CA3054992A1 - Prevention des risques associes a un allongement de l'intervalle qt d'origine medicamenteuse a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale - Google Patents
Prevention des risques associes a un allongement de l'intervalle qt d'origine medicamenteuse a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale Download PDFInfo
- Publication number
- CA3054992A1 CA3054992A1 CA3054992A CA3054992A CA3054992A1 CA 3054992 A1 CA3054992 A1 CA 3054992A1 CA 3054992 A CA3054992 A CA 3054992A CA 3054992 A CA3054992 A CA 3054992A CA 3054992 A1 CA3054992 A1 CA 3054992A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- drug
- atx
- att
- ros
- moxifloxacin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
La présente invention a trait à la prévention et/ou au traitement des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriale, en particulier de l'anéthole trithione, pour prévenir les risques associés à un allongement du QT lors d'une prise de médicaments connus pour induire un tel effet secondaire.
Description
PREVENTION DES RISQUES ASSOCIES A UN ALLONGEMENT DE L'INTERVALLE QT D'ORIGINE
MEDICAMENTEUSE A L'AIDE D'UN INHIBITEUR SPECIFIQUE DE LA PRODUCTION DE ROS
D'ORIGINE MITOCHONDRIALE
La présente invention a trait à la prévention et/ou au traitement des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriaux, en particulier de l'anéthole trithione, pour prévenir les risques associés à un allongement du QT lors d'une prise de médicaments connus pour induire un tel effet secondaire.
ART ANTERIEUR
La mitochondrie participe à la pathogenèse de presque toutes les maladies associées au vieillissement, y compris les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, etc.), le diabète, ainsi que des dysfonctionnements tissulaires d'origine ischémique. Il est largement admis qu'elle joue un rôle central dans la théorie des radicaux libres du vieillissement . Cette théorie affirme que l'accumulation de dommages causés par les espèces réactives de l'oxygène (ROS
pour reactive oxygen species) affecte de nombreuses fonctions cellulaires, en particulier les fonctions mitochondriales, qui sont essentielles pour l'approvisionnement en énergie et le bon fonctionnement cellulaire. Les mitochondries apparaissent donc comme les cibles primaires des ROS du fait qu'un fonctionnement cellulaire optimal est crucial pour fournir l'énergie dont a besoin une cellule pour se réparer.
Si les mitochondries sont la principale source génératrice de ROS, elles sont aussi particulièrement sensibles aux dommages causés par ces ROS. Par conséquent, les mitochondries génèrent elles-mêmes les ROS à l'origine des dommages oxydatifs qu'elles subissent et qui contribuent à leur dysfonctionnement, ultérieurement et à la mort cellulaire.
De nombreuses études ont été menées pour évaluer la capacité d'anti-oxydants à
contrecarrer l'effet des ROS. Plusieurs molécules anti-oxydantes ont donné
satisfaction lors des études précliniques, mais leur efficacité n'a été que partiellement confirmée dans la plupart des essais cliniques (Orr et al, Free Radic Biol. Med, 2013, 65 : 1047-59).
De plus, des études récentes ont montré qu'une trop forte réduction des ROS a un effet délétère pour les cellules, suggérant qu'une production équilibrée des ROS
contribue au bon fonctionnement cellulaire (Goodman et al., J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96:1743-50; Bjelakovic G et al., JAMA. 2007, 297:842-57).
MEDICAMENTEUSE A L'AIDE D'UN INHIBITEUR SPECIFIQUE DE LA PRODUCTION DE ROS
D'ORIGINE MITOCHONDRIALE
La présente invention a trait à la prévention et/ou au traitement des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriaux, en particulier de l'anéthole trithione, pour prévenir les risques associés à un allongement du QT lors d'une prise de médicaments connus pour induire un tel effet secondaire.
ART ANTERIEUR
La mitochondrie participe à la pathogenèse de presque toutes les maladies associées au vieillissement, y compris les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, etc.), le diabète, ainsi que des dysfonctionnements tissulaires d'origine ischémique. Il est largement admis qu'elle joue un rôle central dans la théorie des radicaux libres du vieillissement . Cette théorie affirme que l'accumulation de dommages causés par les espèces réactives de l'oxygène (ROS
pour reactive oxygen species) affecte de nombreuses fonctions cellulaires, en particulier les fonctions mitochondriales, qui sont essentielles pour l'approvisionnement en énergie et le bon fonctionnement cellulaire. Les mitochondries apparaissent donc comme les cibles primaires des ROS du fait qu'un fonctionnement cellulaire optimal est crucial pour fournir l'énergie dont a besoin une cellule pour se réparer.
Si les mitochondries sont la principale source génératrice de ROS, elles sont aussi particulièrement sensibles aux dommages causés par ces ROS. Par conséquent, les mitochondries génèrent elles-mêmes les ROS à l'origine des dommages oxydatifs qu'elles subissent et qui contribuent à leur dysfonctionnement, ultérieurement et à la mort cellulaire.
De nombreuses études ont été menées pour évaluer la capacité d'anti-oxydants à
contrecarrer l'effet des ROS. Plusieurs molécules anti-oxydantes ont donné
satisfaction lors des études précliniques, mais leur efficacité n'a été que partiellement confirmée dans la plupart des essais cliniques (Orr et al, Free Radic Biol. Med, 2013, 65 : 1047-59).
De plus, des études récentes ont montré qu'une trop forte réduction des ROS a un effet délétère pour les cellules, suggérant qu'une production équilibrée des ROS
contribue au bon fonctionnement cellulaire (Goodman et al., J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96:1743-50; Bjelakovic G et al., JAMA. 2007, 297:842-57).
2 PROBLEME TECHNIQUE ET SOLUTION APPORTEE PAR L'INVENTION
Les travaux relatifs au rôle du stress oxydatif dans de nombreuses pathologies ont mis en évidence l'intérêt de disposer d'un inhibiteur sélectif de la production de ROS d'origine mitochondriale. Les anti-oxydants disponibles à ce jour ne présentent pas une telle spécificité avec, pour conséquence, le risque de survenue d'effets secondaires lorsque la production de ROS cytosolique est affectée, tout particulièrement en cas de traitement prolongé; ces effets secondaires sont bien décrits.
Un certain nombre de familles thérapeutiques peuvent être responsables d'un allongement de l'espace QT, notamment parmi les antiarythmiques, les antihistaminiques, les antibiotiques, les antimalariques et les psychotropes. Cette anomalie électrocardiographique peut provoquer une arythmie ventriculaire pouvant dégénérer et aboutir à une mort subite.
Au titre des médicaments pouvant entrainer un allongement du QT, on peut citer les fluoroquinolones (FQ), certains antituberculeux utilisés en cocktails dans le traitement des tuberculoses multirésistantes ¨ en particulier l'association aujourd'hui devenue classique de moxifloxacine, bédaquilline et clofazimine ¨, les macrolides et avant tout l'érythromycine en cas d'administration IV, les antifungiques imidazolés, comme le kétoconazole, ou encore le Trisenox indiqué dans le traitement des leucémies à promyélocytes et les antiarythmiques comme le Sotalol ou la Cordarone .
Cette liste n'est pas limitative, et comprend notamment : Alfuzosine, Amantadine, Amiodarone, Amisulpride, Amitriptyline, Amphotericine B, Anagrelide, Apomorphine, Aripiprazole, Asenapine, Astemizole, Atazanavir, Atomoxetine, Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide, bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine, Cabozantinib, Capecitabine, Ceritinib, Hydrate de chloral, Chloroquine, Chlorpromazine, Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram, Clarithromycine, Clofazimine, Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine, Dabrafenib, Dasatinib, Degarelix, Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine, Dexmedetomidine, Diphenhydramine, Disopyramide, Dofetilide, Dolasetron, Domperidone, Donepezil, Doxepine, Dronedarone, Droperidol, Efavirenz , Eliglustat, Epirubicine, Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole, Ezogabine, Retigabine, Famotidine, Felbamate, Fingolimod, Flecainide, Fluconazole, Fluorouracil, Fluoxetine, Flupentixol, Fluvoxamine, Furosemide, Fluphenazine Galantamine, Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron, Grepafloxacine, Halofantrine, Haloperidol, Hydrochlorothiazide, Hydrocodone, Hydroquinidine, Hydroxychloroquine, Hydroxyzine, lbogaine, Ibutilide, Iloperidone, Imipramine, Indapamide, Inotuzumab ozogamicine, Isradipine, Itraconazole, Ivabradine, Ketanserine , Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib, Lenvatinib, Leuprolide, Levofloxacine, Levomepromazine, methotrimeprazine, Levosulpiride, Lithium, Loperamide, Lopinavir, ritonavir, Melperone, Mesoridazine, Methadone, Metoclopramide, Metronidazole, Midostaurine, Mifepristone, Mirabegron, Mirtazapine, Moexipril, Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir, Nicardipine, Nilotinib,
Les travaux relatifs au rôle du stress oxydatif dans de nombreuses pathologies ont mis en évidence l'intérêt de disposer d'un inhibiteur sélectif de la production de ROS d'origine mitochondriale. Les anti-oxydants disponibles à ce jour ne présentent pas une telle spécificité avec, pour conséquence, le risque de survenue d'effets secondaires lorsque la production de ROS cytosolique est affectée, tout particulièrement en cas de traitement prolongé; ces effets secondaires sont bien décrits.
Un certain nombre de familles thérapeutiques peuvent être responsables d'un allongement de l'espace QT, notamment parmi les antiarythmiques, les antihistaminiques, les antibiotiques, les antimalariques et les psychotropes. Cette anomalie électrocardiographique peut provoquer une arythmie ventriculaire pouvant dégénérer et aboutir à une mort subite.
Au titre des médicaments pouvant entrainer un allongement du QT, on peut citer les fluoroquinolones (FQ), certains antituberculeux utilisés en cocktails dans le traitement des tuberculoses multirésistantes ¨ en particulier l'association aujourd'hui devenue classique de moxifloxacine, bédaquilline et clofazimine ¨, les macrolides et avant tout l'érythromycine en cas d'administration IV, les antifungiques imidazolés, comme le kétoconazole, ou encore le Trisenox indiqué dans le traitement des leucémies à promyélocytes et les antiarythmiques comme le Sotalol ou la Cordarone .
Cette liste n'est pas limitative, et comprend notamment : Alfuzosine, Amantadine, Amiodarone, Amisulpride, Amitriptyline, Amphotericine B, Anagrelide, Apomorphine, Aripiprazole, Asenapine, Astemizole, Atazanavir, Atomoxetine, Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide, bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine, Cabozantinib, Capecitabine, Ceritinib, Hydrate de chloral, Chloroquine, Chlorpromazine, Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram, Clarithromycine, Clofazimine, Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine, Dabrafenib, Dasatinib, Degarelix, Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine, Dexmedetomidine, Diphenhydramine, Disopyramide, Dofetilide, Dolasetron, Domperidone, Donepezil, Doxepine, Dronedarone, Droperidol, Efavirenz , Eliglustat, Epirubicine, Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole, Ezogabine, Retigabine, Famotidine, Felbamate, Fingolimod, Flecainide, Fluconazole, Fluorouracil, Fluoxetine, Flupentixol, Fluvoxamine, Furosemide, Fluphenazine Galantamine, Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron, Grepafloxacine, Halofantrine, Haloperidol, Hydrochlorothiazide, Hydrocodone, Hydroquinidine, Hydroxychloroquine, Hydroxyzine, lbogaine, Ibutilide, Iloperidone, Imipramine, Indapamide, Inotuzumab ozogamicine, Isradipine, Itraconazole, Ivabradine, Ketanserine , Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib, Lenvatinib, Leuprolide, Levofloxacine, Levomepromazine, methotrimeprazine, Levosulpiride, Lithium, Loperamide, Lopinavir, ritonavir, Melperone, Mesoridazine, Methadone, Metoclopramide, Metronidazole, Midostaurine, Mifepristone, Mirabegron, Mirtazapine, Moexipril, Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir, Nicardipine, Nilotinib,
3 Norfloxacine, Nortriptyline, Nusinersen, Ofloxacine, Olanzapine , Omeprazole, Ondansetron, Osimertinib, Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone, Palonosetron, Panobinostat, Pantoprazole, Papaverine, Paroxetine, Pasireotide , Pazopanib, Pentamidine, Perphenazine, Pilsicainide, Pimavanserine, Pimozide, Pipamperone, Piperacilline, Tazobactam, Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinibn Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Trioxyde de Zinc, Tipiracil, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol... Ce risque contraint à abandonner certains traitements ou encore à en modérer les posologies. Ainsi, = le traitement des tuberculoses multi-résistantes par l'association moxifloxacine-bédaquilline-clofazimine conduit très souvent, du fait de la survenue d'un allongement de QT, à se priver d'un des composants de l'association, décision qui s'accompagne alors d'une perte de chance pour le sujet traité ;
= les posologies d'ofloxacine et de lévofloxacine sont limitées par ce même risque alors que simplement un doublement ou un triplement des doses permettrait de récupérer)> l'essentiel des souches de pneumocoques résistantes à bas niveau ;
= de la même manière, la possibilité d'augmentation de posologie des FQ
antipseudomonas comme la ciprofloxacine ou la moxifloxacine pourrait permettre de regagner en activité à l'égard de Pseudomons spp. ou d'Acinetobacter spp., par exemple.
Or, tout indique que l'allongement du QT, du moins d'origine médicamenteuse, est pour partie, si ce n'est en totalité, lié à la production de ROS mitochondriaux ainsi que le démontrent deux publications récentes (Salimi A, Eybagi S, Seydi E. et al.
Toxicity of macrolides antibiotics on isolated heart mitochondria : a justification for their cardiac adverse effect. Xenobiotica, 2016, 46:82-93; Won KJ, Lee KP, Yu S. et al., Ketoconazole induces apoptosis in rat cardiomyocytes through reactive oxygen species-mediated parkin overexpression. Arch Toxicol, 2015, 89:1871-1880). Ces deux publications mettent en évidence à la fois l'existence d'une relation dose-effet (le risque QT
augmente avec la dose de macrolide comme avec la dose de kétoconazole utilisée) et, également, un effet protecteur des ROS scavengers (piégeurs de ROS) comme le tiron ou le tempol, confirmant ainsi l'existence d'un mécanisme toxique centré sur la production de ROS (Won, 2015).
Aucun traitement n'existe à ce jour pour prévenir ce grave effet secondaire associé à de nombreux médicaments et qui peut conduire à la production de torsades de pointe et à la mort du sujet.
= les posologies d'ofloxacine et de lévofloxacine sont limitées par ce même risque alors que simplement un doublement ou un triplement des doses permettrait de récupérer)> l'essentiel des souches de pneumocoques résistantes à bas niveau ;
= de la même manière, la possibilité d'augmentation de posologie des FQ
antipseudomonas comme la ciprofloxacine ou la moxifloxacine pourrait permettre de regagner en activité à l'égard de Pseudomons spp. ou d'Acinetobacter spp., par exemple.
Or, tout indique que l'allongement du QT, du moins d'origine médicamenteuse, est pour partie, si ce n'est en totalité, lié à la production de ROS mitochondriaux ainsi que le démontrent deux publications récentes (Salimi A, Eybagi S, Seydi E. et al.
Toxicity of macrolides antibiotics on isolated heart mitochondria : a justification for their cardiac adverse effect. Xenobiotica, 2016, 46:82-93; Won KJ, Lee KP, Yu S. et al., Ketoconazole induces apoptosis in rat cardiomyocytes through reactive oxygen species-mediated parkin overexpression. Arch Toxicol, 2015, 89:1871-1880). Ces deux publications mettent en évidence à la fois l'existence d'une relation dose-effet (le risque QT
augmente avec la dose de macrolide comme avec la dose de kétoconazole utilisée) et, également, un effet protecteur des ROS scavengers (piégeurs de ROS) comme le tiron ou le tempol, confirmant ainsi l'existence d'un mécanisme toxique centré sur la production de ROS (Won, 2015).
Aucun traitement n'existe à ce jour pour prévenir ce grave effet secondaire associé à de nombreux médicaments et qui peut conduire à la production de torsades de pointe et à la mort du sujet.
4 Dans la présente invention, les inventeurs proposent de réduire la production de ROS au niveau mitochondrial pour diminuer le risque de toxicité pouvant entrainer l'allongement du QT, en s'affranchissant des effets secondaires délétères des antioxydants non sélectifs. Ainsi, les inventeurs ont établi l'intérêt d'administrer un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale, en particulier l'anéthole trithione (AU), pour prévenir les risques d'allongement du QT d'origine médicamenteuse.
L'ATT bénéficie déjà d'une autorisation de mise sur la marché sous le nom commercial de Sulfarlem pour augmenter la sécrétion de la bile et de la salive. Il est utilisé pour traiter les digestions difficiles et la sécheresse de la bouche. Depuis 70 ans que ce produit est commercialisé en France, aucun effet secondaire n'a été rapporté à ce jour relatif à une utilisation à long terme de cette molécule.
En effet, le mécanisme d'action d'AU peut être déduit des résultats d'une autre expérience non publiée à ce jour : les inventeurs ont traité avec succès un chat victime d'une intoxication aigüe aux organochlorés. Ce résultat fait la démonstration que la cible de l'ATT
est le complexe I (ou III) ou, éventuellement, le supercomplexe mitochondrial et ceci en lien avec les résultats décrits en 2012 par Tebourbi (Tebourbi et al., Molecular mechanism of pesticide toxicity. In: STOYTCHEVA M. Ed. Pesticides in the modern world.
Pests control and pesticides exposure and toxicity assessment. InTech publisher, 2012, chapter 15.). Tout en sachant que dès lors que des ROS sont surexprimés par la mitochondrie, cela induit une surproduction simultanée de ROS cytosolique, dont la source de production est la NADPH
oxydase (ou NOX, en général NOX4 et NOX2), certains auteurs en arrivent à la conclusion que les NOX sont les 1ers responsables lorsqu'il s'agit en réalité d'une production mitochondriale (Gosh R. et al., J.Clin. Diagn. Res., 2017, 11 : BC09- BC12 ;
Mangum L.C. et al., Chem. Res. Toxicol, 2015, 28 : 570-584).
Les inventeurs ont donc ainsi établi que l'ATT, à la différence des anti-oxydants classiques, agit directement et de manière sélective sur la production de ROS
mitochondriaux, majoritairement au niveau du complexe I (ou du complexe III) de la chaine respiratoire mitochondriale, sites qui sont à la fois les sites principaux de production de ROS et les sites principaux des dysfonctionnements mitochondriaux (Tebourbi 0., 2012, idem ci-dessus).
L'ATT est donc le premier médicament à usage humain autorisé par la FDA et l'EMA qui empêche les mitochondries de produire des ROS au niveau des complexes I ou III
de la chaîne respiratoire.
Ainsi, la présente invention présente un triple avantage:
1) Une telle approche thérapeutique permet d'envisager de diminuer, voire de supprimer, les risques d'accident cardiaque aujourd'hui associé à certains traitements, du fait qu'elle permet d'augmenter la sécurité des patients vis-à-vis d'un allongement du QT
d'origine
L'ATT bénéficie déjà d'une autorisation de mise sur la marché sous le nom commercial de Sulfarlem pour augmenter la sécrétion de la bile et de la salive. Il est utilisé pour traiter les digestions difficiles et la sécheresse de la bouche. Depuis 70 ans que ce produit est commercialisé en France, aucun effet secondaire n'a été rapporté à ce jour relatif à une utilisation à long terme de cette molécule.
En effet, le mécanisme d'action d'AU peut être déduit des résultats d'une autre expérience non publiée à ce jour : les inventeurs ont traité avec succès un chat victime d'une intoxication aigüe aux organochlorés. Ce résultat fait la démonstration que la cible de l'ATT
est le complexe I (ou III) ou, éventuellement, le supercomplexe mitochondrial et ceci en lien avec les résultats décrits en 2012 par Tebourbi (Tebourbi et al., Molecular mechanism of pesticide toxicity. In: STOYTCHEVA M. Ed. Pesticides in the modern world.
Pests control and pesticides exposure and toxicity assessment. InTech publisher, 2012, chapter 15.). Tout en sachant que dès lors que des ROS sont surexprimés par la mitochondrie, cela induit une surproduction simultanée de ROS cytosolique, dont la source de production est la NADPH
oxydase (ou NOX, en général NOX4 et NOX2), certains auteurs en arrivent à la conclusion que les NOX sont les 1ers responsables lorsqu'il s'agit en réalité d'une production mitochondriale (Gosh R. et al., J.Clin. Diagn. Res., 2017, 11 : BC09- BC12 ;
Mangum L.C. et al., Chem. Res. Toxicol, 2015, 28 : 570-584).
Les inventeurs ont donc ainsi établi que l'ATT, à la différence des anti-oxydants classiques, agit directement et de manière sélective sur la production de ROS
mitochondriaux, majoritairement au niveau du complexe I (ou du complexe III) de la chaine respiratoire mitochondriale, sites qui sont à la fois les sites principaux de production de ROS et les sites principaux des dysfonctionnements mitochondriaux (Tebourbi 0., 2012, idem ci-dessus).
L'ATT est donc le premier médicament à usage humain autorisé par la FDA et l'EMA qui empêche les mitochondries de produire des ROS au niveau des complexes I ou III
de la chaîne respiratoire.
Ainsi, la présente invention présente un triple avantage:
1) Une telle approche thérapeutique permet d'envisager de diminuer, voire de supprimer, les risques d'accident cardiaque aujourd'hui associé à certains traitements, du fait qu'elle permet d'augmenter la sécurité des patients vis-à-vis d'un allongement du QT
d'origine
5 médicamenteuse. Il est à noter que certains médicaments ne sont aujourd'hui administrés qu'en milieu hospitalier pour permettre une surveillance des effets secondaires cardiaques du fait des risques avérés d'allongement du QT chez les patients traités.
L'administration d'un inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale pourrait rendre inutile une telle hospitalisation, procurant à la fois un gain de confort de vie pour le patient et des économies pour les centres hospitaliers.
2) Une telle approche permet également de reconsidérer à la hausse la posologie de certains médicaments (en réalisant des essais en escalade de doses) et donc d'autoriser la prescription de doses thérapeutiques plus certainement efficaces sans faire courir le risque d'un allongement du QT au patient.
3) Une telle approche permet également de reconsidérer le rapport bénéfice risque de certains médicaments ayant été retirés du marché pour cause d'allongement de l'espace QT, comme par exemple :Terfénadine, Sertindole, Astémizole, Grépafloxacine, Dropéridol, Lévacéthylméthadol, Cisapride, Thioridazine.
De plus, l'ATT présente les qualités nécessaires pour répondre au problème technique de la prévention du risque d'allongement du QT d'origine médicamenteuse, et ce pour plusieurs raisons.
Tout d'abord, l'ATT est un puissant épargneur de radicaux libres et antioxydant aux mécanismes d'action multiples ainsi que cela a été montré sur un modèle de lymphocyte T
humain (human Jurkat T cells) (Khanna et al., Biochem Pharmacol 1998, 56 : 61-69). Cette propriété permet une protection de la ténotoxicité provoquée par les FQ
(ciprofloxacine, ofloxacine et péfloxacine) dans un modèle de culture de cellules de tendon ;
une pré-incubation des ténocytes avec de l'ATT à la concentration de 10 M pendant 3 heures réduit en effet significativement la production cellulaire de ROS et protège ainsi du stress oxydant induit par les FQ (Pouzaud et al., Path Biol 2004, 52 : 308-313); ceci laisse clairement entendre que la production de ROS d'origine mitochondriale constitue un mécanisme de toxicité pour les FQ et par extrapolation que l'allongement de QT observé avec les différents membre de cette famille d'antibiotiques relève très vraisemblablement d'un mécanisme de même nature.
D'autre part, l'ATT est, à la différence de la majorité des autres antioxydants, une molécule liposoluble ce qui lui confère une excellente pénétration tissulaire comme cellulaire (le Vd de l'ADT est, chez le rat, de l'ordre de 2L/kg, soit près de 10 fois le volume des liquides extracellulaires [Yu H-Z et al. J Pharm Sci, 2011, 100:5048-5058]), expliquant son accès à la mitochondrie. Ainsi, l'ATT agit à des concentrations de l'ordre du micromolaire, 10 M dans le travail de Pouzaud et al. (2004), concentration qu'il est aisé d'atteindre aux doses usuellement pratiquées ; et cette molécule semble présenter des effets persistants dans le temps, certainement de plusieurs heures ce qui devrait faciliter le mode d'administration du produit.
L'administration d'un inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale pourrait rendre inutile une telle hospitalisation, procurant à la fois un gain de confort de vie pour le patient et des économies pour les centres hospitaliers.
2) Une telle approche permet également de reconsidérer à la hausse la posologie de certains médicaments (en réalisant des essais en escalade de doses) et donc d'autoriser la prescription de doses thérapeutiques plus certainement efficaces sans faire courir le risque d'un allongement du QT au patient.
3) Une telle approche permet également de reconsidérer le rapport bénéfice risque de certains médicaments ayant été retirés du marché pour cause d'allongement de l'espace QT, comme par exemple :Terfénadine, Sertindole, Astémizole, Grépafloxacine, Dropéridol, Lévacéthylméthadol, Cisapride, Thioridazine.
De plus, l'ATT présente les qualités nécessaires pour répondre au problème technique de la prévention du risque d'allongement du QT d'origine médicamenteuse, et ce pour plusieurs raisons.
Tout d'abord, l'ATT est un puissant épargneur de radicaux libres et antioxydant aux mécanismes d'action multiples ainsi que cela a été montré sur un modèle de lymphocyte T
humain (human Jurkat T cells) (Khanna et al., Biochem Pharmacol 1998, 56 : 61-69). Cette propriété permet une protection de la ténotoxicité provoquée par les FQ
(ciprofloxacine, ofloxacine et péfloxacine) dans un modèle de culture de cellules de tendon ;
une pré-incubation des ténocytes avec de l'ATT à la concentration de 10 M pendant 3 heures réduit en effet significativement la production cellulaire de ROS et protège ainsi du stress oxydant induit par les FQ (Pouzaud et al., Path Biol 2004, 52 : 308-313); ceci laisse clairement entendre que la production de ROS d'origine mitochondriale constitue un mécanisme de toxicité pour les FQ et par extrapolation que l'allongement de QT observé avec les différents membre de cette famille d'antibiotiques relève très vraisemblablement d'un mécanisme de même nature.
D'autre part, l'ATT est, à la différence de la majorité des autres antioxydants, une molécule liposoluble ce qui lui confère une excellente pénétration tissulaire comme cellulaire (le Vd de l'ADT est, chez le rat, de l'ordre de 2L/kg, soit près de 10 fois le volume des liquides extracellulaires [Yu H-Z et al. J Pharm Sci, 2011, 100:5048-5058]), expliquant son accès à la mitochondrie. Ainsi, l'ATT agit à des concentrations de l'ordre du micromolaire, 10 M dans le travail de Pouzaud et al. (2004), concentration qu'il est aisé d'atteindre aux doses usuellement pratiquées ; et cette molécule semble présenter des effets persistants dans le temps, certainement de plusieurs heures ce qui devrait faciliter le mode d'administration du produit.
6 Enfin, après administration chez l'animal comme chez l'homme, l'ATT subit rapidement une déméthylation formant un dérivé lui-même très vraisemblablement actif, la 4-0H-anetholtrithione (ou ATX), porteur d'une fonction alcool sur le cycle aromatique ; cette fonction est estérifiable et peut ainsi donner accès à des esters hydrosolubles alors même que l'ATT et son métabolite ATX sont insolubles dans l'eau.
La présente invention propose, de manière tout à fait surprenante et innovante, d'utiliser ce médicament dans une nouvelle indication thérapeutique, à savoir pour prévenir les risques d'allongement du QT d'origine médicamenteuse.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Un premier objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale pour prévenir les risques d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse.
Par inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale , on entend tout composé capable d'inhiber spécifiquement la production de ROS au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale, sans affecter la production de ROS cellulaire au niveau du cytosol ; cette spécificité est primordiale car elle prévient les effets secondaires associés à un défaut de ROS au niveau du cytosol, ainsi qu'on peut l'observer en cas d'inhibition excessive de la production de ROS par un anti-oxydant non sélectif. Dans un mode de réalisation préféré, cet inhibiteur est capable d'induire une inhibition spécifique de la production de ROS au niveau du complexe I (ou III) de la chaine respiratoire mitochondriale.
De tels inhibiteurs sont, à titre d'exemple, l'ATT, l'ATX ou le NC-POBS, mais tout autre composé présentant la même spécificité d'inhibition est approprié.
Au sens de l'invention, l'utilisation d' un inhibiteur s'entend de l'utilisation d'au moins un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux ; il peut donc s'agir d'un inhibiteur ou d'une association de plusieurs inhibiteurs, comme cela est décrit par la suite.
L'ATT, pour anéthole trithione, est une 5-(4-méthoxyphényI)-3H-1,2-dithiole-3-thione. Elle est aussi connue sous le nom de ADT. Sa formule est la suivante:
,0
La présente invention propose, de manière tout à fait surprenante et innovante, d'utiliser ce médicament dans une nouvelle indication thérapeutique, à savoir pour prévenir les risques d'allongement du QT d'origine médicamenteuse.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Un premier objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale pour prévenir les risques d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse.
Par inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale , on entend tout composé capable d'inhiber spécifiquement la production de ROS au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale, sans affecter la production de ROS cellulaire au niveau du cytosol ; cette spécificité est primordiale car elle prévient les effets secondaires associés à un défaut de ROS au niveau du cytosol, ainsi qu'on peut l'observer en cas d'inhibition excessive de la production de ROS par un anti-oxydant non sélectif. Dans un mode de réalisation préféré, cet inhibiteur est capable d'induire une inhibition spécifique de la production de ROS au niveau du complexe I (ou III) de la chaine respiratoire mitochondriale.
De tels inhibiteurs sont, à titre d'exemple, l'ATT, l'ATX ou le NC-POBS, mais tout autre composé présentant la même spécificité d'inhibition est approprié.
Au sens de l'invention, l'utilisation d' un inhibiteur s'entend de l'utilisation d'au moins un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux ; il peut donc s'agir d'un inhibiteur ou d'une association de plusieurs inhibiteurs, comme cela est décrit par la suite.
L'ATT, pour anéthole trithione, est une 5-(4-méthoxyphényI)-3H-1,2-dithiole-3-thione. Elle est aussi connue sous le nom de ADT. Sa formule est la suivante:
,0
7 L'ATX correspond à la forme phénolique de l'ATT telle qu'elle est métabolisée par le foie, à la fois chez l'homme et chez l'animal. Cette forme 4-0H-anethole trithione a été
décrite précédemment (Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47 : 612-617). La structure d'ATT étant conservée lors de cette métabolisation, il y a tout lieu de penser que l'activité antiROS
.. portée par AU est retrouvée dans ATX, ce d'autant qu'après administration orale qui est actuellement la forme commercialisée, l'essentiel du produit circulant retrouvé est l'ATX (Yu, 2011). De plus, l'ATX porte un groupement phénol en para qui permet la formation d'esters.
Dans un mode de réalisation particulier, l'ATX est utilisé sous sa forme estérifiée, par exemple sous forme d'ester : de phosphate, d'éthylidenephosphate, de sulfate, d'hémisuccinate, d'acétate, de propionate, d'isobutyrate, d'hexanoate, de pivalate, d'éthoxycarbonate, de nicotinate, ou encore d'ester d'amino-acides comme le glycine, diéthylglycine ou valine ester, et la liste n'est pas limitative.
Le NC-POBS correspond au N-cyclohexy1-4-(4-nitrophénoxy)benzènesulfonamide, seule molécule décrite dans la littérature à ce jour en tant qu'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux au site lo de la chaîne respiratoire (Orr et al., Free Radic.
Biol. Med., 2013,65: 1047-1059).
Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique est choisi parmi l'ATT, l'ATX et un ester d'ATX. Dans un mode de réalisation particulier, la prévention de l'allongement du QT est obtenue grâce à l'association d'au moins deux molécules parmi l'ATT, l'ATX et un ester d'ATX.
Par allongement du QT d'origine médicamenteuse , on entend une situation pathologique caractérisé par le fait que l'intervalle QT est allongé suite à la prise d'un médicament.
L'intervalle QT est une des données électriques de l'électrocardiogramme, il correspond à la durée électrique de la contraction cardiaque (systole).La durée de cet intervalle varie avec la fréquence cardiaque et avec l'activité du système nerveux autonome. Le seuil à partir duquel l'allongement de l'intervalle QT est susceptible de dégénérer vers une arythmie n'est pas bien établi. A l'heure actuelle, la limite supérieure admise est comprise entre 420 et 500 ms, selon l'âge et le sexe.
La préexistence d'un QT long est, lors de la prescription de certains médicaments un facteur de risque de troubles graves du rythme cardiaque : torsades de pointe pouvant évoluer vers une fibrillation ventriculaire mettant en jeu le pronostic vital.
Par prévention , on entend au sens de l'invention le fait d'inhiber la production de ROS
mitochondriaux avant que ceux-ci provoquent un allongement du QT. La prévention s'entend également de la diminution du risque d'allongement du QT associé à la prise de certains médicaments connus pour allonger l'espace QT et la diminution des dommages liés
décrite précédemment (Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47 : 612-617). La structure d'ATT étant conservée lors de cette métabolisation, il y a tout lieu de penser que l'activité antiROS
.. portée par AU est retrouvée dans ATX, ce d'autant qu'après administration orale qui est actuellement la forme commercialisée, l'essentiel du produit circulant retrouvé est l'ATX (Yu, 2011). De plus, l'ATX porte un groupement phénol en para qui permet la formation d'esters.
Dans un mode de réalisation particulier, l'ATX est utilisé sous sa forme estérifiée, par exemple sous forme d'ester : de phosphate, d'éthylidenephosphate, de sulfate, d'hémisuccinate, d'acétate, de propionate, d'isobutyrate, d'hexanoate, de pivalate, d'éthoxycarbonate, de nicotinate, ou encore d'ester d'amino-acides comme le glycine, diéthylglycine ou valine ester, et la liste n'est pas limitative.
Le NC-POBS correspond au N-cyclohexy1-4-(4-nitrophénoxy)benzènesulfonamide, seule molécule décrite dans la littérature à ce jour en tant qu'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux au site lo de la chaîne respiratoire (Orr et al., Free Radic.
Biol. Med., 2013,65: 1047-1059).
Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique est choisi parmi l'ATT, l'ATX et un ester d'ATX. Dans un mode de réalisation particulier, la prévention de l'allongement du QT est obtenue grâce à l'association d'au moins deux molécules parmi l'ATT, l'ATX et un ester d'ATX.
Par allongement du QT d'origine médicamenteuse , on entend une situation pathologique caractérisé par le fait que l'intervalle QT est allongé suite à la prise d'un médicament.
L'intervalle QT est une des données électriques de l'électrocardiogramme, il correspond à la durée électrique de la contraction cardiaque (systole).La durée de cet intervalle varie avec la fréquence cardiaque et avec l'activité du système nerveux autonome. Le seuil à partir duquel l'allongement de l'intervalle QT est susceptible de dégénérer vers une arythmie n'est pas bien établi. A l'heure actuelle, la limite supérieure admise est comprise entre 420 et 500 ms, selon l'âge et le sexe.
La préexistence d'un QT long est, lors de la prescription de certains médicaments un facteur de risque de troubles graves du rythme cardiaque : torsades de pointe pouvant évoluer vers une fibrillation ventriculaire mettant en jeu le pronostic vital.
Par prévention , on entend au sens de l'invention le fait d'inhiber la production de ROS
mitochondriaux avant que ceux-ci provoquent un allongement du QT. La prévention s'entend également de la diminution du risque d'allongement du QT associé à la prise de certains médicaments connus pour allonger l'espace QT et la diminution des dommages liés
8 à cette prise médicamenteuse au niveau de la fonction cardiaque. Le sujet à
traiter est de préférence un être humain.
Ainsi, les inventeurs proposent d'associer l'administration d'un inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale avec la prise d'un médicament connu pour favoriser l'allongement du QT. L'inhibiteur de la production de ROS mitochondriale peut être administré avant ou simultanément à la prise médicamenteuse associée à un risque d'allongement du QT.
Les médicaments connus pour favoriser l'allongement du QT sont notamment les antiarythmiques, les antihistaminiques, les antibiotiques, les anti-tuberculeux, les antimalariques, les anti-cancéreux et les psychotropes.
Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS
d'origine mitochondriale est associé à un antibiotique de la famille des fluoroquinolones (FQ). En particulier, l'ATX ou l'un de ces dérivés peut être administré avec l'association moxifloxacine-bédaquilline-clofazimine ou au moins l'un de ces antibiotiques pour prévenir l'allongement du QT dans le cadre du traitement des tuberculoses multi-résistantes. Il peut être associé également à la ciprofloxacine, à la lévofloxacine, à la moxifloxacine ou à tout autre FQ antibactérienne, da façon à pouvoir en augmenter la posologie et permettre ainsi de récupérer)> des souches résistantes présentes à bas niveau.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à du trioxyde d'arsenic (Trisenox ) pour prévenir l'allongement du QT dans le cadre du traitement des leucémies à promyélocytes.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à des antiarythmiques comme le sotalol chlorhydrate (Sotalol ) ou l'amiodarone (Cordarone ) pour prévenir l'allongement du QT dans la prévention des récidives de certaines tachycardies.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à un médicament connu pour allonger l'intervalle QT
choisi parmi la liste suivante : Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib , Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol , Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine , Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid , Desipramine, Deutetrabenazine ,
traiter est de préférence un être humain.
Ainsi, les inventeurs proposent d'associer l'administration d'un inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale avec la prise d'un médicament connu pour favoriser l'allongement du QT. L'inhibiteur de la production de ROS mitochondriale peut être administré avant ou simultanément à la prise médicamenteuse associée à un risque d'allongement du QT.
Les médicaments connus pour favoriser l'allongement du QT sont notamment les antiarythmiques, les antihistaminiques, les antibiotiques, les anti-tuberculeux, les antimalariques, les anti-cancéreux et les psychotropes.
Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS
d'origine mitochondriale est associé à un antibiotique de la famille des fluoroquinolones (FQ). En particulier, l'ATX ou l'un de ces dérivés peut être administré avec l'association moxifloxacine-bédaquilline-clofazimine ou au moins l'un de ces antibiotiques pour prévenir l'allongement du QT dans le cadre du traitement des tuberculoses multi-résistantes. Il peut être associé également à la ciprofloxacine, à la lévofloxacine, à la moxifloxacine ou à tout autre FQ antibactérienne, da façon à pouvoir en augmenter la posologie et permettre ainsi de récupérer)> des souches résistantes présentes à bas niveau.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à du trioxyde d'arsenic (Trisenox ) pour prévenir l'allongement du QT dans le cadre du traitement des leucémies à promyélocytes.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à des antiarythmiques comme le sotalol chlorhydrate (Sotalol ) ou l'amiodarone (Cordarone ) pour prévenir l'allongement du QT dans la prévention des récidives de certaines tachycardies.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à un médicament connu pour allonger l'intervalle QT
choisi parmi la liste suivante : Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib , Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol , Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine , Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid , Desipramine, Deutetrabenazine ,
9 Dexmedetomidine , Diphenhydramine , Disopyramide , Dofetilide , Dolasetron , Domperidone , Donepezil , Doxepine, Dronedarone, Droperidol , Efavirenz , Eliglustat , Epirubicine , Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole , Ezogabine , Retigabine , Famotidine , Felbamate , Fingolimod , Flecainide , Fluconazole , Fluorouracil , Fluoxetine , Flupentixol , Fluvoxamine , Furosemide , Fluphenazine Galantamine , Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron , Grepafloxacine, Halofantrine , Haloperidol , Hydrochlorothiazide , Hydrocodone ,Hydroquinidine, Hydroxychloroquine , Hydroxyzine, lbogaine , Ibutilide , Iloperidone, Imipramine , Indapamide , Inotuzumab ozogamicine , Isradipine , Itraconazole , Ivabradine , Ketanserine , Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib , Lenvatinib , Leuprolide , Levofloxacine , Levomepromazine , methotrimeprazine , Levosulpiride , Lithium , Loperamide , Lopinavir , ritonavir , Melperone , Mesoridazine , Methadone , Metoclopramide , Metronidazole , Midostaurine, Mifepristone , Mirabegron , Mirtazapine , Moexipril , Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir, , Nicardipine , Nilotinib , Norfloxacine , Nortriptyline , Nusinersen , Ofloxacine , Olanzapine , Omeprazole , Ondansetron , Osimertinib , Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone , Palonosetron , Panobinostat , Pantoprazole , Papaverine , Paroxetine , Pasireotide , Pazopanib , Pentamidine , Perphenazine , Pilsicainide , Pimavanserine, Pimozide , Pipamperone , Piperacilline, Tazobactam , Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinib, Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Trioxyde de Zinc, Tipiracil, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol... 1 Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique de la production de ROS
d'origine mitochondriale décrit dans les applications citées précédemment, est l'anéthole .. trithione (AU) utilisé en monothérapie.
Dans un autre mode de réalisation préféré, la dose journalière d'anéthole trithione pour son utilisation dans la diminution du risque d'allongement du QT associée à la prise d'un médicament connu pour allonger l'espace QT, est comprise entre 40 et 400 mg.
Préférentiellement cette dose journalière est comprise entre 80 et 240 mg.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, la dose journalière d'anéthole trithione est séparée en deux prises comprises entre 20 à 200 mg chacune, encore plus préférentiellement en deux prises comprises entre 40 à 120 mg chacune.
1 List of drugs that prolong QT from Crediblemeds.org
d'origine mitochondriale décrit dans les applications citées précédemment, est l'anéthole .. trithione (AU) utilisé en monothérapie.
Dans un autre mode de réalisation préféré, la dose journalière d'anéthole trithione pour son utilisation dans la diminution du risque d'allongement du QT associée à la prise d'un médicament connu pour allonger l'espace QT, est comprise entre 40 et 400 mg.
Préférentiellement cette dose journalière est comprise entre 80 et 240 mg.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, la dose journalière d'anéthole trithione est séparée en deux prises comprises entre 20 à 200 mg chacune, encore plus préférentiellement en deux prises comprises entre 40 à 120 mg chacune.
1 List of drugs that prolong QT from Crediblemeds.org
10 A titre d'exemple, chaque prise peut comprendre 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 150 ou 200 mg d'ATT.
Dans un mode de réalisation préféré, la dose d'anéthole trithione est de 80 mg par prise, soit 160 mg par jour.
Dans un mode de réalisation particulier, l'anéthole trithione est utilisé en monothérapie dans la prévention du risque d'allongement du QT associée à une prise d'un médicament connu pour allonger l'espace QT, dans une population pédiatrique. Dans ce mode de réalisation particulier, la dose journalière d'ATT est comprise entre 40 et 120 mg.
Préférentiellement, la dose journalière d'anéthole trithione pour une population pédiatrique est séparée en deux prises de 20 à 60 mg d'ATT chacune selon l'âge et le poids de l'enfant ou de l'adolescent.
A titre d'exemple, chaque prise chez l'enfant peut comprendre 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 ou 120 mg d'ATT.
La présente invention concerne également une méthode de prévention de l'allongement du QT d'origine médicamenteuse consistant à administrer une dose efficace d'un point de vue thérapeutique d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale à
un patient qui en a besoin.
Un autre mode de réalisation de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et des excipients appropriés pour prévenir l'allongement du QT d'origine médicamenteuse.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant (i) de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT, ainsi que les excipients appropriés.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT choisi parmi la liste suivante : Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib, Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine , Dexmedetomidine , Diphenhydramine , Disopyramide,
Dans un mode de réalisation préféré, la dose d'anéthole trithione est de 80 mg par prise, soit 160 mg par jour.
Dans un mode de réalisation particulier, l'anéthole trithione est utilisé en monothérapie dans la prévention du risque d'allongement du QT associée à une prise d'un médicament connu pour allonger l'espace QT, dans une population pédiatrique. Dans ce mode de réalisation particulier, la dose journalière d'ATT est comprise entre 40 et 120 mg.
Préférentiellement, la dose journalière d'anéthole trithione pour une population pédiatrique est séparée en deux prises de 20 à 60 mg d'ATT chacune selon l'âge et le poids de l'enfant ou de l'adolescent.
A titre d'exemple, chaque prise chez l'enfant peut comprendre 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 ou 120 mg d'ATT.
La présente invention concerne également une méthode de prévention de l'allongement du QT d'origine médicamenteuse consistant à administrer une dose efficace d'un point de vue thérapeutique d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale à
un patient qui en a besoin.
Un autre mode de réalisation de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et des excipients appropriés pour prévenir l'allongement du QT d'origine médicamenteuse.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant (i) de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT, ainsi que les excipients appropriés.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT choisi parmi la liste suivante : Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib, Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine , Dexmedetomidine , Diphenhydramine , Disopyramide,
11 Dofetilide , Dolasetron , Domperidone , Donepezil , Doxepine, Dronedarone, Droperidol, Efavirenz , Eliglustat , Epirubicine , Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole, Ezogabine , Retigabine , Famotidine , Felbamate , Fingolimod , Flecainide , Fluconazole, Fluorouracil , Fluoxetine , Flupentixol , Fluvoxamine , Furosemide , Fluphenazine Galantamine , .. Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron , Grepafloxacine, Halofantrine , Haloperidol , Hydrochlorothiazide , Hydrocodone ,Hydroquinidine, Hydroxychloroquine , Hydroxyzine, lbogaine , Ibutilide , Iloperidone, Imipramine, Indapamide , Inotuzumab ozogamicine , Isradipine , Itraconazole , Ivabradine , Ketanserine, Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib , Lenvatinib , Leuprolide , Levofloxacine, Levomepromazine , methotrimeprazine , Levosulpiride , Lithium, Loperamide , Lopinavir, ritonavir, , Melperone , Mesoridazine , Methadone , Metoclopramide , Metronidazole, Midostaurine, Mifepristone , Mirabegron , Mirtazapine , Moexipril , Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir, , Nicardipine , Nilotinib , Norfloxacine , Nortriptyline, Nusinersen , Ofloxacine , Olanzapine , Omeprazole , Ondansetron , Osimertinib, Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone , Palonosetron , Panobinostat , Pantoprazole, Papaverine , Paroxetine , Pasireotide , Pazopanib , Pentamidine , Perphenazine, Pilsicainide , Pimavanserine, Pimozide , Pipamperone , Piperacilline, Tazobactam, Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinib, Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Tipiracil, Trioxyde de Zinc, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol, ainsi que les excipients appropriés.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, la composition comporte (i) de l'ATT et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT, ainsi que les excipients appropriés.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant (i) de l'ATT et (ii) de la moxifloxacine, ainsi que les excipients appropriés.
Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant (i) de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT ayant été retiré du marché en raison d'un rapport bénéfice risque défavorable, ainsi que les excipients appropriés.
Cette composition sera de préférence formulée sous une forme galénique adaptée à une administration orale.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, la composition comporte (i) de l'ATT et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT, ainsi que les excipients appropriés.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant (i) de l'ATT et (ii) de la moxifloxacine, ainsi que les excipients appropriés.
Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant (i) de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT ayant été retiré du marché en raison d'un rapport bénéfice risque défavorable, ainsi que les excipients appropriés.
Cette composition sera de préférence formulée sous une forme galénique adaptée à une administration orale.
12 Dans un mode de réalisation alternatif, l'invention concerne une chimère de type ester formée entre l'ATX et un médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT (selon la liste précédente) disposant d'une fonction acide carboxylique.
Par chimère, on entend au sens de l'invention, la conjugaison entre la 4-0H-Anetholetrithione et la fonction acide carboxylique d'un médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT, permettant la formation d'un ester d'ATX
comprenant ledit médicament. Le but de cette chimère est de venir greffer l'ATX sur le médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT, afin de lui conférer l'effet préventif de l'ATX
sur l'allongement de l'intervalle QT.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne une chimère formée entre l'ATX et un médicament appartenant à la classe des fluoroquinolones.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une chimère formée entre l'ATX
et une fluoroquinolone choisie parmi la moxifloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine ou la grépafloxacine.
Dans un autre mode de réalisation , l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une chimère formée entre l'ATX et un médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT (selon la liste précédente) disposant d'une fonction acide carboxylique, et les excipients appropriés.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une chimère formée entre l'ATX et une fluoroquinolone, ainsi que les excipients appropriés.
Une telle composition pharmaceutique préférée comprend une chimère formée entre l'ATX
et une fluoroquinolone choisie parmi la moxifloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine ou la grépafloxacine.
EXEMPLES
EXEMPLE 1: Impact de l'ATT sur l'allongement du QT induit par la moxifloxacine chez le chien.
Principe : il s'agit d'une étude à dose unique réalisée chez le chien dont l'objectif est d'examiner l'effet protecteur d'ATT à l'égard de l'allongement de QT provoqué
par une injection intraveineuse (IV) d'une dose de moxifloxacine, cette quinolone étant en la matière considérée comme la substance de référence (témoin positif).
Par chimère, on entend au sens de l'invention, la conjugaison entre la 4-0H-Anetholetrithione et la fonction acide carboxylique d'un médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT, permettant la formation d'un ester d'ATX
comprenant ledit médicament. Le but de cette chimère est de venir greffer l'ATX sur le médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT, afin de lui conférer l'effet préventif de l'ATX
sur l'allongement de l'intervalle QT.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne une chimère formée entre l'ATX et un médicament appartenant à la classe des fluoroquinolones.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une chimère formée entre l'ATX
et une fluoroquinolone choisie parmi la moxifloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine ou la grépafloxacine.
Dans un autre mode de réalisation , l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une chimère formée entre l'ATX et un médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT (selon la liste précédente) disposant d'une fonction acide carboxylique, et les excipients appropriés.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une chimère formée entre l'ATX et une fluoroquinolone, ainsi que les excipients appropriés.
Une telle composition pharmaceutique préférée comprend une chimère formée entre l'ATX
et une fluoroquinolone choisie parmi la moxifloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine ou la grépafloxacine.
EXEMPLES
EXEMPLE 1: Impact de l'ATT sur l'allongement du QT induit par la moxifloxacine chez le chien.
Principe : il s'agit d'une étude à dose unique réalisée chez le chien dont l'objectif est d'examiner l'effet protecteur d'ATT à l'égard de l'allongement de QT provoqué
par une injection intraveineuse (IV) d'une dose de moxifloxacine, cette quinolone étant en la matière considérée comme la substance de référence (témoin positif).
13 Méthode : il s'agit d'une étude en cross-over et en dose unique réalisée sur 4 groupes de 4 chiens chacun, des chiens mâles Beagle recevant, selon les groupes :
= Groupe 1 ¨ groupe contrôle : injection intrapéritonéale [i.p.] du véhicule de l'ATT ;
= Groupe 2¨ ATT, 5 mg/kg, administré en i.p.;
= Groupe 3 ¨ moxifloxacine, 15 mg/kg, administré en IV lente dans de l'acide lactique à
0.5% sous 0.5 mL/kg ;
= Groupe 4 ¨ une dose d'ATT de 5 mg/kg est injectée en i.p. 30 min avant une dose IV
lente de moxifloxacine de 15 mg/kg (cf. supra).
Dans cette étude, chaque chien est équipé d'un télétransmetteur implantable de type "DSI
radio-telemetry transmitter" permettant un enregistrement [CG en continu sur 24h par séquences de 10 min, enregistrement incluant la mesure des espaces PQ, QRS, QT
et QTc (correction selon la formule de Van de Water), le rythme cardiaque ainsi que les pA
systolique et diastolique et la pA moyenne. L'analyse des [CG est réalisée au moyen du logiciel ECG51a de chez Notocord Systems et celle des pA avec le logiciel APR30a, également de chez Notocord Systems .
Résultats attendus : il est attendu un allongement significatif des intervalles QT et QTc sous moxifloxacine et un maintien de ces intervalles dans la zone de normalité en cas de prétraitement par AU.
EXEMPLE 2: Impact de l'ATT sur l'allongement du QT provoqué par la moxifloxacine chez l'Homme Principe : suivant la recommandation ICH E14 de 2005 (FDA, 2005), une étude de type TQT
("through QT study") est engagée chez le volontaire sain afin d'évaluer l'effet protecteur d'AU à l'égard d'un allongement de l'espace QT provoqué par l'administration d'une dose .. orale unique de 400 mg de moxifloxacine.
Méthode : il s'agit d'une étude en cross-over et à dose unique réalisée chez le volontaire sain.
Les volontaires, 16 hommes de 18 à 40 ans, sont sélectionnés sur les critères suivants :
antécédents médicaux, examen physique (dont un BMI compris entre 18 et 26 kg/m2), signes vitaux, examens clinique, bilan biologique et [CG, 12 dérivations.
Les volontaires retenus sont équipés d'un Holter [CG pour un enregistrement de 24h.
Quatre séquences sont testées avec une période de wash-out de 7 jours entre chaque :
= ire séquence ¨ aucun traitement n'est administré ;
= Groupe 1 ¨ groupe contrôle : injection intrapéritonéale [i.p.] du véhicule de l'ATT ;
= Groupe 2¨ ATT, 5 mg/kg, administré en i.p.;
= Groupe 3 ¨ moxifloxacine, 15 mg/kg, administré en IV lente dans de l'acide lactique à
0.5% sous 0.5 mL/kg ;
= Groupe 4 ¨ une dose d'ATT de 5 mg/kg est injectée en i.p. 30 min avant une dose IV
lente de moxifloxacine de 15 mg/kg (cf. supra).
Dans cette étude, chaque chien est équipé d'un télétransmetteur implantable de type "DSI
radio-telemetry transmitter" permettant un enregistrement [CG en continu sur 24h par séquences de 10 min, enregistrement incluant la mesure des espaces PQ, QRS, QT
et QTc (correction selon la formule de Van de Water), le rythme cardiaque ainsi que les pA
systolique et diastolique et la pA moyenne. L'analyse des [CG est réalisée au moyen du logiciel ECG51a de chez Notocord Systems et celle des pA avec le logiciel APR30a, également de chez Notocord Systems .
Résultats attendus : il est attendu un allongement significatif des intervalles QT et QTc sous moxifloxacine et un maintien de ces intervalles dans la zone de normalité en cas de prétraitement par AU.
EXEMPLE 2: Impact de l'ATT sur l'allongement du QT provoqué par la moxifloxacine chez l'Homme Principe : suivant la recommandation ICH E14 de 2005 (FDA, 2005), une étude de type TQT
("through QT study") est engagée chez le volontaire sain afin d'évaluer l'effet protecteur d'AU à l'égard d'un allongement de l'espace QT provoqué par l'administration d'une dose .. orale unique de 400 mg de moxifloxacine.
Méthode : il s'agit d'une étude en cross-over et à dose unique réalisée chez le volontaire sain.
Les volontaires, 16 hommes de 18 à 40 ans, sont sélectionnés sur les critères suivants :
antécédents médicaux, examen physique (dont un BMI compris entre 18 et 26 kg/m2), signes vitaux, examens clinique, bilan biologique et [CG, 12 dérivations.
Les volontaires retenus sont équipés d'un Holter [CG pour un enregistrement de 24h.
Quatre séquences sont testées avec une période de wash-out de 7 jours entre chaque :
= ire séquence ¨ aucun traitement n'est administré ;
14 = 2ème séquence ¨ chaque volontaire reçoit une dose orale de 400 mg de moxifloxacine;
= 3ème séquence ¨ chaque volontaire prend par la bouche 75 mg d'ATT (3 comprimés de Sulfarlem 25) ;
= 4ème séquence ¨ chaque volontaire reçoit une dose orale de 400 mg de moxifloxacine, 60 min après une prise orale de 75 mg d'ATT (3 comprimés de Sulfarlem 25).
Critère principal d'évaluation : pour chacun des points successifs de mesure ("time point") considérés de façon indépendante, la borne supérieure de l'intervalle de confiance doit .. exclure 10 msec pour le "double delta delta QTcF change from baseline", le QTcF étant l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia, jugée plus appropriée en clinique humaine que les autres formules de correction existantes.
Résultat attendu : que, sous AU, la borne supérieure de l'intervalle de confiance de l'effet .. de la moxifloxacine sur l'intervalle QTcF revienne dans la zone de sécurité, c'est-à-dire, que cette borne supérieure soit inférieure à 10 msec.
= 3ème séquence ¨ chaque volontaire prend par la bouche 75 mg d'ATT (3 comprimés de Sulfarlem 25) ;
= 4ème séquence ¨ chaque volontaire reçoit une dose orale de 400 mg de moxifloxacine, 60 min après une prise orale de 75 mg d'ATT (3 comprimés de Sulfarlem 25).
Critère principal d'évaluation : pour chacun des points successifs de mesure ("time point") considérés de façon indépendante, la borne supérieure de l'intervalle de confiance doit .. exclure 10 msec pour le "double delta delta QTcF change from baseline", le QTcF étant l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia, jugée plus appropriée en clinique humaine que les autres formules de correction existantes.
Résultat attendu : que, sous AU, la borne supérieure de l'intervalle de confiance de l'effet .. de la moxifloxacine sur l'intervalle QTcF revienne dans la zone de sécurité, c'est-à-dire, que cette borne supérieure soit inférieure à 10 msec.
Claims (17)
1. Inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale choisi parmi l'anéthole trithione (ATT) ou la 4-OH-anéthole trithione (ATX) ou un ester d'ATX ou une combinaison d'au moins deux de ces molécules pour son utilisation dans la prévention du risque d'allongement du QT associée à la prise d'un médicament connu pour allonger l'espace QT.
2. Inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale selon la revendication 1, pour son utilisation selon la revendication 1, ledit inhibiteur étant l'ATT.
3. Inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale selon l'une des revendications 1 ou 2, pour son utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, ledit médicament pouvant entrainer un allongement du QT étant choisi parmi la liste suivante :
Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir, , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib, Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine , Dexmedetomidine , Diphenhydramine , Disopyramide, Dofetilide , Dolasetron , Domperidone , Donepezil , Doxepine, Dronedarone, Droperidol, Efavirenz , Eliglustat , Epirubicine , Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole, Ezogabine , Retigabine , Famotidine , Felbamate , Fingolimod , Flecainide , Fluconazole, Fluorouracil , Fluoxetine , Flupentixol , Fluvoxamine , Furosemide , Fluphenazine Galantamine , Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron , Grepafloxacine, Halofantrine , Haloperidol , Hydrochlorothiazide , Hydrocodone ,Hydroquinidine, Hydroxychloroquine , Hydroxyzine, lbogaine , Ibutilide , lloperidone, lmipramine, lndapamide , Inotuzumab ozogamicine , lsradipine , ltraconazole , lvabradine , Ketanserine, Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib , Lenvatinib , Leuprolide , Levofloxacine, Levomepromazine , methotrimeprazine , Levosulpiride , Lithium , Loperamide , Lopinavir, ritonavir, , Melperone , Mesoridazine , Methadone , Metoclopramide , Metronidazole, Midostaurine, Mifepristone , Mirabegron , Mirtazapine , Moexipril , Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir, , Nicardipine , Nilotinib , Norfloxacine , Nortriptyline, Nusinersen , Ofloxacine , Olanzapine , Omeprazole , Ondansetron , Osimertinib, Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone , Palonosetron , Panobinostat , Pantoprazole, Papaverine , Paroxetine , Pasireotide , Pazopanib , Pentamidine , Perphenazine, Pilsicainide , Pimavanserine, Pimozide , Pipamperone , Piperacilline, Tazobactam, Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinib, Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Tipiracil, Trioxyde de Zinc, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol.
Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir, , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib, Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine , Dexmedetomidine , Diphenhydramine , Disopyramide, Dofetilide , Dolasetron , Domperidone , Donepezil , Doxepine, Dronedarone, Droperidol, Efavirenz , Eliglustat , Epirubicine , Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole, Ezogabine , Retigabine , Famotidine , Felbamate , Fingolimod , Flecainide , Fluconazole, Fluorouracil , Fluoxetine , Flupentixol , Fluvoxamine , Furosemide , Fluphenazine Galantamine , Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron , Grepafloxacine, Halofantrine , Haloperidol , Hydrochlorothiazide , Hydrocodone ,Hydroquinidine, Hydroxychloroquine , Hydroxyzine, lbogaine , Ibutilide , lloperidone, lmipramine, lndapamide , Inotuzumab ozogamicine , lsradipine , ltraconazole , lvabradine , Ketanserine, Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib , Lenvatinib , Leuprolide , Levofloxacine, Levomepromazine , methotrimeprazine , Levosulpiride , Lithium , Loperamide , Lopinavir, ritonavir, , Melperone , Mesoridazine , Methadone , Metoclopramide , Metronidazole, Midostaurine, Mifepristone , Mirabegron , Mirtazapine , Moexipril , Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir, , Nicardipine , Nilotinib , Norfloxacine , Nortriptyline, Nusinersen , Ofloxacine , Olanzapine , Omeprazole , Ondansetron , Osimertinib, Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone , Palonosetron , Panobinostat , Pantoprazole, Papaverine , Paroxetine , Pasireotide , Pazopanib , Pentamidine , Perphenazine, Pilsicainide , Pimavanserine, Pimozide , Pipamperone , Piperacilline, Tazobactam, Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinib, Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Tipiracil, Trioxyde de Zinc, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol.
4. Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale choisi parmi l'anéthole trithione (ATT) ou la 4-OH-anéthole trithione (ATX) ou un ester d'ATX ou une combinaison d'au moins deux de ces molécules et des excipients, pour son utilisation dans la prévention du risque d'allongement du QT
associée à la prise d'un médicament connu pour allonger l'espace QT.
associée à la prise d'un médicament connu pour allonger l'espace QT.
5. Anéthole trithione (ATT) pour son utilisation en monothérapie dans la prévention du risque d'allongement du QT associée à la prise d'un médicament connu pour allonger l'espace QT choisi parmi la liste suivante : Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib, Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine , Dexmedetomidine , Diphenhydramine , Disopyramide, Dofetilide , Dolasetron , Domperidone , Donepezil , Doxepine, Dronedarone, Droperidol, Efavirenz , Eliglustat , Epirubicine , Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole, Ezogabine , Retigabine , Famotidine , Felbamate , Fingolimod , Flecainide , Fluconazole, Fluorouracil , Fluoxetine , Flupentixol, Fluvoxamine, Furosemide, Fluphenazine Galantamine , Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron , Grepafloxacine, Halofantrine , Haloperidol , Hydrochlorothiazide, Hydrocodone, Hydroquinidine, Hydroxychloroquine , Hydroxyzine, lbogaine, lbutilide, lloperidone, lmipramine, lndapamide , Inotuzumab ozogamicine , lsradipine , ltraconazole , lvabradine , Ketanserine, Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib , Lenvatinib , Leuprolide , Levofloxacine, Levomepromazine , methotrimeprazine , Levosulpiride , Lithium , Loperamide , Lopinavir, ritonavir , Melperone , Mesoridazine , Methadone , Metoclopramide , Metronidazole, Midostaurine, Mifepristone , Mirabegron , Mirtazapine , Moexipril , Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir , Nicardipine , Nilotinib , Norfloxacine , Nortriptyline, Nusinersen , Ofloxacine , Olanzapine , Omeprazole , Ondansetron , Osimertinib, Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone , Palonosetron , Panobinostat , Pantoprazole, Papaverine , Paroxetine , Pasireotide , Pazopanib , Pentamidine , Perphenazine, Pilsicainide , Pimavanserine, Pimozide , Pipamperone , Piperacilline, Tazobactam, Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinib, Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Tipiracil, Trioxyde de Zinc, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol.
6. Anéthole trithione (ATT) pour son utilisation selon la revendication 5, administré à une dose journalière comprise entre 40 et 400 mg.
7. Anéthole trithione (ATT) pour son utilisation selon la revendication 6, administré à une dose journalière comprise entre 80 et 240 mg.
8. Anéthole trithione (ATT) pour son utilisation selon l'une des revendications 6 ou 7, administré à une dose de 80 mg par prise.
9. Composition pharmaceutique comprenant, en plus des excipients appropriés, à
la fois (i) de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'espace QT choisi parmi la liste suivante : Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib, Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine , Dexmedetomidine , Diphenhydramine , Disopyramide, Dofetilide , Dolasetron , Domperidone , Donepezil , Doxepine, Dronedarone, Droperidol, Efavirenz , Eliglustat , Epirubicine , Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole, Ezogabine , Retigabine , Famotidine , Felbamate , Fingolimod , Flecainide , Fluconazole, Fluorouracil , Fluoxetine , Flupentixol , Fluvoxamine , Furosemide , Fluphenazine Galantamine , Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron , Grepafloxacine, Halofantrine , Haloperidol , Hydrochlorothiazide , Hydrocodone ,Hydroquinidine, Hydroxychloroquine , Hydroxyzine, lbogaine , lbutilide , lloperidone, lmipramine, lndapamide , Inotuzumab ozogamicine , lsradipine , ltraconazole , lvabradine , Ketanserine, Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib , Lenvatinib , Leuprolide , Levofloxacine, Levomepromazine , methotrimeprazine , Levosulpiride , Lithium , Loperamide , Lopinavir, ritonavir , Melperone , Mesoridazine , Methadone , Metoclopramide , Metronidazole, Midostaurine, Mifepristone , Mirabegron , Mirtazapine , Moexipril , Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir , Nicardipine , Nilotinib , Norfloxacine , Nortriptyline, Nusinersen , Ofloxacine , Olanzapine , Omeprazole , Ondansetron , Osimertinib, Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone , Palonosetron , Panobinostat , Pantoprazole, Papaverine , Paroxetine , Pasireotide , Pazopanib , Pentamidine , Perphenazine, Pilsicainide , Pimavanserine, Pimozide , Pipamperone , Piperacilline, Tazobactam, Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinib, Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Tipiracil, Trioxyde de Zinc, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol.
la fois (i) de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'espace QT choisi parmi la liste suivante : Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib, Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine , Dexmedetomidine , Diphenhydramine , Disopyramide, Dofetilide , Dolasetron , Domperidone , Donepezil , Doxepine, Dronedarone, Droperidol, Efavirenz , Eliglustat , Epirubicine , Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole, Ezogabine , Retigabine , Famotidine , Felbamate , Fingolimod , Flecainide , Fluconazole, Fluorouracil , Fluoxetine , Flupentixol , Fluvoxamine , Furosemide , Fluphenazine Galantamine , Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron , Grepafloxacine, Halofantrine , Haloperidol , Hydrochlorothiazide , Hydrocodone ,Hydroquinidine, Hydroxychloroquine , Hydroxyzine, lbogaine , lbutilide , lloperidone, lmipramine, lndapamide , Inotuzumab ozogamicine , lsradipine , ltraconazole , lvabradine , Ketanserine, Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib , Lenvatinib , Leuprolide , Levofloxacine, Levomepromazine , methotrimeprazine , Levosulpiride , Lithium , Loperamide , Lopinavir, ritonavir , Melperone , Mesoridazine , Methadone , Metoclopramide , Metronidazole, Midostaurine, Mifepristone , Mirabegron , Mirtazapine , Moexipril , Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir , Nicardipine , Nilotinib , Norfloxacine , Nortriptyline, Nusinersen , Ofloxacine , Olanzapine , Omeprazole , Ondansetron , Osimertinib, Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone , Palonosetron , Panobinostat , Pantoprazole, Papaverine , Paroxetine , Pasireotide , Pazopanib , Pentamidine , Perphenazine, Pilsicainide , Pimavanserine, Pimozide , Pipamperone , Piperacilline, Tazobactam, Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinib, Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Tipiracil, Trioxyde de Zinc, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, comprenant à la fois (i) de l'ATT
et (ii) un médicament connu pour allonger l'espace QT choisi tel que défini à
la revendication 9.
et (ii) un médicament connu pour allonger l'espace QT choisi tel que défini à
la revendication 9.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle ledit médicament est la moxifloxacine.
12. Composition pharmaceutique comprenant à la fois (i) de l'ATT et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT ayant été retiré du marché en raison d'un rapport bénéfice risque défavorable, et les excipients appropriés.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 pour son utilisation selon la revendication 12, dans laquelle ledit médicament est choisi parmi la liste suivante :
Terfénadine, Sertindole, Astémizole, Grépafloxacine, Dropéridol, Lévacéthylméthadol, Cisapride, Thioridazine.
Terfénadine, Sertindole, Astémizole, Grépafloxacine, Dropéridol, Lévacéthylméthadol, Cisapride, Thioridazine.
14. Chimère formée entre l'ATX et un médicament appartenant à la classe des fluoroquinolones.
15. Chimère selon la revendication 14 dans laquelle ledit médicament appartenant à la classe des fluoroquinolones est choisi parmi la moxifloxacine, la lévofloxacine, la ciprofloxacine ou la grépafloxacine.
16. Composition pharmaceutique comportant une chimère formée entre l'ATX et un médicament appartenant à la classe des fluoroquinolones, ainsi que les excipients appropriés.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle ledit médicament appartenant à la classe des fluoroquinolones est choisi parmi la moxifloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine et la grépafloxacine.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FRFR17/51836 | 2017-03-07 | ||
| FR1751836A FR3063640B1 (fr) | 2017-03-07 | 2017-03-07 | Traitement de la fibrose pulmonaire a l'aide d'un inhibiteur selectif de la production d'especes reactives de l'oxygene d'origine mitochondriale |
| FR1751839A FR3063643A1 (fr) | 2017-03-07 | 2017-03-07 | Prevention des risques associes a un allongement de l'intervalle qt d'origine medicamenteuse a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale |
| FRFR17/51839 | 2017-03-07 | ||
| PCT/FR2018/050521 WO2018162845A1 (fr) | 2017-03-07 | 2018-03-07 | Prevention des risques associes à un allongement de l'intervalle qt d'origine medicamenteuse à l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA3054992A1 true CA3054992A1 (fr) | 2018-09-13 |
Family
ID=61764045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA3054992A Pending CA3054992A1 (fr) | 2017-03-07 | 2018-03-07 | Prevention des risques associes a un allongement de l'intervalle qt d'origine medicamenteuse a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11554106B2 (fr) |
| EP (1) | EP3592427A1 (fr) |
| JP (1) | JP2020510675A (fr) |
| CA (1) | CA3054992A1 (fr) |
| WO (1) | WO2018162845A1 (fr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110337290A (zh) | 2016-12-31 | 2019-10-15 | 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 | 舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途 |
| CN115154440A (zh) | 2018-06-27 | 2022-10-11 | 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 | 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法 |
| EP3999058A4 (fr) | 2019-07-19 | 2023-05-03 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Régimes de traitement non sédatifs à base de dexmédétomidine |
| FR3112220B1 (fr) | 2020-07-02 | 2022-07-08 | Lencify | Procede de recherche assistee dans une base de donnees et systeme de recherche associe |
| EP4587019A2 (fr) | 2022-09-14 | 2025-07-23 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Compositions d'alcaloïdes de l'iboga et méthohdes de traitement |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
| US11903944B1 (en) | 2023-05-30 | 2024-02-20 | King Faisal University | Experimental model using pazopanib-induced cardiotoxicity |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001009118A2 (fr) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Patrick T Prendergast | Composes dithiolthione pour le traitement de troubles neurologiques et pour renforcer la memoire |
| FR2807944B1 (fr) * | 2000-04-25 | 2003-06-13 | Solvay Pharma | Utilisation de l'anethole-dithiolethione dans la prevention et le traitement de la tenotoxicite induite par un medicament |
| EP1645288A1 (fr) * | 2004-10-07 | 2006-04-12 | CTG Pharma S.r.l. | Nouveaux régulateurs des facteurs de transcription nucleaire |
| CN1732926B (zh) * | 2005-09-02 | 2010-08-18 | 姚俊华 | 一种含药软胶囊 |
| US9074254B2 (en) * | 2007-03-29 | 2015-07-07 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Method of predicting a predisposition to QT prolongation |
| ITMI20080382A1 (it) * | 2008-03-07 | 2009-09-08 | Ctg Pharma S R L | Composizioni farmaceutiche oculari |
| BR112012025017A2 (pt) | 2010-04-01 | 2016-08-16 | Theravida Inc | métodos para melhorar a qualidade do sono. |
| BR112013028755A2 (pt) * | 2011-05-10 | 2017-01-31 | Theravida Inc | combinações de solifenacina e estimulantes salivares para o tratamento de bexiga hiperativa |
| JP6895252B2 (ja) * | 2013-12-18 | 2021-06-30 | サインパス ファルマ, インク.Signpath Pharma, Inc. | 心筋ｉｋｒチャネルの薬剤誘発性阻害のリポソームによる軽減 |
| WO2017042267A1 (fr) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Orphan Partners 2 | Composés pour le traitement de maladies liées à la production de formes réactives de l'oxygène (fro) mitochondriales |
-
2018
- 2018-03-07 WO PCT/FR2018/050521 patent/WO2018162845A1/fr not_active Ceased
- 2018-03-07 US US16/492,546 patent/US11554106B2/en active Active
- 2018-03-07 CA CA3054992A patent/CA3054992A1/fr active Pending
- 2018-03-07 EP EP18712965.5A patent/EP3592427A1/fr not_active Withdrawn
- 2018-03-07 JP JP2019548367A patent/JP2020510675A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210052549A1 (en) | 2021-02-25 |
| EP3592427A1 (fr) | 2020-01-15 |
| WO2018162845A1 (fr) | 2018-09-13 |
| US11554106B2 (en) | 2023-01-17 |
| JP2020510675A (ja) | 2020-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3054992A1 (fr) | Prevention des risques associes a un allongement de l'intervalle qt d'origine medicamenteuse a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale | |
| US20240398729A1 (en) | Methods and Compositions for the Treatment of Cytoplasmic Glycogen Storage Disorders | |
| RU2582223C2 (ru) | Способ лечения неврологических состояний сердечными гликозидами | |
| AU2016226006B2 (en) | Method of treatment with tradipitant | |
| EP3193907A1 (fr) | Procédé de traitement de syndrome prader-willi | |
| AU2015317877A1 (en) | Methods and compositions for treating psychotic disorders | |
| TW201609640A (zh) | 吲哚基及吲哚啉基異羥肟酸於治療神經退化病症或認知缺乏之用途 | |
| CA3182891A1 (fr) | Utilisations d'ornithine phenylacetate pour le traitement de l'hyperammonemie | |
| Li et al. | Lysosomal reacidification ameliorates vinyl carbamate-induced toxicity and disruption on lysosomal pH | |
| Umezu | Evidence for dopamine involvement in ambulation promoted by menthone in mice | |
| US9176146B2 (en) | Methods of treating autism spectrum disorders and compositions for same | |
| Kotagale et al. | Withaferin A attenuates Alcohol Abstinence Signs in Rats | |
| KR101456953B1 (ko) | 이카리시드 ｉｉ의 남성 또는 여성 성기능장애의 예방 또는 치료제 제조에서의 용도 | |
| EP4069232B1 (fr) | Masupirdine pour le traitement de symptômes comportementaux et psychologiques de démence | |
| Tariot et al. | Galantamine, a Novel Treatment for Alzheimer's Disease: A Review of Long‐term Benefits to Patients and Caregivers | |
| FR3063643A1 (fr) | Prevention des risques associes a un allongement de l'intervalle qt d'origine medicamenteuse a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale | |
| WO2011016799A1 (fr) | Procédés de traitement de lautisme de troubles du spectre de lautisme et compositions pour ceux-ci | |
| US20230172895A1 (en) | Methods of treating or preventing organophosphorus poisoning | |
| KR20250150510A (ko) | 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CA3213864C (fr) | Regime posologique de tradipitant | |
| TR2021022259A2 (tr) | Imidurea Molekülü, Imidurea İzomer Molekül Formları veya Bunların Farmasotik Olarak Kabul Edilen Imidurea İzomer Molekül Formlarının Tuz Örneklerinin Asetilkolinesteraz İnhibitör Aktivitesi | |
| KR20240021760A (ko) | 알츠하이머병의 치료 방법 | |
| WO2016042117A1 (fr) | Compositions comprenant un compose de la famille des avermectines et de la doxycycline pour le traitement de la rosacee | |
| Curran et al. | Hypnosedatives and anxiolytics | |
| CN114761008A (zh) | 用于在患有痴呆的患者中治疗行为和心理症状的方法 |