) en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido. 1H-N R (300 MHz, CDC13) : d 0.79-0.98 (2H, m) , 1.12-1.32 (4H, m) , 1.37 (3H, t, J=7.3 Hz) , 1.43-1.88 (9H, m) , 2.03-2.21 (3H, m) , 2.33-2.43 (ÍH, m) , 2.59-2.75 (2H, m) , 4.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.36-4.48 (ÍH, m) , 6.36 (1H, br.s), 8.00 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.66 (ÍH, d, J=1.8 Hz) .
Preparación 670 A una solución agitada de 5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino} nicotinato de etilo (321 mg) en tetrahidrofurano (6 ml), se añadió hidruro de litio y aluminio (80.2 mg) en porciones en un baño de hielo y la suspensión resultante se agitó a la misma temperatura durante tres horas. A esto se añadió solución acuosa saturada de (+)-tartrato de sodio y potasio tetrahidrato a la misma temperatura y la mezcla se agitó a'temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se eliminó la fase acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con acetato de etilo-hexano 1:1 (v/v) para obtener (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino} -3-piridinil) metanol (210 mg) en forma de aceite incoloro. ^-NMR (300 MHz, CDC13) d 0.77-0.98 (2H, m) , 1.08-1.34 (4H, m) , 1.39-1.89 (9H, m) , 2.03-2.21 (3H, m) , 2.34-2.48 (ÍH, m) , 2.52-2.71 (2H, m) , 4.17-4.29 (1H, m) , 4.52 (2H, s) , 5.87 (ÍH, br.s), 7.51 (1H, d, J=2.2 Hz) , 7.96 (ÍH, d, J=2.2 Hz) ; MS (ES+) m/z 338 (M+l).
Preparación 671 A una solución agitada de (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2,2, 6, 6-tetrametil-4-piperidinil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo (265 mg, 0.529 mmol) en metanol (5 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (184 mg, 2.65 mmoles) a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió metóxido de potasio 1N en metanol (5.29 ml, 5.29 mmoles) gota a gota en un baño de hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. A la mezcla se añadió cloruro de hidrógeno 1N para neutralizar la solución. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se desalinizó usando resina de intercambio iónico. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa en columna de alto rendimiento para obtener {5- [ (1E) -3- (hidroxiamino) -3-oxo-l-propen-l-il]-2-piridinil} [ (3R) -1- (2, 2, 6, 6-tetrametil~4-piperidinil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (103 mg) en forma de una cera incolora. ZH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 0.74-0.90 (2H, m) , 0.99 (6H, s), 1.09 (6H, s), 1.36 (9H, s) , 1.54-1.69 (2H, m) , 1.74-2.11 (2'H, ra) , 2.34-2.53 (2H, m) , 2.53-2.67 (2H, m) , 2.87-2.98 (1H, m) , 4.57-4.72 (ÍH, m) , 6.54 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 7.32 (ÍH, d, J=8.4 Hz) , 7.48 (1H, d, J=16.1 Hz) , 7.99 (ÍH, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 8.60 (1H, d, J=2.2 Hz) ; MS (ES+) m/z 488 (M+l). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 671.
Preparación 672 {5-[ (1E) -3- (hidroxiamino } -3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil} [ (3R) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo 2H~NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.13-1.36 (2H, m) , 1.37 (9H, s), 1.60-1.74 (2H, m) , 1.80-2.21 (3H, m) , 2.35-2.67 (3H, m), 2.86-2.97 (1H, m) , 3.19-3.33 (2H, m) , 3.70-3.83 (2H, ra) , 4.61-4.78 (1H, m) , 6.54 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.34 (ÍH, d, J=8.4 Hz) , 7.49 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.99 (ÍH, br.d, J=8.8 Hz) , 8.61 (1H, br.s); MS (ES+) m/z 433 (M+l). El siguiente compuesto se obtuvo en una manera similar a la de la Preparación 871.
Preparación 673 6- [ (2-bencilfenil) amino] -5-cloronicotinato de etilo XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.37 (3H, t, J=7Hz) , 4.03 (2H, s), 4.34 (2H, q, J=7Hz) , 6.93 (1H, s), 7.14-7.38 (8H, m) , 7.88 (ÍH, d, J=8 Hz), 8.08 (ÍH, d, J=2Hz) , 8.69 (ÍH, d, J=2Hz) ; MS (ES+) m/z 367.
Preparación 674 A una mezcla de 5-cloro-6- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-ilamino) nicotinato de etilo (395 mg) y formiato de amonio (472 mg) en etanol (10 ml) se añadió paladio en carbón al 10% (40 mg) , y la mezcla se agitó a 100 °C durante 10 horas. El catalizador de la mezcla de reacción se eliminó por filtración. El solvente se evaporó al vacío. El sólido residual se recogió con hexano y acetato de etilo (2/1 v/v) para dar 6- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-ilamino) nicotinato de etilo (104 mg) . El agua madre se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (hexano/acetato de etilo=2/l) para dar 6- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-ilamino) nicotinato de etilo (209 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t, J=7 Hz) , 2.84 (2H, dd, J=16, 6 Hz) , 3.29 (2H, dd, J=16, 7 Hz) , 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.67 (ÍH, m) , 6.52 (ÍH, d, J=9 Hz) , 7.11-7.19 (2H, ra) , 7.20-7.29 (2H, m) , 7.72 (ÍH, d, J=6.5 Hz) , 7.81 (1H, dd, J=9, 2.5 Hz), 8.60 (1H, d, J=2.5 Hz) ; MS (ES+) m/z 283.
Preparación 675 Se disolvió [(1R)-1- { [ (cicloheximetil) amino] carbonil}-3- (metiltio) propil] carbamato de ter-butilo (5.12 g) en yoduro de metilo (23 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El exceso de yoduro de metilo se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) , se añadió solución de bis (trimetilsilil) amida de litio 1.0M hexano (16.3 mL) a 0°C, y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla resultante se vertió en cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=a partir de 80/20 (v/v) a 60/40 (v/v)) para dar [ (3R) -1- (cicloheximetil) -2-oxo-3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo (2.0 g) en forma de sólido amarillo pálido. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 0.86-1.04 (2H, m) , 1.10-1.29 (3H, m) , 1.45 (3x3H, s) , 1.51-1.91 (7H, m) , 2.65 (ÍH, m) , 3.03-3.41 (4H, m) , 4.17 (1H, 20 m) , 5.14 (1H, m) ; MS (ES+) m/z 297.
Preparación 676 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-bencil-3-?irrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilato de metilo A una solución helada de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo (4.63 g) en diclorometano (7.8 ml) se añadieron anisol (4.7 ml) y ácido trifluoroacético (15,6 ml) , la mezcla se agitó a 25°C durante 3.5 horas. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua y AcOEt. El pH de la capa acuosa se ajustó en aproximadamente 8 con aHCOs. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar un polvo en bruto. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) usando un solvente mixto de CH2C12 y MeOH (100:1 a 20:1). Las fracciones que contenían el compuesto objetó se recogieron y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título (3.05 g, 85%) en forma de polvo ligeramente amarillento. MASA (API-ES); 353 (M+H) aH-NMR (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.80 (1H, m) , 2.10-2.35 (ÍH, m) , 2.36-2.55 (2H, m) , 2.60-2.85 (2H, m) , 3.50-3.66 (2H, m) , 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25-4.45 (1H, m) , 6.49 (1H, d, J=15Hz) , 7.15-7.40 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J=15Hz), 7.93 (1H, d, J=6.6Hz), 8.00 (ÍH, s) , 8.2 (1H, s) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 676 Preparación 677 3-{5-{ [{3R)-l-bencil-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) -2-fluoroacrilato de etilo (Mezcla E, Z) MASA (API-ES): 371 (M+H)+ XH-NMR (200MHz), (CDC13, d) : 1.20-1.50 (3H, m) , 1.60-1.90 (ÍH, m), 2.25-2.50 (2H, m) , 2.60-2.80 (2H, m) , 2.85-3.03 (1H, ra) , 3.67 (2H, s) , 4.33 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.37-4.65 (1H, m) , 5.24 (0.5H, d, J = 7.6Hz), 5.37 (0.5H, d, J = 7.6Hz), 6.78 (0.5H, d, J = 22Hz), 6.98 (0.5H, d, J = 37Hz) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.83 (0.5H, d, J = 1.1Hz), 7.89 (0.5H, d, J = 1.1Hz), 8.47 (0.5H, d, J = l.lHz), 8.56 (0.5H, d, J = l.lHz).
Preparación 678 A una mezcla de diclorhidrato de (2E) -3-{ 6-{ {ter-butoxicarbonil) [ {3R) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (256 mg) y ciclohexanona (64 mg) en 1, 2-dicloroetano (5 mL) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (253 mg) y N,N~ diisopropiletilamina (0.21 raL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al resultante se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo, y la mezcla se agitó durante 20 min. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 95/5 v/v) para dar (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (338 mg) en forma de espuma de color amarillo pálido. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.18-1.38 (4H, m) , 1.35 (3H, t, J=7 Hz), 1.46 (9H, s) , 1.58-1.86 (5H, m) , 2.06-2.35 (3H, m) , 2.68 (ÍH, m) , 2.95 (ÍH, m) , 3.41 (1H, m) , 3.65 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, m) , 4.28 (2H, q, J=7 Hz) , 5.09 (ÍH, m) , 6.46 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.30 (ÍH, d, J=9 Hz) , 7.64 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.81 (ÍH, d, J=9 Hz), 8.48 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 444. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 678.
Preparación 679 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -l-cicloheptil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.21-1.72 (11H, m) , 1.35 (3H, t, J=7 Hz), 1.45 (9H, s) , 1.73-1.88 (2H, m) , 1.99 (1H, m) , 2.18 (ÍH, m) , 2.35 (ÍH, m) , 2.60 (ÍH, m) , 2.75 (ÍH, m) , 3.10 (1H, m) , 4.28 (2H, q, J=7 Hz) , 4.86 (ÍH, m) , 6.46 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.31 (ÍH, d, J=8.5 Hz), 7.65 (1H, d, J=16 Hz) , 7.81 (1H, d, J=8.5, 2.5 Hz), 8.54 (1H, d, J=2.5 Hz) ; MS (ES+) m/z 458.
Preparación 680 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -l-ciclopentil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil] acrilato de etilo -NMR (300 MHz, CDC13) d 1.20-1.86 (8H, m) , 1.35 (3H, t, J=7 Hz), 1.46 (9H, s) , 2.01 (ÍH, m) , 2.21 (ÍH, ra) , 2.42-2.57 (2H, m) , 2.63 (1H, m) , 2.83 (1H, m) , 3.14 (ÍH, m) , 4.28 (2H, q, J=7 Hz) , 4.90 (ÍH, m), 6.46 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.32 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 7.65 (1H, d, J=16 Hz), 7.81 (ÍH, dd, J=8.5, 2 Hz) , 8.54 (ÍH, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 430.
Preparación 681 Se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio 0.94 M en hexano (2.73 ml) a una solución de 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -5-fluoronicotinato de etilo (294 mg) en THF (10 ml) con agitación a menos de 5°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (0.727 ml) a menos de 5°C, luego la mezcla se agitó a 25°C durante 30 minutos. Se añadió Na2S04 (2.87 g) a la solución, y la mezcla se agitó a 25°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó al vacío. Se añadió tolueno (15 ml) al residuo, y la mezcla se evaporó al vacío. El residuo resultante y Mn02 activado (744 mg) en acetato de etilo (20 ml) se agitaron a 75°C durante 1 hora. Después de eliminar el material insoluble por filtración, el filtrado se evaporó al vacío para dar 6—{ [ (3R)—1—bencil—3— pirrolidinil] amino}—5—fluoronicotinaldehído (250 mg, 98%) en forma de jarabe. El compuesto se usó en la siguiente reacción sin posterior purificación.
Preparación 682 A una solución helada de (2E)—3— (6—{ (ter— butoxicarbonil) [ (3R)—1— (ciclohexilcarbonil)—3— pirrolidinil] amino} 3—piridinil) acrilato de etilo (355 mg) en diclorometano (2 ml) se añadió anisol (1.0 ml) y ácido trifluoroacético (2.0 ml) , la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua y AcOEt. El pH de la capa acuosa se ajustó en aproximadamente 9 con NaHCOs. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar un jarabe. El residuo se disolvió en un solvente mixto de tetrahidrofurano (6 ml) y metanol (2.5 ml) , y se añadió 1 mol/L—NaOH (1.5 mL) a la solución a 25°C. La mezcla se agitó a 50 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, el residuo resultante se vertió en una mezcla de agua y AcOEt. El pH de la capa acuosa se ajustó en aproximadamente 5 con 1 mol/L de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar ácido (2E)—3— (6—{ [ (3R) -1— (ciclohexilcarbonil)—3— pirrolidinil] amino}—3—piridinil) acrílico (250 mg, 97%) en forma de polvo. MASA (API-ES): 344 (M+H) + Libre XH-NMR (200MHz), (DMSO-d6, d) : 1.05-1.77 (10H, m) , 1.78-2.47 (3H, m) , 3.10-3.90 (4H, m) , 4.24-4.57 (ÍH, m) , 6.25 (ÍH, d, J = 16Hz), 6.54 (ÍH, dd, J = 2.2Hz, J = 8.8Hz), 7.30-7.45 (ÍH, ra) , 7.46 (1H, d, J = 16Hz) , 7.79 (ÍH, d, J = 8.8Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2Hz) .
Preparación 683 A una solución agitada de 6— (2, 3—dihidro—ÍH—inde n—2-ilamino}nicotinaldehído (160 mg) y ácido malónico (84 mg) en piridina (6 ml) se añadió piperidina (0.01 mL) , y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. El solvente se evaporó al vacío y el polvo resultante se recogió por filtración para dar ácido (2E)-3-[6- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-ilamino}-3-piridinil] acrílico (190 mg) en forma de polvo amarillo pálido. XH-NMR (300 MHz, DMSO-de) d2.83 (2H, dd, J=16, 6 Hz) , 3.29 (2H, dd, J=16, 7 Hz) , 4.64 (1H, m) , 6.24 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.52 (ÍH, d, J=9 Hz), 7.10-7.29 (4H, m) , 7.4-7.52 (2H, m) , 7.77 (1H, dd, J=9, 2.2 Hz) , 8.23 (1H, d, J=2.2 Hz) , 12.06 (1H, br) ; MS (ES+) m/z 281. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 683.
Preparación 684 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (lR,2R)-2- (benciloxi) ciclopentil] amino}-5-cloro-3-piridinil) acrílico aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50 (1H, m) , 1.68-2.06 (4H, m) , 2.33 (ÍH, m) , 3.87 (ÍH, m) , 4.49 (ÍH, m) , 4.67 (2H, s), 5.21 (ÍH, d, J=7 Hz), 6.23 (1H, d, J=16 Hz) , 7.23-7.38 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=16 Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=l .8 Hz) , 8.18 (1H, d, J=1.8 Hz); MS (ES+) m/z 373.
Preparación 685 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [ (lS,2R)-2-fenilciclopropil] amino}-3-piridinil) acrllico XH-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.26 (ÍH, m) , 1.40 (1H, m) , 2.14 (1H, ddd, J=9, 6, 3 Hz) , 3.09 (ÍH, m) , 5,65 (ÍH, d, J=3 Hz), 6.25 (ÍH, d, J=15.7 Hz) , 7.17-7.36 (5H, m) , 7.64 (ÍH, d, J=15.7 Hz), 7.70 (1H, d, J=2 Hz) , 8.24 (ÍH, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 315.
Preparación 686 Ácido (2E) -3-{ 6- [ (2-bencilfenil) amino] -5-cloro-3-piridinil } acrílico ^?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.92 (2H, s), 6.44 (1H, br) , 7.07-7.30 (8H, m) , 7.39 (ÍH, br) , 7.45 (1H, d, J=8 Hz) , 8.08-8.25 (3H, m) ; MS (ES+) m/z 365.
Preparación 687 Ácido (2E) -3- [5-cloro-6- ( {2- [ (ciclohexilcarbonil) -amino] fenil } amino } -3-piridinil] acrílico XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.10-1.86 (10H, m) , 2.41 (ÍH, m), 6.49 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.11-7.30 (3H, m) , 7.48 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.77 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 8.24 (ÍH, d, J=l Hz) , 8.26 (1H, d, J=l Hz), 8.36 (1H, s), 9.93 (1H, s) , 12.28 (ÍH, br-s); MS (ES+) m/z 400.
Preparación 688 Ácido (2E) -3- [5-cloro-6- ( {3- [ (ciclohexilcarbonil) -amino] fenil } amino } -3-piridinil] acrílico Hl-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.13-1.48 (5H, m) , 1.58-1.84 (5H, m), 2.33 (ÍH, m) , 6.51 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.16-7.34 (3H, m) , 7.52 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.95 (1H, s) , 8.25 (ÍH, d, J=2 Hz) , 8.33 (ÍH, d, J=2 Hz), 8.70 (ÍH, s) , 9.80 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 400.
Preparación 689 Una mezcla de diclorhidrato de (2E) -3-{5-cloro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil } acrilato de etilo (2.0 g) , trans-4-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino]metil Jciclohexan-carboxilato (1.68 g) , HOBt (880 mg) y WSCD (1.26 g) en diclorometano (40 ml) y Et3N (1.51 mL) (2.0 eq) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de eso, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (dos veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2.85 g (98%) de (2E) -3- [6- ( { (3R) -1-[ (trans-4-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino]metil} ciciohexil) -carbonil] -3-pirrolidinil } amino }-5-cloro-3-piridinil] acrilato de etilo. MASA (ESI+) : m/z = 557.2 (M+Na). 2HNMR (400MHz, CDC13) : d 0.8-2.4 (12H, m) , 1.43 y 1.44 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.8-4 (6H, m) , 4.24 (ÍH, t, J = 7.1Hz), 4.25 (ÍH, t, J = 7.1Hz), 4.53-4.8 (2H, m) , 5.26 (ÍH, dd, J = 6.4, 20Hz), 6.25 (ÍH, dd, J = 6.6, 16Hz) , 7.54 (1H, dd, J = 4.6, 16Hz), 7.69 (ÍH, dd, J = 2, 7.9Hz), 8.15 (ÍH, dd, J = 2, 7.6Hz).
Preparación 690 Se añadió HCl/dioxano 4N (14 ml) a (2E) -3- [6- ( { (3R) -1- [ (trans-4-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil} ciciohexil) -carbonil] -3-pirrolidinil) amino} -5-cloro-3-piridinil] acrilato de etilo (3.0 g) bajo enfriamiento con hielo. Al cabo de 2 horas, se añadió IPE a esta mezcla de reacción. La mezcla se decantó y se separaron dioxano e IPE. El residuo se evaporó a presión reducida para dar 2.80 g (98%) de diclorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ ( (3R) -l-{ [trans-4- (aminometil) ciciohexil] carbonil }-3-pirrolidinil) amino] -5-cloro-3-piridinil} acrilato de etilo como un amorfo. MASA (ESI+) : m/z = 435.2 (M+l). XHNMR (400MHz, CDC13) : d 0.90-2.80 (12H, m) , 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.94-3.88 (6H, m) , 4.16 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54 y 4.68 (ÍH, br.s), 6.53 (1H, dd, J = 3.2, 15.9Hz), 7.54 (ÍH, dd, J = 2.6, 15.9Hz), 7.9-8.02 (2H, m) , 8.17 (1H, dd, J = 1.9, 5.8Hz), 8.33 (ÍH, dd, J = 1.9, 4.8Hz) .
Preparación 691 Una mezcla de diclorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ ( (3R) -1- ( [trans-4- (aminometil) ciciohexil] carbonil) -3-pirrolidinil) amino] -5-cloro-3-piridinil} acrilato de etilo (1.0 g) , formaldehído (1.0 ml) ,NaBH (OAc) 3 (1.25 g) y trietilamina (2.0 eq. 398 mg, 0.55 ml) en diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de eso, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (dos veces) . La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua, y se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó . El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 660 mg (72%) de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- ( {trans-4- [ (dimetilamino}metil] ciciohexil} carbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo. MASA (ESI+) : m/z = 463.3 (M+l). XHNMR (400MHz): d 0.80-2.45 (14H, m) , 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.23 y 2.24 (6H, s) , 3.36-4.01 (4H, m) , 4.25 (1H, q, J = 7.2Hz), 4.26 (1H, q, J = 7.1Hz), 4.6-4.75 (1H, m), 5.26 (ÍH, dd, J = 6.5, 21.2Hz), 6.25 (1H, dd, J = 6, .9Hz), 7.54 (1H, dd, J = 4, 15.9Hz), 7.69 (ÍH, dd, J = 2, 7.7Hz), 8.15 (1H, dd, J = 2, 6.3Hz).
Preparación 692 Una mezcla de I (610 mg) y NaOH ÍN (5 mL) en THF (20 ml) y MeOH (20 mL) se agitó a 60°C durante 3 horas. Se añadió HCl ÍN (5 ml) . La mezcla se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno y se volvió a evaporar para dar 600 mg (cuant.) de ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- ( {trans-4- [ {dimetilamino}metil] ciciohexil} carbonil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrílico. Este producto se usó para la siguiente transformación. MASA (ESI-) : m/z = 433.3 (M-l).
Preparación 693 Una mezcla de ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- ( {trans-4- [ (dímetilamino}metil] ciciohexil} carbonil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrílico (600 mg) , 0- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (194 mg) , HOBt (242 mg) y WSCD (321 mg) en DMF (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de eso, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (dos veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgS0, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 530 mg (72%) de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- ( {trans-4- [ (dimetilaminoJmétil] ciciohexil} carbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida MASA (ESI+) : m/z = 534.2 (M+l). XHNMR (400MHz, CDC13) : d 0.82-2.44 (20H, m) , 2.23 y 2.24 (6H, s), 3.32-4.05 (6H, m) , 4.60-4.75 (1H, m) , 5.01 (1H, br. s) , 5.23 (1H, dd, J = 6.5 ,20.6Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.6 (ÍH, d, J = 5.2Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.16 (H, d, J = 8.8Hz) .
Preparación 694 Un hidruro de diisobutilaluminio en solución toluénica (4.6 mL) se añadió gota a gota a una solución de 5-cloro-6-{ [ (1S, 2R) -2-fenilciclopropil] amino}nicotinato de etilo (488 mg) en tetrahidrofurano (15 mL) con agitación a 0°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Un metanol (1 mL) se añadió a una mezcla de reacción a 0°C y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadieron tetrahidrofurano (20 mL) y solución acuosa de tartrato de sodio y potasio saturado (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2:1 v/v) para dar (5-cloro-6- ( [ (1S,2R) -2-fenilciclopropil] amino}-3-piridinil) metanol (398 mg) . ?-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.24 (ÍH, m) , 1.37 (ÍH, m) , 1.62 (ÍH, t, J=5 Hz), 2.10 (ÍH, m) , 3.03 (ÍH, m) , 4.56 (ÍH, d, CT5 Hz) , 5.37 (ÍH, s), 7.16-7.34 (6H, m) , 7.54 (1H, d, J=2 Hz) , 8.07 (1H, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 275.
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 694.
Preparación 695 N- (2-{ [3-cloro-5- (hidroxímetil) -2-piridinil] amino}-fenil) ciclohexancarboxamida XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.18-1.38 (3H, m) , 1.42-1.59 (2H, m), 1.68 (ÍH, m) , 1.74-1.97 (4H, m) , 2.28 (1H, m) , 3.68 (ÍH, t, J=5.5 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.5 Hz) , 7.13 (1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.5 Hz), 7.21 (ÍH, ddd, J=7.7, 7.7, 1.5 Hz) , 7.44 (ÍH, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.48 (ÍH, s) , 7.65-7.72 (2H, m) , 7.99 (1H, d, J=1.8 Hz) , 8.37 (1H, s); MS (ES+) m/z 360.
Preparación 696 { 6- [ (2-bencilfenil) amino] -5-cloro-3-piridinil }metanol ^H-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.60 (ÍH, t, J=5.5 Hz) , 4.03 (2H, s), 4.56 (2H, d, J=5.5 Hz) , 6.65 (ÍH, s), 7.08-7.36 (8H, m) , 7.59 (ÍH, d, J=2 Hz), 7.92 (1H, d, J=8 Hz), 8.02 (1H, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 325.
Preparación 697 Una mezcla de diclorhidrato de (2E) -3-{5-cloro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino]-3-piridinil) acrilato de etilo (600 mg) , ácido ciclohexilacético (255 mg) , HOBt (264 mg) y WSCD (379 mg) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de eso, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con díclorometano (dos veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 630 mg (92%) de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilacetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo. MASA (ESI+) : m/z = 442.3 (M+Na). *HNMR (400MHz, CDC13) : d 0.85-1.38 (3H, m) , 1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.6-2.4 (12H, m) , 3.35-3.95 (4H, m) , 4.25 (ÍH, q, J = 7.1Hz), 4.26 (ÍH, q, J = 7.1Hz), 4.61-4.75 (ÍH, m) , 5.26 (ÍH, dd, J = 6.4 , 15.5Hz), 6.25 (1H, dd, J = 5.2, 16Hz) , 7.54 (ÍH, dd, J = 3.3, 15.9Hz), 7.69 (ÍH, dd, J = 2.1, 6.4Hz), 8.15 (1H, dd, J = 2, 4.7Hz) .
Preparación 698 Una mezcla de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1-(ciclohexilacetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (600 mg) y NaOH 1N (6 ml) en THF (20 ml) y MeOH (20 ml) se agitó a 50°C durante 2 horas. Se añadió HCl 1N (6 ml) . Se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno y se evaporó para dar 550 rag de ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexílacetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrílico en bruto. Este producto se usó para la siguiente • transformación. MASA (ESI-) : m/z = 390.2 (M-l).
Preparación 699 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -5-fluoronicotinato de etilo A una solución de 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-2-cloro-5-fluoronicotinato de etilo (500 mg) en etanol (20 mL) se añadieron formiato de amonio (584 mg) y Pd/C al 10% (300 mg) a 25°C y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 1 hora. Después de enfriar, el catalizador en la mezcla de reacción se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó al vacío. Al residuo se añadieron CH2C12 (30 ml) , etanol (7 mL) y benzaldehído (140 mg) a 25°C. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (280 mg) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas, y luego se vertió en una mezcla de CH2C12 y NaHC03 acuoso. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (11 g) usando un solvente mixto de diclorometano y MeOH (100:1 a 40:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del titulo (302 mg, 66%) en forma de jarabe incoloro. MASA (API-ES); 344 (M+H) + XH-NMR (200MHz), (DMS0-d6, d) : 1.28 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.70-1.95 (ÍH, m), 2.05-2.30 (ÍH, m) , 2.35-2.70 (3H, m) , 2.80-2.90 (1H, m) , 3.58 (2H, s) , 4.24 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.40-4.60 (ÍH, m) , 7.15-7.35 (5H, m) , 7.54 (ÍH, d, J = 6.3Hz), 7.64 (ÍH, dd, J = 1.9Hz, J = 12Hz), 8.41 (ÍH, d, J = 1.9Hz).
Preparación 700 Una mezcla de m-fenilendiamina (2.00 g) , ácido ciclohexancarboxílico (2.37 g) , HOBt (2.75 g) y EDCl (3.9 g) en DMF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2 v/v) para dar N- (3-aminofenil) ciclohexancarboxamida (2.2 g) en forma de polvo blanco. aH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.20-1.39 (3H, m) , 1.44-1.62 (2H, m), 1.70 (ÍH, m) , 1.77-2.00 (4H, m) , 2.20 (1H, m) , 3.68 (2H, s) , 6.42 (1H, dd, J=8, 2 Hz) , 6.64 (1H, dd, J=8, 2 Hz) , 7.06 (ÍH, dd, J=8, 8 Hz), 7.07 (ÍH, br) , 7.23 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 219. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 700 Preparación 701 N- ( 2-aminof enil) ciclohexancarboxamida XH-NMR ( 300 MHz, CDC13) d 1 .20-2. 06 ( 10H, m) , 2. 31 (1H, m) , 3. 83 (2H, br-s ) , 6. 74-6. 86 (2H, m) , 7 . 05 ( 1H, m) , 7 . 10-7 . 23 (2H, ra) ; MS (ES+) m/z 219.
Preparación 702 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-bencil-3-?irrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo Una solución 0.94 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (4.82 mL) se añadió gota a gota a una solución de 5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino}-2-pirazincarboxilato de metilo (1.01 g) en THF (20 ml) con agitación a menos de -60°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó de -55 a -50°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de amonio saturado acuoso (1.28 ml) a la misma temperatura, luego la mezcla se agitó a 25°C durante 40 minutos. Se añadieron THF (14 mL) y MgS04 (4.36 g) a la solución, y la mezcla se agitó a 25°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y luego al filtrado se añadió (trifenilfosforanilide n) acetato de etilo (1.07 g) , y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y NaCl acuoso al 5%. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (51 g) usando un solvente mixto de hexano y acetato de etilo (7:2 a 2:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. El compuesto del título (584 mg, 53%) se obtuvo en forma de aceite ligeramente amarillenta. MASA (API-ES); 453 (M+H)+ 4.-NMR (200MHz), (DMSO-d6, d) : 1.21-1.42 (13H, m) , 1.88- 2.30 (2H, m), 2.35-2.77 (3H, m) , 3.42, 3.51 (2H, ABq, J = 13Hz) , 4.24 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.66-4.88 (ÍH, m) , 6.94 (1H, d, J = 16Hz), 7.03-7.33 (5H, m) , 7.76 (ÍH, d, J = 16Hz), 8.67 (ÍH, d, J = 1.0Hz), 8.80 (ÍH, d, J = 1.0Hz).
Preparación 703 Se agitó acetato de paladio (II) (75 mg) y 2.2'-bis (difenilfosfino) -1.1' -binaftaleno (313 mg) en dioxano (5 mL) a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta suspensión se añadió 2, 6-dicloropirazina (1.00 g) , (3R) - (-) -l-bencil-3-aminopirrolidina (1.42 g) , y carbonato de cesio (3.28 g) , y la mezcla se calentó a 80 °C durante 8 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 96/4 v/v) para dar N- [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] -6-cloro-2-pirazinamina (1.00 g) en forma de sólido amarillo. ZH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.67 (ÍH, m) , 2.30-2.44 (2H, m) , 2.64 (ÍH, dd, J=10, 4 Hz) , 2.68 (ÍH, dd, J=10, 5.5 Hz) , 2.89 (ÍH, m) , 3.62 (ÍH, d, J=13 Hz) , 3.66 (ÍH, d, J=13 Hz) , 4.38 (1H, m) , 5.09 (1H, d, J=8 Hz) , 7.22-7.38 (5H, m) , 7.71 (1H, s) , 7.77 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 289. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 703.
Preparación 704 (2E) -3- (5-{ [2- (1-piperidinil) fenil] amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.34 (3H, t, J=7 Hz) , 1.63 (2H, m), 1.69-1.80 (4H, m) , 2.79-2.88 (4H, m) , 4.27 (2H, q, J=7 Hz) , 6.78 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.04 (ÍH, ddd, J=7.5, 7.5, 1.5 Hz) , 7.11-7.20 (2H, m), 7.63 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 8.19-8.24 (3H, m) , 8.28 (ÍH, dd, J=7.5, 1.5 Hz); MS (ES+) m/z 353.
Preparación 705 (2E) -3- [4- ( { 2- [ (ciclohexilcarbonil) amino] fenil } -amino}fenil] acrilato de etilo 2H-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.18-1.38 (5H, m) , 1.33 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (1H, m), 1.65 (1H, m) , 1.72-1.91 (4H, ra) , 2.20 (1H, m) , 4.24 (2H, q, J=7 Hz) , 6.08 (ÍH, s) , 6.27 (1H, d, J=15.7 Hz) , 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.12-7.22 (2H, m) , 7.31 (ÍH, m) , 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.53 (1H, s) , 7.61 (ÍH, d, J=15.7 Hz) , 7.82 (ÍH, m); MS (ES+) m/z 393.
Preparación 706 3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino }-2-pirazinil) -2-fluoroacrilato de etilo (Mezcla E, Z) Se añadió una solución 0.94 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (5.79 ml) gota a gota a una solución de 5- {[ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino }-2-pirazincarboxilato de metilo (1.18 g) en THF (25 ml) con agitación a menos de -60°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó de -55 a -50°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de amonio saturado acuoso (1.54 mL) a la misma temperatura, luego la mezcla se agitó a 25°C durante 40 minutos. Se añadieron THF (15 ml) , MgS04 (7G) y Na2S04 (15 g) a la solución, y la mezcla se agitó a 25°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado era el filtrado (A) . Por otro lado, a una solución helada de (dietoxifosforil) (fluoro) acetato de etilo (970 mg) en THF (21 ml) se añadió MgBr2 (885 mg) y trietilamina (0.614 ml) , luego la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y NaCl acuoso al 5%. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (20 g) usando un solvente mixto de hexano y acetato de etilo (2:1 a 1:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. El compuesto del título (674 mg, 50%) se obtuvo en forma de aceite. MASA (API-ES); 471 (M+H)+ Preparación 707 Una mezcla de n- [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] -6-cloro-2-pirazinamina (980 mg) , dicarbonato de di-ter-butilo (1.48 g) y 4-dimetilaminopiridina (83 mg) en acetonitrilo (20 mL) se agitó a 100 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso, hidrógeno-carbonato de sodio acuoso y salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) /acetato de etilo = 75/25) para dar [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (6-cloro-2-pirazinil) carbamato de ter-butilo (925 mg) en forma de aceite amarillo pálido. H-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.90-2.11 (2H, m), 2.26 (ÍH, m) , 2.58-2.78 (3H, m) , 2.88 (ÍH, m) , 3.53 (ÍH, d, J=13 Hz), 3.62 (1H, d, J=13 Hz) , 4.92 (ÍH, m) , 7.17-7.36 (5H, m) , 8.35 (ÍH, s), 8.51 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 389. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 708 [ (3R)-l-ciclopentil-3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il } -2-piridinil) carbamato de ter-butilo ?-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.20-1.78 (14H, m) , 1.38 (9H, s), 1.82-2.15 (2H, m) , 2.20-2.53 (4H, ra) , 3.54 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, m), 4.72 (ÍH, m) , 4.92 (ÍH, m) , 6.58 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.36 (1H, d, J=7 Hz), 7.53 (1H, d, J=16 Hz) , 8.01 (ÍH, dd, J=7, 2 Hz) , 8.63 (ÍH, d, J=2 Hz), 11.32 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 501.
Preparación 709 A una solución agitada de 1- (bromometil) -2-nitrobenceno (2.10 g) en DMF (20 mL) se añadió pirrolidina (0.95 mL) y N,N-diisopropiletilamina (2.54 mL) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 24 horas. La mezcla resultante se vertió en acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar l-(2-nitrobencil) pirrolidina (1.92 g) en forma de aceite amarillo pálido. -NMR (300 MHz, CDC13) d 1.71-1.83 (4H, m) , 2.46-2.57 (4H, m) , 3.93 (2H, s) , 7.37 (ÍH, ddd, J=8, 7.5, 1.5 Hz) , 7.55 (ÍH, ddd, J=8, 7.5, 1.5 Hz) , 7.69 (1H, br-d, J=8 Hz), 7.85 (1H, dd, J=8, 1.5 Hz); MS (ES-) m/z 205.
Preparación 710 Una mezcla de ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1-(ciclohexilacetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrílico (550 mg) , O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (198 mg) , HOBt (247 mg) y WSCD (218 mg) en DMF (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas . Después de eso, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (dos veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 680 mg (99%) de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilacetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida. MASA (ESI+) : m/z = 513.3 (M+Na). XHNMR (400MHz, CDC13) : d 0.85-1.35 (5H, m) , 1.55-2.41 (15H, m), 3.35-4.05 (6H, m) , 4.60-4.73 (ÍH, m) , 4.99 (1H, br.s)., 5.19-5.28 (ÍH, m) , 4.61-4.75 (ÍH, m) , 7.56-7.70 (2H, m) , 8.02 (1H, s), 8.16 (ÍH, s), 8.48-8.52 (1H, m) .
Preparación 711 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-5-fluoro-3-piridinil) acrilato de etilo A una suspensión helada de hidruro de sodio (38.5 mg) en THF (10 mL) se añadió (dietoxifosforil) acetato de etilo (206 mg) , y la mezcla se agitó a 24 °C durante 40 minutos. A la mezcla se añadió 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-5-fluoronicotinaldehído (250 mg) a 24 °C, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y NaCl acuoso al 5%. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (8.2 g) usando un solvente mixto de CH2C12 y MeOH (100:1 a 35:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. El compuesto del título (111 mg, 36%) se obtuvo en forma de aceite. MASA (API-ES); 370 (M+H)+ aH-NMR (200MHz), (DMSO-de, d) : 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45-2.70 (5H, m) , 2.80-2.90 (1H, m) , 3.57 (2H, s) , 4.15 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.35-4.60 (1H, m) , 6.41 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.15-7.40 (6H, m) , 7.53 (1H, d, J = 16Hz) , 7.84 (ÍH, dd, J = 1.1Hz, J=13Hz) , 8.08 (ÍH, d, J = 1.1Hz).
Preparación 712 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino }-2-pirazinil) acrilato de etilo Se añadió una solución 0.94 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (38.3 mL) gota a gota a una solución de 5- {[ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino}-2-pirazincarboxilato de metilo (8.42 g) en THF (170 raL) con agitación por debajo de -60°C bajo presión atmosférica de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó de -55 a -50°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de amonio saturado acuoso (10.2 mL) a la misma temperatura, luego la mezcla se agitó a 25°C durante 40 minutos. Se añadieron a la solución THF (60 mL) y MgS04 (34.1 g) , y la mezcla se agitó a 25°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado era el filtrado (A) . Por otro lado, a una suspensión helada de hidruro de sodio (938 mg) en THF (90 ml) se añadió (dietoxifosforil) acetato de etilo (5.26 g) , y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. A la mezcla se añadió el filtrado (A) a 25°C, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y NaCl acuoso al 5%. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (116 g) usando un solvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1 a 1:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. El compuesto del título (6.74 g, 73%) se obtuvo en forma de aceite ligeramente amarillenta. MASA (API-ES); 453 (M+H)+, XH-NMR (200MHz), (DMSO-d6, d) : 1.24-1.45 (13H, m) , 1.90- 2.30 (2H, m) , 2.35-2.80 (3H, m) , 3.42, 3.51 (2H, ABq, J = 13Hz) , 4.24 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.65-4.90 (ÍH, m) , 6.94 (ÍH, d, J = 16Hz), 7.00-7.30 (5H, m) , 7.76 (ÍH, d, J = 16Hz) , 8.67 (ÍH, d, J = 1.0Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.0Hz).
Preparación 713 6- ( [ (3R) -1- (ter-butoxicarbonil) -3-pirrolidinil] amino}-5-fluoronicotinato de etilo A una solución de 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-2-cloro-5-fluoronicotinato de etilo (1.43 g) en etanol (30 mL) se añadieron formiato de amonio (1.67 g) y Pd/C al 10% (600 mg) a 25CC y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 30 minutos. Después de enfriar, el catalizador en la mezcla de reacción se eliminó por filtración.
El filtrado se evaporó al vacío. Al residuo se añadieron CH2C12 (15 ml) , etanol (3 mL) , dicarbonato de di-ter-butilo (830 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0.66 ml) a 25°C. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (280 mg) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas, y luego se evaporó a presión reducida. El residuo se vertió en una mezcla de acetato de etilo, THF y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (34 g) usando un solvente mixto de hexano y acetato de etilo (4:1 a 3:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. El compuesto del título (1.088 g, 81%) se obtuvo en forma de jarabe incoloro. MASA (API-ES); 354 (M+H)+, XH-NMR (200MHz), (DMSO-d6, d) : 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.39 (9H, s), 1.80-2.30 (2H, m) , 3.10-3.70 - (4H, m) , 4.26 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.45-4.65 (1H, m) , 7.67 (ÍH, d, J = 6.8Hz), 7.69 (ÍH, dd, J = 1.7Hz, J = 12Hz), 8.46 (ÍH, d, J = 1.7Hz).
Preparación 714 (3R) -3- ( { 5- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-l-propen-l-il] -3-fluoro-2-piridinil} amino}-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo Se agitaron (3R)-3-{ [3-fluoro-5- (hidroximetil) -2-piridinil] amino }-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (990 mg) y Mn02 activado (2.76 g) en acetato de etilo (20 ml) a 75°C durante 1 hora. Después de eliminar el material insoluble por filtración, el filtrado se evaporó al vacío para dar un jarabe (A). Por otro lado, a una suspensión helada de hidruro de sodio (159 mg) en THF (20 mL) se añadió (dietoxifosforil) acetato de etilo (855 mg) , y la mezcla se agitó a 24°C durante 60 minutos. A la mezcla se añadió jarabe (A) a 24 °C, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt y NaCl acuoso al 5%. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (19 g) usando un solvente mixto de hexano y acetato de etilo (5:1 a 3:2) . Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título (1.09 g, 90%) en forma de aceite incoloro. MASA (API-ES); 380 (M+H)+, aH-NMR (200MHz), (DMS0-d6, d) : 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.39 (9H, s), 1.80-2.30 (2H, m) , 3.10-3.70 (4H, m) , 4.16 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.35-4.65 (ÍH, m) , 6.46 (1H, d, J = 16Hz) , 7.42 (ÍH, d, J = 5.9Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.8Hz, J = 16Hz) , 7.89 (1H, dd, J = 1.5Hz, J = 13Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.5Hz).
Preparación 715 A una solución agitada de [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (6-cloro-2-pirazinil) carbamato de ter-butilo (910 mg) en DMF (15 mL) se añadió acrilato de etilo (1.27 raL) , acetato de paladio (II) (26 mg) , tris (2-metilfenil) fosfina (107 mg) , y N,N-diisopropiletilamina (1.22 mL) . La mezcla se agitó en un tubo sellado a 150°C durante 3 días. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol (96:4 v/v) para dar (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo (755 mg) en forma de una espuma de color amarillo pálido. XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.36 (3H, t, J=7 Hz) , 1.45 (9H, s), 2.12 (ÍH, m), 2.27 (1H, m) , 2.58-2.70 (2H, m) , 2.77 (ÍH, dd, J=9, 7 Hz), 2.94 (1H, dd, J=9, 8 Hz) , 3.54 (ÍH, d, J=13 Hz) , 3.63 (ÍH, d, J=13 Hz), 4.30 (2H, q, J=7 Hz) , 4.95 (1H, m) , 6.96 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.04-7.49 (5H, m) , 7.64 (1H, d, J=15.5 Hz) , 8.38 (1H, s), 8.54 (ÍH, s); MS (ES+) m/z 453.
Preparación 716 Una mezcla de ácido (2R) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -4- (metiltio) butanoico (4.57 g) , ciclohexanometilamina (2.28 g) , HOBt (2.72 g) , y EDCl (3.87 g) en DMF (50 raL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de AcOEt-H20 y la capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso, hidrógeno-carbonato de sodio acuoso, y salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vado y el residuo se cristalizó en acetato de etilo y hexano para dar [(1R)-1-{ [ (ciclohexilmetil) amino] carbonil) -3- (metiltio) propil] -carbamato de ter-butilo (5.65 g) . aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.84-1.00 (2H, m) , 1.08-1.32 (3H, m), 1.45 (3x3H; s), 1.45 (ÍH, m) , 1.60-1.77 (5H, m) , 1.92 (ÍH, m) , 2.09 (1H, m) , 2.11 (3H, s), 2.45-2.65 (2H, ra) , 3.02-3.18 (2H, m) , 4.21 (ÍH, ra) , 5.14 (1H, m) , 6.22 (1H, br-t, J=6 Hz); MS (ES+) m/z 345.
Preparación 717 1) Una solución de 5-cloro-2-pirazincarboxilato de metilo (10 g) en THF (100 ml) se enfrió bajo -5°C en un baño de naCl-hielo. A esta solución se añadió gota a gota DIBAL (60 mL) durante 15 minutos a menos de -8-0 °C. Después de agitar durante 30 minutos a menos de 0°C, la mezcla de reacción se neutralizó con EtOH (17 ml) . 2) A una solución de (dietoxifosforil) acetato de etilo (14.2 g) en THF (100 mL) se añadió en porciones NaH bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se dejó agitar a 30°C durante 1 hora, A una solución de 1) se añadió gota a gota 2) a menos de 0°C Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se añadió al agua y EtOAc, se ajustó el pH a 3.0. Se separó la capa acuosa y se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen HPLC) . La fracción deseada se evaporó y se añadió hexano. Se filtró el cristal y se secó para dar 3.15 g de (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo. Las fracciones impuras combinadas se cromatografiaron para dar 1.6 g adicionales de (2E) -3- (5-cloro-2-pirazinil) acrilato de etilo. ?RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 7.00 (ÍH, d, J=15.7Hz), 7.66 (ÍH, d, J=15.7Hz), 8.43 (ÍH, d, J=1.3Hz), 8.60 (ÍH, d, J=1.3Hz).
Preparación 718 A una solución helada de (3R) -3- ( { 5- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-1-propen-l-il] -3-fluoro-2-piridinil}amíno}-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (11.6 g) en EtOH (70 ml) se añadió una solución de HCl 4N en dioxano (76.4 ml) . La mezcla se agitó a 24 °C durante 3.5 horas, y se evaporó a presión reducida. El residuo se vertió en una mezcla de agua y CH2C12. El pH de la capa acuosa se ajustó en aproximadamente 9 con aHCOs. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar (2E)-3-{5-fluoro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil} acrilato de etilo (7.1 g, 83%) en forma de polvo incoloro. MASA (API-ES); 280 (M+H)+ aH-NMR (200MHz), (DMSO-d6, d) : 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.50-2.20 (2H, m) , 2.60-3.03 (4H, m) , 3.18 (1H, br) , 4.16 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.30-4.50 (ÍH, m) , 6.42 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.19 (ÍH, d, J = 6.4Hz), 7.55 (ÍH, dd, J = 2.0Hz, J = 16Hz) , 7.84 (ÍH, dd, J = 1.8Hz, J = 13Hz) , 8.11 (1H, d, J = 1.8Hz).
Preparación 719 (2E) -3- [5-fluoro-6- ( { (3R) -1- [2- (lH-pirazol-1-il) etil] -3-pirrolidinil} amino }-3-piridinil] acrilato de etilo A una solución mixta de 1- (2, 2-dimetoxietil) -1H-pirazol (705 mg) en dioxano (3 ml) y agua (3 ml) se añadieron HCl 4N en solución de 1,4-dioxano (3.01 ml) a 25°C y la mezcla se calentó a 60 °C con agitación durante 40 minutos. Después de enfriar, a la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, THF y agua. El pH de la capa acuosa se ajustó en aproximadamente 3 con aHC?3. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron CH2C12 (6 ml) , (2E)-3-{5-fluoro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil} acrilato de etilo (420 rag) a 25°C. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (637 mg) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 horas, y luego se vertió en una mezcla de CH2C12 y NaHCOs acuoso. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un solvente mixto de diclorometano y MeOH (60:1 a 20:1). Las fracciones que contenían el compuesto objeto se recogieron y se evaporaron a presión reducida. El compuesto del titulo (165 mg, 29%) se obtuvo en forma de aceite incoloro. MASA (API-ES); 374 (M+H) + 1H-NMR (200MHz), (DMSO-d6, d) : 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.67-1.92 (1H, m) , 2.00-2.25 (1H, m) , 2.40-2.95 (6H, m) , 3.95-4.28 (4H, m) , 4.34-4.58 (1H, m) , 6.20 (1H, t, J = 2.0Hz), 6.43 (1H, d, J = 16Hz ), 7.23 (ÍH, d, J = 6.4Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.8Hz, J = 16Hz) , 7.74 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.85 (ÍH, dd, J = 1.6Hz, J = 13Hz) , 8.10 (1H, d, J = 1.6Hz) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 720 N-{2-[ (4-{ (lE)-3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}fenil) amino] fenil) -ciclohexancarboxamida XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.08-1.42 (5H, m) , 1.46-1.78 (11H, m), 2.33 (ÍH, m) , 3.52 (1H, m) , 3.95 (1H, m) , 4.88 (1H, m), 6.26 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.02-7.19 (2H, m) , 7.28 (1H, dd, J=7.5, 1 Hz) , 7.33-7.44 (3H, m) , 7.59 (ÍH, dd, J=7.5, 1 Hz), 7.71 (1H, s) , 9.23 (ÍH, s) , 11.07 (1H, s) ; MS (ES-) m/z 462. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 382.
Preparación 721 6- [ (2-bencilfenil) amino] -5-cloronicotinaldehido aH-NMR (300 MHz, CDC13) d 4.04 (2H, s) , 7.09 (ÍH, s) , 7.12-7.41 (8H, m) , 7.85 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7.99 (1H, d, J=2 Hz) , 8.45 (1H, d, J=2 Hz), 9.80 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 323. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 379.
Preparación 722 6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinilj amino }-2-cloro-5-fluoronicotinato de etilo MASA (API-ES); 378 (M+H) + aH-NMR (200MHz), (DMSO-d6, d) : 1.28 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.70-1.95 (1H, m) , 2.05-2.30 (1H, m) , 2.35-2.75 (3H, m) , 2.80- 2.90 (ÍH, m) , 3.50-3.70 (2H, ra) , 4.23 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.30- 4.55 (1H, m) , 7.15-7.40 (5H, m) , 7.77 (1H, d, J = 11Hz) , 7.89 (1H, d, J = 6.4Hz) .
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 723 (5-{ (1E) -3-OXO-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxí) amino] -l-propen-l-il}-2-pirimidinil) [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-?irrolidinil] carbamato de ter-butilo XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.47 (3x3H, s) , 1.56-1.95 (6H, m), 2.06-2.32 (2H, m) , 2.56-2.84 (7H, m) , 3.08 (ÍH, dd, J=8, 8Hz), 3.68 (1H, m) , 3.97 (1H, m) , 4.92-5.10 (2H, m) , 6.46 (1H, br), 7.13-7.33 (5H, m) , 7.63 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 8.78 (2xlH, s) ; MS (ES+) m/z 538. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 724 (2E) -3- (5-{ [2- (1-piperidinil) fenil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahídro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 1.42-1.76 (12H, ra) , 2.71-2.83 (4H, m) , 3.52 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, m) , 4.91 (ÍH, m) , 6.74 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.03-7.10 (2H, m) , 7.14 (ÍH, m) , 7.48 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.92 (ÍH, dd, J=6, 3.5 Hz), 8.27 (ÍH, s) , 8.32 (1H, s), 8.78 (1H, s), 11.26 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 424. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 375.
Preparación 725 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino} -5-fluoro-3-piridinil) acrilato de etilo MASA (API-ES); 390 (M+H)+ XH-NMR (200MHz), (DMS0-d6, d) : 1.05-1.79 (10H, m) , 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.80-2.55 (3H, m) , 3.15-3.90 (4H, ra) , 4.16 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.35-4.75 (1H, m) , 6.46 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.38-7.50 (1H, m) , 7.56 (1H, d, J = 16Hz) , 7.90 (ÍH, d, J = 13Hz) , 8.15 (1H, s) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 450.
Preparación 726 [ (3R)-l-(2,3-dihidro-lH-inde n-2-il) -3-pirrolidinil] -carbamato de ter-butilo XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.46 (9H, s) , 1.63 (ÍH, m) , 2.20-2.47 (2H, m) , 2.56-2.76 (2H, m) , 2.79-2.96 (3H, m) , 2.97-3.11 (3H, m), 4.20 (1H, m) , 4.86 (ÍH, m) , 7.10-7.22 (4H, m) ; MS (ES+) m/z 303. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 452.
Preparación 727 Diclorhidrato de (3R) -1- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-il)-3-pirrolidinamina -RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.00-2.40 (ÍH, m) , 3.05-4.32 (11H, m) , 7.17-7.30 (4H, m) , 8.59 (2H, br) ; MS (ES+) m/z 203. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 439.
Preparación 728 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(2,3-dihidro-lH-inde n-2-il)-3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrilato de etilo XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1. 33 (3H, t, J=7 Hz) , 1. 75 (1H, m), 2.35-2.50 3.19 (6H, m) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.51 (ÍH, m) , .25 (1H, d, J=8 Hz), 6.69 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.10-7.23 (4H, m) , 7.58 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.90 (1H, d, J=l Hz) , 8.07 (ÍH, d, J=l Hz) ; MS (ES+) m/z 379. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 397.
Preparación 729 (2E) -3- (6- ( [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino} -5-fluoro-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida MASA (API-ES); 461 (M+H)+, XH-NMR (200MHz), (DMSO-d6, d) : 1.05-1.80 (16H, m) , 1.82- 2.55 (3H, m) , 3.15-4.10 (6H, m) , 4.35-4.70 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, s) , 6.29 (ÍH, d, J = 16Hz), 7.25-7.38 (1H, m) , 7.41 (1H, d, J = 16Hz) , 7.62 (ÍH, d, J = 12Hz), 8.09 (1H, s) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 311.
Preparación 730 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(2,6-difluorobencil)-3-pirrolidinil] amino} -5-fluoro-3-piridinil) acrilato de etilo MASA (API-ES); 406 (M+H) + ?-NMR (200MHz), (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.65-1.90 (ÍH, m) , 2.00-2.30 (1H, m) , 2.35-2.73 (3H, m) , 2.80-2.95 (1H, m), 3.69 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.30-4.55 (ÍH, m) , 6.42 (1H, d, J = 16Hz) , 7.00-7.20 (2H, m) , 7.25-7.50 (2H, m), 7.53 (ÍH, dd, J = 1. Hz ,J = 16Hz) , 7.84 (ÍH, dd, J = 1.7Hz, J=13Hz), 8.09 (ÍH, d, J = 1.7Hz). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 731 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-il) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.52-1.94 (7H, m) , 2.36- 2.50 (2H, m) , 2.74 (ÍH, dd, J=10, 6 Hz) , 2.78-3.17 (7H, m) , 3.65 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, m) , 4.51 (ÍH, m) , 5.02 (ÍH, m) , 5.33 (ÍH, d, J=7 Hz), 6.70 (ÍH, br) , 7.12-7.22 (4H, m) , 7.63 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.88 (1H, s) , 8.05 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 450. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 405.
Preparación 732 Ácido (2E)-3-(5-([ (3R) -1- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-ii) -3-pinolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilico aH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.68 (1H, m) , 2.25 (ÍH, m) , 2.44-2.56 (ÍH, m) , 2.71-2.90 (4H, m) , 2.94-3.60 (4H, m) , 4.35 (1H, m), 6.46 (ÍH, d, J=15.3 Hz) , 7.07-7.22 (4H, m) , 7.48 (ÍH, d, J=15.3 Hz), 7.92 (ÍH, d, J=6.5 Hz) , 8.00 (ÍH, d, J=l Hz) , 8.20 (ÍH, d, J=l Hz); MS (ES+) m/z 351. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 733 [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il) -2-piridinil) carbamato de ter-butilo ?-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.00-2.15 (18H, m) , 2.30- 3.20 (5H, m), 3.54 (ÍH, m) , 3.96 (1H, m) , 4.72 (ÍH, m) , 4.92 (ÍH, m), 6.59 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.36 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7.53 (ÍH, d, J=16 Hz), 8.01 (ÍH, d, J=8 Hz) , 8.63 (ÍH, s) , 11.31 (ÍH, br-s); MS (ES+) m/z 515. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 397.
Preparación 734 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (2, 6-difluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-5-fluoro-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida MASA (API-ES); 477 (M+H)+, XH-NMR (200MHz), (DMSO-d6, d) : 1.40-1.90 (7H, m) , 2.00- 2.28 (1H, m), 2.30-2.75 (3H, m) , 2.80-3.00 (ÍH, m) , 3.40-3.60 (1H, m) , 3.69 (2H, s), 3.80-4.05 (ÍH, m) , 4.25-4.60 (ÍH, m) , 4.88 (1H, s), 6.25 (ÍH, d, J = 15Hz), 7.00-7.25 (3H, m) , 7.30-7.75 (3H, ra) , 8.03 (1H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 735 (2E) -3- ( 6- { [ ( 3R) -l-bencil-3-?irrolidinil] amino }-5-fluoro-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida MASA (API-ES); 441 (M+H)+, 2H-NMR (200MHz), (DMSO-d6, d) : 1.40-1.95 (7H, m) , 2.05- 2.30 (ÍH, m), 2.32-2.70 (3H, m) , 2.80-2.90 (1H, m) , 3.40-3.65 (3H, m), 3.80-4.10 (ÍH, m) , 4.30-4.60 (1H, m) , 4.88 (ÍH, s) , 6.25 (ÍH, d, J = 15Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.18-7.45 (6H, m) , 7.56 (ÍH, d, J = 12Hz), 8.02 (ÍH, s) .
Preparación 736 [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-pirimidinil) carbamato de ter-butilo ?-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.54-0.72 (2H, m) , 1.00- 1.78 (15H, m) , 1.33 (3x3H, s) , 1.94-2.14 (4H, m) , 2.25 (ÍH, m) , 2.37-2.58 (2H, m) , 2.68 (ÍH, m) , 3.54 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, ra) , 4.76 (ÍH, m) , 4.93 (ÍH, m) , 6.70 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.51 (1H, d, J=16 Hz), 9.01 (2xlH, s), 11.41 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 530. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 810.
Preparación 737 (2E) -3- (6-{ [1- (4-fluorobencil) -4-piperidinil] amino }-3-piridinil) acrilato de etilo ?NMR (DMSO-de, d) : 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26-1.50 (2H, m) , 1.85-1.90 (2H, m) , 1.99-2.11 (2H, m) , 2.74-2.80 (2H, m) , 3.45 (2H, s), 3.77-3.90 (1H, m) , 4.14 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 6.29 (ÍH, d, J = 15.9 Hz), 6.48 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 7.09-7.18 (3H, m), 7.30-7.37 (2H, m) , 7.48 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 7.76 (ÍH, dd, J = 1.9, 8.0 Hz), 8.20 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) , Masa (ESI) : 384 (M+H) +. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 198.
Preparación 738 (2E) -3- (6-{ [1- (ciclohexilmetil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo 1HNMR (DMSO-de, d) : 0.79-0.91 (2H, ra) , 1.02-2.15 (17H, m) , 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 2.80 (2H, brs), 3.65-3.85 (1H, m) , 4.14 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 6.30 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 6.49 (ÍH, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (ÍH, d, J = 7.2 Hz) , 7.49 (ÍH, d, J = .9 Hz), 7.76 (ÍH, dd, J = 2.2, 8.8 Hz) , 8.20 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), Masa (ESI): 372(M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 862.
Preparación 739 Ácido (2E) -3- (6-{ [1- (4-fluorobencil) -4-piperidinil] -amino} -3-piridinil) acrílico Masa (ESI) : 356 (M+H)+.
Preparación 740 Ácido (2E)-3-(6-{ [1- (ciclohexilmetil) -4-piperidinil] amino} -3-piridinil) acrílico Masa (ESI) : 344 (M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 62.
Preparación 741 (2E) -3- (6-{ [1- (4-fluorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida MASA (API-ES); 455 (M+H)+.
Preparación 742 (2E) -3- (6-{ [1 (ciclohexilmetil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida MASA (API-ES); 443 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 375.
Preparación 743 (2E)-3-(6-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R)-1-(ciclohexilcarbonil)—3—pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo MASA (API-ES); 472 (M+H)+ Libre ^-R N (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.10-1.80 (22H, m) , 1.85-2.40 (3H, m) , 3.00-3.90 (4H, m) , 4.21 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.61-4.97 (ÍH, m) , 6.78 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.38 (ÍH, dd, J = 3.4Hz, J = 8.6Hz), 7.69 (ÍH, d, J = 16Hz) , 8.22 (ÍH, d, J = 8.6Hz), 8.73 (ÍH, d, J = 3.4Hz). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 397.
Preparación 744 (2E)-3-(6-[[ (3R)-l-(ciclohexilcarbonil)-3-pirrolidinil] amino}—3—piridinil)—N—(tetrahidro—2H—piran—2— iloxi) acrilamida MASA (API-ES); 443 (M+H) + Libre XH-RMN (200 MHz), (DMSO-de, d) : 1.03-2.57 (19H, ra) , 3.10-4.08 (6H, m) , 4.20-4.60 (ÍH, m) , 4.88 (ÍH, s) , 6.23 (1H, d, J = 15Hz), 6.55 (ÍH, dd, J = 3.2Hz, J = 8.8Hz), 7.28 (1H, d, J = 6.7Hz), 7.37 (ÍH, d, J = 15Hz) , 7.63 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.18 (ÍH, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 871.
Preparación 745 6—{ [ (IR, 2R) -2— (benciloxi) ciclopentil] amino} -5— cloronicotinato de etilo 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.37 (3H, t, J=7 Hz) , 1.51 (1H, m) , 1.67-2.03 (4H, m) , 2.33 (1H, m) , 3.87 (1H, m) , 4.34 (2H, q, J=7 Hz), 4.52 (ÍH, m) , 4.67 (1H, d, J=12.7 Hz), 4.69 (1H, d, J=12.7 Hz), 5.27 (1H, d, J=7 Hz) , 7.22-7.38 (5H, m) , 8.01 (ÍH, d, J=2.2 Hz), 8.71 (ÍH, d, J=2.2 Hz) ; MS (ES+) m/z 375. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 361.
Preparación 746 [6- (2, 3—dihidro—1H—inde n—2—ilamino}—3— piridinil] metanol aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 2.88 (2H, dd, J=16, 4.5 Hz) , 3.39 (2H, dd, J=16, 7 Hz) , 4.54 (2H, s) , 4.60 (1H, m) , 4.82 (ÍH, br-d, J=6 Hz), 6.43 (ÍH, d, J=9 Hz) , 7.14-7.30 (4H, m) , 7.49 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5 Hz) , 8.06 (1H, d, J=2.5 Hz) ; MS (ES+) m/z 241. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 382.
Preparación 747 6- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-ilamino) nicotinaldehido aH-NMR (300 MHz, CDC13) d 2.93 (2H, dd, J=16, 4.5 Hz) , 3.43 (2H, dd, J=16, 7 Hz) , 4.75 (ÍH, br) , 5.42 (ÍH, br) , 6.45 (ÍH, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.30 (4H, m) , 7.90 (ÍH, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.2 Hz) , 9.78 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 239. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 748 (2E) -3- [6- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-ilamino}-3-piridinil] -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 2H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 1.45-1.78 (6H, m) , 2.83 (2H, dd, J=16, 5.5 Hz) , 3.29 (ÍH, dd, J=16, 7 Hz) , 3.53 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, m) , 4.64 (ÍH, m) , 4.88 (ÍH, m) , 6.22 (ÍH, br-d, J=16 Hz), 6.54 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 7.11-7.28 (4H, m) , 7.31-7.45 (2H, m) , 7.61 (1H, br-d, J=8.5 Hz) , 8.19 (ÍH, s) , 11.16 (1H, br) ; MS (ES+) m/z 380. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 405.
Preparación 749 Ácido (2E) -3- { 4- [ ( 6-metil-2-piridinil ) amino] fenil} -acrílico XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.40 (3H, s) , 6.33 (1H, d, J=16 Hz), 6.67 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 6.69 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 7.49 (ÍH, dd, J=7.5, 7.5 Hz) , 7.51 (1H, d, J=16 Hz) , 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.5 Hz) , 9.29 (ÍH, s) , 12.13 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 255. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 750 (2E)-3-{4-[ (6-metil-2-piridinil) amino] -fenil } -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.46-1.76 (6H, m) , 2.39 (3H, s), 3.53 (1H, m) , 3.96 (ÍH, m) , 4.90 (1H, m) , 6.33 (ÍH, br-d, J=16 Hz), 6.66 (ÍH, d, J=7 Hz) , 6.68 (1H, d, J=7 Hz) , 7.37-7.54 (4H, m) , 7.77 (2xlH, d, J=8.5 Hz) , 9.25 (1H, s) , 11.12 (ÍH, s); MS (ES+) m/z 354. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 361.
Preparación 751 (6-{ [ (IR, 2R) -2- (benciloxi) ciclopentil] amino }-5-cloro-3-piridinil) metanol 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.49 (ÍH, m) , 1.68-2.02 (4H, m), 2.31 (ÍH, m) , 3.87 (1H, m) , 4.44 (1H, m) , 4.54 (2H, s) , 4.66 (ÍH, d, J=12 Hz) , 4.69 (ÍH, d, J=12 Hz) , 4.89 (ÍH, d, J=7.5 Hz), 7.23-7.42 (4H, m) , 7.51 (ÍH, d, J=2 Hz) , 8.02 (ÍH, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 333. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 382.
Preparación 752 6-{ [ (IR, 2R) -2- (benciloxi) ciclopentil] amino}-5-cloronicotinaldehído ^-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.53 (1H, m) , 1.68-2.06 (4H, m) , 2.34 (ÍH, m) , 3.89 (ÍH, m) , 4.56 (ÍH, m) , 4.67 (2H, s), 5.50 (1H, d, J=7 Hz), 7.22-7.38 (5H, m) , 7.93 (ÍH, d, J=2 Hz), 8.47 (1H, d, J=2 Hz) , 9.78 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 331. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 753 (2E) -3- (6-{ [ (1R,2R) -2- (benciloxi) ciclopentil] -amino}-5-cloro-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.45-1.78 (10H, m) , 1.87-2.12 (2H, m) , 3.53 (ÍH, m) , 3.90-4.02 (2H, m) , 4.45 (1H, m) , 4.54 (2H, s), 4.89 (ÍH, m) , 6.33 (1H, br-d, J=16 Hz) , 6.74 (ÍH, d, J=7.7 Hz), 7.22-7.37 (5H, m) , 7.37 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.84 (1H, s), 8.24 (ÍH, s), 11.08 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 472. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 754 [ (3R)-l-cicloheptil-3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il } -2-piridinil) carbamato de ter-butilo XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.13-1.78 (20H, m) , 1.89 (ÍH, ra) , 2.03 (ÍH, m) , 2.25 (ÍH, m) , 2.62 (ÍH, m) , 2.81 (ÍH, m) , 3.54 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, m) , 4.68 (1H, m) , 4.92 (ÍH, m) , 6.58 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.34 (1H, d, J=8 Hz) , 7.52 (1H, d, J=15 Hz), 8.00 (ÍH, d, J=8 , 2 Hz) , 8.62 (1H, d, J=2 Hz) , 11.32 (ÍH, br-s); MS (ES+) m/z 529. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 486.
Preparación 755 [ (3R) -1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo XHRMN (400 MHz, CDC13) : d 1.44 (9H, s) , 1.54-1.66 (ÍH, m), 2.20-2.35 (2H, m) , 2.51-2.64 (2H, m) , 2.74-2.84 (1H, m) , 3.56, 3.61 (2H, q, Jab=13.2Hz), 4.18 (ÍH, br.s), 4.92 (1H, br.s), 7.11 (ÍH, dt, J=2.7, 8.3Hz), 7.02-7.09 (2H, m) , 7.23- 7.29 (ÍH, ra) MASA (ESI): m/z = 295.3 (M+l). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 871.
Preparación 756 5-cloro-6-{ [ (1S, 2R) -2-fenilciclopropil] amino}-nicotinato de etilo aH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.26 (ÍH, m) , 1.37 (3H, t, J=7 Hz), 1.39 (1H, m) , 2.13 (ÍH, m) , 3.10 (ÍH, m) , 4.34 (2H, q, J=7 Hz) , 5.70 (ÍH, br), 7.17-7.35 (5H, m) , 8.04 (ÍH, d, J=2 Hz) , 8.77 (1H, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 317. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 382.
Preparación 757 5-cloro-6-{ [ (1S, 2R) -2-fenilciclopropil] amino}-nicotinaldehído -RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.29 (ÍH, m) , 1.44 (1H, m) , 2.17 (ÍH, ddd, J=9, 6, 3 Hz) , 3.15 (ÍH, m) , 5.91 (ÍH, br-s), 7.19-7.36 (5H, m) , 7.96 (1H, d, J=l .8 Hz) , 8.53 (ÍH, d, J=l .8 Hz) , 9.81 (1H, s); MS (ES+) m/z 273. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 758 (2E)-3-(5-cloro-6-{ [(lS,2R)-2-fenilciclopropil] amino }-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (ÍH, ra) , 1.42 (1H, m) , 1.46-1.77 (6H, m) , 2.06 (ÍH, m) , 3.03 (ÍH, m) , 3.52 (1H, m) , 3.95 (ÍH, ra) , 4.88 (1H, m) , 6.33 (1H, d, J=16 Hz) , 7.13-7.22 (3H, m) , 7.24-7.32 (3H, m) , 7.36 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.85 (ÍH, br-s), 8.22 (ÍH, br-s), 11.09 (ÍH, br-s); MS (ES+) m/z 414. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 871.
Preparación 759 5-cloro-6- ({3- [ (ciclohexilcarbonil) amino] fenil }-amino}nicotinato de etilo aH-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.20-1.42 (3H, m) , 1.39 (3H, t, J=7 Hz), 1.48-1.64 (2H, m) , 1.72 (ÍH, m) , 1.80-1.90 (2H, m) , 1.92-2.02 (2H, m) , 2.24 (ÍH, m) , 4.36 (2H, q, J=7 Hz) , 7.15-7.36 (4H, m) , 7.46 (1H, m) , 8.09 (ÍH, s) , 8.16 (ÍH, d, J=2 Hz), 8.79 (ÍH, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 402. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 760 (2E) -3-{ 6- [ (2-bencilfenil) amino] -5-cloro-3-piridinil } -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) acrilamida aH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.46-1.78 (6H, m) , 3.53 (ÍH, m) , 3.92 (2H, s) , 3.95 (ÍH, ra) , 4.89 (ÍH, m) , 6.36 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.07-7.30 (8H, m) , 7.37 (1H, d, J=16 Hz) , 7.44 (1H, d, J=8 Hz), 7.95 (1H, s) , 8.13 (ÍH, s) , 8.23 (1H, s) , 11.13 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 464. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 361.
Preparación 761 N- (3-{ [3-cloro-5- (hidroximetil) -2-piridinil] amino }-fenil) ciclohexancarboxamida XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.20-1.40 (3H, m) , 1.45-1.75 (3H, m) , 1.76-2.01 (4H, m) , 2.22 (1H, m) , 4.59 (2H, s) , 7.03 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=8 Hz), 7.22-7.32 (2H, m) , 7.39 (1H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, d, J=2 Hz) , 8.04 (1H, s) , 8.09 (ÍH, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 360. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 762 N-{2-[ (3-cloro-5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il} -2-piridinil) amino] fenil } ciclohexancarboxamida XH-N R (300 MHz, DMS0-d6) d 1.12-1.34 (3H, m) , 1.36-1.86 (13H, m) , 2.41 (ÍH, m) , 3.53 (1H, m) , 3.96 (1H, m) , 4.89 (1H, m), 6.40 (1H, d, J=16 Hz) , 7.14 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz) , 7.21-7.29 (2H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.78 (ÍH, d, J=7.5 Hz), 8.02 (1H, s), 8.22 (1H, s) , 8.32 (ÍH, s) , 9.92 (1H, s) , 11.16 (1H, s); MS (ES+) m/z 499. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 871.
Preparación 763 5-cloro-6- ( {2- [ (ciclohexilcarbonil) amino] fenil}-amino}nicotinato de etilo ?-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.20-1.40 (3H, m) , 1.37 (3H, t, J=7 Hz), 1.43-1.59 (2H, m) , 1.69 (1H, m) , 1.75-1.99 (4H, m) , 2.27 (ÍH, m), 4.35 (2H, q, J=7 Hz) , 7.19 (ÍH, ddd, J=7.7, 7.7, 1.5 Hz), 7.24-7.37 (2H, ra) , 7.58 (1H, s) , 7.70 (ÍH, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.95 (ÍH, s) , 8.15 (1H, d, J=1.7 Hz) , 8.67 (1H, d, J=1.7 Hz) ; MS (ES+) m/z 402. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 382.
Preparación 764 N-{ 2- [ (3-cloro-5-formil-2-piridinil) amino] fenil } -cíclohexancarboxamida XH-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.18-1.38 (3H, m) , 1.42-1.64 (2H, m), 1.70 (ÍH, ra), 1.76-1.88 (2H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 2.30 (1H, m), 7.17-7.36 (5H, m) , 7.50 (1H, s) , 7.77 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=1.5 Hz) , 8.34 (1H, s) , 8.44 (ÍH, d, J=1.5 Hz), 9.81 (1H, s); MS (ES+) m/z 358.
Preparación 765 N-{ 3- [ (3-cloro-5-formil-2-piridinil) amino] fenil}-ciclohexancarboxamida ?-NMR (300 MHz, CDC13) d 1.22-1.41 (3H, m) , 1.48-1.64 (2H, m), 1.72 (ÍH, m) , 1.79-1.91 (2H, m) , 1.92-2.02 (2H, m) , 2.25 (1H, m) , 7.17 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7.23 (ÍH, s) , 7.33 (ÍH, dd, J=8, 8Hz), 7.44-7.54 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J=2 Hz) , 8.14 (ÍH, s) , 8.56 (1H, d, J=2 Hz), 9.85 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 358. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación. 414.
Preparación 766 N-{3-[ (3-cloro-5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridinil) amino] -fenil } ciclohexancarboxamida ?-NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.13-1.85 (16H, m) , 2.33 (ÍH, m), 3.53 (ÍH, ra) , 3.96 (ÍH, m) , 4.90 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J=16 Hz), 7.16-7.34 (4H, m) , 7.43 (1H, d, J=16 Hz), 7.95 (ÍH, s) , 8.03 (ÍH, s), 8.29 (ÍH, s) , 8.66 (ÍH, s) , 9.79 (ÍH, s) , 11.19 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 499. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 405.
Preparación 767 Ácido (2E) -3- (5-{ [2- (1-piperidinil) fenil] amino}-2-pirazinil) acrílico XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.50 (2H, m) , 1.56-1.68 (4H, m) , 2.76-2.88 (4H, m) , 6.58 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.04-7.14 (2H, m) , 7.17 (ÍH, m) , 7.56 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.90 (1H, ra) , 8.33-8.38 (2H, m) , 8.92 (ÍH, br-s); MS (ES+) m/z 325. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 366.
Preparación 768 Diclorhidrato de (2E) -3-{5-fluoro-6- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] -3-piridinil} acrilato de etilo MASA (API-ES); 280 (M+H)+ Libre XH-NMR (200MHz), (DMSO-d6, 6): 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.90-2.35 (2H, m) , 3.05-3.60 (4H, m) , 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.55-4.75 (1H, m) , 6.50 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.58 (ÍH, dd, J = 1.8Hz, J = 16Hz), 7.65 (ÍH, br) , 7.97 (ÍH, dd, J = 1.6Hz, J = 13Hz), 8.17 (ÍH, d, J = 1.6Hz), 9.47 (2H, br) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 452.
Preparación 769 Triclorhidrato de (3R) -1- (2-quinolinilmetil) -3-pirrolidinamina XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.21 (ÍH, m) , 2.44 (ÍH, m) , 3.55 (1H, m) , 3.66 (1H, m) , 3.76-3.94 (2H, m) , 4.04 (ÍH, m) , 4.91 (2H, s), 7.69 (ÍH, m) , 7.73 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 7.86 (ÍH, ddd, J=7, 7, 1.5 Hz), 8.03-8.13 (2H, m) , 8.52 (1H, d, J=8.5 Hz) , 8.77 (2H, br-s); MS (ES+) m/z 228. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 439.
Preparación 770 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-quinolinilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilato de etilo 2H-R (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7 Hz) , 1.76 (1H, m) , 2.42 (1H, m) , 2.54 (1H, m) , 2.75-2.88 (2H, m) , 3.03 (ÍH, m) , 3.98 (ÍH, d, J=13.5 Hz) , 4.02 (ÍH, d, J=13.5 Hz) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.51 (ÍH, m) , 5.39 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.49-7.62 (3H, m) , 7.71 (1H, ddd, J=7, 7, 1.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J=8, 1.5 Hz) , 7.89 (1H, d, J=l Hz) , 8.04 (ÍH, d, J=l Hz), 8.08 (ÍH, d, J=8 Hz) , 8.15 (ÍH, d, J=8 Hz) ; MS (ES+) m/z 404. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 390.
Preparación 771 Acido (2E) -3- (5-fluoro-6-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidiniljamino}-3-piridinil) acrílico MASA (API-ES); 356 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 452.
Preparación 772 Diclorhidrato de (3R) -1- (2-metilbencil) -3-pirrolidinamina XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.00-2.65 (2H, m) , 2.46 (3H, s), 3.16-4.16 (5H, m) , 4.37-4.62 (2H, m) , 7.22-7.38 (3H, m) , 7.60 (ÍH, m) , 8.44-8.75 (2H, m) ; MS (ES+) m/z 191. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 450.
Preparación 773 [ (3R) -1- (2-feniletil)-3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo -RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.44 (9H, s) , 2.25 (ÍH, m) , 2.51 (1H, m) , 2.77 (1H, m) , 3.02 (ÍH, m) , 3.14-3.40 (4H, m) , 3.64 (ÍH, m) , 3.90 (1H, m) , 4.63 (1H, m) , 6.45 (ÍH, d, J=8.5 Hz), 7.20-7.38 (5H, m) ; MS (ES+) m/z 291. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 439.
Preparación 774 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilato de etilo ^-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.32 (3H, t, J=7 Hz) , 1.69 (ÍH, m) , 2.29-2.45 (2H, m) , 2.38 (3H, s) , 2.66 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 2.70 (ÍH, dd, J=10, 6 Hz) , 2.91 (ÍH, m) , 3.62 (2H, s) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.45 (ÍH, m) , 5.19 (1H, d, J=8 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.11-7.20 (3H, m) , 7.26 (ÍH, m) , 7.56 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.87 (1H, d, J=l Hz) , 8.05 (1H, d, J=l Hz) ; MS (ES+) m/z 367. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 397.
Preparación 775 (2E)-3-(5-fluoro-6-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida MASA (API-ES); 455 (M+H)+. XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.40-1.95 (7H, m) , 2.00-2.30 (ÍH, na) , 2.45-2.80 (7H, m) , 2.85-3.00 (ÍH, m) , 3.40- 3.65 (ÍH, m) , 3.80-4.10 (1H, m) , 4.35-4.60 (ÍH, m) , 4.89 (1H, s), 6.27 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.05-7.35 (6H, m) , 7.39 (ÍH, d, J= 16Hz), 7.58 (ÍH, d, J = 12Hz) , 8.05 (1H, s) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 439.
Preparación 776 (2E) -3- (2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-5-pirimidinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.78-0.96 (2H, m) , 1.10-1.29 (4H, m) , 1.33 (3H, t, J=7 Hz) , 1.43 (ÍH, m) , 1.58-1.84 (5H, m) , 2.18-2.38 (4H, m) , 2.61 (2H, d, J=5 Hz) , 2.83 (1H, m) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.53 (1H, m) , 5.75 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6.30 (1H, d, J=16 Hz), 7.48 (1H, d, J=16 Hz) , 8.44 (2xlH, s) ; MS (ES+) m/z 359. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 480.
Preparación 777 [ (3R)—1— (1-feniletil)—3—pirrolidinil] carbamato de ter—butilo. aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (1.5H, d, J=6.6 Hz) , 1.37 (1.5H, d, J=6.6 Hz) , 1.42 (4.5H, s) , 1.44 (4.5H, s) , 1.47-1.68 (1H, m) , 2.10-2.36 (2.5H, m) , 2.49-2.68 (2H, m) , 2.88 (0.5H, m), 3.19 (1H, q, J=6.6 Hz) , 4.12 (ÍH, m) , 4.82 (ÍH, m) , 7.19-7.36 (5H, m) ; MS (ES+) m/z 291. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 778 (2E)-3-(5-( [ (3R)-l-( 1-feniletil)-3-pirrolidinil] amino}—2—pirazinil} -N— (tetrahidro—2H—piran—2— iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (1.5H, d, J=6.5 Hz) , 1.30 (1.5H, d, J=6.5 Hz) , 1.46-1.76 (7H, m) , 2.11-2.34 (2H, m) , 2.37-2.56 (ÍH, m) , 2.65-2.83 (2H, m) , 3.20-3.42 (ÍH, m) , 3.52 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, m) , 4.27 (1H, m) , 4.89 (2H, m) , 6.60 (1H, d, J=15 Hz), 7.19-7.37 (5H, m) , 7.36 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.73 (0.5H, d, J=6 Hz), 7.76 (0.5H, d, J=6 Hz) , 7.97 (ÍH, s), 8.08 (0.5H, s), 8.09 (0.5H, s), 11.18 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 438. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 452.
Preparación 779 ( 3R) —1— (1—feniletil)—3—pirrolidinamina ^-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.37 (1.5H, d, J=6.6 Hz) , 1.38 (1.5H, d, J=6.6 Hz) , 1.39-1.70 (3H, m) , 2.08-2.23 (1.5H, m) , 2.32 (1H, m) , 2.54 (1H, dd, J=7, 7 Hz) , 2.62 (0.5H, dd, J=9.5, 6.5 Hz), 2.67-2.82 (1H, m) , 3.20 (ÍH, q, J=6.6 Hz) , 3.46 (ÍH, m) , 7.18-7.36 (5H, m) ; MS (ES+) m/z 191.
Preparación 780 ( 3R) —1— (2-feniletil) -3—pirrolidinamina ?-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.42-1.66 (3H, m) , 2.21 (1H, dddd, J=13, 8.5, 8.5, 5.5 Hz) , 2.37 (1H, dd, J=9.5, 4.5 Hz) , 2.53 (ÍH, ddd, J=8.5, 8.5, 6.5 Hz) , 2.60-2.86 (4H, m) , 3.53 (ÍH, m) , 7.15-7.33 (5H, m) ; MS (ES+) m/z 191.
Preparación 781 (3R) -1- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-il) -3-pirrolidinamina ?-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (2H, br) , 1.52 (1H, m) , 2.24 (1H, dddd, J=13, 8.5, 8.5, 5 Hz) , 2.36 (ÍH, dd, J=9.5, 5 Hz), 2.59 (ÍH, ddd, J=8.5, 8.5, 6 Hz) , 2.77 (ÍH, ddd, J=8.5, 8.5, 6 Hz), 2.82-2.97 (3H, m) , 2.98-3.14 (3H, m) , 3.57 (ÍH, m) , 7.08-7.22 (4H, m) ; MS (ES+) m/z 203. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 405.
Preparación 782 Ácido (2E) -3- (6-{ (ter-butoxicarbonil) [(3R)-1-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrílico ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.00-2.38 (12H, m) , 1.39 (3H, s), 1.42 (6H, s) , 3.00-4.00 (5H, m) , 4.97 (ÍH, m) , 6.68 (0.7H, d, J=16 Hz), 6.70 (0.3H, d, J=16 Hz) , 7.43 (ÍH, d, J=8.5 Hz), 7.63 (0.7H, d, J=16 Hz) , 7.64 (0.3H, d, J=16 Hz) , 8.23 (1H, m) , 8.73 (ÍH, ra) , 11.48 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 416. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 452.
Preparación 783 (3R) -3-amino-l- (ciclohexilmetil) -2-pirrolidinona 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.86-1.06 (2H, m) , 1.10- 1.30 (3H, m) , 1.52-1.80 (9H, m) , 2.42 (ÍH, m) , 3.08 (1H, dd, J=14, 7 Hz), 3.15 (1H, dd, J=14, 7 Hz) , 3.23"3.35 (2H, m) , 3.53 (ÍH, dd, J=10, 8.5 Hz) ; MS (ES+) m/z 197. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 784 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-pirrolidinil] amino } -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H~piran-2-iloxi) acrilamida 2H-RM (300 MHz, DMSO-d6) d 0.73-0.93 (2H, m) , 1.06- 1.28 (3H, m) , 1.30-1.83 (13H, m) , 2.10-2.30 (3H, m) , 2.31-2.44 (2H, m) , 2.61 (1H, m) , 2.72 (ÍH, m) , 3.52 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, m) , 4.29 (ÍH, m) , 4.89 (1H, m) , 6.60 (1H, d, J=15.2 Hz) , 7.38 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , 7.73 (1H, d, J=6.6 Hz) , 7.98 (1H, s) , 8.11 (1H, s), 11.18 (ÍH, s); MS (ES+) m/z 430. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 480.
Preparación 785 [ (3R) -1- (2-metilbencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo ?-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.67 (1H, m) , 2.16-2.33 (2H, m) , 2.52 (ÍH, m) , 2.59 (1H, dd, J=9.5, 6Hz) , 2.79 (ÍH, m), 3.56 (2H, s), 4.16 (ÍH, m) , 4.80 (ÍH, m) , 7.10-7.20 (3H, m) , 7.25 (1H, m) ; MS (ES+) m/z 291. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 786 (2E)-3-(5-{ [ (3R)-l-(ciclohexilmetil) -2-OXO-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.80-0.96 (2H, m) , 1.10-1.30 (3H, m) , 1.45-1.76 (12H, m) , 1.84 (ÍH, m) , 2.44 (ÍH, m) , 2.97-3.12 (2H, m) , 3.27-3.39 (2H, m) , 3.52 (ÍH, m) , 3.95 (1H, m) , 4.64 (1H, m) , 4.90 (ÍH, m) , 6.64 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.41 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.88 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 8.06 (1H, s) , 8.10 (ÍH, s), 11.21 (1H, s); MS (ES+) m/z 444. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 390.
Preparación 787 Ácido (2E)-3-(6-{ ( (3R)-l-(ciclohexilcarbonil)-3-pirrolidinil] amino}-5-fluoro-3-piridinil) acrilico MASA (API-ES); 362 (M+H)+. XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d8, d) : 1.05-1.79 (10H, m) , 1.80-2.55 (3H, m) , 3.15-3.90 (4H, m) , 4.40-4.70 (ÍH, m) , 6.36 (1H, d, J = 16Hz), 7.35-7.45 (ÍH, m) , 7.51 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.86 (1H, dd, J = 1.8Hz, J = 12Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8Hz). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 788 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-quinolinilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.46-1.77 (7H, m) , 2.26 (ÍH, m) , 2.46-2.60 (2H, m) , 2.77 (ÍH, m) , 2.89 (1H, dd, J=9.5, 7 Hz), 3.52 (ÍH, m) , 3.90 (2H, s) , 3.95 (1H, m) , 4.35 (ÍH, ra) , 4;89 (1H, m) , 6.59 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.37 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.57 (1H, m) , 7.65 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 7.73 (ÍH, m) , 7.81 (ÍH, d, J=7 Hz), 7.93-8.02 (3H, m) , 8.09 (ÍH, s) , 8.33 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 11.18 (ÍH, s); MS (ES+) m/z 475. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 859.
Preparación 789 (2E)-3-(2-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino}-5-pirimidinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.35 (3H, t, J=7 Hz), 1.47 (3x3H, s), 2.07-2.33 (2H, m) , 2.56-2.83 (7H, m) , 3.08 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 4.29 (2H, q, J=7 Hz) , 5.00 (1H, ra) , 6.54 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.14-7.33 (5H, m) , 7.59 (ÍH, d, J=16 Hz) , 8.79 (2xlH, s) ; MS (ES+) m/z 467. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 436.
Preparación 790 5- [ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amíno] -2-pirazincarboxilato de metilo MASA (API-ES); 413 (M+H) + 1H-R N (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.39 (10H, s) , 1.95-2.30 (2H, m) , 2.40-2.85 (3H, m) , 3.45, 3.53 (2H, ABq, J = 13Hz), 3.93 (3H, s), 4.70-4.95 (1 H, m) , 7.05-7.30 (5H, m) , 8.79 (ÍH, d, J = 1.3Hz), 9.00 (1H, d, J= 1.3Hz). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 379.
Preparación 791 5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazincarboxilato de metilo MASA (API-ES); 313 (M+H) + aH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.55-1.80 (1H, m) , 2.10-2.55 (3H, m) , 2.60-2.85 (2H, m) , 3.59 (2H, s) , 3.78 (3H, s), 4.25-4.45 (ÍH, m) , 7.20-7.35 (5H, m) , 7.96 (1H, d, J = 1.0Hz), 8.16 (ÍH, d, J = 6.7Hz), 8.56 (ÍH, d, J = 1.0Hz). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 439.
Preparación 792 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -2-oxo-3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilato de etilo aHAWN (300 MHz, CDC13) d 0.88-1.06 (2H, m) , 1.12-1.36 (3H, m) , 1.33 (3H, t, J=7 Hz) , 1.54-1.80 (5H, m) , 1.87 (ÍH, m) , 2.85 (ÍH, m) , 3.16 (ÍH, dd, J=14, 7 Hz) , 3.22 (ÍH, dd, J=14, 7 Hz), 3.30-3.50 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.47 (ÍH, m) , 5.75 (ÍH, d, J=4 Hz), 6.72 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.57 (1H, d, J=15.5 Hz), 8.01 (1H, d, J=l Hz) , 8.05 (ÍH, d, J=l Hz) ; MS (ES+) m/z 373. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 480.
Preparación 793 [ (3R) -1- (2-quinolinilmetil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo -RMN (300 MHz, CDCls) d 1.44 (9H, s) , 1.64 (ÍH, m) , 2.29 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.62 (1H, m) , 2.78 (1H, dd, J=9.5, 6.5 Hz) , 2.89 (ÍH, m) , 3.95 (2H, s), 4.21 (1H, m) , 4.96 (ÍH, br-d, J=8 Hz), 7.52 (1H, m) , 7.56 (1H, d, J=8.5 Hz) , 7.70 (1 H, m), 7.81 (ÍH, dd, J=8, 1.5 Hz) , 8.08 (1H, d, J=8 Hz) , 8.13 (ÍH, d, J=8.5 Hz); MS (ES+) m/z 328. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 794 (2E) -3- (5- ( [ (3R) -1- (2-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.42-1.78 (7H, m) , 2.24 (ÍH, m), 2.32 (3H, s) , 2.36-2.53 (2H, m) , 2.66 (ÍH, m) , 2.79 (ÍH, m) , 3.52 (1H, m) , 3.55 (2H, s) , 3.95 (ÍH, m) , 4.30 (1H, m) , 4.89 (ÍH, m) , 6.60 (1H, d, J=15 Hz) , 7.09-7.18 (3H, m) , 7.26 (ÍH, m) , 7.37 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.76 (1H, d, J=6.5 Hz) , 7.97 (1H, s), 8.09 (ÍH, s) , 11.18 (1H, s); MS (ES+) m/z 438. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 450.
Preparación 795 [ (3R) -1- (4-etoxibencil) -3-pirrolidinil] carbamato de ter-butilo -RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.41 (3H, t, J=7 Hz) , 1.43 (3x3H, s), 1.61 (ÍH, m) , 2.16-2.39 (2H, m) , 2.48-2.67 (2H, m) , 2.81 (1H, m) , 3.56 (2H, s) , 4.02 (2H, q, J=7 Hz) , 4.18 (1H, m) , 4.96 (ÍH, m) , 6.84 (2xlH, d, J=8.5 Hz) , 7.21 (2xlH, d, J=8.5 Hz) ; MS (ES+) m/z 321. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 452.
Preparación 796 (3R) -1- (4-etoxibencil) -3-pirrolidinamina ^-RM (300 MHz, CDC13) d 1.41 (3H, t, J=7 Hz) , 1.44-1.58 (3H, ra) , 2.19 (1H, dddd, J=13, 8.5, 8, 6 Hz) , 2.27 (1H, dd, J=9, 4.5 Hz), 2.46 (1H, ddd, J=8.5, 8.5, 6 Hz) , 2.68 (ÍH, ddd, J=8.5, 8.5, 6 Hz), 2.71 (ÍH, dd, J=9, 5.5 Hz) , 3.49 (ÍH, m) , 3.81 (1H, d, J=12.5 Hz) , 3.56 (1H, d, J=12.5 Hz) , 4.02 (2H, q, J=7 Hz), 6.84 (2xlH, d, J=8.7 Hz) , 7.21 (2xlH, d, J=8.7 Hz) ; MS (ES+) m/z 221. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 439.
Preparación 797 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-etoxibencil) -3-pirrolidinil] -amino}-2-pirazinil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J=7 Hz) , 1.41 (3H, t, J=7 Hz), 1.68 (ÍH, m) , 2.28-2.44 (21i, m) , 2.60-2.70 (2H, m) , 2.88 (ÍH, m) , 3.55 (1H, d, J=13 Hz) , 3.59 (ÍH, d, J=13 Hz), 4.02 (2H, q, J=7 Hz) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.45 (ÍH, m) , 5.24 (1H, d, J=7.5 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 6.85 (2xlH, d, J=8.5 Hz), 7.21 (2xlH, d, J=8.5 Hz) , 7.56 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.86 (1H, d, J=l Hz), 8.04 (ÍH, d, J=l Hz) ; MS (ES+) m/z 397. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la, Preparación 336.
Preparación 798 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-etoxibencil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) acrilamida aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (3H, t, J=7 Hz) , 1.44-1.76 (7H, m) , 2.21 (ÍH, m) , 2.31-2.45 (2H, m) , 2.63 (1H, m) , 2.73 (ÍH, dd, J=9.5, 7Hz) , 3.33 (ÍH, m) , 3.50 (2H, s) , 3.53 (1H, m) , 3.96 (1H, m) , 3.98 (2H, q, J=7 Hz) , 4.29 (1H, m) , 4.89 (1H, m) , 6;60 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.85 (2x1 H, d, J=8.5 Hz) , 7.19 (2xlH, d, J=8.5 Hz), 7.37 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.76 (ÍH, d, J=6.5 Hz), 7.96 (ÍH, s) , 8.09 (ÍH, s) , 11.09 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 468. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 380.
Preparación 799 (3R) -3-{ [3-fluoro-5- (hidroximetil) -2-piridinil] amino}-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo MASA (API-ES); 312 (M+H)+ XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.30-1.50 (9H, m) , 1.65-2.25 (2H, m) , 3.05-3.70 (4H, m) , 4.34 (2H, d, J = 5, 6Hz) , 4.30-4.50 (ÍH, m) , 5.07 (ÍH, t, J = 5, 6Hz) , 6.68 (ÍH, d, J = 6.1 Hz), 7.30 (ÍH, dd, J = 1.7Hz, J = 12Hz) , 7.79 (1H, d, J = 1.7Hz) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 405: Preparación 800 Ácido (2E) -3-{ 6- [ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (ter-butoxicarbonil) amino] -2-pirazinil}acrílico XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.48 (9H, s) , 2.38-2.57 (2H, m), 3.22-3.47 (3H, m) , 3.97 (ÍH, m),.4.10 (1H, d, J=12.5 Hz) , 4.42 (1H, d, J=12.5 Hz) , 5.20 (ÍH, m) , 7.26 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.36-7.45 (3H, m) , 7.49 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.49-7.58 (2H, m) , 8.28 (1H, s) , 8.60 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 425. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 801 [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] (6-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il) -2-pirazinil) carbamato de ter-butilo aH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.35 (9H, s) , 1.44-1.76 (6H, m), 1.92-2.44 (3H, m) , 2.62-2.75 (2H, m) , 3.15-3.59 (4H, m), 3.96 (ÍH, m) , 4.78 (ÍH, m) , 4.95 (ÍH, m) , 6.97 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.04 (2xlH, d, J=7 Hz) , 7.14-7.28 (3H, m) , 7.61 (ÍH, d, J=15.5Hz), 8.58 (ÍH, s) , 8.71 (1 H, s) , 11.51 (1H, br-s) ; MS (ES+) m/z 524. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 439.
Preparación 802 (2E) -3- (2-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino}-5-pirimidinil) acrilato de etilo ?-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J=7 Hz) , 1.72 (1H, m), 2.30-2.48 (2H, m) , 2.64-2.86 (6H, m) , 2.95 (ÍH, m) , 4.25 (2H, q, J=7 Hz) , 4.56 (ÍH, m) , 5.73 (ÍH, d, J=7 Hz) , 6.30 (1H, d, J=16 Hz), 7.14-7.34 (5H, m) , 7.49 (ÍH, d, J=16 Hz) , 8.45 (2xlH, s); MS (ES+) m/z 367. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 336.
Preparación 803 (2Z) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida MASA (API-ES); 442 (M+H)+, XH-RMN (200 MHz), (CDC13, d) : 1.50-2.00 (7H, m) , 2.30-2.60 (2H, m) , 2.70-3.10 (3H, m) , 3.30-3.70 (1H, ra) , 3.72 (2H, s), 3.95-4.20 (ÍH, m) , 4.40-4.60 (ÍH-, m) , 5.00-5.10 (ÍH, m) , 6.89 (1H, d, J = 39Hz), 7.20-7.45 (5H, m) , 7.89 (1H, d, J = 1.3Hz), 8.35 (ÍH, d, J = 1.3Hz). (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamída MASA (API-ES); 442 (M+H)+, H-RMN (200 MHz), (CDC13, d) : 1.50-2.00 (7H, m) , 2.10- 2.55 (2H, m) , 2.65-2.85 (2H, m) , 2.90-3.10 (ÍH, m) , 3.60-3.80 (1H, m) , 3.71 (2H, s) , 3.95-4.15 (1H, m) , 4.40-4.60 (1 H, m) , 5.07 (1H, s), 5,69 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.60 (ÍH, d, J = 25Hz) , 7.20-7.43 (5H, m) , 7.77 (ÍH, d, J = 1.0Hz), 8.04 (ÍH, d, J = 1.0Hz). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 311.
Preparación 804 (2E)-3-(5-fluoro-6-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo MASA (API-ES); 384 (M+H)+, aH-RMN (400 MHz), (DMSO-de, d) : 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.70-1.90 (ÍH, m) , 2.00-2.25 (1H, m) , 2.30-2.83 (7H, m), 2.85-2.95 (ÍH, m) , 4.16 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.35-4.55 (1H, m) , 6.43 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.00-7.30 (6H, m) , 7.55 (ÍH, dd, J = 2.0Hz, J = 16Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.8Hz, J=13Hz) , 8.11 (ÍH, d, J = 1.8Hz ) .
El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 390.
Preparación 805 Ácido (2E)-3-[5-fluoro-6-({ (3R) -1- [2- (IH-pirazol-l-il) etil] -3-pirrolidinil}amino}-3-piridinil] acrílico MASA (API-ES); 346 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 397.
Preparación 806 (2E) -3- [5-fluoro-6- ( { (3R) -1- [2- (lH-pirazol-1-il) etil] -3-pirrolidinil} amino }-3-piridinil] -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida MASA (API-ES); 445 (M+H)+, 2H-RMN (200 MHz), (DMS0-d6, d) : 1.40-1.88 (7H, m) , 2.00-2.25 (ÍH, m) , 2.38-2.95 (6H, m) , 3.43-3.62 (ÍH, m) , 3.83-4.05 (1H, m) , 4.20 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.32-4.55 (ÍH, m) , 4.88 (ÍH, s), 6.20 (1H, t, J = 1.7Hz), 6.26 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.10 (ÍH, d, J = 6.2Hz), 7.39 (1H, d, J = 16Hz) , 7.40 (ÍH, d, J = 1.7Hz), 7.57 (ÍH, d, J = 12Hz) , 7.74 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.04 (ÍH, s) .
Preparación 807 A una solución agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg) en DMF (5 ml) se añadió acrilato de etilo (1.41 mL) , acetato de paladio (II) (29 mg) , tris (2-metilfenil) fosfina (118 mg) , y N,N-diisopropiletilamina (1.35 mL) . La mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (90:10 v/v) para dar (2E) -3- (2-cloro-5-pirimidinil) acrilato de etilo (494 mg) en forma de polvo amarillo. ^-R (300 MHz, CDC13) d 1.35 (3H, t, J=7 Hz) , 4.30 (2H, q, J=7 Hz), 6.59 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.58 (ÍH, d, J=16 Hz) , 8.76 (2xlH, s); MS () m/z No detectado. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 439.
Preparación 808 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (1-feniletil) -3-pirrolidinil] amino] -2-pirazinil) acrilato de etilo ?-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.32 (1.5H, t, J=7 Hz) , 1.33 (1.5H, t, J=7 Hz), 1.39 (1.5H, d, J=6.6 Hz) , 1.41 (1.5H, d, J=6.6 Hz), 1.56-1.80 (1H, m) , 2.26-2.40 (2H, pt) , 2.46 (0.5H, dd, J=10, 3 Hz), 2.56-2.72 (1.5H, m) , 2.79 (0.5H, dd, J=10, 3 Hz), 3.04 (1H, m) , 3.26 (1H, q, J=6.6 Hz) , 4.24 (1H, q, J=7 Hz), 4.25 (ÍH, q, J=7 Hz) , 4.42 (ÍH, m) , 5.18 (0.5H, d, J=7.5 Hz), 5.25 (0.5H, d, J=7.5 Hz) , 6.67 (0.5H, d, J=15.5 Hz) , 6.69 (0.5H, d, J=15.5 Hz) , 7.20-7.37 (5H, m) , 7.55 (0.5H, d, J=15.5 Hz), 7.57 (0.5H, d, J=15.5 Hz) , 7.86 (0.5H, d, J=l Hz) , 7.90 (0.5H, d, J=l Hz), 8.03 (0.5H, d, J=l Hz) , 8,06 (0.5H, d, J=l Hz) ; MS (ES+) m/z 367. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 390.
Preparación 809 Ácido (2E)-3-(6-{ [ (3R) -1- (2, 6-difluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -5-fluoro-3-piridinil) acrílico MASA (API-ES); 378 (M+H)+, XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.60-2.25 (2H, m) , 2.30-2.70 (3H, m) , 2.80-3.00 (1H, m) , 3.69 (2H, s) , 4.30-4.55 (1H, m) , 6.31 (ÍH, d, J = 16Hz) , 7.00-7.44 (4H, m) , 7.45 (ÍH, d, J = 16Hz), 7.80 (1H, d, J=13Hz) , 8.05 (ÍH, s) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 198.
Preparación 810 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-piridinilmetil) -4-piperidinil] amino} - 3-piridinil) acrilato de etilo XH RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.55-1.89 (4H, m) , 2.05-2.17 (2H, m) , 2.81-2.87 (2H, m) , 3.59 (2H, s) , 3.90-4.10 (ÍH, m), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.47 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.65 (ÍH, d, J=8.0 Hz) , 7.23-7.29 (ÍH, m) , 7.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J=16.0 Hz) , 7.73-7.81 (ÍH, m) , 8.10 (ÍH, d, J=1.9 Hz), 8.27 (ÍH, d, J=l .9 Hz) , 8.49 (1H, d, J= .1 Hz), Masa (APCl): 401 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 850.
Preparación 811 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil] amino}- 3-piridinil) acrilato de etilo XH RMN (DMSO-de d) : 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.60-1.84 (4H, m) , 2.03-2.13 (2H, m) , 2.78-2.83 (2H, m) , 3.51 (2H, s) , 3.91-4.10 (ÍH, m) , 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.47 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.64 (ÍH, d, J=7.9 Hz) , 7.32 (2H, d, J=5.8 Hz) , 7.50 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 8.10 (1H, d, J=l .9 Hz) , 8.27 (1H, d, J=1.9 Hz) , 7.51 (1H, d, J=5.8 Hz) , Masa (APCl): 401. (M+H) + .
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 62.
Preparación 812 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-piridinilmetil) -4-piperidinil] amino} -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ?U RMN (DMSO-d6, d) : 1.50-1.84 (10H, m) , 2.08-2.18 (2H, m), 2.81-2.87 (2H, m) , 8.49-8.54 (ÍH, m) , 8.60 (2H, s) , 3.93-4.08 (2H, m) , 4.88 (ÍH, brs), 6.30 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 6.53 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.23-7.29 (ÍH, m) , 7.38 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 7.43 (1H, d, J=7 J9 Hz) , 7.23-7.84 (2H, m) , 8.20 (ÍH, s) , 8.49 (ÍH, d, J=4.2 Hz) , 11.07 (1H, brs), Masa (APCl): 472 (M+H)+.
Preparación 813 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-clorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH RMN (DMSO-d6, d) : 1.45-1.90 (10H, m) , 2.10-2.20 (2H, m) , 2.82-2.89 (2H, m) , 3.49-3.60 (ÍH, m) , 3.57 (2H, s) , 3.80-4.10 (2H, m) , 4.89 (ÍH, brs), 6.30 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 6.53 (1H, d, j=7.9 Hz) , 7.27-7.50 (5H, m) , 7.84 (1H, s) , 8.21 (ÍH, s), 11.07 (ÍH, brs) Masa (APCl): 505 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 366.
Preparación 814 Clorhidrato de (2E) -3-{4- [ (3R) -3-pirrolidinilamino] fenil}acrilato de etilo XH-R (300 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t, J=7 Hz) , 1.89 (ÍH, m) , 2.21 (ÍH, m) , 3.04 (ÍH, m) , 3.16-3.50 (4H, m) , 4.14 (2H, q, J=7 Hz), 6.30 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.62 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.49 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.50 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 9.20-9.38 (2H, br) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 678.
Preparación 815 (2E) -3- (4-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino} fenil) acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.80-0.97 (2H, m) , 1.10- 1.31 (3H, m) , 1.32 (3H, t, J=7 Hz) , 1.44 (1H, m) , 1.58-1.84 (4H, m) , 2.18-2.42 (4H, m) , 2.56 (ÍH, dd, J=9.5, 3 Hz) , 2.68 (ÍH, dd, J=9.5, 6.5 Hz) , 2.78 (ÍH, m) , 4.01 (1H, m) , 4.24 (2H, q, J=7 Hz), 4.30 (1H, m) , 6.21 (1H, d, J=15.8 Hz) , 6.56 (2xlH, d, J=8.5 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.59 (1H, d, J=15.8 Hz) ; MS (ES+) m/z 357. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 434.
Preparación 816 (2E)-3-(4-{ [ (3R)-l-(ciclohexilcarbonil)-3-pirrolidinil] amino}fenil) acrilato de etilo 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.10-2.12 (11H, m) , 1.33 (3H, t, J=7 Hz), 2.18-2.42 (2H, m) ' , 3.42 (ÍH, m) , 3.55-3.70 (2H, m) , 3.84 (ÍH, m) , 4.06 (ÍH, m) , 4.18 (ÍH, ra) , 4.24 (1H, q, J=7 Hz), 4.25 (ÍH, q, J=7 Hz) , 6.23 (0.5H, d, J=15.8 Hz) , 6.24 (0.5H, d, J=15.5 Hz), 6.58 (1H, d, J=7.7 Hz) , 6.59 (ÍH, d, J=7.7 Hz), 7.38 (ÍH, d, J=7.7 Hz) , 7.40 (ÍH, d, J=7.7 Hz) , 7.59 (0.5H, d, J=15.8 Hz) , 7.60 (0.5H, d, J=15.8 Hz) ; MS (ES+) m/z 371. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 198.
Preparación 817 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (ciclohexilmetil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo ? RMN (DMSO-de, d) : 0.78-0.90 (2H, ra) , 1.14-1.36 (3H, m) , 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.41-2.08 (13H, m) , 2.77-2.83 (2H, m) , 3.92-4.01 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 6.48 (ÍH, d, J = 15.9 Hz), 6.59 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 7.50 (1H, d, J = .9 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 8.27 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) , Masa (ESI): 406 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 405.
Preparación 818 Ácido (2E) -3- (4-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino}fenil) acrílico XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.16-2.43 (13H, m) , 3.36-3.70 (3H, m) , 3.83 (1H, ra) , 4.04-4.24 (1H, ra) , 6.24 (0.5H, d, J=15.8 Hz), 6.26 (0.5H, d, J=15.8 Hz) , 6.59 (ÍH, d, J=8 Hz) , 6.61 (ÍH, d, J=8 Hz), 7.40 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7.43 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7.68 (0.5H, d, J=15.8 Hz) , 7.69 (0.5H, d, J=15.8 Hz) ; MS (ES+) m/z 343. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 819 (2E) -3- (4- ( [ (3R) -1- (ciclohexílcarbonil) -3-pirrolidinil] amino} fenil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.06-2.44 (19H, m) , 3.17- 3.66 (4H, m) , 3.78-4.13 (3H, m) , 4.87 (1H, m) , 6.19 (1H, br) , 6.40 (ÍH, m) , 6.61 (1H, d, J=8.5 Hz) , 6.64 (1H, d, J=8.5 Hz) , 7.28-7.41 (3H, m) , 10.99 (1H, s) ; MS () m/z no detectado. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 62.
Preparación 820 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-fluorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH RMN ((DMSO-de) :d 1.50-1.90 (11H, m) , 2.05-2.11 (2H, m), 2.73-2.78 (2H, m) , 3.49 (2H, s) , 3.95-4.05 (2H, m) , 4.89 (ÍH, s), 6.30 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02-7.16 (3H, m) , 7.32-7.42 (2H, m) , 7.84 (1H, s) , 8.20 (1H, s), 11.07 (1H, brs), Masa (ESI): 489 (M+H)+.
Preparación 821 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [l-.(3-metil-2-buten-l-il) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH RMN ((DMSO-de) :d 1.53-1.85 (18H, m) , 1.93-2.20 (2H, m) , 2.87-3.07 (4H, m) , 3.49-.355 (ÍH, m) , 3.80-4.10 (2H, m) , 4.87 (ÍH, s) , 5.17-5.24 (1H, m) , 6.31 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 6.55 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.35 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 7.84 (ÍH, s), 8.20 (1H, s), 11.08 (ÍH, brs), Masa (ESI) : 449 (M+H)+.
Preparación 822 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (ciclohexilmetil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH RMN (DMSO-de, d) : 0.78-0.90 (2H, m) , 1.14-1.30 (3H, m), 1.46-2.08 (20H, m) , 2.78-2.83 (2H, m) , 3.49-3.55 (1H, m) , 3.80-4.05 (2H, m) , 4.88 (ÍH, s), 6.30 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 6.49 (ÍH, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 7.83 (ÍH, s), 8.20 (ÍH, s), 11.07 (ÍH, brs). Masa (ESI): 477(M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 370.
Preparación 823 6- [ (4-metilfenil) amino] nicotinato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.38 (3H, t, J=7 Hz) , 2.36 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7 Hz) , 6.75 (ÍH, d, J=9 Hz) , 6.89 (ÍH, br-s), 7.15-7.26 (4H, m) , 8.03 (1H, dd, J=9, 2.5 Hz) , 8.82 (ÍH, d, J=2.5 Hz); MS (ES+) m/z 257. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 361.
Preparación 824 { 6- [ (4-metilfenil) amino] -3-pirídinil}metanol aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 2.33 (3H, s) , 4.58 (2H, s) , 6.54 (1H, br-s), 6.82 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 7.11-7.22 (4H, m) , 7.52 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.5 Hz); MS (ES+) m/z 215. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 382.
Preparación 825 6- [ (4-metilfenil) amino] nicotinaldehído -RMN (300 MHz, CDC13) d 2.37 (3H, s) , 6.79 (ÍH, d, J=8.5 Hz), 7.15 (ÍH, br-s), 7.18-7.30 (4H, m) , 7.94 (ÍH, dd, J=8.5, 2 Hz), 8.60 (1H, d, J=2 Hz) , 9.83 (1H, s); MS (ES+) m/z 213. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 683.
Preparación 826 Ácido (2E) -3-{ 6- [ (4-metilfenil) amino] -3-piridinil} acrílico aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.25 (3H, s) , 6.35 (ÍH, d, J=16 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.5 Hz) , 7.10 (2xlH, d, J=8.5 Hz) , 7.51 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.93 (ÍH, dd, J=8.5, 2 Hz), 8.35 (ÍH, d, J=2 Hz) , 9.33 (1H, s); MS (ES+) m/z 255. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 827 (2E) -3-{ 6- [ (4-metilfenil) amino] -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida *H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.45-1.78 (6H, ra) , 2.25 (3H, s), 3.53 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, m) , 6.32 (ÍH, d, J=16 Hz), 6.83 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 7.10 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.42 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.76 (1H, br-d, J=8.8 Hz), 8.30 (ÍH, d, J=1.5 Hz) , 9,29 (ÍH, s) , 11.13 (ÍH, br-s); MS (ES+) m/z 354. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 674.
Preparación 828 6- [ (2-etoxifenil) amino] icotinato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.39 (3H, t, J=7 Hz) , 1.46 (3H, t, J=7 Hz), 4.12 (2H, q, J=7 Hz) , 4.36 (2H, q, J=7 Hz) , 6.84 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 6.89-7.06 (3H, m) , 7.28 (ÍH, s) , 8.03 (ÍH, dd, J=7.5, 2 Hz), 8.07 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz) , 8.89 (ÍH, d, J=2.2 Hz); MS (ES+) m/z 287. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 361.
Preparación 829 { 6- [ (2-etoxifenil) amino] -3-piridinil Jmetanol 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.45 (3H, t, J=7 Hz) , 1.71 (ÍH, br), 4.11 (2H, q, J=7 Hz) , 4.60 (2H, s) , 6.86-6.99 (4H, m) , 7.05 (ÍH, s), 7.56 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5 Hz) , 7.97 (1 H, ra) , 8.20 (1 H, d, J=2.5 Hz) ; MS (ES+) m/z 245. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 830 (2E) -3-{ 6- [ (2-etoxifenil) amino] -3-piridinil }-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (3H, t, J=7 Hz) , 1.46-1.78 (6H, m) , 3.53 (1H, m) , 3.96 (ÍH, m) , 4.10 (2H, q, J=7 Hz), 4.89 (ÍH, m) , 6.33 (1H, d, J=16 Hz) , 6.87-7.07 (4H, m) , 7.42 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.77 (ÍH, m) , 8.08 (1H, dd, J=8, 1 Hz) , 8.29 (ÍH, d, J=2 Hz), 8.37 (ÍH, s) , 11.13 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 384. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 382.
Preparación 831 6- [ (2-etoxífenil) amino] nicotinaldehído 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.46 (3H, t, J=7 Hz) , 4.13 (2H, q, J=7 Hz), 6.88 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 6.91-7.11 (3H, ra) , 7.43 (1H, s), 7.97 (ÍH, dd, J=8.8, 2.2 Hz) , 8.09 (1 H, dd, J=7.7, 1.8 Hz), 8.66 (1H, d, J=2.2 Hz) , 9.86 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 243. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 683.
Preparación 832 Ácido (2E) -3-{ 6- [ (2-etoxifenil) amino] -3-piridinil} acrílico -RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1.35 (3H, t, J=7 Hz) , 4.10 (2H, q, J=7 Hz), 6.37 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.86-7.07 (4H, m) , 7.50 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.93 (ÍH, dd, J=8.8, 2.2 Hz) , 8.09 (ÍH, dd, J=8, 1.4 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.2 Hz) , 8.42 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 285. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 405.
Preparación 833 Ácido (2E)-3-(4-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] aminojfenil) acrílico 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.82-1.03 (2H, m) , 1.04- 1.32 (3H, m) , 1.54-2.02 (7H, m) , 2.24-2.46 (1H, m) , 2.83-3.45 (5H, m) , 3.56-4.34 (2H, m) , 6.21 (1H, d, J=16 Hz) , 6.61 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.69 (1H, m) , 7.46 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.46 (ÍH, d, J=16 Hz), 10.29 (ÍH, br) , 12.00 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 329. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 363.
Preparación 834 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo ?-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.78-0.96 (2H, m) , 1.06- 1.40 (5H, m) , 1.40-1.84 (11H, m) , 2.00-2.25 (3H, m) , 2.38-2.64 (3H, m) , 3.96 (1H, pico br) , 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.49 (ÍH, pico br) , 6.21 (1H, d, J=15.9 Hz) , 6.39 (ÍH, d, J=8.8 Hz) , 7.57 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 7.61 (ÍH, dd, J=8.7, 2.4 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.2 Hz ) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 835 (2E)-3-(4-{ [ (3R)-l-(ciclohexilmetil)-3-pirrolidinil] amino} fenil)—N— (tetrahidro—2H—piran—2— iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.74-0.91 (2H, m) , 1.04- 1.30 (3H, m) , 1.40 (ÍH, m) , 1.46-1.81 (12H, m) , 2.11-2.29 (3H, m),2.33 (ÍH, dd, J=9, 4.5 Hz) , 2.42 (ÍH, m) , 2.56 (ÍH, m) , 2.75 (1H, dd, J=9, 7 Hz) , 3.53 (ÍH, m) , 3.82-4.01 (2H, m) , 4.87 (ÍH, m) , 6.16 (ÍH, br-d, J=16 Hz) , 6.29 (ÍH, d, J=6.5 Hz) , 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.38 (3H, m) , 10.97 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 428. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 361.
Preparación 836 [5-cloro-6-(2, 3-dihidro-lH—inde n—1—ilamino}—3— piridinil]metanol XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.62 (ÍH, t, J=4 Hz) , 1.88 (ÍH, m) , 2.72 (1H, m) , 2.84-3.10 (2H, m) , 4.57 (2H, d, J=4 Hz) , 5.25 (ÍH, br-d, J=8 Hz) , 5.70 (ÍH, ddd, J=8, 7.5, 7.5 Hz) , 7.17-7.37 (4H, m) , 7.57 (ÍH, d, J=2 Hz) , 8.05 (1H, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 275. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 382.
Preparación 837 5—cloro—6- (2, 3—dihidro—lH—inde n—1—ilamino} nicotinaldehído XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.94 (1H, ra) , 2.74 (1H, m) , 2.85-3.13 (2H, m) , 5.76-5.92 (2H, ra) , 7.18-7.38 (4H, m) , 7.98 (1H, d, J=2 Hz), 8.51 (ÍH, d, J=2 Hz) , 9.80 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 273. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 683.
Preparación 838 Ácido (2E)—3— [5—cloro—6— (2, 3—dihidro—1H—inde n—1—ilamino}—3— piridinil] acrílico aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.92 (ÍH, m) , 2.74 (ÍH, m) , 2.86-3.12 (2H, m) , 5.58 (ÍH, d, J=8 Hz) , 5.76 (1H, ddd, J=8, 7.5, 7.5 Hz), 6.26 (ÍH, d, J=15.7 Hz) , 7.19-7.40 (4H, m) , 7.66 (ÍH, d, J=15.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=l .8 Hz) , 8.22 (ÍH, d, J=1.8 Hz) ; MS (ES+) m/z 315. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 839 (2E)-3- [5-cloro-6- (2 , 3-dihidro-lH-inde n-l-ilamino }-3-piridinil]-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.44-1.76 (1H, m) , 2.08 (ÍH, m), 2.76-3.15 (3H, m) , 3.53 (1H, m) , 3.95 (ÍH, m) , 4.90 (1H, m) , 5.78 (ÍH, ddd, J=8, 7.5, 7.5 Hz) , 6.35 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5 Hz) , 7.13-7.32 (5H, m) , 7.40 (1H, d, J=16 Hz), 7.90 (ÍH, s) , 8.26 (ÍH, s) , 11.11 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 414. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la.de la Preparación 390.
Preparación 840 Ácido (2E)-3-(4-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-3-fluorofenil) acrílico MASA (API-ES); 341 (M+H)+. 1H-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.55-1.86 (1H, m) , 2.07-2.73 (4H, m) , 2.77-2.93 (1H, m) , 3.57, 3.64 (2H, ABq, J = 13Hz), 3.90 4.10 (ÍH, m) , 5.99 (1H, d, J = 5.2Hz), 6.26 (ÍH, d, J = 16Hz), 6.67 (ÍH, t, J = 8.8Hz), 7.10-7.37 (7H, m) , 7.43 (ÍH, d, J=16Hz) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 397.
Preparación 841 (2E) -3- (4-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -3-fluorofenil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida MASA (API-ES); 440 (M+H)+ aH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.39-1.89 (7H, m) , 2.07-2.33 (ÍH, m) , 2.36-2.70 (3H, m) , 2.75-2.93 (1 H, m) , 3.44- 3.70 (3H, m) , 3.83-4.12 (2H, m) , 4.88 (1H, s), 5.90 (1H, d, J = .3Hz), 6.23 (ÍH, d, J = 16Hz) , 6.69 (1H, t, J = 8.9Hz), 7.11- 7.44 (8H, m) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 198.
Preparación 842 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-fluorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo XH RMN (DMSO-de, d) : 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.58-1.83 (4H, m) , 2.00-2.11 (2H, m) , 2.78-2.84 (2H, m) , 3.50 (2H, s) , 3.96-4.05 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.47 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 6.63 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.02-7.16 (3H, m) , 7.32-7.42 (ÍH, m) , 7.50 (1H, d, J=15.9 Hz) , 8.10 (ÍH, d, J=l .9 Hz) , 8.27 (ÍH, d, J=1.9 Hz) , Masa (APCl): 418 (M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 62.
Preparación 843 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-clorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH RMN (DMSO-de, d) : 1.45-1.90 (10H, m) , 1.99-2.11 (2H, m) , 2.78-2.83 (2H, m) , 3.40-3.60 (1H, m) , 3.55 (2H, s) , 3.90-4.10 (2H, m) , 4.89 (1H, brs), 6.30 (1H, d, J=15.9 Hz) , 6.52 (ÍH, d, J=7.9 Hz) , 7.25-7.41 (5H, m) , 7.84 (ÍH, s) , 8.20 (1H, s), 11.07 (ÍH, brs), Masa (APCl): 505 (M+H)+.
Preparación 844 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-fluorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH RMN (DMSO-dg, d) : 1.53-1.69 (8H, ra) , 1.79-1.81 (2H, m) , 2.05-2.12 (2H, m) , 2.81-2.83 (2H, m) , 3.50-3.60 (ÍH, m) , 3.52 (2H, s), 3.92-3.98 (2H, m) , 4.88 (ÍH, s) , 6.30 (ÍH, d, J=15.7 Hz), 6.53 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.14-7.20 (2H, ra) , 7.31-7.43 (3H, m) , 7.83 (ÍH, s), 8.17 (1H, s) , 11.07 (ÍH, s) , Masa (APCl): 489 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 198.
Preparación 845 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-metil-2-buten-l-il) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo RMN (DMSO-d6, d): 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.61-1.81 (4H, m) , 1.61 (3H, s) , 1.70 (3H, s) , 1.91-2.01 (2H, m) , 2.81-2.89 (4H, m) , 3.87-4.02 (1H, m) , 4.16 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 5.15-5.22 (ÍH, m) , 6.47 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.10 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) , 8.27 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) , Masa (ESI) : 378 (M+H) +. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 414.
Preparación 846 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [2- (1-pirrolidinilmetil) fenil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.95 (10H, m) , 2.50-2.62 (4H, m) , 3.67 (1H, m) , 3.71 (2H, s) , 3.97 (1H, m) , 5.00 (ÍH, m) , 6.30 (ÍH, br) , 6.97 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1 Hz) , 7.15 (ÍH, dd, J=7.5, 1 Hz), 7.31 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz) , 7.64 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.74 (ÍH, d, J=2 Hz) , 8.24 (ÍH, d, J=2 Hz) , 8.34 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.36 (ÍH, br) , 10.95 (1H, s) ; MS () m/zNo detectado. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 62.
Preparación 847 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-piridinilmetil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida H RMN (DMSO-d6, d) : 1.53-1.84 (10H, m) , 1.99-2.11 (2H, m) , 2.78-2.84 (2H, m) , 3.45-3.55 (ÍH, m) , 3.50 (2H, s) , 3.85-4.10 (2H, m) , 4.88 (1H, brs), 6.30 (1H, d, J=15.9 Hz) , 6.52 (ÍH, d, J=7.9 Hz), 7.32-7.39 (2H, m) , 7.68-7.72 (ÍH, m) , 7.84 (1H, s), 8.20 (ÍH, s) , 8.45-8.50 (2H, m) , 11.07 (ÍH, brs), Masa (APCl): 472(M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 198.
Preparación 848 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-fluorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo 2H RMN (DMSO-de, d):1.24 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.61-1.78 (4H, m) , 2.03-2.13 (2H, m) , 2.80-2.86 (2H, m) , 3.53 (2H, s) , 3.93-4.05 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.47 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 6.62 (ÍH, d, J=8.0 Hz) , 7.15-7.44 (4H, m) , 7.50 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 8.09 (1H, d, J=l .9 Hz) , 8.27 (1H, d, J=l .9 Hz) , Masa (APCl): 418 (M+H) +. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 62.
Preparación 849 (2E) -3- (5-cloro- { [1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilaraida XH RMN (DMSO-de, d) : 1.53-1.85 (10H, m) , 2.03-2.14 (2H, m) , 2.77-2.83 (2H, m) , 3.50-3.54 (ÍH, m) , 3.51 (2H, s) , 3.90-4.10 (2H, m) , 4.88 (ÍH, brs), 6.31 (ÍH, d, J=15.3 Hz) , 6.53 (ÍH, d, J=7.9 Hz) , 7.31 (2H, d, J=5.9 Hz) , 7.35 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 7.84 (ÍH, s) , 8.20 (ÍH, s) , 8.51 (2H, d, J=5.9 Hz) , 11.07 (ÍH, brs), Masa (APCl): 472 (M+H) +. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 198.
Preparación 850 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-piridinilmetil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo lU RMN (DMSO-de, d): 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.55-1.83 (4H, m) , 2.01-2.11 (2H, m) , 2.77-2.84 (2H, m) , 3.50 (2H, s) , 3.90-4.05 (ÍH, ra) , 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.47 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 6.63 (ÍH, d, J=7.9 Hz) , 7.33-7.39 (ÍH, m) , 7.50 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.68-7.73 (1H, m) , 8.09 (lH, d, J=l .9 Hz) , 8.27 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.45-8.50 (2H, m) Masa (APCl) : 401 (M+H) +. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 683.
Preparación 851 Ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [2- (1-pirrolidinilmetil) fenil] amino}- 3-piridinil) acrílico XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1.72-1.86 (4H, m) , 2.44-2.58 (4H, m) , 3.73 (2H, s) , 6.52 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.98 (ÍH, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.23 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 7.29 (ÍH, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.52 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 8.28 (1H, d, J=2 Hz) , 8.33 (1H, d, J=7.5 Hz) , 8.39 (1H, d, J=2 Hz) , 10.97 (1H, s); MS (ES+) m/z 358. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 361.
Preparación 852 (5-cloro-6-{ [2- (1-pirrolidinilmetil) fenil] amino}-3-piridinil)metanol XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.77-1.88 (4H, m) , 2.50-2.60 (4H, m) , 3.70 (2H, s) , 4.59 (2H, s) , 6.92 (ÍH, ddd, J=7.5, 7.5, 1.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J=7.5, 1.5 Hz) , 7.30 (ÍH, m) , 7.64 (ÍH, d, J=2 Hz), 8.07 (ÍH, d, J=2 Hz) , 8.32 (1H, d, J=7.5 Hz) , 10.56 (ÍH, s); MS (ES+) m/z 318. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 382.
Preparación 853 5-cloro-6-{ [2- (1-pirrolidinilmetil) fenil] amino}nicotinaldehído -RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.76-1.91 (4H, m) , 2.49- 2.62 (4H, m), 3.74 (2H, s) , 7.04 (ÍH, ddd, J=7.5, 7.5, 1.5 Hz) , 7.18 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 7.35 (ÍH, ddd, J=7.5, 7.5, 1.5 Hz) , 8.03 (ÍH, d, J=2 Hz), 8.38 (1H, d, J=7.5 Hz) , 8.52 (ÍH, d, J=2 Hz), 9.82 (1H, s) , 11.39 (ÍH, br-s); MS (ES+) m/z 316. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 714.
Preparación 854 (2E)-3-(4-{ [ (3R)-l-bencil-3-pirrolidinil]amino}-3-fluorofenil) acrilato de etilo MASA (API-ES); 369 (M+H)+ aH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.63-1.87 (ÍH, m) , 2.08-2.33 (1H, m) , 2.37-2.70 (3H, m), 2.75-2.90 (ÍH, m) , 3.55, 3.62 (2H, ABq, J = 13Hz) , 3.88-4.11 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.02 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.34 (ÍH, d, J = 16Hz), 6.67 (1H, t, J = 8.8Hz), 7.16-7.37 (6H, m) , 7.41-7.59 (2H, m) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 380.
Preparación 855 (4-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -3-fluorofenil) metanol MASA (API-ES); 301 (M+H)+, ?-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.52-1.86 (ÍH, m) , 2.05-2.31 (1H, m), 2.32-2.69 (3H, m) , 2.71-2.88 (1 H, m) , 3.46- 3.68 (2H, m) , 3.81-4.05 (1H, m) , 4.32 (2H, d, J = 5,6Hz), 4.98 (ÍH, t, J = 5,6Hz), 5.15 (ÍH, d, J = 5.7Hz), 6.62 (ÍH, t, J = 8.7Hz), 6.84-7.00 (2H, m) , 7.15-7.40 (5H, m) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 379.
Preparación 856 4-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolídinil] amino} -3-fluorobenzoato de metilo MASA (API-ES); 329 (M+H)+ , XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.64-1.94 (ÍH, m) , 2.06-2.35 (ÍH, m) , 2.38-2.95 (4H, m) , 3.55, 3.63 (2H, ABq, J = 13Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.92-4.14 (ÍH, ra) , 6.30 (1H, d, J = 6.8Hz), 6.74 (ÍH, t, J = 8.7Hz), 7.16-7.38 (5H, m) , 7.49 (ÍH, dd, J = 1.9Hz, J = 13Hz) , 7.60 (ÍH, dd, J = 1.9Hz, J = 8.7Hz) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 703.
Preparación 857 (3R) -3- ({4- [ (1E) -3-etoxi-3-oxo-l-propen-l-il] fenil} amino }-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.33 (3H, t, J=7 Hz) , 1.47 (9H, s.) , 1.92 (ÍH, m) , 2.20 (1H, m) , 3.26 (ÍH, m) , 3.38-3.56 (2H, m) , 3.71 (1H, m) , 4.00-4.12 (2H, ra) , 4.24 (2H, q, J=7 Hz) , 6.23 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.57 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=16 Hz) .
Preparación 858 (2E) -3-{4- [ (6-metil-2-piridinil) amino] fenil}acrilato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.34 (3H, t, J=7 Hz) , 2.47 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7 Hz) , 6.34 (1H, d, J=15.7 Hz) , 6.64 (ÍH, s), 6.68 (1H, d, J=7.5 Hz) , 6.76 (1H, d, J=7.5 Hz) , 7.37 (2H, d, J=9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=7.5, 7.5 Hz) , 7.48 (2H, d, J=9 Hz), 7.64 (ÍH, d, J=15.7 Hz) ; MS (ES+) m/z 283.
Preparación 859 A una solución agitada de (2E) -3- (2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-5-pirimidinil) acrilato de etilo (384 mg) en acetonitrilo (5 ml) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (468 mg) y 4-dimetilaminopiridina (26 mg) , y la mezcla se agitó a 80°C durante 18 horas. Se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (1.0 g) adicional y 4-dimetilaminopiridina (50 mg) y la mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 90/10 v/v) para dar (2E) -3- (2-{ (ter-butoxicarbonil) [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-5-pirimidinil) acrilato de etilo (330 mg) en forma de un sólido color tostado. aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 0.66-0.86 (2H, m) , 1.04-1.72 (9H, m) , 1.35 (3x3H; t, J=7 Hz), 1.46 (9H," s), 2.06-2.30 (4H, m), 2.54 (2H, t, J=7 Hz) , 2.70 (1H, dd, J=9, 7 Hz) , 2.84 (ÍH, dd, J=9, 8 Hz), 4.29 (2H, q, J=7 Hz), 4.96 (1H, m) , 6.54 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.59 (1H, d, J=16 Hz) , 8.80 (2xlH, s) ; MS (ES+) m/z 459.
Preparación 860 A una solución de diclorhidrato de (2E) -3- [5-cloro-6- (4-piperidinilamino}-3-piridinil] acrilato de etilo (500 mg) en DMF ('5 ml) se añadió l-cloro-3- (clorometil) benceno (0.173 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0.91 ml) , la mezcla se agitó a 70°C durante 7 horas. La solución mezclada se vertió en una mezcla de agua (30 ml) y AcOEt (30 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con 5% MeOH en diclorometano para dar (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-clorobencil) -4-piperidinil] amino} -3-piridinil) acrilato de etilo (261 mg, 46%). XU RMN (DMSO-de, d) : 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.62-1.83 (2H, m) , 1.99-2.11 (2H, m) , 2.78-2.83 (2H, ra) , 3.48 (2H, s) , 3.90-4.10 (1H, m) , 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.47 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.62 (ÍH, d, J=7.9 Hz) , 7.25-7.40 (4H, m) , 7.50 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.9 Hz) , 8.27 (ÍH, d, J=l .9 Hz) . Masa (APCl): 434 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la de la Preparación 860.
Preparación 861 (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-clorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo XH RMN (DMSO-de, d) : 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.59-1.84 (4H, m), 2.09-2.20 (2H, ra) , 2.52-2.88 (2H, m) , 3.56 (2H, s) , 3.90-4.15 (ÍH, m) , 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.47 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.65 (ÍH, d, J=7. Hz) , 7.24-7.55 (4H, m) , 7.50 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 8.10 (ÍH, d, J=l .9 Hz) , 8.28 (ÍH, d, J=l .9 Hz) . Masa (APCl): 434 (M+H)+.
Preparación 862 A una solución de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrilato de etilo (308 mg) en THF (3 ml) y MeOH (3 ml) se añadió NaOHaq 1N (2.3 ml), la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. El pH de la mezcla se ajustó en aproximadamente 4.5 con HClaq 1N. La solución se evaporó a presión reducida para dar ácido (2E)-3- (5-cloro-6-{ [1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil] aminoJ-3-piridinil) acrílico en bruto (469 mg, 164 %) .
RMN (DMSO-de, d) : 1.59-1.87 (4H, m) , 2.03-2.14 (2H, m), 2.77-2.83 (2H, m) , 3.51 (2H, . s) , 3.94-4.03 (ÍH, m) , 6.38 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.48 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.31 (ÍH, d, J=15.7 Hz), 7.32 (2H, d, J=5.9 Hz) , 7.98 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.19 (ÍH, d, J=2.0 Hz), 8.51 (2H, d, J=5.9 Hz) , Masa (APCl): 373(M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 862.
Preparación 863 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [1- (2-piridinilmetil) -4-piperidinil] amino }-3-piridinil) acrílico XH RMN (DMSO-de, d) : 1.58-1.85 (4H, m) , 2.07-2.18 (2H, m), 2.81-2.86 (2H, m) , 3.59 (2H, s) , 3.87-4.02 (ÍH, m) , 6.34 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.3 Hz) , 7.21 (ÍH, d, J=15.7 Hz), 7.23-7.29 (1H, m) , 7.43 (ÍH, d, J=7.8 Hz) , 7.73-7.82 (1H, m) , 7.92 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.15 (ÍH, d, J=2.0 Hz) , 8.48-8.50 (ÍH, m), Masa (APCl): 373 (M+H) +.
Preparación 864 Ácido (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-fluorobencil) -4-piperidinil] amino} -3-piridinil) acrílico XH RMN (DMSO-de, d) : 1.80-2.10 (4H, ra) , 2.60-3.20 (4H, ra), 3.16 (2H, s) , 6.40 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 6.79 (ÍH, brs), 7.23-7.71 (5H, m) , 8.07 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) , 8.25 (1H, d, J = 1.9 Hz) , Masa (ESI) : 390(M+H) + .
Preparación 865 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [1- (3-piridinilmetil) -4-piperidinil] araino }-3-piridinil) acrílico XH RMN (DMSO-de, d) : 1.55-1.86 (4H, m) , 2.01-2.11 (2H, m) , 2.78-2.83 (2H, m) , 3.50 (2H, s) , 3.88-4.02 (ÍH, m) , 6.38 (ÍH, d, J=15.7 Hz), 8.44 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.28 (ÍH, d, J=15.7 Hz), 7.35-7.39 (ÍH, m) , 7.69-7.73 (ÍH, m) , 7.95 (ÍH, d, J=2.0 Hz), 8.18 (ÍH, d, J=2.0 Hz) , 8.45-8.50 (2H, ra) , Masa (APCl): 373(M+H)+.
Preparación 866 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [1- (3-clorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrílico XH RMN (DMSO-de, d) : 1.57-1.89 (4H, m) , 2.01-2.11 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m) , 3.48 (2H, s) , 3.85-4.10 (ÍH, m) , 6.37 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 6.51 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.11-7.40 (5H, m) , 8.21 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.62 (ÍH, d, J=l .9 Hz) Masa (APCl): 406 (M+H)+.
Preparación 867 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [1- (3-fluorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrílico RMN (DMSO-de, d) : 1.23-1.43 (2H, m) , 1.64-1.67 (2H, m) , 1.95-2.06 (2H, m) , 2.73-2.79 (2H, m) , 3.16 (2H, s), 3.65- 3.75 (ÍH, m) , 5.58 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 6.85 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.01-7.17 (4H, m) , 7.30-7.41 (ÍH, m) , 7.44 (ÍH, d, J = 1.9 Hz), Masa (ESI) : 390 (M+H) +.
Preparación 868 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [1- (ciclohexilraetil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrílico Masa (APCl): 378 (M+H)+.
Preparación 869 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [1- (3-metil-2-buten-l-il) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrílico XH RMN (DMSO-de, d) : 1.56-1.90 (2H, m) , 1.62 (3H, s) , 1.70 (3H, s), 1.96-2.06 (2H, m) , 2.83-2.93 (4H, m) , 3.87-4.02 (ÍH, m), 5.16-5.23 (ÍH, m) , 6.37 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 6.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 8.03 (ÍH, d, J = 1.9 Hz), 8.22 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) , Masa (ESI) : 350 (M+H)+.
Preparación 870 Ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{ [1- (2-clorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) acrílico XH RMN (DMSO-d6, d) : 1.59-1.91 (4H, m) , 2.10-2.20 (2H, m) , 2.82-2.88 (2H, m) , 3.57 (2H, s) , 3.97-4.06 (1H, m) , 6.38 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.56 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.26-7.52 (5H, m) , 8.03 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.23 (ÍH, d, J=1.9 Hz) , Masa (APCl): 406 (M+H)+.
Preparación 871 Se agitó acetato de paladio (II) (25 mg) y 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftaleno (106 mg) en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta suspensión se añadió 5, 6-dicloronicotinato de etilo (500 mg) , 2-aminoindano (363 mg) y carbonato de cesio (1.1 g) , y la mezcla se calentó a 100°C durante 8 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/1 v/v) para dar etil 5-cloro-6- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-ilamino) nicotinato (420 mg) en forma de sólido de color tostado pálido. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.37 (3H, t, J=7 Hz) , 2.86 (2H, dd, J=16, 5 Hz) , 3.43 (2H, dd, J=16, 7 Hz) , 4.27 (2H, q, J=7 Hz), 4.99 (ÍH, m) , 5.59 (1H, br-d, J=3 Hz) , 7.17-7.25 (4H, m), 8.02 (ÍH, d, J=2 Hz) , 8.73 (1H, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 317. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la de la Preparación 871.
Preparación 872 5-cloro-6- [ (4-metilfenil) amino] nicotinato de etilo ?-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.38 (3H, t, J=7 Hz) , 2.35 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7 Hz) , 7.19, (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.20 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=8.5 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2 Hz) , 8.75 (ÍH, d, J=2 Hz); MS (ES+) m/z 291.
Preparación 873 5-cloro-6- [ (2-etoxifenil) amino] nicotinato de etilo *H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.39 (3H, t, J=7 Hz) , 1.51 (3H, t, J=7 Hz), 4.16 (2H, q, J=7 Hz) , 4.36 (2H, q, J=7 Hz) , 6.92 (1H, m) , 6.98-7.05 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J=2 Hz) , 8.27 (ÍH, br-s), 8.66 (ÍH, m) , 8.82 (1H, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 321.
Preparación 874 5-cloro-6- (2, 3-dihidro-lH-inde n-1-ilamino) nicotinato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.38 (3H, t, J=7 Hz) , 1.92 (ÍH, m) , 2.74 (ÍH, m) , 2.87-3.12 (2H, m) , 4.35 (2H, q, J=7 Hz) , 5,63 (1H, br-d, J=8 Hz) , 5.80 (1H, ddd, J=8, 7.5, 7.5 Hz) , 7.19-7.36 (4H, m) , 8.06 (ÍH, d, J=2 Hz) , 8.75 (1H, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 317.
Preparación 875 5-cloro-6-{ [2-(l-pirrolidinilmetil) fenil] amino}nicotinato de etilo XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.39 (3H, t, J=7 Hz) , 1.78-1.88 (4H, m) , 2.51-2.62 (4H, m) , 3.72 (2H, s) , 4.36 (2H, q, J=7 Hz), 6.99 (ÍH, ddd, J=7.5, 7.5, 1.5 Hz) , 7.16 (1H, dd, J=7.5, 1.5 Hz), 7.32 (ÍH, ddd, J=7.5, 7.5, 1.5 Hz) , 8.12 (1H, d, J=2 Hz), 8.36 (ÍH, dd, J=7.5, 1.5 Hz) , 8.76 (ÍH, d, J=2 Hz) , 11.07 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 360.
Preparación 876 Una mezcla de 1- (2-nitrobencil) pirrolidina de etilo (1.90 g) y paladio sobre carbón al 10 % (200 mg) en metanol (40 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, el catalizador en la mezcla de reacción se eliminó por filtración. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo / metanol = 20 /l v/v) para dar [2-(l-pirrolidinilmetil) fenil] amina (1.65 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.72-1.87 (4H, m) , 2.46-2.62 (4H, m) , 3.65 (2H, s) , 6.61-6.72 (2H, m) , 7.01 (ÍH, br-d, J=8 Hz), 7.09 (1H, br-dd, J=8, 8 Hz) ; MS (ES+) m/z 177.
Preparación 877 A una solución de ácido 5, 6-dicloronicotínico (7.0 g, 35 mmoles) en DMF se añadieron yodoetano (6.0 g, 38.5 ramoles) y K2C03 (5.8 g, 42 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 45°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron diclorhidrato de (3R) -l-bencil-3-piperidinamina (10.1 g, 38.5 mmoles) y K2C03 (16.9 g, 122 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc-hexano/l-4~l-3) para dar 6-{[(3R)-l-bencil-3-piperidinil] amino} -5-cloronicotinato de etilo (6.75 g, 52%) en forma de polvo. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.36 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.51-1.69 (2H, m) , 1.69-1.88 (2H, m) , 2.18-2.33 (1H, m) , 2.41-2.54 (1H, m) , 2.54-2.67 (1H, m) , 2.67-2.79 (1H, m) , 3.45 (1H, d, J=13 Hz), 3.61 (ÍH, d, J=13 Hz) , 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.24 (ÍH, pico br) , 7.21-7.41 (5H, m) , 8.00 (1H, d, J=2 Hz) , 8.65 (ÍH, d, J=2 Hz) ; MS (ES+) m/z 374.
Ejemplo 1 Una solución de solución 10% HCl-MeOH (0.75 ml) se añadió a una mezcla de (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-3- pirrolidinil) amino] -3-piridil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2- iloxi) acrilamida (170 mg) en MeOH 3 ml) y se agitó a 15-25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se trituró con una pequeña cantidad de MeOH y acetona y •5 el precipitado se recogió por filtración para dar diclorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -3-piridil}-N- hidroxiacrilamida (107 mg) . RMN (DMSO-de, d): 2.04-2.40 (2H, m) , 3.18-3.83 (4H, m) , 4.43-4.58 (2H, m) , 4.80 (1H, m) , 6.42 (ÍH, d, J= 15.80Hz), 0 7.04 (1H, d, J= 9,20Hz), 7.25 (ÍH, d, J= 9,20H), 7.40-7.46 (4H, m) , 7.65-7.70 (2H, m) , 8.01-8.10 (1H, m) , 8.18 (ÍH, s) , 11043- 11.78 (ÍH m) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1. 5 Ejemplo 2 Diclorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) (metil) - amino] -3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 2.09-2.40 (2H, m) , 3.10 (3H, s) , 0 3.10-3.28 (2H, m) , 3.46-3.63 (2H, m) , 4.41-4.49 (2H, m) , 5.24- 5.51 (ÍH, m) , 6.38-6.50 (1H, m) , 7.03-7.19 (1H, m) , 7.38-7.47 (4H, m) , 7.64-7.69 (2H, m) , 7.98-8.07 (1H, m) , 8.26 (1H, s) Ejemplo 3 5 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.99-2.50 (2H, m) , 3.25-3.83 (4H, m), 4.43, 4.55 (2H, ABq, J= 5.38Hz), 4.77 (ÍH, m) , 6.36-6.45 (ÍH, m) , 6.99 (0.5H, d, J= 9.00Hz), 7.19 (0.5H d, J= 9.00Hz), 7.74-7.46 (4H, m) , 7.63-7.66 (2H, m) , 7.98-8.06 (ÍH, m) , 8.18 (1H, s) Ejemplo 4 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3S) -l-bencil-3-pirrolidinil] -amino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 2.06-2.62 (2H, m) , 3.26-3.83 (4H, m) , 4.44, 4.56 (2H, ABq, J= 5.48Hz), 4.79 (1H, m) , 6.42 (ÍH, d, J= 15.72Hz), 7.02 (0.5H, d, J= 9.16Hz), 7.22 (0.5H, d, J= 9.16Hz), 7.40-7.46 (4H, m) , 7.64-7.70 (2H, m) , 8.00-8.08 (1H, m), 8.18(1H, s) Ejemplo 5 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] -amino} -5-cloro-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-d6, d): 1.91-2.16 (1H, m) , 2.30-2.40 (ÍH, m) , 3.08-3.68 (4H, m) , 4.41 (2H, d, J= 5.56Hz), 4.70-4.89 (ÍH, m) , 6.38 (ÍH, d, J= 15.82Hz), 7.34 (1H, d, J= 15.82Hz), 7.30-7.46 (3H, m) , 7.62-7.66 (2H, m) , 7.91 (1H, s) , 8.21 (ÍH, s) Ejemplo 6 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3S) -l-bensil-3-pirrolidinil] -amino} -5-cloro-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-d6, d): 1.95-2.16 (2H, m) , 3.06-3.70 (4H, ra) , 4.41 (2H, d, J= 5.50Hz), 4.70-4.89 (ÍH, m) , 6.39 (1H, d, J= 15.82Hz), 7.35 (1H, d, J= 15.82Hz), 7.39-7.51 (4H, m) , 7.62-7.66 (2H, m) , 7.91 (ÍH, s) , 8.21 (ÍH, s) Ejemplo 7 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (4-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.95-2.80 (2H, m) , 3.10-3.90 (4H, m) , 3.77 (3H, s) , 4.30-4.49 (2H, m) , 4.50-4.90 (ÍH, m) , 6.40 (ÍH, dd, J= 3.0Hz, J= 16Hz), 6.90-7.21 (3H, m) , 7.35-7.62 (3H, m) , 7.95-8.08 (ÍH, m) , 8.18 (ÍH, s) , 8.70-10.40 (ÍH, m) , 11.10- 11.60 (1 H, m) MASA (API-ES); 369 (M+H)+ Libre Ejemplo 8 Diclorhidrato de (2E) -3- (6- ( [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.95-2.90 (2H, m) , 3.10-3.90 (4H, m) , 4.40-4.90 (3H, m) , 6.40 (ÍH, dd, J= 2.5Hz, J= 16Hz) , 6.90- 7.35 (3H, m) , 7.42 (1H, dd, J= 2.5Hz, J= 16Hz) , 7.60-7.80 (2H, m) , 7.90-8.10 (ÍH, m) , 8.18 (ÍH, s) , 8.70-10.40 (1H, m) , 11.30-11.80 (ÍH, m) MASA (API-ES); 357 (M+H)+ Libre Ej emplo 9 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-d6, d): 1.90-2.80 (2H, m) , 3.10-3.90 (4H, m) , 4.35-4.85 (3H, m) , 6.40 (ÍH, dd, J= 2.0Hz, J= 16Hz) , 6.95- 7.25 (ÍH, m) , 7.44 (1H, dd, J= 2.0Hz, J= 16Hz) , 7.48-7.60 (2H, m) , 7.64-7.80 (2H, m) , 7.95-8.10 (ÍH, ra) , 8.18 (ÍH, s) , 8.80- 10.40 (ÍH, m) , 11.40-11.80 (ÍH, m) MASA (API-ES); 373 (M+H)+, 375 (M+H+2)+ Libre Ejemplo 10 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilamida MASA (API-ES); 353 (M+H)+ Libre RMN (DMSO-de, d): 1.95-2.75 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 3.10-3.90 (4H, m), 4.25-4.90 (3H, m) , 6.40 (1 H, dd, J= 2.8Hz, J= 16Hz) , 6.95 7.30 (3H, m) , 7.43 (1 H, dd, J= 2.5Hz, J= 16Hz) , 7.47-7.60 (2H, m) , 7.95-8.10 (ÍH, m) , 8.18 (ÍH, s) , 8.80-10.30 (1H, m) , 11.20-11.70 (ÍH, m) Ejemplo 11 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilmetil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 0.30-0.70 (4H, m) , 1.00-1.30 (1H, m), 1.95-2.80 (2H, m) , 3.00-4.10 (6H, m) , 4.55-4.90 (ÍH, m) , 6.44 (1H, d, J= 16Hz), 7.05-7.30 (1H, m) , 7.45 (1H, d, J= 16Hz), 8.07 (ÍH, d, J= 9.3Hz), 8.20 (1H, s) , 9,20-10.60 (ÍH, m) , 11.00-11.40 (ÍH, m) MASA (API-ES); 303 (M+H)+ Libre Ejemplo 12 Clorhidrato de (2E) -3- (6- { [ (3R) -l-benzoil-3-pirrolidinil] amino }-5-cloro-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-d6, d): 1.90-2.40 (2H, m) , 3.20-4.00 (4H, m) , 4.40-4.80 (1 H, m) , 6.25-6.42 (ÍH, m) , 7.04 (1H, br) , 7.25- 7.60 (6H, ra) , 7.85-8.00 (1H, ra) , 8.10-8.30 (1H, m) MASA (API-ES); 387 (M+H)+ Libre, 389 Ejemplo 13 Clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 0.60-0.80 (4H, m) , 1.60-1.85 (1 H, m) , 1.90-2.40 (2H, m) , 3.20-4.10 (4H, m) , 4.45-5.00 (ÍH, m) , 6.35 (1H, d, J= 16Hz), 7.01 (ÍH, br) , 7.35 (1H, d, J= 16Hz) , 7.91 (1H, s), 8.23 (ÍH, s) MASA (API-ES); 351 (M+H)+ Libre Ejemplo 14 Clorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ (l-benzoil-4-piperidil) amino] -3-piridil } -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.30-1.60 (2H, m) , 1.85-2.10 (2H, m) , 2.90-4.50 (5H, m) , 6.40 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.13 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 7.38-7.49(6H, m) , 7.05 (ÍH, d, J= 9.0Hz), 8.16 (ÍH, s), 9,26 (1H, brs) Ejemplo 15 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [1- (4-fluorobenzoil) -4-piperidil] amino } -3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.45-1.60 (2H, ra) , 1.95-2.10 (2H, m), 3.00-4.60 (5H, m) , 6.39 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.13 (ÍH, d, J= 8.9 Hz), 7.25-7.53 (5H, m) , 8.06 (ÍH, d, J= 8.9 Hz) , 8.17 (ÍH, s) Masa (ESI) : 385 (M+H) + Ejemplo 16 Clorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [1- (4-metilbenzoil) -4-piperidil] amino }-3-piridil) acrilamida RMN (DMSO-d6, d): 1.40-1.60 (2H, m) , 1.85-2.10 (2H, m), 2.34 (3H, s) , 3.00-4.50 (5H, m) , 6.39 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.10 (ÍH, d, J= 8.9 Hz), 7.25 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 8.05 (1H, d, J= 8.9 Hz) , 8.16 (ÍH, s) Masa (ESI): 381 (M+H) + Ejemplo 17 Clorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [1- (4-metoxíbenzoil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) acrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.30-1.60 (2H, m) , 1.95-2.10 (2H, m) , 3.15-3.80 (4H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.90-4.15 (2H, m) , 6.38 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.99 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.10 (ÍH, d, J= 8.9 Hz), 7.38 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.44 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 8.04 (ÍH, d, J= 8.9 Hz) , 8.17 (1H, s) Masa (ESI) : 397 (M+H)+ Ejemplo 18 Clorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- [6- ( {1- [4- (lH-pirrol-1-il)benzoil] -4-piperidíl}araino}-3-piridil] acrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.35-1.60 (2H, m) , 1.85-2.15 (2H, m), 3.00-4.50 (5H, m) , 6.28-6.30 (2H, m) , 6. 40 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.15 (ÍH, d, J= 9.5 Hz) , 7.42-7.53 (5H, m) , 7.67 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.07 (ÍH, d, J= 9.5 Hz) , 8.17 (1H, s) , 9,30 (ÍH, brs) Masa (ESI) : 432(M+H)+ Ejemplo 19 Clorhidrato de n- (4-clorofenil) -4- ( { 5- [ (1E) -3- (hidroxiamino}-3-oxo-1-propen-l-il] -2-piridil}amino) -1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d): 1.40-1.45 (2H, m) , 1.90-2.10 (2H, m) , 2.94-3.01 (2H, m) , 3.99 (ÍH, brs), 4.10-4.15 (2H, m) , 6.37- 6.40 (ÍH, m) , 7.00-7.14 (ÍH, m) , 7.27 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.43- 7.53 (3H, m) , 8.03 (1H, m) , 8.18 (1H, s) , 8.76 (1H, s) , 10.81 (ÍH, brs) Masa (ESI) : 416(M+H)+ Ejemplo 20 Clorhidrato de 4- ( {5- [ (1E) -3- (hídroxiamino}-3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridil} amino}-N- (4-metilfenil) -1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d) : 1.30-1.60 (2H, m) , 1.90-2.05 (2H, m) , 2.23 (3H, s), 2.85-3.10 (2H, m) , 4.00-4.25 (3H, m) , 6.40 (ÍH, d, J= 15.4 Hz), 7.04 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.11 (ÍH, brs), 7.34 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.45 (ÍH, d, J= 15.4 Hz) , 8.04 (1H, d, J= 9.6 Hz) , 8.17 (ÍH, s) , 8.51 (ÍH, s) Masa (ESI) : 396 (M+H) + Ejemplo 21 Clorhidrato de 4- ( {5- [ (1E) -3- (hidroxiamino} -3-oxo-l-prope-l-il]-2-piridil} amino }-N- (4-metoxifenil) -1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d): 1.30-1.60 (2H, m) , 1.90-2.05 (2H, m) , 2.85-3.10 (2H, m) , 3.70 (3H, s) , 4.00-4.25 (3H, m) , 6.41 (1H, d, J= 15.4 Hz), 6.82 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.15 (ÍH, d, J= 9,4 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.46 (ÍH, d, J= 15.4 Hz) , 8.06 (ÍH, d, J= 9,4 Hz) , 8.17 (ÍH, s) , 8.46 (ÍH, s) Masa (ESI): 412 (M+H) + Ejemplo 22 Clorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ (l-benzoil-4-piperidil) amino] -5-cloro-3-piridil} -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.50-2.10 (6H, m) , 2.80-3.00 (2H, m) , 6.33 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.25-7.60 (6H, m) , 7.92 (ÍH, s) , 8.20 (ÍH, s) Ejemplo 23 Clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] araino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.50-2.10 (6H, m) , 2.80-3.10 (2H, m) , 6.31 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 6.77 (ÍH, brs), 7.34 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.54 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.91 (1H, s), 8.19 (ÍH, s) Ejemplo 24 Clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-clorobenzoil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida ÍH RMN (DMSO-de, d) : 1.45-2.10 (4H, m) , 2.70-3.30 (2H, m) , 3.40-3.70 (ÍH, m) , 6.35 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 6.89 (1H, brs), 7.31-7.57 (5H, m) , 7.95 (ÍH, s) , 8.20 (1H, s) Ejemplo 25 Clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-clorobenzoil) -4-piperidil] amino} -3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-d6, d): 1.45-2.05 (4H, m) , 2.80-3.40 (3H, m) , 4.10-4.30 (ÍH, brs), 4.30-4.70 (ÍH, m) , 6.35 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.80-7.20 (ÍH, m) , 7.31-7.57 (5H, m) , 7.96 (ÍH, s) , 8.19 (ÍH, s) Ejemplo 26 Clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-fenoxibenzoil) -4-piperidil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.45-2.05 (4H, m) , 2.70-3.30 (2H, m) , 3.50-3.90 (ÍH, m) , 4.20-4.70 (2H, m) , 6.36 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 7.01-7.48 (11H, m) , 7.97 (1H, s) , 8.20 (ÍH, s) Masa (ESI): 493(M+H)+ Ejemplo 27 Clorhidrato de 4- ( {3-cloro-5- [ (1E) -3- (hidroxiamino }-3-oxo-l-propen-l-il]-2-piridil} amino }-N- (4-clorofenil) -1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d): 1.45-1.75 (2H, m) , 1.75-1.95 (2H, m) , 2.83-2.98 (2H, m) , 4.12-4.40 (3H, m) , 6.36 (1H, d, J= 15.8 Hz), 7.06 (ÍH, brs), 7.28 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J= 15.8 Hz), 7.53 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.58 (ÍH, s) , 8.21 (1H, s) , 8.76 (ÍH, s) Masa (ESII) : 450 (M+H) + Ejemplo 28 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-clorobencil) -4-piperidil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.95-2.20 (4H, m) , 2.95-3.45 (4H, m), 4.27 (2H, m) , 6.33 (1H, brs), 7.03 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.34 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.54 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.71 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 7.90 (ÍH, s) , 8.18 (1H, s) , 11.04 (1H, brs) Masa (APCl): 406 (M+H) + Ejemplo 29 Una solución de solución 10 % HCl-MeOH (0.5 ml) se añadió a una mezcla de (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] -3-piridil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (180 mg) en MeOH (5 ml) y se agito a 15-25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se trituró con una pequeña cantidad de MeOH y acetona y el precipitado se recogió por filtración para dar diclorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ (1-bencil-4-piperidil) amino] -3-piridíl} -N-hidroxiacrilamida (120 mg) 1H-RMN (DMSO-de) d 1.90-2.30 (4H, m) , 2.85-3.45 (4H, m) , 4.32 (2H, s) , 6.38 y 6.46 (ÍH, s) , 7.08 (ÍH, d, J = 18.8Hz), 7.47 (5H, s) , 7.58 7.72 (2H, m) , 8.04 (ÍH, d, J = 18.8Hz), 8.13 (ÍH, s) , 9,33 (ÍH, br.s), 11.2 (2H, br.s). Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 29.
Ejemplo 30 Clorhidrato de 4- ( {5- [ (1E) -3- (hidroxiamino} -3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridil } amino) -N-fenil-1-piperidincarboxamida RMN (DMSO-de, d): 1.39-1.55 (2H, m) , 1.96-2.02 (2H, m) , 2.93-3.05 (2H, m) , 4.19-4.29 (3H, m) , 6.43 (1H, d, J= .82Hz), 6.89-6.97 (1H, m) , 7.15-7.27 (3H, m) , 7.42-7.50 (3H, m) , 8.08 (ÍH, d, J= 9.56Hz), 8.28 (ÍH, s) , 8.63 (1H, s) , 9,40 (ÍH, m) Ejemplo 31 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino}-3-píridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMS0-d6, d): 1.91-2.18 (6H, m) , 2.95-3.01 (2H, m) , 4.33-4.35 (1H, m) , 6.41 (1H, d, J= 15.86Hz), 7.08 (ÍH, d, J= 9.38Hz), 7.44 (ÍH, d, J= 15.86Hz), 7.54 (2H, d, J= 8.42Hz), 7.71 (2H, d, J= 8.42Hz), 8.03-8.14 (2H, m) , 11.37 (1H, m) Ejemplo 32 Se disolvió diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1-bencil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida (860 mg) en agua (40 ml) , y la solución se ajustó en aproximadamente pH 4.0 por adición de unas pocas gotas de solución acuosa de naHC03. La solución acuosa se cromatografió con HP-20(100 ml) , lavando con agua y eluyendo con 75% de MeOH acuoso. El eluato se concentró hasta aproximadamente 10 ml al vacío, y el precipitado resultante se recogió por filtración. Se obtuvo (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil]amino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida (240 mg) en forma de polvo incoloro. RMN (DMSO-de, d): ' 1.50-1.80 (ÍH, m) , 2.10-2.90 (5H, ra), 3.45-3.70 (2H, m) , 4.20-4.45 (1H, m) , 6.16 (ÍH, d, J = 16Hz), 6.51 (ÍH, d, J = 8.8Hz), 7.10-7.40 (7H, m) 7.57 (1H, dd, J= 1.5Hz, J= 8.8Hz), 8.10 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 8.91 (ÍH, br) , .57 (1H, br) MASA (API-ES); 339 (M+H) + Ejemplo 33 Una suspensión de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-ter-butilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (270 mg) se suspendió en metanol (1 mL) y a esta suspensión se añadió cloruro de hidrógeno en solución metanólica (10%, 3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró al vacío. El sólido residual se trituró con acetonitrilo para dar diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-ter-butilbencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) -N-hidroxiacrilamida (228 mg) en forma de sólido de color tostado pálido. RMN (DMSO-de, d): 1.29 (9H, s) , 1.96-2.67 (2H, m) , 3.12-4.02 (2H, m) , 4.34-4.54 (4H, m) , 4.54-4.84 (ÍH, m) , 6.33-6.45 (1H, m) , 6.90-7.21 (1H, m) , 7.36-7.51 (3H, m) , 7.54-7.63 (2H, m) , 7.89-8.09 (ÍH, m) , 8.18 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 395.32 (libre, M+l) Ejemplo 34 Se añadió cloruro de hidrógeno metálico al 10% (1.4 mL) a la solución de (2E) -3- (2-{ [1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-1.3-tiazol-4-il) -N- (tetrahidro-2H piran-2-iloxi) acrilamida (0.6 g) en MeOH (12 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió éter etílico y el precipitado aislado se recogió por filtración para dar clorhidrato de (2E) -3- (2-{ [1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-l .3-tiazol-4-il) -N-hidroxiacrilamida (0.42 g) RMN (DMSO-de, d) : 1.89-2.33 (2H, m) , 3.31-3.71 (3H, m) , 3.72-3.87 (1H, m) , 4.30-4.49 (ÍH, m) , 4.63 y 4.50 (total 1H, cada d, J= 15.3 Hz) , 7.06 y 7.11 (total 1H, cada s), 7.18 y 7.22 (total 1H, cada d, J= 15.3 Hz) , 7.45-7.66 (4H, m) , 8.91 (1H, br s) (+)ESI-MS: 393 (M+H) + Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 34.
Ejemplo 35 Diclorhidrato de (2E) -3-{2- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] -1.3-tiazol-4-il} -N-hidroxiacrilamida 1H-RMN (DMS0-d6) d 1.30-1.84 (4H, m) , 2.89-3.46 (4H, m) , 3.82-4.15 (ÍH, m) , 4.30 (2H, s) , 6.52 (ÍH, d, J=15.4Hz), 7.09 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=15.4Hz), 7.39-7.51 (3H, m) , 7.59-7.72 (2H, m) , 8.99 (1 H, br.s), 11.21 (1 H, s) , (+)ESI-MS: 359 (M+l) .
Ejemplo 36 Clorhidrato de (2E) -3- (2-{ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] amino} -1.3-tiazol-4-il) -N-hidroxiacrilamida RMN(DMSO-d6, d) : 1.37-1.66 (2H, m) , 1.87-2.15 (2H, m) , 3.04-3.30 (2H, m) , 3.48-3.75 (ÍH, m) , 3.93-4.14 (IH, m) , 4.17-4.43 (ÍH, m) , 6.51 (ÍH, d, J= 15.5 Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.23' (ÍH, d, J= 15.5 Hz), 7.43 (2H, d, J= 8.5 Hz) , 7.53 (2H, d, J-8.5 Hz) , 9.16 (1H, br s) (+)ESI-MS: 407 (M+H) + Ejemplo 37 A una solución agitada de [ (3R) -1- (difenilmetil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il) -2-piridil) carbamato de terbutilo (94 mg) en metanol (2 mL) se añadió reactivo metanólico de cloruro de hidrógeno 10 (0.5 mL, Tokyo Kasei) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en la mezcla de dioxano (3 ml) y metanol (1 ml) . A esta solución se añadió cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se trituró con acetonitrilo para dar diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (difenilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida (63 mg) en forma de polvo amarillo pálido. RMN (CDCls, d): 1.36 (3H, t, J= 7 Hz) , 1.42 (3x3H, s) , 2.02-2.30 (2H, m) , 2.42-2.61 (2H, m) , 2.64 (ÍH, dd, J= 9.5, 7 Hz), 2.78 (ÍH, dd, J= 9.5, 8 Hz) , 4.17 (ÍH, s) , 4.29 (2H, q, J= 7 Hz), 4.91 (1H, m) , 6.49 (ÍH, d, J= 16 Hz) , 7.08-7.38 (11H, m), 7.69 (ÍH, d, J= 16 Hz) , 7.83 (1H, dd, J= 8.5, 2 Hz) , 8.57 (1H, d, J= 2 Hz) MS (ES+) m/z 528.
Ejemplo 38 Una solución de (2E) -3-{6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] -5-cloro-piridil} -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (168 mg) en EtOH (2 ml) se trató con 10% HCl en MeOH (1.76 ml) y se agitó a 25 °C durante 1 hora. El precipitado se recogió, se lavó con EtOH, se secó a presión reducida para dar diclorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ (l-bencil-4-piperidil) amino] -5-cloro-3-piridil} -N-hidroxiacrilamida (137 mg) RMN (DMSO-de, d): 1.90-2.30 (4H, m) , 2.90-3.45 (4H, m) , 4.05-4.30 (ÍH, m) , 4.25-4.28 (2H, ra) , 6.37 (1H, d, J= 16.0 Hz), 6.86 -(ÍH, brs), 7.16 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.44-7.69 (5H, m) , 8.04 (1H, s) , 8.19 (1H, s) Masa (ESI) : 387 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 38.
Ejemplo 39 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-fluorobencil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.90-2.30 (4H, m) , 2.90-3.45 (4H, m) , 4.05-4.30 (1H, m) , 4.25-4.28 (2H, m) , 6.37 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 6.86 (1H, brs), 7.26-7.45 (3H, m) , 7.71-7.78 (2H, m) , 7.95 (ÍH, s), 8.19 (ÍH, s) Masa (ESI) : 405 (M+H) + Ejemplo 40 Clorhidrato de (2E) -3- (6- [ [1- (4-clorobenzoil) -4-piperidil] (metil) amino] -3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.50-2.00 (4H, m) , 2.80-3.30 (2H, m), 3.07 (3H, s) , 4.50-4.80 (ÍH, brs), 6.46 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.25-7.60 (6H, m) , 8.09 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 8.23 (1H, s) . Masa (ESI): 415(M+H)+ Ejemplo 41 A una solución' de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-metilbencil) -4-piperidil] amino}-3-?iridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (470 mg) en EtOH (2 ml) se trató con HCl 2N en EtOH (2.42 ml) y se agitó a 25 °C durante 1 hora. El precipitado se recogió, se lavó con EtOH, se recogió a presión reducida para dar diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-metilbencil) -4-piperidil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida (308 mg) . RMN (DMSO-de, d) : 1.90-2.20 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.90-2.45 (4H, m) , 4.10-4.25 (ÍH, m) , 4.20-4.23 (2H, m) , 6.39 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.26 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.35 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 7.54 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.95 (ÍH, s) , 8.18 (ÍH, s) , 11.08 (1H, brs) Masa (ESI): 403 (M+H) + Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 42 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-metoxibencil) -4-piperidil] amino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de d): 1.90-2.20 (4H, m) , 2.90-2.45 (4H, m) , 3.79 (3H, s), 4.10-4.25 (ÍH, m) , 4.20-4.23 (2H, m) , 6.38 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.00 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.35 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.94 (ÍH, s) , 8.18 (ÍH, s) , 10.98 (ÍH, brs) Masa (ESI) : 417 (M+H)+ Ejemplo 43 Diclorhidrato de (2E) -3-{5-cloro-6- [ (l-isobutil-4-piperidil) amino] -3-piridil } -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.00 (6H, d, J= 6.5 Hz) , 2.0-2.30 (5H, m) , 2.80-3.17 (4H, m) , 3.20-3.30 (ÍH, m) , 3.40-3.60 (ÍH, m) , 4.10-4.30 (ÍH, m) , 6.40 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.35 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.95 (ÍH, s) , 8.20 (ÍH, s) , 10.26 (1H, brs) Masa (ESI) : 353 (M+H) + Ejemplo 44 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1-(ciclopropilmetil) -4-piperidil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 0.36-0.42 (2H, m) , 0.59-0.68 (2H, m), 1.05-1.30 (ÍH, m) , 1.90-2.25 (4H, m) , 2.80-3.20 (4H, m) , 3.40-3.70 (2H, m) , 4.10-4.40 (ÍH, m) , 6.41 (ÍH, d, J= 16.0 Hz) , 7.36 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.98 (1H, s) , 8.20 (ÍH, s) , 10.86 (ÍH, brs) Masa (ESI) : 351 (M+H) + Ejemplo 45 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.95-2.16 (2H, m) , 3.06-3.70 (4H, m) , 4.42 (2H, d, J= 5.5 Hz) , 4.60-5.00 (ÍH, m) , 6.40 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.25-7.39 (4H, m) , 7.68-7.76 (2H, m) , 7.92 (ÍH, s) , 8.21 (ÍH, s) Ejemplo 46 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 2.03-2.30 (2H, m) , 3.10-3.66 (4H, m) , 4.35 (2H, d, J= 5.5 Hz) , 4.65-5.00 (ÍH, m) , 6.39 (ÍH, d, J= 16.0 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.51 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 7.91 (1H, s) , 8.20 (ÍH, s) Ejemplo 47 Diclorhídrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilaraida RMN (DMSO-de, d): 1.95-2.30 (2H, m) , 3.07-3.70 (4H, m) , 3.48(3H, s) , 4.33 (2H, d J= 5.5 Hz), 4.60-5.00 (1H, m) , 6.40 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 6.99 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.15-7.40 (1H, m) , 7.34 (1H, d, J= 16.0 Hz) , 7.53-7.89 (2H, m) , 7.92 (1H, s), 8.21 (1H, s) Ejemplo 48 A [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato (275 mg) se añadió HCl 4N en dioxano (1.4 mL) y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió MeOH (5 mL) y se agitó durante 15 minutos. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en HCl 4N en dioxano (1.24 mL) y se agitó durante 0.5 hora. A la mezcla de reacción se añadió CH3CN y el solvente se eliminó al vacío. El sólido incoloro obtenido se trituró con CH3CN para dar diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) acrilamida (211 mg) en forma de polvo incoloro. RMN (DMSO-de, d) : 2.13 (ÍH, br) , 2.34 (0.5H, br) , 2.59 (0.5H, br) , 3.22-3.83 (4H, br) , 3.79 (3H, s) , 4.41 (1H, m) , 4.51 (1H, d) , 4.61 (0.5H, br) , 4.75 (0.5H, br) , 6.39 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.40 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.99 (1.5H, m) , 7.19 (1.5H, m) , 7.33 (2H, m) , 7.43 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 7.44 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 8.01 (1H, m) , 8.18 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 369 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 48.
Ejemplo 49 Diclorhidrato de (2E) -N-Hidroxi-3- [6- ( { (3R) -l-[ (2 fenil-1.3-tiazol-4-il) metil]-3-pirrolidinil} amino}-3-piridil] acrilamida RMN (DMSO-de d): 1.97-2.62 (2H, m) , 3.30-4.10 (5H, m) , 4.55-4.73 (2H, m) , 6.35 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 6.88-7.01 (ÍH, m) , 7.41 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.48-7.57 (3H, m) , 7.89-8.03 (4H, m) , 8.16-8.23 (1H, m) MS (ES+) m/z 422 (M+l) Ejemplo 50 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-benzoilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 2.02-4.73 (9H, m) , 6.32 (ÍH, d, J = 16 Hz), 7.40 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.55-7.82 (11H, m) , 8.18-8.21 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 443 (M+l) .
Ejemplo 51 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (2, 3-dihidro-l-benzofuran- 5-ilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-?iridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d: 1.95-2.41 (2H, m) , 3.19 (2H, t, J = 9 Hz), 3.24-4.69 (7H, ra) , 4.56 (2H, t, J = 9 Hz) ; 6.29-6.39 (ÍH, m) , 6.79-7.09 (2H, m) , 7.29-7.50 (3H, m) , 7.87-7.99 (ÍH, m) , 8.17-8.21 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 381 (M+l) Ejemplo 52 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(l-benzofuran-2-ilmetil)-3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.61-4.44 (9H, m) , 6.17 (ÍH, d, J = 16 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.19-7.36 (4H, m) , 7.52-7.64 (3H, m) , 8.10-8.15 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 379 (M+l) Ejemplo 53 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(l-benzofuran-5-ilmetil)-3-pirrolidinil] amino } -3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.72-4.53 (9H, m) , 6.20 (ÍH, d, J = 16 Hz), 6.54 (ÍH, d, J = 8 Hz) , 6.95-8.16 (8H, m) MS (ES+) m/z 379 (M+l) Ejemplo 54 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (3-fenilpropil) - 3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilamida RMN (DMSO-de, d): 2.00 (2H, m) , 2.06 (ÍH, br) , 2.30 (0.5H, br) , 2.54 (0.5H, br) , 2.66 (2H, t, J= 8.0 Hz) , 3.12-4.01 (6H, br) , 4.58 (ÍH, br) , 4.69 (ÍH, br) , 6.38 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 6.96 (0.5H, d, J= 8.0 Hz) , 7.04 (0.5H, d, J= 9,2 Hz) , 7.23 (3H, m) , 7.31 (2H, m) , 7.43 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.99 (ÍH, m) , 8.21 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 367 (M+l) Ejemplo 55 Triclorhidrato de (2E) -3- [6- ( { (3R) -1- [4- (dimetilamino }bencil] -3-pirrolidinil}amino}-3-piridil] -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-d6, d): 2.12 (1H, br) , 2.37 (ÍH, br) , 2.96 (6H, s), 3.18-4.00 (4H, br) , 4.30 (1H, br) , 4.40 (ÍH, d, J= 5.5 Hz), 4.58 (0.5H, br) , 4.72 (0.5H, br) , 6.39 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.40 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.92 (2H, br) , 7.01 (0.5H, d, J= 8.1 Hz), 7.15 (0.5H, d, J= 8.1 Hz) , 7.43 (ÍH, m) , 7.48 (2H, m) , 8.03 (ÍH, m) , 8.20 (1H, s) MS (ES+) m/z 382 (M+l) Ejemplo 56 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (2-metoxibencil) - 3-pirrolidinil] araino} -3-piridil) acrilamida RMN (DMSO-de, d): 2.11 (ÍH, br) , 2.39 (ÍH, br) , 3.11- 3.71 (4H, br) , 3.82 (1.5H, s) , 3.87 (1.5H, s) , 4.39 (ÍH, br) , 4.45 (ÍH, br) , 4.59 (0.5H, br) , 4.71 (0.5H, br) , 6.36 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.93 (ÍH, m) , 7.02 (ÍH, m) , 7.12 (ÍH, dd, J= 8.4.4.5 Hz), 7.43 (2H, m) , 7.57 (ÍH, m) , 7.96 (ÍH, m) , 8.18 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 369 (M+l) Ejemplo 57 A una solución de [ (3R) -1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridil) carbamato de ter-butilo (2.51 g) en MeOH (37 mL) se añadió reactivo metanólico de cloruro de hidrógeno 10 (9,28 ml, Tokyo Kasei), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en dioxano (12 mL) . A la mezcla de reacción se añadió HCl 4N en dioxano y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió CH3CN y el solvente se eliminó al vacío. El sólido incoloro obtenido se trituró con CH3CN para dar diclorhidrato de (2E)-3-(6-{ [ (3R) -1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida (1.87 g) en forma de polvo incoloro . RMN (CDCls, d): 2.08 (ÍH, ra) , 2.34 (ÍH, m) , 3.23-3.81 (4H, m) , 4.45 (ÍH, m) , 4.54 (1H, d, J= 5.5 Hz), 4.58 (0.5H, br) , 4.69 (0.5H, br) , 6.35 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 3.36 (0.5H, d, J= 16.1 Hz), 6.90 (0.5H, br) , 7.03 (0.5H, br) , 7.30 (ÍH, m) , 7.41 (ÍH, m) , 7.48-7.60 (3H, m) , 7.95 (ÍH, m) , 8.18 (ÍH, s) , MS (ES+) m/z 357 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 57.
Ejemplo 58 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- [6- ( { (3R) -1- [4-(trifluorometil) bencil] -3-pirrolidinil}amino}-3-piridil] acrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.98-2.76 (2H, m) , 3.17-4.25 (4H, m) , 4.50-4.79 (3H, m) , 6.29-6.45 (ÍH, m) , 6.87-7.18 (ÍH, ra) , 7.36-7.48 (ÍH, m) , 7.81-8.08 (5H, m) , 8.19 (1H, brs) MS (ES+) m/z 407.33 (libre, M+l) Ejemplo 59 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- [6- ( { (3R) -1- [4- (trifluorometoxi) bencil] -3-pirrolidinil} amino) -3-piridil] acrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.92-2.80 (2H, m) , 3.14-4.23 (4H, m) , 4.43-4.78 (3H, m) , 6.30-6.46 (ÍH, m) , 6.86-7.16 (1H, m) , 7.37-7.53 (3H, m) , 7.76-7.86 (2H, m) , 7.88-8.08 (ÍH, m) , 8.19 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 423.25 (libre, M+l) Ejemplo 60 Diclorhidrato de (2E) -3- ( 6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 0.77-1.34 (5H, m) , 1.52-1.91 (6H, m) , 1.97-2.62 (4H, m) , 3.00-4.09 (4H, m) , 4.51-4.76 (1H, m) , 6.36 (ÍH, d, J= 15.8 Hz) , 6.88-7.10 (ÍH, m) , 7.43 (ÍH, d, J= 15.8 Hz), 7.91-8.01 (1H, m) , 8.20 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 345.41 (libre, M+l) Ejemplo 61 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (1-ciclohexen-l-ilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-pirídil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de d) 1.45-1.66 (4H, m) , 1.90-2.20 (5H, m) , 2.30-2.63 (ÍH, m) , 2.99-3.90 (6H, m) , 4.52-4.81 (ÍH, m) , 5.94-6.04 (1H, m) , 6.38 (1H, d, J= 15.8 Hz) , 6.93-7.17 (ÍH, m) , 7.43 (1 H, d, J= 15.8 Hz), 7.91-8.09 (ÍH, m) , 8.21 (ÍH, brs) MS (ES+) m/z 343.50 (libre, M+l) Ejemplo 62 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d) : 2.12 (ÍH, br) , 2.37 (ÍH, br) , 2.60 (ÍH, br) , 3.25 (1H, br) , 3.45 (1H, br) , 3.66 (ÍH, br) , 3.91 (ÍH, br), 4.50 (ÍH, br) , 4.56 (ÍH, d, J= 5.1 Hz) , 4.59 (0.5H, br), 4.70 (0.5H, br) , 6.35 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 6.91 (0.5H, br) , 6.98 (0.5H, br) , 7.30 (1H, d, J= 7.3 Hz) , 7.35 (ÍH, d, J= 9.1 Hz), 7.41 (1H, d, J= 16.1 Hz),"7.52 (ÍH, m) , 7.78 (ÍH, m) , 7.94 (1H, m), 8.19 (1H, s) MS (ES+) m/z 357 (M+l) Ejemplo 63 Triclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (2-quinolinilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) acrilamida RMN (DMSO-de, d): 2.21 (ÍH, br) , 2.51 (ÍH, br) , 3.61 (2H, br), 3.76 (ÍH, br) , 3.95 (1H, br) , 4.72 (ÍH, br) , 4.93 (2H, s), 6.38 (ÍH, d, J= 15.8 Hz) , 7.08 (ÍH, d, J= 9.5 Hz) , 7.43 (ÍH, d, J= 15.8 Hz) , 7.69 (ÍH, m) , 7.71 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.84 (ÍH, m) , 8.04 (2H, m) , 8.20 (ÍH, s) , 8.50 (ÍH, d, J= 8.1 Hz) MS (ES+) m/z 390 (M+l) Ejemplo 64 Triclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (3-quinolinilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) acrilamida RMN (DMSO-de, d): 2.10 (1H, br) , 2.63 (1H, br) , 3.35 (1H, br), 3.49 (1 H, br) , 3.69 (ÍH, br) , 3.90 (1H, br) , 4.58 (1H, br), 4.72 (ÍH, br) , 4.80 (ÍH, br) , 6.35 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 6.91 (0.5H, br), 7.03 (0.5H, br) , 7.41 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.76 (1H, t, J= 7.7 Hz) , 7.93 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J= 7.7 Hz), 8.14 (1H, d, J= 8.1 Hz) , 8.19 (ÍH, s) , 8.79 (1H, d, J= 6.6 Hz) , 9,23 (ÍH, d, J= 8.1 Hz) MS (ES+) m/z 390 (M+l) Ejemplo 65 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- [6- ( { (3R) -1- [ (5-metil-2-tienil) metil] -3-pirrolidinil } amino} -3-piridil] acrilamida RMN (DMSO-de, d): 2.07 (1H, br) , 2.31 (ÍH, br) , 2.45 (3H, s), 3.23 (ÍH, br) , 3.37 (ÍH, br) , 3.52 (1H, br) , 3.81 (1H, br), 4.56 (ÍH, d, J= 4.4 Hz) , 4.57 (0.5H, br) , 4.64 (1H, d, J= 5.1 Hz), 4.67 (0.5H, br) , 6.35 (1H, d, J= 16.1 Hz) , 6.80 (1H, br) , 6.90 (0.5H, br) , 6.98 (0.5H, br) , 7.19 (ÍH, m) , 7.42 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.93 (1H, m) , 8.19 (1H, s) MS (ES+) m/z 359 (M+l) Ejemplo 66 Diclorhidrato de (2E)-N-hidroxi-3-[6-( { (3R)-l-[ (5-metil-2 furil) metil]—3—pirrolidinil } amino)—3—piridil] acrilamida RMN (DMSO-d6, d): 2.09 (2H, br.), 2.26 (1.5H, s) , 2.29 (1.5H, s) , 3.26 (ÍH, br.), 3.53 (2H, br . ) , 3.86 (ÍH, br.), 4.44 (ÍH, s), 4.53 (ÍH, s), 4.64 (1H, br.d), 6.15 (ÍH, m) , 6.39 (ÍH, d, J= 15.8 Hz), 6.60 (1H, s) , 7.04 (1H, m) , 7.43 (ÍH, d, J= .4 Hz), 8.00 (1H, br. ) , 8.20 (1H, s) MS (ES+) m/z 343 (M+l) Ejemplo 67 Triclorhidrato de (2E)-3-{6-[ ( (3R)-l-{ (2E) -3-[4- (dimetilamino) fenil]—2—propen—1—il}—3— irrolidinil) amino]—3— piridil}—N—hidroxiacrilamida RMN (DMSO-d6, d): 2.23 (2H, br.), 3.00 (6H, s) , 3.07 (1H, br.), 3.43 (2H, br.), 3.71 (1H, br. ) , 3.97 (ÍH, br.), 4.07 (ÍH, br.), 4.65 (0.5H, br.), 4.77 (0.5H, br.), 6.27 (ÍH, br.), 6.42 (ÍH, d, J= 15.8 Hz) , 6.80 (1H, d, J= 15.4 Hz) , 7.09 (2H, br.), 7.22 (ÍH, d, J= 8.4 Hz) , 7.44 (3H, m) , 8.07 (ÍH, m) , 8.19 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 408 (M+l) Ejemplo 68 Diclorhidrato de (2E) -3- ( 6- { [ (3R)-1- (2.2-dimetilpropil) -3-pirrolidinil] amino}—3-piridil)—N—hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 1.06 (4.5H, s) , 1.07 (4.5H, s) , 2.08 (ÍH, ra) , 2.45 (ÍH, m) , 3.16 (ÍH, m) , 3.25 (1H, m) , 3.39-3.92 (4H, br), 4.12 (1H, m) , 4.59 (0.5H, br) , 4.71 (0.5H, br) , 6.35 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.94 (1H, br.d), 7.42 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.94 (ÍH, br.d), 8.21 (ÍH, br) MS(ES+)m/z 319 (M+l) Ejemplo 69 A una solución de (2E)-3-(4-{ [ (3R)-l-(4-clorobenzoil) —3—pirrolidinil] amino } fenil) —N— (tetrahidro—2H— piran—2—iloxi) acrilamida (76 mg) en MeOH (1.3 mL) se añadió reactivo metanólico de cloruro de hidrógeno 10 (0.32 mL, Tokyo Kasei) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió CH3CN y el solvente se eliminó al vacío. El sólido incoloro obtenido se trituró con CH3CN para dar clorhidrato de (2E)-3-(4-{ [ (3R)-l-(4-clorobenzoil)—3—pirrolidinil] amino}fenil) -N-hidroxiacrilamida (64.1 mg) en forma de polvo incoloro. RMN (DMSO-de, d): 1.89 (1H, m) , 2.18 (ÍH, m) , 3.24 (0.5H, m), 3.45 (0.5H, m) , 3.59 (1H, m) , 3.67 (ÍH, m) , 3.78 (ÍH, m) , 4.03 (0.5H, m) , 4.12 (0.5H, m) , 6.15 (0.5H, d, J= 15.8 Hz) , 6.20 (0.5H, d, J= 15.8 Hz) , 6.59 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 6.70 (ÍH, d, J= 8.8 Hz), 7.26-7.36 (3H, m) , 7.47-7.59 (5H, m) Ejemplo 70 A una solución de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (1.89 g) en MeOH (32 mL) se añadió reactivo metanólico de cloruro de hidrógeno 10 (8.0 mL, Tokyo Kasei), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y el precipitado se recogió con filtración para dar clorhidrato de (2E) -3- (6- ( [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida (1.18 g) en forma de polvo incoloro. RMN (DMSO-de, d) : 2.02 (ÍH, br) , 2.25 (ÍH, br) , 3.34-3.64 (4H, br), 3.85 (ÍH, m) , 4.40 (0.5H, br) , 4.50 (0.5H, br) , 6.35 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.37 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.98 (0.5H, m) , 7.06 (0.5H, m) , 7.38-7.60 (5H, m) , 8.01 (ÍH, m) , 8.14 (0.5H, s), 8.23 (0.5H, s) MS (ES+) m/z 387 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 70.
Ejemplo 71 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3S) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d): 2.02 (ÍH, br) , 2.25 (ÍH, br) , 3.34-3.64 (4H, br), 3.85 (1H, m) , 4.40 (0.5H, br) , 4.50 (0.5H, br) , 6.35 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.37 (0.5H, d, J= 16.1 Hz) , 6.98 (0.5H, m) , 7.06 (0.5H, m) , 7.38-7.60 (5H, m) , 8.01 (ÍH, m) , 8.14 (0.5H, s), 8.23 (0.5H, s) MS (ES+) m/z 387 (M+l) Ejemplo 72 A una solución de (2E) -3- (4-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} fenil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (500 mg) en MeOH (5 ml) se añadió reactivo metanólico de cloruro de hidrógeno 10 (2.38 ml, Tokyo Kasei) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió CH3CN y el solvente se eliminó al vacío. El sólido incoloro obtenido se trituró con CH3CN para dar clorhidrato de (2E) -3- (4-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} fenil) -N-hidroxiacrilamida (257.4 mg) en forma de polvo incoloro. RMN (DMSO-de, d): 1.94 (ÍH, m) , 2.01 (0.5H, m) , 2.29 (0.5H, m) , 3.00 (0.5H, m) , 3.19 (1.5H, m) , 3.29-3.53 (2.5H, m) , 3.73 (0.5H, m) , 4.18 (0.5H, m) , 4.31 (0.5H, m) , 4.40 (ÍH, d, J= 5.9 Hz), 4.44 (1H, d, J= 5.9 Hz) , 6.20 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 6.61 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 6.63 (ÍH, d, J= 8.8 Hz) , 7.33 (2H, m) , 7.44 (3H, m) , 7.64 (2H, m) MS (ES+) m/z 338 (M+l) Ejemplo 73 A una solución de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino } -5-metil-3-piridil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (306 mg) en MeOH (5,6 ml) se añadió reactivo metanólico de cloruro de hidrógeno 10 (1.4 ml, Tokyo Kasei), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió Men y el solvente se eliminó al vacío. El sólido incoloro obtenido se trituró con Men para dar diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-5-metil-3-piridil) -N-hidroxiacrilamida (202.1 mg) en forma de polvo incoloro. RMN (DMSO-de, d): 2.16 (ÍH, m) , 2.28 (3H, s) , 2.65 (ÍH, m) , 3.22 (1H, m) , 3.48 (2H, m) , 3.58 (1H, m) , 4.44 (ÍH, d, J= 5.8 Hz), 4.49 (1H, d, J= 5.8 Hz) , 4.98 (ÍH, br) , 6.39 (ÍH, d, J= 16.1 Hz), 7.41 (ÍH, d, J= 16.1 Hz) , 7.45 (3H, m) , 7.63 (2H, m) , 7.88 (1 H, be), 8.09 (1 H, s) MS (ES+) m/z 353 (M+l) Ejemplo 74 A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] araino} -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (1.43 g) en metanol (16 mL) se añadió cloruro de hidrógeno en metanol (6.24 mL) . Después de agitar a temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se trituró con acetato de etilo para dar diclorhidrato de (2E)-3-(5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida (1.40 g) . 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d 1.93-2.38 (2H, m) , 3.00-3.79 (4H, m) , 4.37-4.63 (3H, m) , 6.63 (1H, d, J = 15 Hz) , 7.39 (ÍH, d, J = 15 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 8.00-8.16 (2H, m) MS (ES+) m/z 374 (M+l) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 74.
Ejemplo 75 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RM (300 MHz, DMSO-d6) d 0.81-1.03 (2H, m) , 1.04-1.35 (3H, m) , 1.35-2.20 (10H, m) , 2.56-2.76 (1H, m) , 2.76-3.13 (3H, m) , 3.16-3.65 (2H, m) , 4.03-4.75 (ÍH, m) , 6.63 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.40 (ÍH, d, J=15.0 Hz), 7.76-7.89 (0.6H, ra) , 8.03 (ÍH, s), 8.05-8.35 (0.4H, m) , 8.15 (1H, s) , 9.80-10.02 (ÍH, br. s) MS (ES+) m/z 360 (M+l, libre) Ejemplo 76 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.31-1.53 (ÍH, m) , 1.74-2.16 (3H, m) , 2.56-2.78 (ÍH, m) , 2.78-3.05 (1H, m) , 3.23-3.40 (1H, m) , 3.40-3.54 (ÍH, m) , 4.20-4.45 (3H, m) , 6.61 (ÍH, d, J=15 Hz), 7.36 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.42-7.54 (3H, m) , 7.54-7.70 (2H, m) , 7.70-7.94 (lH, m) , 8.00 (ÍH, s) , 8.10 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 354 Ejemplo 77 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.10-1.30 (ÍH, m) , 1.30-1.77 (6H, ra) , 1.85-2.06 (3H, m) , 2.06-2.30 (3H, m) , 2.85 (ÍH, t, J=ll Hz), 2.99-3.15 (1H, m) , 3.15-3.33 (2H, m) , 3.45-3.58 (ÍH, m) , 3.67-3.86 (ÍH, m) , 4.28-4.44 (ÍH, m) , 6.76 (ÍH, d, J=15 Hz), 7.53 (ÍH, d, J=15 Hz) , 8.11-8.24 (2H, m) MS (ES+) m/z 346 Ejemplo 78 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) - 3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) acrilamida ^-R N (300 MHz, DMS0-d6) d 1.30-1.52 (1H, ra) , 1.70-2.15 (4H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.54-2.71 (ÍH, m) , 2.71-2.99 (ÍH, m) , 3.21-3.36 (ÍH, m) , 3.36-3.50 (ÍH, m) , 4.23-4.44 (2H, m) , 6.61 (1H, d, J=15 Hz), 7.10 (ÍH, s) , 7.25 (2H, d, J=8 Hz) , 7.30 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=15 Hz) , 7.41-7.55 (3H, m) , 7.80 (ÍH, pico br) , 7.93-8.06 (ÍH, m) , 8.10 (1H, s) MS (ES+) m/z 368 Ejemplo 79 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1.34-1.56 (ÍH, m) , 1.70- 2.11 (4H, m) , 2.56-2.75 (1H, m) , 2.75-2.93 (ÍH, m) , 3.20-3.38 (ÍH, m) , 3.38-3.55 (ÍH, m) , 4.22-4.45 (2H, m) , 6.62 (ÍH, d, J=15 Hz), 7.40 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.49-7.58 (2H, m) , 7.58-7.70 (2H, m) , 7.70-7.82 (1H, m) , 7.95-8.06 (ÍH, m) , 8.11 (1H, s) MS (ES+) m/z 388 Ejemplo 80 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.39-1.52 (3H, m) , 1.52- 2.04 (9H, m) , 2.56-2.78 (ÍH, m) , 2.78-3.10 (ÍH, m) , 3.20-4.50 (4H, m) , 6.63 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.13 (ÍH, s) , 7.30 (1H, s) , 7.39 (1H, d, J=15 Hz) , 7.47 (ÍH, s) , 7.85 (IH, pico br) , 7.98-8.10 (ÍH, m) , 8.10-8.21 (1H, m) MS (ES+) m/z 332 Ejemplo 81 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-piperidinil] amano} -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida '•H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.16-1.35 (2H, m) , 1.35-1.69 (4H, m) , 1.69-2.07 (5H, m) , 2.18-2.36 (ÍH, m) , 2.56-2.75 (ÍH, m) , 2.75-2.96 (ÍH, m) , 2.96-3.19 (2H, m) , 3.19-4.20 (3H, m), 4.20-4.42 (1H, m) , 6.63 (ÍH, d, J=15 Hz) , 7.11 (ÍH, s) , 7.28 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=15 Hz) , 7.45 (ÍH, s) , 7.76-7.91 (ÍH, m) , 8.01-8.11 (ÍH, m) , 8.15 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 346 Ejemplo 82 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1.95-2.36 (2H, m) , 2.99- 3.78 (4H, m) , 4.33-4.62 (3H, m) , 6.62 (ÍH, dd, J = 2, 15 Hz) , 7.38 (1H, d, J = 15 Hz) , 7.43-7.47 (3H, m) , 7.59-7.65 (2H, m) , 8.00-8.15 (2H, m) MS (ES+) m/z 340 (M+l) Ejemplo 83 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) - 3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.95-2.38 (2H, m) , 2.32 (3H, s), 2.98-3.78 (4H, m) , 4.31-4.61 (3H, m) , 6.63 (1H, dd, J = 2, 15 Hz), 7.22-7.28 (2H, m) , 7.39 (ÍH, d, J = 15 Hz) , 7.46-7.52 (2H, m) , 8.00-8.15 (2H, m) MS (ES+) m/z 354 (M+l) Ejemplo 84 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.85-1.03 (2H, m) , 1.04- 1.32 (3H, m) , 1.54-1.77 (4H, m) , 1.78-1.90 (2H, m) , 2.04 (ÍH, m) , 2.33 (1H, m) , 2.92-3.85 (6H, m) , 4.55 (ÍH, m) , 6.63 (ÍH, d, J=15.3 Hz), 7.40 (1H, d, J=15.3 Hz) , 8.05 (ÍH, d, J=8.4 Hz) , 8.11-8.32 (3H, m) , 10.44 (ÍH, br-s) MS (ES+) m/z 346 E emplo 85 A una solución agitada de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1-bencil-3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida (300 mg) en 95% de etanol (3 mL) se añadió ácido 4-metilbencensulfónico hidratado (168 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante una hora, se añadió 95% más de etanol (1.5 mL) a la mezcla. El precipitado se recogió después de dos horas para obtener 4-metilbencensulfonato de (2E)-3-(5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida (253 mg) en forma de sólido de color marrón pálido. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 2.07-2.26 (ÍH, m) , 2.36 (3H, s), 2.43-2.65 (1 H, ra) , 3.24-3.49 (2H, m) , 3.54-3.82 (2H, m) , 4.38 (ÍH, d, J=12.8 Hz) , 4.46 (ÍH, d, J=12.8 Hz) , 4.51-4.65 (ÍH, m) , 6.68 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.41-7.57 (6H, m) , 7.70 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.98 (ÍH, s) , 8.05 (1H, s) Ejemplo 86 A una solución de diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida (1.00 g) en agua (10 mL) se añadió NaHC03 saturado a 4°C (hasta pH 7-8). La mezcla se extrajo con CHCI3 tres veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 se filtró y se evaporó al vacío para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida (796 mg) . aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.58-1.72 (ÍH, m) , 2.16- 2.29 (ÍH, m) , 2.36-2.48 (2H, m) , 2.61-2.80 (2H, m) , 3.58 (2H, s), 4.24-4.36 (ÍH, m) , 6.56 (ÍH, d, J = 15 Hz) , 7.20-7.38 (6H, m) , 7.73 (ÍH, d, J = 7 Hz) , 7.97 (1H, s) , 8.07 (1H, s) , 8.97 (ÍH, brs), 10.70 (ÍH, brs) MS(ES+)m/z 340 (M+l) El siguiente compuesto se obtuvo de maneras similares a las de los Ejemplos 74 y 86.
Ejemplo 87 (2E) -N-Hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] -amino }-2-pirazinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.72 (1H, m) , 2.12- 2.29 (1H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.32-2.49 (2H, m) , 2.57-2.78 (2H, m) , 3.51 (ÍH, d, J=13.2 Hz) , 3.55 (ÍH, d, J=13.2 Hz) , 4.21-4.36 (ÍH, m) , 6.56 (ÍH, d, J=15.0 Hz) , 7.11 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (ÍH, d, J=15.0 Hz) , 7.71 (ÍH, d, J=6.2 Hz), 7.96 (ÍH, s), 8.06 (1H, s) Ejemplo 88 A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2, 3-diraetilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (46 mg) en etanol (1 mL) se añadió cloruro de hidrógeno 2N en etanol (0.26 ml) . Después de agitar a temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se trituró con acetato de etilo para dar diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2, 3-dimetilbencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida (31 mg) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.94-2.39 (8H, m) , 3.04-4.69 (7H, m) , 6.63 (1H, dd, J = 2, 16 Hz) , 7.12-7.27 (2H, m) , 7.36-7.46 (2H, m) , 8.01-8.24 (2H, m) . MS (ES+) m/z 368 (M+l) .
Ejemplo 89 A una mezcla de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (288 mg) y etanol (2.9 mL) se añadió cloruro de hidrógeno 2N en etanol. (1.53 mL) . Después de agitar a temperatura durante 2 horas, el precipitado resultante se recogió por filtración, y se lavó con etanol para dar clorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida (138 mg) . ?-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.86-2.29 (2H, m) , 3.26- 3.84 (4H, m) , 4.32-4.51 (ÍH, m) , 6.56-6.66 (ÍH, m) , 7.31-7.61 (5H, m) , 7.98-8.17 (2H, m) . MS (ES+) m/z 388 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 90 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.94-2.45 (2H, m) , 3.10- 4.66 (7H, m) , 6.63 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.40 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.45-7.63 (3H, ra) , 7.85-8.18 (4H, m) , 11.1 (ÍH, brs). MS (ES+) m/z 374 (M+l) .
Ejemplo 91 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.94-2.36 (2H, m) , 3.01-3.80 (4H, m) , 4.39-4.62 (3H, m) , 6.63 (ÍH, d, J = 16 Hz) , 7.39 (ÍH, d, J = 16 Hz), 7.44-7.63 (3H, ra) , 7.77 (ÍH, s) , 8.00-8.29 (3H, m) , 11.4 (1H, brs) . MS (ES+) m/z 374 (M+l) .
Ejemplo 92 A una solución de [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] (5-{ (IE) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridinil) carbamato de ter-butilo (179 mg, 0.35 mmoles) en MeOH (1 mL) se añadió reactivo metanólico de cloruro de hidrógeno 10 (3 mL, Tokyo Kasei) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en dioxano (1 mL) . A la mezcla de reacción se añadió HCl 4N en dioxano (4 mL) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió MeCN y el solvente se eliminó al vacío. El sólido incoloro obtenido se trituró con MeCN para dar diclorhidrato de (2E) -3- (6- ( [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida (115 mg, 85%) en forma de polvo incoloro. ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.16-1.40 (2H, m) , 1.40-1.72 (4H, m) , 1.72-1.93 (2H, m) , 1.93-2.53 (3H, m) , 3.07-3.36 (3H, m) , 3.36-4.09 (3H, m) , 4.52-4.75 (ÍH, m) , 6.36 (ÍH, d, J=15.7 Hz) , 6.88-7.08 (ÍH, m) , 7.43 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.91-8.01 (ÍH, m) , 8.12 (ÍH, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 92.
Ejemplo 93 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (cicloheptilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-?iridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.15-1.34 (2H, m) , 1.34- 1.71 (7H, m) , 1.71-1.99 (3H, m) , 1.99-2.19 (1H, m) , 2.25-2.65 (1H, m) , 3.02-3.24 (3H, m) , 3.24-3.92 (3H, m) , 3.92-4.11 (ÍH, m) , 4.53-7.76 (ÍH, m) , 6.36 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 6.87-7.06 (1H, m) , 7.43 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.92-8.03 (ÍH, m) , 8.20 (1H, s) , 10.27 (1H, pico br) ; MS (ES+) m/z 359.
Ejemplo 94 Diclorhidrato de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.85-1.06 (2H, m) , 1.06- 1.35 (3H, m) , 1.54-1.78 (4H, m) , 1.78-1.95 (2H, m) , 1.95-2.18 (ÍH, m) , 2.25-2.65 (ÍH, m) , 2.97-4.09 (6H, m) , 4.52-4.76 (ÍH, m), 6.73-7.00 (2H, m) , 7.08 (ÍH, s) , 7.25 (1H, s) , 7.42 (1H, s), 7.95 (ÍH, d, J=8.6 Hz) , 8.25 (1H, s) MS (ES+) m/z 363.
Ejemplo 95 Diclorhidrato de (2E) -3- (6- ( [ (3R) -1- (1-adamantilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ^-R N (300 MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.75 (16H, m) , 1.90-2.03 (3H, m) , 2.03-2.16 (ÍH, m) , 2.95-4.20 (3H, m) , 4.53-4.80 (ÍH, m) , 6.38 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 6.89-7.12 (1H, m) , 7.44 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 8.00 (1H, d, J=9.5 Hz) , 8.21 (ÍH, s) .
Ejemplo 96 A la solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (3.2 g, 7.1 mmoles) en EtOH (16 ral) se añadió cloruro de hidrógeno etanólico 2M (17.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió IPE y el precipitado aislado se recogió por filtración para dar diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) acrilamida (2.3 g, 74%) en forma de polvo amorfo. ?-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.40-1.61 (ÍH, m) , 1.74-2.21. (3H, m) , 2.60-2.80 (ÍH, m) , 2.80-3.01 (ÍH, m) , 3.01-3.14 (2H, m) , 3.21-3.38 (2H, m) , 3.38-3.75 (2H, m) , 4.23-4.42 (ÍH, m), 6.64 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , 7.20-7.48 (6H, m) , 7.84 (1H, pico br) , 8.00-8.12 (ÍH, m) , 8.12-8.26 (1H, m) ; MS (ES+) m/z 368. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 96.
Ejemplo 97 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida aH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.30-1.66 (ÍH, m) , 1.66-2.17 (3H, m) , 2.60-4.00 (4H, m) , 4.16-4.60 (3H, ra) , 6.21-6.44 (1H, m) , 6.55-7.10 (2H, m) , 7.32-7.67 (6H, m) , 7.79-8.01 (ÍH, m) , 8.11-8.38 (ÍH, m) ; MS (ES+) m/z 353.
Ejemplo 98 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxi-2-metilacrilamida 2H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 0.80-1.04 (2H, m) , 1.04- 1.32 (4H, ra) , 1.53-1.75 (5H, m) , 1.75-1.90 (2H, m) , 1.90-2.20 (4H, m) , 2.20-2.65 (ÍH, m) , 3.00-3.20 (3H, m) , 3.94-4.10 (ÍH, m) , 4.51-4.73 (ÍH, m) , 6.87-7.04 (2H, m) , 7.85 (ÍH, d, J=9.0 Hz), 8.03 (ÍH, s); MS (ES+) m/z 359.
Ejemplo 99 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3S) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ^-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 0.86-1.05 (2H, m) , 1.05-1.35 (3H, m) , 1.35-2.15 (10H, m) , 2.65-3.10 (3H, m) , 3.20-4.00 (3H, m) , 4.30-4.62 (ÍH, m) , 6.37 (1H, d, J=16.1 Hz) , 6.90-7.11 (ÍH, m) , 7.35-7.51 (ÍH, m) , 7.90-8.10 (ÍH, m) , 8.15-8.30 (ÍH, m) .
Ejemplo 100 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino } -3-piridini ) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.00-1.69 (8H, m) , 1.75-2.15 (7H, m) , 2.58-3.90 (4H, m) , 4.25-4.55 (ÍH, m) , 6.26-6.41 (ÍH, m) , 6.80-7.05 (ÍH, m) , 7.35-7.50 (ÍH, m) , 7.85-8.06 (ÍH, m) , 8.21 (ÍH, s); MS (ES+) m/z 345.
Ejemplo 101 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida aH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.31-1.66 (ÍH, m) , 1.73- 2.19 (3H, m) , 2.64-3.09 (2H, m) , 3.09-4.00 (2H, m) , 4.20-4.65 (3H, m) , 6.35 (ÍH, d, J=15.7 Hz) , 6.85-7.10 (ÍH, m) , 7.41 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.65 (2H, d, J=7.8 Hz) , 7.89-8.11 (ÍH, m) , 8.19 (1H, s) MS (ES+) m/z 387.
Ejemplo 102 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida aH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.41-1.64 (3H, m) , 1.64-2.18 (10H, m) , 2.72-4.00 (4H, m) , 4.21-4.60 (ÍH, m) , 6.30-6.44 (1H, m) , 6.94-7.11 (1H, m) , 7.36-7.50 (ÍH, m) , 7.94-8.08 (1H, m) , 8.15-8.25 (1H, m) MS (ES+) m/z 331.
Ejemplo 103 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-piperidinil] amino} -3-piridinil) acrilamida ^H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.31-1.65 (1H, m) , 1.74-2.16 (4H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.65-4.20 (3H, m) , 4.20-4.70 (3H, ra) , 6.40 (1H, d, J=15.9 Hz) , 6.91-7.16 (1H, m) , 7.27 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.35-7.59 (3H, m) , 7.95-8.12 (ÍH, m) , 8.20 (1H, br s) .
Ejemplo 104 Diclorhidrato de (2Z) -2-fluoro-N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.90-2.20 (2H, m) , 2.20-2.40 (4H, m) , 2.40-3.86 (3H, m) , 4.24-4.76 (3H, m) , 6.70-7.10 (2H, m) , 7.20-7.30 (2H, m) , 7.45-7.55 (2H, m) , 7.91-8.06 (1H, m) , 8.24 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 371.
Ejemplo 105 Diclorhidrato de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.93-2.21 (2H, ra) , 2.21-4.00 (4H, m) , 4.34-4.80 (3H, m) , 6.70-7.15 (2H, m) , 7.53 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.62-7.75 (2H, m) , 8.00 (1H, t, J=9.9 Hz) , 8.22 (1H, s); MS (ES+) m/z 391.
Ejemplo 106 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-piperidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.96-1.94 (12H, m) , 1.94-2.14 (ÍH, m) , 2.38-2.67 (ÍH, ra) , 2.94-4.15 (6H, m) , 6.39 (ÍH, d, J=16.0 Hz) , 6.95-7.20 (ÍH, m) , 7.45 (1H, d, J=16.3 Hz) , 7.92-8.14 (ÍH, m) , 8.20 (ÍH, br s) ; MS (ES+) m/z 373.
Ejemplo 107 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-piperidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.37-2.14 (5H, m) , 3.04-4.20 (4H, m) , 6.41 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 6.95-7.95 (7H, m) , 7.95-8.38 (ÍH, m) ; MS (ES+) m/z 401.
Ejemplo 108 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-píperidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida aH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 0.85-1.07 (2H, m) , 1.07- 1.36 (3H, m) , 1.36-2.15 (10H, m) , 2.65-3.10 (3H, m) , 3.20-4.10 (3H, m) , 4.30-4.65 (ÍH, m) , 6.39 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 6.94-7.12 (ÍH, m) , 7.34-7.51 (ÍH, m) , 7.91-8.09 (ÍH, m) , 8.15-8.30 (ÍH, m).
Ejemplo 109 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.34-1.54 (ÍH, m) , 1.74-2.15 (4H, m) , 2.59-3.23 (2H, m) , 3.23-3.58 (2H, m) , 4.21-4.46 (2H, m) , 6.61 (1H, d, J=15.2 Hz) , 7.38 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , 7.45-7.65 (3H, m) , 7.70-7.84 (2H, m) , 7.96-8.06 (lH m) , 8.06-8.16 (ÍH, m) ; MS (ES+) m/z 388.
Ejemplo 110 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-piperidinil] amino } -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.30-1.54 (ÍH, m) , 1.70-2.15 (4H, m) , 2.55-2.75 (ÍH, m) , 2.75-2.94 (ÍH, m) , 3.22-3.36 (1H, m) , 3.36-3.53 (ÍH, m) , 4.17-4.45 (2H, m) , 662 (ÍH, d, J=15.2 Hz), 7.25-7.45 (3H, m) , 7.65-7.85 (3H, m) , 7.96-8.19 (2H, m) ; MS (ES+) m/z 372.
Ejemplo 111 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-tienilmetil) - 3-piperidinil] araino}-2-pirazinil) acrilamida ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.31-1.60 (ÍH, m) , 1.72-2.19 (4H, m) , 2.56-3.25 (2H, m) , 3.25-3.58 (2H, m) , 4.18-4.40 (ÍH, m) , 4.52-4.65 (2H, m) , 6.62 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , 7.09-7.19 (ÍH, m) , 7.34-7.46 (2H, m) , 7.65-7.88 (2H, m) , 7.96-8.20 (2H, m) ; MS (ES+) m/z 360.
Ejemplo 112 Triclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-piridinilmetil) -3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) acrilamida -RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.40-1.65 (ÍH, m) , 1.80-2.05 (3H, m) , 2.86-3.03 (ÍH, m) , 3.03-3.20 (ÍH, m) , 3.28-3.45 (ÍH, m) , 3.45-3.57 (1H, m) , 4.25-4.38 (ÍH, m) , 4.51 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=15.3 Hz) , 7.40 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , 7.50 (ÍH, dd, J=7.0, 5.4 Hz), 7.66 (ÍH, d, J=7.7 Hz) , 7.85 (ÍH, pico br) , 7.90-7.98 (ÍH, m) , 8.02 (ÍH, s), 8.10 (1H, s) , 8.65 (ÍH, d, J=4.6 Hz) ; MS (ES+) m/z 355.
Ejemplo 113 Triclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (4-piridinilmetil) -3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1.34-1.59 (ÍH, m) , 1.74- 2.19 (3H, m) , 2.61-2.84 (ÍH, m) , 2.84-3.01 (ÍH, m) , 3.25-3.46 (1H, ra) , 3.46-3.60 (ÍH, m) , 4.30-4.50 (ÍH, m) , 4.50-4.70 (2H, m), 6.62 (ÍH, d, J=15.3 Hz) , 7.39 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , 7.30 (1H, pico br) , 8.01 (ÍH, s) , 8.07-8.22 (3H, m) , 8.94 (2H, d, J=5.9 Hz) ; MS (ES+) m/z 355.
Ejemplo 114 Triclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (3-piridinilmetil) -3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) acrilamida ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.35-2.15 (4H, m) , 2.56- 3.80 (4H, m) , 4.45-4.70 (3H, m) , 6.61 (1H, d, J=15.2 Hz) , 7.39 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.80 (ÍH, pico br) , 7.90-7.98 (ÍH, m) , 8.01 (1H, s), 8.13 (1H, s) , 8.55-8.72 (ÍH, m) , 8.90 (ÍH, d, J=5.0 Hz) , 9.02-9.12 (1H, m) , 11.59 (ÍH, pico br) ; MS (ES+) m/z 355.
Ejemplo 115 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (3-tienilmetil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.31-1.54 (ÍH, m) , 1.70-2.15 (3H, m) , 2.54-3.21 (2H, m) , 3.21-3.55 (2H, m) , 4.20-4.43 (3H, m) , 6.61 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.30-7.45 (2H, m) , 7.59-7.70 (ÍH, m) , 7.70-85 (2H, m) , 7.96-8.08 (ÍH, m) , 8.08-8.17 (ÍH, m) ; MS (ES+) m/z 360.
Ejemplo 116 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.87-2.16 (ÍH, m) , 2.16- 2.60 (ÍH, m) , 2.96-3.11 (ÍH, m) , 3.11-4.10 (3H, m) , 4.32-4.51 (2H, m) , 4.57 (1H, pico br) , 6.63 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , 7.22 (2H, t-like, J=8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=15.2 Hz) , 7.67 (2H, tipo t, J=6.7 Hz), 7.90-8.16 (2H, m) , 8.21 (1H, pico br) ; MS (ES+) m/z 358.
Ejemplo 117 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (cicloheptilmetil) -3-piperidinil] amino } -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida -RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.11-1.31 (2H, m) , 1.31- 1.69 (8H, m), 1.69-1.84 (2H, m) , 1.84-2.06 (3H, m) , 2.56-2.78 (1 H, m) , 2.78-3.09 (3H, m) , 3.09-4.00 (4H, m) , 4.30 (1H, pico br) , 6.62 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 7.40 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 7.73-7.85 (1H, m) , 7.98-8.10 (ÍH, m) , 8.15 (ÍH, s) , 9.52 (ÍH, pico br); MS (ES+) m/z 374.
Ejemplo 118 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-cicloheptil-3-piperidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.30-2.25 (16H, m) , 2.57-3.50 (5H, m) , 4.24-4.40 (ÍH, m) , 6.64 (1H, d, J=15.2 Hz) , 7.40 (ÍH, d, J=15.2 Hz), 7.75 (1H, pico br) , 7.98-8.10 (ÍH, m) , 8.10-8.17 (ÍH, m) ; MS (ES+) m/z 360.
Ejemplo 119 Diclorhidrato de (2E) -N-hídroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.94-2.16 (1H, m) , 2.16- 2.70 (ÍH, m), 2.96-3.14 (2H, m) , 3.14-4.10 (6H, ra) , 4.41-4.61 (ÍH, m) , 6.64 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , 7.23-7.50 (5H, m) , 8.05 (ÍH, s), 8.11-8.24 (1H, m) ; MS (ES+) m/z 354.
Ejemplo 120 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-pirimidinil) - 3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.45-1.72 (2H, m) , 1.76-1.94 (1H, m) , 1.94-2.10 (ÍH, m) , 3.20-3.44 (2H, m) , 3.88-4.04 (ÍH, m) , 4.15-4.26 (ÍH, m) , 4.42 (ÍH, dd, J=12.6, 3.4 Hz) , 6.60 (1H, d, J=15.3 Hz) , 6.68 (ÍH, t, J=4.8 Hz) , 7.38 (1 H, d, J=15.2 Hz), 7.80 (ÍH, pico br) , 8.04 (ÍH, s) , 8.13 (ÍH, s) , 8.40 (1H, d, J=4.8 Hz) ; MS (ES+) m/z 342.
Ejemplo 121 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-il) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida ]H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.44-1.64 (ÍH, m) , 1.76- 2.20 (3H, m) , 2.68-3.17 (2H, m) , 3.17-3.41 (4H, m) , 3.41-3.54 (ÍH, m) , 3.54-3.65 (1H, m) , 4.05-4.24 (1H, m) , 4.24-4.41 (ÍH, m) , 6.58-6.69 (1H, m) , 7.14-7.31 (4H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=15.4 Hz), 7.99-8.11 (ÍH, m) , 8.18 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 380.
Ejemplo 122 Diclorhidrato de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.01-1.35 (3H, m) , 1.35-1.54 (2H, m), 1.54-1.69 (ÍH, ra) , 1.72-1.89 (2H, m) , 1.94-2.36 (4H, m) , 3.02-4.10 (5H, m) , 4.50-4.70 (ÍH, m) , 6.75-7.07 (2H, m) , 7.94-8.08 (ÍH, m) , 8.26 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 349.
Ejemplo 123 A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino } -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (274 mg) en metanol (6.6 ml) se añadió cloruro de hidrógeno en metanol (0.659 mL) . Después de agitar a temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se trituró: con acetato de etilo para dar diclorhidrato de (2E)-3-(5-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida (252 mg) . aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.01-4.59 (18H, m) , 6.63 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.40 (ÍH, d, J=16 Hz) , 8.01-8.19 (2H, m) . MS (ES+) m/z 332 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 123.
Ejemplo 124 Diclorhidrato de (2E) -3- (2-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-5-pirimidinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.93-4.67 (9H, m) , 6.37 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.32 (1H, d, J=16 Hz) , 7.41-7.65 (5H, m) , 8.56 (2H, s) .
MS (ES+) m/z 340 (M+l) .
Ejemplo 125 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-6-metil-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.01-4.83 (12H, m) , 6.64 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.18-7.27 (ÍH, m) , 7.37 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.42-7.51 (3H, m) , 7.59-7.68 (2H, m) , 8.03 (ÍH, s) . MS (ES+) m/z 354 (M+l) .
Ejemplo 126 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridazinil) -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.02-4.76 (9H, m) , 6.74-6.83 (ÍH, m) , 7.28-7.69 (7H, m) , 7.84-7.97 (ÍH, m) , 10.2 (ÍH, brs) , 11.4 (ÍH, brs) . MS (ES+) m/z 340 (M+l) .
Ejemplo 127 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- ( 6-{ [ (3R) -1 fenil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilamida aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.04-2.16 (ÍH, m) , 2.33- 2.46 (ÍH, m) , 3.29-4.65 (5H, m) , 6.42 (1H, d, J=16 Hz) , 6.56- 6.68 (3H, m) , 7.12-7.24 (3H, m) , 7.49 (ÍH, d, J=16 Hz) , 8.06-8.13 (ÍH, m) , 8.23 (1H, brs).
MS (ES+) m/z 323 (M-l) .
Ejemplo 128 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.88-1.02 (2H, m) , 1.09-4.79 (18H, m) , 6.76-6.85 (1H, m) , 7.35-7.56 (2H, m) , 7.89-7.98 (ÍH, m) , 10.6 (ÍH, brs) . MS (ES+) m/z 346 (M+l) .
Ejemplo 129 Se añadió cloruro de hidrógeno etanólico 2 M (2.0 ml) a la solución de (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (0.5 g) en EtOH (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió AcOEt y se recogió el precipitado aislado por filtración para dar diclorhidrato de (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino } -3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida (0.28 g) , (+)ESI-MS: 411 (M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 130 Diclorhidrato de (2E) -3- (2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -1.3-tiazol-4-il) -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (DMS0-d6):d 0.81-1.40 (6H, m) , 1.49-2.62 (8H, m) , 2.97-4.09 (5H, m) , 4.37-4.66 (ÍH, m) , 6.49-6.50 (total ÍH, cada d, J=cada 15.2 Hz) , 7.09 (ÍH, s) , 7.20 (ÍH, d, J=15.2 Hz) , (+)ESI-MS: 351 (M+H)+.
Ejemplo 131 Diclorhidrato de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino}-5-cloro-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida ?-RMN (DMSO-d6):d 1.48-2.09 (4H, m) , 2.66-3.42 (4H, m) , 4.31-4.47 (2H, m) , 4.62 y 4.75 (total 1H, cada s) , 6.78 y 6.81 (total ÍH, cada d, J=cada 39.8 Hz) , 6.94 (ÍH, d, J=6.3 Hz), 7.43-7.50 (3H, m) , 7.62-7.74 (2H, m) , 7.88 y 7.90 (total ÍH, cada d, J=cada 1.9 Hz), 8.26 y 8.28 (total ÍH, cada d, J=cada 1.9 Hz) , 11.34 y 11.66 (total ÍH, cada s) , (+)ESI-MS: 405 (M+H)+.
Ejemplo 132 Diclorhidrato de (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida (+)ESI-MS: 383 (M+H)+.
Ejemplo 133 Diclorhidrato de (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida (+)ESI-MS: 397 (M+H)+.
Ejemplo 134 Diclorhidrato de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida (+)ESI-MS: 371 (M+H)+.
Ejemplo 135 Diclorhidrato de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de): d 0.89-1.02 (2H, m) , 1.06-1.30 (3H, m) , 1.44-2.16 (10H, m) , 2.75-3.67 (6H, m) , 4.41 y 4.67 (total ÍH, cada s) , 6.87 y 6.89 (total 1H, cada d, J=cada 39,2 Hz) , 7.04-7.14 (ÍH, ra) , 8.01-8.11 (ÍH, m) , 8.20-8.29 (ÍH, m) , (+)ESI-MS: 377 (M+H)+.
Ejemplo 136 Diclorhidrato de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida ?-RMN (DMSO-d6):d 1.45-2.15 (12H, m) , 2.79-3.09 (2H, m) , 3.34-3.66 (3H, m) , 4.31 y 4.67 (total ÍH, cada s) , 6.88 y 6.89 (total ÍH, cada d, J=cada 39.1 Hz), 7.07-7.15 (ÍH, m) , 8.04-8.13 (ÍH, ra) , 8.20-8.30 (ÍH, m) , (+)ESI-MS: 349 (M+H)+.
Ejemplo 137 Diclorhidrato de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMS0-d6):d 1.02-1.66 (7H, m) , 1.74-2.26 (7H, m) , 2.82-3.59 (5H, m) , 4.41 y 4.69 (total 1H, cada s), 6.89 y 6.90 (total 1H, cada d, J=cada 39.0 Hz), 7.09-7.18 (ÍH, m) , 8.05-8.14 (ÍH, m) , 8.21 y 8.27 (total ÍH, cada s) (+)ESI-MS: 363 (M+H)+.
Ejemplo 138 Una mezcla de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-2-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (185 mg) y 2NHCl/EtOH (9 ml, 20eq. ) Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al cabo de diez horas, se añadió IPE (50 ml) y se agitó. El precipitado se filtró, se lavó con IPE y se secó para dar 486 mg (95%) de diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1-bencil-3-pirrolidinil] amino}-2-piridinil) -N-hidroxiacrilamida en forma de polvo. MASA (ESI+) : m/z = 339.13 (M+l). ?RMN (400 MHz, (DMSO-de) :d 1.90-2.10 (2H, m) , 2.25-2.60 (2H, m) , 3.10-3.40 (2H, m) , 4.31 (ÍH, br.s), 4.42 (2H, d, J=6,OHz), 6.74 (ÍH, d, J=13.9Hz), 7.44 (5H, s) , 7.64 (2H, m) , , 7.80 (1H, m) , 8.07 (d, 13.9Hz).
Ejemplo 139 A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (240 mg) en etanol (3.6 mL) se añadió HCl-EtOH 2N (1.1 ml) , que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al resultante se añadió acetato de etilo (9.6 mL) , que se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró para dar diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida (223 mg) en forma de polvo amarillo. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.94-2.58 (2H, m) , 2.96-5.02 (10H, m) , 6.63 (1H, dd, J=2.6, 15.2 Hz) , 6.99 (ÍH, d, J=8.2 Hz), 7.15 (ÍH, d, J=6.4,Hz), 7.26-7.45 (3H, m) , 8.00-8.34 (3H, m) , 11.32 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 370 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 139.
Ejemplo 140 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-cianobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida ?U RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.19-2.40 (2H, m) , 3.01-3.82 (4H, m) , 3.95-5.05 (3H, m) , 6.29 (ÍH, dd, J=2.5, 15.3 Hz) , 7.39 (1H, d, J=15.3 Hz) , 7.67 (ÍH, dt, = 1.8, 7.8 Hz) , 7.93 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.96-8.11 (3H, m) , 8.11-8.38 (2H, m) , 11.45-11.64 (ÍH, m) ; MS (ES+) 365 (M+l) .
Ejemplo 141 Diclorhidrato de (2E) -3- [5- ( { (3R) -1- [3- (acetilamino Jbencil] -3-pirrolidinil } amino } -2-pirazinil] -N-hidroxiacrilamida ? RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.92-2.39 (5H, m) , 2.97-3.79 (4H, m) , 3.81-4.68 (3H, m) , 6.63 (ÍH, dd, J=2.9, 15.4 Hz) , 7.23-7.45 (3H, m) , 7.53 (1H, d, J=7.3 Hz) , 7.85 (ÍH, d, J=9.0 Hz), 7.97-8.33 (3H, m) , 10.18 (ÍH, s) , 11.04 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 397 (M+l) .
Ejemplo 142 Triclorhidrato de (2E) -3- [5- ( { (3R) -1- [3- (dimetilaminojbencil] -3-pirrolidinil } amino } -2-pirazinil] -N-hidroxiacrilamida XH RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.92-2.84 (2H, m) , 2.88-4.80 (13H, m) , 6.65 (ÍH, d, J=15.3 Hz) , 6.83-7.55 (5H, m) , 7.94-8.36 (3H, m) , 11.32 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 383 (M+l) .
Ejemplo 143 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -l-{3-[ (metilsulfonil) amino] bencil }-3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrilamida RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.90-2.59 (2H, m) , 3.08 (3H, s), 3.15-4.81 (7H, m) , 6.63 (ÍH, dd, J=2.8, 15.2 Hz) , 7.21 (1H, dd, J=2.0, 7.2 Hz) , 7.32-7.47 (4H, m) , 7.98-8.41 (3H, m) , 9.98 (ÍH, s), 11.30 (ÍH, br) ;MS (ES+) m/z 433 (M+l).
Ejemplo 144 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-raetoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida ? RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.94-2.43 (2H, m) , 2.93- 5.02 (10H, m) , 6.60 (ÍH, dd, J=3.3, 15.3 Hz) , 6.96-7.07 (ÍH, ra) , 7.11 (1H, t, J=9.0 Hz) , 7.33-7.49 (2H, m) , 7.50-7.61 (ÍH, m) , 7.99-8.37 (3H, m) , 10.72 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 369 (M+l) .
Ejemplo 145 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-hidroxibencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilamida XH RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.92-2.59 (2H, m) , 3.01-4.73 (7H, m) , 6.63 (1H, d, J=15.3 Hz) , 6.81-6.93 (ÍH, m) , 6.78 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.5 Hz) , 7.39 (ÍH, d, J=15.3 Hz), 7.42-7.51 (ÍH, m) , 8.00-8.30 (2H, m) , 10.22-10.69 (2H, m) ; MS (ES+) m/z 356 (M+l) .
Ejemplo 146 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (3-hidroxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida X RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.93-2.40 (2H, m) , 2.99-3.80 (4H, m) , 4.17-5.38 (3H, m) , 6.63 (1H, dd, J=2.4, 15.2 Hz) , 6.84 (ÍH, d, J=7.9 Hz) , 6.93-7.08 (2H, m) , 7.22 (ÍH, dt, J=2.1, 7.8 Hz), 7.38 (ÍH, d, J=15.3 Hz) , 7.98-8.45 (3H, m) , 11.16 (1H, br), MS (ES+) m/z 356 (M+l) .
Ejemplo 147 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (3-isopropoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida XH RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.23-1.32 (6H, m) , 1.94-2.56 (2H, m) , 2.95-3.29 (4H, m) , 3.86-4.84 (4H, m) , 6.63 (1H, dd, J=2.9, 15.3 Hz) , 6.95 (ÍH, dd, J=2.1, 8.1 Hz) , 7.11 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.21-7.49 (3H, m) , 7.98-8.45 (3H, m) , 11.35 (1H, br); MS (ES+) m/z 398 (M+l) .
Ejemplo 148 Una mezcla de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (600 mg) y 2N HCl/etanol (13.6 ml, 20 eq) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al cabo de diez horas, se añadió acetato de etilo (10 ml) e IPE (50 ml) y se agitó. El precipitado se filtró, se lavó con IPE, y se secó a presión reducida para dar 486 mg (83%) de diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida en forma de polvo. MASA (ESI+) : m/z = 358.3 (M+l). XHRMN (400 MHz, (DMSO-d6 ):d 1.96-2.37 (2H, m) , 3.05- 3.85 (4H, m) , 4.47 (ÍH, d, J=5.5Hz), 4.51 (ÍH, d, J=5.5Hz), 4.59 (m, ÍH) , 6.63 (ÍH, dd, J=2.6Hz y 15.1 Hz) , 7.28-7.39 (2H, m) , 7.39 (1H, d, J=15.1 Hz) , 7.49-7.56 (ÍH, m) , 7.72-7.79 (1H, m) 8.02 (ÍH, d, J=8.3Hz), 8.14 (ÍH, s) , 11.12 (ÍH, br.s.).
Ejemplo 149 Una mezcla de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (700 mg) y HCl/etanol 2N (16.4 ml) se agitó durante 2 horas. Se añadió EtOAc (10 ml) e IPE (50 ml) y se agitó. Al cabo de 1 hora, el precipitado se filtró y se secó para dar 565 mg de diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida en forma de polvo. MASA (ESI+) : m/z = 358.3 (M+l). XHRMN (400 MHz, CDC13) : d 1.96-2.56 (2H, m) , 3.03-3.80 (4H, m) , 4.43 (ÍH, d, J=5.7Hz), 4.49 (1H, d, J=5.7Hz), 4.60 (m, ÍH) , 6.63 (ÍH, dd, J=2.2Hz y 15.3Hz), 7.25-7.32 (ÍH, m) , 7.39 (ÍH, d, J=15.3Hz), 7.46-7.54 (2H, m) , 7.59 (1H, d, J=10,0Hz), 8.03, 8.10 (ÍH, s), 8.14 (1H, s) , 11.48-11.73 (ÍH, m) .
Ejemplo 150 i) A una solución de [ (3R) -1- (2-etilbutil) -3-pirrolidinil] (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-il) -2-piridinil) carbamato de ter-butilo (128 mg) en metanol (2.5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno en metanol (0.248 mL) . Después de agitar a temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó al vacío. ii) A una mezcla del producto anterior y dioxano (2.5 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (1.02 mL) . Después de agitar a temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se trituró con acetato de etilo para dar diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (2-etilbutil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida (92.0 mg) . ^-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d?.85 (6H, t, J=7 Hz) , 1.28-1.52 (4H, m) , 1.58-1.72 (1H, m) , 2.02-2.15 (1H, m) , 2.32- 2.67 (2H, m), 3.06-4.78 (6H, m) , 6.37 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.91- 7.08 (ÍH, m) , 7.43 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.94-8.02 (ÍH, m) , 8.21 (ÍH, brs) , 10.4 (ÍH, brs) . MS (ES+) m/z 333 (M+l) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 150.
Ejemplo 151 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (3.4-dimetilbencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.87-4.62 (15H, m) , 6.23 (ÍH, d, J=16 Hz), 6.57 (1H, d, J=8 Hz) , 7.15-7.69 (5H, m) , 8.15 (ÍH, brs), 8.93 (ÍH, brs), 10.7 (ÍH, brs), 11.0 (1H, brs). MS (ES+) m/z 367 (M+l) .
Ejemplo 152 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- ( 6-{ [ (3R) -1- (2-fenoxietil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilamida !H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.01-4.75 (11H, m) , 6.33-6.42 (ÍH, m) , 6.96-7.07 (4H, m) , 7.29-7.47 (3H, m) , 7.92-8.01 (ÍH, m) , 8.21 (ÍH, brs) . MS (ES+) m/z 369 (M+l) .
Ejemplo 153 Diclorhidrato de (2E) -3- ( 6-{ [ (3R) -l-butil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (3H, t, J=7 Hz) , 1.26-1.40 (2H, m) , 1.57-1.71 (2H, ra) , 1.95-4.73 (9H, m) , 6.37 (ÍH, d, J=16 Hz), 6.90-7.07 (ÍH, ra) , 7.43 (1H, d, J=16 Hz) , 7.93-8.02 (1 H, m) , 8.21 (ÍH, brs).
MS (ES+) m/z 305 (M+l) .
Ejemplo 154 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -l-isobutil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.00 { 6H, d, J=7 Hz) , 1.95-2.15 (2H, m) , 2.31-2.60 (2H, m) , 3.02-4.76 (6H, m) , 6.37 (ÍH, d, J=16 Hz), 6.90-7.08 (ÍH, m) , 7.43 (1H, d, J=16 Hz) , 7.93-8.02 (ÍH, m) , 8.21 (ÍH, brs), 10.4 (ÍH, brs). MS (ES+) m/z 305 (M+l) .
Ejemplo 155 A una solución de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (benciloxi) -6-oxo-3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) acrilato de etilo (200 mg, 0.50 mmol) en metanol (5 mL) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (175 mg, 2.52 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno.
Después de enfriar, se añadió metanolato de sodio ÍM en metanol (5 mL) gota a gota a la mezcla durante 1 hora, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se ajustó en pH 6.0 con 1 mol/L de ácido clorhídrico y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en etanol y el precipitado se eliminó por filtración. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (CH3CN, 20% de nH4HCO3/30%-90%, gradiente) para dar (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (benciloxi) -6-oxo-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida (15 mg, 8%) en forma de polvo. XH-RMN (300 MHz, CD3OD) 6 1.78-1.98 (ÍH, m) , 1.98-2.15 (ÍH, m) , 2.44-2.74 (2H, m) , 3.40 (1H, dd, J=11.4, 5.9 Hz) , 3.76 (ÍH, dd, J=11.4, 4.0 Hz) , 4.31 (ÍH, pico br) , 4.93 (2H, s) , 6.66 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 7.20-7.33 (3H, m) , 7.33-7.43 (2H, m) , 7.48 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 7.94 (1H, s) , 8.03 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 384. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 156 Clorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (fenilacetil) -3-piperidinil] amino}-2-?irazinil) acrilamida ?-RMN (300 MHz, CD30D) d 1.19-2.21 (4H, m) , 3.12- 3.49 (2H, m) , 3.70-4.01 (4H, m) , 4.24-4.35 (ÍH, m) , 6.76-6.90 (1H, m) , 7.09-7.41 (5H, m) , 7.48-7.58 (ÍH, m) , 8.01 (0.6H, br.s), 8.06 (0.4H, br.s), 8.18 (0.4H, br.s), 8.45 (0.6H, br.s).
Ejemplo 157 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (3-metilbencil) - 3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.90-2.15 (1H, m) , 2.31 (1.5H, s), 2.33 (1.5H, s) , 2.98-3.80 (5H, m) , 4.30-4.66 (3H, m) , 6.58-6.68 (1H, m) , 7.21-7.46 (5H, m) , 8.00-8.35 (3H, m) ; MS (ES+) m/z 354 (M+l, libre).
Ejemplo 158 Triclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ ( (3R) -1- (2.2.6.6-tetrametil-4-piperidinil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) acrilamida !H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.43 (3H, s) , 1.49 (9H, s), 1.78-2.32 (6H, m) , 3.04-4.85 (6H, m) , 6.32-6.46 (ÍH, m) , 6.86-7.27 (ÍH, m) , 7.39-7.52 (ÍH, m) , 7.91-8.12 (ÍH, m) , 8.14-8.35 (2H, m) , 9.51-9.78 (ÍH, m) ; MS (ES+) m/z 388 (M+l, libre).
Ejemplo 159 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3-pirrolidinil] araino }-3-piridinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.61-1.86 (2H, m) , 1.87- 2.41 (8H, m) , 3.06-4.21 (5H, m) , 4.49-4.73 (ÍH, m) , 6.36 (ÍH, d, J=16.1 Hz), 6.84-7.09 (1H, m) , 7.43 (ÍH, d, J=16.1 Hz) , 7.89-8.05 (ÍH, m) , 8.21 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 333 (M+l, libre).
Ejemplo 160 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida : H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.84-1.05 (2H, m) , 1.07-1.34 (4H, m) , 1.52-2.05 (9H, m) , 2.67-3.10 (4H, m) , 3.40-3.58 (2H, m) , 6.35 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 6.87 (ÍH, br.d, J=6.6 Hz) , 7.36 (1H, d, J=15.8 Hz) , 7.90 (ÍH, br.s), 8.22 (1H, br.s); MS (ES+) m/z 393 (libre, M+l).
Ejemplo 161 Una solución de HCl-EtOH 2N (1.2 ml) se añadió a una mezcla de (2E) -3-{2- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -4-metil-5-pirimidinil}-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (200 mg) en EtOH (5 ml) y se agitó a 20-25°C durante 2 horas. Se añadió IPE (30 ml) a una mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El precipitado se recogió por filtración para dar diclorhidrato de (2E)-3-{2- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] - 4-metil-5-pirimidinil}-N-hidroxiacrilamida (90 mg) . ?-RMN (DMSO-de): d 1.70-20.7 (ÍH, m) , 2.10-2.42 (ÍH, m), 2.42 (3H, s) , 3.10-3.77 (4H, m) , 4.42 (2H, s) , 4.57-4.70 (ÍH, m) , 6.34 (1 H, d J=15.80Hz), 7.39-7.46 (4H, m) , 7.62-7.65 (2H, m) , 8.49 (1H, s) , 11.40-11.58 (ÍH, m) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 161.
Ejemplo 162 Diclorhidrato de (2E) -3-{2- [ (l-bencil-4-piperidinil) amino] -4-metil-5-pirimidinil) -N-hidroxiacrilamida -RMN (DMSO-de) :d 1.86-2.13 (4H, m) , 2.46 (3H, s) , 2.78-3.49 (4H, m) , 4.03 (ÍH, m) , 4.29 (2H, d J=4.42Hz), 6.37 (ÍH, d, J=15.82Hz), 7.41 (ÍH, d, J=15.82Hz), 7.44-7.47 (3H, m) , 7.65-7.68 (2H, m) , 8.15-8.25 (1H, m) , 8.50 & 8.53 (total 1H, cada s) .
Ejemplo 163 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (4-metil-2-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-5-pirimidinil) acrilamida ?-RMN (DMSO-de): d 1.80-2.46 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.49 (3H, s), 3.04-3.74 (4H, m) , 4.35 (2H, s) , 4.55-4.68 (1H, m) , 6.33 (1H, d, J=15.78Hz), 7.25 (2H, d, J=7.12Hz), 7.39-7.62 (3H, m) , 8.48 (ÍH, s) .
Ejemplo 164 Diclorhidrato de (2E) -3- (2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-4-metil-5-pirimidinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN ((DMS0-d6):d 0.90-1.26 (6H, m) , 1.65-2.09 (6H, m) , 2.10-2.30 (ÍH, m) , 2.43 (3H, s) , 2.98-3.88 (5H, m) , 3.88-3.91 (ÍH, m) , 4.59-4.70 (ÍH, m) , 6.34 (ÍH, d, J=15.78Hz), 7.43 (ÍH, d, J=15.78Hz), 8.01-8.10 (ÍH, m) , 8.49 (ÍH, s) , 10.54- 10.64 (1H, m) ' Ejemplo 165 Una solución de (3R) -3- [ (5-{ (1E) -3-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -1-propen-l-it }-2-piridinil) amino] -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (450 mg) y p-toluensulfonato de piridinio (261 mg) en EtOH (10 ml) se agitó a 55-60 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de AcOEt y H20 y se ajustó en pH 10 con solución acuosa de K2C03. La solución acuosa se ajustó en pH 6.5 con solución acuosa de HCl y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se lavó con IPE para dar (3R) -3- ( {5- [ (1E) -3- (hidroxiamino}-3-oxo-1-propen-l-il] -2-piridinil}amino}-l-pirrolidincarboxilato de terbutilo (118 mg) . ]H-RMN (DMSO-de): d 1.39 (9H, s) , 1.69-1.84 (ÍH, m) , 1.99-2.12 (ÍH, m) , 3.09-3.14 (1H, m) , 3.34-3.43 (2H, m) , 3.52-3.66 (ÍH, m) , 4.01-4.05 (1H, m) , 6.19 (ÍH, d, J=15.88Hz), 6.50 (1H, d, J=8.38Hz), 7.26 (1H, d, J=6.62Hz), 7.34 (1 H, d, J=15.88Hz), 7.61 (ÍH, d, J=8.38Hz), 8.16 (ÍH, s), 8.91 (ÍH, s) , 10.59 (ÍH, s) .
Ejemplo 166 Una solución de solución de HCl-EtOH 2N (2.3 ml) se añadió a una mezcla de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (440 mg) en EtOH (5 ml) y se agitó a 20-25°C durante 2 horas.
Se añadió IPE (20 ml) a una mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El precipitado se recogió por filtración para dar Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida (375 mg) . 1H-RMN (DMSO-de) :d 1.92-2.25 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 307-3.67 (4H, m) , 4.35 (2H, d, J=5.30Hz), 4.71 & 4.90 (total ÍH, cada br,s), 6.39 (ÍH, d, J=15.80Hz), 7.22-7.45 (5H, m) , 7.83 (1H, s) , 8.21 (1H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 166.
Ejemplo 167 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclobutilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (DMSO-de): d 1.78-2.09 (8H, m) , 2.73 (ÍH, m) , 304-3.80. (6H, m) , 4.46-4.52 (ÍH, m) , 6.29 (ÍH, d, J=15.60Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=15,60Hz), 7.91 (ÍH, s) , 8.23 (ÍH, s) .
Ejemplo 168 Diclorhidrato de (2E) -3- [5-cloro-6- (ciclopentilamino}-3-piridinil] -N-hidroxiacrilamida 2H-RMN (DMS0-d6) :d 1.37-1.73 (6H, m) , 1.92-2.09 (2H, m) , 4.33-4.39 (ÍH, m) , 6.40 (1H, d, J=15.80Hz), 7.37 (ÍH, d J=15.80Hz), 8.03 (ÍH, s) , 8.19 (1H, s) .
Ejemplo 169 Clorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ (4-ter-butilciclohexil) amino] -5-cloro-3-piridinil} -N-hidroxiacrilamida 2H-RMN (DMSO-de): d 0.97 (9H, s) , 0.97-1.45 (6H, m) , 1.45-1.96 (3H, m) , 3.84-3.89 & 4.21 (total 1H, cada m) , 6.36 & 6.37 (total ÍH, cada d, J=15.66Hz), 7.36 (1H, d, J=15,66Hz), 7.96 & 8.02 (total ÍH, cada s) , 8.17 & 8.21 (total 1H, cada s) .
Ejemplo 170 Diclorhidrato de (2E) -3-(5-cloro -{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) - 3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de): d 0.91-1.27 (6H, m) , 1.65-1.89 (5H, m) , 2.09-2.10 (ÍH, m) , 2.98-3.91 (6H, m) , 4.79-4.91 (ÍH, m) , 6.37 (1H, d, J=15.78Hz), 7.35 (ÍH, d J=15.78Hz), 7.91 (ÍH, s) , 8.22 (ÍH, s), 10.64 (ÍH, br.s).
Ejemplo 171 diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metil-2-buten-l-il) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de) : d 1.71 (3H, s) , 1.77 (3H, s) , 1.81- 2.14 (2H, m) , 3.02-3.66 (4H, ra) , 3.75-3.81 (2H, m) , 4.68 (ÍH, m) , 5.30-5.34 (ÍH, m) , 6.36 (ÍH, d J=15.68Hz), 7.05-7.15 (ÍH, m) , 7.35 (ÍH, d J=15.68Hz), 7.91 (1H, s) , 8.24 (1H, s) .
Ejemplo 172 diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-fluorobencil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida 2H-RMN (DMSO-de) :d 1.71-2.52 (2H, m) , 3.06-4.71 (4H, m) , 4.44 (2H, d J=5.58Hz), .4.70-4.89 (ÍH, m) , 6.37 (ÍH, d J=15.80Hz), 7.23-7.90 (5H, m) , 7.94 (1H, d J=1.88Hz), 8.21 (ÍH, d J=1.88Hz) .
Ejemplo 173 clorhidrato de (2E) -3- [5-cloro-6- ( { (3R) -1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -3-pirrolidinil} amino) -3-piridinil] -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (DMSO-de) :d 1.95-2.09 (2H, m) , 2.39 (3H, s) , 3.11-3.45 (3H, m) , 3.44-3.53 (ÍH, m) , 4.30-4.36 (ÍH, m) , 6.35 (ÍH, d J=15.76Hz), 7.34 (1H, d J=15.76Hz), 7.37 (2H, d J=8.16Hz), 7.64 (2H, d J=8.16Hz), 7.86 (ÍH, d J=1.36Hz 8.18 (ÍH, d J=1.36Hz) .
Ejemplo 174 clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) - 3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (DMSO-de) :d 1.24-1.33 (6H, m) , 1.66-2.52 (5H, m), 3.26-3.88 (4H, m) , 4.51-4.67 (1H, m) , 6.38 (ÍH, d J=15.68Hz), 7.36 (ÍH, d J=15.68Hz), 7.94 (ÍH, s 8.23 (1H, s) .
Ejemplo 175 Clorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- [6- ({ (3R) -1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -3-pirrolidinil) amino}-3-piridinil] acrilamida ^•H-RMN (DMSO-de) :d 1.85-1.91 (ÍH, m) , 2.07-2.14 (ÍH, m) , 2.38 (3H, s 3.12-3.49 (4H, m) , 4.33 (ÍH, br.s), 6.41 (1H, d J=15.82Hz), 6.92 (ÍH, d J=9.18Hz; 7.38 (2H,d J=8.24Hz), 7.44 (ÍH, d J=15.82Hz), 7.67 (2H, d J=8.24Hz), 8.02 (1H, 1 J=9.18Hz), 8.15 (1H, s) , 9.10 (ÍH, m) .
Ejemplo 176 clorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (1-piperidinilcarbonil ) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) acrilamida 2H-RMN (DMSO-de) :d 1.50 (6H, br.s), 1.89-1.92 (1H, m) , 2.18-2.22 (ÍH, m) , 3.14 (4H, br.s), 3.14-3.54 (3H, m) , 3.64-3.73 (ÍH, m) , 4.76 (ÍH, br.s), 6.44 (ÍH, J=15.84Hz), 7.20 (ÍH, d J=9.36Hz), 7.46 (ÍH, d J=15.84Hz), 8.09 (1H, d J=9.36Hz) 8.18 (ÍH, s) , 9.61 (ÍH, m) .
Ejemplo 177 clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (1-piperidinilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida aH-RMN (DMSO-de) :d 1.78 (6H, br.s), 1.82-2.10 (2H, m) , 3.12 (4H, br.s) 3.30-3.43 (3H, m) , 3.54-3.63 (1H, m) , 4.47-4.54 (ÍH, m) , 6.36 (ÍH, d J=15.76Hz) 7.35 (ÍH, d J=15.76Hz), 7.93 (ÍH, s), 8.21 (ÍH, s) .
Ejemplo 178 Clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopentilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de) :d 1.51-1.76 (8H, m) , 1.90-2.30 (2H, m) , 2.70-2.88 (ÍH, m) , 3.28-3.68 (3H, m) , 3.88-3.90 (1H, m) , 4.50-4.69 (1H, m) , 6.36 (ÍH, d J=15.78Hz), 7.35 (1H, d J=15.78Hz), 7.92 (ÍH, s) , 8.23 (lH,s).
Ejemplo 179 Clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6- ( [ (3R) -1- (ciclobutilcarbonil) - 3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida 1H-RMN (DMSO-d6):d 1.76-2.18 (9H, m) , 3.26-3.68 (4H, m) , 4.49-4.65 (ÍH, m) , 6.35 (1H, d J=15.78Hz), 7.35 (ÍH, d J=15.78Hz), 7.90 (ÍH, s) , 8.22 (1H, s) .
Ejemplo 180 triclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-piridinilmetil) - 3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ^-RMN (DMSO-de): d 1.92-2.17 (1H, m) , 2.18-2.35 (ÍH, m) , 3.39-3.77 (4H, m) , 4.66 (2H, s) , 4.83 (1H, m) , 6.41 (ÍH, d J=15.78Hz), 7.54-7.60 (1H, m) , 7.77-7.81 (1H, m) , 7.92-7.09 (2H, m) , 8.23 (ÍH, s) , 8.70-8.73 (1H, m) .
Ejemplo 181 clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6- ( [ (3R) -1- (4-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de) :d 1.97-2.22 (2H, m) , 3.39-3.85 (4H, m) , 4.52-4.66 (ÍH, m) , 6.28-6.40 (ÍH, m) , 7.29-7.39 (ÍH, m) , 7.40-7.69 (5H, m) , 7.88-7.96 (1H, m) , 8.16-8.25 (ÍH, m) .
Ejemplo 182 diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilmetil) - 3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ^?-RMN (DMSO-de): d 0.04-0.45 (2H, m) , 0.56-0.65 (2H, m) , 1.02-1.16 (1H, m) , 2.08-2.13 (1H, m) , 2.49-2.56 (ÍH, m) , 2.02-3.93 (6H, m) , 4.51-4.88 (ÍH, m) , 6.39 (ÍH, d J=15.78Hz), 7.35 (1H, d J=15.78Hz), 7.91 (ÍH, s) , 8.24 (ÍH, s) , 11.12 (1H, br . s) .
Ejemplo 183 diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de) :d 1.65-1.89 (5H, m) , 2.06-2.13 (1H, m) , 2.20-2.40 (ÍH, m) , 2.98-3.92 (6H, m) , 4.75-4.90 (ÍH, m) , 6.37 (1H, d J=15.78Hz), 7.35 (ÍH, d J=15.78Hz), 7.91 (ÍH, s) , 8.22 (ÍH, s) .
Ejemplo 184 diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-pirmidinil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de) :d 2.18-2.39 (2H, m) , 3.66-3.84 (3H, m) , 3.95-4.04 (1H, m) , 4.76-4.79 (ÍH, m) , 6.39 (ÍH, d J=15.76Hz), 6.92-6.98 (ÍH, m) , 7.36 (ÍH, d J=15.76Hz), 7.92 (1H, s), 8.26 (ÍH, s) , 8.60-8.63 (2H, m) .
Ejemplo 185 clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (4-4-fluorobenzoil) - 3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de) :d 2.09-2.22 (2H, m) , 3.39-3.84 (4H, m) , 4.55-4.67 (1H, m) , 6.31 & 6.35 (total ÍH, cada d J=15.68Hz), 7.00 (1H, m) , 7.21-7.40 (3H, m) , 7.56-7.63 (2H, m) , 7.87 & 7.91 (total 1H, cada s) , 8.16 & 8.24 (total ÍH, cada s) .
Ejemplo 186 clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-metilbenzoil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de): d 2.09-2.32 (2H, m) , 2.32 & 2.35 (total 3H, cada s) , 3.40-3.75 (4H, m) , 4.53-4.66 (ÍH, ra) , 6.32 & 6.35 (total ÍH, cada d J=15.76Hz), 6.98 (ÍH, m) , 7.29-7.73 (5H, m) , 7.88 & 7.92 (total ÍH, cada s), 8.15 & 8.24 (total ÍH, cada s) .
Ejemplo 187 Clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (3-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de): d 2.03-2.23 (2H, m) , 3.43-3.76 (4H, m) , 4.53-4.67 (ÍH, m) , 6.33 & 6.36 (total 1H, cada d J=15.74Hz), 7.05 (ÍH, m) , 7.27 & 7.36 (total ÍH, cada d J=15.74Hz), 7.45-7.58 (4H, m) , 7.89 & 7.92 (total ÍH, cada s) , 8.16 & 8.25 (total ÍH, cada s) .
Ejemplo 188 clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (2-clorobenzoil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida 1H-RMN (DMSO-de) :d 2.08-2.21 (2H, m) , 3.15-3.22 (2H, m) , 3.27-3.87 (2H, m) , 4.55-4.65 (ÍH, m) , 6.33 & 6.37 (total ÍH, cada d J=15.86Hz), 6.93 (ÍH, m) , 7.27-7.55 (5H, m) , 7.88 & 7.93 (total 1H, cada s) , 8.15 & 8.25 (total 1H, cada s) .
Ejemplo 189 A una solución agitada de (5-{ (1E) -3-oxo-3-[ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amino] -l-propen-l-il}-2-piridinil) { (3R) -1- [(2,6, 6-trimetil-l-ciclohexen-l-il)metil] -3-pirrolidinil} carbamato de ter-butilo (80 mg) en metanol (1 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4N en metanol (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla se concentró al vacío y la mezcla se disolvió en dioxano (1 ml) . A esta solución se añadió cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido resultante se trituró con acetonitrilo para dar diclorhidrato de (2E)-N-hidroxi-3- [6- ( { (3R) -1- [(2,6, 6-trimetil-l-ciclohexen-l-il)metil]-3-pirrolidinil}amino}-3-piridinil] acrilamida (40 mg) en forma de un sólido amorfo de color tostado pálido. XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.10 (3H, s) , 1.11 (3H, s), 1.35-1.49 (3H, m) , 1.52-1.66 (3H, ra) , 1.73-1.86 (3H, m) , 1.97-2.13 (2H, m) , 3.09-4.22 (6H, m) , 4.57-4.86 (1H, m) , 6.39 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.92-7.23 (1H, m) , 7.39-7.54 (1H, m) , 7.96-8.15 (ÍH, m) , 8.16-8.27 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 385 (libre, M+l) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 189.
Ejemplo 190 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (6-{ [ (3R) -1- (3,3, 5, 5-tetrametilciclohexil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 0.93 (3H, s) , 0.95 (3H, s), 0.97-1.12 (2H, m) , 1.01 (6H, s) , 1.20-1.36 (4H, m) , 1.73-1.92 (2H, m) , 1.95-2.16 (2H, m) , 2.18-2.36 (ÍH, m) , 2.46-3.62 (2H, m) , 4.50-4.74 (1H, m) , 6.37 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 6.88-7.15 (ÍH, m) , 7.44 (ÍH, d, J=15.4 Hz) , 7.92-8.06 (ÍH, m) , 8.19-8.26 (ÍH, m) MS (ES+) m/z 387 (M+l, libre) .
Ejemplo 191 Una solución de HCl-EtOH 2N (3.4 ml) se añadió a una mezcla de (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -2-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamída (620 mg) en EtOH (5 ml) y se agitó a -25°C durante 2 horas. Se añadió IPE (20 ml) a una mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El precipitado se recogió por filtración para dar diclorhidrato de (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1-ciclopentil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida (500 mg) . XH-RMN (DMSO-de) :d 1.52-1.55 (2H, m) , 1.75-1.76 (4H, m) , 1.97-2.09 (3H, m) , 3.04-3.12 (1H, m) , 3.20-3.81 (4H, m) , 4.73 & 4.89 (total ÍH, cada m) , 6.79 (ÍH, dd J=3.08Hz, 39.72Hz), 7.27 (ÍH, m) , 7.90 (1H, d J=1.80Hz), 8.30-8.32 (1H, m) , 11.52 (ÍH, m) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 191.
Ejemplo 192 diclorhidrato de (2Z) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida 1H-RMN (DMSO-d6) :d 1.04-1.25 (3H, m) , 1.45-1.48 (2H, m) , 1.58-1.62 (ÍH, m) , 1.78-1.80 (2H, m) , 2.04-2.10 (3H, m) , 2.20-2.51 (ÍH, m) , 3.10-3.15 (2H, m) , 3.26-3.46 (2H, m) , 3.64 & 3.78 (total ÍH, cada m) , 4.74 & 4.86 (total 1H, cada m) , 6.79 (ÍH, dd J=2.48Hz, 39.72Hz), 7.20-7.30 (1H, m) , 7.90 (ÍH, d J=1.56Hz), 8.30-8.32 (ÍH, m) , 11.29-11.36 (ÍH, m) .
Ejemplo 193 diclorhidrato de (2Z ) -3- ( 5-cloro-6- { [ ( 3R) -1- ( ciclohexilmetil ) - 3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil ) -2-f luoro-N-hídroxiacrilamida aH-RMN (DMSO-de) : d 0. 93-0. 96 (2H, m) , 1. 03-1. 25 (3H, m) , 1.60-1.73 (4H, m) , 1.86-1.91 (2H, m) , 2.05-2.10 (ÍH, m) , 2.30-2.50 (1H, m) , 2.99-3.11 (3H, m) , 3.20-3.42 (1H, m) , 3.52-3.60 (ÍH, m) , 3.75 & 3.90-3.92 (total ÍH, cada m) , 4.77 & 4.91 (total 1H, cada m) , 6.79 (ÍH, dd J=1.80Hz, 39.74Hz), 7.21 & 7.41 (total ÍH, cada m) , 7.90 (1H, d J=1.88Hz), 8.30-8.32 (ÍH, m) , 10.71-10.72 (ÍH, m) : Ejemplo 194 diclorhidrato de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-5-cloro-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida -RMN (DMSO-de): d 2.05-2.07 (ÍH, ra) , 2.30-2.37 & 2.48-2.54 (total 1H, cada m) , 3.13-3.18 (ÍH, m) , 3.32-3.68 (3H, m) , 4.40 (2H, d J=5.64Hz), 4.71 & 4.90 (total ÍH, cada ra) , 6.78 (ÍH, dd J=3.20Hz, 39.70Hz), 7.27 (ÍH, m) , 7.44-7.48 (3H, m) , 7.63-7.66 (2H, m) , 7.89-7.91 (1H, m) , 8.29 (1H, m) , 11.56-11.57 (1H, m) .
Ejemplo 195 Diclorhidrato de (2Z) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida H-RMN (DMSO-de) :d 2.09-2.19 (ÍH, m) , 2.32 & 2.62 (total 1H, cada m) , 3.24-3.47 (2H, m) , 3.57-3.82 (2H, m) , 4.44 & 4.55 (total 2H, cada d J=5.68Hz), 4.64 & 4.80 (total ÍH, cada m) , 6.88 (ÍH, dd J=5.12Hz, 39.08Hz), 7.00 & 7.20 (total ÍH, cada d J=9.24Hz), 7.44-7.47 (3H, m) , 7.65-7.70 (2H, m) , 8.03- 8.09 (ÍH, m) , 8.22 (ÍH, s) , 11.52 & 11.65 (total 1 H, cada br, s) .
Ejemplo 196 Una mezcla de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- ( {trans-4- [ (dimetilamino)metil] ciciohexil} carbonil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (530 mg) y HCl/etanol 2N (5 ml) se agitó 'durante 3 horas. Se añadió EtOAc (10 ml) e IPE (50 ml) y se agitó. Al cabo de 1 hora, se filtró el precipitado y se secó para dar 462 mg (89 %) de diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- ( {trans-4- [ (dimetilamino) metil] ciciohexil} carbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida. MASA (ESI+) : m/z=450.9 (M+l). XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.90-2.80 (14H, m) , 2.51 (6H, b.s), 3.2-3.8 (4H, m) , 4.52 y 4.66 (1 H, br.s), 6.35 (1 H, dd, J=4.9, 15.8Hz), 6.84-6.98 (ÍH, m) , 7.34 (ÍH, d, J=15.8Hz), 7.89 (ÍH, dd, J=1.8, 4.4Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.8, 4.4Hz).
Ejemplo 197 Una mezcla de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilacetil) -3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (680 mg) y HCl/etanol 2N (13.8 ml) se agitó durante 2 horas. Se añadió EtOAc (10 ml) e IPE (50 ml) y se agitó. Al cabo de 1 hora, el precipitado se filtró y se secó para dar 387 mg (63%) de clorhidrato de (2E)-3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilacetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida . MASA (ESI+) : m/z=408.1 (M+l). RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.82-2.27 (15H, m) , 3.20- 3.80 (4H, m) , 4.51 (1H, m) , 4.61 (ÍH, m) , 6.34 (1H, d, J=15.8Hz), 7.34 (ÍH, d, J=15.8Hz), 7.90 (1H, s) , 8.23 (ÍH, s) .
Ejemplo 198 bis (4-metilbencensulfonato) de (2E) -3- (5-fluoro-6-{ [ (3R) -1- (2-octin-1-il) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida (sal). A una solución de (2E) -3- (5-fluoro-6~ { [ (3R) -1- (2-octin-l-il) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida (155 mg) en metanol (3.5 ml) se añadió ácido 4-metilbencensulfónico hidratado (122 mg) a 25°C y luego se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con un solvente mixto de acetato de etilo, éter diisopropílico y metanol. Se obtuvo el compuesto del título (178 mg, 73%) en forma de polvo incoloro. MASA (API-ES); 375 (M+H) + Libre XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 0.84 (3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.50 (6H, m) , 2.00-2.60 (4H, m) , 2.29 (6H, s), 3.00-4.05 (4H, m) , 4.10-4.20 (2H, m) , 4.63 (ÍH, br) , 6.32 (1H, d, J=16Hz), 7.12 (4H, d, J=7.9Hz), 7.39 (1H, d, J=16Hz) , 7.49 (4H, d, J=7.9Hz), 7.70 (ÍH, d, J=13Hz) , 8.08 (ÍH, s) , 10.30 (1H, br) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 198.
Ejemplo 199 bis(4-metilbencensulfonato) de (2E) -3- (5-fluoro-6-{ [ (3R) -1- (3-fenil-2-propin-l-il) -3-pirrolidinil] araino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida (sal) MASA (API-ES); 381 (M+H) + Libre, -RMN (200 MHz), (DMSO-de, d) : 2.00-2.65 (2H, m) , 2.29 (6H, s), 3.10-4.20 (4H, m) , 4.48 (2H, br) , 4.69 (1H, br) , 6.32 (ÍH, d, J=16Hz), 7.12 (4H, d, J=7.8Hz), 7.30-7.55 (11H, m) , 7.60-7.80 (1H, m) , 8.09 (1H, s) , 10.51 (ÍH, br) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 200 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-acetil-3-piperidinil] amino}-5-cloro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (ESI); 339 (M+H)+.
Ejemplo 201 diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (1-feniletil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilamida H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.63 (1.5H, d, J=6 Hz) , 1.65 (1;5H, d, J=6 Hz) , 1.84-2.14 (1H, m) , 2.30-2.53 (1H, m) , 2.70-4.00 (4H, m) , 4.32-4.68 (2H, m) , 6.61 (0.5H, d, J=15 Hz), 6.65 (0.5H, d, J=15 Hz) , 7.31-7.53 (4H, m) , 7.61-7.73 (2H, m) , 7.95-8.25 (3H, m) , 11.63 (ÍH, br) MS (ES+) m/z 354.
Ejemplo 202 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [2- (1-piperidinil) fenil] amino}-2-pirazinil) acrilamida -RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1.59 (2H, m) , 1.76-1.91 (4H, m) , 3.16-3.30 (4H, m) , 6.74 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.21-7.38 (2H, m) , 7.46 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.54 (1H, m) , 7.85 (1H, dd, J=7.5, 1.5 Hz), 8.26 (ÍH, s) , 8.39 (1H, s) MS (ES+) m/z 340. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 92.
Ejemplo 203 Diclorhidrato de (2E) -3- (2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino }-5-pirimidinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.85-1.32 (5H, m) , 1.54- 1.90 (6H, m), 2.05 (ÍH, m) , 2.22-2.54 (ÍH, m) , 2.93-3.30 (3H, m) , 3.34-4.72 (7H, m) , 6.40 (1H, d, J=16 Hz) , 7.32 (1H, d, J=16 Hz), 8.06 (ÍH, m) , 8.59 (2xlH, s) , 10.41 (1H, m) ; MS (ES+) m/z 346. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 204 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino } -5-fluoro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 357 (M+H) + Libre ^H-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.90-2.60 (2H, m) , 2.95-3.85 (4H, m) , 4.35-4.50 (2H, m) , 4.55-4.75 (ÍH, m) , 4.77 (2H, br), 6.31 (ÍH, d, J=16Hz), 7.30-7.80 (8H, m) , 8.06 (1H, s) , 11.31 (ÍH, br) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 205 diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (2, 2-difluoro-2-feniletil) - 3-pirrolidinil] amino } -5-fluoro-3-piridinil ) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 407 (M+H) + Libre 2H-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.95-2.60 (2H, m) , 3.15-4.20 (4H, m) , 4.31 (2H, t, J=16Hz) , 4.50-4.85 (1H, m) , 6.33 (1H, d, J=16Hz), 7.39 (ÍH, d, J=16Hz), 7.50-7.80 (7H, m) , 8.08 (ÍH, s) , 11.28 (ÍH, br) .
Ejemplo 206 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 359 (M+H)+ Libre XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.10-1.40 (5H, m) , 1.55-1.80 (5H, m) , 1.85-2.55 (3H, m) , 3.25-3.95 (4H, m) , 4.30- 4.60 (ÍH, m) , 6.40 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.10 (1H, d, J=9.2Hz), 7.45 (ÍH, d, J=16Hz), 8.04 (1H, d, J=9.2Hz), 8.20 (ÍH, s) , 9.30 (ÍH, br) , 10.90 (1H, br) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 207 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [1- (ciclohexilmetil) -t-piperidinil] araino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (200 MHz, (DMSO-d6) :d 1.85-1.40 (6H, m) , 1.55-2.40 (12H, ra) , 2.75-3.15 (4H, m) , 3.20-4.30 (6H, m) , 6.43 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=9.3 Hz) , 7.43 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 8.03-8.18 (2H, m) , 10.28 (ÍH, brs), 10.29 (ÍH, brs). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 208 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-benzoil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 353 (M+H)+ Libre XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.80-2.40 (2H, m) , 3.30-3.95 (4H, m) , 4.40-4.70 (1H, m) , 6.40 (0.5H, d, J=16Hz) , 6.44 (0.5H, d, J=16Hz), 7.12 (0.5H, d, J=9.2Hz), 7.23 (0.5H, d, J=9.2Hz), 7.30-7.70 (6H, m) , 8.00-8.40 (2H, m) , 9.48 (0.5H, br) , 9.71 (0.5H, br) , 10.90 (1H, br) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 209 Diclorhidrato de (2E) -3- (6- ( [1- (4-fluorobencil) -4-piperidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida RMN (DMSO-de, d) : 1.72 (3H, s) , 1.78 (3H, s) , 2.90-3.30 (2H, m) , 3.30-3.50 (2H, m) , 3.55-3.80 (2H, m) , 4.10-4.40 (ÍH, m), 5.37-5.44 (ÍH, m) , 6.39 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 7.35 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 7.94 (ÍH, s) , 8.19 (ÍH, s) . Masa (APCl): 371(M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 210 Clorhidrato de (2E) -3- [6- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-ilamino) -3-piridinil] -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.95 (2H, dd, J=16.5, 5 Hz), 3.40 (2H, dd, J=16.5, 7 Hz) , 4.64 (1H, m) , 6.40 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=10 Hz) , 7.16-7.24 (2H, m) , 7.25-7.33 (2H, m), 7.46 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 8.04 (ÍH, d, J=10 Hz) , 8.20 (ÍH, s), 9.38 (ÍH, br), 10.82 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 296. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 211 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{'[ (3R) -l-ciclobutil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ^-R IN (200 MHz, DMSO-de) :d 1.90-1.90 (2H, m) , 2.00-2.40 (5H, m) , 2.90-3.90 (5H, m) , 4.69-4.86 (1H, m) , 6. 40 (ÍH, d, J=15.8 Hz), 7.22 (ÍH, brs), 7.50 (1H, d, J=15.8 Hz) , 7.92 (ÍH, s), 8.23 (ÍH, s), 11.86 (ÍH, brs) MASA (ESI); 337 (M+H)+.
Ejemplo 212 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.40-1.60 (2H, m) , 1.61-1.90 (4H, m) , 1.91-2.20 (4H, m) , 3.06-3.82 (4H, m) , 4.73-4.88 (ÍH, m), 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.18 (ÍH, brs), 7.35 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.91 (ÍH, s) , 8.23 (ÍH, s) , 141.39 (1H, brs), MASA (ESI); 351 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 213 Clorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3-{4- [ (6-metil-2-piridinil) amino] fenil} acrilamida ?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.50 (3H, s) , 6.43 (ÍH, d, J=16 Hz), 6.88 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 7.01 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 7.45 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.53 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.59 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.83 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz) , 10.12 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 270. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 214 Diclorhidrato de J2E) -3-{5-cloro-6- [ (l-metil-4-piperidinil) amino] -3-piridinil} -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 2.06 (4H, m) , 2.71 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.04-3.49 (4H, m) , 4.09-4.40 (1H, m) , 6.40 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.35 (1H, d, J=15.8 Hz) , 7.95 (1H, s) , 8.20 (ÍH, s), 10.88 (ÍH, brs), MASA (ESI); 311 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 215 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (IR, 2R) -2- (benciloxi) ciclopentil] amino }-5-cloro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)d 1.48-1.78 (4H, m) , 1.82- 2.13 (2H, m), 4.00 (ÍH, m) , 4.30-4.60 (1H, m) , 4.54 (2H, s) , 6.32 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.86 (ÍH, br) , 7.20-7.38 (6H, m) , 7.88 (ÍH, s), 8.21 (ÍH, s) MS (ES+) m/z 388 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 92.
Ejemplo 216 Diclorhidrato de (2E) -3- ( 6-{ [ (3R) -l-cicloheptil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida -RMN (300 MHz, DMSO-d6)d 1.34-1.82 (10H, m) , 1.94-2.16 (3H, m) , 2.30 (ÍH, m) , 3.08-4.20 (5H, m) , 4.57 (ÍH, m) , 4.66 (ÍH, m) , 6.38 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.00 (1H, m) , 7.44 (ÍH, d, J=15.5 Hz), 7.98 (ÍH, m) , 8.21 (ÍH, s) , 10.26 (1H, br-s), 11.11 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 345. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 217 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-piperidinil] amino } -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida aH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.09-1.62 (7H, m) , 1.78-2.07 (7H, m) , 2.84-3.46 (5H, m) , 6.38 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 6.77 (ÍH, d, J=7.6 Hz) , 7.34 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.90 (ÍH, s) , 8.23 (1H, s) , 10.44 (ÍH, brs) . MASA (ESI) ; 379 (M+H)+.
Ejemplo 218 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-piperidinil] amino }-3-piridnil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.56-1.99 (14H, m) , 2.79-2.96 (1H, m) , 3.32-3.54 (3H, m) , 6.38 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 6.84 (ÍH, d, J=7.6 Hz) , 7.34 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.90 (ÍH, s), 8.22 (1H, s), 10.71 (ÍH, brs), MASA (ESI); 365 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 219 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 358 (M+H) + Libre XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.90-2.60 (2H, m) , 2.95-3.85 (4H, m) , 4.35-4.70 (3H, m) , 5.70 (2H, ,br), 6.69 (1 H, d, J=25Hz), 7.40-7.50 (3H, ra) , 7.60-7.70 (2H, m) , 7.99 (0.5H, d, J=l.lHz), 8.06 (0.5H, d, J=l.lHz), 8.33 (ÍH, s) , 11.43 (ÍH, br) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 220 Clorhidrato de (2E) -3- (5-{ [1- (ciclohexilmetil) -2-oxo-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 0.78-0.97 (2H, m) , 1.07-1.28 (3H, m) , 1.51-1.74 (6H, m) , 1.85 (1H, m) , 2.44 (1H, m) , 2.96-3.12 (2H, m) , 3.25-3.40 (2H, m) , 4.63 (ÍH, t, J=9 Hz) , 6.61 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.37 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 7.90 (1H, br), 8.07 (ÍH, s) , 8.08 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 360.
Ejemplo 221 Clorhidrato de N- [2- ( {3-cloro-5- [ (1E) -3- (hidroxiamino) -3-oxo-l-propen-1-il] -2-piridinil } amino) fenil] ciclohexanocarboxamida aH-RMN (300 MHz, DMS0-d6)d 1.13-1.54 (5H, m) , 1.64 (ÍH, m) , 1.69-1.86 (4H, m) , 2.42 (1H, m) , 6.37 (1H, d, J=16 Hz), 7.14 (ÍH, ddd, J=7.5, 7.5, 1.5 Hz) , 7.21-7.30 (2H, m) , 7.36 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.78 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 8.02 (ÍH, d, J=l Hz), 8.20 (1H, d, J=l Hz) , 8.32 (ÍH, s) , 9.95 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 415.
Ejemplo 222 Clorhidrato de N- [2- ({ 4- [ (1E) -3- (hidroxiamino) -3-oxo-l-propen-1-il] fenil} amino) fenil] ciclohexanocarboxamida XH -RMN (300 MHz, DMSO-d6)d 1.07-1.43 (5H, m) , 1.55-1.78 (5H, m) , 2.34 (ÍH, m) , 6.23 (ÍH, d, J=16 Hz), 6.81 (2H, d, J=8 Hz), 7.05 (ÍH, dd, J=7.5, 7.5 Hz) , 7.12 (ÍH, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.28 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 7.34 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.37 (2H, d, J=8 Hz), 7.59 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 7.72 (ÍH, br) , 9.25 (ÍH, s), 10.60 (1H, br) ; MS (ES+) m/z 380.
Ejemplo 223 Clorhidrato de N- [3- ({ 3-cloro-5- [ (1E) -3- (hidroxiamino) -3-oxo-l-propen-1-il] -2-piridinil} amino) fenil] ciclohexanocarboxamida 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.12-1.49 (5H, m) , 1.59- 1.84 (5H, m) , 2.34 (1H, m) , 6. 40 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.16-7.34 (3H, m) , 7.39 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.95 (1H, s) , 8.03 (1H, s) , 8.27 (1H, s), 8.65 (ÍH, s) , 9.81 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 415 El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 224 (3R) -3- ( { 3-cloro-5- [ (1E) -3- (hidroxiamino) -3-oxo-l-proper-l-il] -2-piridinil } amino) -1-pirrolidincarboxilato de ciclopentilo 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.40-1.90 (8H, m) , 1.90-2.25 (4H, m) , 3.24-3.54 (3H, m) , 3.57-3.66 (1H, m) , 4.54 (1H, m) , 4.99 (1H, brs), 6.23 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 6.91 (ÍH, brs), 7.34 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.89 (ÍH, s) , 8.22 (ÍH, s) MASA (ESI); 395 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 225 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] -amino}-5-cloro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.52-2.00 (4H, m) , 2.73-2.92 (2H, m) , 2.24-3.59 (2H, m) , 4.34 (2H, d, J=3.8 Hz) , 4.58 (ÍH, brs), 6.37 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 6.86 (ÍH, brs), 7.34 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.45-7.48 (3H, m) , 7.61-7.72 (2H, m) , 7.88 (ÍH, s), 8.18 (ÍH, s), 11.15-11.52 (ÍH, brs), MASA (ESI); 387 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 226 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -5-fluoro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 363 (M+H) + Libre XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 0.80-1.40 (5H, m) , 1.55-1.90 (6H, m) , 1.95-2.60 (2H, m) , 2.90-4.10 (6H, ra) , 4.55- 4.80 (1H, m) , 4.82 (2H, br) , 6.33 (1H, d, J = 16Hz) , 7.39 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.60 (ÍH, br) , 7.69 (ÍH, d, J=12Hz) , 8.07 (ÍH, s) , .53 (lH,br) El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 227 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclopropilmetil) -3-piperidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida 2H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.58-1.77 (7H, m) , 1.98-2.13 (2H, m) , 3.24-3.66 (4H, m) , 4.54 (1H, m) , 4.97 (ÍH, m) , 6.34 (1H, d, J=15.8 Hz) , 6.92 (ÍH, brs), 7.34 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.89 (ÍH, s), 8.23 (1H, s) MASA (ESI); 351 (M+H)+.
Ejemplo 228 Clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-piperidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.02-1.91 (14H, m) , 2.62-3.07 (3H, m) , 3.80-4.25 (3H, m) , 6.38 (1H, d, J=15.8 Hz) , 6.69 (1H, brs), 7.36 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.93 (ÍH, s) , 8.19 (ÍH, s) MASA (ESI); 407 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 229 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino} -5-fluoro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 377 (M+H) + Libre 2H-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.10-1.45 (5H, m) , 1.55-1.80 (5H, m) , 1.90-2.60 (2H, m) , 3.20-3.90 (4H, m) , 4.40- 4.70 (ÍH, m) , 5.40 (ÍH, br) , 6.33 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.40 (ÍH, d, J=16Hz), 7.75 (ÍH, d, J=13Hz) , 7.80 (1H, br) , 8.08 (ÍH, s) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 92.
Ejemplo 230 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclopentil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.43-1.62 (2H, m) , 1.64-1.84 (4H, m) , 1.90-2.16 (3H, m) , 2.29 (ÍH, m) , 3.10-4.05 (5H, m) , 4.58 (ÍH, m) , 4.70 (ÍH, m) , 6.38 (1H, d, J=16 Hz) , 7.02 (ÍH, m) , 7.44 (ÍH, d, J=16 Hz) , 8.00 (1H, m) , 8.21 (ÍH, s) , .26 (ÍH, s), 11.16-11.44 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 317. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 129 Ejemplo 231 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-metilbencil) -3-pirrolidinil] ámino} -2-pirazinil) acrilamida ?-RMN (300 MHz, CD3OD) d 2.10-2.32 (ÍH, m) , 2.40-2.75 (ÍH, m) , 2.47 (1.7H, s) , 2.49 (1.3H, s) , 3.23-3.45 (ÍH, m) , 3.48-3.72 (2H, m) , 3.84 (0.6H, m) , 4.00 (0.4H, m) , 4.48-4.74 (3H, m) , 6.73 (ÍH, d, J=15.5 Hz) , 6.74 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.26-7.42 (3H, m) , 7.44-7.58 (2H, m) , 8.05-8.18 (3H, m) MS (ES+) m/z 354. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 232 Diclorhidrato de (2E) -3- (4-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -3-fluorofenil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 356 (M+H)+ Libre aH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.90-2.70 (2H, m) , 3.00-3.90 (4H, m) , 4.00-4.50 (3H, ra) , 6.26 (ÍH, d, J=16Hz) , 6.60-6.90 (ÍH, m) , 7.20-7.39 (3H, m) , 7.40-7.50 (3H, ra) , 7.58-7.70 (2H, m) , 11.10-11.50 (1 H, m) .
Ejemplo 233 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (2, 6-difluorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-5-fluoro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 393 (M+H)+ Libre, ^?-RMN (200 MHz), (DMSO-de, d) : 1.95-2.70 (2H, m) , 3.10-4.00 (4H, m) , 4.40-4.90 (3H, m) , 6.31 (1 H, d, J=16Hz) , 7.20-7.80 (6H, m) , 8.07 (1H, s) , 11.22 (1H, br) .
E emplo 234 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-fluoro-6-{ [ (3R) -1- (1, 3-tiazol-2-ilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 364 (M+H)+ Libre, 1H-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 2.00-2.60 (2H, m) , 3.10-4.00 (4H, m) , 4.55-5.00 (3H, m) , 6.34 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.38 (ÍH, d, J=16Hz), 7.56 (ÍH, br) , 7.69 (ÍH, d, J=13Hz) , 7.90-8.00 (2H, m) , 8.07 (ÍH, s) , 11.58 (ÍH, br) .
Ejemplo 235 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-fluoro-6-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 371 (M+H)+ Libre, 2H-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.95-2.60 (2H, ra) , 3.00-4.40 (8H, m) , 4.50-4.90 (1H, m) , 6.32 (1H, d, J=16Hz) , 7.20-7.50 (6H, m) , 7.52 (ÍH, br) , 7.69 (ÍH, d, J=12Hz) , 8.06 (0.5H, s), 8.09 (0.5H, s) , 11.00 -11.30 (1H, m) .
Ejemplo 236 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-fluoro-6-{ [ (3R) -1- (1-piperidinilacetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilaraida MASA (API-ES); 392 (M+H) + Libre, XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.20-1.90 (6H, m) , 1.95-2.55 (2H, m) , 2.85-3.10 (2H, m) , 3.30-4.35 (8H, m) , 4.40-4.75 (ÍH, m) , 6.35 (1H, d, J=16Hz) , 7.39 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.58 (1H, br), 7.69 (ÍH, d, J=13Hz) , 8.08 (1H, s) , 9.65 (ÍH, br) .
Ejemplo 237 Triclorhidrato de (2E) -3- [6- [ { (3R) -1- [ (3-cloro-4-piridinil)metil] -3-pirrolidinil}amino) -5-fluoro-3-piridinil] -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 392 (M+H) + Libre, ^-H-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 2.00-2.70 (2H, m) , 3.10-4.05 (4H, m) , 4.60-5.00 (3H, m) , 6.35 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.38 (ÍH, d, J=16Hz), 7.72 (ÍH, d, J 12Hz) 7.75 (1H, br) , 8.00-8.10 (2H, m) , 8.66 (ÍH, d, J=5.0Hz), 8.79 (ÍH, s) , 11.80-12.10 (ÍH, m) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 238 Triclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-quinolinilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.12 (1H, m) , 2.44 (ÍH, m), 3.35-4.00 (4H, m) , 4.59 (ÍH, m) , 4.87 (2H, s) , 6.64 (1H, d, J=15 Hz), 7.38 (1H, d, J=15 Hz) , 7.65-7.76 (2H, m) , 7.84 (ÍH, ddd, J=7, 7, 1.5 Hz) , 8.02-8.38 (6H, m) , 8.50 (1H, d, J=8.5 Hz), 11.16 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 391. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 92.
Ejemplo 239 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ^-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1.02-1.52 (6H, m) , 1.60 (1H, m) , 1.73-1.86 (2H, m) , 1.94-2.14 (2H, ra) , 2.27 (ÍH, m) , 3.04-4.05 (5H, m) , 4.58 (ÍH, m) , 6.34 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.90 (1H, m) , 7.42 (ÍH, d, J=16 Hz) , 8.21 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 331. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 240 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (1, 3-benzotiazol-2-ilmetil) -3-pirrolidinil] amino} -5-fluoro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 414 (M+H)+ Libre, XH-RMN (400 MHz), (DMSO-d6, d) : 2.00-2.65 (2H, m) , 3.20-4.10 (4H, m) , 4.60-5.10 (3H, m) , 6.32 (ÍH, d, J=16Hz) , 7.38 (ÍH, d, J=16Hz), 7.50-7.75 (4H, m) , 8.00-8.30 (3H, m) , 11.50-11.90 (1 H, m) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 241 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (2-clorobencil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.52 (1H, brs), 1.93-2.06 (3H, ra) , 2.92-3.55 (4H, ra) , 4.34 (ÍH, brs), 4.50 (2H, s) , 6.39 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.04 (1H, brs), 7.39-7.52 (3H, m) , 7.57-7.60 (ÍH, m) , 7.97-8.02 (2H, m) , 8.19 (ÍH, brs), 10.95 (ÍH, brs), MASA (ESI) ; 387 (M+H)+.
Ejemplo 242 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-piperidinil] amino } -3-piridinil ) -N-hidroxiacrilamida ^-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.46 (ÍH, brs), 1.81-2.08 (3H, m) , 2.89-3.52 (4H, m) , 4.34 (ÍH, brs), 4.39-4.42 (ÍH, m) , 6.42 (1H, d, J=15.8 Hz) , 7.08-7.10 (ÍH, m) , 742 (ÍH, d, J=15.8 Hz), 7.47-7.55 (3H, m) , 7.62 (ÍH, d, J=6.8 Hz) , 7.79 (1H, s) , 8.06 (1H, brs), 8.20 (1H, s) , 11.08-11.22 (ÍH, m) , MASA (ESI); 387 (M+H)+.
Ejemplo 243 Clorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-acetil-3-piperidinil] amino}-5-fluoro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (ESI); 323 (M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 129 Ejemplo 244 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2, 3-dihidro-lH-inde n-2-il) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.00-2.40 (2H, m) , 3.04-4.27 (9H, m) , 4.52 (0.5H, m) , 4.60 (0.5H, m) , 6.64 (ÍH, d, J=15 Hz), 7.18-7.32 (5H, m) , 7.40 (ÍH, d, J=15 Hz) , 8.04 (0.5H, s) , 8.06 (0.5H, s), 8.17 (ÍH, s) , 11.63 (ÍH, br) ; MS (ES+) m/z 366.
Ejemplo 245 Clorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ (2-bencilfenil) amino] -5-cloro-3-piridnil) -N-hidroxiacrilamida 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.93 (2H, s) , 6.35 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.07-7.32 (9H, ra) , 7.33 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.45 (ÍH, d, J=8 Hz), 7.98 (ÍH, d, J=l .5 Hz) , 8.09 (ÍH, d, J=1.5 Hz) , 8.31 (1H, s); MS (ES+) m/z 380.
Ejemplo 246 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-etoxibencil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (3H, t, J=7 Hz) , 2.00 (ÍH, m) , 2.21-2.53 (ÍH, m) , 2.96-3.80 (4H, m) , 4.03 (2H, q, J=7 Hz) , 4.33 (2H, m) , 4.44 (0.5H, m) , 4.55 (0.5H, m) , 6.62 (0.5H, d, J=15.5 Hz), 6.63 (0.5H, d, J=15.5 Hz) , 6.97 (1H, d, J=9 Hz) , 6.98 (ÍH, d, J=9 Hz) , 7.38 (1H, d, J=15.5 Hz) , 7.49 (ÍH, d, J=9 Hz), 7.50 (1H, d, J=9 Hz) , 7.98 (0.5H, br) , 8.02 (0.5H, s), 8.04 (0.5H, s), 8.14 (ÍH, s) , 8.16 (0.5H, br) , 10.87 (1H, br) ; MS (ES+) m/z 384. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 92.
Ejemplo 247 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.92-2.17 (1H, m) , 2.24-2.58 (ÍH, m) , 3.05 (0.5H, m) , 3.15-3.42 (2H, m) , 3.51 (0.5H, m) , 3.63 (0.5H, m) , 3.95 (0.5H, m) , 4.33-4.62 (3H, m) , 7.01 (0.5H, d, J=15.5 Hz), 7.05 (0.5H, d, J=15.5 Hz) , 7.33 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.40-7.52 (3H, m) , 7.60-7.71 (2H, m) , 7.75 (0.5H, m), 7.92 (ÍH, s), 7.95 (0.5H, s) , 7.96 (0.5H, m) , 7.99 (0.5H, s), 11.18 (0.5H, br), 11.31 (0.5H, br) ; MS (ES+) m/z 340.
Ejemplo 248 Diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (2-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidínil] amino } -5-pirimidinil) acrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.95-2.16 (1H, m) , 2.19-2.54 (1H, m) , 2.96-4.00 (8H, m) , 4.58 (ÍH, m) , 6.40 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.23-7.42 (7H, m) , 7.99 (0.5H, br) , 8.13 (0.5H, br) , 8.58 (1H, s), 8.59 (ÍH, s) , 10.89 (0.5H, br) , 11.11 (0.5H, br) ; MS(ES+)m/z 354. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 249 Diclorhidrato de (2Z) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -2-fluoro-N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 358 (M+H)+ Libre, -RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d 6): 1.90-2.60 (2H, m) , 2.95-3.90 (4H, m) , 4.35-4.70 (3H, m) , 6.21 (2H, br) , 6.70 (ÍH, d, J=39Hz), 7.40-7.50 (3H, m) , 7.60-7.70 (2H, m) , 8.04 (0.5H, d, J=l.lHz), 8.10 (0.5H, d, J=l.lHz), 8.32 (ÍH, s) , 11.46 (ÍH, br) .
Ejemplo 250 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (2, 2-difluoroetil) -3-pirrolidinil] amino}-5-fluoro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 331 (M+H)+ Libre, 1H-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 2.00-2.60 (2H, m) , 3.05-4.10 (4H, m) , 3.87 (2H, dt, J=3.8Hz , J=13Hz) , 4.50-4.90 (ÍH, ra) , 6.33 (lH,d, J=16Hz) , 6.57 (1H, tt, J=3.8Hz, J=54Hz) , 7.39 (ÍH, d, J=16Hz), 7.60 (ÍH, br) , 7.69 (ÍH, d, J=13Hz) , 8.08 (ÍH, s) .
Ejemplo 251 Diclorhidrato de (2E) -3- [5-fluoro-6- ( { (3R) -1- [2- (lH-pirazol-1-il) etil] -3-pirrolidinil}amino) -3-piridinil] -N-hidroxiacrilamida MASA (API-ES); 361 (M+H) + Libre, XH-RMN (200 MHz), (DMSO-d6, d) : 1.90-2.60 (2H, m) , 2.85-3.90 (6H, m) , 4.60 (2H, t, J=6.4Hz), 4.65 (ÍH, br) , 6.25-6.40 (2H, m) , 7.38 (1H, d, J=16Hz) , 7.54 (ÍH, d, J=1.6Hz), 7.69 (ÍH, d, J=13Hz), 7.85 (1H, d, J=2.2Hz), 8.06 (1H, s) , 11.20-11.60 (ÍH, m) . El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 252 Clorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (1S, 2R) -2-fenilciclopropil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.26 (1H, ra) , 1.41 (ÍH, m) , 2.12 (ÍH, m) , 3.02 (ÍH, m) , 6.34 (ÍH, d, J=16 Hz) , 7.13-7.22 (3H, m) , 7.24-7.38 (3H, m) , 7.51 (ÍH, br) , 7.92 (1H, s) , 8.21 (ÍH, s) ; MS (ES-) m/z 328. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 253 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [ (3R) -l-ciclohexil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.05-1.70 (6H, m) , 1.77- 1.82 (2H, m) , 2.05-2.09 (3H, m) , 3.00-3.78 (5H, m) , 4.72-4.86 (ÍH, m) , 5.75 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.20 (1H, brs), 7.35 (ÍH, d, J=15.8 Hz), 7.91 (ÍH, s) , 8.22 (ÍH, s) , 11.32 (1H, brs). El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 89.
Ejemplo 254 (3R) -3- ( {3-cloro-5- [ (1E) -3- (hidroxiamino) -3-oxo-l-propen-l-il] - 2-piridinil}amino) -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.39 (9H, s) , 1.91-2.12 (2H, m) , 3.15-3.65 (4H, m) , 4.53 (ÍH, brs), 6.33 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.85 (ÍH, brs), 7.34 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.88 (ÍH, s) , 8.22 (ÍH, s) . MASA (ESI); 383 (M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 255 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-fluorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (DMSO-d6, d) : 2.00-2.20 (4H, m) , 3.00-3.46 (4H, m) , 4.10-4.20 (ÍH, m) , 4.30-4.46 (2H, m) , 6.39 (ÍH, d, J=15.9 Hz), 7.26-7.58 (4H, m) , 7.66 (ÍH, d, J 8.3 Hz) , 7.95 (1H, s), 8.18-8.22 (ÍH, m) Masa (APCl): 405 (M+H) +.
Ejemplo 256 Triclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-piridinilmetil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ?-RMN (DMSO-dg, d) : 2.05-2.10 (4H, m) , 3.17-3.25 (2H, m), 3.41-4.78 (2H, m) , 4.15-4.25 (1H, m) , 4.51 (2H, s) , 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz) , 7.04 (ÍH, brs), 7.34 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.56-7.59 (1H, m) , 7.83 (ÍH, d, J=7.8 Hz) , 7.93 (ÍH, s) , 8.02-8.06 (ÍH, d) , 8.19 (ÍH, s) , 8.73 (1H, d, J=4.9 Hz) , 10.97 (1H, brs) , Masa (APCl): 388 (M+H)+.
Ejemplo 257 Triclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-pirídínilmetil) -4-piperidinil] amino } -3-piridinil } -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de, d) : 2.00-2.30 (4H, m) , 3.05-3.45 (2H, m), 3.45-3.50 (2H,m) , 4.15-4.35 (ÍH, m) , 4.57 (2H, brs), 6.39 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 7.23 (ÍH, brs), 7.34 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 7.94 (ÍH, s), 8.09-8.16 (ÍH, m) , 8.18 (1H, s) , 8.89 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.00 (1H, d, J=5.4 Hz) , 9.24 (ÍH, s) , 11.80 (ÍH, brs), Masa (ESI) : 388 (M+H)+.
Ejemplo 258 Triclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de, d) : 2.00-2.30 (4H, m) , 3.10-3.60 (4H, m), 4.10-4.30Í1H, m) , 4.62 (2H, brs), 6.37 (1H, d, J=15.9 Hz) , 7.17 (ÍH, brs), 7.34 (1H, d, J=15.9 Hz) , 7.92 (ÍH, s) , 8.18 (1H, s), 8.42 (2H, ra) , 9.04 (2H, d, J=5.8 Hz) , 12.06 (ÍH, brs), Masa (ESI): 388 (M+H)+.
Ejemplo 259 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6- ( [1- (3-clorobencil) -4-piperidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida aH RMN (DMSO-de, d) : 2.00-2.25 (4H, m) , 2.90-3.20 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 4.10-4.30 (ÍH, m) , 4.29-4.44 (2H, m) , 6.38 (1H, d, J=15.9 Hz) , 7.35 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 7.49-7.67 (3H, m) , 7.84 (1H, s) , 8.04 (ÍH, s) , 8.19 (ÍH, s) , 11.30 (ÍH, brs) , Masa (ESI) : 421(M+H)+.
Ejemplo 260 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-clorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida ^-RMN (DMSO-d6, d) : 2.00-2.25 (4H, m) , 3.10-3.50 (4H, m) , 4.10-4.30 (ÍH, m) , 4.42-4.56 (2H, m) , 6.38 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.35 (1H, d, J=15.9 Hz) , 7.46-7.62 (3H,m) , 7.93 (ÍH, s) , 8.04-8.09 (ÍH, m) , 8.19 (ÍH, s) , 11.20 (ÍH, brs), Masa (ESI): 421 (M+H)+.
Ejemplo 261 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (ciclohexilmetil) -4-piperidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de, d) : 0.94-1.29 (7H, m) , 1.65-1.92 (5H, m) , 1.99-2.17 (3H, m) , 2.86-3.04 (3H, m) , 3.10-3.54 (3H, m) , 4.19-4.31 (ÍH, m) , 6.40 (1H, d, J=15.9 Hz) , 7.35 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 8.20 (ÍH, s), 8.30 (1H, s) , 10.30 (ÍH, brs), Masa (APCl): 393 (M+H)+.
Ejemplo 262 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (2-fluorobencil) -4-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (DMSO-de, d) : 2.05-2.20 (4H, m) , 3.08-3.18 (2H, m), 3.41-3.44 (2H, ra) , 4.15-4.20 (ÍH, m) , 4.32-4.46 (2H, m) , 6.38 (1H, d, J=15.9 Hz) , 7.30-7.37 (3H, m) , 7.52-7.56 (1H, m) , 7.86-7.89 (ÍH, m) , 7.93 (ÍH, s) , 8.19 (ÍH, s) , 11.22 (ÍH, brs), Masa (APCl): 405 (M+H)+.
Ejemplo 263 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [1- (3-metil-2-buten-l-il) -4-piperidinil] amino }-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH RMN (DMSO-de, d):1.72 (3H, s) , 1.78 (3H, s) , 2.90- 3.30 (2H, m) , 3.30-3.50 (2H, m) , 3.55-3.80 (2H, m) , 4.10-4.40 (ÍH, m) , 5.37-5.44 (1H, m) , 6.39 (ÍH, d, J=15.9 Hz) , 7.35 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.94 (ÍH, s) , 8.19 (ÍH, s) , Masa (APCl): 365 (M+H)+. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 264 (2E) -3- ( 4 - { [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino} fenil) -N-hidroxiacrilamida 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.10-1.40 (5H, m) , 1.54-1.95 (6H, m) , 2.02-2.45 (2H, m) , 3.25-4.15 (5H, m) , 6.15 (ÍH, br-d, J=16 Hz), 6.34 (1H, m) , 6.56-6.70 (2H, m) , 7.26-7.40 (3H, m) , 8.86 (ÍH, s) , 10.53 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 358.
Ejemplo 265 Clorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3-{ 6- [ (4-metilfenil) amino] -3-piridinil}acrilamida H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)d 2.31 (3H, s) , 6.38 (1H, d, J=16 Hz), 7.06 (ÍH, d, J=9 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8 Hz) , 7.38-7.50 (3H, m) , 8.00 (1H, br-d, J=8 Hz) , 8.23 (1H, d, J=l .5 Hz) , 10.27 (1H, br-s); MS (ES+) m/z 270.
Ejemplo 266 Clorhidrato de (2E) -3-{ 6- [ (2-etoxifenil) amino] -3-piridinil}-N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6)d 1.21 (3H, t, J=7 Hz) , 4.10 (2H, q, J=7 Hz), 6.44 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.03 (ÍH, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.17 (ÍH, d, J=8 Hz) , 7.21 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.30 (ÍH, dd, J=7.5, 7.5 Hz) , 7.46 (ÍH, d, J=15.8 Hz) , 7.53 (1H, br-d, J=7.5 Hz), 8.13 (1H, br-d, J=9.5 Hz) , 8.21 (ÍH, d, J=l .5 Hz), 10.38 (ÍH, br) , 10.82 (1H, br) ; MS (ES+) m/z 300.
Ejemplo 267 Clorhidrato de (2E) -3- [5-cloro-6- (2, 3-dihidro-lH-inde n-1-ilamino} -3-piridinil] -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6)d 2.09 (ÍH, m) , 2.77-3.06 (3H, m) , 5.78 (1H, ra) , 6.35 (1H, d, J=16 Hz) , 7.12-7.32 (5H, ra) , 7.37 (1H, d, J=16 Hz) , 7.94 (ÍH, s) , 8.24 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 330. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 96.
Ejemplo 268 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-clorobencil) -3-piperidinil] amino} -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6)d 1.39-1.49 (1H, m) , 1.70-2.06 (3H, m), 2.70-2.94 (ÍH, m) , 2.94-3.21 (ÍH, m) , 3.30-3.61 (2H, m) , 4.21-4.41 (1H, m) , 4.41-4.56 (2H, m) , 6.62 (ÍH, d, J=15.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=15.2 Hz) , 7.44-7.55 (2H, m) , 7.55-7.65 (ÍH, m), 7.72-7.87 (ÍH, m) , 7.87-7.99 (1H, m) , 7.99-8.06 (1H, m) , 8.11 (ÍH, s) ; MS (ES+) m/z 388. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 269 Clorhidrato de (2E) -3- (4-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino} fenil) -N-hidroxiacrilamida 2H-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 0.84-1.03 (2H, m) , 1.08-1.32 (3H, m) , 1.54-1.76 (4H, m) , 1.79-2.02 (3H, m) , 2.22-2.50 (ÍH, m) , 2.82-3.14 (3H, ra) , 3.40 (ÍH, m) , 3.60 (1H, ra) , 3.87-4 . 40 (2H, m) , 6.20 (ÍH, d, J=16 Hz) , 6.62 (2H, d, J=8 Hz) , 7.26-7.42 (3H, m) , 10.46 (1H, s) ; MS (ES+) m/z 344. Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 41.
Ejemplo 270 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino } -5-fluoro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (200 MHz, DMSO-de) d: 1.30-1.60 (1H, m) , 1.70-1.98 (3H, m) , 2.60-2.90 (2H, m) , 3.25-3.50 (3H, m) , 4.35 (2H, m), 6.34 (1H, d, J=16.1 Hz) , 7.37 (1H, d, J=16.1 Hz) , 7.41-7.47 (4H, m) , 7.61-7.75 (3H, m) , 8.03 (1H, s) , 11.20 (ÍH, brs), MASA (ESI); 371 (M+H)+.
Ejemplo 271 Diclorhidrato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino} -5-fluoro-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6)d: 0.92-1.27 (5H, m) , 1.52-2.02 (10H, m) , 2.73-3.00 (3H, m) , 3.20-3.57 (2H, ra) , 4.55-4.60 (2H, m) , 6.34 (1H, d, J 16.1 Hz) , 7.34-7.43 (2H, ra) , 7.64-7.76 (ÍH, m) , 8.67 (ÍH, s) , 10.11 (ÍH, brs), MASA (ESI); 377 (M+H)+.
Ejemplo 272 Diclorhidrato de (2E) -3- (2-{ [ (3R) -l-bencil-3-piperidinil] amino }-5-pirimidinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6)d: 1.35-1.60 (1H, m) , 1.70-2.00 (4H, m) , 2.61-3.10 (2H, m) , 3.20-3.67 (2H, m) , 4.34 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=16.0 Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=16.0 Hz) , 7.44-7.47 (3H, m) , 7.59-7.64 (2H, m) , 8.15 (ÍH, d, J=8.0 Hz) , 8.55 (2H, s), 11.07 (1H, brs), MASA (ESI); 354 (M+H)+.
Ejemplo 273 Diclorhidrato de (2E) -3- (2-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino }-5-pirimidinil) -N-hidroxiacrilamida XH-RMN (200 MHz, DMSO-d6)d: 0.92-1.28 (5H, m) , 1.64-2.10 (10H, m) , 2.70-3.16 (3H, m) , 3.32-3.57 (2H, m) , 4.44 (2H, brs), 6.47 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.33 (ÍH, d, J=16.0 Hz) , 8.03 (ÍH, brs), 8.62 (2H, s) , 10.40 (1H, brs),' MASA (ESI); 360 (M+H)+. El siguiente compuesto se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 129.
Ejemplo 274 Diclorhidrato de (2E) -3- (5-cloro-6-{ [2- (1-pirrolidinilmetil) fenil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6)d 1.76-2.00. (4H, m) , 2.96-3.13 (2H, m) , 3.27-3.42 (2H, ra) , 4.23 (2H, br-s), 6.38 (ÍH, d, J=16 Hz), 7.30-7.52 (4H, m) , 7.78 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 8.02 (ÍH, s), 8.10 (1H, s), 8.81 (ÍH, s) , 10.96 (ÍH, br-s); MS (ES+) m/z 373.
Ejemplo 275 Se añadió NaOH ÍN (4.7 ml) a la solución de diclorhidrato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilamida (1.0 g) en agua (20 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a 5-10 grados durante 5 horas. El precipitado aislado se recogió por filtración para dar (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino }-2-pirazinil) acrilamida (0.71 g) . XH-RMN (CD30D):d 1.77-1.89 (ÍH, m) , 2.33-2.46 (ÍH, m) , 2.71-2.91(6H, m) , 2.94-3.04 (1H, m) , 3.10-3.17 (1H, m) , 4.43-4.52 (1H, m) , 6.64 (ÍH, d, J=15.3 Hz) , 7.16-7.32 (5H, ra) , 7.45 (ÍH, d, J=15.3 Hz), 7.95 (1H, s) , 8.01 (ÍH, s) Los siguientes compuestos se pueden obtener de una manera similar a la del Ejemplo 275.
Ejemplo 276 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-bencil-3-pirrolidinil]amíno}-3-piridinil)-N-hidroxiacrilamida Ejemplo 277 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (l-benzofuran-2-ilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 278 (2E)-3-(6-{ [ (3R)-l-(l-benzofuran-5-ilmetil)-3-pirrolidinil] amino} -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 279 (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (3, 4-dimetilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 280 (2E) -3- (6- { [ (3R) -1- (2, 3-dimetilbencil) -3-pirrolidinil] amino } -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 281 (2E) -3- (4-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino} fenil) -N-hidroxiacrilamida Ej emplo 282 (2E) -3- ( 6- { [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino } -3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 283 (3R) -3- ({3-cloro-5- [ (lE)-3- (hidroxiamino) -3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil } amino) -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo Ejemplo 284 (2E)-3-{5-{ [ (3R)-l-bencil-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida Ejemplo 285 (3R) -3- ( {3-cloro-5- [ (1E) -3- (hidroxiamino) -3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil } amino) -1-pirrolidincarboxilato de ciclopentilo Ejemplo 286 (2E)-N-hidroxi-3-(5-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] -amino}-2-pirazinil) acrilamida Ejemplo 287 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 288 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (2-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 289 (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 290 Una solución de ácido acético (3.2 µl) en acetonitrilo (29.2 µl) se añadió a la mezcla de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida (20 mg) en THF (0.1 ml) y acetonitrilo (0.1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla se añadió AcOEt (1.5 ml) y el precipitado aislado se recogió por filtración para dar acetato de (2E)-N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (2-feniletil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) acrilamida (18 mg) . XH-RMN (DMSO-de): d 1.59-1.70 (ÍH, m) , 1.91 (3H, s), 2.15-2.27 (ÍH, m) , 2.43-2.53 (2H, m) , 2.60-2.66 (2H, m) , 2.70- 2.77 (3H, m) , 2.79-2.85 (ÍH, m) , 4.26-4.36 (1H, m) , 6.58 (ÍH, d, J=15.2 Hz), 7.15-7.31 (5H, m) , 7.37 (1H, d, J=15.2 Hz) , 7.73 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.98 (ÍH, s), 8.10 (ÍH, s) , 10.71 (1H, br-s) Los siguientes compuestos pueden obtenerse de una manera similar a la del Ejemplo 290.
Ejemplo 291 Acetato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino}-3-piridnil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 292 Acetato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (l-benzofuran-2-ilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridnil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 293 Acetato de (2E) -3- ( 6-{ [ (3R) -1- (l-benzofuran-5-ilmetil) -3-pirrolidinil] araino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 294 Acetato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (3, 4-dimetilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 295 Acetato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (2, 3-dimetilbencil) -3-pirrolidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 296 Acetato de (2E) -3- (4-{ [ (3R) -1- (ciclohexilcarbonil) -3-pirrolidinil] amino} fenil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 297 Acetato de (2E) -3- (6-{ [ (3R) -1- (ciclohexilmetil) -3-piperidinil] amino}-3-piridinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 298 Acetato de (3R) -3- ( {3-cloro-5- [ (1E) -3- (hidroxiamino}-3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil}amino}-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo Ejemplo 299 Acetato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -l-bencil-3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 300 Acetato de (3R) -3- ( {3-cloro-5- [ (1E) -3- (hidroxiamino) - 3-oxo-l-propen-l-il] -2-piridinil}amino) -1-pirrolidincarboxilato de ciclopentílo Ejemplo 301 Acetato de (2E) -N-hidroxi-3- (5-{ [ (3R) -1- (4-metilbencil) -3-pirrolidinil] amino} -2-pirazinil) acrilamida Ejemplo 302 Acetato de (2E) -3- (5-{ [ (3R) -1- (4-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 303 Acetato de (2E) -3- (5- { [ (3R) -1- (2-clorobencil) -3-pirrolidinil] amino } -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida Ejemplo 304 Acetato de (2E) -3- (5- { [ (3R) -1- (3-clorobencil) -3-pirrolidinil j amino } -2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I): caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o superior, cicloalquilo (inferior), cicloalquilo (superior), cicloalquil (inferior) alquilo (inferior) , cicloalquil (superior) alquilo (inferior) , cicloalquenil (inferior) alquilo (inferior) , cicloalquilo (inferior) fusionado con arilo, alcoxi inferior, acilo, arilo, aralcoxi (inferior) , aralquilo (inferior) , heteroaralquilo (inferior) , amino, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo (inferior) , que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes apropiados, R2 es hidrógeno o alquilo inferior, X es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o cicloalquileno fusionado con arilo, Y es arileno o heteroarileno, que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes apropiados, Z es alquenileno inferior, que puede estar sustituido con alquilo inferior o halógeno, o una de sus sales.
  2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o superior, cicloalquilo (inferior) , cicloalquilo (superior) , cicloalquil (inferior) alquilo (inferior) , cicloalquil (superior) alquilo (inferior) , cicloalquenil (inferior) alquilo (inferior) , cicloalquilo (inferior) fusionado con arilo, alcoxi inferior, acilo, arilo, aralcoxi (inferior) , aralquilo (inferior) , heteroaralquilo (inferior) , amino, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo (inferior) , que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes apropiados seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino, hidroxi, ciano, arilo, ariloxi, acilo, cicloalquilo (inferior) , heteroarilo, haloalquilo (inferior) o haloalcoxi (inferior), Y es arilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o tiazolilo, que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes apropiados seleccionados del grupo que consiste en halógeno o alquilo inferior, Z es vinileno, que puede estar sustituido con alquilo inferior o halógeno, o una de sus sales.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alquilo inferior, cicloalquilo (inferior), cicloalquil (inferior) alquilo (inferior), acilo, arilo, aralquilo (inferior) , heteroaralquilo (inferior) , heteroarilo o heterociclilo, que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes apropiados seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino, hidroxi, ciano, arilo, ariloxi, acilo, cicloalquilo (inferior) , heteroarilo, haloalquilo (inferior) o haloalcoxi (inferior) , R2 es hidrógeno, Z es vinileno, que puede estar sustituido con metilo o flúor, o una de sus sales.
  4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es pirrolidinilo o piperidinilo, o una de sus sales.
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es aralquilo (inferior) o heteroaralquilo (inferior) opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino, hidroxi, ciano, arilo, ariloxi, acilo, cicloalquilo (inferior) , heteroarilo, haloalquilo (inferior) o haloalcoxi (inferior) , o una de sus sales .
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es aralquilo (inferior) o heteroaralquilo (inferior) opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, di (inferior) alquilamino, alcanoilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior, hidroxi, ciano, arilcarbonilo, cicloalquilo (inferior) , haloalquilo (inferior) o haloalcoxi (inferior) , Z es vinileno, o una de sus sales .
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Y es pirazinilo, o una de sus sales.
  8. 8. Inhibidor de la histona desacetilasa caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  9. 9. Composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocitica aguda (APL), rechazo de órganos trasplantados, enfermedades autoinmunes, infecciones por protozoos o tumores, que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  10. 10. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo, asociado con un portador o excipiente sustancialmente no tóxico, farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se usa como medicamento.
  12. 12. Método para inhibir la histona desacetilasa, caracterizado porque comprende el uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  13. 13. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la histona desacetilasa.
  14. 14. Método para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promíelocitica aguda (APL) , rechazo de órganos trasplantados, enfermedades autoinmunes, infecciones por protozoos o tumores que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un ser humano o a un animal .
  15. 15. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocitica aguda (APL) , rechazo de órganos trasplantados, enfermedades autoinmunes, infecciones por protozoos o tumores.
  16. 16. Envase comercial caracterizado porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3 y una instrucción escrita asociada a él, en donde la instrucción escrita establece que la composición farmacéutica puede o deberá ser usada para tratar o prevenir trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocítica aguda (APL), rechazo de órganos trasplantados, enfermedades autoinmunes, infecciones por protozoos o tumores.
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