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CN102946871A - 曲马多和昔布类（Coxibs）的共晶体的药物组合物 - Google Patents

曲马多和昔布类（Coxibs）的共晶体的药物组合物 Download PDF

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CN102946871A CN2011800265789A CN201180026578A CN102946871A CN 102946871 A CN102946871 A CN 102946871A CN 2011800265789 A CN2011800265789 A CN 2011800265789A CN 201180026578 A CN201180026578 A CN 201180026578A CN 102946871 A CN102946871 A CN 102946871A
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Abstract

本发明涉及包含曲马多（tramadol）和塞来昔布（celecoxib）的共晶体的口服药物组合物、其制备方法及其作为药物，更具体而言，用于治疗疼痛的用途。

Description

曲马多和昔布类(Coxibs)的共晶体的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含曲马多（曲马朵，tramadol）和塞来昔布（塞来考昔，celecoxib）的共晶体的口服药物组合物、其制备方法及其作为药物，更具体而言，用于治疗疼痛的用途。
背景技术
疼痛为在功能上已分类为感官分量、自主分量、动作分量及情感分量的复杂反应。感官方面包括关于刺激位置及强度的信息，同时适应分量可视为内源性疼痛调节的活化和对于逃逸反应的动作计划。情感分量似乎包括评估疼痛不适性及刺激威胁以及由疼痛刺激的记忆及情形触发的负面情绪。
一般而言，疼痛病状可分成慢性及急性。慢性疼痛包括神经源性疼痛（神经病变性疼痛）及慢性发炎性疼痛（例如关节炎）、或未知病源的疼痛（如纤维肌痛）。急性疼痛通常在非神经组织损伤（例如由手术或炎症所致的组织损伤）或偏头痛后发生。
已知许多药物适用于治疗或控制疼痛，包括类鸦片（阿片样物质，opioid），而吗啡衍生物适用于治疗人类的中度至重度、慢性和急性疼痛。通过其对吗啡受体（优选为μ-受体）的作用获得镇痛效应。在经口给药时显示极佳结果的吗啡衍生物之一为曲马多。曲马多，其化学名称为2-(二甲基胺基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，具有下式：
Figure BDA00002484100800021
此结构显示两个不同的手性中心，且因此可以不同的非对映异构体形式存在，其中曲马多为顺式非对映异构体：(1R,2R)或(1S,2S)，两者也称为(+)-曲马多及(-)-曲马多，且两者以不同方式促成其活性。尽管曲马多为一种被广泛使用的药物，但其仍显示许多副作用（大部分与剂量相关），如便秘、腹泻、眩晕、嗜睡、口干、头痛、恶心、睡眠困难（trouble sleeping）、呕吐、虚弱。因此，降低用于治疗疼痛以达到镇痛效应的曲马多的必需剂量（例如由包括曲马多的新可成药形式和/或配制品）将相当有利。
另一熟知的镇痛化合物为塞来昔布。塞来昔布为抗炎止痛药物，且其为治疗慢性肌肉骨骼发炎性疾病最常用的药剂之一。塞来昔布，即4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺具有下式：
Figure BDA00002484100800022
塞来昔布为一种口服的、高选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，且其适用于在治疗骨关节炎、类风湿性关节炎及僵直性脊椎炎时症状缓解（Goldenberg MM.(1999)Celecoxib,a selective cyclooxygenase-2 inhibitorfor the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis.Clin Ther.21,1497-513）。这种高选择性使得塞来昔布及其他COX-2抑制剂能够减轻炎症（及疼痛），同时使在非选择性NSAID情况下常见的胃肠不良药物反应（例如胃溃疡）减至最小。
酶，环氧化酶负责产生前列腺素。已鉴别出两种亚型，COX-1及COX-2。COX-2为已显示由促炎性刺激诱导的酶的亚型，且已假定其主要负责合成疼痛、炎症及发热的前列腺素类介体（媒介物，mediator）。COX-2还与排卵、动脉导管的植入及闭锁、肾功能的调控及中枢神经系统功能（发热诱导、疼痛感知及认知功能）有关。其还可在溃疡愈合中发挥作用。已在人类胃溃疡周围的组织中鉴别出COX-2，但尚未确定其与溃疡愈合的相关性。
已熟知塞来昔布实际上不溶于水，由此显著限制其在药物配制品中的使用。
塞来昔布是一种在所有生理pH值范围内呈非离子形式的极弱酸性分子（pKa 11.1）（http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/c/Celebrexcap.htm）。其为高渗透性药物，但水溶性极低（7μg/ml）（Neelam Seedher,SommBhatia,2003"Solubility enhancement of Cox-2 Inhibitors Using variousSolvent Systems",AAPS Pharm.Sci.Tech,4(3),1-9）。这些物理化学性质使得塞来昔布被认为是生物药剂学分类系统（BiopharmaceuticalClassification System；BC S）中的II类（Mehran Yazdanian,Katherine Briggs,Corinne Jankovskty,Amale Hawi,2004,"The"High solubility"Definition ofthe Current FDA Guidance on Biopharmaceutical Classification System MayBe Too Strict for Acidic Drugs",Pharm Res,21(2),295）。因此，塞来昔布经口吸收的程度似乎受其不良溶解性及缓慢的溶解速率限制，由此导致在胃肠液中溶解不充分（Susan K.Paulson,Margaret B.Vaughn,Susan M.Jessen,Yvette Lawal,Christopher J.Gresk,Bo Yan,Timothy J.Maziasz,Chyung S.Cook.Aziz Karim,2001,"Pharmacokinetics of Celecoxib after OralAdministration in Dogs and Humans:Effect of Food Site of Absorption",J.Pharmacol.& Experim Therapeutics,297(2),638-645）。
经口给药的市售配制品西乐葆
Figure BDA00002484100800041
含有塞来昔布（游离酸）结晶形式，且在狗体内由于吸收降低而具有在20%至40%范围内的绝对生物利用度（Susan K.Paulson等人,2001；参见上文）。这种不良生物利用度限制该药物的分布及目标器官递送，因此限制其功效。
最近，曲马多和塞来昔布的新共晶体已在PCT公开文本WO2010/043412中作为实施例4描述为(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体，其在该实施例4中加以详细地表征。这种共晶体形成极稳定且可成药的新化学个体，由此提供改进曲马多，尤其在治疗疼痛方面的性能的新方式。如果与塞来昔布及曲马多相比，共晶体在疼痛适应症中显示显著的协同作用。此外，与单独给予塞来昔布以及塞来昔布和曲马多的物理混合物相比，共晶体似乎可能在塞来昔布曝露方面显示（活体内）改进的生物利用度。
然而，此项技术中尚未描述当用于实际医学应用时，例如当用于人类药物时，允许这些新共晶体显示这些优势或者甚至改进这些优势的任何具体药物配制品。因此，需要得到如WO 2010/043412的实施例4所公开的这种新共晶体的配制品，该配制品可保留该共晶体的性能或者甚至可改进其性能。
发明内容
因此，本发明的总体目标在于提供一种包含如WO 2010/043412实施例4中所描述的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的口服配制品。
本发明的所需要的目标口服配制品应该仍维持(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体结构。该性质具有或者可能具有如下优势：维持结晶共晶体结构所具有的改进性能，并且一般而言口服配制品中保持晶体结构通常相当有利。
本发明得所需要的目标口服配制品的也将高度有利的其他性质为共晶体所包含的活性剂的稳定性和/或溶解性增强。
(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的配制品尤其合乎需要的改进/优势将包括：
·经配制后维持共晶体的性质及物理性质；
·改进共晶体的物理化学性质以增强吸收和/或生物利用度；
·易于获得、易于制造；
·允许更优的溶解速率，尤其在溶解于水性生理环境中时；
·调节两种活性成分的经口吸收；
·维持或改进曲马多的生物利用度并改进塞来昔布本身或任何包含塞来昔布的药物组合物的溶解性；
·相同的曲马多曝露和/或改进塞来昔布本身或任何分别包含曲马多或塞来昔布的药物组合物的吸收；
·不依赖于共晶体的粒度；或
·基本上不含凝聚物和/或保持基本上不含凝聚物；或者如果给予患者，则
·降低个体间和个体内的血液含量变化；或
·显示良好的吸收速率（例如血浆含量或AUC增加）；或
·显示较高的最大血浆浓度（例如Cmax）；或
·显示在血浆中达到峰值药物浓度的时间（tmax）缩短；或
·显示化合物的半衰期（t1/2）的变化，无论此变化优选定向于哪一个方向。
新口服组合物的其他合乎需要的改进/优势将包括在疼痛及其亚型（亚类，subtype）或与其相关的疾病或症状中（更）具活性，尤其在当前治疗不能胜任的疾病或症状中，如坐骨神经痛或冻肩症（五十肩，frozenshoulder）或与中枢敏感化相关的疼痛（中枢性疼痛症候群）。
新的可成药形式最理想地应组合大部分这些优势中的一种以上。
此目标通过提供一种包含(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体和至少一种溶解性增强聚合物的（口服）药物组合物来实现。此药物组合物优选将包含10重量%至50重量%的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体，优选15重量%至40重量%，最优选20重量%至30重量%。
如实验部分中更详细显示的，作为一个实例，如果与市售曲马多产品
Figure BDA00002484100800061
相比，根据本发明的（口服）药物组合物显示相同的曲马多曝露，且同时能够将曲马多峰值浓度调节至较低值，因而在减少继发效应（次级效应）的同时确保功效。关于塞来昔布，根据本发明的（口服）药物组合物同时显示吸收增加，从而使得生物利用度更佳。
“溶解性增强聚合物（Solubility enhancer polymer）”定义为能够在经口递送系统中改善活性剂（例如塞来昔布）的不良溶解性的聚合物。实例包括聚乙烯己内酰胺（polyvinyl caprolactam）-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、共聚维酮（copovidone）或环糊精。溶解性增强聚合物可理解为包括在配制品中引起与不含任何溶解性增强聚合物的配制品相比产生溶解比>1的释放（参见实施例1以及图1和图2）。在一般方法中，“溶解性增强聚合物”为由其功能，即增加溶解性（尤其可经口施用的药物的溶解性）定义的聚合物。该术语为本领域技术中广泛使用且理解的表述（参见例如Kim及Park,American Journal of Drug Delivery,第2卷,第2期,(2004)第113至130页(18)的标题（及相关摘要））。
“（1:1）”在本文中定义为是指在共晶体中(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布的分子比为1:1。
根据本发明的药物组合物在配制品中有利地维持共晶体结构并且如果溶解，则与单独的共晶体相比时，增强塞来昔布和/或曲马多的药物释放速率。如果与塞来昔布和曲马多的纯原料药以及参考产品相比，生物利用度似乎增加。再者，(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的配制品的稳定性增强。
具体实施方式
在一优选的具体实施方式中，来自根据本发明的药物组合物溶解于生理流体或模拟生理流体的流体（如含2%SLS（月桂基硫酸钠；SodiumLauryl Sulphate）的0.1N HCl溶液或含1%SLS的pH 12的缓冲溶液）中（尤其在碱性流体中）的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的百分比在前30分钟内将大于85%和/或在前45分钟内将大于90%（例如在USP搅拌桨测试中）。
在一优选的具体实施方式中，“溶解性增强聚合物”选自己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA00002484100800071
或其他亲水性聚合物，如共聚维酮（1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；VA64）、聚维酮、泊洛沙姆（poloxamer）（非离子型聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，例如
Figure BDA00002484100800073
）、环糊精
Figure BDA00002484100800074
聚乙二醇及衍生物（PEG）及山嵛酸甘油酯
Figure BDA00002484100800075
或选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA00002484100800076
或其他亲水性聚合物，如共聚维酮（1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
Figure BDA00002484100800077
VA 64）、聚维酮、泊洛沙姆（非离子型聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，例如
Figure BDA00002484100800078
）、环糊精
Figure BDA00002484100800079
聚乙二醇及衍生物（PEG）以及月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP（Gelucire）。优选地，“溶解性增强聚合物”选自己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA000024841008000711
或其他亲水性聚合物，如或选自共聚维酮（1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
Figure BDA000024841008000712
VA 64）、聚维酮、或泊洛沙姆（非离子型聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，例如
Figure BDA000024841008000713
）；或选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA000024841008000714
或其他亲水性聚合物，如或选自共聚维酮（1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
Figure BDA000024841008000715
VA 64）、聚维酮或泊洛沙姆（非离子型聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，例如
Figure BDA000024841008000716
）。在使用
Figure BDA000024841008000717
及共聚维酮（VA 64）的情况下获得最优的结果。
因此，在根据本发明的药物组合物的一个优选具体实施方式中，溶解性增强聚合物选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或其他亲水性聚合物，如共聚维酮、聚维酮、泊洛沙姆、环糊精、聚乙二醇及月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优先选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮或泊洛沙姆的其他亲水性聚合物。在根据本发明的药物组合物的另一具体实施方式中，溶解性增强聚合物选自己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或其他亲水性聚合物，如共聚维酮、聚维酮、泊洛沙姆、环糊精、聚乙二醇及山嵛酸甘油酯，优先选自己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或其他亲水性聚合物，如或选自共聚维酮、聚维酮或泊洛沙姆。
在根据本发明的药物组合物的一个极佳具体实施方式中，溶解性增强聚合物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA00002484100800081
在根据本发明的药物组合物的另一具体实施方式中，溶解性增强聚合物为己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA00002484100800082
Figure BDA00002484100800083
为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（由BASF公司注册的商标）。
在根据本发明的药物组合物的另一极佳具体实施方式中，溶解性增强聚合物为共聚维酮。
共聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。市售实例为
Figure BDA00002484100800084
VA 64（由BASF公司注册的商标）。
Figure BDA00002484100800085
VA 64（共聚维酮）为可溶于水及乙醇中的乙烯基吡硌烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。该共聚物中乙烯基吡硌烷酮：乙酸乙烯酯的比率为6：4。该聚合物具有高度亲水性，从而使得曲马多和塞来昔布的共晶体的润湿较高且药物溶解性改善。
根据本发明的药物组合物中使用的溶解性增强聚合物的量为2重量%至50重量%，优选为8重量%至12重量%。当根据本发明的药物组合物中的溶解性增强聚合物的含量升高超过8重量%至12重量%时，塞来昔布的药物释放速率似乎无显著增加。因此，考虑到这些结果，溶解性增强聚合物的优选含量将为约8重量%。
因此，在根据本发明的药物组合物的另一优选具体实施方式中，根据本发明的配制品中使用的溶解性增强聚合物的含量为2重量%至50重量%，优选为8重量%至12重量%或约8重量%。
(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体可配制成片剂，其通过本领域技术中所熟知的直接压缩法获得。此方法为最适合的制造技术，因为其对共晶体结构的侵袭性较小，在溶解性增强方面似乎显示最优的结果且为最经济的制造方式，至少为最经济的制造方式之一。此外，(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体也可配制成粉末胶囊、干式造粒、浆液及干式碾压。
在另一优选具体实施方式中，根据本发明的药物组合物呈选自以下的形式：片剂、粉末胶囊、或通过干式造粒加以配制、浆液及干式碾压，优选呈片剂形式，最优选呈可通过直接压缩工艺制造获得的片剂形式。
因此，根据本发明的药物组合物的另一优选具体实施方式呈可通过直接压缩工艺获得的包含(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体及至少一种溶解性增强聚合物的片剂形式。
本发明的一个平行方面，涉及一种可通过直接压缩工艺获得的包含(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的呈片剂形式的（口服）药物组合物，其优选包含至少一种溶解性增强聚合物（如上文所定义）或在直接压缩工艺之前经掺合，其最优选在直接压缩工艺之前与至少一种溶解性增强聚合物掺合。此药物组合物优选将包含10重量%至50重量%(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）的共晶体，优选15重量%至40重量%，最优选20重量%至30重量%。
(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体可经掺合（例如与溶解性增强聚合物）并与至少一种溶解性增强聚合物一起直接压缩，以增强塞来昔布的药物溶解性。经直接压缩工艺或掺合/直接压缩法产生的片剂改善塞来昔布的药物释放。因此，出于经济考虑且为了防止共晶体可能发生的结构变化推荐直接压缩工艺。
在与直接压缩工艺相关的一些优选具体实施方式中，直接压缩工艺期间所施加的压力可为0.5kN至75kN。
表面活性剂（=表面活性聚合物）可能有助于增强药物溶解性。表面活性剂可选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或中性表面活性剂。所选择的表面活性剂/聚合物为：月桂基硫酸钠（SLS）、Sepitrap
Figure BDA00002484100800101
（微胶囊化聚山梨醇酯80）及Sepitrap
Figure BDA00002484100800102
（微胶囊化聚氧乙烯40-氢化蓖麻油）。根据本发明的药物组合物优选将包含1重量%至20重量%的表面活性剂，优选2重量%至15重量%，最优选3重量%至10重量%。
在另一优选具体实施方式中，包含(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的根据本发明的药物组合物另外包含至少一种表面活性剂，其中该表面活性聚合物优先选自微胶囊化聚山梨醇酯80、微胶囊化聚氧乙烯40-氢化蓖麻油及月桂基硫酸钠。在该优选具体实施方式中，可通过直接压缩工艺获得的包含(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体及至少一种溶解性增强聚合物的根据本发明的药物组合物另外包含至少一种表面活性剂，其中该表面活性聚合物优先选自微胶囊化聚山梨醇酯80、微胶囊化聚氧乙烯40-氢化蓖麻油及月桂基硫酸钠。
直接压缩工艺需要所配制的掺合物的良好流变特性、良好可压缩性以及掺合物的良好均匀性以确保正确定量给药及工业规模下的良好生产率。填充剂通常为片剂配制品的一部分。填充剂选择必须考虑填充剂的变形行为和流变性质，为了获得平衡配制品，考虑特定针对直接压缩工艺设计的自由流动的共加工赋形剂、具有塑性变形行为的熟知赋形剂。此外，也必须考虑赋形剂的水溶解性以帮助片剂实现API的良好崩解及空腹溶解。所选择的可溶性填充剂在糖类家族范围内，如木糖醇、山梨醇、异麦芽糖（isomalt）、赤藓醇、蔗糖、果糖、右旋糖，最优选为经喷雾干燥的甘露醇和乳糖家族；作为不溶性填充剂，考虑将磷酸钙、碳酸钙用于配制共晶体，最优选为微晶纤维素：MCC 102（90μm）和MCC 200（200μm）或者如硅化微晶或
Figure BDA00002484100800103
Easytab（一种含有微晶纤维素、胶态二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和反丁烯二酸硬脂基钠（硬脂基反丁烯二酸钠）的复合物）或Prosolv SMCC（一种复合硅化微晶纤维素）的复合物（混合物，compound）。
实施例所选择的填充剂为经喷雾干燥的甘露醇及微晶纤维素，其为显示良好流动性能的填充剂。
润滑剂（或润滑剂辅药（lubricant excipient））可引入配制品中以优化配制品的流动性能并防止在压缩工艺期间黏附至冲头。润滑剂可选自反丁烯二酸硬脂基酯、硬脂酸镁、滑石、亲水性气相二氧化硅（
Figure BDA00002484100800111
200）。实施例所选择的润滑剂为反丁烯二酸硬脂基酯和滑石。
崩解剂可引入配制品中以促进片剂在水性环境中分解成较小碎片，从而促进原料药较快释放。崩解剂可经由三种主要机制起作用：溶胀、芯吸和变形。崩解剂可选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶凝化淀粉、淀粉、波拉克林钾（polacrilin potassium）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、羧甲基纤维素钙、海藻酸。实施例所选择的崩解剂为交联聚维酮。
因此，在根据本发明的药物组合物的一个优选具体实施方式中，组合物包含至少一种其他药学上可接受的赋形剂，如填充剂、崩解剂和/或润滑剂。
在根据本发明的药物组合物的一个优选具体实施方式中，填充剂选自糖类，诸如木糖醇、山梨醇、异麦芽糖、赤藓醇、蔗糖、果糖、右旋糖，最优选为经喷雾干燥的甘露醇和乳糖家族；或选自不溶性填充剂，如磷酸钙、碳酸钙或微晶纤维素，如MCC 102（90μm）和MCC 200（200μm），或诸如硅化微晶的其他化合物或含有微晶纤维素、胶态二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和反丁烯二酸硬脂基钠的组合物，优先选自糖类，诸如木糖醇、山梨醇、异麦芽糖、赤藓醇、蔗糖、果糖、右旋糖，最优选为经喷雾干燥的甘露醇和乳糖家族，或选自微晶纤维素，最优先选自经喷雾干燥的甘露醇及微晶纤维素。优选地，根据本发明的药物组合物的填充剂含量选择为20重量%至80重量%，优选为30重量%至70重量%或40重量%至60重量%。
在根据本发明的药物组合物的一个优选具体实施方式中，润滑剂选自反丁烯二酸硬脂基酯、硬脂酸镁、滑石、亲水性气相二氧化硅（如
Figure BDA00002484100800121
200），优先选自反丁烯二酸硬脂基酯及滑石。优选地，根据本发明的药物组合物将包含0.5重量%至10重量%的润滑剂，优选1重量%至5重量%。
在根据本发明的药物组合物的一个优选具体实施方式中，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶凝化淀粉、淀粉、波拉克林钾、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、羧甲基纤维素钙、海藻酸，优选为交联聚维酮。根据本发明的药物组合物优选将包含1重量%至20重量%的崩解剂，优选2重量%至15重量%，最优选3重量%至10重量%。
根据本发明的（口服）药物组合物中所包含的(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体最优选为WO 2010/043412的实施例4中所描述并表征（还提供制造实施例）的(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体。
因此，在根据本发明的药物组合物的一个极佳具体实施方式中，（口服）药物组合物中所包含的(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体显示在以下各处具有峰[2θ]的粉末X射线衍射图样：7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2及37.2[°]。2θ值使用铜辐射（CuKα1
Figure BDA00002484100800122
）获得。
此外，在根据本发明的药物组合物的此极佳具体实施方式中，（口服）药物组合物中所包含的(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体显示在以下各处具有吸收带的傅立叶变换红外图样（Fourier TransformInfra Red pattern）：3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)、625.9(m)cm-1。
此外，在根据本发明的药物组合物的此极佳具体实施方式中，（口服）药物组合物中所包含的(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体具有以下尺寸的斜方单元晶胞：
Figure BDA00002484100800131
Figure BDA00002484100800132
Figure BDA00002484100800133
此外，在根据本发明的药物组合物的此极佳具体实施方式中，（口服）药物组合物中所包含的(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体显示对应于熔点的共晶体的吸热尖峰的起点（onset）为164℃。
本发明的另一具体实施方式涉及一种用于制造如上文所描述的根据本发明的口服药物组合物的方法，其包含以下步骤：
（a）掺合（掺混）(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体（例如，如WO 2010/043412的实施例4中所描述的）与至少一种溶解性增强聚合物以及可选的一或多种填充剂、崩解剂或表面活性聚合物或其任何组合；
（b）可选地添加至少一种润滑剂；
（c）将来自步骤（a）的掺合物或来自步骤（b）的经润滑的掺合物直接压缩成片剂。
根据在本发明的方法的一个优选具体实施方式中，将填充剂混入步骤（a）的掺合物中。
根据本发明的药物组合物适用于治疗疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经源性疼痛（神经病变性疼痛）、感受伤害性疼痛（内脏和/或躯体疼痛）、轻度及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化相关的疼痛、异常疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变及骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、冻肩症（五十肩）或坐骨神经痛。
因此，本发明的另一方面还涉及一种包含(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体的本发明药物组合物，其用于治疗疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经源性疼痛、感受伤害性疼痛（内脏和/或躯体疼痛）、轻度及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化相关的疼痛、异常疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变及骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、冻肩症或坐骨神经痛。本发明的另一方面还涉及包含(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体的根据本发明的药物组合物用于制造治疗疼痛的药物中的用途，疼痛优选为急性疼痛、慢性疼痛、神经源性疼痛、感受伤害性疼痛（内脏和/或躯体疼痛）、轻度及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化相关的疼痛、异常疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变及骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、冻肩症或坐骨神经痛。在另一方面中，本发明还涉及一种治疗疼痛的方法，疼痛优选为急性疼痛、慢性疼痛、神经源性疼痛、感受伤害性疼痛（内脏和/或躯体疼痛）、轻度及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化相关的疼痛、异常疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变及骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、冻肩症或坐骨神经痛，该方法通过施用如上文所描述的根据本发明的药物组合物向有需要的患者提供足量的共晶体。
“疼痛（pain）”被国际疼痛研究协会（International Association for theStudy of Pain；IASP）定义为“与实际或潜在组织损伤相关或根据该损伤所描述的令人不适的感觉及情感体验”（IASP，Classification of chronic pain,第2版,IASP Press(2002),210）。尽管疼痛始终为主观的，但其病因或症候群可分类。用于命名疼痛亚型的一种分类为将一般疼痛症候群分成急性疼痛及慢性疼痛的亚型，或根据疼痛强度分成轻度、中度及重度疼痛。在其他定义中，一般疼痛症候群还分成“感受伤害性（nociceptive）”（由疼痛感受器的活化所致）、“神经病变性（神经源性，neuropathic）”（由神经系统的损伤或功能障碍所致）及与中枢敏感化相关的疼痛（中枢性疼痛症候群）。
根据IASP，“异常疼痛”定义为“由通常不引起疼痛的刺激所致的疼痛”（IASP，Classification of chronic pain,第2版,IASP Press(2002),210）。尽管异常疼痛的症状最有可能与神经源性疼痛的症状相关联，但情况不一定如此，因此存在不与神经源性疼痛相关但在比神经源性疼痛更广泛的一些范围内呈现异常疼痛的异常疼痛症状。
IASP进一步描绘“异常疼痛（allodynia）”、“痛觉过敏（hyperalgesia）”及“疼痛性触觉过敏（痛觉过度，hyperpathia）”之间的以下差异（IASP，Classification of chronic pain,第2版,IASP Press(2002),212）：
异常疼痛 阈值降低 刺激及反应模式不同
痛觉过敏 反应增加 刺激及反应速率相同
疼痛性触觉过敏 阈值升高；反应增加 刺激及反应速率可能相同或不同
根据IASP，“神经病变（神经源性，neuropathy）”定义为“神经系统中的原发性损害或功能障碍”（IASP，Classification of chronic pain,第2版,IASP Press(2002),211）。神经病变性（神经源性）疼痛可能起源于中枢或周围（神经）。
“坐骨神经痛（Sciatica）”或“坐骨神经炎（sciatic neuritis）”在本文中定义为包括由刺激坐骨神经或其根部所产生的疼痛在内的一组症状。
“冻肩症（五十肩，Frozen shoulder）”或“黏连性肩关节囊炎（adhesivecapsulitis）”在本文中定义为肩关节周围的结缔组织或肩囊自身导致的慢性疼痛，从而变得发炎及僵硬的症状。
“僵直性脊椎炎（Ankylosing spondylitis）”或“别奇捷列夫症（MorbusBechterew）”为一种慢性发炎性关节炎及自身免疫疾病。其主要影响脊柱中的关节及骨盆中的胝髂骨（sacroilium），最终导致脊柱融合。
“与中枢敏感化相关的疼痛”/“中枢性疼痛症候群”在本申请内定义为由包括脑、脑干及脊髓的中枢神经系统（CNS）损伤或功能障碍所致的神经学病状。此症候群尤其可由中风、多发性硬化症、肿瘤、癫痫症、脑或脊髓外伤或帕金森氏病（Parkinson's disease）所致。
“感受伤害性疼痛（Nociceptive pain）”定义为由疼痛感受器活化所致的疼痛类型。其可分成躯体疼痛及内脏疼痛。“内脏疼痛（Visceral pain）”为一般起源于器官的疼痛，而“（深）躯体疼痛（(deep)somatic pain）”起源于韧带、肌腱、骨、血管、筋膜及肌肉。
经由使用根据本发明的药物组合物向人类及动物施用的每日剂量可视基于各别物种的因素或其他因素（诸如年龄、性别、体重或疾病程度等）而变化。用于人类的每日剂量优选为在每日摄取一次或数次期间给予20至1000毫克、优选50至250毫克的根据本发明的药物组合物中所包含的(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体。在一优选具体实施方式中，根据本发明的药物组合物的剂型（例如片剂）包含50至250（或100至150）毫克的(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体。
（上述）本发明的药物组合物的用途或各自的治疗方法优选针对疼痛，包括感受伤害性疼痛（其包括躯体疼痛及内脏疼痛）。本发明的这些优选具体实施方式也可针对神经源性疼痛和/或与中枢敏感化相关的疼痛（所谓“中枢性疼痛症候群”）。
（上述）本发明的药物组合物的用途或各自的治疗方法优选也可针对急性及慢性疼痛。
（上述）本发明的药物组合物的用途或各自的治疗方法优选也可针对轻度、中度及重度疼痛。
下文借助于以下附图及实施例说明本发明。这些说明仅通过举例方式提供而不限制本发明。
附图说明
图1：溶解性增强聚合物筛选研究。比较体外溶解曲线。
图2：溶解性增强聚合物筛选研究。药物释放比率。
图3：比较体外溶解曲线（缓冲溶液pH 12+1%SLS；月桂基硫酸钠）。
图4：比较体外溶解曲线（0.1N HCl溶液+2%SLS；月桂基硫酸钠）。
图5：三种(外消旋)-曲马多-塞来昔布（1:1）配制品和市售配制品的曲马多的药物动力学参数比较（Cmax和AUC）。
图6：三种(外消旋)-曲马多-塞来昔布（1:1）配制品和市售配制品的塞来昔布的药物动力学参数比较（Cmax和AUC）。
实施例
实施例1：溶解性增强聚合物筛选研究
此研究的目标在于评估(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体配制品溶解曲线测试中包括不同的聚合物成分的效应。制备包括(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体、压缩基质（含有微胶囊化聚山梨醇酯80、微胶囊化聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、月桂基硫酸钠、交联聚维酮、经喷雾干燥的甘露醇、微晶纤维素和反丁烯二酸硬脂基钠（硬脂基反丁烯二酸钠））以及不同的测试聚合物成分的不同片剂配制品。
测试聚合物成分为：泊洛沙姆（非离子型聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物：
Figure BDA00002484100800171
）、聚维酮（Plasdone K30）、共聚维酮（1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；VA 64）、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA00002484100800173
和环糊精
Figure BDA00002484100800174
按照实施例2中所描述的方法制备不同的配制品。在压缩之后，对所获得的不同片剂进行溶解曲线测试。
用USP装置III（搅拌桨），在37℃及50rpm下，以各容器中1000ml的0.04M磷酸盐缓冲液pH 12在45分钟内进行体外溶解曲线测试。
溶解曲线测试的结果示于图1中。当片剂配制品中包括聚维酮、共聚维酮或
Figure BDA00002484100800175
时，获得较快的溶解曲线。与不含有任何聚合物的片剂相比，包括导致较慢的溶解曲线。
根据溶解曲线测试中所获得的结果，计算含聚合物成分和不含聚合物成分的不同配制品在15分钟和30分钟时的塞来昔布溶解量的比率。不同比率示于图2中。基于这些结果，溶解性增强聚合物可理解为包括于配制品中引起与不含任何溶解性增强聚合物的配制品相比溶解比>1的释放的聚合物。
实施例2：根据本发明制备的药物配制品/片剂
按照下文所描述的方法制备本发明的片剂。
在第一步骤中，将根据WO2010/043412实施例4的(外消旋)-曲马多-塞来昔布（1:1）共晶体与微胶囊化聚山梨醇酯80、微胶囊化聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、月桂基硫酸钠、交联聚维酮、经喷雾干燥的甘露醇、微晶纤维素和共聚维酮（1-乙烯基-2-吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物）或Soluplus掺合。
在此第一掺合步骤之后，添加反丁烯二酸硬脂基钠和滑石来润滑掺合物。
在旋转式压片机中将经润滑的掺合物压缩成含有113.5mg的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的片剂（每个片剂480毫克）。
实施例2A：通过直接压制使用共聚维酮作为溶解性增强聚合物制备的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的片剂
实施例2B：通过直接压缩使用作为溶解性增强聚合物制备的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的片剂
Figure BDA00002484100800192
实施例2C：通过直接压缩使用
Figure BDA00002484100800193
作为溶解性增强聚合物制备的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的片剂
Figure BDA00002484100800194
实施例3：根据实施例2A、2B和2C的片剂的溶解测试
图3和图4显示用实施例2A、2B及2C中所获得的片剂进行体外溶解测试的结果。在USP装置2（搅拌桨）中，在37℃及50rpm下，在缓冲溶液pH 12+1%月桂基硫酸钠（图3）中及在0.1N HCl溶液+2%月桂基硫酸钠（图4）中经2小时测试(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体自本发明的药物组合物中的释放。两个测试均证明塞来昔布自配制于根据本发明的药物组合物中的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的药物释放得以增强。
实施例4：测定经口给予来自实施例2A、2B、2C的片剂后与市售形式的塞来昔布（西乐葆
Figure BDA00002484100800201
胶囊）和曲马多盐酸盐（
Figure BDA00002484100800202
IR胶囊）相比的体内时程曲线
此研究的目标在于比较实施例2A、2B和2C的片剂与共同给予塞来昔布和曲马多盐酸盐（IR胶囊）的市售口服配制品在狗体内的经口曝露。
在此实施例中，在向空腹的雄性及雌性狗经口给予单剂量之后测定曲马多和塞来昔布随时间的血浆浓度曲线。类似地，通过无隔室法（non-compartmental method）计算药物动力学参数。
在研究1中给予实施例2A和2B的片剂，而在研究2中评估实施例2C的片剂及塞来昔布和曲马多盐酸盐的市售配制品。
通过所给予的剂量标准化来自两项研究的药物动力学参数，目的在于比较其药物动力学曲线。
实施例4a：研究1
在此项研究中，评估3只雄性和3只雌性的空腹小猎犬（beagle dog）中经口给予单剂量的来自实施例2A及2B的片剂之后曲马多和塞来昔布的血浆曝露及药物动力学。各配制品中的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体的量为113.5mg，对应于50mg的曲马多盐酸盐和63.5mg的塞来昔布。应用交叉设计，其中在各次给药之间留有1周的清除期。直至给药后48小时获取样品。
对于曲马多，出现最大血浆浓度的总时间中位值（Tmax）为1.5小时（对于片剂实施例2A）以及1.0小时（对于片剂实施例2B），表明曲马多的吸收快速且不受配制品的影响。曝露率（作为总平均Cmax值）为47.2ng/mL（对于片剂实施例2A）以及70.5ng/mL（对于片剂实施例2B），且曝露程度（作为总平均AUC0-∞值）为101.2ng·h/mL（对于片剂实施例2A）以及127.8ng·h/mL（在以片剂实施例2B给药时）。
对于塞来昔布，出现最大血浆浓度的总时间中位值（Tmax）为2.5小时（对于片剂实施例2A）以及1.5小时（对于片剂实施例2B）。塞来昔布的曝露率（作为总平均Cmax值）为1933.3ng/mL（对于片剂实施例2A）以及975.0ng/mL（对于片剂实施例2B）。曝露程度（作为总平均AUC0-t）为23158.5ng·h/mL（对于片剂实施例2A）以及12828.0ng·h/mL（对于片剂2B）。
实施例4b：研究2
此第二项研究的目的在于评估并比较3只雄性及3只雌性的空腹小猎犬中在经口给予单剂量的片剂实施例2C相对于伴随给予曲马多盐酸盐（
Figure BDA00002484100800211
IR胶囊）和塞来昔布（西乐葆
Figure BDA00002484100800212
胶囊）的市售配制品之后曲马多和塞来昔布的曝露及药物动力学。所给予的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布共晶体（1:1）的量为2个100mg的实施例2C片剂，对应于88mg的曲马多盐酸盐和112mg的塞来昔布。对于比较组，共同给予2粒50mg曲马多盐酸盐胶囊（
Figure BDA00002484100800213
IR）和1粒100mg塞来昔布胶囊（西乐葆）。
应用交叉设计，其中在各次给药之间留有1周的清除期。直至给药后48小时获取样品。
如先前的研究1，对于曲马多，获得类似的总中值Tmax值，即1.3小时（对于配制品实施例2C）以及1.0小时（对于
Figure BDA00002484100800215
），表明曲马多的吸收快速且不受配制品的影响。曲马多的曝露率（作为总Cmax）为129.3ng/ml（对于片剂实施例2C）以及365.5ng/ml（对于
Figure BDA00002484100800216
）。关于曲马多总曝露程度，AUC0-∞为486.5ng·h/ml（对于片剂实施例2C）以及599.7ng·h/ml（在给予
Figure BDA00002484100800217
时）。
对于塞来昔布，出现最大血浆浓度的总中值时间（Tmax）为2.3小时（对于片剂实施例2C）以及14.5小时（对于西乐葆）。曝露率（作为总平均Cmax）为1898.1ng/ml（在实施例2C片剂中）以及1048.5ng/ml（在西乐葆
Figure BDA00002484100800221
中）。关于总曝露程度，AUC0-∞为37780.2ng·h/ml（对于片剂实施例2C）以及22159.8ng·h/ml（在给予时）。
实施例4c：狗中的临床前药物动力学概述
在与
Figure BDA00002484100800223
相比来比较(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布共晶体（1:1）的3种配制品2A、2B及2C中的曲马多的经标准化的曝露程度后，已观察到配制品实施例2C的总曝露AUC0-∞具有类似曲线（0.9倍）。另一方面，其他两种配制品实施例2A及实施例2B显示较低的AUC0-∞值：分别为0.3倍及0.4倍。关于经标准化的Cmax，当与
Figure BDA00002484100800224
相比时，所有的配制品均与较低的曝露率相关（0.3至0.4倍）。峰值血浆浓度降低将确保曲马多继发SNC效应的优选安全性。对于这些配制品和观察到类似的Tmax值（参见图5）。
Figure BDA00002484100800226
#DE表示为值的范围
对于塞来昔布，片剂配制品实施例2B显示与
Figure BDA00002484100800227
类似的经标准化的AUC0-t值（0.9倍），且配制品实施例2A及实施例2C提供较高的值（分别为1.6倍及1.5倍）。关于经标准化的Cmax，实施例2B、实施例2C及实施例2A配制品的此参数分别为西乐葆
Figure BDA00002484100800228
的1.5倍、1.6倍及2.9倍（参见图6）。
Figure BDA00002484100800231
#DE表示为值的范围
总而言之，与个别的市售产品相比，来自实施例2A、2B及2C的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体片剂未超过对于曲马多的曝露，且显示峰浓度调节至相对于
Figure BDA00002484100800232
IR的较低值。此曲线在减少曲马多的次级效应（继发效应）的同时确保功效，从而相对于市售形式得以改进。关于塞来昔布，在吸收速率及程度方面均获得增加，意味着相对于市售形式生物利用度更佳。
总之，(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体片剂实施例2A、2B、2C证明可调节两种活性成分的经口吸收，且显示在配制成片剂的(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）共晶体中能够获得曲马多和塞来昔布的定制特征曝露（定制曲线曝露）。

Claims (15)

1.一种药物组合物，包含(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布的（1:1）共晶体以及至少一种溶解性增强聚合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述溶解性增强聚合物选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或其他亲水性聚合物，如共聚维酮、聚维酮、泊洛沙姆、环糊精、聚乙二醇及月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，优先选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或选自共聚维酮、聚维酮或泊洛沙姆的其他亲水性聚合物。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的药物组合物，其中所述溶解性增强聚合物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的药物组合物，其中所述溶解性增强聚合物为共聚物共聚维酮。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中使用的所述溶解性增强聚合物的含量为2重量%至50重量%之间，优选为8重量%至12重量%之间或约8重量%。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其以选自片剂、粉末胶囊、或通过干式造粒加以配制、浆液以及干式碾压的形式，优选以片剂形式，最优选以可通过直接压缩工艺制造获得的片剂形式。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其以可通过直接压缩工艺获得的包含(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）的共晶体及至少一种溶解性增强聚合物的片剂形式。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，进一步包含至少一种表面活性聚合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述表面活性聚合物选自微胶囊化聚山梨醇酯80、微胶囊化聚氧乙烯40-氢化蓖麻油以及月桂基硫酸钠。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，包含至少一种其他药学上可接受的赋形剂，如填充剂、崩解剂和/或润滑剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述填充剂选自糖类，诸如木糖醇、山梨醇、异麦芽糖、赤藓醇、蔗糖、果糖、右旋糖，最优选经喷雾干燥的甘露醇和乳糖家族或选自不溶性填充剂，如磷酸钙、碳酸钙或微晶纤维素，如MCC 102（90μm）和MCC 200（200μm）或诸如硅化微晶的其他化合物或含有微晶纤维素、胶态二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠和反丁烯二酸硬脂基钠的组合物，优先选自糖类，诸如木糖醇、山梨醇、异麦芽糖、赤藓醇、蔗糖、果糖、右旋糖，最优选经喷雾干燥的甘露醇和乳糖家族或选自微晶纤维素，最优先选自经喷雾干燥的甘露醇和微晶纤维素。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自反丁烯二酸硬脂基酯、硬脂酸镁、滑石、亲水性气相二氧化硅，优先选自反丁烯二酸硬脂基酯及滑石；和/或
其中所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、淀粉、波拉克林钾、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、羧甲基纤维素钙、海藻酸，优选为交联聚维酮。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体的特征在于其显示在以下各处具有峰[2θ]的粉末X-射线衍射图：7.1、9.3、10.2、10.7、13.6、13.9、14.1、15.5、16.1、16.2、16.8、17.5、18.0、19.0、19.5、19.9、20.5、21.2、21.3、21.4、21.8、22.1、22.6、22.7、23.6、24.1、24.4、25.2、26.1、26.6、26.8、27.4、27.9、28.1、29.1、29.9、30.1、31.1、31.3、31.7、32.5、32.8、34.4、35.0、35.8、36.2和37.2[°]，其中所述2θ值使用铜辐射（CuKα1
Figure FDA00002484100700031
）获得；和/或
其中所述(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体的特征在于其显示在以下各处具有吸收带的傅立叶变换红外图样：3481.6(m)、3133.5(m)、2923.0(m)、2667.7(m)、1596.0(m)、1472.4(m)、1458.0(m)、1335.1(m)、1288.7(m)、1271.8(m)、1168.7(s)、1237.3(m)、1168.7(s)、1122.6(s)、1100.9(m)、1042.2(m)、976.8(m)、844.6(m)、820.1(m)、786.5(m)、625.9(m)cm-1；和/或
其特征在于所述(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体具有以下尺寸的斜方晶单位晶胞：
Figure FDA00002484100700032
Figure FDA00002484100700033
Figure FDA00002484100700034
和/或
其特征在于对应于所述(外消旋)-曲马多盐酸盐和塞来昔布（1:1）的共晶体的熔点的吸热尖峰的起点为164℃。
14.一种用于制造根据权利要求1至13中任一项所述的口服药物组合物的方法，包括以下步骤：
（a）掺混所述(外消旋)-曲马多盐酸盐-塞来昔布（1:1）的共晶体与至少一种溶解性增强聚合物以及可选地一种或多种填充剂、崩解剂或表面活性聚合物或其任何组合；
（b）可选地添加至少一种润滑剂；
（c）将来自步骤（a）的所述掺混物或来自步骤（b）的所述经润滑掺混物直接压缩成片剂。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其用于治疗疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经源性疼痛、感受伤害性疼痛、轻度及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化相关的疼痛、异常疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病变和骨关节炎、纤维肌痛；类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、冻肩症或坐骨神经痛。
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