[go: up one dir, main page]

HU211614A9 - New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU211614A9
HU211614A9 HU95P/P00667P HU9500667P HU211614A9 HU 211614 A9 HU211614 A9 HU 211614A9 HU 9500667 P HU9500667 P HU 9500667P HU 211614 A9 HU211614 A9 HU 211614A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
general formula
group
compound
cyclopropyl
hal
Prior art date
Application number
HU95P/P00667P
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfred Roger Tully
Philip Thomas Hambleton
Charles John Robert Hedgecock
David Paul Kay
Elizabeth Anne Kuo
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909023535A external-priority patent/GB9023535D0/en
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU211614A9 publication Critical patent/HU211614A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya új 3-cikloalkil-propán-amidok, tautomerjeik, sóik, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó készítmények. A DE-A 2 555 789 és az EPA 326 107 számú dokumentumból bizonyos amidok és farmakológiai tulajdonságaik megismerhetők.
A találmány tárgya új (I) általános képletű 3-cikloalkil-propán-amid-származékok. Az (I) képletben R] jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4, R5, R$ és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, egy -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3 vagy -S-(CH2) -CF3 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 és 3 közötti egész szám,
F F / /
-CK-Hal, -OCFrHal,- (CF^-C-Halj.-CKCF^-C-ití,, \ \
Hal2 Hal2
F /
-S(CF2)n-C-Hal, vagy -O(CF2)n-CF-Hal3-CF3 \
Hal2 csoport, amelyben n értéke 1 és 3 közötti egész szám,
Hal, és Hal2 jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, valamint Hal és Hal3 jelentése halogénatom, vagy R3, R4, Rj, R6 és R7 azonosan vagy különbözően nitrocsoportot, azidocsoportot, nitrilcsoportot vagy egy -CO-R’ általános képletű csoportot, ahol
R’jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -O-CH2-O-csoportot jelent.
Az (I) képlet magában foglalja a vegyületek tautomer alakjait is. A találmány az (I) általános képletű szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóira is vonatkozik.
Az (I) általános képletben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporton ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot értünk. 1-3 szénatomos alkilcsoporton metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot értünk. 1-6 szénatomos alkilcsoporton előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, egyenes vagy elágazó szénláncú butil-, egyenes vagy elágazó szénláncú pentil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú hexilcsoportot értünk. 1-6 szénatomos alkilcsoporton például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú butoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú pentoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú hexil-oxi-csoportot értünk. 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporton például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, egyenes vagy elágazó szénláncú butil-tio-, egyenes vagy elágazó szénláncú pentil-tio- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú hexil-tio-csoportot értünk. Végül halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
A szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sók közül megemlítjük példaként a szervetlen bázisokkal, például nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumsókkal alkotott sókat. A szerves bázisok közül megemlíthetjük a metil-amint, propil-amint, trimetil-amint, dietil-amint, trietil-amint, N Á-dimetil-etanol-amint, trisz(hidroxi-metil)-aminometánt, etanol-amint, piridint, pikolint, diciklohexilamint, morfolint, benzil-amint, prokaint, lizint, arginint, hisztidint, N-metil-glukamint. Ezekkel a bázisokkal alkothat például sót az (I) általános képletű vegyület.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik közül előnyösek azok, amelyek képletében R3, R4, R5, R<5 és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, tercier-butil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluormetoxi-, acetil-, hidroxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, nitro-, azido-, nitrilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -0-CH2-0-csoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R] jelentése a fenti.
Előnyösek az ilyen vegyületek szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében R] jelentése ciklopropilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3, R4, R5, Ré és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport. Különösen előnyösek ezeknek a vegyületeknek a szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sói is. A találmány szerinti (I) általános képletű különösen előnyös vegyületek közül név szerint is megemlítjük a következőket:
- 1 -(4-nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-cianofenil-karbamoil)-2-cikIopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxopropionitril;
- l-(3-metil-4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklobutil-2-oxo-propionitril;
- l-(4-ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2-oxo-propionitril, és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik.
A találmány tárgya továbbá egy eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (ΙΠ) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános
HU 211 614 A9 képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, R$ és R7 jelentése a (I) általános képletnél megadott - először nátriumhidriddel reagáltatjuk, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és R! jelentése az (I) általános képletnél megadott - majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyeijük és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös körülményei a következők:
- a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával diizopropil-karbo-diimid vagy diciklohexilkarbo-diimid jelenlétében, vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofúránban vagy diklórmetánban végezzük,
- a (III) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként alkalmazhatjuk például a sav cianoetil-kloridját, amelyet in situ állíthatunk elő cianoecetsav és foszfor-pentaklorid reakciójával,
- a (IV) általános képletű vegyület és a nátrium-hidrid reakcióját vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofúránban végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek savas jellegűek.
Az (I) általános képletű vegyületek addíciós sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet megközelítően sztöchiometriai arányban szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatunk. Ásókat előállíthatjuk a megfelelő savak izolálása nélkül is.
A találmány szerinti vegyületeknek hasznos farmakológiai tulajdonságaik vannak. Elsősorban megemlítjük a jelentős gyulladásgátló hatásukat. A vegyületek egyrészt gátolják az irritáló szerek által kiváltott gyulladásos jelenségeket, másrészt megakadályozzák a hiperérzékenységi reakciókat oly módon, hogy egy specifikus antigén révén aktiválják az immunsejteket.
Ezeket a tulajdonságokat a későbbiekben a kísérleti részben mutatjuk be.
Az említett tulajdonságok indokolják az új (I) általános képletű 3-cikloalkil-propán-amid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal alkotott addíciós sóik gyógyszerként történő felhasználását. A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóik gyógyszerként történő alkalmazására is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közül előnyösek azok, amelyek olyan (I) általános képletű új
3-cikloalkil-propán-amidokat tartalmaznak, amelyek képletében
R3, Rj, R5, R6 és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, tercier-butil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluormetoxi-, acetil-, hidroxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, nitro-, azido-, nitrilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -O-CH2-O-csoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rí jelentése a fenti.
Előnyösek az ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves bázissal alkotott addíciós sóit tartalmazó készítmények is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közül különösen előnyösek azok, amelyek olyan (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol
R] jelentése ciklopropilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3, R4, Rj, R^ és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport.
Különösen előnyösek az ezen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott addíciós sóit tartalmazó készítmények is.
A találmány szerint előállított különösen előnyös gyógyszerhatóanyagok közül név szerint is megemlítjük a következőket:
- l-(4-nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- l-(4-cianofeniI-karbamoil)-2-cikIopropil-2-oxopropionitril;
- l-(4-klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxopropionitril;
- l-(3-metil-4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklobutil-2-oxo-propionitril;
- l-(4-ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2-oxopropionitril.
Rendkívül előnyösek ezen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sói is.
Az említett hatóanyagokat például rhumatoid arthritis vagy immun vagy nem-immun eredetű krónikus gyulladásos betegségek (például átültetési ellenreakciók, gazdabetegségek, transzplantáció, uveitis stb.) kezelésére.
A szokásos dózis az adott tennék, a kezelt egyén és a szóban forgó betegség függvényében változik, általában 0,1 és 200 mg/nap között orális adagolás esetén.
Az (I) általános képletű vegyületekből és gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóikból e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények állíthatók elő, a találmány ezekre is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal alkotott addíciós sóikat az emésztőrendszeren vagy parenterálisan adagolható gyógyszerkészítményekbe visszük be.
Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak és előfordulhatnak bármely humángyógyászatban szokásos készítményformában, például tabletta, cukorbevonatú tabletta, zselatinkapszula, kapszula, granulátum, kúp, injektálható készítmény formájában. A készítményeket ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben általában alkalmazott vivőanyagokkal, például talkummal, gumi-arábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeáló-szerekkel, konzerválószerekkel összekeverjük.
HU 211 614 A9
Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2, R3, R4, Rs, R^ és R7 jelentése a fenti, és különösen azok, amelyek képletében R3, R^ és R7 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport és R5 jelentése a fenti, de klóratomtól és metilcsoporttól eltérő, új vegyületek, és a találmány szerinti eljárásban intermedierként szolgálnak, a találmány ezekre is vonatkozik.
Ezeket a vegyületeket hasonló eljárással állíthatjuk elő, mint amely az A. Nohara, T. Ishiguro vagy munkatársai, J. Med. Chem. (1985) 28(5) irodalmi helyről ismert, az 1. reakcióvázlat szerint.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek általában ismertek vagy a megfelelő nitroanilinekből diazotálással, majd redukcióval ismert módon előállíthatók. Az alkalmazott nitroanilinek előállíthatók például a TP. Sura és munkatársai által ismertetett módon [lásd Synthetic Communications (1988) 18(16-17)2161-5].
Bizonyos (II) általános képletű anilineket előállíthatunk az EP 206 951. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással vagy a megfelelő ismert nitrobenzolokból redukció útján.
Bizonyos nitrobenzolok újak, ezeket például a következőkben a példákban bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal is illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
1. példa ]-(4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2-oxopropionitril
A) lépés: 4-trifluor-metil-ciano-acetanilid
8,6 g ciano-ecetsavat és 13,5 cm3 4-trifluor-metilanilint 100 cm3 tetrahidrofuránban feloldunk, majd 10 perc alatt keverés közben hűtés nélkül hozzáadunk
16,4 cm3 diizopropil-karbo-diimidet. Az adagolás alatt a hőmérséklet 20 és 60 ’C között változik. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 cm3 etanollal felvesszük, majd az oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Végül leszűrjük, etanollal, metilén-kloriddal és hexánnal mossuk. A kapott terméket vákuumban 60 ‘C-on 3 órán keresztül szárítjuk és így 18,85 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 195-195 ’C.
B) lépés: ]-(4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril g A) lépésben előállított terméket 100 cm3 tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,88 g nátrium-hidridet. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ekkor 10 perc alatt 1,30 cm3 ciklopropán-karbonil-kloridot adunk hozzá, majd újabb 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1 cm3 vizet adunk, 10 percig keverjük, majd 2 n sósavval savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot 15 cm3 metilén-kloriddal melegítjük, dietiléterrel hígítjuk és így 2,72 kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 121-213 ’C.
Ugyanilyen módon a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő vegyületeket állítjuk elő:
2. példa
I -( 3-Klór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopmpionitril
3. példa l-(4-Trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklobutil-2oxo-propionitril
4. példa
1- (4-Trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopentil2- oxo-pmpionitril
5. példa ]-(4-Fluor-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopmpionitril
6. példa l-(4-Klór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopmpionitril
7. példa
1-(4-Bróm-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
8. példa
1- (4-jód-fenil-karbamoil)-2-cikloprOpil-2-oxo-pmpionitril
A) lépés: 4’-jód-ciano-acetanilid
35,25 g foszfor-pentaklorid 253 cm3 metilén-kloriddal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 2 perc alatt hozzáadunk 14,41 g ciano-ecetsavat. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2 percig nitrogénáramban keverjük és hozzáadunk 24,75 g 4-jódanilint. Az elegyet tovább forraljuk visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül, majd lehűtjük és 300 cm3 vízre öntjük. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, leszűrjük, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük, leszűrjük, a szilárd maradékot vízzel, majd etanollal mossuk, végül 60 ’C-on vákuumban szárítjuk. 29,51 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 216-218’C.
B) lépés: l-(4-jód-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-pmpionitril
Az A) lépésben előállított termékből 4’-jód-cianoacetanilidből kiindulva az 1. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, és így a kívánt terméket kapjuk.
A 9-11. példában a fentiekhez hasonlóan járunk el.
9. példa l-(4-Trifluor-metoxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
HU 211 614 A9
10. példa
-(4-Nitrofenil-karbamoil )-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
11. példa l-(3,4-Diklór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
12. példa
1- (4-Bróm-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-propionitril
A) lépés: 4-Bróm-3-metil-ciano-acetanilid
0,457 g ciano-ecetsavat és 1 g 4-bróm-3-metil-anilint 30 cm3 metilén-kloridban feloldjuk, majd 2 perc alatt keverés közben 40 °C-on hozzáadjuk 1,135 g diciklohexilkarbo-diimid 5 cm3 metilén-kloriddal készített oldatát. A hőmérséklet az adagolás alatt 40 °C felett marad. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a diciklohexil-karbamidot leszűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként metilén-kloridot használunk, amely növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmaz. A kívánt terméket 87%-os kitermeléssel kapjuk meg.
B) lépés: l-(4-Bróm-3-metil-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril
300 mg A) lépésben előállított termék 12 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához katalitikus mennyiségű imidazolt adunk, közben nitrogénáramban keveijük az elegyet. Ezután hozzáadunk 626 mg nátrium-hidridet és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 3 perc alatt 124 mg ciklopropán-karbonil-kloridot adunk a reakcióelegyhez és azt 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, pH = 2 eléréséig 1 mólos sósavoldatta] savanyítjuk, egy percig keverjük, majd a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és így a kívánt terméket 88,3%-os kitermeléssel kapjuk meg.
13. példa
-(3,4-Metilén-dioxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
A) lépés: 3,4-Metilén-dioxi-ciano-acetanilid
279 g ciano-ecetsavat 1 perc alatt keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 685 mg foszfor-pentaklorid 10 cm3 metilén-kloriddal készített szuszpenziójához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percig, 2 percig nitrogénárammal keverjük, majd hozzáadunk 300 mg 3,4-metilén-dioxi-anilint és 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten lehűtjük és 10 cm3 vízre öntjük. A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet vízzel, majd dietil-éterrel, végül etil-acetáttal mossuk. 330 mg kívánt terméket kapunk.
B) lépés: 1 -(3,4-metilén-dioxi-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril
Az A) lépésben előállított 3,4-metilén-dioxi-cianoacet-anilidből kiindulva az 1. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el és így a kívánt terméket kapjuk.
A megfelelő vegyületekből kiindulva a fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is.
14. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-klór-fenil fpropion -amid
15. példa l-(4-Klór-2-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
16. példa ]-(3,4-Difluor-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
17. példa l-(4-Metoxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo20 propionitril
18. példa l-(4-Ciano-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
19. példa l-(3,5-diklór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
20. példa
1- (4-Klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
21. példa l-(3-Trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopmpil2- oxo-propionitril
22. példa l-(4-Metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo40 propionitril
23. példa l-(4-Klór-3-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
24. példa ]-(Fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
25. példa l-(3-Metil-4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
26. példa ]-(4-Jód-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
27. példa l-(4-Fluor-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil60 2-oxo-propionitril
HU 211 614 A9
28. példa
1- (4-Ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopn>pil2- oxo-pmpionitril
29. példa
1-(4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-karbamoil)-2-cikloprOpil-2-oxo-propionitríl
30. példa
1- (3-Metil-4-nitro-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-propionitril
31. példa l-(4-terc-butil-fenil-karbamoil)-2-ciklopmpil-2oxo-propionitril
32. példa l-(3-Metil-4-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
33. példa l-(4-trifluor-metil-tio-fenil-karbamoil)-2-ciklopmpil-2-oxo-propionitril
34. példa l-(4-Metoxi-karbanil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
35. példa l-(4-acetil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
36. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
37. példa l-(3-Klór-4-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
38. példa
J-(4-Metil-tio-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
39. példa
1- (3-Etil-4-nitro-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
40. példa
2- Ciano-3-ciklopmpil-3-oxo-N-metil-N-(3-metil-4trifluor-metil-fenil)-propionamid
41. példa
1- (4-Bróm-difluor-metoxi-3-metil-fenil-karbamoil)2- ciklopropil-2-oxo-propionitril l-(Bróm-difluor-metoxi)-2-metil-4-amino-benzol előállítása, amelyet a 41. példa kiindulási vegyületeként használunk.
0,92 g nátriumot 30 cm3 etanolban feloldunk és hozzáadunk 6 g 2-metil-4-nitrofenolt. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és benzolt adunk a maradékhoz. A kapott nátriumsót hozzáadjuk 24 cm3 dimetil-formamid 30 cm3 dibróm-difluor-metán és katalitikus mennyiségű etán-tiol keverékéhez. Az elegyet 10 órán keresztül 70 *C-on melegítjük, majd jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát/hexán 4:96 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,20 g l-(difluor-metoxi)-2-metil-4-nitrobenzolt és 3,35 g l-(bróm-difluor-metoxi)-2-metil-4-aminobenzolt kapunk, amelyet aktívszénre vitt palládium jelenlétében hidrogénezünk és így a kívánt terméket kapjuk.
42. példa
2-Ciano-3-ciklopmpil-3-oxo-N-metil-N-(4-cianofenil Ppropionamid
43. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-nitro-fenil )-propionamid
44. példa
-(3-Metil-4-trifluor-metoxi-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril
A 44. példa kiindulási vegyületeként használt 2metil-4-amino-l -trifluor-metoxi-benzol előállítása.
0,3 g 1 -(bróm-difluor-metoxi)-2-metil-4-nitrobenzol, 0,120 antimon-trifluorid és katalizátorként 0,02 antimonpentaklorid elegyet 4 órán keresztül 175 ’C-on hevítjük lezárt lombikban. Az elegyet ezután dietiléterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. 0,13 g 2-metil-4-nitro-l-trifluor-metoxi-benzolt kapunk, amelyet aktívszénre vitt palládium jelenlétében hidrogénezzük és így a kívánt vegyületet kapjuk.
45. példa
-(3-metil-4-pentafluor-etil-fenil-karbamoil)-2-cikloptOpil-2-oxo-pmpionitrÍl
A 45. példa kiindulási vegyületeként használt 2metil-4-amino-1 -pentafluor-etil-benzol előállítása.
2,36 g l-jód-2-metil-4-nitrobenzolt és 2,2 g rézport [amelyet vízzel, majd acetonnal mosunk és vákuumban szárítunk, lásd Org. Synthesis Coll. II. kötet (1948), 445] argon atmoszférában zárt reaktorban 10 cm3 dimetil-formamiddal összekeverünk. Az elegyet -60 ’C-ra lehűtjük és hozzáadunk 11,5 g pentafluor-etil-jodidot. A reakcióelegyet 160 ’C-on 3,5 bar nyomáson 16 órán keresztül keverjük, majd jeges hűtőben lehűtjük szobahőmérsékletig. Az elegyet jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 2-3 térfogat% diklórmetánt tartalmazó pentánt alkalmazunk. 1,5 g 2-metil-4-nitro-l-pentafluor-etil-benzolt kapunk, amelyet
HU 211 614 A9 palládium jelenlétében hidrogénezünk, és így a kívánt vegyületet nyerjük.
46. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-bróm-3metil-fenil)-propionamid
47. példa
-(4-Klór-3-etil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
48. példa
1- (4-Karboxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
49. példa ]-(4-Ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopmpil2- oxo-pmpionitril
A vegyületek spektrumait, elemanalízis eredményeit, a kitermelési adatokat és az olvadáspontokat a következő táblázatok tartalmazzák.
7. táblázat
Ar
R2
CN
Pél- da Ar r2 Rí Kiter- melés O.p. “C IR spektrum cm-1 NMR spektrum Képlet Mtö- meg C% H% N% X%
számított: talált:
1 H -<] 70% 212-3 3280 (NH), 2202 (CN), 1620, 1602, 1575,1540, 1410,1320, 1100 CDC13 - 15,64 (IH, s); 7.77 (IH, s); 7,64 (4H, s); 2,16 (IH, m); 1,37 (2H, m); 1,18 (2H, m) Ci4HhO 2n2f3 282,26 56,76 56,81 3,74 3,79 9,46 9,45 19,25 19,25
2 clö H <1 44% 137-9 3280 (NH), 2203 (CN), 1620,1600, 1568, 1535, 1477, 1408, 1395,1345, 1300,1253, 1221 CDC13 1570 (IH, s);7,65(lH, s); 7,63 (IH, s); 7,25 (3H, m); 2,16 (lH,m); 1,34 (2H, m); 1,18 (2H, m) C13H11N 2O2C1 262,69 59,44 59,41 4,22 4,28 10,66 10,65 13,49 13,52
3 cr3-O H -o 66% 177-8 3260 (NH), 2200 (CN), 1621, 1601, 1574, 1540, 1317, 1150, 1110, 1056, 832 CDC13 - 15,61 (IH, s); 7,76 (IH, s); 7,64 (4H, s); 3,66 (IH, m); 2,24 (6H, m) cI5h13n 2o2f3 310,28 58,07 58,03 4,22 4,28 9,02 9,02 18,37 18,43
4 H Ό 73% 177-80 3280 (NH), 2000 (CN), 1625,1600, 1574, 1540, 1320, 1118, 1108, 1061, 832 CDC13 15,51 (IH, s); 7,72 (IH, s); 7,64 (4H, s); 3,22 (IH, m); 1,85 (8H, m) c,6h,5n 2Ö3F3 324,31 59,26 59,17 4,66 4,69 8,64 8,63 17,58 17,63
HU 211 614 A9
Pél- da Ar r2 R. Kiter- melés O.p. ’C IR spektrum cm-1 NMR spektrum Képlet Mtö- meg C% H% N% X%
számított: talált:
5 r~O H -< 74% 187-8 3310 (NH), 2200 (CN), 1610,1580, 1540,1526, 1502,1403, 1200, 885, 823 CDC13 15,83 (IH, s); 7,61 (IH, s); 7,42 (2H, m); 7,06 (2H, m); 2,15 (IH, m); 1,32 (2H,m); 1,16 (2H, m) Ci3HnN 2o2f 246,24 63,41 4,50 11,38 13,00
6 ci_O“ H 89% 189-91 3280 (NH), 2200 (CN), 1620,1597, 1569, 1539, 1525,1482, 1381,1392, 1302,1230, 885, 820 CDC13- 15,77 (IH, s);7,63(lH, s); 7,44 (2H, d); 7,33 (2H, d); 2,14(1H, m); 1,31 (2H, m); 1,16(2H, m) C)3HnN 2O2C1 262,69 59,44 59,35 4,22 4,30 10,66 10,67 13,49 13,51
7 Br -Q- H -< 81% 190-2 3275 (NH), 2200 (CN), 1620,1590, 1565,1540, 1520,1479, 1388,1343, 1302,1229, 886 CDC13 - 15,76 (IH, s); 7,62 (IH, s); 7,48 (2H, d); 7,38 (2H, d); 2,14 (IH, m); 1,32 (2H, m); 1,25 (2H, m) Ci3H„N 2Ο2ΒΓ 307,15 50,84 3,61 9,12 26,02
8 1Ό- H -<1 81% 182-4 3275 (NH), 2204 (CN), 1615,1595, 1575,1540, 1478,1404, 1387, 1348, 886,811 CDC13 - 15,71 (IH, s); 7,67 (2H, m); 7,53 (IH, s); 7,26 (2H, m); 2,14 (IH, m); 1,34 (2H, m); 1,16 (2H, m) Ci3H„N 2O21 354,14 44,09 3,13 7,91 35,83
9 H <1 83% 173-5 3285 (NH), 2206 (CN), 1627,1608, 1579, 1540, 1502,1417, 1381,1270, 1233,1210, 1153, 891, 842 CDC13 15,76 (IH, s);7,73(lH, s); 7,53 (2H, d); 7,22 (2H, d); 2,15 (IH, m); 1,31 (2H,m); 1,18 (2H, m) C,4HnN 2°3F3 312,26 53,85 3,55 8,97 18,25
10 »°2O- H -< 94% 235-6 3290 (NH), 2205 (CN), 1612,1555, 1496,1418, 1338,1310, 1270,1242, 1190,1180, 1114, 1084, 1062, 890, 864 DMSO12,27 (IH, s);8,19(2H, d); 7,79 (2H, d); 2,20 (IH, m); 0,89 (4H, m) C13HilN 3°4 273,25 57,14 4,07 15,38
HU 211 614 A9
Pél- da Ar r2 Rl Kiter- melés O.p. °C ÍR spektrum cm'1 NMR spektrum Képlet Mtö- meg C% H% N% x%
számított: talált:
11 H -<1 60% 196 3305 (NH), 2205 (CN), 1630,1602, 1570,1525, 1480,1450, 1405,1342, 1302,1270, 1250,1225 DMSO11,536 (1H, s);8,04(lH, m); 7,52 (lH.m); 7,45 (1H, m); 2,19 (lH.rn); 0,95 (4H, m) Ci3Hi0C i2n2o2 297,14 52,55 52,37 3,39 3,45 9,43 9,37 23,86
12 H -0 88% 158 3280 (NH), 2180 (CN), 1600, 1580, 1510, 1470, 1435,1395, 1330,1290, 1270,1245, 1220 DMSO10,97 (1H, s); 7,54 (2H, m); 7,39 (lH,m); 2,34 (3H, s); 2,19 (1H, m); 1,03 (4H, m) c,4h13n 2Ο2ΒΓ 321,164 52,35 52,37 4,08 4,10 8,72 8,65 24,88 24,10
13 Í°-Ö- H 32% 152 3305 (NH), 3075, 2885, 2195 (CN), 1630,1580, 1540, 1480, 1425, 1280, 1255, 1235, 1200 CDC13 - 15,89 (1H, s);7,44(lH, s); 7,10 (1H, m); 6,78 (2H, m); 5,99 (2H, s); 2,1O(1H, m); 1,26 (4H, m) C,4H,2N 2°4 272,266 61,76 61,65 4,44 4,47 10,29 10,18 -
14 ciO ch3 -< 45% 135-7 2180 (CN), 1591,1581, 1562,1550, 1467,1425, 1389,1071, 1042,1017, 877 cdci3 17,09 (1H, s); 7,44 (2H, d); 7,23 (2H, d); 3,34 (3H,s); 2,13 (1H, m); 1,24 (2H,m); 1,03 (2H, m) C14H,3N 2O2C1 276,72 60,77 4,73 10,12 12,82
15 cl<r H <1 45% 167 3290 (NH), 3020, 2205 (CN), 1890, 1400,1350, 1295, 1185, 1120, 1080, 1060,1025, 985,940, 885, 850, 805, 770, 750 DMSO10,807 (1H, s); 7,35 (lH,m); 7,27 (1H, m); 2,22 (3H,s);2,19 (lH,m); 1,02 (4H, m) C,4H13N 2O2C1 276,714 60,76 60,69 4,74 4,77 10,13 10,10 12,81 12,82
16 F H <1 50% 177 3301 (NH), 2210 (CN), 1602, 1545, 1510,1440, 1345,1278, 1240,1208, 1150, 1110, 1080, 1065, 1025,965, 890, 805, 775, 665 DMSO11,20 (1H, s); 7,80 (1H, m); 7,37 (2H,m); 2,19 (1H, m); 1,01 (4H, m) C,3H10N 2°2F2 264,23 59,09 3,81 10,60 14,38
HU 211 614 A9
Pél- da Ar r2 R1 Kiter- melés O.p. ’C IR spektrum cm-1 NMR spektrum Képlet Mtö- meg C% H% N% X%
számított: talált:
17 H
18 mc*O H 53% 236,5 3350 (NH), 2180 (CN), 1890 (CN) DMSO11,89 (IH, s); 7,74 (4H, m); 2,2 (IH, m); 0.9 (4H, m) C14HhN 3θ2 253,932 66,21 4,37 16,55 -
19 H <1 72% 159,5 DMSO11,89 (IH, s); 7,66 (2H, s); 7,18 (IH, s);2,19(4H, m); 0,88 (4H, m) Cl3H10 n2ci2 297,132 52,55 3,39 9,43 23,86
20 Cl-θ' H -0 C,4H„ n2o2 242,2 69,4 5,825 11,57 13,21
21 H <1 - 3710 (NH), 2035 (CN), 1545,1520, 1495,1460, 1400,1310, 1260,1240, 1170,1130, 1060, 1025 DMSO11,57 (IH, s); 8,12 (IH, s);7,68(lH, m); 7,36 (lH.m); 2,20 (IH, m); 0,91 (4H, m) c,4H„n 2θ2Ρ3 296,24 56,76 3,74 9,46 19,25
22 c%O· H <1 - C14H,4N 2°2 242,26 69,4 5,82 11,86 -
23 H -< 207 3280 (NH), 2220 (NH), 1620,1520, 1470, 1400, 1340,1305, 1260,1220, 1080,1020, 975,910, 890, 820, 755,685, 655, 620 DMSO11,49 (IH, s); 8,23 (IH, m); 7,81 (IH, m); 7,67 (IH, m); 2,22 (lH,m); 1,07 (4H,m) C14H10C 1F3N2O2 330,70 50,85 50,71 3,05 3,16 8,47 8,39 10.72 10.73
24 o- H -0 117 3290 (NH), 2220 (CN), 1600,1450, 1415,1350, 1320,1265, 1245, 1195, 1180 (NH), 1065,1030, 990, 920, 895, 805, 770, 755, 695 DMSO10,68 (IH, s); 7,53 (2H, m); 7,36 (2H, m); 7,17 (IH, m); 2,20 (IH, m); 1,09 (4H, m) CI3H12N 2°2 228,25 68,41 68,40 5,30 5,37 12,27 12,32 -
HU 211 614 A9
Pél- da Ar r2 R1 Kiter- melés O.p. °C IR spektrum cm'1 NMR spektrum Képlet M-tömeg C% H% N% X%
számított: talált:
25 H <1 186- 8 3395 (NH), 2204 (CN), 1630, 1600, 1580, 1545, 1409, 1346, 1310, 1156, 1110,1097, 1037,1027, 888, 877, 831 CDC13 15,63 (IH, s); 7,59 (2H, d); 7,43 (2H, d); 2,49 (3H, s); 2,15 (IH, m); 1,35 (2H, m); 1,19 (2H, m) 3N2O2 310,28 58,07 58,00 4,22 4,30 9,03 9,04 18,37 18,27
26 'ύι H -0 163- 5 3284 (NH), 2000 (CN), 1623, 1599, 1565,1525, 1469,1400, 1371,1338, 1301,1250, 1238,882 CDC1315,73 (IH, s); 7,77 (IH, d); 7,45 (IH, s); 7,37 (IH, d); 7,06 (IH, dd); 2,43 (3H, s); 2,14 (lH,m); 1,34 (2H, m); 1,17 (2H,m) C14H13Ib 2°2 368,18 45,67 3,56 7,61 34,47
27 H -<] 140- 2 3280, (NH) 2002 (CN), 1620,1573, 1560, 1540, 1491, 1341, 1204, 886 CDC13 - 15,85 (IH, s); 7,49(1 H, s); 7,24 (2H, m); 7,00 (lH,t); 2,28 (3H,s); 1,33 (2H, m); 1,16 (2H, m) c14h13f n2o2 260,27 64,61 5,03 10,76 7,30
28 H -<] 300 3280 (NH), 2195s (CN), 2145w (CN), 1630, 1588, 1551, 1500, 1410, 1332,1309, 1254, 1230, 877, 821 C]5H)3N3O2 DMSO12,01 (IH, s); 7,63 (3H, m); 2,45 (3H,s); 2,21 (IH, m); 0,88 (4H, m) 267,29 67,41 4,90 15,72 -
29 H -<1 - 3380 (NH), 2002 (CN), 1621,1602, 1578,1551, 1540,1502, 1477,1350, 1280,1220, 1150, 1071, 889 CDC13 - 15,87 (IH, s); 7,52 (2H, m); 7,42 (2H, m); 7,95 (2H, m); 4,34 (2H, q); 2,15 (IH, m); 1,33 (2H, m) 3N2O3 326,28 55,22 4,02 8,59 17,47
30 H -<] 223- 6 3300,3120, 2930, 2220, 1630,1570, 1550, 1500, 1450, 1420, 1380, 1350, 1290, 1270, 1240, 1090, 1070, 1040 DMSO11,65 (IH, s); 8,02 (IH, d); 7,65 (2H,m); 2,53 (3H, s); 2,17 (IH, m); 0,95 (4H, m) C,4H,3N 3θ4 287,28 58,53 4,56 14,63 -
HU 211 614 A9
Pél- da Ar r2 R1 Kiter- melés O.p. ’C IR spektrum cm-1 NMR spektrum Képlet M-tö- meg C% H% N% X%
számított: talált:
31 H -< 141- 3 3260, 2970, 2210,1910, 1590,1410, 1350,1300, 1270, 1195, 1120, 1095, 1070,1020, 995,950, 905, 870, 840,825, 805,770, 730, 675 DMSO10,65 (IH, s);7,37 (2H, m); 7,26 (IH, m); 6,97 (IH, m); 2,32 (3H, s); 2,19 (IH, m); 1,08 (4H, m) :i7H20l· 202 71,81 7,09 9,85 -
32 ά H <1 102- 4 C,4H14N2O2 242,28 69,41 5,82 11,56 -
33 H -< 175- 6 3280 (NH), 2212 (CN), 1621,1597, 1570,1527, 1490,1346, 1310, 1130 (s), 1110, 1090, 892, 829 CDC1315,62 (IH, s); 7,66 (2H, d); 7,58 (2H, d); 2,16 (IH, m); 1,35 (2H, m); 1,19 (2H, m); 192,51; 167,94; 138,71; 137,41; 129,39 (q, J = 309 Hz); 121,41; 120,40; 15,91; 11,19 3N2O2S 328,32 51,22 3,38 9 8,53 9,77 17,36
34 Ha H <1 188- 9 3360 (m), 3322 (m), 2200 (m), 1710 (s), 1576 (s), 1524 (s), 1429 (m), 1409 (s), 1348 (m), 1318 (m), 1275 (s), 1241 (m), 1189 (m), 1107(m), 1081 (m), 985 (m), 894 (m), 763 (m) CDC13 1,14-1,25 (2H, m); 1,31-1,41 (2H, m); 2,10-2,20 (IH, m); 3,92 (3H, s); 7,59 (2H, d„ J = 8,6Hz); 7,66 (lH.s); 8,05 (2H, d, J = 8,4); 15,63 ls8,05(2H, d, J = 8,4); 15,63 (lH,s) C15H14N 2°4 286,29 62,93 4,93 9,78 -
35 Ha H <1 158- 60 3300, 2920, 2840,2200, 1660,1580, 1510,1450, 1345,1305, 1260,1240, 1175,1065, 1035,980, 915,890, 870, 835, 820, 805, 760 DMSO- 11,86 (IH, s); 7,92 (2H, m); 7,69 (2H, m); 2,52 (3H, m); 2,17 (IH, m); 0,88 (4H, m) C,5H14N 2°3 270,29 66,66 10,36 -
HU 211 614 A9
Pél- da Ar r2 Rí Kiter- melés O.p. ’C IR spektrum cm'1 NMR spektrum Képlet M· tömeg C% H% N% X%
számított: talált:
36 1 H 162- 4 3290,2905, 2820,2210, 1575,1550, 1505,1460, 1435,1410, 1395,1355, 1290,1270, 1250,1225, 1160,1130, 1080,1020, 890, 840, 805,760, 710,690,680 DMSO10,44 (1H, s);7,22(lH, m); 7,11 (1H, m); 6,95 (1H, m); 3,76 (6H,s); 2,19 (lH,m); 1,07 (4H, m) c15h16n 2O4 288,31 62,49 5,59 9,72 -
37 H -<] 122— 4 3290, 2200, 1565,1520, 1490,1440, 1405,1380, 1340,1305, 1250,1230, 1180, 1080, 1040,995, 885, 865, 810, 680 DMSO11,21 (1H, s); 7,81 (1H, s); 7,28 (2H, s); 2,30 (3H, s); 2,19 (1H, m); 0,98 (1H, m) Ci4Hi3C in2o2 276,72 60,77 4,74 10,12 12,81
38 H -íl 141— 2 3280, 2205, 1570, 1525, 1485, 1395, 1360, 1305, 1280, 1235, 1080, 1060, 970, 890, 815,760, 665 DMSO 10,66 (1H, s); 7,52 (2H, m); 7,27 (2H, m); 2,52 (3H,s); 2,20 (1H, m); 1,06 (4H, m) c14h14n 2O2S 274,34 61,29 5,14 10,21 11,69
39 H <1 179- 81 3290 (s), 2210 (s), 1610 (m), 1570 (s), 1525 (s), 1410 (s), 1330 (s), 1240 (s), 880 (m) DMSO11,82(1H, sNH); 8,00 (lH.d, J=9Hz,H-5); 7,71(lH,dd, J=9Hz,H-6); 7,63 (lH.d, J = 2Hz,H2);2,91 (2H,q, J = 7,4Hz, éthyl-CH^; 2,28-2,16 (lH,m,cyclopropyl 1-H); l,24(3H,t, J = 7,4Hz,CH3);0,970,87 (4H,m, cyclopropyl) c,5h15n 3O4 301,30 59,80 5,02 13,95 -
40 ch3 -0 108,5 -110 2220, 1560, 1460, 1380, 1320, 1170, 1130, 1050 CDC13- 16,99 (1H, s); 7,69 (1H, d); 7,23 (2H, d); 3,37 (3H, s); 2,53 (3H, s); 2,14 (1H, m); 1,15 (4H 3n2o2 324,31 59,26 4,66 8,64 -
HU 211 614 A9
Pél- da Ar r2 Rí Kiter- melés O.p. ’C IR spektrum cm-1 NMR spektrum Képlet Mtö- meg C% H% N% X%
számított: talált:
41 Ii f 4-f ..¾ H -<] 165— 7 3280 (NH), 2198 (CN), 1620,1600, 1575,1552, 1540,1481, 1400,1253, 1200,1185, 1131,990,886 CDC1315,72 (1H,s); 7,54 (lH,s); 733 (3H, m); 2,32 (3H,s); 2,15 (lH,m); 133 (2H, m); 1,17 (2H,m) Ci5Hi3B rF2N2O3 387,19 46,53 3,38 7,24 20,64
9.81
42 ch3 -<1 141- 3 2260, 2230, 1570,1520, 1470,1390, 1210, 1110, 1080,1050, 1030 CDC1316,75 (IH, s); 7,76 (2H, d); 7,37 (2H,d); 3,39 (3H, s); 2,1O(1H, m); 1,18 (4H, m) C15H13N 3°2 267,29 67,41 4,90 15,72 -
43 °·'α ch3 -0 141.5 142.5 2220,1670, 1530,1510, 1480,1450, 1200, 1100, 1040, 1020 CDC1316,69 (IH, s); 8,33 (2H, d);7,45 (2H, d); 3,42 (3H, s); 2,10 (1H„ pentet); 1,18 (4H, m) c14h13n 3°4 287,28 58,53 4,56 14,63 -
44 F f4-f °£l H <1 148- 50 3285 (NH), 2006 (CN), 1627,1580, 1560,1543, 1421,1280, 1260,1242, 1200, 1141, 889 CDC13- 15,70 (IH, s); 7,48 (IH, s); 7,33 (4H, m); 2,32 (3H, s); 2,12 (3H,s); 1,31 (2H, m); 1,17 (2H, m) 3N2O3 326,28 55,22 4,02 8,59 17,47
45 H <1 135- 7 3275 (NH), 2204 (CN), 1610,1590, 1560,1525, 1410,1340, 1307,1285, 1154,1185, 1132, 1112, 1066,962, 881 CDC13 - 15,62 (IH, s);7,62(lH, s); 7,46 (3H, m); 2,49 (3H„t„ J = 3 Hz); 2,13 (IH, m); 1,34 (2H, m) ίΝ2Ο2 360,29 53,34 3,64 7,78 26,37
46 Xi ch3 <1 138- 9 2220,1570, 1490,1400, 1240,1210, 1110,1050 CDC13- 17,16 (IH, s); 7,60 (IH, d); 7,13 (lH.d); 6,96 (1H„ dd); 3,30 (3H, s); 2,44 (3H, s); 2,13 (1H„ pentet); 1,13 (4H, m) C,5H15B rN2O2 335,21 53,75 4,51 8,36 23,84
HU 211 614 A9
Pél- da Ar r2 Rí Kiter- melés O.p. ’C ÍR spektrum cm-1 NMR spektrum Képlet M-tö- meg C% H% N% x%
számított: talált:
47 H <1 169- 70 3340, 2240, 1635, 1540, 1495,1320, 900 CDC13-15,82 (lH,s,OH); 7ő7(lH,s,NH);73i7,26 (3H,m, aromatic); 2,75 (2H,q, J=6Hz,ethyl -CH2);2,182,08 (lH,m, cyclopropyl 1H); 136-1,10 (4H, m, cyclopropyl); 134 (3H,t,J=7,6 Hz,ethylCH3) c15h15c in2o2 290,75 61,97 5,20 9,63 12,19
48 0)1 H -< C14H12N2O4 272,26 61,76 4,44 10,29 -
50. példa
Tablettát készítünk a következő összetétellel:
1. példa szerinti vegyület 20 mg 25
Töltőanyag 150 mg tablettához (A töltőanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát.) lábba 0,1 mg MBSA-t injektálunk 0,5 ml térfogatú sóoldatban a szenzitizálás után. Az ellentétes oldalú lábba kontroll sóoldat injekciót adunk. A vizsgálandó vegyületeket illetve a kontroll vivőanyagot orálisan adagoljuk naponta a 4., 5., 6. napon, és kétszer egy nap a 7. napon egy órával az MBSA adagolás előtt és hat órával utána.
51. példa
Tablettát készítünk a következő összetétellel:
2. példa szerinti vegyület 20 mg
Töltőanyag 150 mg tablettához (A töltőanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát.)
Farmakológiai vizsgálatok
Biokémiai vizsgálati eljárások
1. vizsgálat
Carrageen által kiváltott patkánymancs ödéma (PO-R)
6-12 hím CFHB 160-180 g tömegű patkányokból álló csoportoknak a vizsgálandó vegyület, illetve a kontrollanyag orális adagolása után egy órával 1 mg carrageen-t feloldunk 0,2 ml sóoldatban és azt a jobb hátsó lábába injektáljuk. Az ellentétes oldalú lábba összehasonlító sóoldat injekciót adunk. Az ödéma megjelenését 3 órával később értékeljük.
2. vizsgálat
Késleltetett típusú hiperérzékenységből adódó egér-lábödéma (DTH-M)
8-10-es csoportból álló 25-30 grammos hímnemű CD-I egereket szenzitizálunk 1 mg metilezett szarvasmarhaszérum albumint (MBSA) 0,2 ml térfogatnyi só/Freund-féle teljes adjuváns (FCA) emulzióban, szubkután injekcióval. A negatív kontrollcsoportoknak só/FCA emulzió injekciót adunk. A DTH lábödéma megjelenését 24 órával azután értékeljük, hogy a jobb hátsó
3. vizsgálat
Késleltetett típusú hiperszenzitivitásból eredő patkány láb ödéma (DTH-R)
8-12 hímnemű CFHB 160-180 g tömegű patkányból álló csoportokat szenzitizálunk 0,1 ml térfogatú
FCA injektálásával a faroktőbe. A negatív kontrollcsoportok Freund-féle tökéletlen adjuváns injekciót kapnak. A DTH lábödémát 24 órával azután értékeljük, hogy a jobb hátsó lábba 0,4 mg Mycrobacterium tuberculosis-t adagolunk 0,2 ml térfogatú sóoldatban a 7.
napon a szenzitizálás után. Az ellentétes oldalsó lábba összehasonlító sóoldatot injektálunk.
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk naponta a 4., 5. és 6. napon, valamint kétszer egy nap a 7. napon, egy órával az antigén kezelés előtt és 6 órával utána.
A fenti vizsgálatok eredményeit a 2. táblázatban tüntetjük fel. A dózisokat mg/kg p.o. egységekben adjuk meg.
2. táblázat
1. viz sgálat 2. viz sgálat 3. viz sgálat
Példa % dózis % dózis % dózis
gát lás gát lás gát lás
1 17(50) (50) 85 (30) 53 (10)
2 63 (50) (50) 55 (100) 25 (50)
3 43 (50) 4 (100) -1 (50)
4 31 (50) 58 (100) 19 (50)
5 44 (50) 79 (30) 46 (10)
HU 211 614 A9
Példa 1. vizsgálat 2. vizsgálat 3. vizsgálat
% dózis % dózis % dózis
gátlás gátlás gátlás
6 12 (50) 76 (30) 74 (3)
7 32 (50) 64 (30) 61 (3)
8 17 (50) 69 (30) 53 (3)
9 39 (50) 85 (30) 104 (3)
10 32 (50) 64 (30) 30 (10)
11 35 (50) 86 (100) 66 (50)
12 48 (50) 47 (30) 39 (10)
13 31 (50) 79 (100) 22 (10)
14 -26 (50) 74 (100) 49 (10)
15 34 (50) 54 (30) 67 (50)
16 46 (50) 87 (30) 68 (10)
18 26 (50) 73 (30) 47 (10)
19 24 (50) 37 (30) 64 (50)
20 31 (50) 41 (30) 42 (10)
25 38 (50) 81 (30) 59 (10)
26 -4 (50) 58 (100) 30 (10)
27 32 (50) 62 (30) 41 (10)
28 2 (50) 66 (30) 50 (10)
30 8 (50) 47 (10) 23 (30)
33 7 (50) 90 (3) 39 (30)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 3-cikloaIkil-propán-amidok
    - ahol
    R, jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R3, R4, R5, Ré és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, egy ~(CH2)m-CF3, -O-(CH2)in-CF3 vagy -S-íCHj)™ -CF3 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 és 3 közötti egész szám,
    F F / /
    -CFj-TIal,-OCFj-Hal,-(CFj^-C-Hal,, -CXCF^-CHal„ \ \
    Halj Hal2
    F /
    -S(CF2)n-C-Hal, vagy -O(CF2)n-CF-Hal3-CF3 \
    Hal2 csoport, amelyben n értéke 1 és 3 közötti egész szám,
    Hal] és Hal2 jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, valamint Hal és Hal3 jelentése halogénatom, vagy R3, R4, R5, R$ és R7 azonosan vagy különbözően nitrocsoportot, nitrilcsoportot vagy egy -CO-R’ általános képletű csoportot, ahol
    R’jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy
    R4 és Rs együttesen egy -O-CHj-O-csoportot jelent tautomer alakjaik, valamint szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti új (I) általános képletű
    3-cikloaIkil-propán-amidok, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben
    R3, R4, R5, Ré és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, tercier-butil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluormetoxi-, acetil-, hidroxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, nitro-, azido-, nitrilcsoport, vagy
    R4 és R5 együttesen egy -0-CH2-0-csoportot alkot,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R] jelentése a fenti, és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben
    R, jelentése ciklopropilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R3, R4, R5, R^ és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sóik.
  4. 4. Az (I) általános képletű vegyületek közül az
    - 1 -(4-nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
    - 1 -(4-cianofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
    - 1 -(4-klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxopropionitril;
    - 1 -(3-meti 1-4-trifluor-metil -fenil-karbamoil)- 2-ci klobutil-2-oxo-propionitril;
    - 1 -(4-ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2-oxo-propionitril, és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 3-cikloalkil-propán-amidok, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, R$ és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, R$ és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - először nátrium-hidriddel reagáltatjuk, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános kép16
    HU 211 614 A9 letű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és R( jelentése az (I) általános képletnél megadott - majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük és kívánt esetben sóvá képzünk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy a (Π) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával diizopropil-karbo-diimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vízmentes szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban reá- 10 gáltatjuk; a (III) általános képletű sav reakcióképes származékaként például ciano-etil-kloridot alkalmazunk, amelyet in situ állítunk elő ciano-ecetsav és foszfor-pnetaklorid reakciójával, és a (IV) általános képletű vegyület és a nátrium-hidriddel való reakcióját vízmentes szerves 15 oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban végezzük.
  7. 7. Gyógyszerek, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű új 3-cikloalkil-propán-amidot vagy gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját tartalmazzák.
  8. 8. Gyógyszerek, azzal jellemezve, hogy a 2—4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű új 3-cikloalkil-propán-amidot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
  9. 9. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több 7. vagy 8. igénypont szerinti gyógyszert tartalmaznak.
  10. 10. (IV) általános képletű vegyület, mint új ipari termék, ahol
    R3, R^, R7 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése metilcsoport, és
    R5 jelentése trifluormetilcsoport.
HU95P/P00667P 1990-10-30 1995-06-30 New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same HU211614A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909023535A GB9023535D0 (en) 1990-10-30 1990-10-30 Chemical compounds
GB919105516A GB9105516D0 (en) 1990-10-30 1991-03-15 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211614A9 true HU211614A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=26297867

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913394A HU215051B (hu) 1990-10-30 1991-10-29 Eljárás 3-cikloalkil-propán-amidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00667P HU211614A9 (en) 1990-10-30 1995-06-30 New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913394A HU215051B (hu) 1990-10-30 1991-10-29 Eljárás 3-cikloalkil-propán-amidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5240960B1 (hu)
EP (1) EP0484223B1 (hu)
JP (1) JP2594855B2 (hu)
CN (1) CN1030075C (hu)
AT (1) ATE119518T1 (hu)
AU (1) AU641290B2 (hu)
BG (1) BG61924B2 (hu)
BR (1) BR9104711A (hu)
CA (1) CA2054473C (hu)
CZ (1) CZ282036B6 (hu)
DE (1) DE69107959T2 (hu)
DK (1) DK0484223T3 (hu)
ES (1) ES2069854T3 (hu)
FI (2) FI110511B (hu)
GE (1) GEP19981035B (hu)
GR (1) GR3015335T3 (hu)
HR (1) HRP920979B1 (hu)
HU (2) HU215051B (hu)
IE (1) IE69330B1 (hu)
IL (1) IL99811A (hu)
NO (1) NO175898C (hu)
NZ (1) NZ240403A (hu)
PT (1) PT99381B (hu)
SI (1) SI9111731B (hu)
SK (1) SK281720B6 (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-cycloalkyl-propanamides their tautomer forms and their salts preparation process and compositions containing them
IL102790A (en) * 1991-09-17 1996-01-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-prop-2- enamide derivatives
DK0538783T3 (da) * 1991-10-23 1996-02-05 Hoechst Ag N-Phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsyreamidderivater og deres anvendelse i lægemidler med immunmodulato riske egenskaber
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) * 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
TW314467B (hu) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US5519042A (en) * 1994-01-13 1996-05-21 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating hyperproliferative vascular disease
FR2727628B1 (fr) * 1994-12-02 1997-01-10 Roussel Uclaf Application des derives de 3-cycloalkyl-propanamide a titre de medicaments analgesiques
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
US5981536A (en) * 1996-07-31 1999-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis
US5856330A (en) * 1996-07-31 1999-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
US6355678B1 (en) 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
AU731777B2 (en) 1998-11-30 2001-04-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aniline derivative and process for producing the same
US6566395B1 (en) * 1999-05-25 2003-05-20 Biomedicines, Inc. Methods of treating proliferative disorders
AU2014352920A1 (en) 2013-11-22 2016-06-23 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR831461A (fr) * 1937-01-09 1938-09-05 Ste Ind Chim Bale Nouveaux produits de condensation
US3116312A (en) * 1960-03-31 1963-12-31 American Cyanamid Co Substituted-2-cyanoacetanilides
NL6911567A (hu) * 1968-08-08 1970-02-10
DE2307156A1 (de) * 1973-02-14 1974-08-22 Henkel & Cie Gmbh N,n-disubstituierte alpha-cyanacrylsaeureamide und deren herstellung
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4393217A (en) * 1981-01-12 1983-07-12 American Cyanamid Company Substituted phenyl-5-aminopyrazoles
US4946867A (en) * 1987-09-07 1990-08-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Cyanoacetamide derivative, and plant disease protectant comprising the same as an active ingredient
US4888357A (en) * 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
US5034410A (en) * 1989-10-11 1991-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-cycloalkyl-propanamides their tautomer forms and their salts preparation process and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CN1030075C (zh) 1995-10-18
US5240960A (en) 1993-08-31
CA2054473A1 (fr) 1992-05-01
GR3015335T3 (en) 1995-06-30
SI9111731A (en) 1997-12-31
JPH04288048A (ja) 1992-10-13
GEP19981035B (en) 1998-03-26
DE69107959D1 (de) 1995-04-13
IE913768A1 (en) 1992-05-22
IL99811A0 (en) 1992-08-18
NZ240403A (en) 1994-10-26
CA2054473C (fr) 2003-07-29
FI915091A0 (fi) 1991-10-29
FI20021681A7 (fi) 2002-09-20
SI9111731B (en) 2001-02-28
FI915091A7 (fi) 1992-05-01
DE69107959T2 (de) 1995-11-16
PT99381B (pt) 1999-04-30
BG61924B2 (bg) 1998-09-30
ATE119518T1 (de) 1995-03-15
CZ282036B6 (cs) 1997-04-16
NO914232L (no) 1992-05-04
DK0484223T3 (da) 1995-06-19
NO175898B (no) 1994-09-19
US5384423A (en) 1995-01-24
IE69330B1 (en) 1996-09-04
HUT59661A (en) 1992-06-29
AU8686991A (en) 1992-05-07
NO914232D0 (no) 1991-10-29
FI110511B (fi) 2003-02-14
HU215051B (hu) 1998-12-28
US5240960B1 (en) 1995-05-02
CN1064482A (zh) 1992-09-16
EP0484223B1 (fr) 1995-03-08
NO175898C (no) 1994-12-28
IL99811A (en) 1996-03-31
BR9104711A (pt) 1992-06-16
HRP920979B1 (en) 2000-06-30
CS327391A3 (en) 1992-05-13
AU641290B2 (en) 1993-09-16
EP0484223A3 (en) 1993-04-07
FI119986B (fi) 2009-05-29
PT99381A (pt) 1992-09-30
EP0484223A2 (fr) 1992-05-06
ES2069854T3 (es) 1995-05-16
JP2594855B2 (ja) 1997-03-26
HRP920979A2 (en) 1997-12-31
HU913394D0 (en) 1992-01-28
SK281720B6 (sk) 2001-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211614A9 (en) New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same
KR0179661B1 (ko) N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP0196222B1 (en) Hypoglycemic agent
JP3145824B2 (ja) 新規な２−シアノ−３−ヒドロキシエナミド、それらの製造法、それらを含有する製薬組成物及びそれらの薬剤としての使用
US4196292A (en) 6-Substituted amiloride derivatives
KR19980081125A (ko) 항염증작용과 근육이완작용을 갖는 콜히친 및 치오콜히친유도체들
JP3642797B2 (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
CA1042905A (fr) Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues
PL101781B1 (pl) A method of producing new amides of cinnamic acid
KR100211480B1 (ko) 3-시클로알킬-프로판아미드, 그의 호변이성체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유한 조성물
FR2581996A1 (fr) Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation
KR800001142B1 (ko) 1-아지리딘-카아복실산 에스테르 유도체의 제조법
JPH0798824B2 (ja) 免疫調節剤
CA2089166A1 (en) Benzanilide derivatives and their use as anti-antherosclerotic agents
JPH0762008B2 (ja) 新規な１，２ジヒドロ―４ｈ―３，１―ベンズオキサジン―４―オン誘導体およびその製造方法
JPH047750B2 (hu)
CH461509A (fr) Procédé de préparation de quinazolines
JP2000128835A (ja) ニコチンアミド誘導体の製造方法及び中間体
JPH047749B2 (hu)
JPH047751B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR