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CN1491200A - 制备苯乙酸衍生物的方法 - Google Patents

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CN1491200A CNA028048601A CN02804860A CN1491200A CN 1491200 A CN1491200 A CN 1491200A CN A028048601 A CNA028048601 A CN A028048601A CN 02804860 A CN02804860 A CN 02804860A CN 1491200 A CN1491200 A CN 1491200A
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Abstract

本发明涉及一种制备通式(I)的化合物的方法，其中R2a，R2b相互独立地是氢原子，卤族原子，低级烷氧基，氰基，－COOH，低级烷氧羰基，或者可以有卤族原子取代基的低级烷基，而R3a，R3b相互独立地是氢原子，低级烷基，低级环烷基或者，如果结合在一起，－(CH2)n－中的n－2，3或5。分子式(I)的化合物是用于制备具有治疗活性化合物，例如2－(3，5－双三氟甲基－苯基)－N－甲基－N－(6－吗啉－4－基－4－邻－甲苯基－吡啶－3－基)－异丁酰胺和2－(3，5－双三氟甲基－苯基)－N－甲基－N－(2－吗啉－4－基－4－邻－甲苯氧基－嘧啶－5－基)－异丁酰胺，颇有价值的中间体。

Description

制备苯乙酸衍生物的方法
本发明涉及一种制备通式为
Figure A0280486000071
的化合物的方法
其中
R2a，R2b相互独立地是氢原子，卤族原子，低级烷氧基，氰基，-COOH，低级烷氧羰基，或者可以有卤族原子取代基的低级烷基，
R3a，R3b相互独立地是氢原子，低级烷基，低级环烷基或者，双者作为一个整体为-(CH2)n-，其中n＝2，3或5。
分子式I的化合物是用于制备具有治疗活性、通式为
的化合物的颇有价值的中间体
其中
R是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤族原子，或者三氟甲基；
(R1)m相互独立地是氢原子或者卤族原子；或者
R和R1可以共同构成-CH＝CH-CH＝CH-；
R2a，R2b，R3a，R3b具有上文已提到的含义；
R4是氢原子，卤族原子，低级烷基，低级烷氧基，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基；-N(R5)C(O)R5或者下述环叔胺基团
Figure A0280486000081
R5相互独立地为氢原子，C3-6-环烷基，苄基，或者低级烷基；
R6是氢原子，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO，或者一个5或6元杂环基团，该基团可以经亚烷基键合；
Y是一个单键，-(CH2)n-，-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-，或者-N(R5)-；
X是＝N-，-CH＝，或-C(Cl)＝；
W是-CH＝，或＝N-；
m是0，1，2，3或4。
分子式II的化合物的实例可以在4-苯基-吡啶的衍生物中找到，例如2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，而且可以在4-苯基-嘧啶的衍生物中找到，例如2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺。现已惊奇地发现分子式II的化合物是神经激肽(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是一种天然存在的十一氨基酸多肽，它属于肽类的速激肽族，速激肽族之所以这样命名是因为它们对血管外平滑肌肉组织的快速收缩作用。P物质受体是G蛋白偶联受体的总科中的一种。
例如EP-A-1035115和WO 00/50398中介绍了分子式II的化合物。
不论所讨论的术语单独出现或者合并出现，在本文中使用的以下一般术语的定义均适用。
如这里所用，术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基以及类似的基团。优先选择的低级烷基基团是含有1-4个碳原子的基团。
一种优先选择的“卤族原子取代的低级烷基”是三氟甲基。
术语“低级烷氧基”表示一种基团，其中烷基残基如上述的定义，而且它通过氧原子连接。
术语“卤族原子，，表示氯原子，碘原子，氟原子和溴原子。
术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环形基团。
术语“环叔胺”表示，例如，吡咯-1-基，咪唑-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代-硫代吗啉-4-基，或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“5或6元杂环基团”表示，例如吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，哌嗪基或哌啶基。
术语“芳基”表示5或6元碳环形芳香族化合物或者稠合碳环芳香族化合物，例如苯基和萘基。
分子式II的化合物可以按照例如WO 00/50398制备，即把分子式为
Figure A0280486000091
化合物转化为相应的酰卤(酰氯或酰溴)，并将获得的酰卤与分子式为
Figure A0280486000092
的化合物反应生成分子式II的化合物，其中取代基的定义如上文所述。
通式I的化合物可以按照顺序通过用一种R3a-卤化物(在强碱例如丁基锂BuLi存在的条件下)连续烷基化(两次)分子式为
的化合物，分别生成通式为
和I的化合物的方法制得。
这种用于制备通式I的化合物的方法产率高，但是要求采用价格昂贵的分子式为IV的起始化合物。此外，通式I的二次烷基化产物会含有相当多的单烷基化中间体V和/或过度烷基化的化合物。例如在苯环上烷基化。这些副产物很难通过结晶的方法除去，而且它们在最终产品混合物中的浓度随着反应条件变化很大。因此以上方法不适合放大生产。
另一种方法，可以将分子式IV的酸转化为相应的酯，其分子式为
Figure A0280486000103
其中R2a，R2b，R3a，R3b具有上文已经给出的含义，R7是低级烷基。接着二次
烷基化分子式为VI的酯，随后使其皂化(或水解)生成分子式I的化合
物。
当前技术领域采用的第二种不同的方法可以克服前述的提纯问题，但是它包括了一个附加酯化反应/皂化反应(水解)步骤，因而也增加了这个制备过程的成本和复杂性。
因此本发明的根本问题在于提供一种克服上述不利因素的制备分子式I的化合物的方法。
根据本发明，这个问题通过一种包含以下步骤的制备分子式I的化合物的方法得到了解决：
a)将一种分子式为
Figure A0280486000111
的格利雅衍生化合物，其中X是氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，与分子式为
Figure A0280486000112
的化合物反应，生成分子式为
Figure A0280486000113
的化合物
b)在强碱存在的条件下使分子式IX的化合物进行羰基化反应，由此获得分子式I的化合物。
按照本发明的方法可以获得较前述常规方法更高的产率，没有发现主要的副产物，而且不需要复杂的提纯操作。
此外，采用的反应物质(分子式VII和VIII)比前述常规方法采用的(分子式为IV)更便宜，而且市场上容易得到，因此分子式为I的化合物的整个制备成本以及因此分子式为II的制备成本大幅度减少。
因此本发明的方法适合分子式为I I的化合物的放大生产。
根据本发明的一个优选实施方案，R2a，R2b相互独立地为氢原子，卤族原子，可以有卤素取代基的低级烷基，低级烷氧基，或氰基，R3a，R3b相互独立地是氢原子，低级烷基，低级环烷基或，如果结合在一起为-(CH2)n-，其中n＝2，3或5。
根据本发明的另一个优选实施方案，R2a，R2b相互独立地是低级烷氧基，低级烷氧羰基，或者可以有卤素取代基的低级烷基，而R3a，R3b相互独立地是低级烷基或，如果结合在一起为-(CH2)5。
根据本发明的一个更为优选的实施方案，这种方法可以用于制备2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基-丙酸。
格氏反应(步骤a)在一种醚类物质中进行，例如二乙醚，四氢呋喃，二丙醚，二丁醚以及类似的物质，或者醚类和芳香族溶剂例如甲苯和二甲苯的混合物。反应在常压下进行，温度在15℃与反应混合物自身的沸点(回流温度)之间。分子式为IX的醇类中间体的纯度并不是关键问题；它可以低至70％，用于制备纯度至少97％的分子式为I的酸。
羰基化反应(步骤b)最好在温度范围-20℃～60℃，尤其是10℃～30℃，以及氯化的溶剂例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳以及二氯苯中进行。
加入强酸对进行羰基化反应是必要的。优先选择的酸是分子式为CnF2n+1SO3H(n＝0-20，最好是0-6)的氟化磺酸，C2F5O-C2F4SO3H以及它们的混合物。尤其优先选择的是FSO3H，CF3SO3H以及它们的混合物。强酸的加入量最好在1～10摩尔当量，尤其是2～5摩尔当量。
根据本发明的一个优选实施方案，向步骤b中的反应混合物中加水，最多到5摩尔当量(相对分子式为IX的醇)，加入量宜为0.1～1摩尔当量，而且更为优选的加入量是0.2～0.7摩尔当量。水的加入不是绝对必须的，但是它通常可重复地增加对分子式I的选择性。加入试剂例如甲酸具有相同的效果，在反应条件下它可以分解生成水和一氧化碳(CO)。
羰基化反应可以在1～500巴一氧化碳的压力下进行，最好是10～100巴，尤其是20～60巴。定义为所用每克溶剂中分子式IX醇的克数的浓度在1～30％的范围变化，最好在1～15％，而对产率和对分子式I的化合物的选择性没有重大影响。
向反应器装料的过程中，也就是在羰基化反应开始之前，为了避免醇IX可能发生的分解，在大规模地生产中，宜将醇IX在一氧化碳CO压力下加入到溶剂、酸和水(如果需要)的混合物中。那么羰基化反应基本上自发进行。因此，羰基化的步骤可以在半间歇流动或者连续流动的反应器中进行。
本发明的另一方面涉及一种包括以下接续步骤的制备分子式为II的化合物的方法，这些步骤包括将分子式I的化合物转化为相应的酰卤(酰氯或酰溴)，将酰卤与分子式III的化合物反应生成分子式II的化合物，其中分子式I的化合物可以通过以下步骤获得：
a)将分子式VII的格利雅衍生化合物与分子式VIII反应生成分子式IX的化合物；以及
b)对分子式IX的化合物进行羰基化反应，由此获得分子式I的化合物。
本发明的方法最好应用于制备具有治疗活性的化合物2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺或2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺。
通过实施例，下面介绍本发明的优选实施方案。
               实施例1
合成2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-丙-2-醇
在氩气中将16.10g(0.659mol)的镁屑和150g(0.507mol)的3，5-双三氟甲基溴苯放在450ml乙醚中于33℃处理1.5小时。然后在16～22℃、搅拌条件下加入56.0ml(0.763mol)丙酮/100ml二乙醚溶液。在大约20℃下经过1.5小时后将110ml 25％的氯化铵溶液加入反应混合物，再搅拌悬浮液1小时。用硫酸钠干燥有机相，旋转蒸发并最终于35℃、10毫巴的条件下干燥，制得136.96g的2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-丙-2-醇，根据气相色谱分析它具有99.2％的纯度。浅黄色晶体，熔点为59-60℃。
                      实施例2
加水合成2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基-丙酸
在氩气中将25ml二氯甲烷、22.30ml(0.25mol)三氟甲烷磺酸以及0.45ml(25mmol)水加入185ml不锈钢高压反应器。密封高压反应器并用30巴的一氧化碳对它加压。然后在20℃、搅拌条件下于50分钟内用泵加入14.13g(50mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-丙-2-醇/35ml二氯甲烷溶液，再继续搅拌反应混合物2小时。之后将高压反应器放空，在冰浴器中用13.2g氢氧化钠/130ml水溶液处理二相反应混合物。除去有机相，再用二氯甲烷清洗水相。经过滤后，在8-12℃、搅拌条件下将35ml 36.5％的盐酸溶液加入水相。用二氯甲烷萃取由此得到的悬浮液两次，经硫酸钠干燥后，挥发有机相，将固体残余物在室温、10毫巴真空条件下干燥。分离出14.98g的2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基-丙酸，浅褐色晶体，熔点为105.5-107℃，根据高效液相色谱(HPLC)分析纯度为99.0％。
                      实施例3
不加水合成2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基-丙酸
在氩气中将250ml二氯甲烷和218.5ml(2.45mol)三氟甲烷磺酸加入2升不锈钢高压反应器。密封高压反应器并用30巴一氧化碳对它加压。之后在20℃、搅拌条件下于50分钟内用泵加入136.7g(0.49mol)的2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-丙-2-醇/350ml二氯甲烷溶液，再继续搅拌反应混合物2小时。用类似实施例2介绍的分离方法经盐酸酸化水相后获得一种沉淀物，过滤分离出这种沉淀物并在55℃、10毫巴条件下干燥至恒重。分离出138.31g的2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基-丙酸，浅黄色晶体，熔点106-106.5℃，根据高效液相色谱(HPLC)分析纯度为98％。
                     实施例4.1-4.6
表1中的实施例类似实施例2(加水)或实施例3(不加水)进行反应。
表1
实施例序号 二氯甲烷(CH2Cl2)的总量(ml)   SMa)(g)    磺酸b)(ml)     水(ml)   ％产率(分离后)   ％含量(HPLC)
    4.1     37     2.7     4.5     0.1     96     98
    4.2e)     37     2.7     2.7     0.1     53    n.d.
    4.3     60     14.1     22.3     无     94     97
    4.4     650     50     79.2     无     96     97
    4.5c)     32     2.7     1.4d)     无     69     97
    4.6c)     32     2.7     2.3d)     无     86     98
a)SM：2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-丙-2-醇
b)在所有实施例中磺酸是CF3SO3H，除了实施例4.5，其中磺酸是FSO3H。
c)P＝50巴一氧化碳
d)磺酸/SM的摩尔比是2.5。
e)磺酸/SM的摩尔比是3.0。反应额外加热3小时。％产率由气相色谱测定。
n.d.表示未测定。
                            实施例5.1-5.3
表2中的实施例用不同纯度的起始物质类似实施例3(不加水)进行反应。
表2a)
实施例序号 二氯甲烷(CH2Cl2)的总量(ml)   SM(g) SM的纯度(GC) CF3SO3H(ml)   ％产率(分离后) ％含量(HPLC)
    5.1     56   10.7     77     17.6     87     96
    5.2     35   8.0     86     13.0     85     96
a)SM：2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-丙-2-醇
                实施例6
a)合成2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯
在0.75ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下将15.0g(50mmol)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸溶解于127.5ml二氯甲烷中。加入8.76ml(2当量)乙二酰氯，4.5小时后，溶液旋转蒸发至干燥状态。加入9ml甲苯，再旋转蒸发由此获得的溶液，之后在高真空中干燥制得16.25g(定量)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯，呈黄色油状物质，根据高效液相色谱分析纯度为86％。
核磁共振NMR(250MHz，CDCl3)：7.86(brs，1H)；7.77(brs，2H，3Harom)；
1.77(s，6H，2CH3)。
b)合成2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-[(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
在5.5ml(1.4当量)三乙胺存在下将8.56g(28.1mmol)[4-(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-甲基-胺溶解于50ml的二氯甲烷中，再冷却至0℃。缓慢加入10.8g(1.05当量)2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(步骤a)/10ml二氯甲烷溶液，2小时后，加入80ml水。搅拌15分钟后，进行相分离，用双份80ml的二氯甲烷萃取水相，用80ml水，80ml2％氢氧化钠(NaOH)水溶液，80ml水和80ml 5％碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液清洗合并的有机萃取物，再用硫酸钠(Na2SO4)干燥，并在减压下浓缩。在-20℃下从40ml 2-丙醇和20ml乙醇中结晶出14.2g(86％)的2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-[4-[(2-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，呈黄色粉末，熔点为134.4-135.5℃。
                    实施例7.1-7.4
实施例7.1-7.4(表3)用不同的起始物质类似实施例2进行反应。
通过芳基的格氏反应试剂和相应的酮类在二乙醚溶剂中进行反应制备羰基化反应的基质。根据P.Knochel et al，Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1701制备实验7.4中的醇。
表3
Figure A0280486000181
Figure A0280486000191
Figure A0280486000201
*4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酸乙酯的羰基化反应的产物是4-(1-羧基-1-甲基-乙基)-苯甲酸乙酯。但是，获得相应的苯甲酸：a)至少部分已经在进行羰基化反应时，通过使用过量的水进行酸催化反应获得，b)用氢氧化钠水溶液萃取反应混合物，通过对反应混合物进行皂化反应获得。

Claims (18)

1.制备通式为
Figure A0280486000021
的化合物的方法，其中
R2a，R2b相互独立地是氢原子，卤族原子，低级烷氧基，氰基，-COOH，低级烷氧羰基，或者可以有卤族原子取代基的低级烷基；
R3a，R3b相互独立地是氢原子，低级烷基，低级环烷基或者，如果结合在一起为-(CH2)n-，其中的n＝2，3或5；
其特征在于该方法包括以下步骤
a)将一种分子式为
的格利雅衍生化合物，其中X是氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，与分子式为
的化合物反应，生成分子式为
Figure A0280486000024
的化合物
c)在强碱存在的条件下使分子式IX的化合物进行羰基化反应，由此获得分子式为I的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中
R2a，R2b相互独立地是氢原子，卤族原子，低级烷氧基，氰基，或者可有卤族原子取代基的低级烷基，
R3a，R3b相互独立地是氢原子，低级烷基，低级环烷基或者，如果结合在一起为-(CH2)n-，其中n＝2，3或5。
3.根据权利要求1的方法，其中
R2a，R2b相互独立地是低级烷氧基；低级烷氧羰基；或者可有卤族原子取代基的低级烷基，
R3a，R3b相互独立地是低级烷基或者，如果结合在一起为-(CH2)5-。
4.根据权利要求3的方法，制备2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-甲基-丙酸。
Figure A0280486000031
5.根据任一前述权利要求的方法，其中步骤a)在常压下进行，温度在15℃和反应混合物沸点之间。
6.根据任一前述权利要求的方法，其中步骤b)在-20℃～60℃和1～500巴的一氧化碳压力下进行。
7.根据权利要求6的方法，其中步骤b)在10℃～30℃下进行。
8.根据权利要求6或7的方法，其中步骤b)在10～100巴一氧化碳压力下进行。
9.根据权利要求7的方法，其中步骤b)在20～60巴一氧化碳压力下进行。
10.根据任一前述权利要求的方法，其中强碱在CnF2n+1SO3H(n＝0-20，最好是0-6)，C2F5O-C2F4SO3H以及它们的混合物中选取。
11.根据权利要求10的方法，其中强酸在FSO3H，CF3SO3H以及它们的混合物中选取。
12.根据任一前述权利要求的方法，其中向步骤b)的反应物混合物中加水，加入量最高可达5摩尔当量(相对分子式IX的化合物)。
13.根据权利要求12的方法，其中水的加入量为0.1～1摩尔当量。
14.根据权利要求11的方法，其中水的加入量为0.2～0.7摩尔当量。
15.制备通式II的化合物的方法
其中
R是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤族原子，或者三氟甲基；
(R1)m相互独立地是氢原子或者卤族原子；或者
R和R1可以共同构成-CH＝CH-CH＝CH-；
R2a，R2b，R3a，R3b具有在权利要求1中给出的含义；
R4是氢原子，卤族原子，低级烷基，低级烷氧基，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基，-N(R5)C(O)R5，或者环叔胺
Figure A0280486000042
R5相互独立地是氢原子，C3-6-环烷基，苄基，或者低级烷基；
R6是氢原子，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO，或者一个5或6元杂环基团，其中该杂环基团可通过亚烷基键合；
Y是一个单键，-(CH2)n-，-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-，或者-N(R5)-；
X是＝N-，-CH＝，-C(Cl)＝；
W是-CH＝，＝N-；
m是0，1，2，3或4，
包括以下接续步骤：把分子式为
的化合物转化为相应的酰卤(酰氯或酰溴)，再将获得的酰卤与分子式
为
的化合物反应生成分子式II的化合物，其特征在于分子式I的化合物
通过以下步骤获得
a)将一种分子式为
的格利雅衍生化合物，其中X是氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，和分子式
为
的化合物反应，生成分子式为
的化合物
b)在强碱存在的条件下使分子式IX的化合物进行羰基化反应，并由此获得分子式为I的化合物。
16.根据权利要求15的方法，其中R2a，R2b，R3a，R3b具有在权利要求2中给出的含义。
17.根据权利要求16的方法，其中分子式II的化合物是2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺和2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-邻-甲苯氧基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺。
18.以上描述的本发明。
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