JP2011502140A - トルテロジンの制御放出型医薬組成物 - Google Patents

Abstract

トルテロジンまたは薬学的に許容される塩および補助賦形剤を含むコアおよび律速剤を含む単一のコーティング層を含有する制御放出型医薬組成物。トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む制御放出型医薬組成物において、コアがトルテロジンまたは薬学的に許容される塩および補助賦形剤を含み、単一のコーティング層が律速剤を含む組成物であって、さらに溶解促進剤が含まれている制御放出型医薬組成物。

Description

発明の詳細な説明

発明の分野
本発明は、トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む制御放出型医薬組成物に関する。
発明の背景
成人人口の実質的な部分（５〜１０％）が、尿失禁を患っており、特にいわゆる急迫性尿失禁の有病率は年令と共に増加する。不安定または過活動膀胱の症候には、急迫性尿失禁、切迫失禁および頻尿が含まれる。不安定または過活動膀胱は、膀胱の筋層（排尿筋）を形成する平滑筋繊維束の膀胱の充満期の間における無制御収縮によってひき起こされると推測されている。これらの収縮は主としてコリン作用性ムスカリン性受容体により制御され、不安定または過活動膀胱の薬理学的治療はムスカリン性受容体アシタゴニストに基づくものであった。

トルテロジンは、過活性膀胱患者の治療のために特に開発された周知の抗ムスカリン剤である。これは、米国特許第５，３８２，６００号中で開示されている。トルテロジンは、胃腸管内での即時放出のため１ｍｇまたは２ｍｇのトルテロジンＬ−酒石酸塩を含む商標名Detrol（登録商標）のフィルムコート錠として市販されている。さらに、それは、商標名Detrol ＬＡ（登録商標）の長時間作用型カプセルとして市販されている。これらのカプセルは、２ｍｇまたは４ｍｇの活性成分を含有する。

米国特許第６，９１１，２１７号は、（ｉ）実質的に水溶性または水膨潤性の不活性材料のコアユニット、（ｉｉ）実質的に不水溶性のポリマーのコアユニット上の第１層；（ｉｉｉ）第１層を被覆し活性成分を含有する第２層；および（ｉｖ）活性成分の制御放出にとって有効な第２層上の第３のポリマー層を含み、第１層がコア内への水の浸透を制御するように適応されている、制御放出型ビーズに関するものである。しかしながら、これは時間およびコストの両方がかかる製造技術である。

国際公開第２００４／１０５７３５号は、１つ以上のコーティングされたユニットを含むトルテロジンの制御放出型医薬組成物を開示している。コーティングされた各ユニットは、コア、第１層および第２層を含む。第１層はコアの少なくとも一部分をとり囲み、トルテロジンおよび１つ以上の親水性ポリマーを含む。第２層は第１層の少なくとも一部分をとり囲み、第１層からのトルテロジンの制御放出にとって有効である１つ以上のポリマーを含む。上述の特許出願には、比較的少ない数の層化ステップが関与する。国際公開第２００５／０７９７４７号は、内部コア（１）とその上に提供された第１のコーティング（２）とを有する粒子を含む薬学的に活性な成分の持続放出用の医薬調製物において、前記コーティング（２）が（ａ）アクリル酸エチル、メチルメタクリレートおよびトリメチルアミノエチル・メタクリレート・クロリドのコポリマー、（ｂ）エチルアクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、（ｃ）１〜４０重量％の薬学的に活性な成分の混合物を含有している医薬調製物について開示している。

国際公開第２００５／０１６３１号は、医薬品の局所的または全身的投与のための粘膜接着性送出系を開示している。該発明の送出系は、粘膜を通して、そして粘膜の脈管構造内への医薬品の輸送を有効にかつ容易に可能にする。該送出系は、少なくとも部分的に水溶性の生体接着性層と少なくとも部分的に水溶性の裏打ち層を含む。これらの層のいずれかまたは両方の内部に、医薬品および粘膜浸透促進剤が取込まれている。

国際公開第２００５／０４８９７９号は、任意には補助医薬賦形剤と組合せた形で律速剤でコーティングされている少なくとも２つのマイクロタブレットを含むケーシングからなる放出型医薬組成物において、各マイクロタブレットが、薬学的に活性な成分および律速剤を含むコア粒子を含み、前記コア粒子が任意には律速剤でコーティングされている、改良された放出型医薬組成物について開示している。上述の特許および特許出願は、制御放出型剤形を提供するものの、これらの参考文献の剤形の生産は、冗長で費用のかかるプロセスであるか、または特殊な設備または技術を必要とする。

したがって、トルテロジンまたは薬学的に許容される塩を含み、放出律速剤がコーティング中にある制御放出型医薬組成物を開発する必要性がなおも存在している。
トルテロジンまたは薬学的に許容される塩を含み、放出律速剤がコーティング中にあり、かくして単純な製造プロセス、コンパクトな剤形、従来の製造設備の使用、高い処理能力、容易なスケールアップ、経済的、などといった利点を提供する、制御放出型医薬組成物を開発する必要性が存在する。

したがって、本発明は、即時放出型コアおよび律速剤を含む単一のコーティング層を含むトレテロジンまたはその薬学的に許容される塩の制御放出型医薬組成物を提案している。

さらに、制御放出型組成物の溶解媒質のｐＨ値および／またはイオン強度への従属性が低い溶解プロフィールを提供する、トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む制御放出型医薬組成物を提供する必要性が存在する。
発明の目的
本発明の目的であるトルテロジンはトルテロジン塩基すなわち（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３フェニルプロパンアミン、ならびに対応する（Ｓ）−エナンチオマー、ラセミ化合物および活性５−ヒドロキシメチル代謝産物、プロドラッグ形態およびそれらの薬学的に許容される塩から選択されてよい。トルテロジンの好ましい塩は酒石酸塩である。

したがって、本発明の第１の目的では、コアがトルテロジンおよび補助賦形剤を含み、単一のコーティング層が律速剤を含む、トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む制御放出型医薬組成物が提供されている。

本発明のさらに別の目的では、トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む制御放出型医薬組成物において、トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩、１つ以上の補助医薬賦形剤を伴う不水溶性不活性材料を含んでいる即時放出型コア、および疎水性および／または親水性律速剤を含む単一のコーティング層を含む制御放出型医薬組成物が提供されている。

本発明のさらに別の目的では、有機酸を含む溶解促進剤をさらに含有する、トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩の制御放出型医薬組成物が提供されている。
発明の詳細な説明
本発明の剤形は典型的に１〜２０ｍｇのトルテロジンを塩基として含有している。本発明の剤形は任意には、トルテロジンの塩、好ましくは酒石酸トルテロジンを含んでいてよい。

本願中の「即時放出型コア」という用語は、いかなる放出制御剤も含まない、トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩を含むコアを意味する。
本願中の「制御放出型組成物」という用語は、活性薬物を含みかつ同じ薬物を同じ量だけ含む対応する即時放出型組成物の投与後に通常見られるものに比べて長い当該剤形の投与後の薬理学的応答の持続時間を提供するように処方されているあらゆる化合物または剤形を意味する。制御放出型組成物には、とりわけ、「徐放性」、「持続放出型」、「長時間放出型」、「プログラム放出型」、「時間放出型」および／または「律速型」組成物または剤形として他の箇所で記述されている組成物が含まれる。

親水性放出制御剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサンおよびその誘導体、カルボマー、カラギナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールまたはその混合物から選択されるが、これらに制限されない。

疎水性放出制御剤は、ポリ酢酸ビニルディスパージョン、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中、高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、およびポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ロウ例えば蜜ロウ、カルナウバロウ、パラフィンロウ、微結晶性ロウ、およびオゾケライト；脂肪アルコール例えばケトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコール、および脂肪酸エステル例えばモノステアリン酸グリセリル；モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルロウ、パルミトシテアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリルおよび硬化植物油から選択されるが、これらに制限されない。

「制御放出型医薬組成物」という用語には、１つ以上の個別のコーティングされたユニットを包含する医薬組成物が含まれる。コーティングされたユニットは、カプセルまたは錠剤であってもよいし、または顆粒、ペレット、ミニタブレット、またはビーズであってもよい。

本発明の組成物は同様に、溶解促進剤、結合剤、希釈剤、抗接着剤、流動促進剤および潤滑剤などのその他の材料をも含み得る。
溶解促進剤は、薬学的に許容される有機酸を含む。例としては、アスコルビン酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、酒石酸、フマル酸、アジピン酸、グルコノデルタラクトンおよびリンゴ酸が含まれるが、これらに制限されない。

希釈剤は、例えば任意の薬学的に許容される非毒性希釈剤であってよい。詳細な例としてはラクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸水素カルシウム、マンニトールなどが含まれる。

結合剤は、例えば、デンプン、糖、ガム、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどであってよい。
潤滑剤は、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウムなどであってよい。

抗接着剤および流動促進剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルクなどであってよい。本発明の固体経口剤形は、例えば乾式造粒、直接圧縮、湿式造粒および押出−球状化などの任意の従来の技術によって調製され得る。湿式造粒および押出−球状化が、好適な技術である。湿式造粒方法では、トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩およびその他の補助医薬成分を、プラネタリーミキサー、高せん断ミキサーまたは流動床造粒機の中で、造粒流体（例えばイソプロピルアルコール、エチルアルコールおよび水）を用いて造粒する。結合剤および有機酸の溶液は、適切なビヒクル中で調製され、両方共混合することができる。結合剤のみまたは結合剤と有機酸の混合溶液を用いて、粉末塊を造粒することができる。湿式顆粒は、オーブンまたは流動床乾燥機内で乾燥され、その後、適切なスクリーンを通してふるいがけされ、遊離した流動性の顆粒が得られる。結果として得た顆粒は適切な潤滑剤および流動促進剤と配合される。これらの顆粒は、適切なサイズの固体剤形へと圧縮される。これらはさらに、トルテロチジンまたはその薬学的に許容される塩の制御放出にとって有効な１つ以上の疎水性および／または親水性制御剤でコーティングされる。

押出−球状化方法では、トルテロジンおよび薬学的に許容される塩を、不水溶性不活性材料と幾何学的（geometrically）に混合する。結合剤および有機酸の溶液は、適切なビヒクル中で調製され、両方共混合することができる。結合剤のみまたは結合剤と有機酸の混合溶液を用いて、活性材料と不水溶性不活性材料の配合物が造粒される。その後、湿塊が適切な押出機を用いて押出され、球状化装置を用いて球状化される。このように得たペレットまたは回転楕円体は乾燥させられ、放出制御用親水性および／または疎水性制御剤でコーティングされる。このように形成された多数のユニットは、ハードシェルカプセル内に充填されてもよいし、または錠剤へと圧縮されてもよい。

以下の例は、本発明のさまざまな態様を例示している。これらの例は、本発明の範囲を制限するものとしてみなされるべきではない。
実施例１

簡単な製造手順：
１． 酒石酸トルテロジンと微結晶性セルロース（４０メッシュを通してふるいがけ）を幾何学的に混合しＲＭＧ内に投入する。
２． 適量の水の中でＨＰＭＣ溶液を調製する。
３． ステップ２の結合剤溶液を用いてステップ１の粉末塊を造粒する。
４． 押出機を用いて１ｍｍのふるいを通して湿塊を押出し、球状化装置を用いて球状化する。
５． ＦＢＤ中で６０℃の湿度でペレットを乾燥させる。適切な分量にサイズ決定する。
６． 有機溶媒中で制御放出型溶液を調製する。
７． ＦＢＰ中の持続放出型コーティングでペレットをコーティングして所望の積層を得る。
実施例２

簡単な製造手順：
１． 酒石酸トルテロジンと微結晶性セルロース（４０メッシュを通してふるいがけ）を幾何学的に混合しＲＭＧ内に投入する。
２． 適量の水中でＨＰＭＣ溶液を調製する。
３． 酒石酸を適量の水中に溶解させる。
４． ステップ２および３の溶液を混合する。
５． ステップ４の結合剤溶液を用いてステップ１の粉末塊を造粒する。
６． 押出機を用いて１ｍｍのふるいを通して湿塊を押出し、球状化装置を用いて球状化する。
７． ＦＢＤ中で６０℃の湿度でペレットを乾燥させる。適切な分量にサイズ決定する。
８． 有機溶媒中で制御放出型溶液を調製する。
９． ＦＢＰ中の持続放出型コーティングでペレットをコーティングして所望の積層を得る。
実施例３

１． 酒石酸トルテロジンと微結晶性セルロースおよびＨＰＭＣ（４０メッシュを通してふるいがけ）を幾何学的に混合しＲＭＧ内に投入する。
２． 精製水を用いてステップ１の粉末塊を造粒する。
３． 適切な乾燥機中でステップ２の顆粒を乾燥させる。
４． 顆粒を潤滑し、固体製剤へと圧縮する。
５． 溶媒中で制御放出型溶液を調製する。
６． 制御放出型コーティングで固体剤形をコーティングして所望の積層を得る。

Claims (12)

1. トルテロジンまたは薬学的に許容される塩および補助賦形剤を含むコアおよび律速剤を含む単一のコーティング層を含有する制御放出型医薬組成物。
2. トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩、１つ以上の補助医薬賦形剤を伴う不水溶性不活性材料を含んでいる即時放出型コア、および疎水性および／または親水性律速剤を含む単一のコーティング層を含有する、請求項１に記載の制御放出型医薬組成物。
3. 不水溶性不活性材料がセルロースまたはその誘導体を含む、請求項２に記載の制御放出型医薬組成物。
4. セルロース誘導体が微結晶性セルロースである、請求項３に記載の制御放出型医薬組成物。
5. 補助医薬賦形剤がさらに結合剤を含む、請求項２に記載の制御放出型医薬組成物。
6. 結合剤がセルロースまたはその誘導体である、請求項５に記載の制御放出型医薬組成物。
7. 前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはその混合物からなる群から選択されている、請求項６に記載の制御放出型医薬組成物。
8. コーティング用に利用される疎水性放出制御剤が、ポリ酢酸ビニルディスパージョン、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中、高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、およびポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ロウ例えば蜜ロウ、カルナウバロウ、パラフィンロウ、微結晶性ロウ、およびオゾケライト；脂肪アルコール例えばケトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコール、および脂肪酸エステル例えばモノステアリン酸グリセリル；モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルロウ、パルミトシテアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリルおよび硬化植物油からなる請求項２に記載の制御放出型医薬組成物。
9. コーティング用の親水性放出制御剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサンおよびその誘導体、カルボマー、カラギナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールまたはその混合物からなる群から選択されている、請求項２に記載の制御放出型医薬組成物。
10. トルテロジンまたはその薬学的に許容される塩を含む制御放出型医薬組成物において、コアがトルテロジンまたは薬学的に許容される塩および補助賦形剤を含み、単一のコーティング層が律速剤を含む制御放出型医薬組成物であって、さらに溶解促進剤が含まれている制御放出型医薬組成物。
11. 溶解促進剤が有機酸である、請求項１０に記載の制御放出型医薬組成物。
12. 溶解促進剤が、アスコルビン酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、酒石酸、フマル酸、アジピン酸、グルコノデルタラクトンおよびリンゴ酸からなる群から選択されている、請求項１１に記載の制御放出型医薬組成物。