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CN1030075C - 新的3-环烷基丙酰胺，它们的互变异构体及其盐类的制备方法 - Google Patents

新的3-环烷基丙酰胺，它们的互变异构体及其盐类的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备如通式(I)化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如说明书中所述。以及它们的异构体形式，它们与碱的盐类的方法，通式(I)的化合物具有优良的抗发炎活性。

Description

本发明的目的是一种制备相应于如下通式（Ⅰ）的新的3-环烷基丙酰胺的方法。
其中：
-R1表示含有3-6个碳原子的环烷基，
-R2表示氢原子，含有1-3个碳原子的烷基，
-R3，R4，R5，R6和R7可以相同也可以不相同，表示氢原子，卤素原子，含有1-6个碳原子的浅型或带支链的烷基，含有1-6个碳原子的线型或带支链的烷氧基，含有1-6个碳原子的烷硫基，-（CH2）m-CF3、-O-（CH2）m-CF3，-S-（CH2）m-CF3基团（其中m表示0-3的整数），-CF2-Hal，-OCF2-Hal，
Figure 911111328_IMG7
或-O（CF2）n-CF-Hal3-CF3基团（其中n代表1-3整数，Hal1和Hal2（可以相同也可以不相同）以及Hal和Hal3表示卤原子，
或者R3，R4，R5，R6和R7（相同或不同）表示硝基，叠氮基，睛基，-CO-R′基（其中R′表示羟基，含1-3个碳原子的烷基或烷氧基），或R3和R4一起形成-O-CH2-O-基，它们的互变异构体形式，以及它们与无机或有机碱的加成盐类。
在通式（Ⅰ）及下面所述的基团中：
-含3-6个碳原子环烷基意指环丙基，环丁基，环戊基或环己基;
-含1-3个碳原子烷基意指甲基，乙基，丙基，异丙基;
-含1-6个碳原子烷基优先地意指甲基，乙基，丙基，异丙基，线型或支链的丁基，线型或支链的戊基，线型或支链的己基;
-含1-6个碳原子烷氧基的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，线型或支链的丁氧基，线型或支链的戊氧基，线型或支链的己氧基;
-含1-6个碳原子的烷硫基的例子有甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙基硫基，线型或支链的丁硫基，线型或支链的戊硫基，线型或支链的己硫基，
-卤素原子最好为氟，氯，溴或碘原子。
与无机或有机碱加成的盐类的例子可以是与诸如钠、钾、锂、钙、镁等无机碱生成的盐类或铵盐。有机碱中可以提及的有甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N-二甲基乙醇胺，三（羟基甲基）氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，吡
Figure 911111328_IMG8
啉，二环己胺，吗啉，苄胺，普鲁卡因，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，N-甲基葡糖胺。
根据本发明的方法制得的产品中，可以特别提及的是相应于上述通式（Ⅰ）的衍生物及其盐类，其特征在于在所述的通式（Ⅰ）中的R3，R4，R5，R6和R7（相同或不同）表示氢原子，氟、氯溴或碘原子，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，五氟乙基，一溴二氟甲氧基，乙酰基，羟羰基，甲氧基羰基，硝基，叠氮基，腈基或R4或R5一起形成-O-CH2-O-基，R2表示氢原子，或甲基，R1的意义已经指明，以及它们与无机或有机碱的加成盐类。
后者中，这里可特别提及的相应于上述通式（Ⅰ）的衍生物的特征在于所说的通式（Ⅰ）中，R1表示环丙基，R2表示氢原子或甲基，R3，R4，R5，R6和R7（相同或不同）表示氢原子，氟、氯、或碘原子，甲基，三氟甲基或硝基，以及它们与无机或有机碱的加成盐类。
后者中，这里更特别地选用的为如下名称的通式（Ⅰ）的衍生物：
-1-（4-硝基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氰基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丁基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氰基-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，以及它们与无机或有机碱的加成盐类。
本发明的方法之特征在于将如下通式（Ⅱ）的产品
Figure 911111328_IMG9
（其中R2，R3，R4，R5，R6和R7的意义已经指出）与如下通式（Ⅲ）的酸或该酸的官能衍生物
反应，以获得如下通式（Ⅳ）的产品
Figure 911111328_IMG11
（其中R2，R3，R4，R5，R6和R7的意义已经指出）然后，如果需要的话，后者在诸如咪唑催化剂的存在下继续与氢化钠反应，然后与如下通式（Ⅴ）的产品
（其中Hal表示卤素原子，R1的意义已经指出）进行反应，以获得通式（Ⅰ）的相应的产物，可将其分离，并且如果需要可成盐。
在实施本发明的优选条件中，上述的制备方法的特征在于：
-通式（Ⅱ）的产品与通式（Ⅲ）的酸或该酸的官能衍生物的反应是在二异丙基碳化二亚胺或二环己基碳化二亚胺（在诸如四氢呋喃或二氯甲烷等无水有机溶剂中）的存在下进行的，
-通式（Ⅲ）的酸的官能衍生物，例如可以是通过氰基乙酸作用在五氯化磷上现场制得的氰基乙酰氯化物，
-通式（Ⅳ）的产品与氢化钠的反应是在诸如四氢呋喃的无水有机溶剂中进行的。
通式（Ⅰ）的产品具有酸的特性。通式（Ⅰ）产品的加成盐类，通过大约符合化学计算比例的无机或有机碱与所说的通式（Ⅰ）产品相反应而便利地制得。该盐可以与相应的酸不加分离地制得。
根据本发明的方法而获得的产品具有非常有用的药理学特性。已知的有特别显著的抗发炎活性。一方面，它抑制由刺激引起的发炎现象，另一方面，它通过特别的抗原以及通过防止免疫细胞的活化而抑制脱敏性反应。
这些性能将在实施例部分进一步举例说明。
这些性能使得相应于分子式（Ⅰ）的新的3-环烷基丙酰胺，以及它们在药理学上可接受的碱的加成盐类可以作为药物用。
根据本发明的药物之中，值得注意的药物之特征在于它们是由相应于通式（Ⅰ）的新的3-环烷基丙酰胺以及它们与药理学上可接受的无机或有机碱的加成盐类组成的，其中R3，R4，R5，R6和R7（相同或不同）代表氢原子，氟，氯、溴或碘原子，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，五氟乙基，一溴二氟甲氧基，乙酰基，羟基羰基，甲氧基羰基，硝基，叠氮基或腈基，或R4和R5一起形成-O-CH2-O-基，R2代表氢原子或甲基R1的意义已经指出。
根据本发明的药物之中，相应于上述通式（Ⅰ）的化合物中特别值得提到的是其中R1代表环丙基基团，R2代表氢原子或甲基，R3，R4，R5，R6和R7（相同或不同）代表氢原子，氟、氯或碘原子，甲基，三氟甲基或硝基，以及它们与药理学上可以接受的无机或有机碱的加成盐类。
根据本发明的优选药物之中，特别值得提到的有：
-1-（4-硝基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氰基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丁基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氰基-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
以及它们与药理学上可以接受的无机或有机碱的加成盐类。
这些药物找到了它们的用途，例如应用于治疗类风湿性关节炎和免疫或非免疫源的慢性发炎疾病（例如抗移植，宿主疾病，移植术，眼色素层炎等等）。
使用剂量的变化，根据所用的产品，其治疗目的及上述的作用，例如可以通过口服每天0.1mg至200mg达到。
通式（Ⅰ）的化合物，以及它们的药理学上可接受的与无机或有机碱的加成盐类可以用于制备含有它们作为活性主份的药物组合物。
作为药物，相应于通式（Ⅰ）的衍生物和它们与药理学上可接受的碱的加成盐类，可根据其打算 的消化或肠胃外路线的应用而掺合到药物组合物中。
这些药物组合物，例如可以是固体或液体的，可以存在于目前应用于人类医药中的药物形式中，例如普通或糖衣的或普通片剂、胶囊、囊剂、粒剂、栓剂、注射剂。它们可用通常的方法制备。该活性组份可与通常应用于这些药物组合物中的赋形剂一起掺合，其例子有滑石粉，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂肪酸镁，可可酯，含水或无水的载体，动物或植物源脂肪物质，石蜡衍生物，二元醇类，各种湿润剂，分散剂或乳化剂，保存剂。
作为本发明的方法的中间产品而获得的如下通式（Ⅳ）的产品是新的化合物;
Figure 911111328_IMG12
其中R2，R3，R4，R5，R6和R7的意义如上所述，尤其是其中R3，R6和R7代表氢原子，R4代表甲基和R5的意义如上所述只是氯原子或甲基除外。
它们可根据A.Nohara，T.Ishiguro等人在J.Med.Chem.（1985）28（5），559-566中所述的按如下示图的相类似的操作方法而制得：
Figure 911111328_IMG13
在该方法开始时使用的通式（Ⅱ）的产品为公知的产品或者可根据本专业技术领域技术人员熟知的由相应的硝基苯胺重氮化作用及随后的还原作用而制得。
所用的硝基苯胺例如可根据TP.Sura等人在Synthetic    Communications（1988）18（16-17）2161-5中所述的而制得。
通式（Ⅱ）的某些苯胺可根据欧洲专利EP206951或通过公知的相应的硝基苯还原而制得。
某些硝基苯为新的，可按照后述实施例而制得。
下面将给出非限制性的实施例。
实施例1：
1-（4-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈
步骤A：
4-三氟甲基氰基乙酰苯胺。
将8.6g氰基乙酸和13.5cm3的4（三氟甲基）苯胺溶解在100cm3的四氢呋喃中，将16.4cm3的二异丙基碳化二亚胺在搅拌和未冷却的条件下在10分钟内加入完毕。在添加期间温度由20℃到60℃不等;该混合物在环境温度下搅拌16小时，过滤，蒸发掉溶剂，其剩余物加入100cm3乙醇中，在环境温度下搅拌1小时，接着过滤，用乙醇，二氯甲烷和己烷洗涤，在60℃下减压干燥3小时，获得所需的产品18.85g。
M.P.＝195-196℃
步骤B：
1-（4-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
将0.88克氢化钠加入到3克步骤A所获得的产品在100cm3四氢呋喃的悬浮液中，在环境温度下搅拌30分钟。将1.30cm3环丙烷羰基氯化物在10分钟内添加进去，并在环境温度下将混合物搅拌16小时。加入1cm3水，搅拌10分钟，接着用2N盐酸酸化，并用醋酸乙酯萃取。将有机相干燥，并蒸发掉溶剂。剩余物在15cm3二氯甲烷中加热，并用醚稀释，得到2.72克所需的产品。
M.P.＝212-213℃
从适当的化合物着手，根据上述操作方法进行操作，
制得如下例子的产品：
实施例2：1-（3-氯苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例3：1-（4-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丁基-2-氧代丙腈。
实施例4：1-（4-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环戊基-2-氧代丙腈。
实施例5：1-（4-氟化苯基氨基甲酰基）-2- 环丙基-2-氧代丙腈。
实施例6：1-（4-氯化苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例7：1-（4-溴化苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例8：1-（4-碘化苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例9：1-（4-三氟甲氧基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例10：1-（4-硝基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例11：1-（3，4-二氯苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
步骤A：4′-碘化氰基乙酰苯胺
在搅拌的同时整个地保持在环境的温度下，将14.41g氰基乙酸在2分钟内加入到含有35.25g五氯化磷在250cm3二氯甲烷的悬浮液中。整个在回液下加热30分钟，在氮气下搅拌2分钟，加入24.75g4-碘化苯胺并回流下连续加热2小时，接着冷却并注入300cm3水中。搅拌1小时，过滤，其剩余物加入碳酸氢钠水溶液中，过滤，其固体剩余物用水洗涤，再用乙醇洗涤，最后在60℃下减压干燥，得到29.51g所需的产品。
M.P.＝216-218℃。
步骤B：1-（4-碘化苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
按照实施例1步骤B中所指出的操作，使用步骤A中所制得的4′-碘化氰盐乙酰苯胺，制得所需要的产品。
实施例12：1-（4-溴-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
步骤A：4-溴-3-甲基氰基乙酰苯胺。
将0.457g氰基乙酸和1g4-溴-3-甲基苯胺溶于30cm3二氯甲烷中，再将在5cm3二氯甲烷中的1.135g二环己基碳化二亚胺于40℃搅拌下在2分钟内加入。在添加期间温度保持在40℃以上。将混合物于室温搅拌1小时，并过滤掉二环己脲，蒸发掉溶剂，剩余物用含增量乙酸乙酯的二氯甲烷进行洗脱而进行色谱分析。得到得率为87%的所需产品。
步骤B：1-（4-溴-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
在氮气气氛下保持搅拌的同时，将催化剂量咪唑加入到12cm3四氢呋喃中的上述所获得的300mg产品的溶液中。在环境温度下，加入626mg氢化钠并搅拌15分钟。在环境温度下，在3分钟内加入124mg环丙烷羰基氯化物并搅拌2小时。将反应介质倾倒入到冰冷却水中，用盐酸（1M）酸化至PH＝2，搅拌1分钟，将生成的沉淀物过滤，用水洗涤，再用醚洗涤，最后得到收率为88.3%的所需的产品。
实施例13：
1-（3，4-亚甲基二氧代苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
步骤A：3，4-亚甲基二氧代乙酰苯胺
搅拌的同时保持在环境温度下，将279mg氰基乙酸在1分钟内加入到在10cm3二氯甲烷中含685mg五氯化磷的悬浮液中。整个在回流下加热30分钟，在氮气流下搅拌2分钟，加入300mg3，4-亚甲基二氧代苯胺，而后在回流下加热10分钟，冷却至环境温度之后，将混合物倾倒入10cm3水中。搅拌30分钟，接着过滤，用水洗涤，再用醚和乙酸乙酯洗涤，获得330mg所需的产品。
步骤B：
1-（3，4-亚甲基二氧代苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
使用步骤A中制得的3，4-亚甲基二氧代氰基乙酰苯胺，按照实施例1步骤B的操作步骤，制得了所需的产品。
按照上述的操作方法，用合适的化合物开始操作，制备如下例子的产品：
实施例14：2-氰基-3-环丙基-3-氧代-N-甲基-N-（4-氯代苯基）丙腈。
实施例15：1-（4-氯-2-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例16：1-（3，4-二氟苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例17：1-（4-甲氧基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例18：1-（4-氰基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例19：1-（3，5-二氯苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例20：1-（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酰 基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例21：1-（3-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例22：1-（4-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例23：1-（4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例24：1-（苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例25：1-（3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例26：1-（4-碘-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例27：1-（4-氟-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例28：1-（4-氰基-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例29：1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）-苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例30：1-（3-甲基-4-硝基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例31：1-（4-叔-丁基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例32：1-（3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例33：1-（4-三氟甲硫基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例34：1-（4-甲氧基氨基甲酰基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例35：1-（4-乙酰基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例36：1-（3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例37：1-（3-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例38：1-（4-甲硫基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例39：1-（3-乙基-4-硝基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例40：2-氰基-3-环丙基-3-氧-N-甲基-N-（3-甲基-4-三氟甲基苯基）丙酰胺。
实施例41：1-（4-溴二氟甲氧基-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例42：2-氰基-3-环丙基-3-氧-N-甲基-N-（4-氰基苯基）丙酰胺。
实施例43：2-氰基-3-环丙基-3-氧-N-甲基-N-（4-硝基苯基）丙酰胺。
实施例44：1-（3-甲基-4-三氟甲氧基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例45：1-（3-甲基-4-五氟乙基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例46：2-氰基-3-环丙基-3-氧-N-甲基-N-（4-溴-3-甲基苯基）丙酰胺。
实施例47：1-（4-氯-3-乙基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
实施例48：1-（4-羧苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
在实施例41的开始步骤使用的1-（溴二氟甲氧基）-2-甲基-4-胺基苯的制备。
将0.92g钠溶解在30cm3乙醇中，然后加入6g2-甲基-4-硝基苯酚。在减压下蒸发掉溶剂，然后加入苯。将该钠盐加入到含24cm3二甲基甲酰胺，30cm3二溴二氟甲烷和少量乙硫醇（作为催化剂）的混合物中。在70℃下将混合物加热10小时，然后倾入冰中并用乙酸乙酯萃取。该萃取物用0.5M氢氧化钠水溶液洗涤，再用水洗涤，干燥并在减压下蒸掉溶剂。在硅石上色层分离之后（洗脱液：乙酸乙酯-己烷4-96），获得0.20g1-（二氟甲氧基）-2-甲基-4-硝基苯和3.35g1-（溴二氟甲氧基）-2-甲基-4-氨基苯，将其在载于活性碳上的钯存在下氢化而获得所需的产品。
在实施例44开始步骤使用的2-甲基-4-氨基-1-三氟甲氧基苯的制备。
在密封烧瓶中在175℃下将0.3g1-（溴二氟甲氧基）-2-甲基-4-硝基苯，0.120g三氟化锑和0.02g五氯化锑（作为催化剂）加热4小时。用醚稀释该混合物，用水洗涤，干燥并在减压下蒸掉溶剂;制得0.13g2-甲基-4-硝基-1-三氟甲氧基苯，将其在载于活性碳上的钯的存在下氢化而获得所需的产品。
在实施例45开始步骤使用的2-甲基-4-氨基-1-五氟乙基苯。
在密封容器中在氩气氛下将2.36g1-碘-2-甲基-4-硝基苯和2.2g铜粉（参见Org.Synthesis Coll.Vol.Ⅱ（1948）445，用水洗涤，再用丙酮洗涤并在减压下干燥）在10cm3的二甲基甲酰胺中混合在一起。将混合物冷却至-60℃并加入11.5g五氟乙基碘化物。在160℃，在3.5巴压力下搅拌16小时，接着在冰中冷却至环境温度。将混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并在减压下蒸掉溶剂。在硅石上色层分离之后（洗脱液：带有2～3%二氯甲烷的戊烷）得到1.5g2-甲基-4-硝基-1-五氟乙基苯，将其在钯存在下氢化而获得所需的产品。
实施例49：1-（4-氰基-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈。
光谱分析，微量分析结果，收率和熔点在下列表中给出。（表见文后）
实施例50
制备相应于下列分子式的片剂：
-实施例1的化合物……20mg
加工片剂用赋形剂足够量……150mg
（赋形剂说明：乳糖，淀粉，滑石粉，硬脂酸镁）。
实施例51
制备相应于下列分子式的片剂：
-实施例2的化合物……20mg
加工片剂用赋形剂足够量……150mg
（赋形剂说明：乳糖，淀粉，滑石粉，硬脂酸镁）。
药理学活性
生化试验方法。
试验1
角叉菜胶大鼠爪的水肿（PO-R）
给一组大鼠（n＝6-12，雄性CFHB，重量范围160-180g口服试验化合物或对比媒介质之后1个小时，向其右后脚垫注射1mg溶解于0.2ml盐水中的角叉菜胶。反侧爪接受对照盐水注射。爪的水肿反应估计迟3个小时。
试验2
滞后型超敏感小鼠爪的水肿（DTH-M）
一组小鼠（n＝8-10，雄性CD-1，重量范围25-30g）经皮下注射1mg甲基化牛血清清蛋白（MBSA）在0.2ml容积的盐水/弗氏完全佐剂（FCA）乳液而致敏。负对照组接受盐水/FCA乳液注射。在致敏之后第七天，DTH爪水肿反应估计为右后爪垫注射0.1mgMBSA（在0.5ml容积盐水中）之后24小时。反侧爪接受对照盐水注射。该试验化合物或对照媒介质，在第4，第5和第6天每天口服一次，在第7天每天口服二次，一次在注射MB-SA之前1小时，另一次在注射MBSA之后6小时。
试验3
滞后型超敏感大鼠爪的水肿（DTH-R）
一组小鼠（n＝8-12，雄性CHFB，重量范围160-180g），经皮下尾基注射0.1ml容积的FCA。负对照组接受弗氏不完全佐剂注射。在致敏之后第七天，DTH爪水肿反应估计为右后爪型注射0.4mg结核丝杆菌提取抗原（在0.2ml容积的盐水中）后24小时。反侧爪接受对照盐水注射。
试验化合物在第4，第5和第6天每天口服一次，而在第7天每天口服二次，一次在抗原注射之前1小时，另一次在抗原注射之后6小时。
这些试验结果列于表Ⅱ中。
所给剂量单位为mg/kgP.O
Figure 911111328_IMG14
Figure 911111328_IMG15
Figure 911111328_IMG16
Figure 911111328_IMG17
Figure 911111328_IMG19
Figure 911111328_IMG20
Figure 911111328_IMG21
Figure 911111328_IMG23
Figure 911111328_IMG24
Figure 911111328_IMG26

Claims (8)

1、一种制备相应于如下通式(Ⅰ)的新的3-环烷基丙酰胺的方法：
Figure 911111328_IMG1
式中：
-R1表示含有3-6个碳原子的环烷基，
-R2表示氢原子，含有1-3个碳原子的烷基，
-R3，R4，R5，R6和R7可以相同也可以不相同，各表示氢原子卤素原子，含有1-6个碳原子的线型或带支链的烷基，含有1-6个碳原子的线型或带支链的烷氧基，含有1-6个碳原子的烷硫基，-(CH2)m-CF3，-O-(CH2)m-CF3，-S-(CH2)m-CF3，其中m表示0-3的整数，-CF2-Hal，-OCF2Hal，
Figure 911111328_IMG2
或-O(CF2)n-CF-Hal3-CF3，其中n代表1-3整数，Hal1和Hal2可以相同也可以不相同，它们以及Hal和Hal3表示卤原子，
或者R3，R4，R5，R6和R7它们可以相同或不相同，各表示硝基，叠氮基，腈基，其中R′表示羟基，含1-3个碳原子的烷基或烷氧基的-CO-R′基，或R4和R5一起形成-O-CH2-O-基，它们的互变异构体形式，以及它们与无机或有机碱的加成盐类，该方法的特征在于将如下通式(Ⅱ)的化合物
式中R2，R3，R4，R5，R6和R7的定义如上所述与如下通式(Ⅲ)的酸或该酸的官能衍生物反应
Figure 911111328_IMG4
以获得如下通式(Ⅳ)的化合物
其中R2，R3，R4，R5，R6和R7定义如上所述
然后，如果需要的话，后者在诸如咪唑催化剂的存在下继续与氢化钠反应，然后与如下通式(Ⅴ)的化合物进行反应
式中Hal表示卤原子，R1的定义如上所述，
以获得通式(Ⅰ)的相应的产物，可将产物分离，并且如果需要可使该产物成盐。
2、根据权利要求1的制备方法，其特征在于：
-通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的酸或该酸的官能衍生物的反应是在诸如四氢呋喃或二氯甲烷等无水有机溶剂中的二异丙基碳化二亚胺或二环己基碳化二亚胺存在下进行的，
-通式（Ⅲ）的酸的官能衍生物，例如可以是通过氰基乙酸作用在五氯化磷上在现场制得的氰基乙酰氯，
-通式（Ⅳ）的化合物与氢化钠的反应是在诸如四氢呋喃无水有机溶剂中进行的。
3、根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用通式（Ⅱ）的化合物作为原材料，其中R3，R4，R5，R6和R7可以相同或不相同，它们各表示氢原子，氟，氯，溴或碘原子，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，五氟乙基，一溴二氟甲氧基，乙酰基，羟基羰基，甲氧基羰基，硝基，叠氮基，腈基，或者R4和R5一起形成-O-CH2-O-基，R2表示氢原子或甲基。
4、根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用通式（Ⅱ）的化合物作为原材料，其中R2表示氢原子或甲基，R3，R4，R5，R6和R7可以相同或不相同，各表示氢原子，氟、氯或碘原子，甲基，三氟甲基或硝基，以及应用其中R1表示环丙基的通式（Ⅴ）的化合物。
5、根据权利要求3的方法，其特征在于使其通式（Ⅱ）作为原材料，其中R2表示氢原子或甲基，R3，R4，R5，R6和R7可以相同或不相同，各表示氢原子，氟、氯或碘原子，甲基，三氟甲基或硝基，以及应用其中R1表示环丙基的通式（Ⅴ）的化合物。
6、根据权利要求1或2的方法，其特征在于选择通式（Ⅱ）和（Ⅴ）的化合物以制备任何一个如下名称的通式（Ⅰ）的化合物：
-1-（4-硝基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，1-（4-氰基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丁基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氰基-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
以及它们与无机碱或有机碱的加成盐类。
7、根据权利要求3的方法，其特征在于选择通式（Ⅱ）和（Ⅴ）的化合物以制备任何一个如下名称的通式（Ⅰ）的化合物：
-1-（4-硝基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氰基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丁基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氰基-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
以及它们与无机碱或有机碱的加成盐类。
8、根据权利要求4的方法，其特征在于选择通式（Ⅱ）和（Ⅴ）的化合物以制备任何一个如下名称的通式（Ⅰ）的化合物：
-1-（4-硝基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氰基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
-1-（3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丁基-2-氧代丙腈，
-1-（4-氰基-3-甲基苯基氨基甲酰基）-2-环丙基-2-氧代丙腈，
以及它们与无机碱或有机碱的加成盐类。
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