HU215051B - Eljárás 3-cikloalkil-propán-amidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás 3-cikloalkil-propán-amidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215051B HU215051B HU913394A HU339491A HU215051B HU 215051 B HU215051 B HU 215051B HU 913394 A HU913394 A HU 913394A HU 339491 A HU339491 A HU 339491A HU 215051 B HU215051 B HU 215051B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- hydrogen
- priority
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 25
- -1 iodo, methyl Chemical group 0.000 claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 17
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 3
- GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC#N GEQZTCMVWVDEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 95
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 108010077055 methylated bovine serum albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWGSLNFVGHUBPE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-iodophenyl)acetamide Chemical compound IC1=CC=C(NC(=O)CC#N)C=C1 HWGSLNFVGHUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGEUNGYSXSNKKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[bromo(difluoro)methoxy]-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC(F)(F)Br BGEUNGYSXSNKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)C)=CN=C21 ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRJCEDARQEEFH-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)F WRRJCEDARQEEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLILHFADDGTMRB-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo(difluoro)methoxy]-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)(F)Br XLILHFADDGTMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJHCXYRCLMLQN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1I ARJHCXYRCLMLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- VMOOUTDSIKDXNK-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-cyclopropyl-n-methyl-n-[3-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C(C)=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C1CC1 VMOOUTDSIKDXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCXWGKBXQNZLQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-cyanophenyl)-3-cyclopropyl-n-methyl-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C1CC1 FBCXWGKBXQNZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQYJEBJJQPDWBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(F)(F)C(F)(F)F HQYJEBJJQPDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDFMIAQDCNMHU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)(F)F NGDFMIAQDCNMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQPMQNHVQVVMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O KDQPMQNHVQVVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropionitrile Chemical compound ClCCC#N GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLPDSTVONQKJM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C(F)(F)C(F)(F)F IRLPDSTVONQKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHCPLRDLVPBFX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC(F)(F)F XUHCPLRDLVPBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K Antimony trifluoride Inorganic materials F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003517 branched hexyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLNRAJCSJBDWQN-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-3-methylphenyl)-2-cyano-3-cyclopropyl-n-methyl-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C(Br)C(C)=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C1CC1 FLNRAJCSJBDWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KIVONAT
A találmány szerint előállított új vegyületek (I) általános képletében
R, jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4, R5, Rg és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, egy -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3 vagy-S-(CH2)m-CF3 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 és 3 közötti egész szám,
F /
-CFr-Hal, -OCF2-Hal, -(CF2)n-C-Hal,, \
Hal2
F F / /
-O(CF2)n-C-Hal], -S(CF2)n-C-Hal1 vagy \ \
Hal2 Hal2
-O(CF2)n-CF-(Hal3)-CF3 csoport, amelyben n értéke 1 és 3 közötti egész szám,
Hal] és Hal2 jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, valamint Hal és Hal3 jelentése halogénatom, R3, R4, R5, Ry, és R7 azonosan vagy különbözően nitrocsoportot, nitrilcsoportot vagy egy -CO-R’ általános képletű csoportot jelent, ahol
R’ jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy -alkoxicsoport, vagy
Rj és R5 együttesen egy -0-CH2-0-csoportot jelent.
A vegyületek gyulladásgátló hatásúak.
A leírás terjedelme 26 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
(I)
HU 215 051 B
HU 215 051 Β
A találmány tárgya eljárás 3-cikloalkil-propán-amidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint új (I) általános képletű 3-cikloalkil-propán-amid-származékokat állítunk elő. Az (I) képletben
Rj jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4, R5, R^ és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, egy -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3 vagy -S-(CH2)m-CF3 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 és 3 közötti egész szám,
F /
-CF2-Hal,-OCF2-Hal, -(CF2)n-C-Halj, \
Hal2
F F / /
-O(CF2)n-C-Hal„ -S(CF2)n-C-Hal, vagy \ \
Hal2 Hal2
-O(CF2)n-CF-(Hal3)-CF3 csoport, amelyben n értéke 1 és 3 közötti egész szám,
Halj és Hal2 jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, valamint Hal és Hal3 jelentése halogénatom, R3, R4, R5, R6 és R7 azonosan vagy különbözően nitrocsoportot, nitrilcsoportot vagy egy -CO-R’ általános képletű csoportot jelent, ahol
R’ jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy -alkoxicsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -O-CH2-O-csoportot jelent.
Az (I) képlet magában foglalja a vegyületek tautomer alakjait is. Előállítjuk az (I) általános képletű vegyület szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóit is.
Az (I) általános képletben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporton ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot értünk. 1-3 szénatomos alkilcsoporton metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot értünk. 1-6 szénatomos alkilcsoporton előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, egyenes vagy elágazó szénláncú butil-, egyenes vagy elágazó szénláncú pentil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú hexilcsoportot értünk. 1-6 szénatomos alkoxicsoporton például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú butoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú pentoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú hexil-oxi-csoportot értünk. 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporton például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, egyenes vagy elágazó szénláncú butil-tió-, egyenes vagy elágazó szénláncú pentil-tio- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú hexiltio-csoportot értünk. Végül halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
A szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sók közül megemlítjük példaként a szervetlen bázisokkal, például nátrium-, kálium-, lítium-, kálcium-, magnézium- vagy ammóniumsókkal alkotott sókat. A szerves bázisok közül megemlíthetjük a metil-amint, propil-amint, trimetil-amint, dietil-amint, trietil-amint, Ν,Ν-dimetil-etanol-amint, trisz(hidroxi-metil)-aminometánt, etanol-amint, piridint, pikolint, diciklohexilamint, morfolint, benzil-amint, prokaint, lizint, arginint, hisztidint, N-metil-glukamint. Ezekkel a bázisokkal alkothat például sót az (I) általános képletű vegyület.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik közül előnyösek azok, amelyek képletében
R^, R4, R5, R, és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, tercier-butil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluormetoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluor-metoxi-, acetil-, hidroxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, nitro-, azido-, nitrilcsoport, vagy
Rj és R5 együttesen egy -0-CH2-0-esoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rj jelentése a fenti.
Előnyösek az ilyen vegyületek szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében Rj jelentése ciklopropilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Re, Rj, R5, Re és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport. Különösen előnyösek ezeknek a vegyületeknek a szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sói is.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű különösen előnyös vegyületek közül név szerint is megemlítjük a következőket:
- 1 -(4-nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-cianofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-klór-2-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril;
- 1 -(3-metil-4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril;
- 1 -(4-ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril, és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, Rí> Ró és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű savval vagy annak
HU 215 051 Β reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R-5, ^6 és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - először nátrium-hidriddel reagáltatjuk, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel ahol Hal jelentése halogénatom és R] jelentése az (I) általános képletnél megadott -, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük. Úgy is eljárhatunk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, Re és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - először nátrium-hidriddel, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük, kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatjuk, és így addíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös körülményei a következők:
- a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával diizopropil-karbo-diimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban végezzük,
- a (III) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként alkalmazhatjuk például a sav cianoetil-kloridját, amelyet in situ állíthatunk elő ciano-ecetsav és foszfor-pentaklorid reakciójával,
- a (IV) általános képletű vegyület és a nátriumhidrid reakcióját vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek savas jellegűek. Az (I) általános képletű vegyületek addíciós sóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet megközelítően sztöchiometriai arányban szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatunk. A sókat előállíthatjuk a megfelelő savak izolálása nélkül is.
A találmány szerint előállított vegyületeknek hasznos farmakológiai tulajdonságaik vannak. Elsősorban megemlítjük a jelentős gyulladásgátló hatásukat. A vegyületek egyrészt gátolják az irritáló szerek által kiváltott gyulladásos jelenségeket, másrészt megakadályozzák a hiperérzékenységi reakciókat oly módon, hogy egy specifikus antigén révén aktiválják az immunsejteket.
Ezeket a tulajdonságokat a későbbiekben a kísérleti részben mutatjuk be.
Az említett tulajdonságok indokolják az új (I) általános képletű 3-cikloalkil-propán-amid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal alkotott addíciós sóik gyógyszerként történő felhasználását.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények közül előnyösek azok, amelyek olyan (I) általános képletű új 3-cikloalkil-propán-amidokat tartalmaznak, amelyek képletében
Rg, R4, R5, Rg és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, tercier-butil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluormetoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluor-metoxi-, acetil-, hidroxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, nitro-, azido-, nitrilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -O-CH2-O-csoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rj jelentése a fenti.
Előnyösek az ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves bázissal alkotott addíciós sóit tartalmazó készítmények is.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények közül különösek azok, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol
Rj jelentése ciklopropilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3, R4, R5, Rg és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport.
Különösen előnyösek az ezen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott addíciós sóit tartalmazó készítmények is.
A találmány szerint előállított különösen előnyös gyógyszerhatóanyagok közül név szerint is megemlítjük a következőket:
- 1 -(4-nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-cianofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril;
- 1 -(3-metil-4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril;
- 1 -(4-ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril.
Rendkívül előnyösek ezen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sói is.
Az említett hatóanyagokat például rheumatoid arthritis, vagy immun vagy nem immun eredetű krónikus gyulladásos betegségek (például átültetési ellenreakciók, gazdabetegségek, transzplantáció, uveitis stb.) kezelésére.
A szokásos dózis az adott termék, a kezelt egyén és a szóban forgó betegség függvényében változik, általában 0,1 és 200 mg/nap között orális adagolás esetén.
Az (I) általános képletű vegyületekből és gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóikból e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal alkotott sóikat az emésztőrendszeren vagy parenterálisan adagolható gyógyszerkészítményekbe visszük be.
Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak és előfordulhatnak bármely humángyógyászatban szokásos készítményformában, például tabletta, cukorbevonatú tabletta, zselatinkapszula, kap3
HU 215 051 Β szula, granulátum, kúp, injektálható készítmény formájában. A készítményeket ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben általában alkalmazott vivőanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel, konzerválószerekkel összekeveijük.
Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2, R3, R4, R5, R« és R7 jelentése a fenti, és különösen azok, amelyek képletében R3, R^ és R7 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport és R5 jelentése a fenti, de klóratomtól és metilcsoporttól eltérő, új vegyületek, és a találmány szerinti eljárásban intermedierként szolgálnak.
Ezeket a vegyületeket hasonló eljárással állíthatjuk elő, mint amely az A. Nohara, T. Ishiguro és munkatársai, J. Med. Chem. (1985) 28 (5) irodalmi helyről ismert, az 1. reakcióvázlat szerint.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek általában ismertek vagy megfelelő nitroanilinekből diazotálással, majd redukcióval ismert módon előállíthatok. Az alkalmazott nitroanilinek előállíthatok például a TP. Sura és munkatársai által ismertetett módon [lásd Synthetic Communications (1988) 18 (16-17)2161-5].
Bizonyos (II) általános képletű anilineket előállíthatunk az EP 206951. számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással vagy a megfelelő ismert nitrobenzolokból redukció útján.
Bizonyos nitrobenzolok újak, ezeket például a következőkben a példákban bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal is illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
1. példa
1- (4-Triíluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-propionitril
A) lépés: 4-Trifluor-metil-ciano-acetanilid
8,6 g ciano-ecetsavat és 13,5 cm3 4-trifluor-metilanilint 100 cm3 tetrahidrofuránban feloldunk, majd 10 perc alatt keverés közben hűtés nélkül hozzáadunk 16,4 cm3 diizopropil-karbo-diimidet. Az adagolás alatt a hőmérséklet 20 és 60 °C között változik. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 cm3 etanollal felvesszük, majd az oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Végül leszűrjük, etanollal, metilén-kloriddal és hexánnal mossuk. A kapott terméket vákuumban 60 °C-on 3 órán keresztül szárítjuk, és így 18,85 g kívánt vegyületet kapunk. Op.: 195-196 °C.
B) lépés: l-(4-Trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril g A) lépésben előállított terméket 100 cm3 tetrahidrofúránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,88 g nátrium-hidridet Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ekkor 10 perc alatt 1,30 cm1 * 3 ciklopropán-karbonil-kloridot adunk hozzá, majd újabb 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1 cm3 vizet adunk, 10 percig keveijük, majd 2 n sósavval savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot 15 cm3 metilén-kloriddal melegítjük, dietil-éterrel hígítjuk, és így 2,72 g kívánt vegyületet kapunk. Op.: 212-213 °C.
Ugyanilyen módon a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő vegyületeket állítjuk elő:
2. példa l-(3-Klór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
3. példa
-(4-T rifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklobutil-2oxo-propionitril
4. példa
1- (4-Trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopentil2- oxo-propionitril
5. példa l-(4-Fluor-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
6. példa l-(4-Klór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
7. példa l-(4-Bróm-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
8. példa l-(4-Jód-fenil-karbamoil)-2-cíklopropil-2-oxopropionitril
A) lépés: 4’-Jód-ciano-acetanilid
35,25 g foszfor-pentaklorid 253 cm3 metilén-kloriddal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 2 perc alatt hozzáadunk 14,41 g cianoecetsavat. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2 percig nitrogénárammal keverjük és hozzáadunk 24,75 g 4-jód-anilint. Az elegyet tovább forraljuk visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül, majd lehűtjük és 300 cm3 vízre öntjük. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, leszűrjük, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük, leszűrjük, a szilárd maradékot vízzel, majd etanollal mossuk, végül 60 °C-on vákuumban szárítjuk. 29,51 g kívánt vegyületet kapunk. Op.: 216-218 °C.
B) lépés: l-(4-Jód-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
Az A) lépésben előállított termékből 4’-jód-cianoacetanilidből kiindulva az 1. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, és így a kívánt terméket kapjuk.
A 9-11. példában a fentiekhez hasonlóan járunk el.
HU 215 051 Β
9. példa l-(4-Trifluor-metoxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
10. példa l-(4-Nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
11. példa
1- (3,4-Diklór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
12. példa
-(4-Bróm-3 -metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-propionitril
A) lépés: 4-Bróm-3-metil-ciano-acetanilid
0,457 g ciano-ecetsavat és 1 g 4-bróm-3-metil-anilint 30 m3 metilén-kloridban feloldunk, majd 2 perc alatt keverés közben 40 °C-on hozzáadjuk 1,135 g diciklohexil-karbo-diimid 5 cm3 metilén-kloriddal készített oldatát. A hőmérséklet az adagolás alatt 40 °C felett marad. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a diciklohexil-karbamidot leszűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként metilénkloridot használunk, amely növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmaz. A kívánt terméket 87%-os kitermeléssel kapjuk meg.
B) lépés: 1-(4-Bróm-3-metil-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril
300 mg A) lépésben előállított termék 12 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához katalitikus mennyiségű imidazolt adunk, közben nitrogénáramban keverjük az elegyet. Ezután hozzáadunk 626 mg nátriumhidridet és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 3 perc alatt 124 mg ciklopropán-karbonil-kloridot adunk a reakcióelegyhez, és azt 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, pH = 2 eléréséig I mólos sósavoldattal savanyítjuk, egy percig keverjük, majd a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, és így a kívánt terméket 88,3%-os kitermeléssel kapjuk meg.
13. példa:
-(3,4-Metilén-dioxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2-oxo-propionitril
A) lépés: 3,4-Metilén-dioxi-ciano-acetanilid
279 mg ciano-ecetsavat 1 perc alatt keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 685 mg foszforpentaklorid 10 cm3 metilén-kloriddal készített szuszpenziójához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percig, 2 percig nitrogénárammal keverjük, majd hozzáadunk 300 mg 3,4-metilén-dioxi-anilint és 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten lehűtjük és 10 cm3 vízre öntjük. A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet vízzel, majd dietil-éterrel, végül etil-acetáttal mossuk. 330 mg kívánt terméket kapunk.
B) lépés: l-(3,4-Metilén-dioxi-feniI-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril
Az A) lépésben előállított 3,4-metilén-dioxiciano-acetanilidből kiindulva az 1. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, és így a kívánt terméket kapjuk.
A megfelelő vegyületekből kiindulva a fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is:
14. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-klórfenil)-propionamid
75. példa l-(4-Klór-2-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
16. példa l-(3,4-Difluor-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
7. példa l-(4-Metoxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
18. példa l-(4-Ciano-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
19. példa
-(3,5-Diklór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
20. példa l-(4-Klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
27. példa
1- (3-Trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-propionitril
22. példa l-(4-Metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
23. példa l-(4-Klór-3-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
24. példa l-(Fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
25. példa l-(3-Metil-4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
26. példa l-(4-Jód-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
HU 215 051 Β
27. példa
1- (4-Fluor-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-propionitril
28. példa
1- (4-Ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-propionitril
29. példa l-[4-(2,2,2-Trifluor-etoxi)-fenil-karbamoil]-2-ciklo-propil-2-oxo-propionitril
30. példa l-(3-Metil-4-nitro-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
31. példa l-(4-terc-Butil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
32. példa
-(3 -Metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
33. példa l-(4-Trifluor-metil-tiofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
34. példa l-(4-Metoxi-karbonil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
35. példa l-(4-Acetil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
36. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
37. példa
-(3 -Klór-4-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
38. példa l-(4-Metil-tio-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
39. példa
1- (3-Etil-4-nitro-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
40. példa
2- Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(3-metil-4trifluor-metil-fenil)-propionamid
41. példa l-[4-(Bróm-difluor-metoxi)-3-metil-fenil-karbamoil]-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
1- (Bróm-difluor-metoxi)-2-metil-4-amino-benzol előállítása, amelyet a 41. példa kiindulási vegyületeként használunk.
0,92 nátriumot 30 cm3 etanolban feloldunk, és hozzáadunk 6 g 2-metil-4-nitrofenolt. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és benzolt adunk a maradékhoz. A kapott nátriumsót hozzáadjuk 24 cm3 dimetil-formamid 30 cm3 dibróm-difiuor-metán és katalitikus mennyiségű etán-tiol keverékéhez. Az elegyet 10 órán keresztül 70 °C-on melegítjük, majd jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát/hexán 4:96 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,20 g l-(difluor-metoxi)-2-metil-4-nitrobenzolt és 3,35 g l-(bróm-difluor-metoxi)-2-metil-4-aminobenzolt kapunk, amelyet aktív szénre vitt palládium jelenlétében hidrogénezünk, és így a kívánt terméket kapjuk.
42. példa
2- Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-cianofenilj-propionamid
43. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-nitrofenil)-propionamid
44. példa
-(3 -Metil-4-trifluor-metoxi-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril
A 44. példa kiindulási vegyületeként használt 2-metil-4-amino-l -trifluor-metoxi-benzol előállítása:
0,3 g l-(bróm-difluor-metoxi)-2-metil-4-nitrobenzol, 0,120 antimon-trifluorid és katalizátorként 0,02 antimonpentaklorid elegyet 4 órán keresztül 175 °C-on hevítjük lezárt lombikban. Az elegyet ezután dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. 0,13 g 2-metil-4-nitro-ltrifluor-metoxi-benzolt kapunk, amelyet aktív szénre vitt palládium jelenlétében hidrogénezünk, és így a kívánt vegyületet kapjuk.
45. példa
-(3 -Metil-4-pentafluor-etil-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril
A 45. példa kiindulási vegyületeként használt 2-metil-4-amino-1 -pentafluor-etil-benzol előállítása.
2,36 g l-jód-2-metil-4-nitrobenzolt és 2,2 g rézport [amelyet vízzel, majd acetonnal mosunk és vákuumban szárítunk, lásd Org Synthesis Coll. II. kötet (1948), 445] argon atmoszférában zárt reaktorban 10 cm3 dimetilformamiddal összekeverünk. Az elegyet -60 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 11,5 g pentafluor-etil-jodidot. A reakcióelegyet 160 °C-on 3,5 bar nyomáson 16 órán keresztül keveijük, majd jeges hűtőben lehűtjük szobahőmérsékletig. Az elegyet jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatog6
HU 215 051 Β ráfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 2-3 térfogat% diklór-metánt tartalmazó pentánt alkalmazunk. 1,5 g 2-metil-4-nitro-l-pentafluor-etil-benzolt kapunk, amelyet palládium jelenlétében hidrogénezünk, és így a kívánt vegyületet nyeljük.
46. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-bróm-3metil-fenil)-propionamid
47. példa
-(4-Klór-3 -etil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
48. példa l-(4-Karboxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo· propionitril
49. példa
1- (4-Ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-propionitril
A vegyületek spektrumait, elemanalízis eredménye it, a kitermelési adatokat és az olvadáspontokat a követ kező táblázatok tartalmazzák.
HU 215 051 B
1. táblázat
/
Fi <
| fe s· | s· | ||||||||||
| * | fe | fe | o | fe | ' © | ||||||
| © | r* | o | cs | in | o | ts | o co | ||||
| rd | r* | rd | ca | o | cs | ts | rd | o | pH | ||
| Tf | co | co | © | © | © | © | ro * | ||||
| rd | pH | rd | rd | pH | rd | fe | rd | rd O | |||
| ro | ca | ' CJl | |||||||||
| a» | fe | r~ | *Tf | ro ro | |||||||
| o | in | © | o | © | © | o | s· | o ro | ro | ||
| *r | CO | Tf | ττ | cs | co | Tf | pH | Tf | ro * | ||
| in | in | in | in | in | © | © | © ' | rd fS | |||
| rd | rd | pH | pH | rd | fe | pH rd | *10 | ||||
| o | o | σι | co o | ||||||||
| * | fe | cs | fe | ττ | »ro | pH pH | |||||
| in | co | Tf | Tf | o | Cl | « | © | © | σι | »# | |
| r* | 10 | r* | r- | © | © | rd | c· *· | rd ' | |||
| in | in rd | in | © | © | © | fe | © | © to | * Tf | ||
| H ca | rd | cd | pH | rH | © | rd © | * | rd © | © ro | ||
| ca | co | co | © | rd | σι o | ||||||
| fe | ro | * CO | P* | * rd | Tf pH | ||||||
| ca | o | rd | o | o | o | in | « | rH | |||
| g | o | o * | o | o | CO | 01 | σι - | pH | © * | * * | |
| □ | \Ű | VO CO | 10 | © | © | © | o | © <51 | © o | © <r | |
| rd in | rd | rd | pH | pH | ro | rd CN | fe | rd rd | in rd | ||
| ca | cs | ca | in | ca | © rd | ||||||
| fS | K | ·. | fe | rd | ·» rd | σι | * rd | rd rd | |||
| α | o | o | rd | © | o | o | o | © | t' | ||
| Jd | ca | ca * | Cl | Cl | rd | ca | fe | ca *· | rd | ca * | ca * |
| +> | 10 | © O | © | © | © | © | ca | © cs | io ro | rd O | |
| Λί | rd © | rd ca | r-ι ca | rd | pH | o | rd O | * | rd ro | © ro | |
| Φ | fO | co | ro | ro | ro | ro | © rd | ca | pH rd | ||
| CM | * rd | * co | * CO | - ts | fe | rd | fe rd | rd rd | * rd | * rd | |
| Ul | «*—* co | © ro | -»* | *·* | |||||||
| is | £ *· | Z - | z - | z | z | fe | Z ' | rd | Z ' | Z ' | |
| w | a | υ in | u © | U rd | u - | U cs | O to | * | o o | o o | |
| a—*- ^f | *-*in | *-*10 | '-r © | a—* | σι | *-ττ | *10 | •—r- | '-'cn | ||
| ca | CO CO | o o | o o | O 00 | o | ro | o ro | s· « | © ts | © rd | |
| © | © rd | O rd | O rd | o co | o | rd | O rd | o co | O rd | O rd | |
| tS | ts | ts | O | ts | ca | CS | ts | ca | ts | ||
| ca | ca * | ca * | ca - | ca * | ca | *. | CS | ca * | ca * | Cl * | |
| σ | in | o | 00 | o | rd | CO | 00 | rd | ca | ||
| - o | * σι | * rd | ό | - o | ·> | co | *00 | * Tf | *00 | * Tf | |
| co | * rd | >·* pH | —.cs | ro | r-afO | r* ro | ^-*<O | χ-a ca | |||
| ÍC rd | K rd | a <-i | a rd | a rd | a | rd | a rd | a rd | a rd | a rd | |
| 2 | Z | a | z | z | z | z | z | z | z | ||
| * | s·r | fe | * | a«z fe | * * | a—* ·* | |||||
| o o | O 00 | o o | o co | © fO | o | ts | © σι | © Γ | © I | o o | |
| co ca | 00 o | © © | C0 rd | rd O | ro | ro | t t~- | r* co | C0 rd | σι n~ | |
| ca ro | ca | ca rd | CN rd | ro ττ | ca | ττ | ca | ci ro | Cl | ca ca | |
| fO rd | CO rd | CO rd | Γ0 rd | ΓΟ rd | co | rd | ΓΟ rd | CO rd | ΓΟ rd | ro rd | |
| o | pH | ||||||||||
| íO | σι | CO | co | co | σι | ca | Tf | in | v0 | ||
| u | | | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| ca | Γ* | t | Γ» | c* | σι | o | ca | ro | in | ||
| 1 | co | r- | r- | co | ro | σι | co | c* | ro | ||
| o. | ca | rd | rd | pH | pH | rd | rd | rd | rd | ca | |
| ó | |||||||||||
| 1 Μ n | Λ» | <#> | <fc> | Λ» | <H> | <K> | <x> | ||||
| Φ 4) | o | «3« | 10 | co | rf | σι | rd | pH | ro | ||
| 4J H •Η φ | c- | Tf | 10 | c* | C· | ro | co | ro | C0 | o | |
| « ε | |||||||||||
| RÍ | Y | Y | Y | 9 | Y | Y | Y | Y | Y | ||
| ca | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| Pí |
(0
Ό rd lű)
CM tS tn in co σι
HU 215 051 B
1. táblázat (folytatás)
HU 215 051 B
1. táblázat (folytatás)
| * | Ί· | ||||||||
| σι | ni | ||||||||
| te | te | te | © | rH X | |||||
| ο | in | o | cn | * | te© | ||||
| co | cn | Tf | rH | X o | 00 X | ||||
| Tf | Ν' | X | CO X | P* * | |||||
| rH | rH | te | rH Γ- | CM X | |||||
| X | rH * | rH P* | |||||||
| te | te | <H | -O | * P* | |||||
| in | o | o | X > | X - | |||||
| CN | Γ- | © | rH | σι | Ν' in | ||||
| in tn | Ν' | X | ni - | Cl O | |||||
| rH CM | rH | rH | te | rH X | rH 00 | ||||
| CM | r- | -O | te te | ||||||
| * rH | te | X | O CO | o o | |||||
| o | o | o | Ν' | X - | μ· σι | ||||
| p* * | rH | cn | rH | η © | •σ co | ||||
| in o | in o | X o | rH X | rH ** | |||||
| rd in | rH CN | cH o | ·. | -CO | *ιη | ||||
| CM | CN | CN | o | O - | ο X | ||||
| *· rH | * rH | *» rH | X | O X | rH © | ||||
| 1 | CN | o | ^«te. | X | K co | X - | |||
| e | o - | 00 - | a - | rH | rH © | rH X | |||
| υ | X o | X X | U X | te te | * CN | «—* | |||
| rH Ρ» | rH Tf | *-* cn | te | o o | X o | a | |||
| CN | CN | x ni | η | σι K | Tf rH | o | |||
| *» rH | © rH | X | oo σι | in * | ’te-* | ||||
| g | o | o | rH | in | rH *· | rH X | o | ||
| 3 | cn - | o - | CM * | rH | -in | te© | © | ||
| x ni | X o | X | © | ni o | co | ||||
| +J | rH o | rH P· | *in | *. | P* | a σι | O rH | rH | |
| cn | CN | in cm | rH | P- | u - | © te | |||
| Φ | *» rH | * rH | 00 rH | © | oo | rH O | te | ||
| a | α | in | x ni | * © | |||||
| co | a - | a - | (H - | rH | te | o o | —.o | a | |
| U CH | U O | o | P* | m rH | a rH | o | |||
| 0= | Ν’ | *—* © | * 00 | ·» | rH | CN * | U - | te-* | |
| H | in n | O <H | in cn | rH | o | -o | — O | o | |
| © rH | C0 rH | P* rH | σι | rH | O X | O rH | 00 | ||
| CN | rH | O | in | ni o | rH rH | rH | |||
| CM * | CM * | cn - | rH | *. | O rH | CM rH | CN | ||
| in | o | in | CN | cn - | CM * | ||||
| * o | * cn | *<N | * | Ν' | -o | -o | te | ||
| *—» Ν' | *-% cn | rte Tf | o | © | — X | *-te | |||
| X rd | X rH | X rH | a | rH | X o | X rH | X | ||
| a | a | a | υ | a rH | Χ rH | a | |||
| te^r te | ·«—* te | S-«* | te | te·* te | te-* te | te-* | |||
| in o | O X | X o | o | rH | o o | rH © | o | ||
| o in | © © | O 00 | © | P* | © <N | o o | in | ||
| cn n· | cn cn | cn n· | rH | O | CN rH | cn cn | cn | ||
| ΓΩ rH | cn rH | m rH | CN | rH | CH rH | cn rH | cn | ||
| t | X | X | |||||||
| υ | 1 | ♦ | • | ||||||
| • | X | 00 | CN | in | P* | Γ- | © | σι | |
| © | in | in | cn | X | P· | tn | in | ||
| CL | rH | rH | rH | rH | rH | rH | CN | rH | |
| © | |||||||||
| t Μ n | <#> | <#> | Λ» | <n> | <#> | <*> | <W> | ||
| <D ιφ | o | © | CN | in | in | O | cn | CN | |
| «Ρ Ή Q) | X | 00 | cn | Tf | Tf | X | X | P* |
tf ε
Y Y Y Y
<Ö
Ö rH
HU tó ni in x
rH «0 σ>
o
CH
HU 215 051 B <*>
X <M>
x <«* x
<K>
u
| VŰ | co o | CN | rH | CN | ||||
| CO | 1 | CO pH | 1 1 | CO | • | co | 00 | |
| O | Ν' Ν' | CM | CM | CN | ||||
| <N | CM CM | rH | rH | pH | ||||
| m | r- | cm in | σι co | CN | cn | o | ||
| cn | r* vo | CN pH | pH | 1 | pH | pH | ||
| <n | σι | co co | ο o | O | o | o | ||
| rH rH | rd | pH | rH | |||||
| cn | in | co o | ’tr r- | cn | N· | fx | ||
| cn | Ν' | O d | Ν' Ν’ | r* | Jx | |||
| P | 1 | • | • | |||||
| +J | cn | cn | N 5f | Ν' N* | Ν' | Ί· | Ν' | |
| 0 ·· | ||||||||
| •P -P H rH | in | r- | in C | vo in | VO | cn | ||
| e wo | in | cn | cn cn | Γ» vo | r- | fx | VO | |
| ΊΟ d | • | . · | * | • | 1 | • | • | |
| N (0 | CM | CM | CM CM | pH pH | o | o | o | |
| tfl -P | in | in | in in | VO VO | VO | vo | VO |
o vO • I o H
CO • I cn cn o • < <n in in in . ι vo
Γ cn cm ι vo vo vo rí
CO CM • « cn cn cm d cn r
-vt· in • I I cn r-i cn in cn cm
I co l cn in in in • ι
CM m
1. táblázat (folytatás)
| tn | CN | ||||
| <D | o | P | |||
| S | CN | <0 | |||
| :O | X | CN Ν’ | Ν' | VO | |
| P | CN | Ν' | Ο Ό | o | vo |
| • | rH | i—1 | CM r-l | CN | CN |
| s | o | x · | X | - | |
| o | rx | cn <h | CN | CN | |
| P | rH | cn | H CN | pH | |
| ω | w | CN | PC rn | X | CN |
| ι—l | cn | Ν» | M· | ||
| a | rH | pH | pH | ||
| NÖ sz | o | o | u | ||
| ·* | ·* | ο·»» | |||
| •x. | χ—X | E | |||
| E | rtx | E | |||
| E | a? | ||||
| X | «X | X | N· | ||
| pH | X | pH | |||
| ’x—» | rH | Vű | |||
| CM | *—*· | o | CM | ||
| in | cn | r-H | |||
| - | cn | pH | |||
| fx | • | r- | ·* | ||
| E | r* — | ·» | rt* | ||
| E | rt* | E | |||
| ac | •x. X. | 10 | * | ||
| E | Ν’ | — X | X. | X | |
| X» | E * | X r-l | |||
| x | in | X. | rH | ||
| pH | X | X co | o | ||
| CM O | Ν' | d | |||
| Ν' | o | »*-* . | Ν' | ||
| o | Ν' rH | CM | |||
| » | ·* | m | r- | ·* | |
| g | co | rt«. | « ··» | rtw. | |
| E | Γ* —s | • X. | co | ||
| P | • x. | 6 | rt^ | ||
| P | a | ·* X» | to | X | |
| <0 | cH | — X | «. | CN | |
| ω | *—« | Ül d | X | v—* | |
| a | x | cn | Srt* | rH | cn |
| CO | rH | pH | x <n | s—z | cn |
| pH H | |||||
| ε | VO | CN | *-- · | cn | in |
| g | cn | r· cn | CO | ||
| in | ·.» | x ·* | ·* | ||
| ί—*. | in | rt«x | |||
| pH | E | o to | rH | E | |
| rH | rd ». | w | |||
| SC | X | 1 | X | ||
| | | pH | 1 cn | CN | ||
| χ—* | KK | cn | |||
| o | in | O ’M' | »H | co | |
| cn | Ν' | cn cn | o | Γ* | |
| ε | S · | a | |||
| a | r> | Q CM | o | VO |
| r-H | iH | CN | ||
| o CN | o CN Ν' | <N | CN | |
| o | CN | O rí | O fi | o |
| CN | r* | CM f'- | CN CN | cn |
| X | x | x · | X | |
| cn | vo | cn vo | O -VT | pH |
| pH | r· | pH (> | <1 vo | rH |
| X | CN | X CM | X CM | X |
| Ν' | Ν’ | cn | Ν' | |
| rH | pH | pH | rH | |
| u | o | o | o | |
| ·* | • x. | |||
| E | — E | • •X | rtx | |
| Ό | V | E ' | rt<x | E |
| X | -X | E | •x | |
| X | CM | X -e | X | X |
| CN | *—* | <H *-»* | X | rH |
| cn | -*CN | CN | ||
| cn | o | m o | ||
| CN | cn * | r- | (N | |
| rH | ’ rH | cn | ||
| r- | •«X | «-χ | CN | |
| e | ·* β | |||
| X, | rt*x *“ | »x | ||
| T3 | X | £ X | rtx. | E |
| ·. | CN | *. rH | E | x |
| X | s—<· | X | X | X |
| CN | Ν' | rH OV | X | Ν' |
| CN | ·*-* rH | rH | *—’ | |
| CN · | *—» | |||
| N· | iH | Γ» CM | o | |
| • •X | . ·«. | co | ||
| Γ | r- | r> | ||
| ·* | E *. | (A • «X | Γ* β | • X, |
| X | — X | - X | Krt. | |
| co | «Η | to m | ••Ν' | tn |
| X. *·—» | to | X. | ||
| X | cn | X CM | * rH | X |
| rH | pH | pH CN | X o | pH |
| • | x—* ' | rH | s—* | |
| cn | CN | Γ* CN | 'rt*· rH | <n |
| o | o | o | CO | |
| ·> | co ·* | CN ·* | ||
| r* | rt«x | • ^»x | • rt·X | <H |
| rH | to | ο E | H E | rH |
| 1 | X | rH 5C | rH ·» £ | 1 |
| cn | cn | 1 <1 | 1 >1 | |
| pH | •M· | O t- | O <n | O |
| a | cn | cn <m | tn «ι | cn |
| a | • | S · | S · | £ |
| u | cn | Q r~ | Q CM | Q |
CM cn cn cn in
CM β
X «a· cn o
| ÍN | |
| rH | CN |
| u | cn |
| CN | pH |
| X | |
| o | r- |
| H | σι |
| X | CN |
| cn | |
| cl | |
| U | |
| ... | |
| rtx | |
| to | |
| X. | |
| X | |
| pH | |
| Srt· | |
| CO | |
| rH | |
| _ | |
| IA | |
| x' | |
| CN | |
| s-r | |
| vű | |
| VO | |
| r- | |
| E | |
| X | |
| tn | Ν' |
| •X | *xZ |
| X | CO |
| pH | co |
| •x—* | » |
| σν | o |
| co | |
| pH | rtx |
| pH | E |
| 1 | X |
| rH | |
| v_z | |
| o | ov |
| cn | H |
| S | • |
| u | CN |
C14H14N2O2 69,
242.2
Ό rí cm m rí i—l in σι o rí CM νφ
PU
HU 215 051 B
I. táblázat (folytatás)
| o | |||||||||||
| CM | o | ||||||||||
| VO | in | CM | |||||||||
| σι | •M· | ||||||||||
| * | - U> | * | * | rd | |||||||
| in tn | in - | VO | o | fH | o | CM | |||||
| o in | vo in | o | dj· | o | o | * | |||||
| cn vo | cm in | ro | df | ro | in | in | o | ||||
| rd f | fH | iH | rH | iH | fH | in | |||||
| -in | -O | *· fH | ta. | w | rH | ||||||
| o | o co | o r~ | <n <o | σι | <H | <H | O | ||||
| o | df vo | CM C | o co | VO | σι | in | Μ» | ||||
| co | co * | N· | tJ· | in | in | o | o | ||||
| fH - | κ in | rd - | fH | tH | <H | fH | o | ’e | |||
| in | o | r- | in | o | |||||||
| -in | -00 | -c* | ta | K | rd | rH | |||||
| o | O t | o * | tn oo | in | o | 00 | rH | ||||
| VD | o | tn in | V | CM | «r | co | in | ||||
| «? m | «Τ - | Cl σι | in - | in | in | in | in | o | o | ||
| rd cm | rd O | iH C0 | rd CO | rH | rH | <H | fH G\ | in | r~ | ||
| o | CM | «> | co | iH | CO | in | o | ||||
| * rH | -co | -o | -co | - | — | -CM | -CO | fH | fH | ||
| ε | in | O ' | in cm | o | in | O | o oo | CO | |||
| o | σ» * | t- o | <h σ» | co * | vo | VO | co | c* - | «k | ·> | |
| ο | σι | * | tn r* | in | in | vo * | in rH | o | o | ||
| fH VO | rd 00 | rd O | rH CM | rH CM | fH | rH C- | fH Γ- | r- | σι | ||
| o | σι | o | C0 | r- | o | in | o | ||||
| ε | *> fH | - ο | -σι | * fH | - co | -co | — rH | «Η | rH | ||
| o | Ο rd | ο - | o | σι | co | *~ta | CM | ||||
| CM * | cm σι | in ο | o - | σι - | C | z - | o - | — | |||
| +> | in o | in « | «r ci | VO C- | in oo | in | u o | vo o | a | o | |
| ιΗ CO | <-ι in | rd o | Η co | fH n | rH | *-*co | rd in | CO | |||
| <D | r-l | c- | <H | o | CM | S CM | rH | VO | CM | ||
| P< | * σι | ta. *. | — fH | - iH | — | in rd | - «Η | rH | rH | ||
| in | in | ο | o in | o | co | o | xj· | <H | |||
| rr k. | CM * | o vo | ro * | CM - | CM | rH — | CN - | •k | ta. | ||
| (S | in © | VO o | vo o | vo r- | VO o | VO | CM Ν’ | vo o | o | o | |
| M | H r- | fH CM | <H rH | fH σι | rd in | rH | in | fH CM | CM | r- | |
| o | o | CM | -CM | CM | CM | CM | |||||
| * »H | - iH | -o | - fH | * <H | - | —-rd | *. fH | CM | fH | ||
| σν | «>—* | κ·* | |||||||||
| íz * | Z ' | z O | z - | z - | z | o - | z - | - | - | ||
| υ o | U O | O rd | O O | a rd | u | ***> σι | O O | o | O | ||
| *-* | * co | '-'fH | — o | ’ta—’ | öl o | -^00 | co | σι | |||
| tn cm | o o | O O | XT rH | ο ro | CM | in m | CM CM | σι | CM | ||
| co cH | CM fH | CM CO | O rd | O rd | O | σι γη | O rd | CM | rH | ||
| o | CM | CM <H | CM | O | o | rH | O | ||||
| CM * | CM «- | CM rH | CM * | CM * | CM | CM - | CM - | k. | |||
| o | o | «k | vö | CO | CM | o | o | O | |||
| - © | - CM | -in | * in | *» co | VO | - co | -in | CM | tn | ||
| CM | CM | ^σι | * «Η | co | r—ta | co | co | <*> | rH | CO | |
| X ή | X <-< | X C-t | X H | X rd | X | ω | X rd | X rd | CO | <H | |
| z | z | Z | z | z | z | z | z | ||||
| **—»* | X—' ta. | *—» ta. | *ta^ *. | ——* *· | * | — | |||||
| o o | o o | o in | in o | «Τ rH | o | Μ* | o o | o r- | o | o | |
| rH »H | co vo | σι m· | σι h | 00 Γ- | to | o | €0 fH | CO Γ- | o | co | |
| r- co | CM CM | CM CM | ro co | cm co | CM | CM | cm | cí | co | co | |
| CO fH | CO rH | CO rH | ΓΟ fH | co rH | co | fH | m <h | CO fH | co | rH | |
| co | in | CM | IO | ||||||||
| t | r- | 1 | 1 | 1 | o | 1 | |||||
| • | I | | o | rH | vo | co | o | o | i | co | ||
| Q, | CM | fH | co | vo | r> | CM | |||||
| o | t—i | rH | r-f | CM |
γ γ γ Y Y Y Y Y Y Y «nxxxxxxxex ca
HU 215 051 B
1. táblázat (folytatás)
HU 215 051 B
1. táblázat (folytatás)
| 'in | ||||||||||||
| in c- | ιη | in | in | |||||||||
| σι u> | ο | o | n | |||||||||
| cd *· | * * | η ο | ιη | CO | CM | |||||||
| Η Ο | «Ρ 10 | Ό | <P | rd | ||||||||
| cn | 10 | ε ε | r* | ιη οο | ||||||||
| * Γ*· | ΊΤ | * | σι ' | * | o | * | ||||||
| ο - | cn | σι γ- | ιη ιη | ο ο | o | 00 | o | |||||
| Γ ο | rd | ΓΜ Ο | χτ ο | rd xf | XT | IO | 00 | IA | ||||
| γμ > | rd | η <ο | '» | co | CM | |||||||
| »Ρ Γ» | Η «Ρ | rd * | Ο ' | rd | rd | o | ||||||
| o | * | ο | «Ρ Ο | o | rd | |||||||
| *ιη | σι | 'ΓΜ | χτ σ | rd | M· | |||||||
| ο ο | M· | ω ε | Ο 00 | «Ρ 00 | o | 00 | in | rd | o | |||
| ο οο | rd | ιη ' | * | co | o | in | ||||||
| cn * | χτ cn | χτ ιη | ιη ο | n | © | * | o | |||||
| «ρ ιη | «. | ΓΜ 00 | rd m | η γμ | rd | in | rd | rd | ||||
| CM | c- | ιη η | © | χτ ο | 10 | (A | ||||||
| '00 | ΓΜ | rd rd | * | rd rd | 00 | SZ | ||||||
| Ο ' | in | *> *. | ο ο | in | o | in | o | |||||
| ιη ο | rd | χ-'' | rd Γ* | ο ο | o | w | 10 | CN | co | |||
| rd | cn χτ | η ε | ιη οο | 10 00 | xT | in | co | in | rd | |||
| 1 | «Ρ 00 | Η *· | χτ ο | rd | 00 | rd | rd | rd | ||||
| e | o | ΙΟ «Ρ | ο | rd rd | co | |||||||
| υ | Ό | c» cn | Γ- Μ· | '<η | * | 'in | 4 | |||||
| Ο Γ~ | in cm | ιη γμ | ο 00 | ιη ο | o | *. | ιη ιο | -—4 | o | |||
| Η 00 | rt 00 | Η Η | 00 ' | ο η | XT | in | σ ιο | (A | t | |||
| ΧΤ * | * | ιη ιη | ιη rP | χτ | σι | CO | *4—* | rd | ||||
| η ιη | * s. | <—1 rd | rd rd | rd | σι | rd * | o | rd | ||||
| ο | r- cm | ω w | σι | * | o | |||||||
| 'ΟΙ | σι σ | 4. | ο ο | ». | '10 | in | ||||||
| g | ο * | in co | ο ιη | ο ο | m ιο | o | o | in t | rd | o | ||
| σι ο | Η | γμ γ» ε | 10 00 | ιη <ρ | σ | xr | co | Cl | ||||
| P | ιη ιη | s | r** ci χ·** | ιο <η | rd rd | xT | o | XT * | ·» | co | ||
| P | η σι | Ό | rd rd cn | «Ρ ' | * | rd | rd | «ρ in | rd | |||
| rd © | * © | ιη | ιη ιη | rd | ε | |||||||
| Φ | *ιη | ΓΜ Ο | — Γ~ | * m | > <Ν | «4. | 'CO | ε | ||||
| a | ο σι | 10 rP | ε ε ·· | ο ο | ιη γμ | o | o | m | o | o | ||
| IA | rd © | Η | *-* S—* Α | Ο <ρ | rd rd | ca | co | CM ' | Η O | CO | ||
| cn ' | ο οο e | ΓΜ - | *» | in | o | in o | 10 00 | co | ||||
| 1—I | r-l Ο | - ο | Ο rl | cm ιη | Ο ο | rd | rd | rd © | rd © | rd | ||
| CM | •—χ rd | cn m xr | © | rd ΙΠ | © | |||||||
| Ό | Ζ -Ρ | N rl Φ | Ό | ΓΜ ΓΜ | *. | •4 | «. 4. | *· | ||||
| Ο rd | U Η | * * co | Ο «Ρ | Cl rd | in | o | O * | . -—4 | o | |||
| ΧΤ * | * | o | io | © | c~ o | IA (A | © | |||||
| ΓΜ Ο | CN * | ε ε | οο ιη | ο ο | co | in | rd | in r> | s-r s—* | xr | ||
| ΓΜ Γ' | rd -*»» | —~ ε | ΓΜ c~ | ΓΜ Γ~ | io | rd | rd | rd © | o o | rd | ||
| Ο | cm ω | CM ----- | rd | 00 ΓΜ | 4. | rd xí· | ||||||
| * rd | CM | γμ χτ ιη | *> rd | Cl rd | o | ». | *» «4. | CN CN | ||||
| Ο ' | ο | cn cn co | Ο ' | s | σ | o | o | in o | ΓΜ iP | o | ||
| t ιη | η «ρ σι | ΓΜ Ο | ιη ο | 10 | o | co | O 10 | 10 | ||||
| α\ σι | rd | «. «, «. | σ χτ | ο σ | (N | ca | ΓΜ o | 4. 4. | in | |||
| ΓΜ ο | as r-ι | --4. -—4 -41 | ΓΜ ΓΜ | σ γμ | o | (M | rd | CN rd | «4 | rd | ||
| rd | ζ | ε ω ε | rd | ΓΜ «Ρ | rd | (A IA | ||||||
| *» | «Μ* «·Μ” | * *-«* | *. | |||||||||
| ο ο | ο ο | Ο σι rí | ο σ | ο ιη | O | o | o o | o o | O | |||
| 10 CM | C0 «Ρ | 10 Ο co | Ο 10 | σ ιη | o | σ | in | 00 00 | © co | CN | ||
| ΓΜ «Ρ | cn cn | η ττ ο | © <Ν | cn m | 10 | ΓΜ | ca | CM O | CN CO | CN | ||
| m ·Η | cn rd | © rd rd | CO rd | m rd | r* | cn | rd | CO rd | CO rd | CN | ||
| ο | rd | 1 | ||||||||||
| cn | Ί· | ΙΟ | <η | Ό | χτ | xr | CN | 00 | in | |||
| o | I | 1 | 1 | ι | 1 | I | 1 | 1 | 1 | |||
| • | Cl | ιη | © | © | ΓΜ | <N | cd | σ | co o | |||
| Q. | <* | ο | c* | © | ιη | 10 | CN | θ' | O rd | |||
| C5 | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd rd | ||
| RÍ | Υ | t>- | Υ | Υ | Υ | Y | Y | Y | l> | Y | ||
| co | ||||||||||||
| (N (X | Ζ | as | ζ | ζ | ζ | z | z | z | z | z u |
P <
(0
Ό r-1 MD Λ co
CN co co co xf co in cn ©
cn m
oo co ©
co o
xT
HU 215 051 B
1. táblázat (folytatás)
HU 215 051 Β
Λ»
X eV
X <v
X eV o
-μ +j o
+J -P aH rH β ve
MtJ r4
N IC Cl 4->
r* tn
| 1 | 1 | rH |
| tn | ||
| σι | tű | |
| 1 | • | |
| ro | α | |
| i—1 | ||
| ro | to | |
| o | tű | |
| • | 1 | • |
| tn | q· | |
| o | to | |
| co | ro | |
| t | • | |
| <P | σι | |
| in | in |
tP
Φ β
Ό
4J
4-> Φ <—4 a
Ό) tó <5
-Q
-e ro
O
| ro | |||||
| o | o | X | rH | ||
| ro | CO | CO | CO | ||
| X | « | UH | • | ||
| tn | pH | in | |||
| rH | O | rH | Cl | ||
| X | CO | X | co | ||
| in | to | ||||
| rH | rH | ||||
| o | 0 | ||||
| • te | •te | ||||
| N | to | —te | β | ||
| in | X | i—4 | te | Ό | te |
| 1 | CN | • | N | te | X |
| X | II | CJ | X | X | |
| te | 1-3 | 1 | o* | CJ | -te-» |
| N | co | • | te-- | in | |
| X -Ö | ca | c* | CO | cH | |
| σι | te | • | II | Cl | • |
| II | X | ro | t3 | • | «Η |
| i“3 | rH | ·«» | • te | ||
| te | χ—* | —te | 4-1 | •—te | |
| Ό | CO | ro | *» rH | ♦te | β |
| te | tű | X | X >1 | «—te | te |
| X | • | o | ro a | Ό X | |
| rH | r- | 1 | 0 | te | rH |
| 'w' | ·* | rH | tT M | X | te—» |
| o | X—k | >iro a | rH | ||
| o | to J3 | , O | 1—i | ||
| • | 1 | •P | rH r-< | σ» | • |
| co | X *0) | - 0 | to | CN | |
| • te | te | te | p- >, | • | •te |
| X—k | N | N | χ υ | r- | «—te |
| X | X | X | tn | ||
| X | ro | ef | ή E~ | • te | te |
| 1 | II | • | te | «—te | X |
| 10 | >-) | Γ* | X | tn | co |
| te | II | r-Η ’J· | te | -—* | |
| X | N | h> | >1 — | X | ro |
| rH | X | ar- | rH | ro | |
| -*—» | Ch | CP | O co | >—» | • |
| CN | ll | te | ρ · | σι | Cl |
| co | ó | X | ao | σι | |
| • | te | ca | 0 1 | • | ·*- |
| rH | Ό | * | pH Γ | to | •—te |
| <—4 | Ό | rH | Ό σ | <—1 | tn |
| te | σ> | >, · | te | ||
| 1 | X | • | υ ο | l | X |
| rH | ro | te »te | co | ||
| »·—x | • te | β — | CO | ||
| o | rH | —k. | - co | r-4 | Γ |
| ω | c* | ro | X X | υ | ro |
| X | « | 1 | pH U | α | « |
| Q | r- | X | '-p 1 | υ | co |
(C
Ό rH
ΌΙ
Cm σι ro
HU 215 051 B
1. táblázat (folytatás)
| o | o | te | ||||||
| © | ÍN | © | ||||||
| o | o | co | ||||||
| te | r-l | rd | te | ÍN | ||||
| rd | o | rd | ||||||
| co | te | te | co | te | ||||
| Bf | o | o | ÍN | r— | ||||
| rd | CO | Bf | rd | o | ||||
| o | o | cn | ||||||
| te | rd | r-l | te | rd | ||||
| o | rd | te | ||||||
| Bf | te | te | ÍN | o | ||||
| © | o | o | Bf | Bf | o | |||
| r-l | rd | o | rd | Cl | © | |||
| rd | rd | r-l | o | |||||
| te | r-l | rd | te | te | rd | |||
| CN | cn | o | ||||||
| © | te | te | Bf | rd | * | in | ||
| © | o | o | © | Bf | o | vű | ||
| rd | rd | o | rd | rd | rd | o | ||
| rd | 0 | ÍN | ÍN | * cd | rd | o | ||
| | | -CO | r-l | r-l | te | © co | rd | 01 | o |
| e | © co | o | ÍN CO | m | ||||
| o | r-~ | te | te | 0 | © | te | te | oo |
| © - | o | o | © | cd ·» | o | o | ||
| ιΗ O | © | © | rd | -CN | rd | CN | o | |
| © | cn | Bf | O 0 | ÍN | cn | σ\ | ||
| -01 | r-l | rd | te | 0 Ch | rd | rd | co | |
| O | o | © | ||||||
| e | O - | te | *. | co | rd * | te | * | o |
| P | 0 r-t | o | o | © | -0 | o | © | 00 |
| r-l cn | r» | CO | cd © | O 0 | Tf | 01 | ^d | |
| P | rd | Bf | Bf | co | 01 O | CN | Bf | <d |
| Λ4 | * »—1 | rd | rd | - co | IO rd | r-l | rd | |
| Φ | o | r- | r-l | m | ||||
| CN - | te | te | CN * | te. te. | te | te | m | |
| in | 0 © | o | o | 0 <H | O ÍN | o | o | m |
| r-l CO | ÍN | r-l | 1-1 Bf | rd rd | o | Tf | Rd | |
| r-l | © | © | rd | 0 H | Bf | © | •b | |
| * rd | rd | rd | *> rd | rd rd | rd | rd | o | |
| Rt, | te | m | ||||||
| z - | te | w | z - | * | te | sO | ||
| Ο o | o | o | U o | Z <N | o | in | ||
| — o | <n | -^o | U C1 | σι | cn | r> | ||
| CO ÍN | © | © | 0 ÍN | b—t-l | Bf | 0 | o | |
| O\ <—1 | rd | r-l | O t-l | Tf rd | rd | rd | co | |
| rd | O | o | ||||||
| CN * | ·» | CN - | ÍN - | * | te | |||
| cn | o | o | ÍN | ÍN © | o | o | ||
| - © | cn | P* | * tT | - CO | r~ | Tf | o | |
| CN | ÍN | 0 | — CN | te rd | © | CN | o | |
| X <-1 | ÍN | r-l | X r-l | X H | rd | CN | CN | |
| z | z | z | ||||||
| *—* «Β. | te | «. | te^ * | 'te-1 «. | te | te | »“ | |
| o o | o o | o | © o | © Bf | o | o | o | |
| co o | 0 cn | CN | <0 0 | fte © | ÍN | Tf | m | |
| ÍN Bf | ÍN O | CN | Cl CN | CN ÍN | CN | cn | m | |
| Cl r-l | ÍN <—1 | CN | cn r-i | Cn rd | ÍN | cn | ||
| 1 © | o | o | ||||||
| P* | cn | © | © | tte | 01 | r- | α | |
| u | 1 | 1 | * <N | 1 | 1 | | | 1 | co |
| • | © | rd | rd | co | © | co | 01 | CN |
| Q. | 0 | Tf | Tf r-l | Tf | cn | cn | 0 | /N |
| o | <d | r-l | rd | rd | rd | rd | rd | |
| RÍ | Y | V | Y | <1 | Y | Y | <1 | Y |
| cn | cn | cn | ||||||
| CN | X | X | X | X | X | X | X | X |
| (% | u | u | o | |||||
ki n-|* O
(0
Ό rd 'Φ
CM
CM
Tf cn
Tf
Tf
Tf in
Tf
ID
Tf r*
Tf
CO
Tf
HU 215 051 B
1. táblázat (folytatás)
HU 215 051 Β
50. példa
Tablettát készítünk a következő összetétellel:
1. példa szerinti vegyület 20 mg
Töltőanyag 150 mg tablettához (A töltőanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát)
51. példa
Tablettát készítünk a következő összetétellel:
2. példa szerinti vegyület 20 mg
Töltőanyag 150 mg-os tablettához (A töltőanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát.)
Farmakológiai vizsgálatok Biokémiai vizsgálati eljárások
1. vizsgálat
Carrageen patkánymancsödéma (PO-R)
6-12 hím CFHB 160-180 g tömegű patkányokból álló csoportoknak a vizsgálandó vegyület, illetve a kontrollanyag orális adagolása után egy órával 1 mg carrageent feloldunk 0,2 ml sóoldatban, és azt a jobb hátsó lábába injektáljuk. Az ellentétes oldalú lábba összehasonlító sóoldat-injekciót adunk. Az ödéma megjelenését 3 órával később értékeljük.
2. vizsgálat
Késleltetett típusú, hiperérzékenységből adódó egérlábödéma (DTH-M)
8-10-es csoportból álló 25-30 grammos hímnemű CD-I egereket szenzitizálunk 1 mg metilezett szarvasmarhaszérum-albumint (MBSA) 0,2 ml térfogatnyi só/Freund-féle teljes adjuváns (FCA) emulzióban, szubkután injekcióval. A negatív kontrollcsoportoknak só/FCA-emulzióinjekciót adunk. A DTH lábödéma megjelenését 24 órával azután értékeljük, hogy a jobb hátsó lábba 0,1 mg MBSA-t injektálunk 0,5 ml térfogatú sóoldatban a szenzitizálás után. Az ellentétes oldalú lábba kontrollsóoldat-injekciót adunk. A vizsgálandó vegyületeket, illetve a kontroll vivőanyagot orálisan adagoljuk naponta a 4., 5., 6. napon, és kétszer egy nap a 7. napon egy órával az MBSA-adagolás előtt és hat órával utána.
3. vizsgálat
Késleltetett típusú, hiperszenzitivitásból eredő patkánylábödéma (DTH-R)
8-12 hímnemű CFHB 160-180 g tömegű patkányból álló csoportokat szenzitizálunk 0,1 ml térfogatú FCA injektálásával a faroktőbe. A negatív kontrollcsoportok Freund-féle tökéletlen adjuvánsinjekciót kapnak. A DTH lábödémát 24 órával azután értékeljük, hogy a jobb hátsó lábba 0,4 mg Mycobacterium tuberculosist adagolunk 0,2 ml térfogatú sóoldatban a 7. napon, a szenzitizálás után. Az ellentétes oldalú lábba összehasonlító sóoldatot injektálunk.
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk naponta a 4., 5. és 6. napon, valamint kétszer egy nap a 7. napon, egy órával az antigénkezelés előtt és 6 órával utána.
A fenti vizsgálatok eredményeit a 2. táblázatban tüntetjük fel. A dózisokat mg/kg p. o. egységekben adjuk meg.
HU 215 051 B
2. táblázat
| 3. vizsgálat | dózis | ooooommnnooocT •h in in in rj h in «-< «η Vm* Vm* Vm* V» Vm* V* V* - - | |
| gátlás | r>mr-(o\ioxt-imxo\oennj inni l <-<xr-Otnor>iű<nt\i rH | ||
| r- 1 2. vizsgálat 1______-____.___ | dózis | o’oo'o'o'o'o’o'o'o'o'o’o* nooomnnnnnono Vm* |H 1—l |—l V* V* V-* Vm* Vm* Vm* r*l ^** rH | |
| <*» | gátlás ( | ιηιηχοοσι\οχσιιηχνο(^σι co in inr-r'-ioiocoOcoxr^ | |
| 4J (0 r-l MŰ cn | dózis | o'o'o'o'ooooooooo tninininininininininminin | |
| 1. VÍZSi | <#> | gátlás | rvtnmr-txnjnjr'iTiiNincoi-i c-Hiűxnxi-irO'-immmxm |
| Példa | «-<nioxinior^co©Or-i<N<n <-)·-( «Η Ή |
HU 215 051 B
2. táblázat (folytatás)
| 3. vizsgálat | dózis | 0*0000000000*0* S—' | |
| •x> | gátlás | cnr^oor^voioor-toncn | |
| 2. vizsgálat | dózis | ooooooooooor» ΟηοησιηηΟηπι-Η'-' S—·' | |
| gátlás | •^•rrr'fnrt'i-ti-toorMvor^o Γ'ΐη<ΟΓ''ΓηΜ·«ΙΛνθΌ^·<Λ | ||
| r—1 | dózis | 0*0*00*0*0000000 inininintnininininininin | |
| 1. vizso | <*» | gátlás | VO’TVO^OM't-lOO’ÍCNCMCOr· c\j ο 'ϊ· c\j cn m η l m 1 |
| Példa | «Tincoecxcotnsor-'cooc’'» r-cr-ii-ir-it-ioacjfMojcann |
HU 215 051 Β
Claims (20)
1. Eljárás (I) általános képletű 3-cikloalkil-propánamidok és tautomer alakjaik, valamint szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására - ahol
R] jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4, R5, Rg és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, egy -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3 vagy -S-(CH2)in-CF3 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 és 3 közötti egész szám,
F /
-CF2-Hal, -OCF2-Hal, -(CF2)n-C-Hal,, \
Hal2
F F / /
-O(CF2)n-C-Hal1, -S(CF2)n-C-Hal1 vagy \ \
Hal2 Hal2
-O(CF2)n-CF-(Hal3>CF3 csoport, amelyben n értéke 1 és 3 közötti egész szám,
Hali és Hal2 jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, valamint Hal és Hal3 jelentése halogénatom, vagy R3, R4, R5, Rg és R7 azonosan vagy különbözően nitrocsoportot, nitrilcsoportot vagy egy -CO-R’ általános képletű csoportot jelent, ahol
R’ jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy -alkoxicsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -0-CH2-0-csoportot jelent azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, Re és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával diizopropilkarbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, Re és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - először nátriumhidriddel reagáltatjuk, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és R, jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, E-4, Rj , Rg és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - először nátrium-hidriddel, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és R, jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
(Elsőbbsége: 1991. 10. 29.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képletű vegyületet a (ΠΙ) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával diizopropil-karbodiimid vagy diciklohexilkarbodiimid jelenlétében vízmentes szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban reagáltatjuk, a (ΠΙ) általános képletű sav reakcióképes származékaként ciano-acetil-kloridot alkalmazunk, amelyet in situ állítunk elő ciano-ecetsav és foszfor-pentaklorid reakciójával, és a (IV) általános képletű vegyület nátrium-hidriddel való reakcióját vízmentes szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban végezzük. (Elsőbbsége: 1991. 10. 29.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
R3, R4, Rj, Rg és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, tercier-butil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluormetoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluor-metoxi-, acetil-, hidroxi-karbonil-, metoxikarbonil-, nitro-, nitrilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -O-CH2-O-csoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. (Elsőbbsége: 1991. 10. 29.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3, R4, Rj, Rg és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, és olyan (V) általános képletű vegyületet, ahol R] jelentése ciklopropilcsoport.
(Elsőbbsége: 1991. 10. 29.)
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
- 1 -(4-nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-cianofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- l-(4-klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril;
- 1 -(3-metil-4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril;
- 1 -(4-ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2 -oxo-propionitril, és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991. 10. 29.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont
HU 215 051 Β szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - ahol Rb R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az 1. igénypont szerinti - szokásos gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1991. 10. 29.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, a 2-5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben Rb R2, R3, R4, R5, R(j és R7 jelentése a 2-5. igénypontokban megadott - alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1991. 10. 29.)
8. Eljárás (I) általános képletű 3-cikloalkil-propánamidok és tautomer alakjaik, valamint szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására - ahol
Rj jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4, R5, Rg és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, nitrilcsoport, vagy R4 és R5 együttesen egy -0-CH2-0-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5» Ró és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával diizopropil-karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R(, R5, Ré és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - először nátriumhidriddel reagáltatjuk, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és R] jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R-4> R5! Ró és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - először nátrium-hidriddel, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és R, jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyeijük, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
(Elsőbbsége: 1991. 03. 15.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (ΠΙ) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával diizopropil-karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében vízmentes szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofúránban vagy diklór-metánban reagáltatjuk, a (III) általános képletű sav reakcióképes származékaként ciano-acetil-kloridot alkalmazunk, amelyet in situ állítunk elő ciano-ecetsav és foszfor-pentaklorid reakciójával, és a (IV) általános képletű vegyület nátrium-hidriddel való reakcióját vízmentes szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofúránban végezzük. (Elsőbbsége: 1991.03. 15.)
10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
R3, Rt, R5, R$ és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, nitrilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -0-CH2-0-csoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. (Elsőbbsége: 1991.03. 15.)
11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3, Rt, R5, R$ és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, és olyan (V) általános képletű vegyületet, ahol R] jelentése ciklopropilcsoport.
(Elsőbbsége: 1991. 03. 15.)
12. A 8-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
- 1 -(4-nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-cianofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril;
és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991.03. 15.)
13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 8. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - ahol Rb R2, R3, R4, R5, R^ és R7 jelentése a 8. igénypont szerinti szokásos gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1991. 03. 15.)
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, a 9-12. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben Rb R2, R3, R4, R5, Ró és R7 jelentése a 9-12. igénypontokban megadott - alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1991. 03. 15.)
15. Eljárás (I) általános képletű 3-cikloalkil-propánamidok tautomer alakjai, valamint szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sói előállítására ahol
HU215 051 Β
R| jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4, R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport, trifluor-metil, nitro-, nitrilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -0-CH2-0-csoportot jelent,
Rí és R7 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, Rq, és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával diizopropilkarbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, Rí és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - először nátriumhidriddel reagáltatjuk, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, Rí és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - először nátrium-hidriddel, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és Rí jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
(Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával diizopropil-karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében vízmentes szerves oldószerben, előnyösen tetrahidro-furánban vagy diklór-metánban reagáltatjuk, a (III) általános képletű sav reakcióképes származékaként ciano-acetil-kloridot alkalmazunk, amelyet in situ állítunk elő ciano-ecetsav és foszfor-pentaklorid reakciójával, és a (IV) általános képletű vegyület nátrium-hidriddel való reakcióját vízmentes szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban végezzük. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
R3, R4, R5 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil-, nitro-, nitrilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -O-CH2-O-csoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
18. A 15-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3, R4, R5 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, és olyan (V) általános képletű vegyületet, ahol R] jelentése ciklopropilcsoport.
(Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
19. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 15. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - ahol Rb R2, R3, R4, R5, R^ és R7 jelentése a 15. igénypont szerinti - szokásos gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, a 16-18. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben Rb R2, R3, R4, R5, Rí és R7 jelentése a 16-18. igénypontokban megadott - alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909023535A GB9023535D0 (en) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | Chemical compounds |
| GB919105516A GB9105516D0 (en) | 1990-10-30 | 1991-03-15 | Chemical compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913394D0 HU913394D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59661A HUT59661A (en) | 1992-06-29 |
| HU215051B true HU215051B (hu) | 1998-12-28 |
Family
ID=26297867
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913394A HU215051B (hu) | 1990-10-30 | 1991-10-29 | Eljárás 3-cikloalkil-propán-amidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00667P HU211614A9 (en) | 1990-10-30 | 1995-06-30 | New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00667P HU211614A9 (en) | 1990-10-30 | 1995-06-30 | New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5240960B1 (hu) |
| EP (1) | EP0484223B1 (hu) |
| JP (1) | JP2594855B2 (hu) |
| CN (1) | CN1030075C (hu) |
| AT (1) | ATE119518T1 (hu) |
| AU (1) | AU641290B2 (hu) |
| BG (1) | BG61924B2 (hu) |
| BR (1) | BR9104711A (hu) |
| CA (1) | CA2054473C (hu) |
| CZ (1) | CZ282036B6 (hu) |
| DE (1) | DE69107959T2 (hu) |
| DK (1) | DK0484223T3 (hu) |
| ES (1) | ES2069854T3 (hu) |
| FI (2) | FI110511B (hu) |
| GE (1) | GEP19981035B (hu) |
| GR (1) | GR3015335T3 (hu) |
| HR (1) | HRP920979B1 (hu) |
| HU (2) | HU215051B (hu) |
| IE (1) | IE69330B1 (hu) |
| IL (1) | IL99811A (hu) |
| NO (1) | NO175898C (hu) |
| NZ (1) | NZ240403A (hu) |
| PT (1) | PT99381B (hu) |
| SI (1) | SI9111731B (hu) |
| SK (1) | SK281720B6 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-cycloalkyl-propanamides their tautomer forms and their salts preparation process and compositions containing them |
| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-prop-2- enamide derivatives |
| DK0538783T3 (da) * | 1991-10-23 | 1996-02-05 | Hoechst Ag | N-Phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsyreamidderivater og deres anvendelse i lægemidler med immunmodulato riske egenskaber |
| GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB9300083D0 (en) * | 1993-01-05 | 1993-03-03 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| TW314467B (hu) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| FR2727628B1 (fr) * | 1994-12-02 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Application des derives de 3-cycloalkyl-propanamide a titre de medicaments analgesiques |
| GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| DE19547648A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
| US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
| US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
| US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
| US6355678B1 (en) | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
| AU731777B2 (en) | 1998-11-30 | 2001-04-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Aniline derivative and process for producing the same |
| US6566395B1 (en) * | 1999-05-25 | 2003-05-20 | Biomedicines, Inc. | Methods of treating proliferative disorders |
| AU2014352920A1 (en) | 2013-11-22 | 2016-06-23 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR831461A (fr) * | 1937-01-09 | 1938-09-05 | Ste Ind Chim Bale | Nouveaux produits de condensation |
| US3116312A (en) * | 1960-03-31 | 1963-12-31 | American Cyanamid Co | Substituted-2-cyanoacetanilides |
| NL6911567A (hu) * | 1968-08-08 | 1970-02-10 | ||
| DE2307156A1 (de) * | 1973-02-14 | 1974-08-22 | Henkel & Cie Gmbh | N,n-disubstituierte alpha-cyanacrylsaeureamide und deren herstellung |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US4393217A (en) * | 1981-01-12 | 1983-07-12 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-5-aminopyrazoles |
| US4946867A (en) * | 1987-09-07 | 1990-08-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cyanoacetamide derivative, and plant disease protectant comprising the same as an active ingredient |
| US4888357A (en) * | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
| US5034410A (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-cycloalkyl-propanamides their tautomer forms and their salts preparation process and compositions containing them |
-
1991
- 1991-10-21 IL IL9981191A patent/IL99811A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 NO NO914232A patent/NO175898C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 JP JP3308260A patent/JP2594855B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 DE DE69107959T patent/DE69107959T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 ES ES91402890T patent/ES2069854T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 SK SK3273-91A patent/SK281720B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 IE IE376891A patent/IE69330B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 DK DK91402890.7T patent/DK0484223T3/da active
- 1991-10-29 CZ CS913273A patent/CZ282036B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 AT AT91402890T patent/ATE119518T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 HU HU913394A patent/HU215051B/hu unknown
- 1991-10-29 CA CA002054473A patent/CA2054473C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 EP EP91402890A patent/EP0484223B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 FI FI915091A patent/FI110511B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 NZ NZ240403A patent/NZ240403A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 SI SI9111731A patent/SI9111731B/sl unknown
- 1991-10-30 CN CN91111132A patent/CN1030075C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 AU AU86869/91A patent/AU641290B2/en not_active Expired
- 1991-10-30 BR BR919104711A patent/BR9104711A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-30 US US07785087 patent/US5240960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 PT PT99381A patent/PT99381B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920979A patent/HRP920979B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-22 US US08/051,178 patent/US5384423A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-31 GE GEAP19931341A patent/GEP19981035B/en unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098526A patent/BG61924B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-09 GR GR940402650T patent/GR3015335T3/el unknown
- 1995-06-30 HU HU95P/P00667P patent/HU211614A9/hu unknown
-
2002
- 2002-09-20 FI FI20021681A patent/FI119986B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215051B (hu) | Eljárás 3-cikloalkil-propán-amidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| KR850000381B1 (ko) | 5-치환된 옥사졸리딘-2,-4디온의 제조방법 | |
| TW200400183A (en) | 2-Furancarboxylic hydrazides and pharmaceutical compositions containing the same | |
| DE69232883T2 (de) | Substituierte heterocyklische derivate, verwendbar als plättchenaggregationshemmstoffe | |
| EP1369419B1 (en) | N-phenylarylsulfonamide compound, drug containing the compound as active ingredient, intermediate for the compound, and processes for producing the same | |
| KR900008674B1 (ko) | N-(피페리디닐-알킬)-카복스아미드의 제조방법 | |
| CA1212380A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole | |
| JPS63239281A (ja) | イミダゾリジノン誘導体 | |
| BE898383A (fr) | Pyrazoloquinoleines substituees particulieres, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes et leur application therapeutique. | |
| KR860000104B1 (ko) | 2-피리딘 카복스아미드 유도체의 제조방법 | |
| RU2126387C1 (ru) | 2-циано-3-гидроксипропенамиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| KR900003497B1 (ko) | 퀴나졸린디온 및 피리도피리미딘디온 및 이들을 함유하는 제약 조성물 | |
| JP3213576B2 (ja) | 置換ピリジン | |
| HU210164B (en) | Process for preparing 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives and pharmaceutical compn. contg. them | |
| JP3216913B2 (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法 | |
| US4234590A (en) | Thiosubstituted pyridines | |
| KR850000045B1 (ko) | 아미딘의 제조방법 | |
| US3816424A (en) | Benzenesulfonamidopyrimidines | |
| KR20010032083A (ko) | 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 | |
| JPH05331164A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性イソインドール誘導体 | |
| RU2073667C1 (ru) | 3-циклоалкил-пропанамиды, проявляющие противовоспалительную и иммуноподавляющую активность, способ их получения, цианамид и фармацевтическая композиция | |
| DE2115763A1 (de) | Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JP6906607B2 (ja) | グルカゴン受容体拮抗剤として有用なインドール誘導体 | |
| US4251663A (en) | Thiosubstituted pyridines | |
| JPS5832866A (ja) | 光学活性２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |