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TW202038917A - 包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類的延長釋放配方及其製備方法 - Google Patents

包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類的延長釋放配方及其製備方法 Download PDF

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TW202038917A
TW202038917A TW108147892A TW108147892A TW202038917A TW 202038917 A TW202038917 A TW 202038917A TW 108147892 A TW108147892 A TW 108147892A TW 108147892 A TW108147892 A TW 108147892A TW 202038917 A TW202038917 A TW 202038917A
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TW
Taiwan
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tofacitinib
release formulation
extended
extended release
cellulose
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TW108147892A
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朴京姬
尹載喜
Original Assignee
南韓商大熊製藥股份有限公司
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Abstract

所揭露的是一種包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類、延長釋放劑以及親水性黏合劑的延長釋放配方，儘管具有藥物含量較低於現有市售的延長釋放產品，即10 mg，但延長釋放配方的效果與立即釋放配方相等，且涉及一種簡單製程以確保高生產率及高經濟可行性。

Description

包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類的延長釋放配方及其製備方法
本發明關於一種含有托法替尼或其藥學上可接受的鹽類的延長釋放配方及其製造方法，且較特別地關於一種包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類及作為延長釋放劑之親水性物質的延長釋放配方，該延長釋放配方確保藥物在體內的穩定及持續釋放，並允許每日給藥一次以獲得理想的治療效果。更具體地，儘管劑量比現有市售延長釋放產品低(10 mg)，該延長釋放配方具有與立即釋放配方相同的效果，並在簡單的製程，確保高生產率及高經濟可行性方面上較現有市售延長釋放產品具有優勢。
本發明的活性物質托法替尼具有3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈(3-{(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropanenitrile)的IUPAC名稱以及由下列化學式1所表示的化學結構：
[化學式1]
Figure 02_image001
如WO2001/042246中所揭露，化學式1的托法替尼具有對如傑納斯激酶3(JAK3)之蛋白激酶的抑制活性，並在用於器官移植、異種移植(xeno transplantation)、狼瘡(lupus)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬(psoriasis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、第一型糖尿病及來自糖尿病的併發症、癌症、氣喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disorders)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、阿茲海默症、白血病及其他需要進行免疫抑制之適應症時作為免疫抑制劑上提供許多效益。
此外，化學式1及其藥學上可接受的鹽類的製備方法揭露於WO2002/096909，且說明於WO2003/048162的托法替尼檸檬酸鹽被用作為在韓國市售之Xeljanz® 錠劑的主要成分。Xeljanz® 錠劑為一種用於類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎以及潰瘍性結腸炎之治療的藥物，其為含有5 mg托法替尼檸檬酸鹽的速釋配方(作為每日兩次的劑量施予)。
與速釋配方比較，延長釋放配方在一段期間中持續釋放藥物，達成長期在治療範圍內保持一致的藥物之血中濃度、減少可能由頻繁服用速釋製劑引起的藥物之血中濃度波動。延長釋放配方所提供之每日劑量次數的減少可以降低副作用的發生並改善患者依從性。在從如托法替尼之推薦劑量低的藥物製造錠劑時，使用的賦形劑多於有效成分，因此難以確保每個錠劑中活性成分的含量均一性。作為延長釋放配方可以含有較高的藥物裝載，需要以延長釋放配方的形式輸送低劑量藥物，在確保藥物含量均一性上更有優勢。
與以托法替尼為有效成分的延長釋放配方有關之WO2012/100949指出可以將托法替尼製備成改良釋放(modified release)製劑。WO2014/147526也揭露了使用托法替尼作為活性成分的延長釋放配方可以採用用於延長釋放配方之生產的通常技術製備，如基質系統(matrix system)(錠劑或多重顆粒)、等滲系統或儲存系統(reservoir system)等。在這方面，典型的例子是使用滲透系統的可擠壓核心系統配方。然而，托法替尼的生體可用率隨著釋放時間的延長而降低。因此，WO201/100949指出的托法替尼之具有每日劑量10 mg的延長釋放配方的藥物動力學不等同於相同劑量的托法替尼的速釋製劑。作為此問題的解決方法，具有較高劑量(11 mg)之托法替尼的延長釋放配方出現於WO2014/147526。藉助滲透性可擠出核心系統，延長釋放配方的生體可用率在90％的信賴區間(CI)內與速釋配方完全相同，而在親水性基質系統中，即使使用更高劑量，延長釋放配方的生體可用率也不等同於速釋配方。事實上，在美國以Xeljanz XR® 品牌市售的托法替尼產品是具有每日劑量11 mg的滲透控釋口服遞送系統(OROS)配方，較用於速釋配方的每日劑量10 mg高。但是，OROS製劑在其複雜的生產過程中存在弱點，導致生產率與經濟可行性低。
相關申請的交叉引用 [專利文件] [專利文件1] WO2012/100949 [專利文件2] WO2014/147526
技術問題
為試圖解決習知技術的問題，本發明的發明人已經研究而發現除了使用延長釋放劑之外，還可以使用親水性黏合劑來生產出能夠確保穩定及持續釋放藥物的延長釋放配方的事實，因而完成本發明即使不使用超過每日相同劑量的速釋配方也能達到與速釋配方相同的生體可用率。
因此，本發明的目的是提供一種延長釋放配方，所述延長釋放配方用於預防或治療類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎以及潰瘍性結腸炎，其中延長釋放配方含有托法替尼作為活性成分，並且除了使用延長釋放黏合劑之外還使用親水性黏合劑，以確保活性成分分散在親水性基質中而穩定且持續地釋放。
本發明的另一個目的是提供具有親水性基質劑型的延長釋放配方，與現有的市售延長釋放產品比較，儘管托法替尼或其藥學上可接受的鹽類的含量較低，但其使用至少兩種親水性基質來產生與速釋配方相同的效果，且涉及簡單生產程序以確保高生產率及高經濟可行性。
解決問題的方法
為達成本發明的目的，提供包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類、延長釋放劑以及親水性黏合劑的延長釋放配方。
在所述延長釋放配方中，托法替尼或其藥學上可接受的鹽類可以選自托法替尼檸檬酸鹽(tofacitinib citrate)、托法替尼天冬胺酸鹽(tofacitinib aspartate)、托法替尼琥珀酸鹽(tofacitinib succinate)、托法替尼乳清酸鹽(tofacitinib orotate)、托法替尼棕櫚酸鹽(tofacitinib palmate)、托法替尼硬脂酸鹽(tofacitinib stearate)、托法替尼苯甲酸鹽(tofacitinib benzoate)、托法替尼抗壞血酸鹽(tofacitinib ascorbate)、托法替尼油酸鹽(tofacitinib oleate)、托法替尼磺酸鹽(tofacitinib sulfonate)、托法替尼硫酸鹽(tofacitinib sulfate)、托法替尼十二烷基硫酸鹽(tofacitinib dodecyl sulfate)、托法替尼環己胺磺酸鹽(tofacitinib cyclamate)、托法替尼乙二磺酸鹽(tofacitinib edisylate)、托法替尼硝酸鹽(tofacitinib nitrate)、托法替尼順丁烯二酸鹽(tofacitinib maleate)或托法替尼磷酸鹽(tofacitinib phosphate)。
在所述延長釋放配方中，延長釋放劑可以是任何藥學上可接受的延長釋放劑；較佳地為選自由聚乙烯吡咯烷酮( polyvinylpyrrolidone，PVP)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、甲基纖維素(methylcellulose，MC)、羧甲基纖維素鈉鹽(sodium carboxymethyl cellulose，CMC-Na)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、果膠(pectin)、環糊精(cyclodextrin)、半乳甘露聚糖(galactomannan)、聚乙二醇( polyethylene glycol，PEG)、乙基纖維素(ethylcellulose，EC)以及明膠(gelatin)所組成之群組的至少一種；更佳地為HPMC。
親水性黏合劑可以是任何藥學上可接受的親水性黏合劑；較佳地選自由微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、蔗糖(sucrose)、二氧化鈦(titanium dioxide)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、玉米澱粉(corn starch)以及乳糖水合物(lactose hydrate)所組成之群組的一種或兩種；更佳地為HPC、PVP或HPC與PVP的組合。
當親水性黏合劑為兩種所選親水性黏合劑的組合時，兩種黏合劑的混和比例可以為1：4至4：1。
在所述延長釋放配方中，托法替尼的含量可以為10 mg。
在所述延長釋放配方中，相對於該配方的總重，親水性黏合劑的含量可以為5.0至20.0 wt%。
在所述延長釋放配方中，托法替尼可以分散在親水性基質中。
在本發明的另一態樣中，提供一種延長釋放配方，其包含：托法替尼或其藥學上可接受的鹽類；作為延長釋放劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)；作為親水性黏合劑的羥丙基纖維素(HPC)及聚乙烯吡咯烷酮；作為稀釋劑的乳糖單水合物(lactose monohydrate)；以及作為潤滑劑的硬脂酸鎂(magnesium stearate)。
在本發明的又另一態樣中，提供一種製備延長釋方配方的方法，其包含：將作為主要成分的托法替尼或其藥學上可接受的鹽類與賦形劑混合以製備混合物；藉由擠壓與定型將混合物製成顆粒；將顆粒壓製成錠劑；以及包覆該錠劑。
技術效果
本發明的延長釋放配方係有效用於預防及治療類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎以及潰瘍性結腸炎。更特別地，除了延長釋放劑之外還加入親水性黏合劑以確保來自延長釋放配方中的活性成分穩定及持續釋放，所以具有不高於速釋配方之每日劑量的延長釋放配方能夠具有與速釋配方相同的生體可用率。特別有可能提供一種涉及簡單製程以確保高生產率及高經濟可行性的延長釋放配方。
本發明基於以下事實設計，儘管現有的托法替尼延長釋放配方含有較高於速釋配方之每日劑量的托法替尼含量，並採用涉及複雜製程的OROS技術，除了使用延長釋放劑控制親水性基質的黏度之外，使用親水性黏合劑的托法替尼之延長釋放配方具有與速釋配方相同的有益作用，儘管沒有超過與速釋配方相同的每日劑量，也可以藉由簡單的製程進行生產。
本發明具體地基於延長釋放配方使用至少兩種親水性黏合劑之組合的事實，例如羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)以及聚乙烯吡咯烷酮( polyvinylpyrrolidone，PVP) 能夠以穩定且持續的方式從親水性基質中釋放出活性成分托法替尼；而使用單一親水性黏合劑的延長釋放配方具有藥物釋放的阻滯或初始藥物釋放的極度加速。
如根據本發明所提供之用於預防或治療類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎以及潰瘍性結腸炎的延長釋放配方包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類、延長釋放劑以及親水性黏合劑。
在本發明中，將USP Apparatus II(paddle)漿法(50 rpm)應用於900 ml的磷酸鉀緩衝液中(pH = 6.8)作為溶離溶媒，於37°C下溶離本發明的延長釋放配方。在適當的時間點取出等分的溶離媒液並過濾；並將濾液藉由高效液相層析儀(HPLC)測定經溶解之藥物的含量。溶離度曲線顯示本發明的延長釋放配方在2小時的時間點釋放45%或更少的藥物，且在3小時的時間點釋放50至80%的藥物。
本發明中使用的托法替尼可以包含托法替尼游離鹽或其藥學上可接受的酸加成鹽(除非另有說明，下文中托法替尼或其藥學上可接受的鹽稱為「托法替尼」)。使用於本文中的托法替尼之實例為托法替尼檸檬酸鹽、托法替尼天冬胺酸鹽、托法替尼琥珀酸鹽、托法替尼乳清酸鹽、托法替尼棕櫚酸鹽、托法替尼硬脂酸鹽、托法替尼苯甲酸鹽、托法替尼抗壞血酸鹽、托法替尼油酸鹽、托法替尼磺酸鹽、托法替尼硫酸鹽、托法替尼十二烷基硫酸鹽、托法替尼環己胺磺酸鹽、托法替尼乙二磺酸鹽、托法替尼硝酸鹽、托法替尼順丁烯二酸鹽或托法替尼磷酸鹽。最佳地，托法替尼為托法替尼檸檬酸鹽。
用於本發明之延長釋放配方的延長釋放劑可以包含藥學上可接受的延長釋放劑；較佳地為選自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉鹽(CMC-Na)、羥乙基纖維素或羥丙基纖維素(HPC))、果膠、環糊精、半乳甘露聚糖、聚乙二醇(PEG)、乙基纖維素(EC)以及明膠所組成之群組的至少一種；更佳地為HPMC。
用於本發明之延長釋放配方的親水性黏合劑可以包含藥學上可接受的親水性黏合劑；較佳地為選自由微晶纖維素、蔗糖、二氧化鈦、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、玉米澱粉以及乳糖水合物所組成之群組的一種或兩種；更佳地為HPC、PVP及其類似物；最佳地為HPC與PVP的組合。特別是低黏度HPC的使用具有更理想的效果，可隨著時間的推移緩慢釋放藥物。較佳地，使用Brookfield黏度計在20°C的2%水溶液中測得的黏度為6.0-10.0 mPa•s。
本發明的延長釋放配方具有托法替尼分散在親水性基質中的形式。在胃中，親水性基質與水性媒液反應，在錠劑周圍形成凝膠層，因此托法替尼可以經由凝膠層在一段時間中緩慢地釋放。本發明的延長釋放配方除了使用延長釋放劑之外，還使用親水性黏合劑，以確保以一致的速度穩定及持續釋放出活性成分托法替尼。
親水性黏合劑可以相對於配方的總重以5.0至20.0wt%的含量，較佳地為10.0至17.5 wt%被包含。低於5.0 wt%之親水性黏合劑的含量太低以至於無法控制用於穩定藥物釋放之親水性基質的黏度；以及高於20.0wt%之親水性黏合劑的含量是不具經濟效益且有問題的，過量的親水性黏合劑可能會導致製粒過程出現問題，並且由於單位製劑總重量的增加而給服用藥物帶來不便。當親水性黏合劑由兩種所選的親水性黏合劑組成時，兩種親水性黏合劑的混合比例較佳為1：4至4：1，最佳為2：3。
本發明的延長釋放配方可以進一步包含藥學上可接受的賦形劑，例如稀釋劑、著色劑、甜味劑、界面活性劑、潤滑劑以及穩定劑等。
本文所使用的稀釋劑可以包含乳糖、微晶纖維素、澱粉等。更具體地，本文所使用的乳糖可以為但不限於乳糖單水合物、乳糖酐(lactose anhydride)、噴霧乾燥(spray-dried) 乳糖單水合物等；本文所使用的微晶纖維素可以為但不限於微晶纖維素、矽酸鹽微晶纖維素(silicate microcrystalline cellulose)等；以及本文所使用的澱粉可以為但不限於玉米澱粉、預糊化澱粉(pregelatinized starch)等。
本文所使用的著色劑可以包含選自二氧化鈦、硫酸鐵(iron sulfate)或任何由FD&C推薦的著色劑中的至少一種。
本文所使用的甜味劑可以包含選自蔗糖素(sucralose)、蔗糖、右旋糖(dextrose)、果糖(fructose)、葡萄糖(glucose)、葡萄糖漿或麥芽糖(maltose)中的至少一種。
本文所使用的潤滑劑可以包含選自滑石、硬脂醯富馬酸(stearyl fumarate)、硬脂酸鎂、氫化蓖麻油(hydrogenated castor oil)等中的至少一種。
本發明的延長釋放配方可以包含藥學上可接受的膜衣(film coating)。用於本文的膜衣可以選自通常用於包覆口服製劑的賦形劑中的至少一種，如羥丙甲纖維素(hyperomellose)、二氧化鈦、PEG、氧化鐵(iron oxide)、滑石等。
本發明的延長釋放配方可以製成多種劑型。劑型的實例可以包含錠劑(例如平常錠劑(plain tablets)、包衣錠(coated tablets)、多層錠劑(multilayer tablets)或錠內錠劑(tablet-within-tablets))，粉劑、顆粒或膠囊。較佳地，劑型可以是錠劑。
本發明的延長釋放配方可以包含大約5至15 mg之含量的托法替尼，較佳地為10 mg。用於本發明之延長釋放配方的投藥路徑可以決定為最適合的一種，較佳地為口服。
本發明也提供用於製備延長釋放配方的方法。在一個實施例中，根據本發明之製備延長釋放配方的方法包含以下步驟：(1)將作為主要成分的托法替尼或其藥學上可接受的鹽類與賦形劑混合以製備混合物；(2)藉由擠壓與過篩將混合物製成顆粒；(3)將顆粒壓製成錠劑；以及(4) 包覆錠劑。
下文中，將參照下列實例詳細描述本發明，給出這些實例僅是為了舉例說明本發明，而不是為了限制本發明的範圍。
[實例1至4]
如下表1給出的組合，以托法替尼天冬胺酸鹽做為主要成分，乳糖單水合物作為稀釋劑，HPMC(Methocel K100LV CR)作為延長釋放劑，以及將兩種親水性黏合劑(HPC-L以及PVP K30)混合在一起，並加入硬脂酸鎂作為潤滑劑。將由此獲得的混合物在乾粒機中擠出並篩分成乾粒，並在旋轉壓片機中壓製成單位錠劑。
[表1]
  實例 1 實例 2 實例 3 實例 4
托法替尼 天冬胺酸鹽 14.26 mg 14.26 mg 14.26 mg 14.26 mg
乳糖單水合物 63.85 % 63.85 % 63.85 % 63.85 %
Methocel K100LV CR 15 % 15 % 15 % 15 %
HPC-L 10 % 7.5 % 5 % 2.5 %
PVP K30 2.5 % 5 % 7.5 % 10 %
硬脂酸鎂 2 % 2 % 2 % 2 %
總和 100 % 100 % 100 % 100 %
[比較實例1及2]
如下表2給出的組合，以托法替尼天冬胺酸鹽做為主要成分，乳糖單水合物作為稀釋劑，HPMC(Methocel K100LV CR)作為延長釋放劑，以及單一親水性黏合劑 (HPC-L或PVP K30)混合在一起，並加入硬脂酸鎂作為潤滑劑。將由此獲得的混合物在乾粒機中擠出並篩分成乾粒，並在旋轉壓片機中壓製成單位錠劑。
[表2]
  比較實例 1 比較實例 2
托法替尼天冬胺酸鹽 14.26 mg 14.26 mg
乳糖單水合物 63.85 % 63.85 %
Methocel K100LV CR 15 % 15 %
HPC-L 12.5 % -
PVP K30 - 12.5 %
硬脂酸鎂 2 % 2 %
總和 100 % 100 %
[實驗例1]溶離曲線測試
根據USP溶離度測試2以旋轉漿裝置(rotary paddle apparatus)對實例1至4及比較實例1及2以及市售延長釋放產品Xeljanz XR® 錠劑(控制組藥物，11 mg托法替尼)進行溶離度試驗。更具體地，試驗程序以轉速50 rpm的漿在37℃以900 ml作為溶離媒液的磷酸鉀緩衝液(pH = 6.8)中進行。測試期間在適當的時間點取出等分的溶離媒液並過濾；並將濾液用於藉由高效液相層析儀(HPLC)測定經溶離之托法替尼的含量，並建立溶離曲線。結果呈現於表3以及第1圖中。
[表3]
時間 (分鐘) 控制組 比較實例 實例
1 2 1 2 3 4
30 0.25 8.53 10.72 9.89 10.54 8.69 10.04
60 5.20 16.97 23.10 18.15 17.32 18.97 21.41
120 34.85 33.80 50.62 36.88 41.30 41.18 44.78
150 49.41 41.59 60.91 45.74 51.44 53.41 54.41
180 63.97 49.37 71.19 54.60 61.57 63.19 64.04
210 71.08 56.32 76.84 62.12 67.13 69.27 71.38
240 78.19 63.27 82.48 69.63 73.69 75.89 78.71
360 92.80 84.67 89.27 87.95 88.47 90.20 88.91
對於一種BCS 3類藥物托法替尼，其具有高溶解度及低生物膜穿透性，藥物的體內吸收取決於藥物本身的穿透度。在不使用可能影響本發明之延長釋放配方之生物膜穿透性的賦形劑作為延長釋放配方的情況下，體內穿透特性符合托法替尼的理化特性。因此，在此情況下可能從體外溶離度的結果預測體內藥物釋放的程度。對於Tmax 為3至4小時的市售延長釋放產品Xeljanz XR® 錠劑，為了在體內溶出同等程度的藥物，在2-4小時之時間點的藥物溶離度對於體外溶離度的測試相當重要。藥物溶離度在2小時為20至42%，在2.5小時為33至56%，在3小時為46至65%，在3.5小時為55至70以及在4小時為72至76%。
如同可以在表3及第1圖中的溶離度測試之結果看到的，本發明的延長釋放配方、實例1至4在2-4小時之時間點的溶離率(在±10 %之內)相似於控制組(Xeljanz XR® 錠劑)。另一方面，與控制組相較，使用HPC作為單一水性黏合劑的比較實例1顯示穩定的藥物釋放率，且整體溶離度延遲；以及使用PVP1作為單一親水性黏合劑的比較實例2具有加速速率的初始藥物釋放，並且隨著時間的推移降低藥物釋放速率，而整體上其顯示較控制組快的藥物溶離度。從結果證實，本發明的新穎延長釋放配方可以藉由使用HPC及PVP的組合以合適的混合比例作為親水性黏合劑以確保所需的溶離曲線。
[實驗例2]PK曲線測試(5 mg Xeljanz® IR錠劑BID與本發明的新穎延長釋放配方QD)
此為在健康男性受試者中以開放標籤、隨機、單位劑量、2週期、2治療、4交叉建立的研究。在每個治療期間，受試者以給藥間隔7天的洗除期(washout period)接受本發明之延長釋放配方(實例)或速釋配方(Xeljanz® IR錠劑)的口服劑量。每個受試者接受到的延長釋方配方為一個含有單位劑量為10 mg的錠劑，以及速釋配方為兩個具有單位劑量為5 mg的錠劑。進行PK曲線的比較，且結果呈現於第2圖中。如同可以從第2圖的圖譜所看到的，在每日施予本發明含有10 mg托法替尼之延長釋放配方以及每日兩次服用5mg Xeljanz® IR錠劑的組別之間的Cmax 及AUC沒有顯著差異。
[實驗實例3]餐前/餐後PK曲線測試(本發明的新穎延長釋放配方QD，餐前與餐後)
評估食物對本發明之新穎延長釋放配方的影響。結果呈現於表4及第3圖。
[表4]
  Cmax AUC
90% Cl T/R 比 90% Cl T/R 比
餐前 94 ~ 118 105 92 ~ 110 100
餐後 116 ~ 147 76 97 ~ 108 98
如同可以從表4及第3圖的圖譜所看到的，在餐前及餐後服用新穎延長釋放配方的組別之間的AUC並沒有顯著差異。因此，食物並不影響本發明之新穎延長釋放配方的效果，證實了新穎延長釋放配方符合延長釋放配方的標準。
產業可利用性
本發明的延長釋放配方有效預防或治療類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎以及潰瘍性結腸炎，並在醫藥產業及醫療照護機構中可用作為醫療產品。
無。
第1圖為繪示本發明的延長釋放配方、含有單一親水性黏合劑的延長釋放配方以及市售延長釋放產品的藥物溶離度的比較圖。 第2圖為繪示本發明的延長釋放配方及市售延長釋放產品的PK曲線的比較圖。 第3圖為繪示本發明的延長釋放配方在餐前及餐後的PK曲線的比較圖。

Claims (12)

  1. 一種延長釋放配方，其包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類、一延長釋放劑以及一親水性黏合劑。
  2. 一種延長釋放配方，其包含托法替尼或其藥學上可接受的鹽類、一延長釋放劑以及一親水性黏合劑，該延長釋放配方在2小時時間點具有45%或更少的藥物釋放，且在3小時時間點具有50至80%的藥物釋放。
  3. 如請求項1或2所述之延長釋放配方，其中該托法替尼或其藥學上可接受的鹽類選自托法替尼檸檬酸鹽(tofacitinib citrate)、托法替尼天冬胺酸鹽(tofacitinib aspartate)、托法替尼琥珀酸鹽(tofacitinib succinate)、托法替尼乳清酸鹽(tofacitinib orotate)、托法替尼棕櫚酸鹽(tofacitinib palmate)、托法替尼硬脂酸鹽(tofacitinib stearate)、托法替尼苯甲酸鹽(tofacitinib benzoate)、托法替尼抗壞血酸鹽(tofacitinib ascorbate)、托法替尼油酸鹽(tofacitinib oleate)、托法替尼磺酸鹽(tofacitinib sulfonate)、托法替尼硫酸鹽(tofacitinib sulfate)、托法替尼十二烷基硫酸鹽(tofacitinib dodecyl sulfate)、托法替尼環己胺磺酸鹽(tofacitinib cyclamate)、托法替尼乙二磺酸鹽(tofacitinib edisylate)、托法替尼硝酸鹽(tofacitinib nitrate)、托法替尼順丁烯二酸鹽(tofacitinib maleate)以及托法替尼磷酸鹽(tofacitinib phosphate)。
  4. 如請求項1或2所述之延長釋放配方，其中該延長釋放劑選自由聚乙烯吡咯烷酮( polyvinylpyrrolidone，PVP)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、甲基纖維素(methylcellulose，MC)、羧甲基纖維素鈉鹽(sodium carboxymethyl cellulose，CMC-Na)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、果膠(pectin)、環糊精(cyclodextrin)、半乳甘露聚糖(galactomannan)、聚乙二醇( polyethylene glycol，PEG)、乙基纖維素(ethylcellulose，EC)以及明膠(gelatin)所組成之群組的至少一種。
  5. 如請求項1或2所述之延長釋放配方，其中，該親水性黏合劑選自由微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、蔗糖(sucrose)、二氧化鈦(titanium dioxide)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、玉米澱粉(corn starch)以及乳糖水合物(lactose hydrate)所組成之群組的一種或兩種。
  6. 如請求項5所述之延長釋放配方，其中，該親水性黏合劑選自羥丙基 纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或HPC與PVP的組合。
  7. 如請求項5所述之延長釋放配方，其中，當該親水性黏合劑係為兩種親水性黏合劑的組合時，所選的兩種黏合劑的混和比例為1：4至4：1。
  8. 如請求項1所述之延長釋放配方，其中，托法替尼的含量為10 mg。
  9. 如請求項1所述之延長釋放配方，其中，該親水性黏合劑的含量相對於該配方的總重為5.0至20.0 wt%。
  10. 如請求項1所述之延長釋放配方，其中，該延長釋放配方進一步包含選自稀釋劑、著色劑、甜味劑、界面活性劑、潤滑劑以及穩定劑中的至少一種。
  11. 如請求項1所述之延長釋放配方，其中，托法替尼分散於親水性基質中。
  12. 一種延長釋放配方，其包含： 托法替尼或其藥學上可接受的鹽類； 作為一延長釋放劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)； 作為一親水性黏合劑的羥丙基纖維素(HPC)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)； 作為一稀釋劑的乳糖單水合物(lactose monohydrate)；以及 作為一潤滑劑的硬脂酸鎂(magnesium stearate)。
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