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CN112007024A - 艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途 - Google Patents

艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途 Download PDF

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CN112007024A
CN112007024A CN202010460400.6A CN202010460400A CN112007024A CN 112007024 A CN112007024 A CN 112007024A CN 202010460400 A CN202010460400 A CN 202010460400A CN 112007024 A CN112007024 A CN 112007024A
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CN
China
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tramadol
day
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Pending
Application number
CN202010460400.6A
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Inventor
许大平
罗涵
廖成
杨昌永
张连山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本申请涉及艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途。具体而言，本申请涉及一种艾瑞昔布与曲马多或其药用盐联合在制备治疗疼痛的药物中的用途。具体的疼痛可选自急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变及骨关节炎；以及包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。

Description

艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途
技术领域
一种艾瑞昔布或其药用盐与曲马多或其药用盐联合在制备治疗疼痛的药物中的用途。
背景技术
艾瑞昔布，化学名为1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮，是用于缓解骨关节疼痛症状的已上市非甾体抗炎药，其为高选择性环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂，通过抑制前列腺素的产生，从而抑制炎症缓解镇痛，对COX-2的高选择性同时减少了胃肠道药物不良反应的风险，其结构如下所示，
Figure BDA0002510743440000011
曲马多为人工合成的中枢作用镇痛药物，临床用于治疗中度至重度疼痛，其通过活化类鸦片受体及增强神经元中单胺类递质的突触浓度来发挥作用。曲马多的化学名称为2-(二甲胺基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，其具有下式所示结构：
Figure BDA0002510743440000012
此结构显示两个不同手性中心，且因此该分子可以不同非对映异构体形式存在，其中曲马多为顺-非对映异构体。对映异构体(1R，2R)或(1S，2S)也称为(+)-曲马多和(-)-曲马多，两者皆以不同方式构成曲马多外消旋体的总体活性。
Drugs 1997；53SuppL 2:18-24公开了曲马多的代谢产物O-去甲基曲马多(M1)，曲马多药品说明书公开M1对于μ-阿片类受体的结合力是曲马多的200倍。研究发现阿片受体存在3中不同的类型，分别是μ-阿片类受体、δ-阿片类受体、κ-阿片类受体，并且可进一步的细分为μ1、μ2、δ1、δ2、κ1、κ2、κ3共七个亚型(药物化学，尤启冬，2011.02)。其中μ受体镇痛活性最强、成瘾性也最强，是产生成瘾副作用的主要原因。患者在服用曲马多后体内高浓度的M1极大的增加了曲马多服药时的成瘾风险。
CN107050006公开了一种包含外消旋-曲马多盐酸盐和塞来昔布或它们的药学上可接受的盐或水合物中组合，研究发现，将两种活性成分组合于一种药物组合物在重度及中度疼痛、尤其是具有发炎性要素的疼痛的治疗中达到加成作用。
发明内容
本申请提供一种艾瑞昔布或其药用盐与曲马多或其药用盐联合在制备治疗疼痛的药物中的用途。
本申请提供的方案中，艾瑞昔布或其药用盐降低了曲马多或其药用盐的代谢产物O-去甲基曲马多(M1)的暴露量(AUC)。
本申请所述的疼痛疼痛可选急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变及骨关节炎；以及包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。
本申请中艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量选自10-400mg，给药频次为每天一次或每天2次；曲马多或其可药用盐的给药剂量选自10-300mg，给药频次为每天一次或者每天2次。
本申请中艾瑞昔布或其可药用盐为包含10-400mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含10-300mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次或者每天2次给药。
本申请中艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量可选10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg，给药频次为每天一次或每天2次；曲马多或其可药用盐的给药剂量选自20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg，给药频次为每天一次或者每天2次。
本申请中艾瑞昔布或其可药用盐为包含10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg或300mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量可选50mg或100mg，给药频次为每天一次或每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量选自50mg、75mg、或100mg，给药频次为每天一次或者每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg或100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg、75mg或100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量为50mg，给药频次为每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量选自50mg、75mg或100mg，给药频次为每天一次或者每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg、75mg或100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量为100mg，给药频次为每天1次，曲马多或其可药用盐的给药剂量选自50mg、75mg或100mg，给药频次为每天一次或者每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg、75mg或100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量可选50mg或100mg，给药频次为每天一次或每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为50mg，给药频次为每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg或100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量可选50mg或100mg，给药频次为每天一次或每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为75mg，给药频次为每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg或100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含75mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量可选50mg或100mg，给药频次为每天一次或每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为100mg，给药频次为每天1次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg或100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量为50mg，给药频次为每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为50mg，给药频次为每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量为50mg，给药频次为每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为75mg，给药频次为每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含75mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量为100mg，给药频次为每天1次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为100mg，给药频次为每天一次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次给药；曲马多或其可药用盐为包含100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次给药。
本申请中优选的实施方案中，所述曲马多或其可药用盐为(外消旋)-曲马多盐酸盐。
本申请提供一种艾瑞昔布或其可药用盐在制备降低曲马多或其可药用盐引起的药物依赖的药物中的用途。
可选的实施方案中，相比于单独施用同等剂量的曲马多或其可药用盐，曲马多的代谢产物O-去甲基曲马多(M1)的AUC降低了至少10％，可选至少20％，可选至少30％，可选至少40％，可选至少50％，可选至少60％，具体的代谢产物O-去甲基曲马多(M1)的AUC降低了10.00％、10.50％、11.00％、11.50％、12.00％、12.50％、13.00％、13.50％、14.00％、14.50％、15.00％、15.50％、16.00％、16.50％、17.00％、17.50％、18.00％、18.50％、19.00％、19.50％、20.00％、20.50％、21.00％、21.50％、22.00％、22.50％、23.00％、23.50％、24.00％、24.50％、25.00％、25.50％、26.00％、26.50％、27.00％、27.50％、28.00％、28.50％、29.00％、29.50％、30.00％、30.50％、31.00％、31.50％、32.00％、32.50％、33.00％、33.50％、34.00％、34.50％、35.00％、35.50％、36.00％、36.50％、37.00％、37.50％、38.00％、38.50％、39.00％、39.50％、40.00％、40.50％、41.00％、41.50％、42.00％、42.50％、43.00％、43.50％、44.00％、44.50％、45.00％、45.50％、46.00％、46.50％、47.00％、47.50％、48.00％、48.50％、49.00％、49.50％、50.00％、50.50％、51.00％、51.50％、52.00％、52.50％、53.00％、53.50％、54.00％、54.50％、55.00％、55.50％、56.00％、56.50％、57.00％、57.50％、58.00％、58.50％、59.00％、59.50％、60.00％。
本申请提供一种艾瑞昔布或其可药用盐在制备降低曲马多或其可药用盐引起的药物依赖的药物中的用途，可通过向施用治疗有效量的艾瑞昔布或其可药用盐及治疗有效量的曲马多或其可药用盐。
可选实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量选自10-400mg，给药频次为每天一次或每天2次；曲马多或其可药用盐的给药剂量选自10-300mg，给药频次为每天一次或者每天2次。
可选实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含10-400mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含10-300mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次或者每天2次给药。
本申请中艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量可选10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg，给药频次为每天一次或每天2次；曲马多或其可药用盐的给药剂量选自20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg，给药频次为每天一次或者每天2次。
本申请中艾瑞昔布或其可药用盐为包含10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg或300mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量可选50mg或100mg，给药频次为每天一次或每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量选自50mg、75mg或100mg，给药频次为每天一次或者每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg或100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg、75mg或100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量为50mg，给药频次为每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量选自50mg、75mg或100mg，给药频次为每天一次或者每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg、75mg或100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量为100mg，给药频次为每天1次，曲马多或其可药用盐的给药剂量选自50mg、75mg或100mg，给药频次为每天一次或者每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg、75mg或100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量可选50mg或100mg，给药频次为每天一次或每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为50mg，给药频次为每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg或100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量可选50mg或100mg，给药频次为每天一次或每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为75mg，给药频次为每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg或100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含75mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量可选50mg或100mg，给药频次为每天一次或每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为100mg，给药频次为每天1次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg或100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量为50mg，给药频次为每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为50mg，给药频次为每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量为50mg，给药频次为每天2次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为75mg，给药频次为每天2次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含75mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天2次给药。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐的给药剂量为100mg，给药频次为每天1次，曲马多或其可药用盐的给药剂量为100mg，给药频次为每天一次。
可选的实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐为包含100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，所述的艾瑞昔布或其可药用盐单位剂量每天一次给药；曲马多或其可药用盐为包含100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，所述的曲马多或其可药用盐单位剂量每天一次给药。
本申请的可选实施方案中，艾瑞昔布或其可药用盐以艾瑞昔布纳米晶形式提供。艾瑞昔布纳米晶由艾瑞昔布分散体制备得到，艾瑞昔布分散体包含艾瑞昔布、表面稳定剂和骨架剂。本申请引用申请号为CN201910113428.X的申请中艾瑞昔布分散体相关的内容。在某些实施方式中，所述艾瑞昔布分散体中，艾瑞昔布的粒径D90小于200，例如小于15小于，或小于12于于，或小于10于于，或小于9小于，或小于8小于，或小于7小于，或小于6小于，或小于5小于，或小于4小于，或小于3小于，例如50nm～3昔布，优选100～2500nm，更优选200～2000nm，最优选200～800nm。在某些实施方式中，所述艾瑞昔布分散体中，艾瑞昔布的粒径D50小于50，艾优选小于4小于，或小于3小于，或小于2小于，或小于1小于，更优选10～800nm，最优选50～500nm。在某些实施方式中，所述艾瑞昔布分散体中，艾瑞昔布的粒径D10小于20，优选小于1选小，或小于500nm，更优选5～300nm，最优选10～200nm。在某些实施方式中，所述艾瑞昔布分散体中，艾瑞昔布的粒径D90小于20，，D50小于550，D10小于210；优选D90小于500，D50小于200，D10小于500nm；更优选D90为200～2000nm，D50为10～800nm，D10为5～300nm；最优选D90为200～800nm，D50为50～500nm，D10为10～200nm。
所述的骨架剂可以是糖或糖醇，例如可以是水溶性糖或糖醇，优选乳糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，更优选乳糖和蔗糖的组合。所述艾瑞昔布与骨架剂的重量比可以是1:0.1～1:10，更优选为1:0.1～1:3。
所述的表面稳定剂可以是各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面稳定剂可以是非离子表面稳定剂，阴离子表面稳定剂，阳离子表面稳定剂和两性离子表面稳定剂。例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Vitamin E TPGS)、吐温80、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、脱氧胆酸钠、胆酸钠、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、羟丙基纤维素、四丁酚醛、聚甘油-10月桂酸酯、卡波姆、共聚维酮中的一种或多种，其中优选共聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温80、泊洛沙姆、以及多库酯钠中的一种或多种。所述艾瑞昔布与表面稳定剂的重量比可以是1:0.01～1:100，优选1:0.01～1:50，更优选1:0.05～1:5，最优选1:0.1～1:1。
所述的艾瑞昔布分散体的分散介质可以是固体、液体或气体，优选为液体。所述液体介质可以是水、盐水溶液、植物油(例如红花籽油)和有机溶剂(例如乙醇，叔丁醇，己烷和乙二醇)等，优选水。
艾瑞昔布纳米晶由艾瑞昔布粒径在指定范围的艾瑞昔布分散体与其他辅料混合制粒、干燥后得到。所述的其他辅料包括选自填充剂、崩解剂等的辅料。所述的填充剂可选自微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种。所述崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种。
本申请涉及一种降低曲马或其可药用盐多引起的药物依赖的方法，向患者给与艾瑞昔布或其药学上可接受的盐和曲马多或其可药用盐。
本申请提供的方法包括同时、分开或者连续给与艾瑞昔布或其可药用盐和曲马多或其可药用盐。在同时给药的情形下，艾瑞昔布或其可药用盐和曲马多或其可药用盐可以是复方形式给药，也可以是各自为单方、同时给药。
本申请的另一个方面涉及包含艾瑞昔布或其可药用盐与曲马多或其可药用盐的药物组合物。
本申请提供的药物组合物任选包含一种或多种可药用载体、赋形剂、稀释剂。
本申请中的药物组合物可呈现为适合于施用于患者的任何形式，并且可通过本领域技术人员已知的标准方法制备。
本申请的艾瑞昔布与曲马多联合用药具有协同镇痛效应。
本申请中所述的“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的艾瑞昔布或可药用盐和至少一种剂量的曲马多或其可药用盐，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内。可以同时或依次给予艾瑞昔布或可药用盐和曲马多或其可药用盐。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予给予艾瑞昔布或可药用盐和曲马多或其可药用盐。
“AUC”是指药代动力学血药浓度曲线对时间轴所包围的面积，该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性。由于药动学研究中血药浓度只能观察至某时间点t，因此AUC有两种表示方式:AUC(0-t)和AUC(0-∞)，前者根据梯形面积法得到，后者计算式:AUC(0-∞)＝AUC(0-t)+末端点浓度/末端消除速率。本申请中所述的AUC是指单次给药后患者的平均AUC0-24。
附图说明
图1.曲马多代谢产物O-去甲基曲马多的PK曲线图。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本申请，但这些实施例并非限制本申请的范围。
实施例1、验证艾瑞昔布和曲马多联用相比于单药曲马多在健康受试者体内对于O-去甲基曲马多(M1)的暴露量(AUC)的影响。
1、实验药物
舒敏(德国格兰泰有限公司，盐酸曲马多缓释片，规格100mg)、盐酸曲马多、艾瑞昔布。
2、实验方法
受试者于试验前一日下午入住临床试验病房，晚上统一清淡饮食，然后禁食不禁水10h过夜，次日早上8:00左右空腹分别口服给予含盐酸曲马多100mg和艾瑞昔布100mg的组合物或舒敏。除服药前和服药后1h，其他时间可按需饮水，给药后4h(12:00左右)进食标准餐。住院期间(给药后36小时，必须住院观察)，要求统一食用医院提供的标准餐。给药时，请务必让医生检查口腔，以保证确实服药。试验期间忌烟酒，禁饮酒精，咖啡、碳酸饮料，禁食火龙果、葡萄柚及芒果及含有上述水果的果汁，应避免剧烈运动和长时间卧床。
按照表1中的分组及给药信息，分别让8位健康男性受试者服用曲马多和艾瑞昔布或单药曲马多，并于给药前(0h)和给药后0.5、1、2、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、8、10、24h及36h采血，在每个采血点分别抽取静脉血2mL(肝素钠抗凝)，准确记录实际采血时间，3500rpm/min离心10min，分离血浆，置-80℃保存待测。
表1.
Figure BDA0002510743440000121
3、实验结果
受试者体内M1的PK数据如表2所示。
表2.
Figure BDA0002510743440000122
实施例2、小鼠醋酸扭体模型镇痛药效试验
以雄性ICR小鼠为实验动物，进行小鼠醋酸扭体模型的镇痛药效试验。具体为：取检疫合格的雄性ICR小鼠104只，随机分成空白对照组，艾瑞昔布纳米晶体5、10、15、30mg/kg组，盐酸曲马多2.5、5、10、15mg/kg组，艾瑞昔布纳米晶和盐酸曲马多联用组2.5+2.5mg/kg、5+5mg/kg、10+10mg/kg、15+15mg/kg组,每组8只，给药体积均为10ml/kg，溶媒为0.5％CMC-Na。各组小鼠单次灌胃给药30min后，腹腔注射1.5％醋酸溶液5ml/kg进行造模。造模后即刻记录20min内小鼠出现的扭体次数，计算抑制率(表3)。
艾瑞昔布纳米晶制备方法：将艾瑞昔布分散于含羟丙纤维素、乳糖和蔗糖的水溶液中，机械搅拌得到粗混悬液；将粗混悬液加入研磨机中研磨，得到艾瑞昔布粒径为200-300nm的纳米晶混悬液；将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入流化床混合、加热，以艾瑞昔布纳米晶混悬液为粘合剂进行流化床制粒；治理完成后干燥，得到实验所用的艾瑞昔布纳米晶颗粒。
结果显示：
与空白对照组相比，艾瑞昔布纳米晶各剂量组(≥5mg/kg剂量)和艾瑞昔布和盐酸曲马多联用各剂量组(≥2.5+2.5mg/kg)动物的扭体次数均明显减少(P＜0.01-0.001)，并呈一定的剂量依赖性。盐酸曲马多各剂量组(≥2.5mg/kg)动物的扭体次数均明显减少(P＜0.05-0.001)。在10mg/kg剂量下，艾瑞昔布纳米晶单药组和盐酸曲马多单药组动物扭体的抑制率均在50％以上，同剂量的联用组抑制率(10mg/kg+10mg/kg)高于两个单药剂量组的抑制率，为67.8％。在15mg/kg剂量下，艾瑞昔布纳米晶和盐酸曲马多单药组动物扭体的抑制率分别为59.3％和88.1％，同样联用组(15mg/kg+15mg/kg)药效增加，动物扭体的抑制率达到96.6％。进一步利用Calcusyn协同效应分析软件以ED 75和ED90计算艾瑞昔布和盐酸曲马多联用的联合指数(Combination index,CI)，结果显示CI<1，表示艾瑞昔布和曲马多产生协同作用。
以上结果显示，在小鼠醋酸扭体疼痛模型中，艾瑞昔布和盐酸曲马多联用在多剂量下均显示出显著镇痛作用，起效剂量为2.5+2.5mg/kg。协同性分析显示艾瑞昔布与盐酸曲马多的联合指数CI<1，提示艾瑞昔布与盐酸曲马多联用具有药理协同作用。
表3受试物对醋酸诱导的小鼠扭体反应的作用
Figure BDA0002510743440000141
注：数据以Mean±SD表示；每组动物数为8。
与空白对照组相比，*：P＜0.05；**：P＜0.01；***：P＜0.001。

Claims (16)

1.一种艾瑞昔布或其药用盐与曲马多或其药用盐联合在制备治疗疼痛的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，所述疼痛可选急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、伤害感受性疼痛、轻微及重度至中度疼痛、痛觉过敏、与中枢敏感化有关的疼痛、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变及骨关节炎；以及包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛及冻结肩。
3.根据权利要求1所述的用途，艾瑞昔布或其可药用盐为包含10-400mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含的10-300mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次或者每天2次给药。
4.根据权利要求3所述的用途，艾瑞昔布或其可药用盐为包含100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次给药；曲马多或其可药用盐为包含100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次给药。
5.根据权利要求3所述的用途，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天2次给药。
6.根据权利要求3所述的用途，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含75mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天2次给药。
7.根据权利要求1-3任一项所述的用途，艾瑞昔布或其可药用盐为艾瑞昔布，曲马多或其可药用盐为(外消旋)-曲马多盐酸盐。
8.一种艾瑞昔布或其可药用盐在制备降低曲马多或其可药用盐引起的药物依赖的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，相比于单独施用同等剂量的曲马多或其可药用盐，代谢产物O-去甲基曲马多的AUC降低了至少10％，优选至少20％，最优选至少30％。
10.根据权利要求8所述的用途，向患者施用治疗有效量的艾瑞昔布或其可药用盐及治疗有效量的曲马多或其可药用盐。
11.根据权利要求10所述的用途，艾瑞昔布或其可药用盐为包含10-400mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次或每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含10-300mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次或者每天2次给药。
12.根据权利要求11所述的用途，艾瑞昔布或其可药用盐为包含100mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次给药；曲马多或其可药用盐为包含100mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天一次给药。
13.根据权利要求11所述的用途，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含50mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天2次给药。
14.根据权利要求11所述的用途，艾瑞昔布或其可药用盐为包含50mg艾瑞昔布或其可药用盐的单位剂量形式，每天2次给药；曲马多或其可药用盐为包含75mg曲马多或其可药用盐的单位剂量形式，每天2次给药。
15.根据权利要求1或8所述的用途，其中艾瑞昔布或其可药用盐以纳米晶形式提供，所述艾瑞昔布或其可药用盐的粒径D90小于20μm，优选小于12μm，更优选小于6μm，最优选50nm～3μm。
16.一种药物组合物，含权利要求1-7任一项所述的艾瑞昔布或其可药用盐和曲马多或其可药用盐，及一种或多种可药用载体、赋形剂、稀释剂。
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