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CN103813792A - 用于治疗膀胱过度活动症的索利那新和唾液刺激剂的组合 - Google Patents

用于治疗膀胱过度活动症的索利那新和唾液刺激剂的组合 Download PDF

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CN103813792A CN201280027760.0A CN201280027760A CN103813792A CN 103813792 A CN103813792 A CN 103813792A CN 201280027760 A CN201280027760 A CN 201280027760A CN 103813792 A CN103813792 A CN 103813792A
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Abstract

本文公开了药物组合物，其包含治疗有效量的长久释放的索利那新或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐。本文还公开了治疗罹患膀胱过度活动症的患者的方法，所述方法包括鉴别有需要的患者并对所述患者施用治疗有效量的长久释放的索利那新或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐。本文还公开了在罹患膀胱过度活动症的患者中减轻所述病症的治疗副作用的方法，所述方法包括鉴别有需要的患者并对所述患者施用治疗有效量的长久释放的索利那新或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗膀胱过度活动症的索利那新和唾液刺激剂的组合
相关申请
本申请要求由Mehdi Paborji等在2011年5月10日提交并题为“用于治疗膀胱过度活动症的索利那新和唾液刺激剂的组合”的美国临时申请号61/484,658的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明是处于药物组合物和使用所述药物组合物来治疗膀胱过度活动症并减轻其多种副作用的方法的领域中。
发明背景
膀胱过度活动症(OAB)的特征在于在膀胱充盈期间逼尿肌的不自觉收缩。这些收缩可以是无症状的或者可以引起临床上定义OAB的三种常见症状：尿频；尿急；以及紧迫性或者反射性尿失禁。尿频是排尿次数增加至多达每天八次或更多次。尿急是强烈而突然的排尿欲望。急迫性尿失禁或反射性尿失禁是排尿的冲动得不到控制并且患者弄湿了他的/她的衣服的情况。打断睡眠(每晚两次以上)的夜尿症或夜间尿频常常被包括为第四个症状。OAB的症状可能单独出现或一起出现并且不知道它们是否具有病理学原因或神经性原因。
已经使用若干类别的药物来治疗或控制OAB，包括抗毒蕈碱剂。在毒蕈碱受体上发挥作用并抑制或减少不自觉逼尿肌收缩的强度的抗毒蕈碱剂是OAB的首选药物疗法并且可能是其功效没有问题的唯一可用疗法。琥珀酸索利那新(solifenacin succinate)是一种广泛研究的抗毒蕈碱剂。使用索利那新的一个主要限制在于它缺乏对膀胱组织的特异性，结果具有令人讨厌的副作用，如口干、便秘、影响认知、损害睡眠等。
发明概述
本文公开了包含治疗有效量的长久释放的索利那新或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毒蕈碱型激动剂的药物组合物。本文还公开了治疗罹患膀胱过度活动症的患者的方法，所述方法包括鉴别有需要的患者并对所述患者施用治疗有效量的长久释放的索利那新(例如)或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毒蕈碱型激动剂。本文还公开了在罹患膀胱过度活动症的患者中减轻所述病症的治疗副作用的方法，所述方法包括鉴别有需要的患者并对所述患者施用治疗有效量的延长释放的索利那新或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毒蕈碱型激动剂。
附图简述
图1是示出了当对受试者给予以下时关于唾液形成的临床研究结果的图：a)无药物(▲)；b)10mg
Figure BDA0000431177980000022
(■)；以及c)10mg
Figure BDA0000431177980000023
随后在施用索利那新之后1.5小时给予7.5mg毛果芸香碱(pilocarpine)(·)。
图2是示出了当对受试者给予以下时关于唾液形成的临床研究结果的图：a)无药物(▲)；b)10mg
Figure BDA0000431177980000024
(■)；以及c)10mg
Figure BDA0000431177980000025
随后在施用索利那新之后2小时给予10mg毛果芸香碱(□)。
图3是示出了当对受试者给予以下时关于唾液形成的临床研究结果的图：a)无药物(▲)；b)10mg
Figure BDA0000431177980000026
(■)；以及c)10mg
Figure BDA0000431177980000027
随后在施用索利那新之后2小时给予7.5mg毛果芸香碱(◆)。
优选实施方案的详细描述
治疗膀胱过度活动症(OAB)的主要限制是口干和便秘副作用。目前解决口干的方法是开发活性部分的持续释放，如呈
Figure BDA0000431177980000031
形式的索利那新，所述索利那新公开在以引用的方式整体并入本文的美国专利6,017,927中。然而，服用长效持续释放的索利那新制剂的患者仍然遭受这些副作用，因此他们的生活质量受到显著妨碍，其程度使得大部分患者在约4至6个月之后停止了这些药物。
因此，第一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的持续释放的索利那新或其药学上可接受的盐的制剂和治疗有效量的毒蕈碱型激动剂。
化学名称为3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉甲酸(1S)-(3R)-1-氮双环[2.2.2]辛-3-基酯的索利那新是一种毒蕈碱型受体拮抗剂。在一些实施方案中，在本文公开的组合物和方法中使用的索利那新与产品
Figure BDA0000431177980000032
(如琥珀酸索利那新)相似地进行配制。在其它实施方案中，将索利那新配制成口服崩解片，如由Astellas销售的
Figure BDA0000431177980000033
OD。
在本公开的上下文中，“毒蕈碱激动剂”是直接或间接调节(即激动)毒蕈碱受体活动的一种化合物。当毒蕈碱激动剂自身结合到毒蕈碱受体上并调节其活动时，所述毒蕈碱激动剂直接作用于所述毒蕈碱受体。当毒蕈碱激动剂刺激内源性毒蕈碱激动剂的产生，所述内源性毒蕈碱激动剂又会激动毒蕈碱受体时，所述毒蕈碱激动剂间接作用于所述毒蕈碱受体。内源性毒蕈碱激动剂是毒蕈碱受体的天然结合搭配物并且由受试者自身的身体产生。内源性毒蕈碱激动剂的实例是乙酰胆碱。
在某些实施方案中，毒蕈碱型激动剂选自由以下组成的组：毛果芸香碱、西维美林(cevimeline)、胆维他(anethole trithione)、萘二磺乙乳胆铵以及育亨宾(yohimbine)或其药学上可接受的盐或前药。在另外的实施方案中，毒蕈碱型激动剂是毛果芸香碱或其药学上可接受的盐或前药。在其它实施方案中，第二种化合物是西维美林或其药学上可接受的盐或前药。
术语“药学上可接受的盐”是指一种化合物的制剂，所述制剂不会对其所施用的生物体引起显著刺激性并且不会消除所述化合物的生物活性和性质。通过使本发明的化合物与无机酸反应可以获得药物盐，所述无机酸如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。也可以通过使本发明的化合物与碱反应以形成盐来获得药物盐，所述形成的盐如为铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱盐(如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺及其与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐)。
在本公开的通篇内容中，当命名具体化合物时，应理解，所述名称是指所述化合物的游离碱或游离酸以及其药学上可接受的盐。因此，例如术语“索利那新”的范围涵盖了索利那新，即3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉甲酸(1S)-(3R)-1-氮双环[2.2.2]辛-3-基酯的游离碱以及它的各种药学上可接受的盐，例如琥珀酸索利那新。
适用于本文所述的组合物和方法的化合物可用于各种制剂中。某些制剂影响了化合物进入患者血流中的速率。因此，一些制剂是即时释放制剂，而其它制剂是延迟释放、持续释放或者长久释放的制剂。
因此，在一些实施方案中，本文公开了其中索利那新或其药学上可接受的盐处于长久释放的制剂中、而毒蕈碱型激动剂处于即时释放的制剂中的组合。在其它实施方案中，索利那新或其药学上可接受的盐和毒蕈碱型激动剂都处于长久释放的制剂中。
索利那新的“长久释放的制剂”意指与在
Figure BDA0000431177980000041
中所见的索利那新相似的索利那新制剂，其中每天施用一次索利那新。
本文所述的组合物特别适用于减轻OAB治疗中的主要副作用(也就是口干、嘴部周围不适、继口干的说话困难、继口干的咀食困难和/或睡眠质量缺乏)、提高耐受性和增强患者依从性同时提高患者的生活质量。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的持续释放的索利那新或其药学上可接受的盐的制剂和治疗有效量的毒蕈碱型激动剂。
需要本文所公开的治疗方法的患者可以是罹患膀胱活动过度症的患者。所述患者还可以是发现对膀胱活动过度症的目前疗法不适和/或对疗法有副作用如口干十分不能忍受以致需要减轻副作用的辅助疗法的患者。所述患者还可以是由于疗法的副作用而考虑停止膀胱活动过度症的疗法的患者。在一些实施方案中，最近诊断患有膀胱活动过度症但是还没有因此得到治疗的患者是需要本文所公开的治疗方法和组合物的患者。在这些实施方案中，所述患者使用本文所公开的方法和组合来开始治疗以使所述患者不用忍受任何副作用或者经历更轻程度的副作用。
在一些实施方案中，或多或少同时地施用索利那新或其药学上可接受的盐和毒蕈碱型激动剂。在其它实施方案中，在毒蕈碱型激动剂之前施用索利那新或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，在毒蕈碱型激动剂之后施用索利那新或其药学上可接受的盐。
应注意，简单服用可商购的连同OAB药物的毒蕈碱型激动剂，例如盐酸毛果芸香碱(例如
Figure BDA0000431177980000051
片剂)或者任何其它唾液腺刺激剂对于减轻口干的副作用是无效的。所述公开的治疗方法和治疗组合涉及使毒蕈碱型激动剂的药代动力学曲线与索利那新或其药学上可接受的盐的药代动力学曲线相匹配。
本发明人已经惊奇地发现，如果施用索利那新或其药学上可接受的盐的长久释放的制剂和毒蕈碱型激动剂以使索利那新的峰值血浆浓度在施用之后与毒蕈碱型激动剂的峰值血浆浓度几乎同时出现，那么所述患者将接受不到两种化合物的最有效的组合。即，在这种情况下，患者仍遭受会使患者不舒服的口干和相关副作用。相反，如果施用两种化合物以使毒蕈碱型激动剂的峰值血浆浓度在索利那新的峰值血浆浓度之前的某时出现，那么所述患者接受到所述组合的最大治疗作用。
相似地，如果施用索利那新或其药学上可接受的盐的长久释放的制剂和毒蕈碱型激动剂以使因索利那新的作用而出现最低唾液流的时间点几乎与因毒蕈碱型激动剂的作用而出现最高唾液流的时间点相对应，那么所述患者将接受不到两种化合物最有效的组合。相反，如果施用两种化合物以使因索利那新的作用而出现最低唾液流的时间点是在因在不存在索利那新下的毒蕈碱型激动剂的作用而已出现最高唾液流的时间点之后，那么所述患者接受到所述组合的最大治疗作用。
在一些实施方案中，在上述方法中，施用索利那新或其药学上可接受的盐和毒蕈碱型激动剂以使在施用它们之后的一个给定时间点时它们的血浆浓度比率是一个预定值。本领域普通技术人员认识到，血浆浓度比率不必与化合物的施用量的比率相同。化合物在肠内以不同方式消化、以不同方式通过肠壁并且在肝脏中具有不同的首过代谢率。此外，不同化合物的肾脏清除率是不同的。因此，例如，即使以等摩尔量施用两种化合物，它们在施用后的时间点的血浆浓度可能显著不同。本文公开的这些方法考虑到药物摄取和代谢的药代动力学，以便在施用的时候调整两种化合物的比率以使两种化合物在血浆中具有预定浓度比率。
因此，两种化合物可以同时施用，但配制成使得它们的释放延迟引起对患者的最大治疗作用。在一些实施方案中，当同时施用两种化合物时，所述两种化合物是在一个剂型内。
在一些实施方案中，所述剂型被设计为与持续释放或即时释放第二药剂组合来持续释放一种药剂以确保最大治疗作用。另外，可以基于一种化合物(例如毒蕈碱型激动剂)的峰值血浆浓度与由索利那新引起的口干的最大量相对应的药代动力学曲线来设计剂型。
除了减轻由正在治疗膀胱活动过度症的患者所经历的不良副作用之外，本文公开的方法和组合物还具有另外的优点。目前，治疗药物，如索利那新的剂量由于副作用而受到限制。一些罹患膀胱活动过度症的患者由于不良副作用(例如，口干)而不能忍受提供足够疗法的剂量。即使这些患者服用药物他们仍继续罹患膀胱活动过度症，这仅仅是因为没有以有效剂量来施用药物。通过使用本文公开的方法和组合物来降低副作用，可以对服用索利那新的患者开出更高剂量的处方。这些更高剂量使得膀胱活动性变小并且还使得膀胱固有容量增加，同时减少或消除了口干。
因此，另一方面，本发明涉及一种增加膀胱固有容量的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的索利那新或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毒蕈碱型激动剂。
术语“药物组合物”是指本发明的化合物与其它化学组分(如稀释剂、润滑剂、膨胀剂、崩解剂或载体)的混合物。药物组合物有助于对生物体施用所述化合物。在本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于口服、注射、吸入、喷雾、胃肠外以及局部施用。还可以通过使化合物与无机酸或有机酸反应来获得药物组合物，所述酸如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
术语“载体”定义了有助于化合物并入到细胞或组织中的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)是一种常用的载体，因为它有助于很多有机化合物摄取到生物体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义了会溶解目标化合物并且稳定化合物生物活性形式的稀释于水中的化合物。在本领域中，将溶解在缓冲溶液中的盐用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟了人血液的盐条件。因为缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH值，所以缓冲稀释液很少改变化合物的生物活性。
在某些实施方案中，同一种物质可以用作载体、稀释剂或赋形剂，或者具有任意两种作用或者具有全部的三种作用。因此，药物组合物的单一添加剂可以具有多种功能。
术语“生理上可接受的”定义了不会消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
可以对人患者施用本文所述的药物组合物本身或者它们与其它活性成分(如在组合疗法中)或者合适载体或赋形剂混合的药物组合物。用于配制和施用本申请的化合物的技术可见于“Remington'sPharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版,1990中。
合适的施用路径可以例如包括口服施用、经皮施用、经直肠施用、经粘膜施用或肠道施用；胃肠外递送，包括肌肉注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射以及吸入、鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。
或者，可以按局部方式而不是全身方式，例如经由在肾区或心区通常以储槽式或持续、长久或延迟释放的制剂直接注射化合物来施用所述化合物。此外，可以通过经皮方法施用组合物。
可以用本身已知的方式，例如借助于常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨细、乳化、囊封、包埋或压片方法的方式制造本发明的药物组合物。
因此根据本发明使用的药物组合物可以常规方式使用包含赋形剂和辅助剂的一种或多种生理上可接受的载体来配制，所述载体有助于将活性化合物加工成可药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的施用路径和组合疗法的每种组分的所需的药代动力学曲线。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以如本领域中合适和理解的来使用；例如在上文的Remington's Pharmaceutical Sciences中。
对于口服施用，通过使活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合可容易配制化合物。这些载体使得本发明的化合物能够被配制成用于由待治疗的患者口服摄取的片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等。通过混合一种或多种固体赋形剂和本发明的药物组合，任选地研磨所得混合物并在添加合适的辅助剂(如果需要)之后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣剂核，可以获得用于口服使用的药物制剂。合适的赋形剂具体地说是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如像玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的套合(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。所述套合胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂都应该呈适于这种施用的剂量。
在本发明的药物组合中使用的很多化合物可以提供为具有药学上可相容的平衡离子的盐。药学上可相容的盐可以用很多酸来形成，所述酸包括但不限于盐酸、磷酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于比相应游离酸或碱形式更溶于水性溶剂或其它质子性溶剂中。
适用于本发明的药物组合物包括含有有效实现其预期目的的量的活性成分的化合物。更确切地说，治疗有效量意指有效预防、减轻或改善正在治疗的受试者的疾病症状或者延长存活期的化合物的量。
典型地，对患者施用的组合物的剂量范围可以为每千克患者体重约0.010mg至1000mg。根据患者的需要，所述剂量可以是在一天或多天的疗程中给予的单一剂量或两个或更多个的一系列剂量。注意，对于索利那新和毒蕈碱型激动剂，已经建立了用于治疗至少一些病状的人剂量。例如，对于索利那新，优选剂量是在0.1mg至50mg之间，并且更优选的剂量是在1mg至30mg之间。其它剂量范围包括在1mg至20mg之间，在2mg至17mg之间，在5mg至15mg之间，在7mg至15mg之间。剂量还可为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg或20mg。对于毛果芸香碱，优选剂量是在0.1mg至50mg之间，并且更优选的剂量是在1mg至30mg之间。其它剂量范围包括在2mg至20mg之间，在3mg至25mg之间以及在4mg至20mg之间。剂量还可以为1mg、2mg、3mg、4mg或4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、13mg、15mg以及20mg。
尽管在大多数情况下可以在逐个药物(drug-by-drug)的基础上确定准确剂量，但是可以做出一些关于剂量的概括。用于成人患者的日剂量方案可以为例如每种成分在0.001mg与1000mg之间、优选在0.01mg与500mg之间、例如本发明的药物组合物的每种成分或其作为游离碱或游离酸计算的药学上可接受的盐在1mg至200mg之间的口服剂量，所述组合物每天或每星期施用1至4次。或者，本发明的组合物可以通过优选以每种成分高达每天500mg的剂量进行连续递送(如持续、延迟或长久释放)来施用。因此，每种成分口服施用的总日剂量通常在0.1mg至2000mg的范围内。适当地，所述化合物将施用一段连续疗法时间，例如施用一天、一星期或更多星期或数月或数年。
在局部施用或选择性摄取的情况下，有效的局部药物浓度可能不涉及血浆浓度。
组合物的施用量当然将取决于正在治疗的受试者、受试者体重、病痛的严重程度、施用方式以及处方医师的判断。
本领域技术人员应理解，在不背离本发明的精神的情况下可以做出众多且不同的修改。因此，应清楚地理解，本发明的形式仅为说明性的且并不意图限制本发明的范围。
实施例
以下实施例是非限制性的并且仅仅是本发明的不同方面的代表。
实施例1：索利那新和毛果芸香碱的组合的案例研究
在这个研究中，在单一个体中以分开而相同的研究来测量索利那新
Figure BDA0000431177980000112
毛果芸香碱、二者的组合以及安慰剂的作用。
研究方案：
以下方案是用于试验性人研究以评价在施用索利那新约1.5hr或2hr后施用10mg胶囊和7.5mg或10mg盐酸毛果芸香碱片剂之后的唾液流动速率的程度。受试者是健康的53岁白人男性。受试者执行以下操作：
1.在前一天晚上禁食。
2.在服用第一剂量之前8小时不喝咖啡或苏打。
3.记录排泄时间并且如果可能则测量尿液。
4.记录口干的程度(非常干、干以及不干)。
5.记录任何不良事件。
6.持续2分钟咀嚼一片1"×1"石蜡膜(American National Can(Neenah,WI54956)条形码号7-466676999)。
7.将湿润的石蜡膜和唾液采集到配衡容器(预先称量的容器)中。
8.测量采集的唾液的量。
9.每2分钟时间间隔尽快地标绘所采集的唾液。
受试者禁食整晚，但是在给药之前1hr喝了240mL的水。除了
Figure BDA0000431177980000121
所用的120mL水以及2.5mg或5mg Salagen片剂所用的120mL水或其组合之外，无限制地继续喝水直到给药之前1hr和给药之后1hr。对于午餐，受试者消耗了清淡口味的三明治。没有消耗咖啡、苏打或含咖啡因或含酒精的饮料。
图1示出了三条分开的线。第一条(▲)是在12小时过程期间受试者的基线校正唾液排出量。在此情况下所述受试者不服用任何药物，但是遵循上文关于食物和流体摄取所述的研究方案。如图所示，在研究过程期间唾液存在小于约±0.5克/2分钟的天然变化。第二条线(■)是在12小时过程期间服用10mg
Figure BDA0000431177980000122
的受试者的校正唾液排出量。所述图示出了由索利那新引起的唾液排出抑制的程度。最严重的口干发生在施用索利那新之后约5小时。第三条线(●)示出了服用10mg
Figure BDA0000431177980000123
随后在施用索利那新之后1.5小时服用7.5mg毛果芸香碱的受试者的校正唾液排出量。如可以看出，在开始时唾液排出量有所增加，随后唾液排出受到轻微抑制。
图2示出了三条分开的线。前两条线(▲和■)与图1中的线一致。第三条线(□)示出了服用10mg
Figure BDA0000431177980000124
随后在施用索利那新之后2小时服用10mg毛果芸香碱的受试者的校正唾液排出量。如可以看出，最大唾液排出抑制发生在与没有施用毛果芸香碱时大约相同的时间，而唾液排出被抑制到比没有施用毛果芸香碱时更轻的程度。
图3也示出了三条分开的线。前两条线(▲和■)与图1中的各条线一致。第三条线(◆)示出了服用10mg
Figure BDA0000431177980000131
随后在施用索利那新之后2小时服用7.5mg毛果芸香碱的受试者的校正唾液排出量。如可以看出，第三条线的校正唾液排出量徘徊在零点标志周围，表明这种组合稳定了唾液产生。
在以下表格格式中示出了图1至图3中的数据。表1列出了不同研究队组在不同时间点时采集的唾液的重量的绝对值(g/2min)。
表1
Figure BDA0000431177980000132
a：10V=10mg
b:10V-7P-1=10mg
Figure BDA0000431177980000134
随后在
Figure BDA0000431177980000135
之后1.5hr为7.5mg毛果芸香碱。
c：10V-7P-2=10mg随后在
Figure BDA0000431177980000142
之后2hr为7.5mg毛果芸香碱。
d：10V-10P-2=10mg VESIcare，随后在
Figure BDA0000431177980000143
之后2hr为10mg毛果芸香碱。
ND：未检测到。
表2列出表1中所示的基线校正值。为了获得表2中的值，从每一列中的其它时间点的值减去在表1中的时间=0小时的值。
表2
时间，Hr 10Va 10V-7P-1b 10V-7P-2c 10V-10P-2d 基线
0 0 0 0 0 0
1 -0.03 0.095 -0.1 -0.24 0.426
1.5 ND -0.345 ND ND ND
2 -0.25 1.75 -0.355 -0.315 0.39
2.5 ND 1.85 -0.46 -0.825 ND
3 -0.855 0.616 -0.541 -0.595 0.48
4 -0.615 -0.42 -0.17 0.275 0.33
4.5 -0.98 -0.479 -0.2 0.75 0.222
5 -1.635 0.295 0.277 -0.185 0.855
5.5 -1.59 0.235 0.11 -0.496 0.655
6 -1.51 0.28 -0.1 -0.206 0.905
7 -1.255 0.13 -0.09 -0.145 0.585
8 -1.075 -0.185 -0.363 -0.455 0.164
9 -1.075 -0.245 -0.575 -0.418 0.37
10 -0.705 -0.255 0 -0.331 0.754
12 -0.6 -0.3126 -0.21 -0.318 0.184
如可从所述数据看出，
Figure BDA0000431177980000144
的最大唾液抑制点出现在其施用之后约6小时。先前的研究例如7,678,821的图1(在说明书中的图和相关讨论以引用方式并入本文)已经显示由5mg毛果芸香碱造成的最大唾液排出发生在其施用之后约30分钟。可以预期毛果芸香碱最有效地延迟的唾液抑制，将需要在由造成的最大抑制点之前约30分钟施用毛果芸香碱。即，可以预期需要在施用
Figure BDA0000431177980000153
之后约5.5小时施用毛果芸香碱。然而，本文呈现的结果意外地显示当在施用之后约2小时施用毛果芸香碱时获得最好的结果。
实施例2：临床研究方案概要
进行一种研究以评价索利那新
Figure BDA0000431177980000155
和毛果芸香碱在膀胱过度活动症患者中的作用。研究目的在于确定口服施用索利那新和毛果芸香碱之后口干的程度并且确定所述组合对排泄次数和失禁发作次数的作用。
招募了在服用稳定剂量的
Figure BDA0000431177980000156
(10毫克/天)时合理地控制了OAB症状(尿频≤13次排泄/天并且≤1次失禁发作/天)并具有良好的容忍度(排除口干)的受试者来参与本评价。所有的受试者都在施用组合疗法之前施用至少4至6个星期的
Figure BDA0000431177980000157
受试者被要求在3天的日记中记录他们的OAB症状和口干症状的状态。
所述受试者被要求在服用
Figure BDA0000431177980000158
之后2小时服用毛果芸香碱(7.5mg)。给予所述组合至少2个星期(周期1)，随后继续给予另外两个星期(周期2)。在每2个星期的周期结束时，收集了排泄功能、失禁发作和口干评价的3天日记。
在每次治疗周期结束时连续3天记录的日记中，收集了与排泄信息相关的数据。使用经过验证的100mm可视模拟量表(VAS)来做出对口干和其它相关活动/功能的自我评估，所述评估是在三个日记天中的每一天完成。在VAS上，值0mm意指没有不良症状，而值100mm意指不良症状处于非常高的不能忍受的水平。将历经3天获得的平均值用作治疗周期的值，而无论所述治疗周期是基线(单独的)或研究周期(
Figure BDA00004311779800001510
和毛果芸香碱的组合)。
计算每位患者的每3天测量值的平均值(±标准偏差(SD))。将在开始周期1之前的数据点视作基线。通过从周期1至周期2结束时的数据点减去基线值来应用基线校正。将基线校正值示于下表中。
表3示出每天排泄(排尿)次数和每天失禁发作(IE)次数的基线校正值。如可以看出，将毛果芸香碱添加到中不会不良地影响
Figure BDA0000431177980000162
的功效，因为引入毛果芸香碱之后排尿和IE的次数没有恶化。因此，将毒蕈碱型激动剂添加到毒蕈碱型拮抗剂疗法中不会改变所述拮抗剂的作用机制。
表3:用索利那新(VESIcare)治疗排尿和失禁发作从基线改变的变化
Figure BDA0000431177980000163
*每个值表示在连续3天的周期收集的每天排尿值的平均值。
更显著地是，口干和相关不良症状显著减少。表4示出口干的基线校正的VAS值。如可以看出，在周期1和周期2二者结束时，VAS值都会显著减小。在这个研究中，所述数据清楚地显示毛果芸香碱可以有效地消除
Figure BDA0000431177980000164
的不良口干作用。重要的是要注意，从周期1到周期2，从基线VAS的改变没有变化，从而显示将毛果芸香碱添加到
Figure BDA0000431177980000165
疗法中的作用在整个研究中是一致的。
表4:用索利那新(VESIcare)治疗口干的VAS值从基线改变的变化
Figure BDA0000431177980000171
*每个值表示在连续3天的周期收集的口干VAS分数的平均值。
表5示出其它与口干相关的继发性不良症状的VAS值。这些不良症状包括一般口感、睡眠质量、说话容易和吞咽容易。如数据显示，当将毛果芸香碱添加到
Figure BDA0000431177980000172
疗法中时，全部这些度量也都以持续而一致的方式改善。
表5:用索利那新(VESIcare)治疗其它口干相关不良症状的VAS值从基线改变的变化
Figure BDA0000431177980000173
*每个值表示在连续3天的周期收集的VAS分数的平均值。
实施例3：临床研究方案概要
进行一种研究以评价在健康志愿者中单独或组合的单个剂量的索利那新
Figure BDA0000431177980000174
和毛果芸香碱相对于安慰剂对唾液排出的作用。研究目的在于确定在单独和组合地口服施用索利那新和毛果芸香碱之后相对于安慰剂的唾液流动和口干程度，并且确定单独和组合的索利那新和毛果芸香碱对尿液体积/排泄和生命体征的作用。
在每个治疗周期内，整晚禁食之后，受试者进入诊所并且在已经做出基线测量之后，他们被随机分配到以下组之一：
·索利那新(10mg)，2小时之后为安慰剂
·毛果芸香碱(5mg)，2小时之后为安慰剂
·安慰剂，2小时之后为安慰剂
·索利那新(10mg)，2小时之后为毛果芸香碱(7.5mg)
·索利那新(
Figure BDA0000431177980000183
10mg)，4小时之后为毛果芸香碱(7.5mg)
仅在给药之前或者在给药之后多达12小时的频繁间隔内做出以下测量：
○通过咀嚼一片石蜡膜2分钟来确定唾液流
○通过可视模拟量表(VAS)来确定口干程度。
○测量给药之后12小时内的尿液体积/排泄和频率
○在给药前和在给药后1、2、4、6、10、12和24小时取得用于药代动力学的血液样本
○在第一个12小时周期内使食物和水的摄取标准化
所述研究是双盲的、随机的、安慰剂对照的，具有其中药物作为单一剂量口服施用的顺序(5个星期内5次治疗)。在治疗之间存在一个星期的洗脱期(washout)。如下选择研究群体：
·健康志愿者
·12位受试者
·≥18岁男性或非怀孕的女性
·体重18-28kg/m2BMI
·没有对抗毒蕈碱剂的已知过敏症
·没有青光眼、尿潴留、心律失常的过去病史
·在研究登记的10天内和整个研究过程中没用OTC药物、营养药或维生素
在给药前0.5hr和10分钟之内、给药后1、2、4、8、12和24小时进行评估(除了尿液排出量之外)。对以下进行评估：
1)经过刺激的唾液流动
2)口干程度(VAS)
3)给药后12小时内的尿液体积/排泄
4)索利那新和毛果芸香碱的药代动力学
采取标准的安全预防措施，如体检、病史、联合用药(con-meds)、ECG、血液学、临床化学、在筛选和研究终止时进行的尿分析、在每个周期给药之前的尿液药物/酒精筛选、在给药前和在12小时内2小时间隔下的生命体征(HR和BP)、以及在整个研究周期内和研究周期之间的不良事件的意识。

Claims (20)

1.一种药物组合物，其包含治疗有效量的长久释放的索利那新(solifenacin)或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毛果芸香碱(pilocarpine)或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其中索利那新或其药学上可接受的盐和毛果芸香碱或其药学上可接受的盐一起置于同一剂型中。
3.如权利要求1所述的组合物，其中索利那新或其药学上可接受的盐以0.1mg至50mg之间的剂量存在。
4.如权利要求1所述的组合物，其中索利那新或其药学上可接受的盐以选自由以下组成的组的剂量存在：1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg或20mg。
5.如权利要求1所述的组合物，其中毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以0.1mg至50mg之间的剂量存在。
6.如权利要求1所述的组合物，其中毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以选自由以下组成的组的剂量存在：1mg、2mg、3mg、4mg或4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、13mg以及15mg。
7.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.一种治疗罹患膀胱活动过度症的患者的方法，所述方法包括
鉴别有需要的患者，以及
对所述患者施用治疗有效量的长久释放的索利那新或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的方法，其中索利那新或其药学上可接受的盐和毛果芸香碱或其药学上可接受的盐一起置于同一剂型中。
10.如权利要求8所述的方法，其中分开地施用索利那新或其药学上可接受的盐和毛果芸香碱或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求8所述的方法，其中索利那新或其药学上可接受的盐以0.1mg至50mg之间的剂量存在。
12.如权利要求8所述的方法，其中索利那新或其药学上可接受的盐以选自由以下组成的组的剂量存在：1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、12mg、14mg、15mg、16mg或20mg。
13.如权利要求8所述的方法，其中毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以0.1mg至50mg之间的剂量存在。
14.如权利要求8所述的方法，其中毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以选自由以下组成的组的剂量存在：1mg、2mg、3mg、4mg或4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、13mg以及15mg。
15.一种在罹患膀胱活动过度症的患者中减轻所述病症的治疗副作用的方法，所述方法包括
鉴别有需要的患者，以及
对所述患者施用治疗有效量的长久释放的索利那新或其药学上可接受的盐和治疗有效量的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的方法，其中索利那新或其药学上可接受的盐和毛果芸香碱或其药学上可接受的盐一起置于同一剂型中。
17.如权利要求15所述的方法，其中索利那新或其药学上可接受的盐以0.1mg至50mg之间的剂量存在。
18.如权利要求15所述的方法，其中索利那新或其药学上可接受的盐以选自由以下组成的组的剂量存在：1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、12mg、14mg、15mg、16mg或20mg。
19.如权利要求15所述的方法，其中毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以0.1mg至50mg之间的剂量存在。
20.如权利要求15所述的方法，其中毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以选自由以下组成的组的剂量存在：1mg、2mg、3mg、4mg或4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、13mg以及15mg。
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