MX2012014087A - Composiciones farmaceuticas de co- cristales de tramadol y coxibs. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden co-cristales de tramadol y celecoxib, a procedimientos para la preparación de los mismos y a su uso como medicamentos, más particularmente para el tratamiento del dolor.

Description

Composiciones farmacéuticas de co— cristales de tramadol y coxibs La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden co— cristales de tramadol y celecoxib, a procedimientos para la preparación de los mismos y a su uso como medicamentos, más particularmente para el tratamiento del dolor.

El dolor es una respuesta compleja que se ha clasificado funcionalmente en componentes sensitivos, autónomos, motores y afectivos. El aspecto sensitivo incluye información sobre la intensidad y ubicación del estímulo mientras que el componente adaptativo puede considerarse que es la activación de la modulación del dolor endógeno y la planificación motora para respuestas de escape. El componente afectivo parece incluir la evaluación del carácter desagradable del dolor y la amenaza de estímulos, así como las emociones negativas provocadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso.

En general, los estados dolorosos pueden dividirse en crónicos y agudos. El dolor crónico incluye dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo artritis, o dolor de origen desconocido, tal como la fibromialgia. El dolor agudo normalmente sigue a una lesión tisular no neural, por ejemplo daño tisular de una intervención quirúrgica o inflamación, o migraña.

Se conocen muchos fármacos que son útiles en el tratamiento o la gestión del dolor, incluidos los opioides, mientras que los derivados de morfina están indicados para el tratamiento del dolor de moderado a grave, crónico y agudo en seres humanos. El efecto analgésico se obtiene a través de su acción sobre receptores morfínicos, preferiblemente los receptores µ. Uno de los derivados morfínicos que ha mostrado muy buenos resultados cuando se administra por vía oral es tramadol. El tramadol, cuyo nombre químico es 2— (dimetilaminometil)— 1— (3— metoxifenil)ciclohexanol, tiene la siguiente fórmula: Tramadol Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y, por lo tanto, la molécula puede existir en diferentes diastereoisómeros entre los que el tramadol es el diastereoisómero cis: (1 fl, 2R), o (1 S, 2S), conocidos ambos también como (+)— tramadol y (—)— tramadol y ambos de los cuales contribuyen de diferentes modos a su actividad. Aún cuando un fármaco de tramadol se use bien, todavía muestra varios efectos secundarios (la mayoría de ellos relacionados con la dosis) como estreñimiento; diarrea; mareo; somnolencia; boca seca; dolor de cabeza; náuseas; dificultad para dormir; vómitos; debilidad. Reducir la dosis de tramadol necesaria (por ejemplo mediante una nueva forma y/o formulación con capacidad farmacológica que incluye tramadol) para el tratamiento de dolor a fin de alcanzar un efecto analgésico sería, por tanto, muy ventajoso Otro compuesto analgésico bien conocido es celecoxib. El celecoxib es un fármaco antiinflamatorio y analgésico, y es uno de los agentes más frecuentemente usados en los tratamientos de enfermedades inflamatorias músculo— esqueléticas crónicas. El celecoxib, 4— [5— (4— metilfenil)— 3— (trifluorometil)pirazol— 1— iljbencenosulfonamida tiene la siguiente fórmula: Celecoxib es un inhibidor oral altamente selectivo de la ciclooxigenasa— 2 (COX— 2) y está indicado para el tratamiento de alivio sintomático en el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (Goldenberg M. M. (1999). Celecoxib, a selective cyclooxygenase— 2 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin. Ther. 1999, 21 , 1497— 513). Esta alta selectividad permite que celecoxib y otros inhibidores de COX— 2 reduzcan la inflamación (y el dolor) mientras que minimizan las reacciones farmacológicas adversas gastrointestinales (por ejemplo, úlceras de estómago) que son comunes con AINE no selectivos.

La enzima ciclooxigenasa es responsable de la generación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, COX— 1 y COX— 2. La COX— 2 es la isoforma de la enzima que se ha demostrado que se induce mediante estímulos proinflamatorios y se ha propuesto que es principalmente responsable de la síntesis de mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX— 2 también está implicada en la ovulación, la implantación y el cierre de los conductos arteriales, la regulación de la función renal y las funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). También puede desempeñar un papel en la cicatrización de úlceras. La COX— 2 se ha identificado en tejido alrededor de úlceras gástricas en el ser humano, aunque su relevancia para cicatrizar úlceras no se ha establecido.

Se sabe bien que el celecoxib es prácticamente insoluble en agua, poniendo limitaciones evidentes a su uso en formulaciones farmacéuticas.

Celecoxib es una molécula de ácido muy débil (pKa 1 1 ,1 ) (http://wvvw.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet c/Celebrexcap.htm) que es una forma no ionizada en todos los intervalos fisiológicos de pH. Es un fármaco sumamente permeable, pero con muy baja solubilidad en agua (7 ug/ml) (Neelam Seedher, Somm Bhatia, 2003 "Solubilty enhacemente of Cox— 2 Inhibitors Using various Solvent Systems", AAPS Pharm.Sci. Tech, 4(3), 1— 9). Estas propiedades fisicoquímicas hacen que se considere celecoxib como clase II en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) (Mehran Yazdanian, Katherine Briggs, Corinne Jankovskty, Amale Hawi, 2004, "The "High solubility" Definition of the Current FDA Guidance on Biopharmaceutical Classification System May Be Too Strict for Acidic Drugs", Pharm Res, 21 (2), 295). Por consiguiente, el grado de absorción oral de celecoxib parece estar limitado por su mala solubilidad y velocidad de disolución lenta, lo que conduce a una disolución inadecuada en los fluidos gastrointestinales (Susan K. Paulson, Margaret B. Vaughn, Susan M. Jessen, Yvette Lawal, Christopher J. Gresk, Bo Yan, Timothy J. Maziasz, Chyung S. Cook. Aziz Karim, 2001 , "Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food Site of Absorption", J. Pharmacol.& Experim Therapeutics, 297(2), 638—645).

La formulación comercializada Celebrex®, que se administra por vía oral, contiene celecoxib en su forma cristalina (ácido libre) y tiene un rango de biodisponibilidad absoluta que oscila desde aproximadamente el 20— 40% en perros atribuida a una absorción reducida (Susan K. Paulson et al., 2001 ; véase anteriormente). Esta mala biodisponibilidad limita la distribución y la administración a órganos de objetivo y, por tanto, la eficacia de este fármaco.

Recientemente se ha descrito un nuevo co— cristal de tramadol y celecoxib como el ejemplo 4 en la publicación de PCT WO 2010/043412, siendo el co— cristal de (rae)— tramadol - HCI - celecoxib (1 : 1 ) caracterizado en detalle en este ejemplo 4. Este co— cristal forma una nueva entidad química muy estable y con capacidad farmacológica que proporciona nuevos medios de mejora de las propiedades del tramadol, especialmente con respecto al tratamiento del dolor. El co— cristal muestra, en indicaciones de dolor, un sinergismo evidente en comparación con celecoxib y tramadol. Además, el co— cristal parece presentar posiblemente {in vivo) una biodisponibilidad mejorada con respecto a la exposición a celecoxib en comparación con la administración de celecoxib solo y con la mezcla física de celecoxib y tramadol.

Todavía, en la técnica aún no hay ninguna formulación farmacéutica concreta descrita que permita que este nuevo co— cristal presente estas ventajas o incluso las mejore, cuando se usa en una verdadera aplicación médica, por ejemplo cuando se usa para medicación humana. Por consiguiente, hay una necesidad de tener una formulación para este nuevo co— cristal publicado como ejemplo 4 del documento WO 2010/043412 que conserve las propiedades del co— cristal o pueda incluso mejorarlas.

Por tanto, el objetivo global de esta invención era proporcionar una formulación oral que comprende el co— cristal de (rae)— tramadol- HCI y celecoxib (1 : 1 ) tal como se describe en el documento WO 2010/043412, ejemplo 4.

La formulación oral deseada que esta invención tenía como objetivo debe mantener todavía la estructura del co— cristal de (rae)— tramadol- HCI y celecoxib (1 :1 ). Esta propiedad tiene o puede tener la ventaja de que se mantengan propiedades mejoradas que residen en la estructura cristalina del co— cristal y, en general, que se mantengan las estructuras cristalinas en una formulación oral es a menudo muy ventajoso.

Las propiedades adicionales de la formulación oral deseada que esta invención tenía como objetivo que también serían sumamente ventajosas son una solubilidad y/o estabilidad potenciada de los agentes activos comprendidos en el co— cristal.

Las mejoras/ventajas especialmente deseables de la formulación del co— cristal de {rae)— tramadol- HCI - celecoxib (1 :1 ) incluirían: • mantener las propiedades y las características físicas del co— cristal una vez formulado • mejorar las propiedades físico— químicas del co— cristal para mejorar la absorción y/o la biodisponibilidad • ser fácilmente obtenible, fácil de fabricar • permitir mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en un entorno fisiológico acuoso • modular la absorción oral para ambos principios activos • mantener o mejorar la biodisponibilidad del tramadol y mejorar la solubilidad del celecoxib como tal o de cualquier composición farmacéutica que comprenda celecoxib • mantener la misma exposición para tramadol y/o mejorar la absorción de celecoxib como tal o de cualquier composición farmacéutica que comprenda tramadol o celecoxib, respectivamente • no ser independiente del tamaño de partícula del co— cristal; o • estar y/o permanecer esencialmente libre de aglomerados; o si se administra a un paciente • reducir la variabilidad en los niveles sanguíneos entre sujetos y dentro de un sujeto; o • mostrar una buena velocidad de absorción (por ejemplo aumentos en los niveles plasmáticos o AUC); o • mostrar una alta concentración en plasma máxima (por ejemplo Cmax); o • mostrar una disminución del tiempo hasta alcanzar el pico de concentración del fármaco en plasma (tmax); o • mostrar cambios en la semivida del compuesto (ti/2), cualquiera que sea la dirección a la que se dirige preferiblemente este cambio.

Otras mejoras/ventajas deseables de la nueva composición oral incluirían ser (más) activa en enfermedades o síntomas que son o están relacionados con el dolor y sus subtipos, especialmente aquellos en los que el tratamiento actual es insuficiente, tal como ciática u hombro congelado o dolor relacionado con sensibilización central (síndrome de dolor central).

Lo más deseablemente, las nuevas formas con capacidad farmacológica deben combinar más de una, la mayoría de estas ventajas.

Se logró este objetivo proporcionando una composición farmacéutica (oral) que comprende un co— cristal de {rae)— tramadol-HCI - celecoxib (1 :1 ) y al menos un polímero potenciador de la solubilidad. Preferiblemente, esta composición farmacéutica comprendería del 10 al 50% en peso del co— cristal de (rae)— tramadol-HCI - celecoxib (1 :1 ), preferiblemente del 15 al 40% en peso, lo más preferiblemente del 20 al 30% en peso.

Tal como se muestra con mayor grado de detalle en la parte experimental, a modo de ejemplo la composición farmacéutica (oral) según la invención mostró la misma exposición de tramadol y, al mismo tiempo, pudo modular las concentraciones pico de tramadol para reducir los valores en comparación con el producto a base de tramadol que se comercializa en el mercado (Adolonta®), lo cual asegura la eficacia a la vez que reduce los efectos secundarios. Con respecto a celecoxib, la composición farmacéutica (oral) según la invención mostró— al mismo tiempo— una mayor absorción que dio como resultado una mejor biodisponibilidad.

"Polímero potenciador de la solubilidad" se define como polímeros que pueden mejorar en un sistema de administración oral la mala solubilidad del agente activo (por ejemplo celecoxib). Los ejemplos incluyen copolímero de injerto de polivinil caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol, copovidona o ciclodextrina. Se puede entender un polímero potenciador de la solubilidad como aquellos polímeros cuya inclusión en la formulación da como resultado una liberación que, en comparación con la formulación sin ninguno de ellos, tiene una velocidad de disolución >1 (ver el ejemplo 1 y las Figuras 1 y 2). En un enfoque general, un "polímero potenciador de la solubilidad" es un polímero definido por su función, el aumento de la solubilidad especialmente de los fármacos aplicables por vía oral. Esta es una expresión ampliamente utilizada y comprendida en la técnica (véase, por ejemplo, el título (y el resumen relacionado) de Kim y Park, American Journal of Drug Delivery, volumen 2, número 2 (2004) páginas 1 13—130(18). "(1 :1 )" se define en el presente documento en el sentido de que en el co— cristal la relación molecular de (rae)— tramadol-HCI y celecoxib es de 1 :1 .

La composición farmacéutica según la invención mantiene de manera ventajosa la estructura del co— cristal en la formulación y si se disuelve mejora la velocidad de liberación del fármaco de celecoxib y/o tramadol si se compara con el co— cristal solo. Parece que hay un aumento en la biodisponibilidad si se compara con los fármacos puros celecoxib y tramadol y productos de referencia. Además, la formulación del co— cristal de {rae)— tramadol- HCI -celecoxib (1 : 1 ) tiene una estabilidad potenciada.

En una forma de realización preferida el porcentaje de co— cristal de {rae)— tramadol- HCI - celecoxib (1 :1 ) disuelto a partir de la composición farmacéutica según la invención en un fluido fisiológico o un fluido que simula un fluido fisiológico (como una disolución de HCI [0,1 N] con un 2% de SLS (lauriisulfato de sodio) o disolución tampón de pH 12 con un 1% SLS), especialmente en fluidos alcalinos, en el plazo de los primeros 30 minutos sería superior al 85% y/o en el plazo de los primeros 45 minutos sería superior al 90% (por ejemplo en una prueba USP de palas).

En una forma de realización preferida, los "polímeros potenciadores de la solubilidad" se seleccionaron entre copolímero de injerto de caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol (Soluplus®) u otros polímeros hidrófilos como copovidona (un copolímero de 1— vinil— 2— pirrolidona y acetato de vinilo; Kollidon® VA 64), povidona, poloxámeros (copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno no iónicos como por ejemplo LUTROL®), ciclodextrina (Kleptose®), polietilenglicol y derivados (PEG) y behenato de glicerilo (Gelurice®), o bien se seleccionaron entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol (Soluplus®) u otros polímeros hidrófilos, tal como copovidona (un copolímero de 1— vinil— 2— pirrolidona y acetato de vinilo; Kollidon® VA 64), povidona, poloxámeros (copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno no iónicos como por ejemplo Lutrol®), ciclodextrina (Kleptose®), polietilenglicol y derivados (PEG) y glicéridos de lauroil macrogol— 32 EP (Gelurice 44/14®). Preferiblemente, los "polímeros potenciadores de la solubilidad" se seleccionaron entre copolímero de injerto de caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol (Soluplus®) u otros polímeros hidrófilos como — o seleccionados entre— copovidona (un copolímero de 1— vinil— 2— pirrolidona y acetato de vinilo; Kollidon® VA 64), povidona, o poloxámeros (copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno no iónicos como por ejemplo Lutrol®); o bien se seleccionaron entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol (Soluplus®) u otros polímeros hidrófilos, tal como o seleccionados de copovidona (un copolímero de 1— vinil— 2— pirrolidona y acetato de vinilo; Kollidorr VA 64), povidona, o poloxámeros (copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno no iónicos como por ejemplo Lutrol®). Se obtuvieron los mejores resultados con Soluplus® y copovidona (Kollidon® VA 64).

Por consiguiente, en una forma de realización preferida de la composición farmacéutica según la invención, el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol u otros polímeros hidrófilos como copovidona, povidona, poloxámeros, ciclodextrina, polietilenglicol y glicéridos de lauroil macrogol— 32 EP, que preferiblemente se selecciona entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol u otros polímeros hidrófilos que se seleccionan entre copovidona, povidona o poloxámeros. En otra forma de realización de la composición farmacéutica según la invención, el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona entre copolímero de injerto de caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol, u otros polímeros hidrófilos tales como copovidona, povidona, poloxámeros, ciclodextrina, polietilenglicol y behenato de glicerilo, preferentemente se seleccionan entre copolímero de injerto de caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol u otros polímeros hidrófilos seleccionados entre copovidona, povidona, o poloxámeros.

En una forma de realización muy preferida de la composición farmacéutica según la invención, el polímero potenciador de la solubilidad es copolímero de injerto de caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol (Soluplus®). En otra forma de realización de la composición farmacéutica según la invención, el polímero potenciador de la solubilidad es copolímero de injerto de caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol (Soluplus®).

Soluplus® es un copolímero de injerto de polivinil caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol (marca registrada de BASF Corporation).

En otra forma de realización muy preferida de la composición farmacéutica según la invención, el polímero potenciador de la solubilidad es copovidona.

La copovidona es un copolímero de 1— vinil— 2— pirrolidona y acetato de vinilo. Un ejemplo comercial es Kollidon® VA 64 (marca registrada de BASF Corporation). Kollidon® VA 64 (copovidona) es un copolímero de vinilpirrolidona— acetato de vinilo que es soluble tanto en agua como en alcohol. La relación de vinilpirrolidona:acetato de vinilo en el copolímero es de 6:4. Este polímero es sumamente hidrófilo dando como resultado una mayor humectación del co— cristal de tramadol y celecoxib y una mejora de la solubilidad del fármaco.

La cantidad de polímero potenciador de la solubilidad usada en la composición farmacéutica según la invención se encuentra entre el 2— 50% en peso, preferiblemente entre el 8— 12% en peso. Parece que no hay un aumento marcado en la velocidad de liberación del fármaco de celecoxib cuando los niveles de polímero potenciador de la solubilidad en la composición farmacéutica según la invención se elevan más allá del 8— 12% en peso. Por tanto, considerando estos resultados, un nivel preferido de polímero potenciador de la solubilidad será de aproximadamente el 8% en peso.

Por consiguiente, en una forma de realización preferida de la composición farmacéutica según la invención, el contenido en polímero potenciador de la solubilidad usado en la formulación según la invención se encuentra entre el 2— 50% en peso, preferiblemente entre el 8— 12% en peso o aproximadamente el 8% en peso.

El co— cristal de (rae)— tramadol-HCI - celecoxib (1 :1 ) podría formularse como comprimidos obtenidos por el método de compresión directa bien conocido en el estado de la técnica. Esta es la tecnología de fabricación más adecuada ya que es la menos agresiva para la estructura del co— cristal, parece mostrar los mejores resultados en la potenciación de la solubilidad y también es (al menos uno de) el/los modo(s) más económico(s) de fabricación. Además, los co— cristales de (rae)— tramadol- HCI - celecoxib (1 :1 ) también podrían formularse como cápsulas de polvo, granulación vía seca, suspensiones y compactacion con rodillo vía seca.

En otra forma de realización preferida, la composición farmacéutica según la invención toma una forma seleccionada entre comprimido, cápsulas de polvo, o se formula mediante granulación vía seca, compactacion con rodillo vía seca y suspensiones, preferiblemente está en forma de un comprimido, lo más preferible es que esté en forma de un comprimido producible que puede obtenerse mediante un procedimiento de compresión directa.

En tal sentido, otra forma de realización preferida de la composición farmacéutica según la invención toma la forma de un comprimido que comprende un co— cristal de (rae)— tramadol- HCI— celecoxib (1 :1 ) y, al menos, un polímero potenciador de la solubilidad que se puede obtener a través de un procedimiento de compresión directa.

Un aspecto paralelo de la invención se refiere a una composición farmacéutica (oral) en forma de un comprimido que comprende un co— cristal de (rae)— tramadol- HCI - celecoxib (1 :1 ) que puede obtenerse mediante un procedimiento de compresión directa, que comprende preferiblemente al menos un polímero potenciador de la solubilidad (tal como se definió anteriormente) o se mezcla antes de un procedimiento de compresión directa, que más preferiblemente se mezcla con al menos un polímero potenciador de la solubilidad antes del procedimiento de compresión directa. Preferiblemente esta composición farmacéutica comprendería del 10 al 50% en peso del co— cristal de (rae)— tramadol- HCI - celecoxib (1 : 1 ), preferiblemente del 15 a 40% en peso, más preferiblemente del 20 a 30% en peso.

El co— cristal de (rae)— tramadol-HCI - celecoxib (1 :1 ) podría mezclarse (por ejemplo con el polímero potenciador de la solubilidad) y comprimirse directamente con al menos un polímero potenciador de la solubilidad con el fin de mejorar la solubilidad del fármaco de celecoxib. Los comprimidos obtenidos con el procedimiento de compresión directa o mezclado/métodos de compresión directa, mejoran la liberación del fármaco de celecoxib. Por tanto, se recomienda el procedimiento de compresión directa debido a consideraciones económicas y para evitar posibles cambios estructurales del co— cristal.

En algunas formas de realización preferidas que se refieren al procedimiento de compresión directa, la fuerza de compresión aplicada durante el procedimiento de compresión directa podría ser de 0,5 kN a 75 kN.

Los tensioactivos (= polímeros tensioactivos) pueden ayudar a mejorar la solubilidad del fármaco. Los tensioactivos pueden seleccionarse entre aniónicos, catiónicos o neutros. Los tensioactivos/polímeros se seleccionaron entre: laurilsufato de sodio (SLS), Sepitrap 80® (polisorbato 80 micro encapsulado) y Sepitrap 4000® (aceite de ricino hidrogenado polietoxilado 40 micro encapsulado). Preferiblemente la composición farmacéutica según la invención comprendería del 1 a 20% en peso del/de los tensioactivo/s, preferiblemente del 2 a 15% en peso, lo más preferiblemente del 3 al 10% en peso.

En otra forma de realización preferida la composición farmacéutica según la invención que comprende un co— cristal de (rae)— tramadol-HCI - celecoxib (1 : 1 ) comprende además al menos un tensioactivo, seleccionándose preferiblemente el polímero tensioactivo entre polisorbato 80 micro encapsulado, polioxilo 40 micro encapsulado— aceite de ricino hidrogenado y laurilsulfato de sodio. En dicha forma de realización preferida, la composición farmacéutica según la invención comprende un co— cristal de (rae)— tramadol- HCI— celecoxib (1 :1 ) y al menos un polímero potenciador de la solubilidad que se puede obtener a través de un procedimiento de compresión directa que, además, comprende al menos un tensioactivo, donde el polímero tensioactivo preferentemente se selecciona entre polisorbato 80 micro encapsulado, polioxilo 40 micro encapsulado— aceite de ricino hidrogenado y laurilsulfato de sodio.

El procedimiento de compresión directa requiere buenas características reológicas, buena compresibilidad de la mezcla formulada y también una buena uniformidad de la mezcla para garantizar una dosificación correcta y una buena productividad a escala comercial. Los diluyentes son normalmente parte de una formulación de comprimido. La selección del diluyente debe tener cuidado con el comportamiento de la deformación del diluyente y las propiedades reológicas, con el fin de obtener una formulación equilibrada, se consideran excipientes co— procesados de flujo libre específicamente diseñados para el procedimiento de compresión directa, excipientes bien conocidos con comportamiento de deformación plástica. Además, también debe considerarse la solubilidad en agua de los excipientes con el fin de ayudar a que el comprimido logre una buena disgregación y una rápida disolución del API. Los diluyentes solubles seleccionadas están dentro de la familia de azúcares tales como xilitol, sorbitol, isomaltosa, eritritol, sacarosa, fructosa, dextrosa, lo más preferible manitol secado por pulverización y familia de lactosas; como diluyente insoluble se consideran fosfato de calcio, carbonato de calcio, lo más preferible celulosas microcristalinas para la formulación del co— cristal: MCC 102 (90 pm) y MCC 200 (200 pm) o compuestos como microcristalina silicificada o Prosolv® Easytab (un material compuesto que contiene celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, glicolato sódico de almidón y estearilfumarato de sodio) o Prosolv SMCC (celulosa microcristalina silicificada).

Los diluyentes seleccionados para los ejemplos son manitol secado por pulverización y celulosa microcristalina que son diluyentes que muestran buenas propiedades de flujo Puede introducirse un lubricante (o excipiente lubricante) en la formulación con el fin de optimizar las propiedades de flujo de la formulación y evitar la adhesión a los punzones durante el procedimiento de compresión. Los lubricantes pueden seleccionarse entre fumarato de estearilo, estearato de magnesio, talco, sílice pirogénica hidrófila (Aerosil® 200). Los lubricantes seleccionados para los ejemplos son fumarato de estearilo y talco.

Puede introducirse un disgregante en la formulación con el fin de promover la ruptura del comprimido en fragmentos más pequeños en un entorno acuoso promoviendo de ese modo una liberación más rápida de la sustancia farmacológica. Los disgregantes pueden actuar a través de tres mecanismos principales: hinchamiento, absorción y deformación. Los disgregantes pueden seleccionarse entre crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado, almidón, polacrilina potásica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L— HPC), carboximetilcelulosa de calcio, ácido algínico. El disgregante seleccionado para los ejemplos es crospovidona.

Por consiguiente, en una forma de realización preferida de la composición farmacéutica según la invención, la composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional como un diluyente, un disgregante y/o un lubricante.

En una forma de realización preferida de la composición farmacéutica según la invención el diluyente se selecciona entre azúcares tales como xilitol, sorbitol, isomaltosa, eritritol, sacarosa, fructosa, dextrosa, lo más preferible manitol secado por pulverización y familia de lactosas o entre diluyentes insoluoles como fosfato de calcio, carbonato de calcio o celulosas microcristalinas como MCC 102 (90 pm) y MCC 200 (200 pm) u otros compuestos tales como microcristalina silicificada o composiciones que contienen celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, glicolato sódico de almidón y estearilfumarato de sodio, preferiblemente se seleccionan entre azúcares tales como xilitol, sorbitol, isomaltosa, eritritol, sacarosa, fructosa, dextrosa, lo más preferible manitol secado por pulverización y familia lactosas o entre celulosa microcristalina, lo más preferiblemente se seleccionan entre manitol secado por pulverización y celulosa microcristalina. Preferiblemente, el contenido de diluyente/s de la composición farmacéutica según la invención se selecciona entre del 20 al 80% en peso, preferiblemente del 30 al 70% en peso o del 40 al 60% en peso.

En una forma de realización preferida de la composición farmacéutica según la invención el lubricante se selecciona entre fumarato de estearilo, estearato de magnesio, talco, sílice pirogénica hidrófila (como Aerosil® 200), preferiblemente se seleccionan entre fumarato de estearilo y talco. Preferiblemente, la composición farmacéutica según la invención comprendería del 0,5 a 10% en peso del/de los lubricante/s, preferiblemente del 1 al 5% en peso.

En una forma de realización preferida de la composición farmacéutica según la invención el disgregante se selecciona entre crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado, almidón, polacrilina potásica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L— HPC), carboximetilcelulosa de calcio, ácido algínico, preferiblemente es crospovidona. Preferiblemente, la composición farmacéutica según la invención comprendería del 1 al 20% en peso del disgregante, preferiblemente del 2 al 15% en peso, lo más preferiblemente del 3 al 10% en peso.

Con la mayor preferencia, el co— cristal de (rae)— tramadol- HCI y celecoxib (1 :1 ) comprendido en las composiciones farmacéuticas (orales) según la invención es el co— cristal de (rae)— tramadol-HCI y celecoxib (1 :1 ) descrito y caracterizado (también con ejemplos de producción) en el ejemplo 4 del documento WO 2010/043412.

Por consiguiente, en una forma de realización sumamente preferida de la composición farmacéutica según la invención, el co— cristal de (rae)— tramadol-HCI y celecoxib (1 :1 ) comprendido en la composición farmacéutica (oral) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos— x con picos [2T] a 7,1 , 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1 , 15,5, 16,1 , 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21 ,2, 21 ,3, 21 ,4, 21 ,8, 22,1 , 22,6, 22,7, 23,6, 24,1 , 24,4, 25,2, 26,1 , 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1 , 29,1 , 29,9, 30,1 , 31 ,1 , 31 ,3, 31 ,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 y 37,2 [°].

Se obtuvieron los valores de 2T usando radiación de cobre (CUKQI 1 ,54060Á).

Además en esta forma de realización altamente preferida de la composición farmacéutica según la invención, el co— cristal de {rae)— tramadol- HCI y celecoxib (1 :1 ) comprendido en la composición farmacéutica (oral) muestra un patrón infrarrojo con transformada de Fourier con bandas de absorción a 3481 ,6 (m), 3133,5 (m), 2923,0 (m), 2667,7 (m), 1596,0 (m), 1472,4 (m), 1458,0 (m), 1335,1 (m), 1288,7 (m), 1271 ,8 (m), 1 168,7 (s), 1237,3 (m), 1 168,7 (s), 1 122,6 (s), 1 100,9 (m), 1042,2 (m), 976,8 (m), 844,6 (m), 820,1 (m), 786,5 (m) 625,9 (m) cm— .

Además en esta forma de realización sumamente preferida de la composición farmacéutica según la invención, el co— cristal de {rae)— tramadol- HCI y celecoxib (1 :1) comprendido en la composición farmacéutica (oral) tiene una celda unitaria ortorrómbica con las siguientes dimensiones: a = 1 1 ,0323(7) Á b = 18,1095(12) Á c = 17,3206(12) Á Además, en esta forma de realización sumamente preferida de la composición farmacéutica según la invención, el co— cristal de {rae)— tramadol- HCI y celecoxib (1 :1 ) comprendido en la composición farmacéutica (oral) muestra un pico endotérmico estrecho del co— cristal correspondiente al punto de fusión que tiene un inicio a 164°C.

Otra forma de realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica oral según la invención tal como se describió anteriormente que comprende las etapas de: (a) mezclar el co— cristal de (rae)— tramadol- HCI - celecoxib (1 :1 ) (tal como se describió por ejemplo en el ejemplo 4 del documento WO 2010/043412) con al menos un polímero potenciador de la solubilidad y opcionalmente uno o más diluyentes, disgregante o polímero tensioactivo o cualquier combinación de los mismos; (b) añadir opcionalmente al menos un lubricante; (c) comprimir directamente la mezcla de la etapa (a) o la mezcla lubricada de la etapa (b) para dar un comprimido.

En una forma de realización preferida del procedimiento según la invención se mezcla un diluyente en la combinación de la etapa (a).

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención son útiles en el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo (dolor visceral y/o somático), dolor leve y de grave a moderado, hiperalgesia, dolor relacionado con sensibilización central, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y artrosis, fibromialgia; artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hombro congelado o ciática.

Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención se refiere también a una composición farmacéutica según la presente invención que comprende el co— cristal de (rae)— tramadol- HCI y celecoxib (1 :1 ) para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo (dolor visceral y/o somático), dolor leve y de grave a moderado, hiperalgesia, dolor relacionado con sensibilización central, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y artrosis, fibromialgia; artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hombro congelado o ciática. Otro aspecto de la invención se refiere también al uso de una composición farmacéutica según la presente invención que comprende el co— cristal de (rae)— tramadol-HCI y celecoxib (1 :1 ) en la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo (dolor visceral y/o somático), dolor leve y de grave a moderado, hiperalgesia, dolor relacionado con sensibilización central, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y artrosis, fibromialgia; artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hombro congelado o ciática. En un aspecto adicional la invención también se refiere a un método de tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo (dolor visceral y/o somático), dolor leve y de moderado a grave, hiperalgesia, dolor relacionado con sensibilización central, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y artrosis, fibromialgia; artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hombro congelado o ciática proporcionando a un paciente que necesita la misma una cantidad suficiente de un co— cristal aplicando una composición farmacéutica según la invención tal como se describió anteriormente.

"Dolor" se define según la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP— International Asociation for the Study of Pairí) como "una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o se describe en términos de tal daño (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, IASP Press (2002), 210). A pesar de que el dolor es siempre subjetivo, pueden clasificarse sus causas o síndromes. Una clasificación para denominar subtipos del dolor sería dividir el síndrome de dolor general en los subtipos de dolor agudo y crónico o, según la intensidad del dolor, en dolor leve, moderado y grave. En otras definiciones el síndrome de dolor general también se divide en "nociceptivo" (causado por la activación de nociceptores), "neuropáticos" (causado por daño a o mal funcionamiento del sistema nervioso) y dolor relacionado con sensibilización central (síndrome de dolor central).

Según la IASP, "alodinia" se define como "un dolor debido a un estímulo que no provoca normalmente dolor" (IASP, Classification of chronic pain, 2° Edición, IASP Press (2002), 210). A pesar de que los síntomas de alodinia son probablemente los más asociados como síntomas de dolor neuropático, éste no es necesariamente el caso de modo que existen síntomas de alodinia no relacionados con dolor neuropático que hacen sin embargo que la alodinia sea en algunas zonas más amplia que el dolor neuropático.

La IASP establece, además, la siguiente diferencia entre "alodinia", "hiperalgesia" e "hiperpatía" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, IASP Press (2002), 212): Según la IASP, la "neuropatía" se define como "una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso" (IASP, Classification of chronic pain, 2° Edición, IASP Press (2002), 21 1 ). El dolor neuropático puede tener origen central o periférico. "Ciática" o "neuritis ciática" se define en el presente documento como un conjunto de síntomas incluyendo dolor que derivan de la irritación del nervio ciático o sus raíces.

"Hombro congelado" o "capsulitis adhesiva" se define en el presente documento como un síntoma en el que el tejido conjuntivo que rodea a la articulación del hombro o la propia cápsula del hombro está provocando dolor crónico, inflamándose y volviéndose rígido.

"Espondilitis anquilosante" o "enfermedad de Bechterew" es una artritis inflamatoria, crónica y una enfermedad autoinmunitaria. Afecta principalmente a las articulaciones de la columna vertebral y la articulación sacroilíaca en la pelvis, provocando fusión eventual de la columna vertebral.

"Dolor relacionado con sensibilización central" / "síndrome de dolor central" se define dentro de esta solicitud como un estado neurológico causado por daño a o disfunción del sistema nervoso central (SNC), que incluye el cerebro, el tronco encefálico y la médula espinal. Este síndrome puede causarse— entre otros— por accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, tumores, epilepsia, traumatismo cerebral o en la médula espinal, o enfermedad de Parkinson.

"Dolor nociceptivo" se define como un tipo de dolor causado por activación de nociceptores. Puede dividirse en dolor somático y visceral. El "dolor visceral" es el dolor que generalmente se origina a partir de los órganos, mientras que "el dolor somático (profundo)" se origina a partir de ligamentos, tendones, huesos, vasos sanguíneos, fascias y músculos.

La dosificación diaria que va a aplicarse a seres humanos y animales a través del uso de las composiciones farmacéuticas según la invención puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las respectivas especies u otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para seres humanos es preferiblemente de 20 a 2000 miligramos, preferiblemente de 50 a 250 miligramos del co— cristal de (rae)— tramadol-HCI y celecoxib (1 :1 ) comprendido en la composición farmacéutica según la invención que va a administrarse durante una o varias tomas al día. En una realización preferida la forma de dosificación de la composición farmacéutica según la invención (por ejemplo un comprimido) comprende de 50 a 250 (o de 100 a 150) miligramos del co— cristal de (rae)— tramadol- HCI y celecoxib (1 : 1 ).

El uso de la composición farmacéutica según la invención (descrita anteriormente) o el respectivo método de tratamiento está relacionado preferiblemente con el dolor, incluyendo dolor nociceptivo (que incluye dolor somático y visceral). Estas formas de realización preferidas de la invención pueden también estar relacionadas con dolor neuropático y/o dolor relacionado con sensibilización central (el denominado "síndrome de dolor central").

El uso de la composición farmacéutica según la invención (descrita anteriormente) o el respectivo método de tratamiento puede preferiblemente estar relacionado también con dolor agudo y crónico.

Los usos de la composición farmacéutica según la invención (descrita anteriormente) o el respectivo método de tratamiento pueden — preferiblemente— estar relacionados también con dolor leve, moderado y grave.

La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de las siguientes figuras y ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan únicamente a modo de ejemplo y no limitan la invención.

Breve descripción de las figuras: Figura 1 : Estudio del polímero potenciador de la solubilidad. Perfiles comparativos de las disoluciones ¡n vitro.

Figura 2: Estudio del polímero potenciador de la solubilidad. Proporción del fármaco liberado.

Figura 3: Perfil de disolución in vitro comparativo (disolución tampón pH 12 + SLS al 1 %; laurilsulfato de sodio).

Figura 4: Perfil de disolución in vitro comparativo (disolución de HCI 0,1 N + SLS al 2%; laurilsulfato de sodio).

Figura 5: Parámetros farmacocinéticos de la comparación de tramadol (Cmax y área bajo la curva) entre las tres formulaciones de (rae)— tramadol— celecoxib (1 :1 ) y la formulación que se comercializa en el mercado.

Figura 6: Parámetros farmacocinéticos de la comparación de celecoxib (Cmax y área bajo la curva) entre las tres formulaciones de (rae)— tramadol— celecoxib (1 :1 ) y la formulación que se comercializa en el mercado.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Estudio del polímero potenciador de la solubilidad El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la inclusión de diferentes ingredientes poliméricos en la prueba del perfil de disolución de la formulación de co— cristal de (rae)— tramadol— celecoxib (1 :1 ). Se elaboraron diferentes formulaciones de comprimidos que incluían el co— cristal de (rae)— tramadol— celecoxib (1 :1 ), una base de compresión (que contenía polisorbato 80 micro encapsulado, polioxilo 40 micro encapsulado— aceite de ricino hidrogenado, laurilsulfato de sodio, crospovidona, manitol secado por pulverización, celulosa microcristalina y fumarato de estearilo de sodio), y diferentes ingredientes poliméricos sometidos a estudio.

Los ingredientes poliméricos que se sometieron a estudio fueron: poloxámeros (copolímeros no iónicos de polioxietilen— polioxipropileno: Lutrol®), povidona (Plasdone K30), copovidona (un copolímero de 1— vinil— 2— pirrolidona y acetato de vinilo; Kollidon® VA 64), copolímero de injerto de polivinil caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol (Soluplus®) y ciclodextrina (Kleptose®).

Se elaboraron diferentes formulaciones siguiendo el procedimiento que se describe en los Ejemplos 2. Después de la compresión, se llevó a cabo el test del perfil de disolución de los diferentes comprimidos obtenidos. El test del perfil de disolución in vitro se realizó con un aparato USP III (palas) a una temperatura de 37°C y 50 rpm con 1000 mi de tampón a base de fosfato [0,04 M] a pH 12 en cada recipiente durante 45 minutos. Los resultados del test del perfil de disolución se muestran en la Figura 1. Los perfiles de disolución más rápida se obtuvieron cuando se incluyó povidona, copovidona o Soluplus® en la formulación del comprimido. La inclusión de Lutrol® originó un test de disolución más lenta en comparación con los comprimidos que no contenían polímero alguno.

La proporción entre la cantidad disuelta de celecoxib a los 15 y a los 30 minutos, con y sin ingrediente polimérico de las diferentes formulaciones se calcula a partir de los resultados obtenidos en el test del perfil de disolución. Las diferentes proporciones se muestran en la Figura 2. Sobre la base de estos resultados se puede entender un polímero potenciador de la solubilidad como aquellos polímeros cuya inclusión en la formulación da como resultado una liberación que— en comparación con la formulación sin ninguno de ellos— tiene una proporción de disolución de >1 .

Ejemplo 2: Formulaciones farmacéuticas/comprimidos preparados según la invención Se prepararon los comprimidos de la invención siguiendo el procedimiento descrito a continuación.

Se mezcla el co— cristal de (rae)— tramadol - celecoxib (1 :1 ) según el ejemplo 4 del documento WO2010/043412 en una primera etapa con polisorbato 80 micro encapsulado, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado 40 micro encapsulado, laurilsulfato de sodio, crospovidona, manitol secado por pulverización, celulosa microcristalina y copovidona (copolímero de 1— vinil— 2— pirrolidona/acetato de vinilo) o Soluplus.

Tras esta primera etapa de mezclado, se lubrica la mezcla añadiendo estearilfumarato de sodio y talco.

Se comprime la mezcla lubricada para dar comprimidos en una prensa de comprimidos rotativa que contiene 1 13,5 mg del co— cristal de (rae)— tramadol- HCI - celecoxib (1 :1 ) (480 mg por comprimido).

Ejemplo 2A: Comprimidos del co— cristal de (rae)— tramadol- HCI - celecoxib (1 :1 ) preparados mediante compresión directa usando copovidona como polímero potenciador de la solubilidad Ejemplo 2B: Comprimidos del co— cristal de (rae)— tramadol-HCI— celecoxib (1 :1 ) preparados mediante compresión directa usando Soluplus® como polímero potenciador de la solubilidad Ejemplo 2C: Comprimidos de co— cristal de (rae)— tramadol HCI— celecoxib (1 :1 ) preparados mediante compresión directa usando Soluplus® como polímero potenciador de la solubilidad EJEMPLO 3: Pruebas de disolución con comprimidos según los ejemplos 2A. 2B v 2C Las figuras 3 y 4 muestran los resultados de las pruebas de disolución in vitro realizadas con comprimidos obtenidos en los ejemplos 2A, 2B y 2C. Se sometió a prueba la liberación del co— cristal de (rae)— tramadol-HCI - celecoxib (1 :1 ) a partir de las composiciones farmacéuticas de la invención en el aparato USP 2 (palas) a 37°C y 50 rpm con 2 horas en disolución tampón a pH 12 + laurilsulfato de sodio al 1 % (figura 3) y en una disolución de HCI 0,1 N + laurilsulfato de sodio al 2% (figura 4). Ambas pruebas demuestran que se potencia la liberación del fármaco de celecoxib a partir del co— cristal de (rae)— tramadol-HCI - celecoxib (1 :1 ) que se formula en la composición farmacéutica según la invención.

Ejemplo 4: Determinación del perfil del curso de tiempo in vivo después de la administración oral de los comprimidos de los ejemplos 2A, 2B y 2C en comparación con la forma comercial de celecoxib (cápsulas de Celebrex®) y tramadol— HCI (cápsulas de Adolonta® IR).

El objetivo de este estudio fue la comparación de la exposición oral en perros de comprimidos de los ejemplos 2A, 2B y 2C con la administración conjunta de las formulaciones orales que se comercializan de celecoxib (Celebrex®) y tramadol-HCI (cápsulas de Adolonta® IR).

En este ejemplo, el perfil de concentración en plasma respecto del tiempo de tramadol y celecoxib se determinó después de la administración de una única dosis por vía oral a perros en ayunas, tanto machos como hembras. Del mismo modo, se calcularon los parámetros farmacocinéticos a través de un método no compartimental.

Los comprimidos del ejemplo 2A y 2B se administraron en el estudio 1 , mientras que las tabletas del ejemplo 2C y formulaciones comerciales de celecoxib y tramadol- HCI se evaluaron en el estudio 2.

Los parámetros farmacocinéticos provenientes de ambos estudios se normalizaron mediante la dosis administrada con el fin de realizar la comparación de sus perfiles farmacocinéticos.

Ejemplo 4a: estudio 1 En este estudio, se evaluaron la exposición plasmática y la farmacocinética de tramadol y celecoxib en tres ejemplares machos y tres ejemplares hembras de perros raza Beagle sometidos a ayuno después de la administración por vía oral de una dosis de comprimidos de los ejemplos 2A y 2B. La cantidad de co— cristal de (rae)— tramadol— HCI— celecoxib en cada formulación era de 1 13,5 mg, que correspondía a 50 mg de tramadol-HCI y 63,5 mg de celecoxib. Se aplicó un diseño cruzado con 1 semana de reposo farmacológico entre las administraciones. Se tomaron muestras a las 48 horas posteriores a la dosis.

Para el tramadol, el valor medio general de tiempo en el cual se produjo la máxima concentración de plasma (Tmax) fue de 1 ,5 horas para los comprimidos del ejemplo 2A, y 1 hora para los comprimidos del ejemplo 2B, lo cual sugiere que la absorción de tramadol fue rápida y que no afectó la formulación. La velocidad de exposición como valores medios generales de Cmax fueron de 47,2 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2A y de 70,5 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2B y el grado de exposición como valores medios generales AUCo-t fueron de 01 ,2 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2A y 127,8 ng-h/ml en la administración de los comprimidos del ejemplo 2B.

Para el celecoxib, el valor medio general de tiempo en el cual se produjo la máxima concentración de plasma (Tmax) fue de 2,5 horas para los comprimidos del ejemplo 2A, y 1 ,5 horas para los comprimidos del ejemplo 2B. La velocidad de exposición como valores medios generales de Cmax fueron de 1933,3 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2A y de 975,0 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2B. El grado de exposición como valores medios generales AUC0-t fueron de 23158,5 ng-h/ml para los comprimidos del ejemplo 2A y 12828,0 ng-h/ml para los comprimidos del ejemplo 2B.

Ejemplo 4B: Estudio 2 El objetivo de este segundo estudio fue evaluar y comparar la exposición y la farmacocinética de tramadol y celecoxib en 3 ejemplares machos y 3 ejemplares hembras de perros de raza Beagle después de una única administración de una dosis de los comprimidos del ejemplo 2C en comparación con la administración concomitante de formulaciones que se comercializan en el mercado de tramadol- HCI (cápsulas de Adolonta® IR) y celecoxib (cápsulas de Celebrex®). La cantidad de co— cristal de (rae)— tramadol -HCI— celecoxib (1 :1 ) que se administró fue de 2 tabletas del ejemplo 2C de 100 mg correspondientes a 88 mg de tramadol- HCI y 1 12 mg de celecoxib. A los fines de la comparación, se administraron en forma conjunta 2 cápsulas de 50 mg de tramadol- HCI (Adolonta® IR) y 1 cápsula de 100 mg de celecoxib (Celebrex®).

Se aplicó un diseño cruzado con 1 semana de reposo farmacológico entre las administraciones. Se tomaron muestras a las 48 horas posteriores a la dosis.

Al igual que en el estudio 1 , se obtuvieron valores de Tmax medios generales similares para tramadol, es decir, 1 ,3 horas para la formulación del ejemplo 2C y 1 hora para Adolonta, lo cual sugiere que la absorción del tramadol fue rápida y se vio afectada por la formulación. La velocidad de exposición como Cmax general fue de 129,3 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2C y de 365,5 ng/ml para Adolonta. En cuanto al grado de exposición general de tramadol, el AUCo-t fue de 486,5 ng-h/ml para los comprimidos del ejemplo 2C y 599,7 ng-h/ml en la administración de Adolonta®.

Para el celecoxib, el tiempo medio general al cual se produjo la máxima concentración de plasma (Tmax) fue de 2,3 horas para los comprimidos del ejemplo 2C, y de 14,5 horas para Celebrex®. La velocidad de exposición como Cmax medio general fue de 1898,1 ng/ml en los comprimidos del ejemplo 2C y 1048,5 ng/ml en Celebrex®. En cuando al grado de exposición general, el AUCo-t fue de 37780,2 ng-h/ml para los comprimidos del ejemplo 2C y 22159,8 ng-h/ml en la administración de Celebrex®.

Ejemplo 4: resumen de la farmacocinética en perros Después de la comparación del grado normalizado de exposición de tramadol en las tres formulaciones 2A, 2B y 2C de co— cristal de (rae)— tramadol— HCI— celecoxib (1 :1 ) cuando se lo compara con Adolonta, se ha observado un comportamiento similar de la exposición AUC0-t general para la formulación del ejemplo 2C (0,9 veces). Por otro lado, las otras dos formulaciones, ejemplo 2A y ejemplo 2B, mostraron valores AUCo-t menores: 0,3 y 0,4 veces, respectivamente. Con respecto a Cmax normalizado, todas las formulaciones se asociaron con una menor velocidad de exposición (0,3 a 0,4 veces) en comparación con Adolonta. La reducción en las concentraciones plasmáticas pico garantizan una mayor seguridad para los efectos secundarios del contraste sucesivo negativo de tramadol. Se observaron valores de Tmax similares para las formulaciones y Adolonta (véase la Figura 5).

Para celecoxib, la formulación del comprimido del Ejemplo 2B mostró un valor de AUCo-t normalizada similar al de Celebrex® (0,9 veces), y las formulaciones del Ejemplo 2A y del Ejemplo 2C proporcionaron valores mayores (1 ,6 y 1 ,5 veces respectivamente). Con respecto al Cmax normalizado, este parámetro fue 1 ,5; 1 ,6 y 2,9 veces mayor que Celebrex® respecto de las formulaciones del ejemplo 2B, ejemplo 2C y ejemplo 2A, respectivamente (véase la Figura 6).

DE: se expresa como rango de valores En síntesis, en comparación con los productos comerciales individuales, los comprimidos de los co— cristales de (rae)— tramadol-HCI— celecoxib (1 :1 ) de los ejemplos 2A, 2B y 2C no excedieron la exposición para tramadol y mostraron la modulación de la concentración pico a valores más bajos respecto de Adolonta® IR. Este perfil asegura la eficacia mientras se reducen los efectos secundarios de tramadol, lo cual da como resultado un aspecto mejorado respecto de la forma comercial. Para celecoxib, se obtuvo una mayor absorción tanto de la velocidad como del alcance, lo cual es un indicio de una mejor biodisponibilidad con respecto a la forma comercial.

En conclusión, los comprimidos de co— cristales de (rae)— tramadol- HCI— celecoxib (1 : 1 ) de los ejemplos 2A, 2B y 2C demostraron modular la absorción oral de ambos principios activos y mostraron la capacidad de obtener exposición de perfil según se necesite tanto para tramadol como para celecoxib en el co— cristal de (rae)— tramadol- HCI— celecoxib (1 : 1 ) formulado en forma de comprimido.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Una composición farmacéutica que comprende un co— cristal de (rae)— tramadol-HCI - celecoxib (1 :1 ) y al menos un polímero potenciador de la solubilidad. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol u otros polímeros hidrófilos como copovidona, povidona, poloxámeros, ciclodextrina, polietilenglicol y glicéridos de lauroil macrogol— 32 EP, con preferencia se selecciona entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol u otros polímeros hidrófilos seleccionados entre copovidona, povidona o poloxámeros. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el polímero potenciador de la solubilidad es copolímero de injerto de polivinil caprolactama— poliacetato de vinilo— polietilenglicol. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el polímero potenciador de la solubilidad es copolímero de copovidona. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el contenido en polímero potenciador de la solubilidad usado en la composición se encuentra entre el 2— 50% en peso, preferiblemente entre el 8— 12% en peso o aproximadamente el 8% en peso. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que está en una forma seleccionada entre comprimido, cápsulas de polvo, o formulada mediante granulación vía seca, compactación con rodillo vía seca y suspensiones, estando preferiblemente en forma de un comprimido, estando lo más preferiblemente en forma de un comprimido producible que puede obtenerse mediante un procedimiento de compresión directa. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en forma de un comprimido que comprende un co— cristal de {rae)— tramadol-HCI -celecoxib (1 :1) y, al menos, un polímero potenciador de la solubilidad que puede obtenerse mediante un procedimiento de compresión directa. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además al menos un polímero tensioactivo. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el polímero tensioactivo se selecciona entre polisorbato 80 micro encapsulado, polioxilo 40 micro encapsulado— aceite de ricino hidrogenado y laurilsulfato de sodio. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, tal como un diluyente, un disgregante y/o un lubricante. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el diluyente se selecciona entre azúcares tales como xilitol, sorbitol, isomaltosa, eritritol, sacarosa, fructosa, dextrosa, lo más preferible es manitol secado por pulverización y familia de lactosas o entre diluyentes insolubles como fosfato de calcio, carbonato de calcio o celulosas microcristalinas como MC 102 (90 µ?p) y MCC 200 (200 µ??) u otros compuestos tales como microcristalina silicificada o composiciones que contienen celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, glicolato sódico de almidón y estearilfumarato de sodio, preferiblemente se seleccionan entre azúcares tales como xilitol, sorbitol, isomaltosa, eritritol, sacarosa, fructosa, dextrosa, lo más preferible es manitol secado por pulverización y familia de lactosas o de celulosa microcristalina, con la mayor preferencia se seleccionan entre manitol secado por pulverización y celulosa microcristalina. La composición farmacéutica según la reivindicación 10 u 1 1 , en la que el lubricante se selecciona entre fumarato de estearilo, estearato de magnesio, talco, sílice pirogénica hidrófila, preferiblemente se seleccionan entre fumarato de estearilo y talco y/p en la que el disgregante se selecciona entre crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, almidón pregeíatinizado, almidón, polacrilina potásica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L— HPC), carboximetilcelulosa de calcio, ácido algínico, preferiblemente es crospovidona. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el co— cristal de (rae)— tramadol- HCI y celecoxib (1 : 1 ) se caracteriza por mostrar un patrón de difracción de polvo de rayos— X con picos [2T] a 7,1 , 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1 , 15,5, 16,1 , 16,2, 16,8, 17.5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21 ,2, 21 ,3, 21 ,4, 21 ,8, 22,1 , 22,6, 22,7, 23.6, 24, 1 , 24,4, 25,2, 26,1 , 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1 , 29, 1 , 29,9, 30,1 , 31 ,1 , 31 ,3, 31 ,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 y 37,2[°], obteniéndose los valores de 2T usando radiación de cobre (CUKCH 1 ,54060Á); y/o en la que el co— cristal de (rae)— tramadol- HCI y celecoxib (1 :1 ) se caracteriza por mostrar un patrón infrarrojo con transformada de Fourier con bandas de absorción a 3481 ,6 (m), 3133,5 (m), 2923,0 (m), 2667,7 (m), 1596,0 (m), 1472,4 (m), 1458,0 (m), 1335,1 (m), 1288,7 (m), 1271 ,8 (m), 1168,7 (s), 1237,3 (m), 1 168,7 (s), 1 122,6 (s), 1 100,9 (m), 1042,2 (m), 976,8 (m), 844,6 (m), 820,1 (m), 786,5 (m) 625,9 (m) cm-1; y/o caracterizada porque el co— cristal de (rae)— tramadol-HCI y celecoxib (1 :1 ) tiene una celda unitaria ortorrómbica con las siguientes dimensiones: a = 1 1 ,0323(7) Á b = 18,1095(12) Á c = 17,3206(12) Á; y/o caracterizada porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión del co— cristal de {rae)— tramadol-HCI y celecoxib (1 :1 ) tiene un inicio a 164°C. Procedimiento para la producción de una composición farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende las etapas de: (a) mezclar el co— cristal de (rae)— tramadol-HCI - celecoxib (1 :1 ) con al menos un polímero potenciador de la solubilidad y, opcionalmente, uno o más diluyentes, disgregantes o polímeros tensioactivos o cualquier combinación de los mismos; (b) añadir opcionalmente al menos un lubricante; (c) comprimir directamente la mezcla de la etapa (a) o la mezcla lubricada de la etapa (b) para dar un comprimido. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor leve y de grave a moderado, hiperalgesia, dolor relacionado con sensibilización central, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y osteoartritis, fibromialgia; artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, hombro congelado o ciática.