MX2013013125A - Combinaciones de solifenacina y estimulantes salivales para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. - Google Patents

Abstract

Se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de solifenacina de liberación prolongada, o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable. También se divulgan métodos para tratar a un paciente que sufre de vejiga hiperactiva, el método comprende la identificación de un paciente en necesidad del mismo, y la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de solifenacina de liberación prolongada o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable. También se divulgan métodos para aliviar un efecto secundario del tratamiento de la vejiga hiperactiva en un paciente que sufre de la misma, el método comprendiendo la identificación de un paciente en necesidad del mismo, y la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de solifenacina de liberación prolongada, o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

COMBINACIONES DE SOLIFENACINA Y ESTIMULANTES SALIVALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA VEJIGA HIPERACTIVA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Provisional Estadounidense No. 61/484,658, presentada el 10 de mayo de 2011 por Mehdi Pabor i et al., y titulada "COMBINACIONES DE SOLIFENACINA Y ESTIMULANTES SALIVALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA VEJIGA HIPERACTIVA" , la cual se incorpora en este documento mediante referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuentra en el campo de composiciones farmacéuticas y métodos para el uso de las mismas para el tratamiento de la vejiga hiperactiva y para la reducción de varios efectos secundarios de la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La vejiga hiperactiva (VH) se caracteriza por contracciones involuntarias del músculo detrusor durante el llenado de la vejiga. Estas contracciones pueden ser asintomáticas o pueden provocar los tres síntomas comunes que definen clínicamente la VH: frecuencia de micción; urgencia; e incontinencia por urgencia o refleja. La frecuencia es un aumento en el número de micciones, hasta tantas como ocho o más al día. La urgencia es el deseo fuerte y repentino por orinar. La incontinencia por urgencia, o la incontinencia refleja, es la situación en la cual la urgencia por orinar no puede ser controlada y el paciente moja su ropa. La nicturia, o la frecuencia urinaria nocturna que interrumpe el sueño (más de dos veces por noche) , se incluye frecuentemente como un cuarto síntoma. Los síntomas de la VH pueden aparecer individualmente o juntos, y no se sabe si tienen una causa patológica o neurogénica.

Diversas clases de fármacos se han usado para tratar y manejar la VH, incluyendo agentes antimuscarínicos . Los agentes antimuscarínicos, que ejercen sus efectos en los receptores muscarínicos y suprimen o disminuyen la intensidad de las contracciones involuntarias del músculo detrusor, son la farmacoterapia de primera opción para la VH, y pueden ser la única terapia disponible cuya eficacia no se cuestiona. El succinato de solifenacina es un agente antimuscarínico extensivamente estudiado. Una limitante principal del uso de la solifenacina es que carece de especificidad para el tejido vesical, con algunos efectos secundarios molestos resultantes, tales como boca seca, constipación, efectos de cognición, sueño alterado, etc.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se divulgan en este documento composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de solifenacina de liberación prolongada, o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista muscarínico . También se divulgan en este documento métodos para tratar un paciente que sufre de vejiga hiperactiva, el método comprende la identificación de un paciente en necesidad del mismo, y administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de solifenacina de liberación prolongada (por ejemplo, VESIcare®) , o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista muscarínico .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un gráfico que muestra los resultados de un estudio clínico sobre la formación de saliva cuando al sujeto se le administró a) ningún fármaco (A) ; b) 10 mg de VESIcare® (¦) ; y c) 10 mg de VESlcare® seguidos por 7.5 mg de pilocarpina 1.5 horas después de la administración de solifenacina (·) .

La Figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de un estudio clínico sobre la formación de saliva cuando al sujeto se le administró a) ningún fármaco (A); b) 10 mg de VESlcare® (¦) ; y e) 10 mg de VESlcare® seguidos por 10 mg de pilocarpina 2 horas después de la administración de solifenacina (?) .

La Figura 3 es un gráfico que muestra los resultados de un estudio clínico sobre la formación de saliva cuando al sujeto se le administró a) ningún fármaco (A); b) 10 mg de VESlcare® (¦ ) ; y e) 10 mg de VESlcare® seguidos por 7.5 mg de pilocarpina 2 horas después de la administración de solifenacina (?) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Las principales limitaciones del tratamiento de la vejiga hiperactiva (VH) son los efectos secundarios de sequedad de boca y estreñimiento. El enfoque actual para tratar la boca seca es el desarrollo de liberación sostenida de la fracción activa, tal como solifenacina en forma de VESIcare®, que se describe en la patente Estadounidense No. 7,781,449, que se incorpora en este documento por referencia en su totalidad. Sin embargo, los pacientes que toman la formulación de liberación sostenida de acción prolongada de solifenacina todavía sufren de estos efectos secundarios y por lo tanto su calidad de vida se ve obstaculizada de manera significativa en la medida en que la mayoría de los pacientes suspenden las medicaciones después de unos 4-6 meses.

Por lo tanto, en el primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de liberación sostenido de solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista muscarínico.

La solifenacina, que tiene el nombre químico (IS) - (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-e-ilo 3 , 4-dihidro-l-fenilo-2 (1H) -isoquinolinacarboxilato, es un antagonista del receptor muscarínico. En algunas modalidades, la solifenacina usada en la composición y los métodos aquí divulgados se formula de manera similar al producto VESIcare® (como succinato de solifenacina) . En otras modalidades, la solifenacina se formula como un comprimido de desintegración oral, tal como VESIcare® OD, comercializado por Astellas .

En el contexto de la presente descripción, un "agonista muscarínico" es un compuesto que modula, es decir, agoniza, la actividad de un receptor muscarínico, ya sea directamente o indirectamente. Un agonista muscarínico actúa directamente sobre los receptores muscarínicos cuando el propio agonista muscarínico se une al receptor muscarínico y modula su actividad. Un agonista muscarínico actúa indirectamente sobre los receptores muscarínicos cuando el agonista muscarínico estimula la producción de un agonista muscarínico endógeno, que a su vez agoniza los receptores' muscarínicos. Un agonista muscarínico endógeno es una pareja de unión natural de los receptores muscarínicos y es producido por el cuerpo del sujeto mismo. Un ejemplo de un agonista muscarínico endógeno es la acetilcolina .

En ciertas modalidades, los agonistas muscarínicos seleccionados del grupo que consiste de pilocarpina, cevimelina, anetol tritiona, napadisilato de aclatonio, y yohimbina, o su o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, el agonista muscarínico es pilocarpina, o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, el segundo compuesto es la cevimelina, o su sal ó profármaco farmacéuticamente aceptable.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no abroga la actividad biológica y las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse por reacción de un compuesto de la invención con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico , ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse también por reacción de un compuesto de la invención con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o una sal de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tales como calcio o una sal de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil ) metilamina, y sales de los mismos con aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.

A lo largo de la presente descripción, cuando un compuesto particular se nombra, se entiende que el nombre se refiere tanto a la base libre o ácido libre, del compuesto, y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Así, por ejemplo, el alcance de la expresión "solifenacina" abarca tanto la base libre de solifenacina, es decir, (1S)-(3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo 3 , 4-dihidro-l-fenilo- 2 (1H) -isoquinolinocarboxilato y sus diversas sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo succinato de solifenacina .

Los compuestos útiles para las composiciones Y métodos descritos en este documento pueden ser utilizados en diversas formulaciones. Ciertas formulaciones afectan a la velocidad a la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo del paciente. Por lo tanto, algunas formulaciones son formulaciones de liberación inmediata, mientras que otras formulaciones de liberación se retrasan, de liberación sostenida o formulaciones de liberación prolongada .

Por lo tanto, en algunas modalidades, se divulgan en este documento combinaciones en las que la solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, están en una formulación de liberación prolongada, mientras que el agonista muscarínico está en una formulación de liberación inmediata. En otras modalidades, tanto la solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como el agonista muscarínico se encuentran en una formulación de liberación prolongada.

Por "formulación de liberación prolongada" de solifenacina se entiende una formulación de solifenacina, similar a la encontrada en VESIcare®, en donde la solifenacina se administra una vez al día.

Las composiciones descritas en este documento son particularmente útiles en el alivio de los principales efectos secundarios en el tratamiento de la VH, a saber, la boca seca, molestias alrededor de la boca, dificultad para hablar secundaria a la sequedad de boca, grado de dificultad para masticar los alimentos secundaria a la sequedad en la boca, y/o la falta de calidad del sueño, mejorar la tolerabilidad, y mejorar el cumplimiento del paciente al tiempo que aumenta la calidad de vida del paciente.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de un paciente que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de liberación sostenida de solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista muscarínico.

Un paciente en necesidad de los métodos de tratamiento descritos en este documento puede ser un paciente que sufre de vejiga hiperactiva. El paciente también puede ser aquel que encuentra las terapias actuales para la vejiga hiperactiva incómodas y/o los efectos secundarios de la terapia, como la sequedad de boca, lo suficientemente intolerables como para requerir tratamiento complementario para aliviar los efectos secundarios. El paciente también puede ser uno que está considerando la interrupción del tratamiento para la vejiga hiperactiva debido a los efectos secundarios de la terapia. En algunas modalidades, un paciente que ha sido diagnosticado recientemente con vejiga hiperactiva, pero aún no ha sido tratado es un paciente en necesidad de los métodos de tratamiento y composiciones descritas en este documento. En estas modalidades, el paciente comienza el tratamiento utilizando los métodos y combinaciones descritas en este documento de manera que el paciente no experimenta alguno de los efectos secundarios, o experimenta los efectos secundarios en un grado menor .

En algunas modalidades la solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el agonista muscarínico se administran más o menos simultáneamente. En otras modalidades la solifenacina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra antes del agonista muscarínico. En aún otras modalidades, la solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra después del agonista muscarínico.

Cabe señalar que simplemente tomando el agonista muscarínico disponible comercialmente, por ejemplo, clorhidrato de pilocarpina, por ejemplo, comprimidos de Salagen®, o cualquier otro estimulante de las glándulas salivales en conjunción con un fármaco de VH no es eficaz para aliviar el efecto secundario de boca seca. Los métodos de la terapia y combinaciones terapéuticas descritos se dirigen a que coincida con el perfil farmacocinético del agonista muscarínico con los perfiles farmacocinéticos de solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .

Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que si la formulación de liberación prolongada de solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el agonista muscarínico se administran de tal manera que se produzca la concentración plasmática máxima de solifenacina casi al mismo tiempo después de la administración de la concentración plasmática máxima del agonista muscarínico, entonces el paciente no recibirá la combinación más eficaz de los dos compuestos. Es decir, en esta situación, el paciente todavía sufre de sequedad en la boca y los efectos secundarios relacionados que harían que el paciente se sienta incómodo. En cambio, si los dos compuestos se administran de tal manera que la concentración plasmática máxima para el agonista muscarínico se produzca un momento antes de la concentración plasmática máxima de la solifenacina, entonces el paciente recibe el máximo efecto terapéutico de la combinación.

Del mismo modo, si la formulación de liberación prolongada de solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el agonista muscarinico se administran de tal manera que el punto de tiempo en que se produce el flujo más bajo de saliva debido a la acción de la solifenacina casi se corresponde con el punto de tiempo en que se produce el flujo más alto de saliva debido a la acción del agonista muscarinico, entonces el paciente no recibirá la combinación más eficaz de los dos compuestos. En cambio, si los dos compuestos se administran de tal manera que el punto de tiempo en que se produce el flujo más bajo de saliva debido a la acción de solifenacina después del punto de tiempo en el que el flujo más alto de saliva habría ocurrido debido a la acción del agonista muscarinico en ausencia de solifenacina, entonces el paciente recibe el máximo efecto terapéutico de la combinación .

En algunas modalidades de los métodos anteriores, la solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el agonista muscarinico se administran de tal forma que la relación de sus concentraciones plasmáticas, en un punto dado en el tiempo después de su administración, es de un valor predeterminado. Los expertos en la técnica reconocerán que la relación de las concentraciones plasmáticas no es necesariamente la misma que la relación de la cantidad de compuesto administrado. Los compuestos se digieren de manera diferente en el intestino, atraviesan la pared del intestino de manera diferente, y tienen una tasa diferente de primer paso del metabolismo en el hígado. Por otra parte, la velocidad de eliminación por el riñon es diferente para los diversos compuestos. Así, por ejemplo, incluso si dos compuestos se administran en cantidades molares equivalentes, sus concentraciones plasmáticas en un punto en el tiempo después de la administración pueden ser significativamente diferentes. Los métodos descritos en este documento tienen en cuenta la farmacocinética de la ingesta de fármacos y el metabolismo, tal que la relación de los dos compuestos en el momento de la administración se ajusta de modo que los dos compuestos tengan una relación de concentración plasmática predeterminada.

Po lo tanto, los dos compuestos pueden administrarse simultáneamente, pero pueden formularse ' de tal manera que el retraso en su liberación cause el efecto terapéutico máximo para el paciente. En algunas de las modalidades, cuando los dos compuestos se administran simultáneamente, los dos compuestos están dentro de una forma de dosificación.

En algunas modalidades, la forma de dosificación está diseñada como liberación sostenida de un agente combinado con un segundo agente ya sea de liberación sostenida o de liberación inmediata para garantizar el máximo efecto terapéutico. Además, la dosis puede ser diseñada con base en los perfiles farmacocinéticos en donde la concentración plasmática máxima de un compuesto, por ejemplo, el agonista muscarínico, corresponde a la cantidad máxima de sequedad de boca causada por la solifenacina .

Además de reducir los efectos secundarios adversos experimentados por aquellos tratados por vejiga hiperactiva, los métodos y composiciones aquí ivulgados tienen ventajas adicionales. Actualmente, la dosis de los fármacos de tratamiento, tales como solifenacina, está limitada debido a los efectos secundarios. Algunos pacientes que sufren de vejiga hiperactiva no pueden tolerar las dosis que proporcionan terapia adecuada debido a los efectos secundarios adversos, por ejemplo, boca seca. Estos pacientes continúan sufriendo de vejiga hiperactiva aún cuando toman sus medicaciones, solamente porque la medicación no es administrada a una dosis eficaz. Al reducir los efectos secundarios usando los métodos y composiciones aquí divulgados, se le puede prescribir la ingesta de solifenacina al paciente a mayores dosis. Estas dosis mayores resultan en tener una vejiga menos activa y también resultan en un aumento en la capacidad intrínseca de la vejiga, al mismo tiempo que reducen o eliminan la boca seca.

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para aumentar la capacidad intrínseca de la vejiga, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista muscarinico.

El término "composición f rmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tales como diluyentes, lubricantes, agentes de carga, desintegrantes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración, por ejemplo por vía oral, del compuesto a un organismo. Múltiples técnicas de administración de un compuesto existen en técnica incluyendo, pero no limitándose a, administración oral, por inyección, inhalación, aerosol, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

El término "vehículo" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto e células o tejidos. Por ejemplo, el sulfóxido de dimetilo (DMSO) es un vehículo comúnmente utilizado, ya que facilita la captación de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo.

El término "diluyente" define compuestos químicos diluidos en agua que disuelven el compuesto de interés así como estabilizan la forma biológicamente activa del compuesto. Las sales disueltas en soluciones tamponadas se usan como diluyentes en la técnica. Una solución tamponada de uso común es solución salina tamponada con fosfato porque imita las condiciones salinas de la sangre humana. Debido a que las sales de tampón pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un diluyente tamponado rara vez modifica la actividad biológica de un compuesto .

En ciertas modalidades, la misma sustancia puede actuar como un vehículo, diluyente, o excipiente, o tener cualquiera de las dos funciones, o tener las tres funciones. Por lo tanto, un único aditivo a la composición farmacéutica puede tener múltiples funciones.

El término "fisiológicamente aceptable" define un vehículo o diluyente que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto.

Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se pueden administrar a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación, o vehículos o excipientes adecuados . Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co . , Easton, PA, 18a. edición, 1990.

Las vías de administración adecuadas pueden, por ejemplo, incluir administración oral, transdérmica, rectal, transmucosal , o intestinal; la administración parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares , así como inhalación, intratecal, intraventicular directa, interaperitoneal , intranasal o inyecciones intraoculares .

Alternativamente, uno puede administrar el compuesto en una manera local y no sistémica, por ejemplo, mediante la inyección del compuesto directamente en el área renal o cardiaca, frecuentemente en un depósito o una formulación de liberación sostenida, prolongada o retardada. Además, uno puede administrar la composición por medios transdérmicos .

Las composiciones f rmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar de una manera que es conocida por si misma, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, pulverización, emulsificación, encapsulacón, atrapamiento o de fabricación de comprimidos .

Las composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida y los perfiles farmacocinéticos de cada componente de la terapia de combinación deseada. Cualquiera de las técnicas bien conocidas, vehículos y excipientes se pueden usar como adecuados y como se entiende en la técnica, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, citado anteriormente.

Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la mezcla de uno o más excipientes sólidos con la combinación farmacéutica de la invención, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenadores tales como azúcares, incluidas la lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como la pirrolidona de polivinilo reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tales como alginato de sodio.

Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas, hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol.

Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los ingredientes activos mezclados con rellenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalménte, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoíes líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración .

Muchos de los compuestos usados en las combinaciones farmacéuticas de la invención pueden proporcionarse en forma de sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos, incluyendo pero no limitados a ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, y similares. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que los correspondientes ácidos libres o las formas base.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad terapéuticamente eficaz para lograr los fines pretendidos. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o aminorar los síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto siendo tratado .

Típicamente, el rango de dosis de la composición administrada al paciente puede ser desde aproximadamente 0.010 a 1000 mg/kg de peso corporal del paciente. La dosificación puede ser una sola o una serie de dos o más dadas en el curso de uno o más días, según lo necesite el paciente. Nótese que para la solifenacina y el agonista muscarínico, se han establecido dosificaciones humanas para el tratamiento de al menos algunas condiciones. Por ejemplo, para la solifenacina la dosis preferida es entre 0.1 mg a 50 mg, y la dosis más preferida es entre 1 mg a 30 mg. Otros rangos de dosis incluyen entre 1 y 20 mg, entre 2 mg a 17 mg, entre 5 a 15 mg, entre 7 mg a 15 mg. La dosis también puede ser de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg o 20 mg. Para la pilocarpina, la dosis preferida es entre 0.1 mg a 50 mg, y la dosis más preferida está entre 1 mg a 30 mg. Otros rangos de dosis incluyen entre 2 a 20 mg, entre 3 a 25 mg, y entre 4 a 20 mg. La dosis también puede ser a 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 13 mg, 15 mg y 20 mg.

Aunque la dosis exacta se puede determinar en base de fármaco por fármaco, en la mayoría de los casos, se pueden hacer algunas generalizaciones con respecto a la dosificación. El régimen de dosificación diaria para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 0.001 mg y 1.000 mg de cada ingrediente, preferentemente entre 0.01 mg y 500 mg, por ejemplo 1 a 200 mg o de cada ingrediente de las composiciones farmacéuticas de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, calculada como base libre o ácido libre, administrándose la composición de 1 a 4 veces por día o por semana. Alternativamente, las composiciones de la invención pueden ser administradas por la administración continua tales como liberación sostenida, retrasada o prolongada, preferiblemente a una dosis de cada ingrediente de hasta 500 mg por día. Por lo tanto, la dosificación diaria total mediante la administración oral de cada ingrediente estará típicamente en el rango de 0.1 mg a 2000 mg. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante un día, una semana o más, o durante meses o años.

En los casos de administración local o ingenta selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática.

La cantidad de la composición administrada, será, por supuesto, dependiente del sujeto tratado, del peso del sujeto, de la gravedad de la afección, de la manera de administración y del juicio del médico que prescribe.

Se entenderá por los expertos en la técnica que numerosas y diversas modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu de la presente invención. Por lo tanto, debe entenderse claramente que las formas de la presente invención son solamente ilustrativas y no están destinadas a limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS Los ejemplos siguientes no son limitantes y son meramente representativos de varios aspectos de la invención.

Ejemplo 1: Estudio de caso para una combinación. de solifenacina y pilocarpina En este estudio, se midió el efecto de la fenacina (VESlcare ® XR) , pilocarpina, la combinación de los dos, y el placebo por separado, sin embargo, estudios idénticos en un solo individuo.

Protocolo de estudio: El siguiente protocolo fue para un estudio humano piloto para evaluar la medida de la tasa de flujo de la saliva después de la administración de cápsula de 10 mg de VESIcare® y tableta de 7.5 o 10 mg mg de HCl de pilocarpina después de alrededor de 1.5 o 2 horas desde la administración de la solifenacina . El sujeto era un hombre blanco saludable, de 53 años de edad. El sujeto realizó lo siguiente : 1. Ayunó la noche anterior. 2. No tomó café o refresco 8 horas antes de tomar la primera dosis. 3. Registró el tiempo de micción y la medida de orina si fue posible. 4. Registró el grado de sequedad de la boca (Muy seco, seco, y no se seca) . 5. Grabó cualquier evento adverso. 6. Masticó una pieza de 1" x 1" de Parafilm {American National Can (Appleton, WI 54956) Código de barras No. 7-466676999) más de 2 minutos. 7. Recolectó la Parafilm mojada y la saliva en un recipiente tarado (recipiente previamente pesado) . 8. Midió la cantidad de saliva recolectada. 9. Trazó la saliva recolectada en intervalos de tiempo de 2 min en función del tiempo.

El sujeto ayunó durante la noche, pero tomó 240 mi de agua 1 hora antes de la dosis. El agua continuó ad lib hasta 1 h antes y 1 hora después de la dosis, diferente a 120 mi con VESIcare® y 120 mi con comprimido de 2.5 o 5 mg de Salagen, o una combinación de los mismos. Para el almuerzo, el sujeto consumió un bocadillo ligero. No tomó café, refresco, o bebidas alcohólicas o con cafeína.

La figura 1 muestra cinco líneas separadas. El primer (?) es la línea de base de salida de saliva corregida para el sujeto durante el transcurso de 12 horas. El sujeto en este caso no tomó ningún fármaco, pero siguió el protocolo del estudio descrito anteriormente con respecto a la alimentación y la ingesta de líquidos. Como muestra el gráfico, hay una variación natural de menos de aproximadamente ± 0.5 g/2 minutos de saliva durante el curso del estudio. La segunda línea (¦) es la salida de saliva corregida para el sujeto después haber tomado 10 mg de VESIcare® durante el curso de 12 horas. El gráfico muestra la medida de la depresión de la salida de saliva causada por la solifenacina . La boca seca máxima se produce en alrededor de 5 horas después de la administración de solifenacina . La tercera línea (·) muestra la salida de saliva corregida para el sujeto después de haber tomado 10 mg de VESIcare® seguidos de 7.5 mg de pilocarpina 1.5 horas después de la administración de solifenacina . Como puede verse, hay un incremento en la salida de saliva al inicio, seguido por una ligera depresión en la salida de saliva.

La Figura 2 muestra tres líneas separadas. Las dos primeras líneas (A y ¦) son idénticas a las de la Figura 1. La tercera línea (?) muestra la salida de saliva corregida para el sujeto que tomó 10 mg de VESIcare® seguidos de 10 mg de pilocarpina 2 horas después de la administración de solifenacina . Como puede verse, la máxima depresión de la salida de saliva sucede alrededor del mismo tiempo que cuando no se administra pilocarpina, y la salida de saliva es deprimida a una menor medida que cuando no se administraba pilocarpina.

La Figura 3 también muestra tres líneas separadas. Las dos pimeras líneas (A y ¦) son idénticas a las líneas respectivas de la Figura 1. La tercera línea (?) muestra la salida de saliva corregida para el sujeto que tomó 10 mg de VESIcare® seguidos de 7.5 mg de pilocarpina 2 horas después de la administración de solifenacina. Como puede verse, la salida de saliva corregida para la tercera línea ronda alrededor de la marca de cero, indicando que esta combinación estabiliza la generación de saliva.

Los datos de las Figura 1-3 se muestran en forma de tabla a continuación. La Tabla 1 enumera los valores absolutos del peso de la saliva recolectada (g/2 min) en los diversos puntos de tiempo para los diferentes grupos de estudio.

TABLA 1 a: 10V = 10 mg de VESIcare® b: 10V-7P-1 = 10 mg de VESIcare® seguidos de 7.5 mg de pilocarpina 1.5 horas después VESIcare®. c: 10V-7P-2 = 10 mg de VESIcare® seguidos de 7.5 mg de pilocarpina 2 horas después VESIcare®. d: 10V-7P-2 = 10 mg de VESIcare® seguidos de 10 mg de pilocarpina 2 horas después VESIcare®.

ND: No Determinado La Tabla 2 muestra los valores de la línea base que se muestran en la Tabla 1 corregidos. Para obtener los valores de la Tabla 2, el valor para el tiempo = 0 horas de la Tabla 1 se resta de los valores de los otros puntos de tiempo en cada columna.

TABLA 2 Como puede verse de los datos, el punto de máxima depresión de saliva para VESIcare® se produce en alrededor de 6 horas después de su administración. Estudios previos, por ejemplo la Figura 1 de 7,678,821, cuya figura y discusión relacionada en la descripción se incorporan por referencia en este documento, han demostrado que la producción máxima de saliva debido a 5 mg de pilocarpina se produce alrededor de 30 minutos después de su administración. Uno esperaría que para que la pilocarpina retardara la depresión de la saliva VESIcare ® XR más eficazmente, la pilocarpina tendría que ser administrada alrededor de 30 minutos antes del punto máximo de depresión debido a VESIcare®. Es decir, se esperaría que fuera necesario que la pilocarpina se administrara alrededor de 5.5 horas después de la administración de VESIcare®. Sin embargo, los resultados presentados en este documento demuestran de forma inesperada que se obtienen mejores resultados cuando la pilocarpina se administra alrededor de 2 horas después de la administración de VESIcare®.

Ejemplo 2: Sinopsis de Protocolo de Estudio Clínico Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la solifenacina ( VESIcare®} y la pilocarpina en pacientes con vejiga hiperactiva. Los objetivos del estudio fueron determinar el grado de sequedad en la boca después de la administración oral de solifenacina y pilocarpina, y determinar el efecto de la combinación sobre el número de nulos, y el número de episodios de incontinencia.

Los sujetos que tienen un control razonable de los síntomas de VH (frecuencia urinaria = 13 micciones/día y < 1 episodio de incontinencia/día) y tienen buena tolerabilidad (excluyendo la boca seca) mientras toman una dosis estable de VESIcare® (10 mg/día) fueron reclutados para participar en esta evaluación. A todos los sujetos se les administró VESIcare® durante al menos 4 a 6 semanas antes de administrar la terapia de combinación. Se pidió a los sujetos registrar sus síntomas de VH y el estado de los síntomas de la boca seca en un diario de 3 días.

Se pidió a los sujetos tomar pilocarpina (7.5 mg) 2 horas después de que tomaran VESIcare®. La combinación fue dada durante al menos 2 semanas (Periodo 1) y después se continuó por otras dos semanas (Periodo 2) . Al final de cada período de 2 semanas, se recabó un diario de 3 días para la evaluación de la función nula, los episodios de incontinencia, y sequedad en la boca.

Los datos relativos a la información miccional fueron recabados en los diarios que se registraron más de 3 días consecutivos al final de cada período de tratamiento. Las autoevaluaciones de sequedad en la boca y otras actividades/funciones relacionadas se realizaron utilizando escala visual analógica validada (VAS por sus siglas en inglés) de 100 mm que se completó en cada uno de los tres días del diario. En la VAS, el valor de 0 mm significa que no había síntoma adverso, mientras que el valor de 100 mm significa que el síntoma adverso fue a un nivel altamente intolerable. El valor medio obtenido durante los 3 días fue utilizado como valor para el período de tratamiento si era la línea de base (VESIcare® solo) o los periodos de estudio (combinación de VESIcare® y pilocarpina) .

Se calculó el valor medio (± desviación estándar (SD) ) para cada medición de 3 días para cada paciente. El punto de datos antes del inicio del Periodo 1 se consideró la línea de base. La corrección de la línea de base se aplicó restando el valor de la línea de base desde el punto de datos al final de los Periodos 1 y 2. Los valores de la línea de base corregidos se muestran en las tablas siguientes.

La Tabla 3 muestra el valor de línea de base corregido para el número de nulos (micciones) por día y el número de episodios de incontinencia (IE) por día. Como se puede ver, la adición de la pilocarpina a VESIcare® no afecta negativamente la eficacia de VESIcare®, porque el número de micciones e IEs no empeoran después de la introducción de la pilocarpina. Por lo tanto, la adición de un agonista muscarínico a la terapia antagonista muscarínica no altera el mecanismo de acción del antagonista.

TABLA 3 : Variación de Cambio desde la Linea de Base de Micción y Episodios de Incontinencia de Solifenacina ( VESicare®) con tratamiento *Cada valor representa la media de valor de micción por día recolectada durante un periodo de 3 días consecutivos .

Más significativamente, la boca seca y los síntomas adversos relacionados disminuyen significativamente. La Tabla 4 muestra los valores VAS de línea de base corregidos para la boca seca. Como puede observarse, al final de ambos Periodos, 1 y 2, el valor de VAS disminuye significativamente. Los datos muestran claramente que la pilocarpina puede anular efectivamente el efecto adverso de la boca seca de VESlcaré® en este estudio. Es importante hacer notar que el cambio desde el VAS de línea de base no cambió desde el Periodo 1 hasta el Periodo 2, mostrando que el efecto de la adición de pilocarpina a la terapia con VESIcare® es consistente a 1 largo del estudio.

TABLA 4 : Variación de Cambio desde la Línea de Base en los Valores VAS de la Boca Seca del Tratamiento con Solifenacina ( VESIcare®) * Cada valor representa la media de las puntuaciones de VAS de sequedad de boca recabada durante un periodo de 3 días consecutivos .

La Tabla 5 muestra los valores de VAS para otros síntomas adversos, secundarios relacionados a la boca seca. Estos incluyen la sensación general en la boca, la calidad del sueño, la facilidad para hablar, y la facilidad para tragar. Como muestran los datos, todos estos indicadores también mejoraron de manera sostenida y consistente cuando se añadió pilocarpina a la terapia de VESIcare®.

TABLA 5: Variación de Cambio desde la Línea de Base en los valores VAS de otros Síntomas Adversos Relacionados con la Boca Seca del Tratamiento con Solifenacina ( VESlcare®) * Cada valor representa la media de las puntuaciones VAS recabadas durante un período de 3 días consecutivos Ejemplo 3: Sinopsis de Protocolo de Estudio Clínico Se realiza un estudio para evaluar el efecto de dosis únicas de solifenacina (VESlcare®) y pilocarpina, solos y en combinación frente a placebo en la producción salival en voluntarios sanos. Los objetivos del estudio son determinar el flujo de saliva y el grado de sequedad en la boca después de la administración oral de la solifenacina y pilocarpina, sola y en combinación, frente a placebo, y determinar el efecto de la solifenacina y pilocarpina, sola y en combinación, sobre el volumen de orina/nulo y los signos vitales.

En cada período de tratamiento, después de un ayuno nocturno, los sujetos entran en la clínica y después de realizar las mediciones de línea de base, son asignados al azar a uno de los siguientes grupos: • Solifenacina {VESIcare®, 10 mg) , seguido a las 2 horas por placebo • Pilocarpina (5 mg) , seguido a las 2 horas por placebo • Placebo seguido a las 2 horas por placebo • Solifenacina ( VESIcare®, 10 mg) seguido a las 2 horas por pilocarpina (7.5 mg) • Solifenacina (VESIcare®, 10 mg) seguido a las 4 horas por pilocarpina (7.5 mg) Las siguientes mediciones se realizan justo antes y a intervalos frecuentes durante un máximo de 12 horas después de la dosis: « El flujo salival se determina al masticar un trozo de Parafilm durante 2 minutos • El grado de sequedad en la boca se determina por la escala analógica visual (VAS) • Se mide el volumen y frecuencia de orina/nulo durante 12 horas después de la dosis • Las muestras de sangre se toman de farmacocinéticas antes de la dosis, y 1 , 2 , 4 , 6 , 10 , 12 y 24 horas después de la dosis • La ingesta de alimentos y agua es estandarizada en el primer periodo de 12 horas El estudio es un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, con secuencias ( 5 tratamientos durante 5 semanas) con los fármacos que se administran por vía oral en una sola dosis. Hay un lavado de una semana entre tratamientos. La población de estudio se elige de la siguiente manera: • Voluntarios sanos • 12 sujetos • Hombres o mujeres no embarazadas =18 años • Peso 18 -28 kg/m2 IMC • Sin alergias conocidas a los agentes antimuscarxnicos • Sin antecedentes de glaucoma, retención urinaria, arritmias cardíacas • Sin medicamentos de venta libre, suplementos nutritivos o vitaminas dentro de los 10 días de la inscripción al estudio y durante todo el estudio Las evaluaciones (a excepción de la producción de orina) se realizan: 0.5 hr y dentro de los 10 minutos antes de la dosis, 1, 2, 4, 8, 12, y 24 horas después de la dosis. Se evalúa lo siguiente: 1) Flujo salival estimulado 2) Grado de sequedad en la boca (VAS) 3) Volumen de orina/nulo a más de 12 horas después de la dosis 4) Farmacocinética de la solifenacina y la pilocarpina Las precauciones estándares de seguridad, como el examen físico, historia clínica, antecedentes médicos, ECG, hematología, química clínica, análisis de orina realizado en el cribado y la terminación del estudio, detección de drogas /alcohol en la orina antes de la dosis para cada período, se toman signos vitales (RC y PA) en: antes de la dosis y a intervalos de 2 horas durante 12 horas, y un conocimiento de los eventos adversos durante y entre los periodos del estudio.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de solifenacina de liberación prolongada, o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de pilocarpina o su sal farmacéuticamente aceptable.

2. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y la pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable están provistos juntos en la misma forma de dosificación.

3. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis de entre 0.1 mg a 50 mg.

4. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis seleccionada del grupo que consiste de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg o 20 mg .

5. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis de entre 0.1 mg a 50 mg .

6. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la pilocarpiná, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis seleccionada del grupo que consiste de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 13 mg y 15 mg .

7. La composición de la reivindicación 1 comprendiendo, además, un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables .

8. Un método para tratar a un paciente que sufre de vejiga hiperactiva, el método comprendiendo: identificar a un paciente en necesidad del mismo, y administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de solifenacina de liberación prolongada, o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de pilocarpiná, o su sal farmacéuticamente aceptable.

9. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y la pilocarpiná, o su sal farmacéuticamente aceptable están provistos juntos en la misma forma de dosificación.

10. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y la pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable se administran por separado.

11. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis de entre 0.1 mg a 50 mg.

12. El método de la reivindicación 8, caracterizado parque la solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis seleccionada del grupo que consiste de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg o 20 mg.

13. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis de entre 0.1 mg a 50 mg.

14. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis seleccionada del grupo que consiste de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 13 mg y 15 mg.

15. Un método para aliviar un efecto secundario del tratamiento de la vejiga hiperactiva en un paciente que sufre de la misma, el método comprendiendo: identificar a un paciente en necesidad del mismo, y administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de solifenacina de liberación prolongada, o su sal farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable.

16. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque la solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y la pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable están provistos juntos en la misma forma de dosificación.

17. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque la solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis de entre 0.1 mg a 50 mg.

18. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque la solifenacina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis seleccionada del grupo que consiste de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg o 20 mg .

19. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque la pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis de entre 0.1 mg a 50 mg .

20. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque la pilocarpina, o su sal farmacéuticamente aceptable, está presente en una dosis seleccionada del grupo que consiste de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg , 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 13 mg y 15 mg.