CN102946859B

CN102946859B - 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途

Info

Publication number: CN102946859B
Application number: CN201180010245.7A
Authority: CN
Inventors: 康拉德·斯图尔特·温特斯; 杨美东; 陈海刚
Original assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2011-02-25
Publication date: 2016-03-02
Anticipated expiration: 2031-02-25
Also published as: CL2012002126A1; ECSP12012171A; AU2017200159A1; NZ601667A; SG183126A1; EP3266444A1; RU2016128400A; CN105726531A; KR20120131162A; CN102946859A; TN2012000421A1; RU2596488C2; MY165117A; AU2011220396B2; CO6571900A2; MA34083B1; HK1182619A1; WO2011106729A2; MX343215B; JP2016135806A

Abstract

本发明涉及用于向动物局部给药的药物组合物，其中所述药物组合物包含螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐。这些药物组合物用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病或疾病状态。

Description

用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途

发明领域

本发明涉及用于向哺乳动物、优选向人类局部给药的药物组合物，其包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，所述化合物为钠通道阻滞剂，优选为神经元电压门控钠通道拮抗剂。特别地，本发明涉及用于治疗通过抑制钠通道、优选神经元电压门控钠通道而改善的疾病或疾病状态的药物组合物，所述疾病或疾病状态例如疼痛，优选例如疱疹后神经痛(PHN)、骨关节炎和持续性术后疼痛。然而，作为本发明的一部分，与疼痛无关的其他神经病学病症可以同样被治疗，例如改善肌强直和多发性硬化的症状。

发明背景

通过抑制(“阻滞”)钠通道，尤其是神经元电压门控钠通道改善的疾病或疾病状态包括急性和慢性疼痛，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。持续性(慢性)神经性疼痛发生在大量临床疾病状态中，包括疱疹后神经痛(PHN)、三叉神经痛、痛性糖尿病神经病变(PDN)、腰痛、术后疼痛、化疗相关的和HIV感染。慢性神经性疼痛患病率的估计量在地理学范围内呈现出极大地不同，从美国约11%的人口至下述估计量，即20%的全欧洲成人都患有中度至严重的慢性疼痛(参见，例如Hall,G.C.等人,“PrimaryCareIncidenceandTreatmentofFourNeuropathicPainConditions:ADescriptiveStudy,2002-2005(四种神经性疼痛疾病状态的主要护理发生率和治疗：流行病学研究，2002-2005)”BMCFam.Pract.(2008);Vol.9,No.26;和Hardt,J.等人,“PrevalenceofChronicPaininaRepresentativeSampleintheUnitedStates(美国的代表性样本中慢性疼痛的患病率)”PainMedicine(2008),Vol.9,No.7,pp.803-812)。在美国，最常见的慢性神经性疼痛疾病状态PHN和PDN被认为分别影响1百万至3百万人口(参见例如Dworkin,R.H.等人,

“AdvancesinNeuropathicPainDiagnosis,Mechanism,andTreatmentRecommendations(神经性疼痛诊断、机理和治疗建议的进展)”Arch.Neurol.(2003),Vol.60,pp.1524-1534)。

许多药理学作用剂可用于治疗神经性疼痛，包括三环抗抑郁剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如加巴喷丁和普瑞巴林)、局部麻醉剂和阿片类药剂(例如吗啡)。然而，这些治疗在慢性情况下提供了次佳效力和/或具有不可接受的副作用，在仅约50%的患者中报道了神经性疼痛的充足改善(参见例如，Moulin,D.E.,“TheClinicalManagementofNeuropathicPain(神经性疼痛的临床管理)”PainRes.Manag.(2006),Vol.11(增刊A),pp.30A-36A)。频繁地，具有三环抗抑郁剂、抗惊厥剂和局部麻醉剂的多药物治疗是改善神经性疼痛所必须的。

贴剂(5%利多卡因)属于局部(local)和局部(topical)麻醉药物类并且被认证用于治疗PHN。然而，尽管利多卡因可以具有局部作用，但其被全身吸收并且当局部给予时必须非常小心地使用，因为给予过大的表面积能够导致严重的全身毒性和死亡。

(双氯芬酸钠凝胶)是局部制剂中的非甾体类抗炎剂(NSAID)。其是用于骨关节炎患者的市售治疗选择。尽管NSAID局部使用的胃肠副作用的风险比NSAID口服使用更低，但这些严重的副作用保留了对局部双氯芬酸的担忧。此外，对于长期局部双氯芬酸，目前在某些患者中已经报道了有意义的肝酶升高，迫使在这种患者人群中进行肝中毒的常规监测(参见FDA网站,MedWatch,2009;Volteren凝胶(双氯芬酸钠)1%局部凝胶;SafetyLabelingChangesApprovedbyFDACenterforDrugEvaluationandResearch--September2009(FDA药物评价和研究中心认证的安全性标志变化，2009年9月))。

已知神经元电压门控钠通道(Na_V's)调节疼痛信号的传送。例如，主要在外周神经系统的感觉神经元中表达并通过神经损伤和炎症二者上调的Na_v1.7的功能失活突变导致已知为先天性痛觉丧失的人类疾病状态，其特征为不能感知疼痛(参见例如，Goldberg,Y.P.等人,Clin.Genet.(2007),Vol.71,No.4,pp.311-119)。利多卡因和其他局部麻醉剂主要通过抑制Na_V's而发挥作用。

PCT公开的第WO06/110917号专利申请涉及螺-羟吲哚化合物，其公开可作为钠通道阻滞剂。这些化合物特别抑制通过钠通道的钠离子流。因此，该化合物被认为是钠通道阻滞剂并因此可用于治疗哺乳动物、优选人类的疾病和疾病状态，其是异常电压依赖性钠通道生物活性的结果，或者可以通过调节钠通道的生物活性而改善。

因此，现在亟需用于治疗疼痛的局部药物组合物，其包含为钠通道阻滞剂、优选为神经元电压门控钠通道拮抗剂的化合物，所述局部药物组合物具有化合物的最小全身暴露并且对化合物向皮肤的长期应用而言为美容和药物上可接受的(即，无刺激性、无刺痛性和无致敏性)。

发明概述

本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，或其药物可接受的盐。特别地，本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的为钠通道阻滞剂的螺-羟吲哚化合物。这样的药物组合物可用于治疗和/或预防通过钠通道介导的疾病或疾病状态，并且向有需要的哺乳动物、优选人类局部给药，同时具有最小的螺-羟吲哚化合物的全身暴露。

因此，在一方面，本发明涉及用于向哺乳动物局部给药的药物组合物，其中所述药物组合物包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的具有下式的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐：

在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物、优选人类的疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。

在另一方面，本发明提供了治疗或改善疾病、疾病状态或病症的严重性的方法，其中所述疾病、疾病状态或病症涉及选自Na_V1.1、Na_V1.2、Na_V1.3、Na_V1.4、Na_V1.5、Na_V1.6、Na_V1.7、Na_V1.8或Na_V1.9的一种或多种神经元电压门控钠通道的激活或过度活性，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。

在另一方面，本发明提供了治疗一系列钠通道介导的疾病或疾病状态、优选神经元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述疾病或疾病状态选自但不限于，与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛(PHN)、家族性红斑肢痛症、原发性红斑肢痛症、家族性直肠疼痛、急性疼痛(eudynia)、热过敏、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩侧索硬化(ALS)、痛性糖尿病神经病变、外周神经病、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、腱炎、滑囊炎、肌肉骨骼扭伤(musculoskeletalsprains)、腱鞘炎、髌骨软化症、肌炎、肌强直(包括但不限于SCN4A-相关的肌强直)、副肌强直、横纹肌溶解、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、恶性高热、钠通道毒素相关的疾病、癌性疼痛、下肢不宁综合征、纤维肌痛和神经退行性疾病，以及包括多发性硬化在内的其他神经病学病症，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。

在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物、优选人类的一系列钠通道介导的疾病或疾病状态、尤其是神经元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述疾病或疾病状态选自但不限于，由卒中或神经创伤所引起的缺血性疾病状态下的神经保护、神经退行性疾病，以及包括多发性硬化在内的其他神经病学病症，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。

在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物、优选人类的一系列钠通道介导的疾病或疾病状态、优选神经元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述疾病或疾病状态选自但不限于，瘙痒(痒)、皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、湿疹、痤疮和炎性皮肤病症，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。

在另一方面，本发明提供了通过抑制通过哺乳动物的电压依赖性钠通道、优选神经元电压门控钠通道的离子流来治疗哺乳动物、优选人类的一系列钠通道介导的疾病或疾病状态、优选神经元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。

本发明的另一方面是用于制备本发明药物组合物的方法。

下面更详细地描述本发明的这些方面的具体实施方案。

附图简述

下列附图形成了本说明书的一部分并且被包括以进一步阐述本发明的某些方面。参照这些附图中的一个或多个以及本文给出的具体实施方案的详述可以更好地理解本发明。

图1是示出在实施例1的CFA诱导的慢性炎性疼痛研究中描述的每个剂量组的从基线的平均变化百分数(CFB)的图。数据表示为从基线值变化的平均值±SD。

图2是示出在实施例2的神经性疼痛模型研究中描述的每个处理组的表达为从基线的变化百分数(CFB)的平均爪收回阈值的图。数据绘制为平均值±SEM。

图3是示出在实施例4中的来自糖尿病神经病变研究的处理爪的30分钟给药后的从基线的vonFrey变化(CFB)的图。

图4是示出在实施例5的神经性疼痛研究的CCI模型中描述的每个剂量组的从基线的变化平均变化百分数(CFB)的图。数据表示为从基线值的变化的平均值±SD。

图5是示出在实施例5的CCI模型研究中描述的每个处理组的化合物A的平均血浆浓度的图。

发明详述

定义

除非说明书中另外声明，下列术语和短语具有下列含义：

“螺-羟吲哚化合物”是指具有下式的化合物，或其药物可接受的盐：

该化合物描述在PCT公开的第WO06/110917号专利申请中，其以引用的形式全部并入本文。所述螺-羟吲哚化合物可以以单一对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物的形式存在。螺-羟吲哚化合物的一个对映异构体具有下式：

并且在本文称为(S)-1’-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。该对映异构体在本文还称为“化合物A”。本文“化合物A”标识的使用旨在包括游离碱或药物可接受的盐形式的对映异构体。

本文的术语“约”当置于数值“X”之前时，是指从X-10%X到X+10%X之间，并且优选为从X-5%X到X+5%X之间。

表述“%w/w”是指与关注的组合物的总重量相比的重量百分数。

表述“%w/v”是指在给定体积的溶剂中的溶质的重量。例如，50%w/v的PEG是在100mL溶剂中50克的PEG。

“包合物”是指作为包络物的固定气体、液体或化合物的物质，使得络合物可以以固体形式处理，并且所包含的成分(或“客体”分子)随后通过溶剂作用或通过熔融而释放。术语“包合物”能够与短语“包含分子”或短语“包络物”交换使用。从环糊精制备预期用于本发明的包合物。环糊精普遍被认为具有形成含多种分子的包合物(即，包络物)的能力。参见例如，InclusionCompounds(包含化合物),由J.L.Atwood,J.E.D.Davies,和D.D.MacNicol编辑,London,Orlando,AcademicPress,1984;Goldberg,I.,“TheSignificanceofMolecularType,ShapeandComplementarityinClathrateInclusion(包合物中的分子类型、形状和补充重要性)”,TopicsinCurrentChemistry(1988),Vol.149,pp.2-44;Weber,E.等人,“FunctionalGroupAssistedClathrateFormation-Scissor-LikeandRoof-ShapedHostMolecules(促进包合物形成的官能团-剪刀状和屋顶形主体分子)”,TopicsinCurrentChemistry(1988),Vol.149,pp.45-135;以及MacNicol,D.D.等人,“ClathratesandMolecularInclusionPhenomena(包合物和分子包含现象)”,ChemicalSocietyReviews(1978),Vol.7,No.1,pp.65-87。转化为环糊精包合物被认为增加了某些化合物的稳定性和溶解度，由此促进了它们作为药物剂的用途。参见，例如Saenger,W.,“CyclodextrinInclusionCompoundsinResearchandIndustry(研究和工业中的环糊精包含化合物)”,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1980),Vol.19,pp.344-362;第4,886,788号美国专利(ScheringAG);第6,355,627号美国专利(Takasago);第6,288,119号美国专利(OnoPharmaceuticals);第6,14,969号美国专利(OnoPharmaceuticals);第6,235,780号美国专利(OnoPharmaceuticals);第6,262,293号美国专利(OnoPharmaceuticals);第6,225,347号美国专利(OnoPharmaceuticals);以及第4,935,446号美国专利(OnoPharmaceuticals)。

“哺乳动物”包括人类和家畜以及非家畜二者，所述家畜例如实验室动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马和兔)，所述非家畜例如野生动物等。

“药物可接受的赋形剂”或“赋形剂”包括但不限于任何无活性材料，其与本发明的螺-羟吲哚化合物组合以产生用于局部给药的药物剂型。术语“药物可接受的赋形剂”意图包括但不限于已经由管理机构认证的任意溶剂、促渗剂、抗氧化剂、增稠剂(stiffeningagent)(即，增稠剂(thickener))、软膏基质、保护剂、吸附剂、镇痛剂、软化剂、防腐剂、保湿剂、缓冲剂、佐剂、生物可接受的增强剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、染料/着色剂、调味剂、增溶剂(包括表面活性剂)、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂和等渗剂，所述管理机构例如但不限于美国食品和药物管理局、欧洲药品管理局或加拿大卫生部，已接受将上述试剂用于局部给予药物活性成分的制剂中，和/或认为是通常认为安全的材料(GRAS材料)，和/或列在美国食品和药物管理局的无活性成分目录中。“药物可接受的赋形剂”也能包括在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明顿：药学的理论与实践),Fox,21^sted.2005中列出的可接受的赋形剂。示例性的药物可接受的赋形剂包括，但不限于下列：

抗坏血酸和酯；

苄醇；

苯甲酸卞酯；

丁基羟基甲苯(“BHT”)；

丁基羟基苯甲醚(“BHA”)；

辛酸/癸酸甘油三酯；

十六烷醇；

螯合剂(例如，EDTA和柠檬酸)；

胆固醇；

基于交联的丙烯酸的聚合物(例如，)；

癸基甲基亚砜；

癸二酸二乙酯；

二甲胺(“DMA”)；

二甲基硅油；

二甲基亚砜；

二乙二醇单醚(例如，P)；

己二酸二异丙酯(例如，230)；

乙醇；

类黄酮；

谷胱甘肽；

甘油；

油酸甘油酯/丙二醇(例如，Arlacel186)；

单油酸甘油酯；

甘油辛酸酯/癸酸酯和PEG-8(聚乙二醇)辛酸酯/癸酸酯络合物；辛酰己酰聚乙二醇甘油酯(例如，)；

单辛酸甘油酯(例如，MCMC8)；

单亚油酸甘油酯(例如，Maisine^TM35-1)；

单油酸甘油酯(例如，Peceol^TM)；

单硬脂酸甘油酯；

己二醇；

羟基丙基-β-环糊精(ΗΡ-β-CD)；

异丙醇；

豆蔻酸异丙酯；

月桂氮酮(例如，)；

月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(例如，44/14)；

聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(例如，HS15)；

中链甘油三酯(例如，810、840或812)；

月桂酸甲基；

N-甲基-2-吡咯烷酮(例如，)；

矿物油；

单甘油二酯(例如，MCM)；

辛基十二烷醇；

油酸；

油醇；

花生油；

1,2-戊二醇；

聚山梨醇酯(例如，80)；

聚乙二醇(例如，PEG-8、PEG400、PEG1000、PEG3350、PEG6000或E400)；

聚氧乙烯35蓖麻油(例如，EL)；

聚氧乙烯40氢化蓖麻油(例如，RH40)；

丙二醇；

丙二醇二乙酸酯；

丙二醇单辛酸酯(例如，CapmulPG-8,Capryol90)；

丙二醇单月桂酸酯(例如，CapmulPG-12)；

丙二醇单油酸酯；

2-吡咯烷酮；

豆油；

十八烷醇；

磺基丁基醚-β-环糊精(例如，)；

生育酚(例如，维生素E醋酸酯)；

α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；

水；以及

白矿脂。

本文公开了另外的药物可接受的赋形剂。

“溶剂”是指容易溶解诸如本发明的螺-羟吲哚化合物的其他物质以便形成溶液的物质。用于本发明的目的的适当溶剂包括聚乙二醇(例如，PEG400、PEG100和PEG3350)、二乙二醇单乙醚(例如，)、吐温80、醇(例如，油醇和十八烷醇)、辛酸/癸酸甘油三酯、脂肪酸酯(例如，豆蔻酸异丙酯和己二酸二异丙酯(例如，230))、癸二酸二乙酯、丙二醇单辛酸酯(例如，PG-8)、丙二醇月桂酸酯(例如，PG-12)、单甘油二酯(例如，MCM)、单辛酸甘油酯(例如，MCMC8)、中链甘油三酯、己二醇、单油酸甘油酯(例如，Peceol^TM)、1,2-戊二醇、辛基十二烷醇、单亚油酸甘油酯(例如，Maisine^TM35-1)、异丙醇、油酸甘油酯/丙二醇(例如，186)、矿物油、水和甘油。

“促渗剂”是指增加皮肤或粘膜对药理学活性成分的可渗透性以便增加活性成分通过哺乳动物、优选人类的皮肤或粘膜渗透的速率的物质，所述活性成分优选本发明的螺-羟吲哚化合物。用于本发明的目的的适当促渗剂包括但不限于，二甲基亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜、月桂氮酮(例如，)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮)、表面活性剂、醇(例如，油醇)、油酸、聚乙二醇(例如，PEG400)、二乙二醇单乙醚(例如，)和脂肪酸酯(例如，豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和丙二醇单油酸酯)。可以独立使用促渗剂，或者可将多于一种的促渗剂用于本发明的药物组合物。

“软膏基质”是指起载体作用并且增加对皮肤的渗透以便将药理学活性成分、优选本发明的螺-羟吲哚化合物递送至哺乳动物、优选人类的要治疗的区域的物质。用于本发明的目的的适当“软膏基质”包括，但不限于聚乙二醇(例如，PEG400和PEG3350)。可以独立使用软膏基质，或者可将多于一种的软膏基质用于本发明的药物组合物。

“增稠剂”是指增加本发明的药物组合物的粘度和/或物理稳定性的物质。用于本发明的目的的适当“增稠剂”包括，但不限于，十八烷醇、卡波姆、二甲基硅油和聚合物。可以独立使用增稠剂，或者可将多于一种的增稠剂用于本发明的药物组合物。

“抗氧化剂”是指能够防止其他分子氧化的物质。用于本发明的目的的适当“抗氧化剂”包括，但不限于，丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、生育酚(例如，维生素E醋酸酯)、类黄酮、谷胱甘肽、抗坏血酸及其酯、DMSO和螯合剂(例如，EDTA和柠檬酸)。

“药物可接受的盐”包括酸和碱加成盐。

“药物可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和特性且与无机酸和有机酸形成的非生物学或非其他不期望形式的那些盐，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

“药物可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和特性的非生物学或非其他不期望形式的那些盐。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加合而制备。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺盐、仲铵盐和叔胺盐，取代的胺盐(包括天然的取代的胺盐)、环胺盐和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

“药物组合物”是指本发明的螺-羟吲哚化合物和通常本领域接受的用于向诸如人的哺乳动物局部给予螺-羟吲哚化合物的介质的制剂。这样的介质包括所有药物可接受的赋形剂。为了本公开的目的，短语“药物组合物”与短语“药物制剂”交换使用。

“钠通道介导的疾病或疾病状态”是指在调节钠通道时缓解或改善的疾病或疾病状态，并且其包括但不限于疼痛或疱疹后神经痛。下文公开了钠通道介导的疾病或疾病状态的其他实例。

“治疗有效量”是指当向哺乳动物、优选人类给药时，足以影响哺乳动物(优选人类)中指定疾病或疾病状态的下文所定义的治疗的本发明螺-羟吲哚化合物或本发明药物组合物的量。构成“治疗有效量”的螺-羟吲哚化合物或药物组合物的量根据螺-羟吲哚化合物、药物组合物、疾病或疾病状态的性质及其严重性、影响要治疗的哺乳动物的健康的其他条件(例如年龄、体重、一般健康状况)以及给药方法而变化，以及随所用药物组合物的组分的效力、生物利用度和体内半衰期而变化，但能由本领域一般技术人员的自身知识和本公开而常规确定。

如本文使用的“治疗(Treating)”或“治疗(Treatment)”涵盖了患有有关疾病或疾病状态的哺乳动物、优选人类中的有关疾病或疾病状态的治疗，且包括：

(i)预防哺乳动物的疾病或疾病状态的发生，特别地当这样的哺乳动物易患所述疾病状态但还未诊断为患有所述疾病状态时；

(ii)抑制所述疾病或疾病状态，即阻止其发展；

(iii)减轻所述疾病或疾病状态，即引起疾病或疾病状态消退；或

(iv)减轻由所述疾病或疾病状态产生的症状。

如本文使用的，术语“疾病”和“疾病状态”可交换使用或可以为不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或综合征，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。

“痛觉缺失”是指对正常为疼痛的刺激应答为缺少疼痛。

“异常性疼痛”是指其中正常无害的感受，例如压力或轻触被感受为非常疼痛的疾病状态。

发明实施方案

在上文发明概述所列的本发明多个方面中，某些实施方案是优选的。

在上文发明概述所列的本发明的药物组合物中，一个实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，所述赋形剂选自上文定义中所列的药物可接受的赋形剂的示例性清单。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其中所述药物可接受的赋形剂选自一种或多种溶剂，任选地选自一种或多种促渗剂、任选地选自一种或多种增稠剂、任选地选自一种或多种软膏基质，以及任选地选自一种或多种抗氧化剂。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及两种或多种药物可接受的赋形剂，其中所述药物可接受的赋形剂选自一种或多种溶剂，任选地选自一种或多种促渗剂、任选地选自一种或多种增稠剂、任选地选自一种或多种软膏基质，以及任选地选自一种或多种抗氧化剂。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及两种或多种药物可接受的赋形剂，其中所述药物可接受的赋形剂选自一种或多种溶剂，一种或多种促渗剂、一种或多种增稠剂、一种或多种软膏基质，以及任选地选自一种或多种抗氧化剂。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其中所述药物可接受的赋形剂之一为溶剂，其选自聚乙二醇、二乙二醇单乙醚、聚山梨醇酯、醇、辛酰己酰聚乙二醇甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、脂肪酸酯、癸二酸二乙酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇月桂酸酯、单甘油二酯、单辛酸甘油酯、中链甘油三酯、己二醇、单油酸甘油酯、1,2-戊二醇、辛基十二烷醇、单亚油酸甘油酯、油酸甘油酯/丙二醇、矿物油、水或甘油。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其中所述药物可接受的赋形剂之一为促渗剂，其选自二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、月桂氮酮、吡咯烷酮、表面活性剂、醇、油酸、聚乙二醇、二乙二醇单乙醚或脂肪酸酯。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其中所述药物可接受的赋形剂之一为增稠剂，其选自十八烷醇、卡波姆、二甲基硅油或聚合物。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其中所述药物可接受的赋形剂之一为软膏基质，其选自聚乙二醇。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其中所述药物可接受的赋形剂之一为抗氧化剂，其选自丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚、类黄酮、谷胱甘肽、抗坏血酸及其酯、二甲基亚砜或螯合剂。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其中每一所述药物可接受的赋形剂以约0.01%w/w至约99%w/w的浓度存在。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其中第一药物可接受的赋形剂是溶剂，其以约30%w/w至约70%w/w的浓度存在，第二药物可接受的赋形剂是促渗剂，其以约2%w/w至约25%w/w的浓度存在，第三药物可接受的赋形剂是促渗剂，其以约1%w/w至约10%w/w的浓度存在，第四药物可接受的赋形剂是促渗剂，其以约1%w/w至约25%w/w的浓度存在，第五药物可接受的赋形剂是增稠剂，其以约0.1%w/w至约10%w/w的浓度存在，第六药物可接受的赋形剂是抗氧化剂，其以约0.01%w/w至约2%w/w的浓度存在，以及第七药物可接受的赋形剂是软膏基质，其以约10%w/w至约50%w/w的浓度存在。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其中第一药物可接受的赋形剂是溶剂，其以约45%w/w至约55%w/w的浓度存在，第二药物可接受的赋形剂是促渗剂，其以约5%w/w至约15%w/w的浓度存在，第三药物可接受的赋形剂是促渗剂，其以约2.5%w/w至约7.5%w/w的浓度存在，第四药物可接受的赋形剂是促渗剂，其以约2.5%w/w至约7.5%w/w的浓度存在，第五药物可接受的赋形剂是增稠剂，其以约0.1%w/w至约7.5%w/w的浓度存在，第六药物可接受的赋形剂是抗氧化剂，其以约0.05%w/w至约1%w/w的浓度存在，以及第七药物可接受的赋形剂是软膏基质，其以约15%w/w至约30%w/w的浓度存在。

另一实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，以及一种或多种药物可接受的赋形剂，其选自：选自PEG400或PEG3350的溶剂；选自P、油醇或豆蔻酸异丙酯的一种或多种促渗剂；选自十八烷醇的增稠剂；选自PEG400或PEG3350的软膏基质；和选自丁基羟基甲苯的抗氧化剂。

在该实施方案中，进一步的实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，其中PEG400以约30%w/w至约70%w/w的浓度存在，P以约2%w/w至约25%w/w的浓度存在，油醇以约1%w/w至约10%w/w的浓度存在，豆蔻酸异丙酯以约1%w/w至约25%w/w的浓度存在，十八烷醇以约0.1%w/w至约10%w/w的浓度存在，BHT以约0.01%w/w至约2%w/w的浓度存在，以及PEG3350以约10%w/w至约50%w/w的浓度存在。

在该实施方案中，进一步的实施方案是药物组合物，其包含治疗有效量的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，其中PEG400以约45%w/w至约55%w/w的浓度存在，P以约5%w/w至约15%w/w的浓度存在，油醇以约2.5%w/w至约7.5%w/w的浓度存在，豆蔻酸异丙酯以约2.5%w/w至约7.5%w/w的浓度存在，十八烷醇以约0.1%w/w至约7.5%w/w的浓度存在，BHT以约0.05%w/w至约1%w/w的浓度存在，以及PEG3350以约15%w/w至约30%w/w的浓度存在。

在全部上述实施方案中，进一步的实施方案是其中所述螺-羟吲哚化合物以约0.1%w/w至约10%w/w的浓度存在。

在全部上述实施方案中，进一步的实施方案是其中所述螺-羟吲哚化合物以约2%w/w至约8%w/w的浓度存在。

在全部上述实施方案中，进一步的实施方案是其中所述药物组合物包含浓度为药物组合物的2.0%w/w的螺-羟吲哚化合物；浓度为药物组合物的52.9%w/w的PEG400；浓度为药物组合物的10%w/w的P；浓度为药物组合物的5%w/w的油醇；浓度为药物组合物的5%w/w的豆蔻酸异丙酯；浓度为药物组合物的5%w/w的十八烷醇；浓度为药物组合物的0.1%w/w的丁基羟基甲苯；以及浓度为药物组合物的20%w/w的PEG3350。

在全部上述实施方案中，进一步的实施方案是其中所述药物组合物包含浓度为药物组合物的4%w/w的螺-羟吲哚化合物；浓度为药物组合物的50.9%w/w的PEG400；浓度为药物组合物的10%w/w的P；浓度为药物组合物的5%w/w的油醇；浓度为药物组合物的5%w/w的豆蔻酸异丙酯；浓度为药物组合物的5%w/w的十八烷醇；浓度为药物组合物的0.1%w/w的丁基羟基甲苯；以及浓度为药物组合物的20%w/w的PEG3350。

在全部上述实施方案中，进一步的实施方案是其中所述药物组合物包含浓度为药物组合物的4%w/w的螺-羟吲哚化合物；浓度为药物组合物的50.9%w/w的PEG400；浓度为药物组合物的5%w/w的P；浓度为药物组合物的5%w/w的油醇；浓度为药物组合物的5%w/w的豆蔻酸异丙酯；浓度为药物组合物的10%w/w的十八烷醇；浓度为药物组合物的0.1%w/w的丁基羟基甲苯；以及浓度为药物组合物的20%w/w的PEG3350。

在全部上述实施方案中，进一步的实施方案是其中所述药物组合物包含浓度为药物组合物的8%w/w的螺-羟吲哚化合物；浓度为药物组合物的46.9%w/w的PEG400；浓度为药物组合物的10%w/w的P；浓度为药物组合物的5%w/w的油醇；浓度为药物组合物的5%w/w的豆蔻酸异丙酯；浓度为药物组合物的5%w/w的十八烷醇；浓度为药物组合物的0.1%w/w的丁基羟基甲苯；以及浓度为药物组合物的20%w/w的PEG3350。

在全部上述实施方案中，进一步的实施方案是其中所述螺-羟吲哚化合物为下式的化合物，或其药物可接受的盐：

在上述发明概述中所列的治疗、预防或改善哺乳动物的钠通道介导的疾病或疾病状态的方法中，一个实施方案包括向有需要的哺乳动物、优选人类局部给予治疗有效量的本发明药物组合物的任意上述实施方案的药物组合物。

在该实施方案中，进一步的实施方案是其中所述疾病或疾病状态选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、疱疹后神经痛、癌性疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、瘙痒、骨关节炎、三叉神经痛、家族性红斑肢痛症、原发性红斑肢痛症、家族性直肠疼痛、分娩疼痛、产前疼痛、神经源性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢疼痛、外周神经损伤及其组合。

下面更详细地描述本发明的药物组合物和使用本发明药物组合物的方法的具体实施方案。

本发明的药物组合物的用途

本发明涉及通过向有需要的哺乳动物、优选人类局部给予治疗有效量的药物组合物而用于治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病或疾病状态的药物组合物，其包含一种或多种药物可接受的赋形剂和治疗有效量的螺-羟吲哚化合物或其药物可接受的盐，所述疾病或疾病状态优选为与疼痛有关的疾病或疾病状态，例如疱疹后神经痛、骨关节炎和持续性术后疼痛。

本发明特别关注的钠通道介导的疾病或疾病状态是通过调节、优选抑制(或阻滞)钠通道而缓解或改善的那些疾病或疾病状态。优选地，本发明的钠通道介导的疾病或疾病状态是通过调节、优选抑制(或阻滞)神经元电压门控钠通道(Na_V’s)而缓解或改善的那些疾病或疾病状态，其包括但不限于疼痛或疱疹后神经痛。

因此，本发明提供了通过向哺乳动物给予治疗有效量的本发明药物组合物来治疗一系列哺乳动物、优选人类的钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述疾病或疾病状态选自但不限于，疼痛、疱疹后神经痛(PHN)、术后疼痛、瘙痒、与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病、三叉神经痛、家族性红斑肢痛症、原发性红斑肢痛症、家族性直肠疼痛、急性疼痛、热过敏、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩侧索硬化(ALS)、痛性糖尿病神经病变、外周神经病、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、腱炎、滑囊炎、肌肉骨骼扭伤、腱鞘炎、髌骨软化症、肌炎、肌强直(包括但不限于SCN4A-相关的肌强直)、副肌强直、横纹肌溶解、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、恶性高热、钠通道毒素相关的疾病、癌性疼痛、下肢不宁综合征、纤维肌痛和神经退行性疾病，以及包括多发性硬化在内的其他神经病学病症。

用于本发明的目的，并且除非本文另外明确规定，术语“疼痛”是指所有类别的疼痛，并且被认为是包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛、原发性疼痛、神经痛、口颌面痛、灼痛、躯体痛、内脏疼痛、筋膜痛、牙痛、癌性疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产前疼痛、反射性交感神经营养不良、臂丛神经撕裂伤、急性疼痛(例如，肌肉骨骼和手术后疼痛)、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、与头部疼痛有关的疾病状态、幻肢疼痛、外周神经损伤、卒中后疼痛、丘脑损伤、神经根病、HIV疼痛、疱疹后疼痛及其组合。

通常称为痒并且还称为搔痒症的瘙痒是常见的皮肤病学疾病状态。尽管瘙痒的准确起因是复杂且不甚了解的，但长久以来公认其是通过感觉神经元介导的，其中某些感觉神经元还介导疼痛反应。特别地，认为沿着皮肤，钠通道可能沿神经轴突传达或传播瘙痒信号。瘙痒刺激的传播导致不愉快的感觉，其引起抓痒的渴望或反射。

从神经生物学水平，认为存在瘙痒和疼痛的具体介体、相关神经元通路和中枢突的共同复杂性，并且最近的数据表明在与疼痛和瘙痒相关的外周介体和/或受体之间存在宽泛的重叠(Ikoma等人,NatureReviewsNeuroscience,7:535-547,2006)。明显地，疼痛和瘙痒在外周神经系统和中枢神经系统中具有类似的神经元感受机制，但也表现出令人感兴趣的差异。

例如，来自抓挠的轻微疼痛刺激对除去发痒感受是有效的。相反，诸如阿片类的镇痛剂能够产生严重的瘙痒。能够在瘙痒治疗中利用疼痛和发痒之间的拮抗作用，并且目前的研究集中在确认将来的镇痛和抗瘙痒治疗的常见靶点上。化合物A或其药物可接受的盐在许多动物模型中，在1mg/Kg至100mg/Kg的口服剂量下已经显示出具有镇痛作用。因此，化合物A，其对映异构体或其药物可接受的盐也能够用于治疗瘙痒。

瘙痒的类型包括但不限于：

a)牛皮癣瘙痒、由血液透析导致的痒，以及由皮肤病症(例如，皮炎)、全身病症、神经病、心理因素导致的痒，或其混合状态；

b)由变态反应、昆虫叮咬、过敏(例如，干燥皮肤、湿疹、牛皮癣)、痤疮、炎性疾病状态或受伤导致的痒；

c)来自给予诸如抗生素、抗病毒剂和抗组胺剂的其他治疗剂的皮肤刺激或炎症作用；以及

d)由病毒感染导致的痒，例如与疱疹后神经痛相关的痒。

本发明的作为钠通道阻滞剂的螺-羟吲哚化合物或其药物可接受的盐的一般用途描述在PCT公开的第WO06/110917号专利申请上。特别地，使用PCT公开的第WO06/110917号专利申请中描述的检验，已经确定了用于本发明药物组合物的螺-羟吲哚化合物或其药物可接受的盐在调节、尤其抑制钠通道离子流中的一般用途。可以在工业标准动物模型和PCT公开的第WO06/110917号专利申请中描述的动物模型中建立用于本发明药物组合物的化合物A或其药物可接受的盐在治疗钠通道介导的疾病或疾病状态中的一般用途，以用于证明螺-羟吲哚化合物或其药物可接受的盐在治疗这样的疾病或疾病状态中的效力。

因此，本发明提供了通过抑制哺乳动物的通过电压依赖性钠通道、优选神经元电压门控钠通道的离子流来治疗哺乳动物、优选人类的一系列钠通道介导的疾病或疾病状态、优选神经元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。

如上所述，本发明的药物组合物用于治疗钠通道介导的疾病或疾病状态、优选神经元电压门控钠通道介导的疾病或疾病状态。特别地，本发明的药物组合物用于治疗或减轻疾病或疾病状态的严重性，其中疾病或疾病状态涉及选自Na_V1.1、Na_V1.2、Na_V1.3、Na_V1.4、Na_V1.5、Na_V1.6、Na_V1.7、Na_V1.8或Na_V1.9的一种或多种神经元电压门控钠通道的激活或过度活性。优选地，本发明的药物组合物用于治疗或减轻疾病或疾病状态的严重性，其中Na_V1.7的激活或过度活性涉及疾病或疾病状态，例如疼痛或疱疹后神经痛。

因此，本发明提供了用于治疗或减轻疾病、疾病状态或病症的严重性的方法，其中疾病、疾病状态或病症涉及选自Na_V1.1、Na_V1.2、Na_V1.3、Na_V1.4、Na_V1.5、Na_V1.6、Na_V1.7、Na_V1.8或Na_V1.9的一种或多种神经元电压门控钠通道的激活或过度活性，其中所述方法包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上面所列的本发明药物组合物。

下面给出本发明的药物组合物的用途的进一步公开。

本发明的螺羟吲哚化合物的制备

能够通过PCT公开的第WO06/110917号专利申请中公开的方法，或通过本领域技术人员已知的方法制备用于本发明的药物组合物的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体或对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐。能够通过PCT公开的第WO2011/002708号专利申请中公开的方法或本领域技术人员已知的方法制备化合物A及其相应的(R)-对映异构体，及其药物可接受的盐，该申请的相关内容以其整体形式公开在本文中。

能够通过下列反应方案中描述的使用手性高压液相色谱或通过模拟移动床色谱法拆分螺-羟吲哚化合物，从而制备化合物A或其药物可接受的盐及其相应的(R)-对映异构体，其中“手性HPLC”是指手性高压液相色谱，并且“SMB”是指模拟移动床色谱。

反应方案

螺-羟吲哚化合物化合物A(R)-对映异构体

本领域技术人员将认识到适于拆分单个对映异构体的上面反应方案中的变化。

或者，能够从已知的手性起始材料或容易使用与已知方法类似的的方法制备的手性起始材料合成化合物A及其相应的(R)-对映异构体。

优选地，由本文公开的拆分方法获得的化合物A基本没有(R)-对映异构体或仅含有痕量的(R)-对映异构体。

下列合成实施例例示了上面反应方案公开的拆分方法并且不旨在限制本发明的范围。

合成实施例1

1’-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(螺-羟吲哚化合物)的合成

向能根据PCT公开的第WO06/110917号专利申请中公开的方法制备的螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(1.0g,3.6mmol)和碳酸铯(3.52g,11mmol)的丙酮(50mL)悬浮液中一次加入2-溴甲基-5-三氟甲基呋喃(1.13g,3.9mmol)，并在55°C-60°C搅拌反应混合物16小时。冷却至环境温度时，过滤反应混合物并在减压下蒸发滤液。使残留物进行柱色谱，用乙酸乙酯/己烷(1/9-1/1)洗脱以得到白色固体形式的1’-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮，即螺-羟吲哚化合物(1.17g,76%)：mp139-141°C;¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.32-6.97(m,5H),6.72(d,J=3.24Hz,1H),6.66(s,1H),6.07(s,1H),5.90-5.88(m,2H),5.04(ABq,2H),4.74(ABq,2H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ176.9,155.7,153.5,148.8,142.2,141.9,140.8,140.2,139.7,139.1,132.1,129.2,124.7,124.1,123.7,121.1,120.1,117.6,114.5,114.4,110.3,109.7,103.0,101.9,93.8,80.0,57.8,36.9;MS(ES+)m/z430.2(M+1),452.2(M+23);C22H₁₄F₃NO₅的计算值：C,61.54%;H,3.29%;N,3.26%;实测值：C,61.51%;H,3.29%;N,3.26%。

合成实施例2

由手性HPLC拆分螺-羟吲哚化合物

在下列条件下由手性HPLC将螺-羟吲哚化合物拆分为化合物A及其相应的(R)-对映异构体：

柱:OJ-RH;20mmI.D.×250mm,5mic;Lot:OJRHCJ-EH001(DaicelChemicalIndustries,Ltd)

洗脱剂:乙腈/水(60/40,v/v,等度)

流速:10mL/min

运行时间:60min

装载:100mg的式(I)化合物的1mL乙腈

温度:环境温度

在上述手性HPLC条件下，将(R)-对映异构体，即(R)-1’-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮分离为白色固体形式的第一部分；ee(对映异构体过量)>99%(分析OJRH,55%乙腈水溶液);mp103-105°C;¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.32-6.99(m,5H),6.71(d,J=3.35Hz,H),6.67(s,1H),6.05(s,1H),5.89(ABq,2H),5.03(ABq,2H),4.73(ABq,2H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ177.2,155.9,152.0,149.0,142.4,142.0,141.3,132.0,129.1,123.9,120.6,119.2,117.0,112.6,109.3,108.9,103.0,101.6,93.5,80.3,58.2,36.9;MS(ES+)m/z430.2(M+1),[α]D-17.46(c0.99,DMSO)。将化合物A，即(S)-1’-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮分离为白色固体形式的第二部分;ee>99%(分析OJRH,55%乙腈水溶液);mp100-102°C;¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.32-6.99(m,5H),6.71(d,J=3.43Hz,1H),6.67(s,1H),6.05(s,1H),5.89(ABq,2H),5.03(ABq,2H),4.73(ABq,2H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ177.2,155.9,152.0,149.0,142.4,142.0,141.3,132.0,129.1,123.9,120.6,119.2,117.0,112.6,109.3,108.9,103.0,101.6,93.5,80.3,58.2,36.9;MS(ES+)m/z430.2(M+1),[α]D+14.04(c0.99,DMSO)。

合成实施例3

由SMB色谱拆分螺-羟吲哚化合物

在下列条件下，由SMB色谱将螺-羟吲哚化合物拆分为化合物A及其相应的(R)-对映异构体：

提取物:147.05mL/min

提余液:76.13mL/min

洗脱:183.18mL/min

原料:40mL/min

循环:407.88mL/min

运行时间:0.57min

温度:25°C

压力:46巴

将原料溶液(25g的式(I)化合物的1.0L移动相(25:75:0.1(v:v:v)乙腈/甲醇/三氟乙酸的混合物)连续注射入SMB系统(NovasepLicosepLabUnit)，该系统装备有2-2-2-2结构的八个相同的柱，其包含110g(每柱,9.6cm,4.8cmI.D.)的chiralpackAD作为固定相。第一洗脱对映异构体((R)-对映异构体)包含在提余液流中并且第二洗脱对映异构体(化合物A)包含在提取物流中。由SMB拆分获得的化合物A和(R)-对映异构体的表征数据与上述使用手性HPLC获得的那些相同。

本发明的药物组合物的制备

本发明的药物组合物的制备使用了药物制剂、药物化学等的常规技术，这包含在本领域技术人员的技能内。这样的技术全部描述在文献中。例如，在并入本文作为参考的Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明顿：药学的理论与实践),第21版(LippincottWilliams&Wilkins,(2005))以及Ansel等人,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(药物剂型和药物递送系统),第8版(Med,PA:Williams&Wilkins,2005)中描述了药物组合物的制备。

本发明的药物组合物优选为软膏形式。软膏是半固体，其几乎不含任何水并且通常在适当机器的帮助下通过将活性成分与油脂性或非油脂性基质混合而制备。

本发明的药物组合物包含一种或多种药物可接受的赋形剂。

应当理解用于本发明的任意局部药物组合物的药物可接受的赋形剂优选为无菌的和/或优选为已经由美国食品和药物管理局、欧洲药品管理局或加拿大卫生部认证的，其已被接受用于向人和动物给予的局部制剂。

在本发明的药物组合物的制备中，进行诸如溶解性和稳定性的大量研究以提供药物组合物，其允许期望的治疗有效量的活性成分溶于一种或多种药物可接受的赋形剂并且允许活性成分容易溶解于药物组合物以及用于多个应用良好保存性，所述活性成分即为螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐，优选为化合物A或其药物可接受的盐。此外，药物组合物需要在环境温度下在适当时间段内为物理和化学稳定的，所述适当时间段优选为约1月至约5年，更优选为约1年至约3年。

本发明的螺-羟吲哚化合物，尤其是化合物A是相对亲脂性的，并且具有弱水溶性。化合物A的水溶性小于5μg/mL。此外，化合物的计算的LogP为约3.07，并且不包含能通过pH改变而被离子化的官能团，因此将溶液的pH改变为2、7.4和12不会改变化合物A的溶解度，化合物A的溶解度保持在<5μg/mL。

使用多种增溶技术试图改善用于局部药物组合物、优选用作软膏的化合物A的溶解度。目标是进行对使用多种药物可接受的赋形剂的深入研究以使化合物A的溶解度最大化。因此，进行了使用标准溶解度检测技术而实施的一系列溶解度研究，以确定适当的赋形剂和/或赋形剂组合，从而实现化合物A的目标剂量强度。通过UV光谱使用为312nm的化合物A的UV吸收波长来测定化合物A在这些研究中的溶解度。

除了进行的溶解度研究，进行一系列稳定性研究以测定制备的药物组合物的物理和化学稳定性。

基于从溶解度和稳定性研究获得的结果和从体内效力研究获得的结果，制备下列本发明的典型药物组合物：

表1

通常，每一药物可接受的赋形剂可以以约0.5%w/w至约99.0%w/w的浓度存在于本发明的药物组合物中。更优选地，每一药物可接受的赋形剂可以以约1%w/w至约90%w/w的浓度存在于本发明的药物组合物中。甚至更优选地，每一药物可接受的赋形剂可以以约10%w/w至约80.0%w/w的浓度存在于本发明的药物组合物中。

优选地，在本发明的药物组合物中，PEG400以约30%w/w至约70%w/w的浓度存在，P以约2%w/w至约25%w/w的浓度存在，油醇以约1%w/w至约10%w/w的浓度存在，豆蔻酸异丙酯以约1%w/w至约25%w/w的浓度存在，十八烷醇以约0.1%w/w至约10%w/w的浓度存在，BHT以约0.01%w/w至约2%w/w的浓度存在，并且PEG3350以约10%w/w至约50%w/w的浓度存在。

更优选地，在本发明的药物组合物中，PEG400以约45%w/w至约55%w/w的浓度存在，P以约5%w/w至约15%w/w的浓度存在，油醇以约2.5%w/w至约7.5%w/w的浓度存在，豆蔻酸异丙酯以约2.5%w/w至约7.5%w/w的浓度存在，十八烷醇以约0.1%w/w至约7.5%w/w的浓度存在，BHT以约0.05%w/w至约1%w/w的浓度存在，并且PEG3350以约15%w/w至约30%w/w的浓度存在。

优选地，在本发明的药物组合物中，螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，或其药物可接受的盐以约0.1%w/w至约10%w/w、并且优选约2%w/w至约8%w/w的浓度存在。

可以以常规方式检测本文公开的药物组合物的稳定性，例如通过在规定时间内测量化合物A或其药物可接受的盐及其降解产物、溶解度、脆性、崩解时间、微生物含量、外观和/或显微镜检查。

优选地，当温度保持在约5°C至约50°C时，在约1月至约5年的时间内本发明的药物组合物是稳定的。更优选地，当温度保持在约15°C至约45°C时，在约6月至约4年的时间内本发明的药物组合物是稳定的。甚至更优选地，当温度保持在约25°C至约40°C时，在约6月至约3年的时间内本发明的药物组合物是稳定的。在更优选的实施方案中，当温度保持在约25°C至约40°C时，在诸如1年并且优选2年的时间内药物组合物是稳定的。更优选地，药物组合物在3年内是稳定的。

可以根据下列制备实施例1的描述制备上面表1给出的本发明药物组合物。然而，应当理解本领域技术人员能够通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法制备药物组合物。还应当理解本领域技术人员能够以下面描述的类似方式通过使用适当组分并调整所需制备参数来制备下面未具体例示的本发明的其他药物组合物。

制备实施例1

称量具有螺旋桨/轴的标准制备容器并记录称量重量。在连续的螺旋桨混合的情况下，优选在60°C至70°C下，以上述表1列出的量向容器加入油醇、豆蔻酸异丙酯、P、PEG3350、十八烷醇、PEG400和丁基羟基甲苯(BHT)，每次一种赋形剂直到在添加下一个赋形剂之前获得均匀溶液。优选在60°C至70°C下，以上述表1列出的量向所得混合物中加入期望量的化合物A或其药物可接受的盐。在适当的时间内，优选在约30分钟至约1小时的时间内混合所得混合物。完成后(当化合物A或其药物可接受的盐完全溶解时)，除去螺旋桨混合器，并且开始均质化过程。将Silverson混合器(型号No.L4RT)用于均质化，其中进行均质化10分钟，并且将转速保持在6000rpm。在均质化过程中，持续监控溶液温度并且优选保持在约60°C至约70°C。均质化完成之后，除去热源以冷却混合物，并且迅速转换为螺旋桨混合直到形成软膏并且温度达到适当的温度，优选为35°C或更低。在冷却和混合阶段中，连续刮擦容器侧面以确保软膏为均匀的。然后将所得软膏转移至适当的容器。

能够使用本领域技术人员已知的常规设备并在常规条件下进行上述操作。使用由多种制备过程获得的所有原材料，除了化合物A之外，其由本文所述方法获得。

本发明的药物组合物的给药

将本发明的药物组合物局部给予哺乳动物，优选人类。将药物组合物局部应用于期望治疗区域的位点或邻近期望治疗区域的位点。通常，在治疗期间推荐每日一至四次应用本发明的药物组合物，或者能够根据需要经常再应用。通常在几分钟内获得改善，并且持续从几分钟至几小时、甚至在某些情况下为几天的可变时间段。通常，向受影响的皮肤面积应用的本发明药物制剂的量为皮肤表面区域的约0.02g/cm²至约0.5g/cm²，优选为皮肤表面区域的0.1g/cm²至约0.30g/cm²。

在某些实施方案中，当局部给予有需要的哺乳动物皮肤时，本发明的药物组合物仅发挥局部效应。在其他实施方案中，当局部给予有需要的哺乳动物皮肤时，本发明的药物组合物还具有全身效应。

可以由医师或患者进行本发明的药物组合物的应用。在某些实施方案中，对于最大效应和增加的吸收，首先清洗本发明药物组合物要给予的区域，例如使用收敛药，例如标准商用杀菌剂或酒精。然后使该区域干燥，并将本发明的药物组合物应用于目标区域上并且摩擦，直到所有药物组合物均已被吸收或没有残留物留在皮肤上。

典型地，成功的治疗有效量的本发明药物组合物将满足某些或全部下列标准。本领域技术人员将认识到，治疗有效量的本发明的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，优选为化合物A或其药物可接受的盐将使其对其预期目的(例如，预防、降低或缓解疼痛)有效。通常，本发明的螺-羟吲哚化合物，其对映异构体、对映异构体的外消旋体或非外消旋混合物，优选为化合物A或其药物可接受的盐在本发明药物组合物中的存在量为组合物总重量的约2%至约10%，优选为组合物总重量的约4%至约8%，更优选为组合物总重量的约4%至约6%。

化合物A，或其药物可接受的盐的效力(表示为IC₅₀值)应小于10μΜ，优选小于1μΜ并且最优选小于50nM。在本发明的检验中，IC₅₀(“抑制浓度-50%”)是在规定时间内实现通过钠通道的离子流的50%抑制所需的化合物量的检测。例如，当在PCT公开的第WO06/110917号专利申请中公开的胍流入检验中进行检测时，化合物A或其药物可接受的盐表明IC₅₀小于1μΜ浓度。

本发明的药物组合物的给药受体能够为任意脊椎动物，例如哺乳动物。在哺乳动物中，优选的受体为灵长目哺乳动物(包括人、猿和猴)、偶蹄目哺乳动物(包括马、山羊、牛、绵羊和猪)、啮齿目哺乳动物(包括小鼠、大鼠、兔和仓鼠)，以及食肉目哺乳动物(包括猫和狗)。在鸟中，优选的受体是火鸡、小鸡和相同目的其他成员。最优选的受体是人类。

联合治疗

在治疗钠通道介导的疾病和疾病状态中，可将本发明的药物组合物与一种或多种其它治疗剂或其任何组合有效地组合。例如，可同时地、依次地或单独地与其它治疗剂组合来给予本发明的药物组合物，所述其它治疗剂包括但不限于：

·阿片类镇痛剂，例如吗啡、海洛因、可卡因、氧化吗啡、羟甲左吗喃、烯丙左吗喃、羟考酮、可待因、二氢可待因、丙氧芬、纳美芬、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、meripidine、美沙酮、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、叔丁啡、布托啡诺、纳布啡和戊唑辛；

·非阿片类镇痛剂，例如对乙酰氨基酚和水杨酸盐(例如阿司匹林)；

·非甾族消炎药(NSAIDs)，例如布洛芬萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、二氯尼柳、依托度酸、芬布芬、氟苯柳、氟比洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁和佐美酸；

·抗惊厥剂，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林；

·诸如三环抗抑郁剂的抗抑郁剂，例如阿米替林、氯丙咪嗪、despramine、丙咪嗪、度洛西汀和去甲替林；

·COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、地拉昔布、依托昔布和鲁米昔布；

·α-肾上腺素能药物，例如多沙唑嗪、坦索罗辛、氯压定、胍法辛、右美托咪定、莫达非尼和4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰胺基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

·巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫戊比妥和戊硫代巴比妥；

·速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基)]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟代苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；

·扑热息痛；

·代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；

·诸如美西律和利多卡因的局部麻醉剂；

·诸如地塞米松的皮质类固醇；

·毒蕈碱拮抗剂，例如托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林和异丙托溴铵；

·大麻素类；

·辣椒素受体激动剂(例如仙人掌毒素(resinferatoxin))或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine))；

·局部药剂(例如利多卡因、辣椒素和仙人掌毒素)；

·肌肉松弛剂，例如苯二氮类、氯苯氨丁酸、异丙基甲丁双脲、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫和奥芬那君；

·抗组织胺剂或H1拮抗剂；

·NMDA受体拮抗剂；

·PDEV抑制剂；

·

·类胆碱(尼古丁)镇痛剂；

·α-2-δ配体；

·前列腺素E2亚型拮抗剂；

·白三烯B4拮抗剂；以及

·5-脂氧合酶抑制剂。

可使用这样的组合来治疗和/或预防的钠通道介导的疾病和疾病状态包括但不限于疼痛、疱疹后神经痛(PHN)、术后疼痛、瘙痒、与HIV有关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病、三叉神经痛、家族性红斑肢痛症、原发性红斑肢痛症、家族性直肠疼痛、急性疼痛、热过敏、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩侧索硬化(ALS)、痛性糖尿病神经病变、外周神经病、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、腱炎、滑囊炎、肌肉骨骼扭伤、腱鞘炎、髌骨软化症、肌炎、肌强直(包括但不限于SCN4A-相关的肌强直)、副肌强直、横纹肌溶解、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、恶性高热、囊性纤维化、钠通道毒素相关的疾病、癌性疼痛、下肢不宁综合征、纤维肌痛和神经退行性疾病，以及包括多发性硬化在内的其他神经病学病症。

如本文使用的“组合”是指本发明药物组合物与一种或多种其他治疗剂的任意混合或排列。除非上下文清楚地另外规定，“组合”可包括本发明药物组合物与一种或多种治疗剂的同时或依次递送。除非上下文清楚地另外规定，“组合”可包括本发明药物组合物与另一治疗剂的剂型。除非上下文清楚地另外规定，“组合”可包括本发明药物组合物与另一治疗剂的给药途径。例如，以与口服给予的另一治疗剂的组合形式来局部给予本发明的药物组合物。除非上下文清楚地另外规定，“组合”可包括本发明的药物组合物与另一治疗剂的制剂。剂型、给药途径和药物组合物包括但不限于本文描述的那些。

产品

本发明还提供了包含本发明的药物组合物的试剂盒。试剂盒还包括药物组合物的调节离子通道活性、治疗疼痛以及其它如本文公开的用途的使用说明。优选地，商业包装包括药物组合物的一个或多个单位剂量。本领域一般技术人员显而易见的是对光和/或空气敏感的这类组合物可能需要特殊的包装和/或制剂。例如，可使用不透光的包装，和/或防止与环境空气接触的密封包装，和/或使用合适的包衣或赋形剂配制的包装。

通过下列非限制性生物学实施例可更好理解本发明，该生物学实施例描述了可以进行的检验，从而证明本发明的用途。

生物学实施例1

在CFA诱导的慢性炎性疼痛中的剂量比例

在该检验中，用电子测痛丝(vonFreyfilament)通过测痛仪(Electrovonfreyanesthesiometer)(型号2290,IITCLifeScience,WoodlandHills,CA)来评价机械痛觉过敏。在适应饲养箱设施一整周后，在光异氟醚麻醉下，将150μL的“弗氏完全佐剂”(CFA)乳液(悬浮在油/盐水(1:1)中的CFA乳液，最终浓度为0.5mg/mL)皮下注射入大鼠的左后踝关节的跖面。使动物从麻醉中苏醒，并在给予CFA一周后评价所有动物的基线机械疼痛阈值。使所有动物在实验日习惯于实验室20分钟。然后将动物随机分为5个不同实验组，包括介质对照组和4个具有1%、2%、4%和8%(w/w)的化合物A的药物组合物组。在基线检测后，在异氟醚下麻醉动物，在涂覆位点处剃毛，然后通过在整个同侧后踝和足上涂覆50mg测试化合物而给药。然后，将动物置于Plexiglass管30分钟以防止药物的过早去除/摄入。每天两次涂覆测试组合物持续3天。在第四天，在涂覆后立即将动物置于管中15分钟，然后除去并在进行爪收回检测之前将其置于Plexiglass盒15分钟。VonFrey爪收回阈值被测量为在给药后30分钟，在每只动物的受影响的爪上，在1-2分钟内进行的数个独立测定的平均值。预先确定所用时间点以显示每个测试组合物的最高镇痛效应。

使用型号2290的测痛仪(IITCLifeScience,WoodlandHills,CA)来检测动物对触觉刺激的反应阈值。将动物置于金属丝网表面上的升高的Plexiglas盒中。在15分钟的适应后，用以克为单位而测量的足够力将测痛毛(vonFreyhair)垂直应用于动物的同侧后爪的跖面上以引起爪的弯曲反应。反应表示来自疼痛刺激的收回并构成效力终点。

结果

在基线，在5个试验组的vonFrey爪收回测量平均值之间没有显著差异。在给药的第四日，在给药后30分钟，用2%、4%和8%(w/w)的化合物A的药物组合物处理的组全部显示出vonFrey机械爪收回阈值的统计学显著的增加，其表达为从基线的变化百分数(CFB)，从而显示镇痛效应(参见图1)。具有化合物A的组合物的镇痛效应随剂量增加(高达为8%(w/w)的试验最高剂量)而增加，这显示最大CFB百分数在+45.1%。然而，1%(w/w)剂量组没有显示出明显的vonFrey机械爪收回阈值的增加。如图1所示，结果表明范围在2%至8%(w/v)中，化合物A的组合物在CFA-诱导的炎性疼痛模型中具有镇痛效应。

生物学实施例2

在神经性疼痛模型；慢性压迫损伤中的效力时间进程

神经性疼痛的特征为自发性疼痛和刺激引起的异常性疼痛和痛觉过敏。在下述慢性压迫损伤模型中使用Sprague-Dawley大鼠来评价本发明的药物组合物。

在大鼠左后肢的中股位置使用10号手术刀片通过皮肤切开约3cm的切口并包扎。小心地通过股二头肌由钝器剥离来暴露左坐骨神经以使出血最小化。使用四个铬肠缝线以1mm至2mm的间隔沿坐骨神经系四个宽松的结。当在放大4倍的解剖显微镜下观察时，宽松结的拉力是足够紧的以诱导坐骨神经的轻微压迫。作为伪对照，暴露右坐骨神经并以上述相同方式操作，除了不将缝线绑在神经上。直接将抗菌软膏涂覆在伤口上，并且使用无菌缝线缝合肌肉。将涂覆在肌肉及其周围上，然后用手术钳进行皮肤闭合。

使由对机械刺激较低的爪收回阈值确定的同侧腿的痛性神经病发展至少14天。在研究中登记仅具有明显痛觉过敏的那些，其通过以克为单位测量的对测痛丝的爪收回降低阈值而测定。在研究中登记的所有动物显示爪收回阈值<12g。

使用型号2290的测痛仪(IITCLifeScience,WoodlandHills,CA)检测动物对触觉刺激的反应阈值。将动物置于金属丝网表面上的升高的Plexiglass盒中。在15分钟的适应后，用以克为单位检测的足够的力将测痛毛垂直应用于动物的同侧后爪的跖面上以引起爪的弯曲反应。反应表示来自疼痛刺激的收回并构成效力终点。在作为基线检测的给药之前，记录引起弯曲收回反应所需的力(单位为克)，并在给药后多个时间点进行记录。

在基线检测之前的三天，在异氟醚下麻醉动物，并将整个同侧后腿(包括上坐骨切迹大腿区域、踝和足)剃毛。然后将动物随机分为4个不同试验组之一，所述试验组包括介质对照组、5%(w/v)利多卡因和包含具有5%或10%P的4%(w/w)化合物A的2个本发明药物组合物。在基线检测后，将100mg的试验组合物涂覆在整个剃毛区域上。然后将动物置于塑料管至少15分钟以防止药物的过早去除/摄入。然后，在各个时间点进行vonFrey检测之前，将动物置于Plexiglas盒15分钟。VonFrey爪收回阈值测量为在给药后0.5、1和2小时，每只动物的受影响的爪上，在1-2分钟内进行的数个独立测定的平均值。

结果

图2示出每组的爪收回阈值的从基线的平均变化百分数(CFB)。在给药后0.5小时，在5%(w/v)利多卡因组和4%(w/w)化合物A的5%和10%P试验组分别观察到+23.1%、+26.3%和+33.8%CFB。在给药后1小时，在4%(w/w)化合物A的5%和10%P处理组分别观察到+18.1%和+26.7%的CFB。在晚于给药后0.5小时的任意时间点，在5%(w/v)利多卡因处理组没有观察到明显变化(p>0.05)。4%(w/w)化合物A的10%Transcutol组表现出从给药后0.5小时到高至2小时的镇痛效应，与4%(w/w)化合物A的5%Transcutol组相比，其具有改善的效力和较长的镇痛持续时间。当与在CCI-诱导神经性疼痛模型中仅在高至给药后0.5小时内表现出镇痛效应的5%利多卡因组相比时，两个4%(w/w)化合物A的组都表现出较长的持续镇痛效应。

生物学实施例3

糖尿病性神经病的STZ模型

该研究评价了本发明的药物组合物在雄性Sprague-Dawley大鼠的STZ诱导的神经性疼痛模型中的效力，其中在急性给药后，与5%(w/v)局部利多卡因和1.16%(w/v)局部双氯芬酸相比。通过在大鼠中通过切除胰岛素产生胰腺β细胞来诱发糖尿病状态，从而建立模拟人类疾病状态的痛性外周糖尿病性神经病(PDN)的啮齿目动物模型。单一链脲霉素(STZ)注射破坏大鼠β细胞并产生糖尿病状态，其随时间进入痛性外周糖尿病性神经病(PDN)。

将链脲霉素(STZ)溶于柠檬酸盐缓冲液(20mM,pH4.5)并以60mg/Kg的剂量腹膜内给药以诱导胰腺β细胞死亡。在注射后使用AccuSoft血糖监测系统每周一次检测血糖水平。在初始注射后两周对在第一注射后不显示升高血糖水平的动物给予加强注射。血浆葡萄糖浓度高于16mmol/L的动物被认为是糖尿病并且列入该研究中。使用下述vonFrey试验监测为糖尿病性神经病标志的痛觉过敏和异常性疼痛。记录左爪和右爪二者的vonFrey测量值。在研究中登记仅具有明显痛觉过敏的那些，其通过以克为单位测量的对测痛丝的爪收回降低阈值而确定。在STZ注射后第八周内进行研究。在该时间内，密切地监测它们的健康状况。

将动物随机分为四个试验组(n=7只动物/组)，其包括介质对照、5%(w/v)利多卡因1.16%(w/v)双氯芬酸和具有4%(w/w)化合物A的药物组合物。在基线检测后，将50mg的试验组合物涂覆在整个左足上。然后将动物置于Plexiglas管15分钟以防止药物的过早去除/摄入，然后除去Plexiglas盒以进行vonFrey检测。使用测痛仪(型号2290,IITCLifeScience,WoodlandHills,CA)检测来自机械触觉刺激的动物的爪收回阈值。将动物置于金属丝网表面上的升高的Plexiglas盒中。在15分钟的适应后，用足够的力将柔性测痛毛(尖端#15)垂直应用于动物的同侧后爪的跖面上以引起爪的弯曲反应。反应表示来自疼痛刺激的收回并构成效力终点。在作为基线检测的给药之前，记录引起弯曲收回反应所需的力(克)，并在给药后30分钟记录。

从处理(左)和未处理(右)的爪记录收回测量值。使用GraphPadPrism5统计分析软件分析vonFrey爪收回数据。将单因素ANOVA用于具有Bonferroni校正的多变量分析。将未配对t检验用于单变量分析。结果表示为平均值±SEM。达到显著性p<0.05水平的值被认为是统计学显著的。

结果

在基线，在对处理的爪的vonFrey爪收回检测中，四个试验组之间没有显著差异，在左后爪和右后爪检测之间也没有差异。

在给药后30分钟，图3提供了每个组的(处理爪的)爪收回阈值的从基线的平均变化百分数(CFB)。4%(w/w)化合物A剂量组从基线的变化达到44.9%(p<0.05)，明显高于在5%(w/v)利多卡因组观察到的25.9%的从基线的变化。在1.16%(w/v)双氯芬酸组中没有观察到显著的CFB。

因此，在STZ-诱导的神经性疼痛模型中，在给药后30分钟，含4%(w/w)化合物A的组合物观察到局部镇痛效应，其显示为44.9%的从基线的变化，这高于参比化合物所观察到的局部效力。

生物学实施例4

局部给药和口服给药的效力和全身暴露之间的关系；慢性压迫损伤

在该研究中使用为在大鼠中已经建立的神经性疼痛模型的慢性压迫损伤(CCI)模型以比较雄性大鼠的局部和口服给药之间的化合物A的效力和全身暴露水平。

如BennettGJ和XieY-K.,Pain,(1988)33:pp.87-107所述，通过在常见坐骨神经周围放置宽松的缩紧性结扎，在大鼠中诱导外周神经病。用3.5%异氟醚麻醉八周龄的雄性SpragueDawley大鼠，并在动物的左后肢的中股位置使用10号手术刀片通过皮肤切开约3cm的切口并包扎。小心地通过股二头肌由钝器剥离来暴露左坐骨神经以使出血最小化。使用四个铬肠缝线以1mm至2mm的间隔沿坐骨神经系四个宽松的结。当在放大4倍的解剖显微镜下观察时，宽松结的拉力是足够紧的以诱导坐骨神经的轻微压迫。直接将抗菌软膏涂覆在伤口上，并且使用无菌缝线缝合肌肉。将涂覆在肌肉及其周围上，然后用手术钳进行皮肤闭合。

使由对机械刺激较低的爪收回阈值确定的同侧腿的痛性神经病发展。在研究中登记仅具有明显痛觉过敏的那些，其通过以克为单位测量的对测痛丝的爪收回降低阈值而确定。在研究中登记的所有动物显示爪收回阈值<12g。

使用型号2290的测痛仪(IITCLifeScience,WoodlandHills,CA)检测动物对机械触觉刺激的爪收回阈值。将动物置于金属丝网表面上的升高的Plexiglass盒中。在该盒中的15分钟的适应后，用以克为单位检测的足够的力将测痛毛垂直应用于动物的同侧后爪的跖面上以引起爪的弯曲反应。反应表示来自疼痛刺激的收回并构成效力终点。

在爪收回基线检测之后，将动物随机分为4个不同试验组(N=8只动物/组)，其包括口服给药的介质对照组，局部给药的介质对照组，和两个处理组。对于口服给药组，在基线检测后通过口服灌胃对动物给药。基于前面的研究选择化合物A的剂量，这表明与本发明的含8%(w/w)化合物A的药物组合物相比，口服剂量为25mg/Kg的化合物A产生疼痛反应的约半数最大逆转和一定水平的效力。对于局部给药组，将50mg试验组合物涂覆在同侧踝和足上。然后将动物放置在塑料管中15分钟以防止药物的过早去除/摄入。然后，在爪收回检测之前，将动物置于Plexiglass盒15分钟。VonFrey爪收回阈值测量为在每只动物的受影响的爪上，在1-2分钟内进行的数个独立测定的平均值。对于口服给药组在给药后60分钟进行收回检测，而对于局部给药组在给药后30分钟进行收回检测，这表示在前面研究中所测定的它们各自的峰效力时间点。

在收回阈值检测后，使用下列步骤，在其各自效力时间点后约10-15分钟立即从相同动物中提取血液样本。在麻醉下通过颈静脉穿刺使大鼠出血。相对于给药时间，记录提取每个血液样本的时间。将每个血液样本(~150μL)收集在含10μL肝素(100单位)的肝素涂覆的标记微量采血管(microvettetube)中并立即放在冰上。在4°C下，离心血液样本以分离血浆。将血浆转移入标记管并在-80°C液氮中速冻以储存。在分析时，将血浆解冻并使用固相提取来进行提取，并且用HPLC/MS/MS量化血浆药物浓度。

使用GraphPadPrism5统计分析软件分析vonFrey爪收回数据。将单因素ANOVA用于具有Bonferroni校正的多变量分析。将未配对t-检验用于单变量分析。结果表示为平均值±SEM。达到显著性p<0.05水平的值被认为是统计学显著的。

结果

在基线，在四个试验组的vonFrey爪收回测量值之间没有显著差异。

在图4中示出每个组的爪收回阈值的从基线的平均变化百分数(CFB)。在给药后60分钟和30分钟，对于25mg/Kg化合物A的口服给药组，CFB达到44.3%，并且对于8%(w/w)化合物A的局部给药组，CFB达到47.1%，当与介质组相比时，其是统计学显著的(p<0.001)并且显示出镇痛效应。在口服和局部给药组的CFB之间没有观察到统计学显著(p=.742)。

在vonFrey试验后立即从动物收集血浆样本。图5显示口服和局部给药组的化合物A的全身血浆浓度。在局部给药组中化合物A的血浆水平显著低于(~20×)口服给药组的水平(p<0.0001)。

在CCI神经性疼痛模型中，与口服给药25mg/kg化合物A(44%CFB)相比，局部给药8%(w/w)化合物A表现出一定程度的效力(47%CFB)。在局部给药组中化合物A的全身血浆暴露显著低于(~20×)口服给药组。因此，在CCI神经性疼痛模型中，局部给药提供的化合物A提供了与口服给药化合物A相当的效力，同时具有最小的全身暴露。

除非另外指出，任何本说明书中引用的美国专利、美国专利申请公开或PCT公开的专利申请，均以其整体并入本文作为参考，其包括第61/308,759号美国临时专利申请。

虽然更详细地描述了前面的发明以有助于理解，但显而易见地，可在所附的权利要求范围内进行某些改变及修饰。因此，所述的实施方案应被认为示例性说明，而非限制，且本发明并不受本文所提供的细节限制，且可在所附权利要求范围及其等同范围内进行修饰。

Claims

1.用于向哺乳动物局部给药的药物组合物，其包含以0.1％w/w至10％w/w的浓度存在的治疗有效量的具有下式的螺-羟吲哚化合物，或其药物可接受的盐：

以及两种或更多种药物可接受的赋形剂，其中所述药物可接受的赋形剂中的一种或多种选自：

1)以约30％w/w至约70％w/w的浓度存在的溶剂，所述溶剂选自聚乙二醇、二乙二醇单乙醚、聚山梨醇酯、醇、辛酰己酰聚乙二醇甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、脂肪酸酯、癸二酸二乙酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇月桂酸酯、单甘油二酯、单辛酸甘油酯、中链甘油三酯、己二醇、单油酸甘油酯、1,2-戊二醇、辛基十二烷醇、单亚油酸甘油酯、油酸甘油酯/丙二醇、矿物油、水或甘油；

2)任选地，促渗剂，所述促渗剂选自二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、月桂氮酮、吡咯烷酮、表面活性剂、醇、油酸、聚乙二醇、二乙二醇单乙醚或脂肪酸酯；

3)以约0.1％w/w至约10％w/w的浓度存在的增稠剂，所述增稠剂选自十八烷醇、卡波姆、二甲基硅油或聚合物；

4)以约10％w/w至约50％w/w的浓度存在的软膏基质，所述软膏基质选自聚乙二醇；以及

5)任选地，以约0.01％w/w至约2％w/w的浓度存在的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚、类黄酮、谷胱甘肽、抗坏血酸及其酯、二甲基亚砜或螯合剂。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述溶剂选自PEG400或PEG3350；如果存在，所述促渗剂选自P、油醇或豆蔻酸异丙酯；所述增稠剂为十八烷醇；所述软膏基质选自PEG400或PEG3350；并且如果存在，所述抗氧化剂为丁基羟基甲苯。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中PEG400的浓度为30％w/w至70％w/w；如果存在，P的浓度为2％w/w至25％w/w，油醇的浓度为1％w/w至10％w/w，以及豆蔻酸异丙酯的浓度为1％w/w至25％w/w；十八烷醇的浓度为0.1％w/w至10％w/w；如果存在，丁基羟基甲苯的浓度为0.01％w/w至2％w/w；并且PEG3350的浓度为10％w/w至50％w/w。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中PEG400的浓度为45％w/w至55％w/w；如果存在，P的浓度为5％w/w至15％w/w，油醇的浓度为2.5％w/w至7.5％w/w，以及豆蔻酸异丙酯的浓度为2.5％w/w至7.5％w/w；十八烷醇的浓度为0.1％w/w至7.5％w/w；如果存在，丁基羟基甲苯的浓度为0.05％w/w至1％w/w；并且PEG3350的浓度为15％w/w至30％w/w。

5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述螺-羟吲哚化合物的浓度为2％w/w至8％w/w。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其包含浓度为所述药物组合物的2.0％w/w的所述螺-羟吲哚化合物；浓度为所述药物组合物的52.9％w/w的PEG400；如果存在，浓度为所述药物组合物的10％w/w的P，浓度为所述药物组合物的5％w/w的油醇以及浓度为所述药物组合物的5％w/w的豆蔻酸异丙酯；浓度为所述药物组合物的5％w/w的十八烷醇；如果存在，浓度为所述药物组合物的0.1％w/w的丁基羟基甲苯；以及浓度为所述药物组合物的20％w/w的PEG3350。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其包含浓度为所述药物组合物的4％w/w的所述螺-羟吲哚化合物；浓度为所述药物组合物的50.9％w/w的PEG400；如果存在，浓度为所述药物组合物的10％w/w的P，浓度为所述药物组合物的5％w/w的油醇以及浓度为所述药物组合物的5％w/w的豆蔻酸异丙酯；浓度为所述药物组合物的5％w/w的十八烷醇；如果存在，浓度为所述药物组合物的0.1％w/w的丁基羟基甲苯；以及浓度为所述药物组合物的20％w/w的PEG3350。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其包含浓度为所述药物组合物的4％w/w的所述螺-羟吲哚化合物；浓度为所述药物组合物的50.9％w/w的PEG400；如果存在，浓度为所述药物组合物的5％w/w的P，浓度为所述药物组合物的5％w/w的油醇以及浓度为所述药物组合物的5％w/w的豆蔻酸异丙酯；浓度为所述药物组合物的10％w/w的十八烷醇；如果存在，浓度为所述药物组合物的0.1％w/w的丁基羟基甲苯；以及浓度为所述药物组合物的20％w/w的PEG3350。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其包含浓度为所述药物组合物的8％w/w的所述螺-羟吲哚化合物；浓度为所述药物组合物的46.9％w/w的PEG400；如果存在，浓度为所述药物组合物的10％w/w的P，浓度为所述药物组合物的5％w/w的油醇以及浓度为所述药物组合物的5％w/w的豆蔻酸异丙酯；浓度为所述药物组合物的5％w/w的十八烷醇；如果存在，浓度为所述药物组合物的0.1％w/w的丁基羟基甲苯；以及浓度为所述药物组合物的20％w/w的PEG3350。

10.权利要求1至9中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。

11.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、疱疹后神经痛、癌性疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、瘙痒、骨关节炎、三叉神经痛、家族性红斑肢痛症、原发性红斑肢痛症、家族性直肠疼痛、分娩疼痛、产前疼痛、神经源性膀胱功能障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢疼痛，或外周神经损伤，或其组合。

12.如权利要求11所述的用途，其中所述哺乳动物为人类。