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MX2012009838A - Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica y sus usos como agentes terapeuticos. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica y sus usos como agentes terapeuticos.

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MX2012009838A
MX2012009838A MX2012009838A MX2012009838A MX2012009838A MX 2012009838 A MX2012009838 A MX 2012009838A MX 2012009838 A MX2012009838 A MX 2012009838A MX 2012009838 A MX2012009838 A MX 2012009838A MX 2012009838 A MX2012009838 A MX 2012009838A
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MX
Mexico
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concentration
pain
pharmaceutical composition
peg
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MX2012009838A
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MX343215B (es
Inventor
Meidong Yang
Conrad Stewart Winters
Haigang Chen
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2012009838A publication Critical patent/MX2012009838A/es
Publication of MX343215B publication Critical patent/MX343215B/es

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Abstract

Esta invención se dirige a composiciones farmacéuticas para administración tópica a un mamífero, en donde las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto espiro-oxindol, como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Estas composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DEL COMPUESTO ESPIRO-OXINDQL PARA ADMINISTRACIÓN TÓPICA Y SUS USOS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para administración tópica a un mamífero, preferiblemente a un humano, que comprende uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto espiro-oxindol que es un bloqueador del canal de sodio, preferiblemente un antagonista neuronal del canal de sodio dependiente del voltaje. En particular, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o condiciones, tales como dolor, preferiblemente neurálgia post-herpética (PHN) , psteoartritis , y dolor post-operatorio persistente, los cuales se alivian mediante la inhibición de un canal de sodio, preferiblemente un canal neuronal de sodio dependiente del voltaje. Sin embargo, se podrían tratar similarmente como parte de ésta invención otros desordenes neurológicos no relacionados con el dolor, por ejemplo, alivio de los síntomas de la miotonía y la esclerosis múltiple .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades y condiciones que se alivian mediante la inhibición (o "bloqueo") de canales de sodio, particularmente canales neuronales de sodio dependientes del voltaje, que incluyen dolor agudo y crónico, particularmente dolor neuropático e inflamatorio. El dolor neuropático persistente (crónico) ocurre en un amplio rango de condiciones clínicas, incluyendo neuralgia post-herpética (PHN) , neuralgia del trigémino, neuropatía diabética dolorosa (PDN) , dolor de la espalda baja, dolor post-operatorio, relacionado con la quimioterapia y la infección VIH. Los estimados de la prevalencia del dolor neuropático crónico varían ampliamente según la región geográfica, oscilan entre cerca de 11% de la población de los Estados Unidos hasta estimados del 20% de toda la población de adultos Europeos que sufren con dolores crónicos moderados a severos (ver, por ejemplo, Hall, G.C. et al., "Primary Care Incidence and Treatment of Four Neuropathic Pain. Conditions: A Descriptive Study, 2002-2005, "BMC Fam. Pract . (2008); Vol . 9, No. 26; y Hardt, J. et al., "Prevalence of choronic pain in a Representative Sample in the United States, "Pain Medicine (2008), Vol. 9, No. 7, pp . 803-812). En los Estados Unidos, las condiciones de dolor neuropático crónico más comunes, PHN y PDN, se cree que afectan 1 millón y 3 millones de personas respectivamente (ver, por ejemplo, Dworkin, R.H. et al., "Advances in Neuropatic Pain Diagnosis, Mechanism, and Treatment Recommendations, " Arch. Neurol . (2003), Vol. 60, pp. 1524- 534) .
Numerosos agentes farmacológicos se encuentran disponibles para el dolor neuropático, incluyendo antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina, anticonvulsivos (e.g., gabapentina y pregabalina) , anestésicos locales y opioides (e.g., morfina) . Sin embargo, estos tratamientos ofrecen eficacia sub-optima y/o tienen efectos colaterales inaceptables en un estado crónico, con alivio adecuado del dolor neuropático reportado en solo cerca del 50% de los pacientes (ver, por ejemplo, Moulin, D.E., "The Clinical Management of Neuropathic Pain," Pain Res. Manag. (2006), Vol. 11 (Supplement A), pp. 30A-36A) . Frecuentemente, es necesaria la terapia con múltiples medicamentos, antidepresivos tricíclicos, . anticonvulsivos y anestésicos locales para el alivio del dolor neuropático.
El parche Lidoderm® (5% lidocaína) pertenece a la clase de medicamentos anestésicos locales y tópicos y está aprobado para el tratamiento de PHN. Sin embargo, a la vez que la lidocaína puede tener efectos locales, se absorbe sistémicamente y debe ser usada con extrema precaución cuando se administra tópicamente, puesto que si se aplica demasiada cantidad en un área superficial puede producir severa toxicidad sistémica y muerte.
El Voltaren® (gel de dic-lofenaco de sodio) es un agente anti- inflamatorio no esteroidal (NSAID) en una formulación tópica. Esta es una opción de tratamiento que se comercializa para pacientes con osteoartritis . Aunque el riesgo de efectos colaterales gastro- intestinales por el uso tópico de NSAID es más bajo que si se usa el NSAID oral, estos efectos colaterales serios mantienen una preocupación para el diclofenaco tópico. Además, se ha reportado recientemente en algunos pacientes la elevación significativa de las enzimas hepáticas por el uso a largo plazo de diclofenaco, es necesaria una supervisión regular de hepatotoxicidad en esta población de pacientes (ver, FDA sitio web, Med atch, 2009; Volteren gel (diclofenaco de Sodio) 1% gel tópico; Safety Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation y Research ~ September 2009) .
Los canales neuronales de Sodio dependientes del voltaje (Nav's) son bien conocidos por modular la transmisión de señales de dolor. Por ejemplo, la pérdida de la función de las mutaciones de Navl .7 , que se expresa principalmente en las neuronas sensoriales del sistema nervioso periférico y regula positivamente tanto las lesiones y la inflamación del nervio, causa una condición humana conocida como la indiferencia congénita al dolor, que se caracteriza por la incapacidad de sentir dolor (ver, por ejemplo, Goldberg, YP et al., Clin. Genet . (2007), vol . 71, No. 4, pp 311-119). La lidocaína y otros anestésicos locales actúan principalmente mediante la inhibición de Nav's.
La Solicitud de Patente Publicada PCT No. O 06/110917 está dirigida a compuestos espiro-oxihdol que se describen como bloqueadores útiles del canal de sodio. Estos compuestos, ínter alia, inhiben el flujo del ion sodio a través de los canales de sodio. Como tal, los compuestos se consideran bloqueadores del canal de sodio y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones en mamíferos, preferiblemente humanos, que son el resultado de la actividad biológica aberrante del canal de sodio dependiente del voltaje o que puede ser mejorada mediante la modulación de la actividad biológica de los canales de sodio.
Existe, por tanto, una necesidad de una composición farmacéutica tópica que comprende un compuesto que sea un bloqueador del canal de sodio, preferiblemente un antagonista del canal neuronal de sodio dependiente del voltaje, para el tratamiento del dolor con una exposición mínima sistémica del compuesto y que sea cosméticamente y farmacéuticamente aceptable para la aplicación crónica del compuesto a la piel (i.e., no irritante, que' no cauce escozor y no sensibilizante) .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto espiro-oxindol , .o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto espiro-oxindol que es un bloqueador del canal de de sodio. Tales composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones mediadas por canales de sodio y se administran tópicamente a un mamífero, preferiblemente un humano, en necesidad de la mismo, con una exposición sistémica mínima del compuesto espiro-oxindol.
Por consiguiente, en un aspecto, la invención está dirigida a una composición farmacéutica para administración tópica a un mamífero, en donde la composición farmacéutica comprende uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto espiro-oxindol que tiene la siguiente fórmula: Como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento del dolor en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención como se estableció anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, condición o desorden en donde la activación o la hiperactividad de uno o más canales neuronales de sodio dependientes del voltaje seleccionado de Navl.l, Navl .2 , Nav1.3, Nav1.4, Navl .5 , Navl .6 Navl .7 , Navl .8 o Na "1.9 está implicada en la enfermedad, padecimiento o desorden, en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención como se estableció anteriormente .
En otro aspecto, la invención proporciona un método' para tratar un rango de enfermedades o condiciones mediadas por canales de sodio, preferiblemente enfermedades o condiciones mediadas por canales neuronales -de sodio dependientes del voltaje, en donde las enfermedades o condiciones se seleccionan de, pero no se limitan a, el dolor asociado con el VIH, neuropatía inducida por el tratamiento del VIH, la neuralgia del trigémino, la neuralgia post- herpética (PHN) , eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, eudynia, sensibilidad al calor, dolor asociado con la esclerosis múltiple (MS) , la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , neuropatía diabética dolorosa, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis , tendinitis, bursitis, esguinces de músculo esquelético, tenosinovitis , condromalacia rotuliana, miositis, miotonía (incluyendo pero no limitado a miotonía relacionada con SCN4A) , paramiotonía, rabdomiolisis , distonía paroxís ica, los síndromes de miastenia, la hipertermia maligna, enfermedades relacionadas con toxinas del canal de sodio, dolor del cáncer, síndrome de piernas inquietas, la fibromialgia y, las enfermedades neurodegenerativas, así como también otros desordenes neurologicos que incluyen esclerosis múltiple, en donde el método comprende administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención como se estableció anteriormente.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una serie de enfermedades o desordenes mediados por canal de sodio, preferiblemente enfermedades o condiciones neuronales mediadas por canal de sodio dependiente del voltaje, en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde las enfermedades o condiciones se seleccionan partir de, pero no se limitan a, neuroprotección en condiciones isquémicas causadas por trauma cerebral o neuronal, enfermedades neurodegenerativas, así como otros desordenes neurológicos incluyendo esclerosis múltiple, en donde el método comprende administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente . efectiva de una composición farmacéutica de la invención como se estableció anteriormente .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una amplia gama de enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio, preferiblemente enfermedades o condiciones neuronales mediadas por, canal de sodio dependiente de voltaje, en un mamífero, preferiblemente un ser humano, en el que las enfermedades o condiciones se seleccionan, pero no se limitan a, prurito (picazón) , dermatitis, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica, eczema, acné, desordenes inflamatorios de la piel, en donde el método comprende administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención como se estableció anteriormente.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una serie de enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio, preferiblemente enfermedades o condiciones neuronales mediadas por canal de sodio dependiente del voltaje, en un mamífero, preferiblemente un humano, mediante la inhibición de flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en el mamífero, preferiblemente un canal neuronal de sodio dependiente del voltaje, en donde el método comprende administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención como se estableció anteriormente .
Un aspecto adicional de esta invención es un proceso para la preparación de la composición farmacéutica de esta invención.
Las implementaciones específicas de estos aspectos de la invención se describen con más detalle más adelante.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los dibujos siguientes forman parte de la presente especificación y se incluyen además para demostrar ciertos aspectos de la presente invención. La invención puede comprenderse mejor por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las implementaciones específicas aquí presentadas.
La figura 1 es un gráfico, que muestra el cambio porcentual promedio desde la línea base (CFB) para cada grupo de dosificación descrito en el estudio del dolor crónico inflamatorio inducido por CFA en el ejemplo 1. Los datos se expresan como el Promedio + el cambio SD de los valores de la línea base.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el umbral promedio de la retirada de la pata expresado como porcentaje de cambio desde la línea base (CFB) para cada grupo de tratamiento descrito en el estudio del modelo de dolor neuropático en el Ejemplo 2. Los datos se representan como el Promedio ± SEM.
La figura 3 es un gráfico que muestra el cambio desde la línea base (CFB) 30-minutos después de la dosificación von Frey para tratar la pata del estudio de la neuropatía diabética en el Ejemplo 4.
La figura 4 es un gráfico que muestra el cambio porcentual promedio desde la línea base (CFB) para cada grupo de dosificación descrito en el modelo CCI para el estudio del dolor neuropático en el Ejemplo 5. Los datos se expresan como el cambio Promedio ± DS de los valores de la línea base.
La figura 5 es un gráfico que muestra la concentración promedio en plasma del compuesto A para cada grupo de tratamiento descrito en el estudio modelo CCI en el Ejemplo 5.
DEFINICIONES A menos que se defina lo contrario en la especificación, las frases y términos siguientes, tendrán el significado siguiente: "Compuesto Espiro-oxindol " se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula: una sal del mismo farmacéuticamente aceptable compuesto se describe en la Solicitud de Patente Publicada PCT No. WO 06/110917, que se incorpora en su totalidad aquí por referencia. El compuesto espiro-oxindol puede existir como un único enantiómero, un racemato o como una mezcla no racémica de enantiómeros . Uno de los enantiómeros del compuesto espirq-oxindol tiene la siguiente fórmula: Y se denomina aquí como (S)-l'-{ [5- ( trdfluorometil) furan-2-il] metil} espiro [furo [2,3-f] [1 , 3] benzodioxol-7 , 3 ' -indol] -2 ' ( 1 ' H) -ona . Este enantiómero también se identifica aquí como " COMPUESTO A" . En este documento el uso del identificador "COMPUESTO A" está destinado a incluir el enantiómero como una base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.
El término "cerca de" cuando se coloca antes de un valor numérico "X" se refiere aquí a un intervalo que se extiende desde X menos de 10% de X hasta X más 10% de X y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X.
La expresión "% p/p" se refiere a un porcentaje en peso en comparación con el peso total de la composición que se está considerando.
La expresión "% p/v" se refiere a un peso de un soluto en un volumen dado de desolvente. Por ejemplo, 50% p/v de PEG es 50 gramos de PEG en 100 mi de disolvente.
"Clatratos" se refiere a sustancias que fijan gases, líquidos o compuestos como complejos de inclusión de manera que el complejo puede ser manejado en forma sólida y el constituyente incluido (o molécula "huésped") posteriormente se libera por la acción de un solvente o por fusión. El término "clatratos" se puede usar de manera intercambiable con la frase "molécula de inclusión" o con la frase "complejo de inclusión" . Los clatratos contemplados para su uso en la presente invención se preparan a partir de ciclodextrinas . Las ciclodextrinas son ampliamente conocidas por tener la capacidad de formar clatratos (i.e., compuestos de inclusión) con una variedad de moléculas. Ver, por ejemplo, Inclusión Compouns, editado por JL At ood, JED Davies, y D.D. MacNicol, Londres, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., "The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusión", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 2-44; eber, E. et al., "Functional Group Assisted Clathrate Formation - Scissor-Like y Roof-Shaped Host Molecules", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 45-135; y MacNicol, D.D. et al., "Clathrates y Molecular Inclusión Phenomena" , Chemical Society Reviews (1978), Vol. 7, No. 1, pp . 65-87. Se sabe que la conversión en clatratos de la ciclodextrina aumenta la solubilidad y estabilidad de ciertos compuestos, facilitando así su uso como agentes farmacéuticos. Ver, por ejemplo, Saenger, W. , "Cyclodextrin Inclusión Compounds in Research and Industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl . (1980), Vol . 19, pp. 344-362; Patente U.S. No. 4,886,788 (Schering AG) ; Patente U.S. No. 6,355,627 (Takasago) ; Patente U.S. No. 6,288,119 (Ono Pharmaceuticals) ; Patente U.S. No. 6,14,969 (Ono Pharmaceuticals) ; Patente U.S. No. 6,235,780 (Ono Pharmaceuticals); Patente U.S. No. 6,262,293 (Ono Pharmaceuticals); Patente U.S. No. 6,225,347 (Ono Pharmaceuticals); y Patente U.S. ' No. 4,935,446 (Ono Pharmaceuticals) .
"Mamífero" incluye a los humanos y los animales domésticos tales como animales de laboratorio, y los animales domésticos, (e.g., los gatos, perros, cerdos, vacas, ovejas, cabras, caballos y conejos), y los animales no domésticos, tales como vida silvestre, y similares.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" o "excipiente" incluyen, sin limitación cualquier material inactivo que se combina con un compuesto de espiro-oxindol de la invención con el fin de producir una forma de dosificación de medicamento para administración tópica. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" pretende incluir, pero no se limita a, cualquier solvente, agentes para mejorar la penetración, antioxidantes, agentes e refuerzo (i.e., espesantes), bases de ungüentos, protectores, adsorbentes, demulcentes, emolientes, conservantes, humectantes, tampones, adyuvantes, potenciadores de la biodisponibilidad, portadores, agentes de deslizamiento, agentes edulcorantes, diluyentes, tintes/colorantes, potenciadores del sabor, solubilizantes (incluyendo surfactantes ) , agentes humectantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, estabilizantes y agentes isotónicos, que han sido aprobados por un organismo regulador, tales como por ejemplo, pero no se limitan a, Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos o Canadá Salud, como aceptables para uso en una formulación para la administración tópica de un ingrediente farmacológicamente activo, y/o se consideran generalmente reconocido como materiales seguros (materiales GRAS) , y/o se listan en la Guía de Ingredientes inactivos publicada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. El "Excipiente farmacéuticamente aceptable" también puede comprender los excipientes aceptables que figuran en Remington: The Science y Practice of Pharmacy, Fox, 21st ed. 2005. Los excipientes ejemplares farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: ácido ascórbico y ésteres; alcohol bencílico; benzoato de bencillo; hidroxitolueno butilado ( "BHT" ) ; hidroxiariisolbutilado ( "BHA" ) ; triglicéridos caprílico/cáprico; alcohol cetílico; agentes quelantes (e.g., el EDTA y ácido cítrico); colesterol; polímeros entrecruzados a base de ácido acrílico (e.g., Carbopol®) ; decil metil sulfóxido; sebacato de dietilo; dimetilamina ("DMA"); dimeticona ; dimetilsulfóxido; dietilenglicol monoéter (e.g.,, Transcutol® P) ; diisopropil adipato (e.g., Ceraphyl® 230); etanol; flavinoide ; glutatión; glicerina; glicerol oleato/propilenglicol (e.g., Arlacel 186); monooleato de glicerilo; gliceril caprilato/caprato y PEG-8 (polietilenglicol) caprilato/caprato complejo; macrogolglicéridos carpilocaproilo (e.g., Labra.sol®) ; monocaprilato de glicerilo (e.g., Capmul® MCM C8) ; monolinoleato de glicerilo (e.g., Maisine™ 35-1); monooleato de glicerilo (e.g., Peceol™) ; monoestearato de glicerilo; hexilenglicol ; hidroxipropil- ß-ciclodextrina (??-ß-CD) ; alcohol isopropílico ; miristato de isopropilo; laurocaprama; (e.g., Azone®) ; glicéridos lauroil macrogol-32 (e.g., Gelucire® 44/14); hidroxiestearato de macrogol-15 (e.g., Solutol® HS15); triglicéridos de cadena media (e.g., Miglyol® 810, Miglyol® 840 o Miglyol® 812) ; laurato de metilo; W-metil-2-pirrolidina (e.g., Pharmasolve®) ; aceite mineral; mono diglicéridos (e.g., Capmul® MCM) ; octildodecanol ; agido oleico; alcohol oleílico; aceite de cacahuete; 1 , 2 -pentanodiol ; polisorbatos (e.g., Tween® 80); polietileno glicol (e.g., PEG-8, PEG 400, PEG1000, PEG 3350, PEG 6000, o Lutrol® E 400); aceite de ricino polioxil 35 (e.g., Cremophor® EL); aceite dé ricino hidrogenado polioxil 40 (e.g., Cremophor® HR 40) ; propilenglicol; propileno glicol diacetato; propilenglicol monocaprilato (e.g., Capmul PG-8, Capryol 90); propilenglicol monolaurato (e.g., Capmul PG-12) ; propilenglicol monooleato; 2-pirrolidona; aceite de soya; alcohol estearílico; sulfobutiléter- ß -ciclodextrina (e.g., Capitsol®) ; tocoferoles (e.g., acetato de vitamina E) ; a-tocoferol polietileno glicol-succinato (TPGS) ; agua ; y vaselina blanca.
Excipientes adicionales aceptables farmacéuticamente se describen en este documento.
"Solventes" se refieren a las sustancias que disuelven fácilmente otras sustancias, tal como un compuesto de espiro-oxindol de la invención, con el fin de formar una solución. Los solventes adecuados para los fines de esta invención incluyen polietilenglicol (e.g., PEG 400, PEG 100, y el PEG 3350), dietilenglicol mono etil éter (e.g., Transcutol®) , Tween 80, alcoholes (e.g., alcohol oleílico y alcohol estearílico) , Labrasol®, triglicérido caprílico/cáprico, ésteres de ácidos grasos (e.g., miristato de isopropilo, y adipato de diisopropilo (e.g., Céraphyl® 230)), sebacato de dietilo, propileno glicol monocaprilato (e.g., Capmul® PG-8), propilenglicol laurato (e.g., Capmul® PG-12 ), mono diglicéridos (e.g., Capmul® MCM) , gliceril monocaprilato (e.g., Capmul® MCM C8), triglicéridos de cadena media, hexilenglicol, mono-oleato de glicerilo (e.g., Peceol™) , 1,2-pentanodiol, octildodecanol , glicerilo mono- linoleato (e.g., Maisine™ 35-1) , alcohol isopropílico, glicerol oleato/propilenglicol (e.g., Arlacel® 186), aceite mineral, agua y glicerina.
Los "Agentes para mejorar la penetración" se refieren a las sustancias que aumentan la permeabilidad de la piel o mucosa para un ingrediente farmacológicamente activo, preferiblemente un compuesto de espiro-oxindol de la invención, así como para aumentar la velocidad a la que el ingrediente activo penetra a través de la piel o mucosa de un mamífero, preferiblemente un humano. Los agentes de penetración adecuados para los propósitos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfóxido (DMSO) , decilmetilsulfóxido, laurocaprama (e.g., Azone®) , pirrolidonas (e.g., 2-pirrolidona, y iV-metil-2- pirrolidina (Pharmasolve®) , surfactantes , alcoholes (e.g., alcohol oleílico) , ácido oleico, polietilenglicol (e.g., PEG 400), dietilenglicol mono etil éter (e.g., Transcutol®) , ésteres de ácidos grasos de (e.g., miristato de isopropilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol, y monooleato de propilenglicol ) . Un agente mej orador de la penetración puede ser utilizado independientemente o se puede utilizar más de uno en una composición farmacéutica de la invención.
Las "Bases para ungüento" se refieren a sustancias que funcionan como un vehículo y mejoran la penetración en la piel con el fin de entregar un ingrediente farmacológicamente activo, preferiblemente un compuesto de espiro-oxindol de la invención, a la zona a ser tratada en el mamífero, preferiblemente un humano. Las "bases para ungüento" adecuadas para los fines de esta invención incluyen, pero no se limitan a, glicoles de polietileno (e.g., PEG 400 y PEG 3350) . Una base de ungüento se puede utilizar independientemente o se puede utilizar más de una base en una composición farmacéutica de la invención.
Los "Agentes de refuerzo" se refieren a sustancias que aumentan la viscosidad y/o la estabilidad física de una composición farmacéutica de la invención. Los "agentes de refuerzo" adecuados para los fines de esta invención incluyen, pero no están limitados a, alcohol estearílico, Carbopoles, dimeticona y polímeros. Un Agente de refuerzo se puede Utilizar independientemente o se puede utilizar más de uno en una composición farmacéutica de la invención.
Los "antioxidantes " se refieren a sustancias que son capaces de prevenir la oxidación de otra molécula, "antioxidantes" adecuados para los fines de esta invención incluyen, pero no se limitan a, hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , tocoferóles (e.g., acetato de. vitamina E) , flavinoide, glutatión, ácido ascórbico y sus ásteres, DMSO, y agentes quelantes (e.g., EDTA y ácido cítrico) .
La "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye tanto sales de adición de ácido y de bases.
La "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen las propiedades biológicas de efectividad y propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseable, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, Y, ácidos orgánicos tales como, ¦ pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2 , 2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico , ácido benzoico, ácido 4 -acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ' ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano- 1 , 2 -disulfónico, ácido etanosulfónico , ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido Iaúrico, ácido maléico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1, 5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oleico,' ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4 -aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, succínico , ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, y similares.
La "Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2 -dietilaminoetanol , diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, tríetanolamina, trometamina, purinas , piperazina, piperidina, jW-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Particularmente las bases orgánicas preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Una "Composición Farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de espiro-oxindol de la invención y un medio generalmente aceptado en el arte para la administración tópica del compuesto espiro-oxindol a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los excipientes farmacéuticamente aceptables. Para los fines de esta descripción, la frase "composición farmacéutica" es intercambiable con la frase "formulación farmacéutica" .
La "enfermedad o condición mediada por canal de sodio" se refiere a una enfermedad o condición que se mejora o se alivia por la modulación del canal de sodio e incluye, pero no sé limitan a, dolor o neuralgia post-herpética . Otros ejemplos de las enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio se divulgan más adelante.
La "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de espiro-oxindol de la invención o una composición farmacéutica de la invención que, cuándo se administra a un mamífero, preferiblemente un humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, de la enfermedad o condición indicada en el mamífero^ preferiblemente un ser humano. La cantidad del compuesto espiro-oxindol o la composición farmacéutica que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto espiro-oxindol , la composición farmacéutica, la naturaleza de la enfermedad o condición y su severidad, otras condiciones (e.g., edad, peso, estado general de salud) que afectan la salud de los mamíferos a ser tratados, y la manera de administración, así como también de la potencia, la biodisponibilidad y la vida media in vivo de los componentes de la composición farmacéutica usada, pero se puede determinar rutinariamente por un experto ordinario versado en el arte en cuanto a su propio conocimiento y de esta comunicación.
El "Tratar" o "tratamiento" como se usa aquí abarca -el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que tiene la enfermedad o condición de interés, e incluye: (I) Prevenir la enfermedad o condición que ocurra en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la enfermedad pero todavía no se ha diagnosticado que la tenga; (Ii) Inhibir la enfermedad o condición, i.e., detener su desarrollo; (Iii) Aliviar la enfermedad o condición, i.e., causar la regresión de la enfermedad o condición; o (iv) Aliviar los síntomas resultantes de la enfermedad o condició .
Como se usa en este documento, los términos "enfermedad" y "condición" pueden utilizarse indistintamente o pueden ser diferentes en que la enfermedad o condición particular puede no tener un agente conocido que la cause (es decir que la etiología aún no ha sido resuelta) y por lo tanto, no está todavía reconocida como una enfermedad, sino solamente como una condición indeseable o síndrome, en el que un conjunto más o menos específico de síntomas han sido identificados por los clínicos.
La "Analgesia" se refiere a una ausencia de dolor en respuesta a un estímulo que normalmente sería doloroso.
La "Alodinia" se refiere a una condición en la que una sensación normalmente inocua, tal como la presión o toque ligero, se percibe como si fuera extremadamente doloroso.
IMPLEMENTACIONES DE LA INVENCIÓN De los diversos aspectos de la invención expuestos anteriormente en el resumen de la invención, se prefieren ciertas implementaciones .
De las composiciones farmacéuticas de la invención, como se expuso anteriormente en el Resumen de la invención, una implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente seleccionado de la lista de ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables, como se estableció en las definiciones anteriores.
' Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol, como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde los excipientes aceptables farmacéuticamente se seleccionan entre uno o más solventes, opcionalmente de uno o más agentes para mejorar la penetración, opcionalmente de uno o más agentes de refuerzo, opcionalmente de uno o más bases de ungüentos, y opcionalmente de uno o más antioxidantes.
Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol, como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dos o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre uno o más solventes, opcionalmente de uno o más agentes para mejorar la penetración, opcionalmente de uno o más agentes de refuerzo, opcionalmente de uno o más bases de ungüentos, y opcionalmente de uno o . más antioxidantes.
Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dos o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde los excipientes aceptables farmacéuticamente se seleccionan entre uno o más solventes, de uno o más agentes para mejorar la penetración, a partir de uno o más agentes de refuerzo, de una o más bases de ungüentos, y opcionalmente de uno o más antioxidantes .
Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol, como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables, es un solvente seleccionado de polietilenglicol , dietilenglicol monoetil éter, polisorbatos , alcoholes, macrogolglicéridos carpilocaproilo, triglicérido caprílico/cáprico , ésteres de ácidos grasos, sebacato de dietilo, propilenglicol monocaprilato, propilenglicol laurato, mono diglicéridos , gliceril monocaprilato, triglicéridos de cadena media, hexilenglicol, monooleato de glicerilo, 1, 2-pentanodiol, octildodecanol , gliceril mono-linoleato, oleato de glicerol/propilenglicol , aceite mineral, agua o glicerina.
Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros , ? una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables, es un agente que mejora la penetración seleccionado de dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, laurocaprama, pirrolidonas , surfactantes, alcoholes, ácido oleico, polietilenglicol , dietilenglicol monoetil éter, o esteres de ácidos grasos.
Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol, como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables es un agente de refuerzo seleccionado entre alcohol estearílico, carbopoles, dimeticona o polímeros.
Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables, es una base para ungüento seleccionada a partir de polietileno glicoles.
Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del¦ mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde uno de los excipientes f rmacéuticamente aceptables es un antioxidante-seleccionado de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocdferoles, flavinoides, glutatión, ácido ascórbico y ésteres, dimetii sulfóxido, o agentes quelantes.
Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol, como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables está presente en una concentración de cerca de 0,01% p/p hasta cerca de 99% p/p- Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racéraica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde un primer excipiente farmacéuticamente aceptable es un solvente presente en una concentración de cerca de 30% p/p a cerca de 70% p/p, un segundo excipiente farmacéuticamente aceptable es un agente que mejora la penetración, presente en una concentración de cerca de 2% p/p a cerca de 25% p/p, un tercer excipiente farmacéuticamente aceptable es un agente que mejora la penetración, presente en una concentración de cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p, un cuarto excipiente farmacéuticamente aceptable es un agente que mejora la penetración, presente en una concentración de cerca de 1% p/p a cerca de 25% p/p, un quinto excipiente farmacéuticamente aceptable es un agente de refuerzo presente en una concentración de cerca de 0,1% p/p a cerca de 10% p/p, un sexto excipiente farmacéuticamente aceptable es un antioxidante presente en una concentración de cerca de 0,01% p/p a cerca de 2% p/p, y un séptimo excipiente farmacéuticamente aceptable es una base para ungüento presente en una concentración de cerca de 10% p/p a cerca de 50% p/p.
Otra implementación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde un primer excipiente farmacéuticamente aceptable es un solvente presente en una concentración de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p, un segundo excipiente farmacéuticamente aceptable es un agente que mejora la penetración, presente en una concentración de cerca de 5% p/p a cerca de 15% p/p, un tercer excipiente farmacéuticamente aceptable es un agente gue mejora la penetración, presente en una concentración de cerca de 2.5% p/p a cerca de. 7.5% p/p, un cuarto excipiente farmacéuticamente aceptable es un agente que mejora la penetración, presente en una concentración de cerca de 2.5% p/p a cerca de 7.5% p/p, un quinto excipiente farmacéuticamente aceptable es un agente de refuerzo presente en una concentración de cerca de 0,1% p/p a cerca de 7.5% p/p, un sexto excipiente farmacéuticamente aceptable es un antioxidante presente en una concentración de cerca de 0.05% p/p a cerca de 1% p/p, y un séptimo excipiente farmacéuticamente aceptable es una base para ungüento presente en una concentración de cerca de 15% p/p a cerca de 30% p/p.
Otra implementación es una composición farmacéutica . que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de un solvente seleccionado de PEG 400 o PEG 3350; uno o más agentes que mejoran la penetración seleccionados de Transcutol® P, oleil alcohol o miristato de isopropilo; un agente de refuerzo seleccionado de alcohol estearílico ; una base para ungüento seleccionada de PEG 400 o PEG 3350; y un antioxidante seleccionado de hidroxitolueno butilado.
De esta implementación, una implementación adicional es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol, como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el PEG 400 está presente en una concentración de cerca de 30% p/p a cerca de 70% p/p, Transcutol® P está presente en una concentración de cerca de 2% p/p a cerca de 25% p/p, alcohol oleílico está presente en una concentración de de cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p, miristato de isopropilo está presente en una concentración de cerca de 1% p/p a cerca de 25% p/p, alcohol estearílico está presente en una concentración de cerca de 0,1% p/p a cerca de 10% p/p, BHT está presente en una concentración de cerca de 0,01% p/p a cerca de 2% p/p, y PEG 3350 está presente en una concentración de cerca de 10% p/p a cerca de 50% p/p.
De esta implementación, una impleraentación adicional es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el PEG 400 está presente en una concentración de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p, Transcutol® P está presente en una concentración de cerca de 5% p/p a cerca de 15% p/p, alcohol oleílico está presente en una concentración de cerca de 2,5% p/p a cerca de 7,5% p/p, isopropilo está presente en miristato de una concentración de cerca de 2,5% p/p a cerca de 7,5% p/p, estearil alcohol está presente en una concentración de cerca de 0,1% p/p a cerca de 7,5% p/p, BHT está presente en una concentración de cerca de 0,05% p/p a cerca de 1% p/p, y PEG 3350 está presente en una concentración de cerca de 15% p/p a cerca de 30% p/p.
De todas las implementaciones anteriores, una implementación adicional es en la que el compuesto espiro-oxindol está presente en una concentración de cerca de 0,1% p/p a cerca de 10% p/p.
De esta implementación, una implementación adicional es en la que el compuesto espiro-oxindol está presente en una concentración de cerca de 2% p/p a cerca de 8% p/p.
De todas las implementaciones anteriores, una implementación adicional es en la que la composición farmacéutica comprende el compuesto espiro-oxindol en una concentración de 2,0% p/p; PEG 400 en una concentración de 52,9% p/p; Transcutol® P en una concentración de 10% p/p; alcohol oleílico en una concentración de 5% p/p; miristato de isopropilo en una concentración de 5% p/p; alcohol estearílico en una concentración de 5% p/p; hidroxitolueno butilado en una concentración de 0,1% p/p; y PEG 3350 en una concentración de 20% p/p de la composición farmacéutica.
• De todas las implementaciones anteriores, otra implementación adicional es en la que la composición farmacéutica comprende el compuesto espiro-oxindol en una concentración de 4% p/p; PEG 400 en una concentración de 50,9% p/p; Transcutol® P en una concentración de 10% p/p; alcohol oleílico en una concentración de 5% p/p; miristato de isopropilo en una concentración de 5% p/p; alcohol estearílico en una concentración de 5% p/p; hidroxitolueno butilado en una concentración de 0,1% p/p; y PEG 3350 en una concentración de 20% p/p de la composición farmacéutica.
De todas las implementaciones anteriores, otra implementación adicional es en la que la composición farmacéutica comprende el compuesto espiro-oxindol en una concentración de 4% p/p; PEG 400 en una concentración de 50,9% p/p; Transcutol® P en una concentración de 5% p/p; alcohol oleílico en una concentración de 5% p/p; miristato de isopropilo en una concentración de 5% p/p; alcohol estearílico en una concentración de 10% p/p; hidroxitolueno butilado en una concentración de 0,1% p/p; y PEG 3350 en una concentración de 20% p/p de la composición farmacéutica.
De todas las implementaciones anteriores, otra implementación adicional es en la que la composición farmacéutica comprende el compuesto espiro-oxindol en una concentración de 8% p/p; PEG 400 en una concentración de 46,9% p/p; Transcutol® P en una concentración de 10% p/p; alcohol oleílico en una concentración de 5% p/p; miristato de isopropilo en una concentración de 5% p/p; alcohol estearílico en una concentración de 5% p/p; hidroxitolueno butilado en una concentración de 0,1% p/p; y PEG 3350 en una concentración de 20% p/p de la composición farmacéutica.
De todas las implementaciones anteriores, una implementación adicional es en la que el compuesto espiro-oxindol es un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
De los métodos para tratar, prevenir o aliviar una enfermedad o condición mediada por canal de sodio en un mamífero, como se expuso anteriormente en el Resumen de la invención, una implementación comprende administrar tópicamente al mamífero, preferiblemente un humano, en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de cualquiera e las implementaciones anteriores de la composición farmacéutica de la invención.
De esta implementación, una implementación adicional está es en la que dicho enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, neuralgia post-herpética, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por trauma, dolor quirúrgico, dolor post-operatorio, prurito, osteoartritis , neuralgia del trigémino eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, dolor por el nacimiento del niño, dolor de trabajo de parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerosa, dolores crónicos, dolor persistente, dolor mediado periféricamente, dolor mediado centralmente, dolor de cabeza crónico, migraña dolor de cabeza, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza tensional, dolor del miembro fantasma, lesión de nervios periféricos, y combinaciones de los mismos.
Las Implementaciones específicas de las composiciones farmacéuticas de la invención y los métodos de uso de las composiciones farmacéuticas de la invención se describen con más detalle a continuación.
UTILIDAD DE LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto espiro-oxindol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de mediadas por canal de sodio, preferiblemente enfermedades o condiciones relacionadas con el dolor, tales como por ejemplo, la neuralgia post-herpética, osteoartritis, y dolor post-operatorio persistente, en un mamífero mediante la administración tópica de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica al mamífero, preferiblemente un humano, en necesidad del mismo.
Las enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio de particular interés para la invención son aquellas enfermedades o condiciones que se mejoran o alivian mediante la modulación, preferiblemente la inhibición (o bloqueo) , del canal de sodio. Preferiblemente las enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio, de la invención son aquellas enfermedades o condiciones que se atenúan o alivian por la modulación, preferiblemente la inhibición (o bloqueo) de los canales neuronales de sodio dependientes del voltaje (Nav's), incluyendo, pero no se limitan a, dolor o neuralgia post-herpética .
En consecuencia, la invención proporciona un método para tratar una amplia gama de enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio en un mamífero, preferiblemente un humano, en donde las enfermedades o condiciones se seleccionan entre, pero no se limitan a, dolor, neuralgia post-herpética (PHN) , dolor post-operatorio, prurito, dolor asociado con el VIH, el tratamiento del VIH, neuropatía inducida, la neuralgia del trigémino eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, eudinia, sensibilidad al calor, dolor asociado con la esclerosis múltiple (MS) , la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , neuropatía diabética dolorosa, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, tendinitis, bursitis, esguinces de músculo-esqueléticos, tenosinovitis , condromalacia rotuliana, miositis, miotonía (incluyendo pero no limitado a miotonia relacionada con SCN4A) , paramiotonía, rabdomiolisis , distonía paroxística, síndromes de miastenia, hipertermia maligna, enfermedades relacionadas con toxinas del canal de sodio, dolor por cáncer, síndrome de piernas inquietas, fibromialgia y enfermedades neurodegenerativas, así como otros desordenes neurológicos incluyendo esclerosis múltiple, mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención.
Para efectos de esta invención y a menos que se defina específicamente otra cosa en este documento, el término "dolor" se refiere a todas las categorías de dolor y se reconoce que incluye, pero no se limitan a, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor idiopático, dolores neurálgicos, dolor, orofacial, dolor por quemadura, dolor somático, dolor visceral, dolor miofacial, dolor dental, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por trauma, dolor quirúrgico, dolor post-quirúrgico, dolor por el nacimiento del niño, dolor e trabajo de parto, distrofia simpática refleja, avulsión del plexo braquial, dolor agudo (e.g., dolor del músculo-esquelético y postoperatorio) , dolor crónico, dolor persistente, dolor mediado periféricamente, dolor mediado centralmente, condiciones asociadas con el dolor cefálico, dolor del miembro fantasma, lesión del nervio periférico, dolor posterior . a un ataque, lesiones talámicas, radiculopatía, dolor por VIH, dolor post-herpético, y combinaciones de los mismos.
El prurito, conocido comúnmente como picazón y también conocido como prurito, es una condición' dermatológica común. Aunque las causas exactas del prurito son complejos y poco conocidos, ha sido ampliamente reconocido por estar mediado por las neuronas sensoriales, algunas de las cuales también median en las respuestas al dolor. En particular, se cree que el canal de sodio probablemente comunica o propaga a lo largo del axón nervioso las señales de picazón a lo largo de la piel. La transmisión de los impulsos de picazón produce una sensación desagradable que produce el deseo o el reflejo de rascarse .
Desde un nivel neurobiológico, se cree que hay una complejidad compartida de mediadores específicos, relacionados con las vías neuronales y los procesos centrales de la picazón y el dolor y los datos recientes sugieren que hay una superposición entre el dolor y la comezón relacionados con mediadores periféricos y/o receptores (I, et al., Nature Revie s Neuroscience , 7:535-547, 2006). Sorprendentemente, el dolor y picazón tienen mecanismos similares de la sensibilización neuronal en el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central, pero también presenta diferencias interesantes.
Por ejemplo, los estímulos dolorosos ligeramente por el ¦ rascado son efectivos en la supresión de la sensación de picazón. En contraste, los analgésicos tales como opioides pueden generar prurito severo. La interacción antagonista entre el dolor y la picazón puede ser explotada en la terapia del prurito, y la investigación actual se concentra en la identificación de objetivos comunes para el futuro de la terapia analgésica y antiprurito. El COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ha demostrado que tiene efectos analgésicos en un número de modelos animales en dosis orales que van desde 1 mg/kg a 100 mg/kg.
En consecuencia, el COMPUESTO A, como un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede ser útil para el tratamiento de prurito.
Los tipos de prurito, incluyen, pero no están limitados a -. a) Prurito psoriásico, picazón debida a la hemodiálisis , y picazón causada por desordenes de la piel (por ejemplo, dermatitis) , desordenes sistémicos, neuropatía, factores psicogénicos o una mezcla de los mismos; b) Picazón causada por reacciones alérgicas, picaduras de insectos, de hipersensibilidad (por ejemplo, la piel seca, eczema, psoriasis) , las condiciones inflamatorias, acné, o lesiones; c) Irritación de la piel o el efecto inflamatorio por la administración de otros terapéuticos, tales como, por ejemplo, antibióticos, antivirales y antihistaminicos , y d) Picazón causada por infecciones virales, tales como picazón asociado con neuralgias post-herpética .
La utilidad general del compuesto espiro-oxindol , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la invención como anti bloqueador del canal de sodio se describe en la Solicitud de Patente No. O 06/110917. En particular, la utilidad general del compuesto espiro-oxindol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usado en las composiciones farmacéuticas de la invención en la mediación, especialmente la inhibición, el flujo del ión en el canal de sodio se ha determinado utilizando los ensayos descritos eh la Solicitud de Patente Publicada PCT No. WO 06/110917. La utilidad general del COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable, usada en las composiciones farmacéuticas de la invención en el tratamiento de las enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio se puede establecer en modelos de la industria animal estándar y modelos animales divulgados en la Solicitud de Patente Publicada PCT No. WO 06/110917 para demostrar la eficacia del compuesto espiro-oxindol , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de tales enfermedades y condiciones.
Por consiguiente, esta invención proporciona un método para tratar una amplia gama de enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio, preferiblemente enfermedades o condiciones neuronales mediadas por canal de sodio dependiente de voltaje, en un mamífero, preferiblemente un ser humano, a través de la inhibición del flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en el mamífero, preferiblemente un canal neuronal de sodio dependiente de voltaje, en donde el método comprende administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención como se estableció anteriormente.
Como se señaló anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio,, preferiblemente enfermedades o condiciones neuronales mediadas por canal de sodio dependiente de voltaje. En particular, las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento o disminución de la severidad de una enfermedad o condición en la que la activación o la hiperactividad de uno o más de los canales neurónales de sodio dependientes de voltaje seleccionado de Navl.l, Navl · 2 , Nav1.3, Navl-4, Nav1.5, Navl .6 Navl .7 , Navl .8 o Nav "1.9 está implicado en la enfermedad o condición. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento o disminución de la severidad de una enfermedad o condición en la que está implicada la activación o la hiperactividad de Navl .7 en la enfermedad o condición, como el dolor o neuralgia post-herpética .
En consecuencia, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, condición o desorden en donde la activación o la hiperactividad de una o más canales neurónales de sodio dependientes de voltaje seleccionado de Navl.l, Nav1.2, Navl .3 , Navl .4 , Navl .5 , Navl .6 Nav1.7, Navl .8 o Nav "1.9 está implicado en la enfermedad, padecimiento o desorden, en la cual los métodos comprenden administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención como se estableció anteriormente.
A continuación se establece una divulgación adicional de la utilidad de las composiciones farmacéuticas de la invención .
PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO ESPIRO-OXINDOL DE LA INVENCIÓN El compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, utilizado en las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por los métodos descritos en la Solicitud de Patente Publicada PCT No. WO 06/110917, o por métodos conocidos por alguien versado en el arte. El Compuesto. A y su correspondiente (R) -Enantiómero , y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar por los métodos descritos en la Solicitud de Patente Publicada PCT No. WO 2011/002708, cuya descripción relevante se describe en este documento en su totalidad, o por métodos conocidos por alguien versado en el arte.
El COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y su correspondiente (R) -enantiómero se pueden preparar mediante la resolución del compuesto espiro-oxindol utilizando ya sea métodos quirales de cromatografía líquida de alta presión o por métodos de cromatografía de lecho móvil simulado, como se describe más adelante en el siguiente esquema de reacción en la que "HPLC quiral" se refiere a cromatografía quiral líquida de alta presión y "SMB" se refiere a cromatografía de lecho móvil simulado: ESQUEMA DE LA REACCIÓN Compuesto espiro-oxindol Compuesto A (R) -enantiómero Alguien de ordinario versado en el arte reconocerá variaciones en el esquema de reacción anterior que son apropiados para la resolución de los enantiómeros individuales .
Alternativamente, el COMPUESTO A y su correspondiente (R) -enantiómero se puede sintetizar a partir de materiales de partida quirales que son conocidos o se preparan fácilmente usando procedimientos semejantes a los que se conocen.
Preferiblemente, el COMPUESTO A obtenido por los métodos de resolución descritos en este' documento está sustancialmente libre del (R) -enantiómero o contiene solamente trazas del (R) -enantiómero.
Los siguientes ejemplos de síntesis sirven para ilustrar los métodos de resolución descritos por el Esquema de Reacción anterior y no pretenden limitar el alcance de la invención .
EJEMPLO DE SÍNTESIS 1 Síntesis de 1 ' - { [5- ( trifluorometil ) furan- 2 -il] metil} espiro [furo [2 , 3-f] [1,3] benzodioxol-7 , 3 ' -indol] - 2' (l'H)-ona (compuesto espiro-oxindol ) A una suspensión de espiro [furo [2, 3-f] [1 , 3] benzodioxol-7 , 3 ' -indol] -2 ' (11 H) -ona (1,0 g, 3,6 mmol) , que se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud de Patente Publicada PCT No. WO 06/110917, y carbonato de cesio (3,52 g, 11 mmol) en acetona (50 mi) se añadió 2-bromometil-5- trifluorometilfurano (1,13 g, 3,9 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a 55-60°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/9 - l/l) para dar 1'-{ [5- (trifluorometil) furan-2-il] metil}espiro [furo [2, 3-f] [1,3] benzodioxol-7, 3 ' -indol] -2 ' (1¦ H) -ona, i.e., el compuesto Espiro-oxindol, (1.17 g, 76%) como un sólido blanco: pf 139-141°C; ¾ N R (300 MHz , CDC13) d 7,32-6,97 (m, 5H) , 6,72 (d, J =3,24 Hz, 1H) , 6,66 (s,lH), 6,07 (s,lH) , 5,90-5,88 (m, 2H) , 5,04 (ABq, 2H) , 4,74 (ABq, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 176.9, 155.7, 153.5, 148.8, 142.2, 141.9, 140.8, 140.2, 139.7, 139.1, 132.1, 129.2, 124.7, 124.1, 123.7, 121.1, 120.1, 117.6, 114.5, 114.4, 110.3, 109.7, 103.0, 101.9, 93.8, 80.0, 57.8, 36.9, MS (ES +) m/z 430.2 (M + 1) , 452.2 (M + 23) ; Cal ' d para CzzH^Fs Os C, 61,54%; H, 3.29%; N, 3.26% encontrado: C, 61.51%; H 3.29%; N, 3.26%.
EJEMPLO DE SÍNTESIS 2 Resolución del compuesto de Espiro-oxindol por HPLC Quiral el Compuesto espiro-oxindol se resolvió ,en el COMPUESTO A y el correspondiente (R) -enantiómero por HPLC quiral bajo las siguientes condiciones: Columna: Chiralcel ® OJ-RH, de 20 mm I.D. ? 250 mm, 5 mic; Lot : OJRH CJ-EH001 (Daicel Chemical Industries, Ltd) Eluyente : acetonitrilo/agua (60/40, v/v, isocrático) Tasa de flujo: 10 mL/min Tiempo de corrida: 60 min Carga: 100 mg de compuesto de fórmula (I) en 1 mi de acetonitrilo Temperatura: Ambiente Bajo las condiciones anteriores de HPLC quiral, el (R) -enantiómero, e.i., (R-l ' -{ [5- (trifluorometil) furan-2-il] metil } espiro [furo [2 , 3-f] [1,3] benzodioxol-7 , 3 ' -indol] -2' ( 1 ' Jí) -ona , se aisló como la primera fracción como un sólido blanco; ee (exceso enantiomérico) > 99% (analítico OJRH, 55% de acetonitrilo en agua); pf 103-105°C; 1H NMR (300 MHz , DMS0-de) d 7,32-6,99 (m, 5H) , 6,71 (d, J =3,3524 Hz, 1H) , 6,67 (s,lH), 6,05 (s,lH), 5,89 (ABq, 2H) , 4,73 (ABq, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 177.2, 156.9, 152.0, 149.0, 142.4, 142.0, 141.3, 132.0, 129.1, 123.9, 120.6, 119.2, 117.0, 112.6, 109.3, 108.9, 103.0, 101.6, 93.5, 80.3, 58.2, 36.9; MS (ES +) m/z 430.2 (M + 1), [a] D -17.46 (c 0,99, DMSO) . El COMPUESTO A, i.e., (S) -1 ' -{ [5- (trifluorometil) furan-2-il] metiljespiro- [furo [2 , 3-f] [1, 3] benzodioxol-7 , 3 ' -indol] - 2' (l'H)-ona se aisló como la segunda fracción como un sólido blanco; ee > 99% (OJRH analítico, 55% acetonitrilo en agua) ,· pf 100-102°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.32-6.99 (m, 5H) , 6.71 (d, J = 3.43 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1 H) , 6.05 (s, 1 H) , 5.89 (ABq, 2H) , 5.03 (ABq, 2H) , 4.73 (ABq, 2H) ; nC 'NMR (75 MHz, CDCI3) d 177.2, 155.9, 152.0, 149.0, 142.4, 142.0, 141.3, 132.0, 129.1 , 123.9, 120.6, 119.2, 117.0, 112.6, 109.3, 108.9, 103.0, 101.6, 93.5, 80.3, 58.2, 36.9; MS ( ES+ ) m/z 430.2 (M + 1), [a]D +14.04 (c 0.99, DMSO).
EJEMPLO DE SÍNTESIS 3 Resolución del compuesto de espiro-oxindol por Cromatografía SMB. El compuesto espiro-oxindol se resolvió en el COMPUESTO A y el correspondiente (R) -enantiómero por cromatografía SMB bajo las siguientes condiciones: Extracto de: 147 , 05 mL/min Refinado: 76,13 mL/min Eluyente : 183,18 mL/min Alimentación: 40 mL/min Reciclaje : 407,88 mL/min empo de corrida: 0,57 min Temperatur : 25°C Presión : 46 bar La solución de alimentación (25 g del compuesto de fórmula (I) en 1,0 L de fase móvil (25:75:0.1 (v: v: v) de mezcla de acetonitrilo/metanol/ácido trifluoroacético) ) se inyectó continuamente en el sistema SMB (Unidad Novasep Licosep Laboratorio) , que estaba equipado con ocho columnas idénticas en configuración 2-2-2-2 que contiene 110 g (por columna, 9,6 cm, 4,8 cm I.D.) de AD chiralpack como fase estacionaria. El (R) -enantiómero que eluye primero estaba contenido en la corriente de refinado y el segundo enantiómero que eluye (COMPUESTO A) estaba contenido en la corriente de extracto. Los datos de caracterización del COMPUESTO A y el (R) -enantiómero obtenido a partir de la resolución SMB eran idénticos a los obtenidos anteriormente utilizando HPLC quiral .
PREPARACIÓN DE LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA INVENCIÓN La preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención emplea técnicas convencionales de formulación farmacéutica, química medicinal y similares, que están dentro de la experiencia de una persona de ordinario versada en el arte. Tales técnicas se explican completamente en la literatura. La preparación de composiciones farmacéuticas se describe, por ejemplo, en Re ington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. (Lippincott Williams & Wilkins, (2005) y Ansel et al, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th Ed. (Med, PA: Williams & Wilkins, 2005) que se incorpora por referencia.
Las composiciones farmacéuticas de la invención están preferiblemente en forma de ungüento. Los ungüentos son semisólidos que contienen poca o ninguna agua y se preparan típicamente mezclando el ingrediente activo con una base grasa o no grasa, con la ayuda de una maquinaria apropiada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
Se entiende que los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en cualquiera de las composiciones farmacéuticas tópicas de la invención son preferiblemente estériles y / o preferiblemente han sido aprobadas por la United States Food and Drug Administration, European Medicines Agency o Health Canadá, como aceptables para su uso en formulaciones tópicas para ser administradas a seres humanos y animales.
En la preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención, se hicieron amplios estudios, tales como estabilidad y solubilidad, para proporcionar composiciones farmacéuticas que permitieran que · la cantidad deseada terapéuticamente eficaz del ingrediente activo, i.e., el compuesto espiro-oxindol , como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente el COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se disuelva en una o más excipientes farmacéuticamente aceptables y que permita que el ingrediente activo se solubilice fácilmente en la composición farmacéutica, y estuviera bien conservado para múltiples aplicaciones. Además, las composiciones farmacéuticas necesitan ser físicamente y químicamente estables a temperatura ambiente durante un período de tiempo adecuado, preferiblemente por un período de tiempo de alrededor de 1 mes a cerca de 5 años, más preferiblemente durante un período de tiempo de cerca de 1 año a cerca de 3 años .
El compuesto espiro-oxindol de la invención, en particular, el Compuesto A, es relativamente lipofílico y tiene escasa solubilidad en agua. La solubilidad del compuesto A en agua es menor que 5 g/mL. Además, el compuesto A tiene un log P calculado de alrededor de 3,07, y no contiene grupos funcionales que se puedan ionizar por cambios de pH y en consecuencia cambiando el pH de una solución a 2, 7,4 y 12 no cambia la solubilidad del ' COMPUESTO A, que se mantiene en 5 yg / mL.
Los intentos para mejorar la solubilidad del compuesto A, para su uso en una composición farmacéutica tópica, preferiblemente como un ungüento, se llevaron a cabo utilizando una variedad de técnicas de solubilización . El objetivo era llevar a cabo una investigación exhaustiva del uso de diversos excipientes farmacéuticamente aceptables, para maximizar la solubilidad del compuesto A. Por lo tanto una serie de estudios de solubilidad, que se realizaron usando técnicas estándar de pruebas de solubilidad, se llevaron a cabo para identificar el excipiente (s) adecuado (s) y / o las combinaciones de excipientes para alcanzar la concentración de la dosis objetivo para el compuesto A. la solubilidad del compuesto A en estos estudios se determinó por espectrofotometría UV utilizando el longitud de onda UV de absorbancia del COMPUESTO A a 312 nm.
Además de los estudios de solubilidad realizados, se llevaron a cabo una serie de estudios de estabilidad para determinar la estabilidad química y física de las composiciones farmacéuticas preparadas.
Con base en los resultados obtenidos a partir de los estudios de estabilidad y de solubilidad y de los resultados obtenidos en los estudios de eficacia in vivo, se prepararon las siguientes composiciones farmacéuticas representativas de la invención: TABLA 1 En general, cada excipiente farmacéuticamente aceptable puede estar presente en un composición farmacéutica de la invención en una concentración de cerca de 0,5% p/p a cerca de 99,0% p/p. Lo más preferido es que cada excipiente farmacéuticamente aceptable pueda estar presente en una composición ' farmacéutica de la invención en una concentración de cerca de 1% p/p a cerca de 90% p/p. Aún más preferido, es que cada excipiente farmacéuticamente aceptable pueda estar presente en una composición farmacéutica de la invención en una concentración de cerca de 10% p/p a cerca de 80, 0% p/p.
Preferiblemente, en un composición farmacéutica de la invención, el PEG 400 está presente en una concentración de cerca de 30% p/p cerca de 70% p/p, el Transcutol ® P está presente en una concentración de cerca de 2% p/p a cerca de 25% p/p, el alcohol oleílico está presente en una concentración de cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p, el miristato de isopropilo está presente en una concentración de cerca de 1% p/p a cerca de 25% p/p, el alcohol estearílico está presente en una concentración de cerca de 0,1% p/p a cerca de 10% p/p, el BHT está presente en una concentración de cerca de 0,01% p/p a cerca de 2% p/p, y el PEG 3350 está presente en una concentración de cerca de 10% p/p a cerca de 50% p/p.
Más preferiblemente, en un composición farmacéutica de la invención, el PEG 400 está presente en una concentración de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p, el Transcutol ® P está presente en una concentración de cerca de 5% p/p a cerca de 15% p/p, el alcohol oleílico está presente en una concentración de cerca de 2,5% p/p a cerca de 7,5% p/p, el miristato de isopropilo está presente en una concentración de cerca de 2,5% p/p a cerca de 7,5% p/p, el estearil alcohol está presente en una concentración de cerca de 0,1% p/p a cerca de 7,5% p/p, BHT está presente en una concentración de cerca de 0,05% p/p a cerca de 1% p/P y PEG 3350 está presente en una concentración de cerca de 15% p/p a cerca de 30% p/p.
Preferiblemente, en una composición farmacéutica de la invención, el compuesto espiro-oxindol, como un enantiómero, racemato una o una mezcla no racémica de enantiómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una concentración de cerca de 0,1% p/p a cerca de 10% p/p, y preferiblemente desde cerca de 2% p/p hasta cerca de 8% p/p.
La estabilidad de las composiciones farmacéuticas descritas aquí, se puede probar de manera convencional, e.g., mediante la medición del COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y sus productos de degradación, disolución, friabilidad, tiempo de disgregación, contenido microbiano, apariencia y/o microscopía, durante períodos definidos de tiempo.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán estables durante un período de tiempo de entre cerca de 1 mes y cerca de 5 años cuando se mantienen a una temperatura entre cerca de 5°C a cerca de 50°C. Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán estables durante un período de tiempo de entre cerca de 6 meses y cerca de 4 añps si se mantiene a una temperatura entre cerca de 15°C y cerca de 45°C. Aún más preferiblemente, las composiciones f rmacéuticas de esta invención será estable durante un período de tiempo de entre cerca de 6 meses y alrededor de 3 años cuando se mantienen a una temperatura entre cerca 25°C y cerca de 40°C. En una implementación más preferida, las composiciones farmacéuticas son estables cuando se mantienen a una temperatura de entre cerca de 25 °C y cerca de 40°C durante un período de tiempo tal como un año, y preferiblemente de 2 años. Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas son estables durante 3 años .
Las composiciones farmacéuticas de la invención expuestas anteriormente en la Tabla 1 se pueden preparar como se expone en el siguiente EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1. Se entiende, sin embargo, que alguien versado en el arte será capaz de preparar las composiciones farmacéuticas por métodos similares o por métodos conocidos por un experto en la técnica. También se entiende que el experto en el arte sería capaz de preparar de una manera similar como se describe a continuación otras composiciones farmacéuticas la invención no específicamente ilustradas a continuación, mediante el uso de los componentes adecuadas y modificando los parámetros de la preparación según sea necesario.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Un recipiente estándar de fabricación con una hélice/eje se tara y se registra el peso tara. Mezclando continuamente con la hélice el alcohol oleilíco, miristato de isopropilo, Transcutol ® P, PEG 3350, alcohol estearílico, PEG 400 y butilhidroxitolueno (BHT) se añade al recipiente en las cantidades antes indicadas en la Tabla 1, un excipiente a la vez hasta obtener una solución homogénea se obtiene antes de la adición del excipiente siguiente, a preferiblemente 60°C a 70 °C. A la mezcla resultante se añade la cantidad deseada de COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cantidad indicada anteriormente en la Tabla 1 preferiblemente a 60°C a 70°C. La mezcla resultante se mezcla durante un período de tiempo adecuado, preferiblemente por un período de tiempo de entre cerca de 30 minutos y cerca de 1 hora. Al finalizar (cuando el COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está completamente disuelto) , el mezclador de hélice se retira y se inicia el proceso de homogenización . Se utiliza un' mezclador Silverson (Modelo No. L4RT) se utiliza para la homogeneización, donde se lleva a cabo la homogeneización durante 10 minutos y. la velocidad del rotor se mantiene a 6000 rpm. Durante el proceso de homogeneización, la temperatura de la solución se controla constantemente, se mantiene a preferiblemente entre cerca de 60°C y cerca de 70°C. Después que la homogeneización se ha completado, se retira la fuente de calor para enfriar la mezcla, y rápidamente se interrumpe el propulsor de la hélice para que se forme un ungüento y la temperatura alcanza un valor adecuado, preferiblemente 35°C o menos. Los lados del recipiente se raspan continuamente hacia abajo durante la etapa de enfriamiento y la etapa de mezcla para asegurar que el ungüento sea homogéneo. El ungüento resultante se transfiere entonces a un recipiente apropiado.
El proceso descrito anteriormente se puede llevar acabo utilizando un equipo condicional y bajo condiciones convencionales conocidas por aquellos versados en el arte. Todas las materias primas que se usaron se obtuvieron de varios fabricantes con excepción del COMPUESTO A, que se obtiene como se describe aquí.
ADMINISTRACIÓN E LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA INVENCIÓN Las composiciones farmacéuticas de la invención son para ser administradas tópicamente a un mamífero, preferiblemente un humano. La composición farmacéutica se aplica tópicamente a un sitio en o adyacente a una región donde se desea el tratamiento. Típicamente, se recomienda de una a cuatro aplicaciones por día de una composición farmacéutica de la invención durante el período de tratamiento, o se puede volver a aplicar con la frecuencia necesaria. El alivio se obtiene normalmente en cuestión de minutos y tiene una duración por períodos de duración variable que van desde minutos hasta horas, incluso aún, en algunos casos, días.
Generalmente, la cantidad de la formulación farmacéutica de la invención aplicada a la zona afectada de la piel varía desde cerca 0,02 g/cm2 de área superficial de la piel hasta cerca de 0,5 g/cm2, preferiblemente, 0,1 g/cm2 a cerca de 0,30 g/cm2 de área superficial de la piel.
En algunas implementaciones , la composición farmacéutica de la invención, . cuando se administra tópicamente a la piel de un mamífero en necesidad del mismo, sólo ejerce un efecto local.- En otras implementaciones, la composición farmacéutica de la invención, cuando se administra tópicamente a la piel de un mamífero que lo necesite, además, tiene un efecto sistémico .
La aplicación dé la composición farmacéutica de la invención se puede realizar por un profesional médico o por el paciente. En ciertas implementaciones , para la máxima efectividad y una absorción aumentada, el área a la que se administre la composición farmacéutica de la invención primero se debe limpiar, por ejemplo usando un astringente, tal como un antiséptico estándar comercial o alcohol. El área a continuación se deja secar, y la composición farmacéutica de la invención se aplica sobre el área objetivo y se frota hasta que toda la composición farmacéutica ha sido absorbida o no queda ningún residuo sobre la piel.
Típicamente, una cantidad terapéutica efectiva exitosa de una composición farmacéutica de la invención cumplirá todos o algunos de los siguientes criterios. Como se apreciará por un experto en el arte, la dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de espiro-oxindol de la invención, como un enantipmero, racemato una o una mezcla no racémica de enantiómeros , preferiblemente como el COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, será tal que es eficaz para su finalidad prevista (e.g., prevenir, reducir o aliviar el dolor). En general, un compuesto de espiro-oxindol de la invención, como un enantiómero, racemato una o una mezcla no racémica de enantiómeros, preferiblemente como el COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una composición farmacéutica de la invención en una cantidad de cerca de 2% a cerca de 10% del peso total de la composición, preferiblemente en una cantidad de cerca de 4% a cerca de 8% del peso total de la composición, más preferiblemente, de cerca de 4% a cerca de 6 % del peso total de la composición.
La potencia (tal como se expresa por el valor IC50) del COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, debe ser inferior a 10 µ?, preferiblemente por debajo de ?µ? y más preferiblemente por debajo de 50 nM. El IC50 ("Concentración Inhibitoria - 50%") es una medida de la cantidad de compuesto necesaria para alcanzar el 50% de inhibición de flujo de iones a través de un canal de Sodio, durante un período de tiempo específico, en un ensayo de la invención. Por Ejemplo, el COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se evaluó por el ensayo de influjo de guanidina divulgado en la Solicitud de Patente publicada PCT No. O 06/110917, demostró un IC50 de menos de una concentración ?µ?.
Los destinatarios de la administración de . las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser cualquier animal vertebrado, tales como los mamíferos. Entre los mamíferos, los destinatarios preferentes son los mamíferos del orden de los primates (incluyendo los seres humanos, los simios y monos) , Arteriodactyla (incluyendo caballos, cabras, vacas, ovejas y cerdos), Rodenta (incluyendo ratones, ratas, conejos y hámsteres) , y carnívora (incluyendo gatos y perros) . Entre las aves, los destinatarios preferentes son los pavos, pollos y otros miembros del mismo orden. Los destinatarios más preferidos son los seres humanos.
TERAPIA COMBINADA Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden combinar ventajosamente con uno o más de otros agentes terapéuticos o con cualquier combinación de los mismos, en el tratamiento enfermedades y condiciones mediadas por canal de sodio. Por Ejemplo, la composición farmacéutica de la invención se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado, en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo, pero no limitados a: • analgésicos opiáceos, e.g., morfina, heroína, cocaína, oximorfina, levorfanol, levalorfano, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, la metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina; • Analgésicos no opiáceos, e.g., acetaminofen y salicilatos (e . g . , aspirina); • Los medicamentos antiinflamatorios no asteroideos (AINE) , e.g., ibuprofeno (Advil ®) , naproxeno , fenoprofeno, ketoprofeno, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufeno, flufenisal, flurbiprofeno, indometacina, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, nimesulida, nitroflurbiprofen, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin y zomepirac ; • An iconvulsivos , e.g., carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina y pregabalina; • antidepresivos, tales como antidepresivos tricíclicos, amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina, duloxetina y nortriptilina; • inhibidores selectivos COX-2 , e.g., celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib y lumiracoxib ; • alfa-adrenérgicos , e.g., doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidine , modafinilo, y 4-amino-6 , 7-dimetoxi-2- (5-metano sulfonamido- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il) -5 - (2-piridil) quinazolina; • barbitúricos sedantes, e.g., amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital , metarbital, metohexital, pentobarbital , fenobartital , secobarbital , talbutal, teamylal y tiopental; • antagonistas de taquiquininas ( K) , particularmente un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1 ,e.g., ( R, 9R) -7 - [3,5-bis ( trifluorometil) bencil) ] -8,9, 10 , ll-tetrahidro-9-metil-5-(4 - metilfenil) -7H- [1, 4] diazocino [2,1-g] [1, 7] -naftiridina-6-13-diona (TAK-637 ), 5 - [ [2R, 3S) -2 - [(1 R) -1 - [3,5-bis (trifluorometilfenil] etoxi-3- (4 fluorofenil) -4 -morfolinil] -metil] -1, 2-dihidro-3H-l, 2 , 4-triazol-3-ona (MK-869) , aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-' [ [2-metoxi-5- (triflugrometoxi) fenil] -raetilamino] -2 fenilpiperidina (2S, 3S) ; · paracetamol ; • antagonista de los receptores metabotrópicos de glutamatp (mGluR) los; • anestésicos locales tales como mexiletina y lidocaína; • Corticoesteroides tales como dexametasona; · antagonistas muscarínicos , e.g., tolterodina, propiverina, cloruro de tropsium t, darifenacina, 1 solifenacina, temiverina e ipratropio; • canna inoides ; • agonistas del receptor vanilloide (e.g., resinferatoxina) o antagonistas (e.g., capsazepina) ; • agentes tópicos (e.g., lidocaína, capsacina y resiniferotoxina) ; • relajantes musculares como las benzodiacepinas , baclofeno, carisoprodol , clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol y orfrenadina,- • antihistamínicos o antagonistas' Hl; • Antagonistas del receptor N DA; • Inhibidores de la pdev; • Tramado1 ®; • Analgésicos colinérgicos (nicotina) ,- • Ligando alfa-2-delta; • Antagonistas del subtipo de prostaglandina E2 ; • Antagonostas del leucotrieno B , e • Inhibidores de la 5-lipoxigenasa.
Las enfermedades y condiciones .mediadas por canal de sodio que se pueden tratar y/o evitar con el uso de tales combinaciones incluyen, pero no se limitan a, el dolor, neuralgia post herpética- (PHN) , dolor post-operatorio, prurito, dolor asociado con el VIH, neuropatía inducida por el tratamiento del VIH, neuralgia del trigémino, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, eudinia, sensibilidad al calor, dolor asociado con la esclerosis múltiple (MS) , la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , neuropatía diabética dolorosa, neuropatía periférica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, tendinitis, bursitis, esguinces de músculo-esqueléticos, tenosinovitis , condromalacia rotuliana, miositis, miotonía (incluyendo pero no limitada a miotonía relacionada con SCN4A) , aramiotoní , rabdomiolisis , distonía paroxística, síndromes de miastenia, hipertermia maligna, fibrosis quística, enfermedades relacionadas con toxina del canal de sodio, dolor por cáncer, síndrome de piernas inquietas, fibromialgia, enfermedades neurodegenerativas, así como otros desordenes neurológicos incluyendo esclerosis múltiple.
Como se usa aquí, "combinación" se refiere a cualquier mezcla o permutación de una composición farmacéutica de la invención con una o más agentes terapéuticos adicionales. A menos que el contexto deje claro otra cosa, "combinación" puede incluir 'entrega simultánea o secuencialmente de una composición farmacéutica de la invención con uno o más agentes terapéuticos. A menos que el contexto deje claro otra cosa, "combinación" puede incluir formas de dosificación de una composición farmacéutica de la invención con otro agente terapéutico. A menos que el contexto deje claro otra cosa, "combinación" puede incluir diferentes vías de administración de una composición farmacéutica de la invención con otro agente terapéutico. Por Ejemplo, la composición farmacéutica de la invención se administra por vía tópica en combinación con otro agente terapéutico que se administra por vía oral. A menos que el contexto deje claro otra cosa, "combinación" puede incluir formulaciones de una composición farmacéutica de la invención con otro agente terapéutico. Las formas de dosificación, las vías de administración y las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, lo descrito aquí .
ARTÍCULO DE FABRICACIÓN La presente Invención también proporciona kits que contienen una composición farmacéutica de la invención. El kit también incluye instrucciones para el uso de la composición¦ farmacéutica para modular la actividad de los canales de sodio, para el tratamiento del dolor, así como otras utilidades como se describe aquí. Preferiblemente, un paquete comercial contendrá una o más dosis unitarias de la composición farmacéutica. Será evidente para los expertos en el arte que tales composiciones que son sensibles a la luz y/o al aire pueden requerir un empaque y/o formulación especial. Por Ejemplo, se pueden utilizar empaques que sean opacos a la luz, y o sellados al contacto con el aire del ambiente, y/o formulados con recubrimientos o excipientes adecuados .
La invención puede ser aún mejor entendida por medio de los siguientes ejemplos biológicos no limitantes que describen ensayos que se pueden llevar a cabo para demostrar la utilidad de la invención.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Proporcionalidad de la dosis en dolor inflamatorio crónico inducido por CFA En esta prueba, la hiperalgesia mecánica se evaluó con un filamento electrónico von Frey por medio de un anestesiómetro Electrovonfrey (Modelo 2290, IITC Life Science, Woodland Hills, CA) . Después de una semana completa de aclimatación a la instalación de vivero, se inyectaron subcutáneamente 150 L de la emulsión (CFA) del "adyuvante de Freund completo", (CFA suspendido en una emulsión aceite/solución salina (1: 1) a una concentración final de 0,5 mg/ml) en la superficie plantar del tobillo de la articulación posterior izquierda de ratas bajo ligera anestesia con isoflurano. A los animales se les permitió recuperarse de la anestesia y se evaluaron los umbrales mecánicos nociceptivas de línea base de todos los animales una semana después de la administración de CFA. Todos los animales se habituaron a las cámaras experimentales durante 20 minutos en el día del experimento. Los animales fueron asignados aleatoriamente a cinco grupos diferentes de prueba incluyendo un grupo de control del vehículo y 4 grupos con las composiciones farmacéuticas con el COMPUESTO A al 1%, 2%, 4% y 8% (p/p) . Después de las mediciones de la línea base, los animales fueron anestesiados con isoflurano, afeitados en el sitio de aplicación, y luego dosificados mediante la aplicación de 50 mg de las composiciones de ensayo sobre la totalidad ipsilateral de la pata trasera y el tobillo. Los animales se colocaron a continuación en tubos de plexiglás durante 30 minutos para evitar la remoción temprana/ingestión del medicamento. Las composiciones de ensayo se aplican dos veces al día durante 3 días. En el cuarto día, inmediatamente después de la aplicación, los animales fueron colocados en tubos durante 15 minutos y, luego se retiraron y colocaron en cajas de plexiglás durante 15 minutos antes de hacer mediciones sacando la pata. Los umbrales Von Frey sacados se miden como el promedio de varias determinaciones independientes hechas en de 1-2 minutos en cada uno de las patas afectadas de cada animal 30 minutos después de la dosis. El punto de tiempo utilizado se determinó previamente para mostrar el mayor efecto analgésico para cada composición de ensayo.
Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles se midieron utilizando el modelo de 2290 del anestesiómetro Electrovonfrey . (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) . Los animales fueron colocados en un conjunto elevado de cajas de plexiglás sobre la superficie de una malla de cieno. Después de 15 minutos de acomodación, un pelo Von Frey se aplicó perpendicularmente a la superficie plantar de las patas ipsilaterales traseras de los animales con suficiente fuerza, medida en gramos, para obtener una respuesta clara de la pata. La respuesta indica una retirada del estímulo doloroso y constituye el punto final de eficacia .
Resultados En la línea base, no hubo diferencias significativas entre los promedios de las mediciones von Frey de la pata sacada para los 5 grupos de prueba. En el cuarto día de la dosis a los 30 minutos tras la administración, . los grupos tratados con las composiciones farmacéuticas del COMPUESTO A al 2%, 4%, y 8% (p/p) , todos mostraron aumentos estadísticamente significativos en los umbrales von Frey mecánicos de la pata sacada según lo expresado por el cambio porcentual desde la línea base (CFB) para indicar un efecto analgésico (Ver la Figura 1) . El efecto analgésico para las composiciones con. el compuesto A aumentó con dosis crecientes hasta la dosis más alta ensayada de 8% (p/p) , que mostró el máximo porcentaje de CFB en 45,1%. El grupo de dosis l%(p/p), sin embargo, no demostró un aumento observable en el umbral von Frey mecánico de la pata sacada. Los resultados, según se expone en la Figura 1, indican que las composiciones del COMPUESTO A tienen efectos analgésicos en el modelo de dolor inflamatorio inducidc? por CFA en el 1 intervalo de 2% a 8% (p/v) EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Lapso de tiempo de la eficacia en el Modelo de Dolor Neuropático; Lesión por Constricción Crónica.
El dolor neuropático se caractreriza por dolor espontáneo y evocado por estímulo de la alodinia y la hiperalgesia . Las composiciones farmacéuticas de la invención se evaluaron por el modelo de Lesión por Constricción Crónica utilizando ratas Sprague-Dawley, como se describe a continuación.
Se hizQ una incisión de aproximadamente 3 cm a través de la piel y la fascia a nivel de la mitad del muslo de la pierna izquierda trasera de una rata con una hoja de bisturí No. 10. El nervio ciático izquierdo fue expuesto a través de la disección roma a través del bíceps femoral con cuidado para reducir al mínimo la hemorragia. Se anudaron cuatro ligaduras flojas a lo largo del nervio ciático con cuatro suturas catgut crómico a intervalos de 1 mm a 2 mm. La tensión de las ligaduras flojas se ajustó ló suficiente para inducir ligera constricción del nervio ciático cuando se observa bajo un microscopio de disección cc-n un aumento de 4 veces. Como controles simulados, el nervio ciático derecho se expuso y manipuló de la misma manera como se describió anteriormente, excepto que las suturas no estaban ajustadas sobre el nervio. El ungüento antibacteriano se aplicó directamente en la herida, y el músculo se cerró con suturas esterilizadas. Se aplicó Betadine ® sobre los músculos y sus alrededores, seguido por el cierre de la piel con grapas quirúrgicas .
Se permitió desarrollar una neuropatía dolorosa, por lo menos durante 14 días en la pata ipsilateral según lo determinado por la disminución de los umbrales de retirada de la pata a un estímulo mecánico. Sólo aquellos con hiperalgesia significativa, según lo determinado por el umbral reducido de la retirada de la pata al filamento von Frey, medido en gramos, se incluyeron en el estudio. Todos los animales incluidos en el estudio mostraron umbrales de sacada de la pata de <12 g.
Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos táctiles se midieron utilizando el anestesiómetrp modelo de 2290 Electrovonfrey (IITC Life Science,. Woodland Hills, CA) . Los animales fueron colocados en una caja de plexiglás elevada en una superficie de malla de cieno. Después de 15 minutos de acomodación, un pelo Von Frey se aplicó perpendicularmente a la superficie plantar de las patas ipsilaterales traseras de los animales con suficiente fuerza, medida en gramos, para obtener una respuesta clara de la pata. La respuesta indica una retirada del estímulo doloroso y constituye el punto final de eficacia. La fuerza (en gramos) necesaria para obtener una respuesta nítida de la sacada se registró antes de la dosificación como una medida de la línea base, y en múltiples momentos después de la dosis.
Tres días antes de la medición de la línea base, los animales fueron anestesiados con isoflurano y el conjunto de las patas traseras ipsilaterales, incluyendo la parte superior del muslo área de la escotadura ciática y el tobillo y el pie se afeitaron. Los animales fueron asignados aleatoriamente a uno de los 4 grupos diferentes de prueba incluyendo un grupo de control del vehículo, un 5% (p/v) , lidocaína (Xylocaine ®) , y 2 composiciones farmacéuticas de la invención que comprenden el Compuesto A al 4% (p/p) que contiene ya sea 5% o 10% de Transcutol ® P. Después de la medición de la línea base, se aplicaron 100 mg de la composición de ensayo se aplicó sobre toda el área afeitada. Los animales fueron colocados en tubos de plástico por lo menos 15 minutos, para evitar la remoción /ingestión tempranas del medicamento. Posteriormente, los animales fueron colocados en la caja de plexiglás 15 minutos antes de la medición von Frey en los momentos respectivos. Los umbrales Von Frey de sacada se midieron como el promedio de varias determinaciones independientes hechas a 1-2 minutos entre cada una, en la pata afectada de cada animal a las 0,5, 1 y 2 horas después de la dosificación.
Resultados El cambio promedio del porcentaje de la línea base (CFB) para los umbrales de cada uno de los grupos de sacada de la pata se muestra en la Figura 2. Las observaciones de +23,1%, +26,3%, y +33,8% de CFB se hicieron para los grupos con 5% (p/v) de lidocaina y 4% (p/p) del COMPUESTO A en Transcutol ® P 5% y 10% 0,5 horas después de la dosis, respectivamente. Una hora después de la dosificación, se observaron +18,1% y +26,7% de CFB para los grupos de tratamiento con 4% (p/p) del COMPUESTO A en 5% y 10% de Transcutol ® P, respectivamente. No se observaron cambios significativos (p> 0,05) en el grupo de tratamiento con lidocaina 5% (w / v) en ningún momento, después de 0,5 horas de la dosificación. El grupo con el COMPUESTO A 4% (p/p) en Transcutol al 10% mostró efectos analgésicos desde 0,5 horas hasta 2 horas después de la dosis, con una eficacia mejorada y una mayor duración de la analgesia en comparación con el grupo del COMPUESTO A al 4% (p/p) en transcutol al 5%. Ambos grupos con el COMPUESTO A al 4% (p/p) presentaron un efecto analgésico más duradero al compararlos con el grupo con lidocaína al 5% que mostró efectos analgésicos sólo hasta 0,5 horas después de la dosificación en el modelo de dolor neuropático inducido por CCI.
EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Modelo de neuropatía diabética STZ Este estudio evalúa la eficacia de una composición farmacéutica de la invención en el modelo de dolor neuropático STZ inducido en ratas macho Sprague-Dawley, después de la dosificación aguda, en comparación con un 5% (p /v) de lidocaína tópica (xilocaína ®) y 1,16 % (p/v) de diclofenaco tópico (Voltaren ®) . Un modelo de neuropatía diabética periférica dolorosa (PDN) en roedores que imita la condición humana se creó mediante la inducción de un estado diabético en la rata a través de la ablación de las células beta pancreáticas que producen insulina. Una única inyección de estreptozotocina (STZ) destruye las células beta en las ratas y produce un estado diabético que con el tiempo progresa a neuropatía diabética periférica dolorosa (PDN) .
La estreptozotocina (STZ) se disolvió en tampón de citrato (20 mM, pH 4,5) y se administró en una dosis de 60 mg/kg, intraperitoneal , para inducir la muerte de las células pancreáticas beta. El nivel de glucosa en sangre se midió una vez a la semana después de la inyección, utilizando el sistema de Monitoreo AccuSoft. Se administró la inyección de refuerzo dos semanas después de la primera inyección a los animales que no presentaron niveles elevados de glucosa en la sangre tras la primera inyección. Los animales con concentraciones plasmáticas de glucosa por encima de 16 mmol/L se consideraron diabéticos y se incluyeron en el estudio de hiperalgesia y alodinia, que son signos de dolor neuropático diabético, se controlaron mediante la prueba de von Frey como se describe a continuación. Las mediciones von Frey se registraron para ambas patas, la izquierda y la derecha. Sólo aquellos con hiperalgesia significativa según lo determinado por el umbral reducido, medida en gramos, de la sacada de la pata al filamento de von Frey se incluyeron en el estudio. El estudio fue ejecutado durante la 8 " semana después de la inyección de STZ . Durante este tiempo su estado de salud fue monitoreado de cerca.
Los animales se dividieron aleatoriamente en 4 grupos experimentales (n = 7 animales por grupo) incluyendo un control vehículo con 5% (p/v) de lidocaína (xilocaína ®) , 1,16% (p/v) de diclofenaco (Voltaren ®) , y una composición farmacéutica con 4% (p /p) del COMPUESTO A. Después de la medición de la línea base, se aplicaron 50 mg de la composición de ensayo sobre toda la pata izquierda. Los animales se colocaron a continuación en tubos de plexiglás durante 15 minutos para evitar la remoción/ingestión temprana del medicamento, y luego se trasladaron a la caja de plexiglás para la medición von Frey. Los umbrales de sacada de la pata de los animales por los estímulos táctiles mecánicos se midieron utilizando el anestesiómetro Electrovonfrey (Modelo 2290, IITC Life Science, Woodland Hills, CA) . Los animales se colocaron en una caja de acrílico elevada sobre una superficie de malla de alambre. Después de 15 minutos acomodación, se aplicó perpendicularmente un pelo von Frey flexible (Punta N° 15) a la superficie plantar de las patas ípsilaterales traseras de los animales, con fuerza suficiente para provocar una respuesta clara de la pata. La respuesta indica una retirada del estímulo doloroso y constituye el punto final de eficacia. La fuerza (g) necesaria para provocar una respuesta de retirada nítida se registró antes de la dosificación como una medida de línea base, y en 30 minutos tras la administración.
Las medidas de retirada se registraron para ambas patas la pata (izquierda) tratada y la pata (derecha) no tratada. Los datos von Frey para la sacada se analizaron utilizando el programa de análisis estadístico GraphPad Prism 5. Un ANOVA de una vía se utilizó para el análisis multivariado con ajuste de Bonferroni. Para el análisis univariado se utilizó un test-t no pareado. Los resultados se expresan como media + SEM. Los valores que alcanzaron un nivel de significancia p <0.05 fueron considerados estadísticamente significativos.
Resultados En la línea base, no hubo diferencias significativas entre los cuatro grupos de prueba en las mediciones de von Frey para la pata sacada de las patas tratadas, ni tampoco hubo diferencias entre las medidas de la pata trasera izquierda y derecha.
A los 30 minutos de la administración, el porcentaje promedio de cambio de la línea base (CFB) para los umbrales de cada uno de los grupos de sacada de la pata (de patas tratadas) se presenta en la Figura 3. El cambie? de la línea base alcanzó 44,9% para el grupo de dosificación con el COMPUESTO A 4% (p/p) (p <0,05), sustancialmente por encima del cambio del 25,9% desde la línea base observada en el grupo con lidocaína al 5% (p/v) . No se observó CFB significativa en el grupo con diclofenaco 1,16% (p/v).
Por lo tanto, se observó un efecto analgésico local para la composición que contiene 4% (p/p) del COMPUESTO A en el modelo de dolor neuropatico inducido por STZ a los 30 minutos tras la administración, que se manifiesta como un cambio de 44,9% desde la línea base valor, mayor que la eficacia local observada con los compuestos de referencia.
EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Relación entre la eficacia y la exposición sistémica para administración tópica y oral; lesión de constricción crónica El modelo de lesión de de constricción crónica (CCI) , un modelo de dolor neuropático establecido en la rata, se utiliza en este estudio para comparar los niveles de eficacia y la exposición sistémica del compuesto A entre la administración tópica y oral en ratas macho.
Se indujo neuropatía periférica en ratas mediante la colocación de las ligaduras sueltas constrictivas alrededor del nervio ciático común como se ha descrito por Bennett GJ, y Xie YK, Pain, (1988) 33: pp. 87-107. Ratas macho de ocho semanas de edad Sprague Dawley fueron anestesiados con isoflurano al 3,5%, y se hizo una incisión de 3 cm a través de la piel y la fascial a nivel de la mitad del muslo de la pata izquierda trasera del animal con una hoja de bisturí No. 10. El nervio ciático izquierdo fue expuesto vía la disección roma a través del bíceps femoral, con cuidado para reducir al mínimo hemorragia. Cuatro ligaduras sueltas se unieron a lo largo del nervio ciático usando cuatro suturas de catgut crómico a intervalos de 1 mm a 2 mm. La tensión de las ligaduras flojas era lo suficientemente apretada para inducir ligera constricción del nervio ciático cuando se observan bajo un microscopio de disección con un aumento de 4 veces. Se aplicó ungüento antibacteriano directamente en la herida, y el músculo se cerró con suturas esterilizadas. Se aplicó Betadine ® sobre los músculos y sus alrededores, seguido por el cierre de la piel con grapas quirúrgicas.
Se permite el desarrollo de neuropatía dolorosa, en la pata ipsilateral según lo determinado por la disminución de los umbrales de sacada de la pata a un estímulo mecánico. Sólo aquellos con hiperalgesia significativa según lo determinado por el umbral reducido, medido en gramos, de retirada de la pata al filamento de von Frey se incluyeron en el estudio. Todos los animales incluidos en el estudio mostraron umbrales de retirada de la pata de <12 g.
Se midieron los umbrales de retirada de la pata de los animales a partir de los estímulos táctiles mecánicos utilizando el anestesiometro Electrovonfrey modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) . Los animales fueron colocados en una caja de Plexiglás elevada sobre una superficie de malla de alambre. Después de 15 minutos de acomodación en esta caja, se aplicó un pelo de von Frey perpendicularmente a la superficie plantar de las patas ipsilaterales traseras de los animales, con la suficiente fuerza, medida en gramos, para obtener una respuesta clara de la pata. La respuesta indica una retirada del estímulo doloroso y constituye el punto final de eficacia.
Después de las mediciones de la línea base de la retirada de la patas, los animales fueron divididos aleatoriamente en 4 grupos de prueba diferentes (n = 8 animales por grupo) incluyendo un grupo de control del vehículo para la dosificación oral, un grupo de control del vehículo para la aplicación tópica, y dos grupos de tratamiento. Para los grupos de dosificación oral, a los animales se les administró por sonda oral después de de la medición de la línea base. Las .dosis del COMPUESTO A se eligieron sobre la base de estudios previos que indican que la dosis oral de 25 mg/ g del COMPUESTO A produce una reversión de la respuesta al dolor de aproximadamente la mitad del máximo y' un nivel de eficacia comparable a la de la composición farmacéutica de la invención que comprende el COMPUESTO A al 8% (p/p) . Para los grupos de dosificación tópica, se aplicaron 50 mg de la composición de ensayo sobre la pata y el tobillo ipsilaterales . Los animales fueron colocados en tubos de plástico durante 15 minutos, para evitar la remoción /ingestión tempranas del medicamento. Posteriormente, los animales fueron colocados en la caja de plexiglás durante 15 minutos antes de la medición- de la sacada de la pata. Los umbrales de sacada Von Frey umbrales se midieron como el promedio de varias determinaciones independientes realizadas con 1-2 minutos la una de la otra en la pata afectada de cada animal. Las mediciones de la sacada se tomaron 60 minutos después de la dosificación para el grupo de dosis oral y 30 minutos después de la dosis para el grupo de dosificación tópica, representando, sus respectivos momentos de pico de eficacia segyn lo determinado en estudios previos.
Se tomaron muestras de sangre de los mismos animales inmediatamente después de las medidas de los umbrales de sacada utilizando el procedimiento siguiente en aproximadamente 10-15 minutos después de sus respectivos momentos de eficacia. Las ratas fueron sangradas por punción de la vena yugular, mientras estaban bajo anestesia. Se registró el tiempo en el cual se extrajo cada muestra de sangre, con relación al momento de la dosificación. Cada muestra de sangre (~ 150 L) se recogió en un tubo microvette marcado y revestido con heparina que contenía 10 pL de heparina (100 unidades) y se colocó en hielo inmediatamente. Las muestras de sangre se centrifugaron a 4°C para separar el plasma. El plasma se transfirió a tubos etiquetados y se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido para su almacenamiento a -80°C. Al momento del análisis, el plasma se descongeló y se extrajo utilizando extracción en fase sólida, y se cuántificó la concentración del medicamento en plasma por HPLC/MS/MS.
Los datos de retirada de la pata vori Frey se analizaron utilizando el programa GraphPad Prism 5 software de análisis estadístico. Un A OVA de una vía se utilizó para el análisis multivariado con ajuste de Bonferroni. Se usó el test-t no pareado para el análisis univariado . Los resultados se expresan como media ± SEM. Los valores que alcanzaron un i nivel de significancia p <0.05 se consideraron estadísticamente significativos.
Resultados En la línea base, no hubo diferencias significativas entre las medias de las mediciones de la sacada de pata von Frey para los cuatro grupos de prueba.
El porcentaje promedio de cambio desde la línea base (CFB) para los umbrales de cada uno de los grupos de retirada de la pata se muestran en la Figura 4. A los 60 y 30-minutos después de la dosificación, la CFB alcanzó 44,3% para el grupo con una dosificación oral de 25 mg / kg del COMPUESTO A y 47,1% para el grupo con una dosificación tópico del COMPUESTO A al 8 %(p/p) respectivamente, que era la significancia a (p <0,001) en comparación con los grupos de vehículos y se indicó un efecto analgésico. No se observó significancia estadística entre los grupos CFB de dosificación oral y tópica (p = 0,742).
Las muestras de plasma se obtuvieron de los animales inmediatamente después de la prueba de von Frey. La concentración plasmática sistémica deT COMPUESTO A para los grupos de dosificación oral y tópica se muestra en la Figura 5. El nivel en plasma del COMPUESTO A en el grupo de dosificación tópica fue significativamente menor (~ 20 x) que el nivel en el grupo de dosificación oral (p <0,001) .
La administración tópica del Compuesto A al 8% (p/p) presentó un grado de eficacia (47% CFB) que es comparable a una administración oral de 25 mg / kg de COMPUESTO A (44% CFB) en el modelo de dolor neuropático CCI. La exposición sistémica del plasma al COMPUESTO A fue significativamente menor (~ 20 x) en el grupo de dosificación tópica que en el grupo de dosificación oral. Por lo tanto, el COMPUESTO A suministrado por administración tópica en el modelo de dolor neuropático CCI proporciona una eficacia comparable a la del COMPUESTO A por vía oral, con una exposición sistémica mínima.
**** * A menos que se indique lo contrario, cualquier Patente de los U.S. publicación de Solicitud de Patente, o Solicitud de patente PCT publicada, referida en esta especificación se incorpora aquí por referencia en su totalidad, incluyendo la Solicitud de Patente Provisional U.S. N ° 61/308, 759.
Aunque la invención precedente ha sido descrita con cierto detalle para facilitar la comprensión, será evidente que ciertas modificaciones y cambia puede ponerse en práctica dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente, las implementaciones descritas han de considerarse como ilustrativas y no restrictiva, y la invención no queda limitada a los detalles dados aquí, sino que puede modificarse dentro del alcance y los equivalentes de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para administración tópica a un mamífero, que comprende uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto espiro-oxindol que tiene la siguiente fórmula: Como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica de enantiómeros ,. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
' 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de uno o más solventes, uno o más agentes que mejoran la penetración, uno o más agentes de refuerzo, o una o más bases para ungüento.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además uno o más antioxidantes.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 o 4, en donde cada excipiente farmacéuticamente aceptable está presente en una concentración de 0,01% p/p a 99% p/p.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde se selecciona un solvente PEG 400 o PEG 3350, se selecciona un agente que mejora la penetración entre Transcutol® P, alcohol oleílico, o miristato de isopropilo, un agente de refuerzo que es el alcohol estearílico, una base para ungüento se selecciona de PEG 400 o PEG 3350, y el antioxidante es hidroxitolueno butilado (BHT) .
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el PEG 400 está presente en una concentración de 30% p/p a 70% p/p, el Transcutol® P está presente en una concentración de 2% p/p a 25% p/p, el alcohol oleílico está presente en una concentración de 1% p/p a 10% p/p, el miristato' de isopropilo está presente en una cpncentración de 1% p/p a 25% p/p, el alcohol estearílico está presente en una concentración de 0,1% p/p a 10% p/p, el BHT está presente en una concentración de 0,01% p/p a 2% p/p, y el PEG 3350 está presente en una concentración de 10% p/p a 50% p/p.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde el PEG 400 está presente en una concentración de 45% p/p a 55% p/p, el Transcutol® P está presente en una concentración de 5% p/p a 15% p/p, el alcohol oleílico está presente en una concentración de 2,5% p/p a 7,5% p/p, el miristato de isopropilo está presente en una concentración de 2,5% p/p a 7,5% p/p, el alcohol estearílico está presente en una concentración de 0,1% p/p a 7,5% p/p, el BHT está presente en una concentración de 0,05% p/p a 1% p/p, y el PEG 3350 está presente en una concentración de 15% p/p a 30% p/p.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde el compuesto espiro-oxindol está presente en una concentración de 0,1% p/p a 10% p/p.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde el compuesto espiro-oxindol está presente en una concentración de 2% p/p a 8% p/p.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende compuesto espiro-oxindol en una concentración de 2,0% p/p; PEG 400 en una concentración de 52,9% p/p; Transcutol® P en una concentración de 10% p/p; alcohol oleílico en una .concentración de 5% p/p; miristato de isopropilo en una concentración de 5% p/p; alcohol estearílico en una concentración de 5% p/p; hidroxitolueno butilado en una concentración de 0,1% p/p; y PEG 3350 en una concentración de 20% p/p de la composición farmacéutica.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende el compuesto espiro-oxindol en una concentración de 4% p/p; PEG 400 en una concentración de 50,9% p/p; Transcutol® P en una concentración de 10% p/p; alcohol oleílico en una concentración de 5% p/p; miristato de isopropilo en una concentración de 5% p/p; alcohol estearílico en una concentración de 5% p/p; hidroxitolueno butilado en una concentración de 0,1% p/p; y PEG 3350 en una concentración de 20% p/p de la composición farmacéutica.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende el compuesto espiro-oxindol en una concentración de 4% p/p; PEG 400 en una concentración de 50, .9% p/p; Transcutol® P en una concentración de 5% p/p; alcohol oleílico en una concentración de 5% p/p; miristato de isopropilo en una concentración de 5% p/p; alcohol estearílico en una concentración de 10% p/p; hidroxitolueno butilado en una concentración de 0,1% p/p; y PEG 3350 en una concentración de 20% p/p de la composición farmacéutica.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende el compuesto espiro-oxindol en una concentración de 8% p/p; PEG 400 en una concentración de 46,9% p/p; Transcutol® P en una concentración de 10% p/p; alcohol oleílico en una concentración de 5% p/p; miristato de isopropilo en una concentración de 5% p/p; alcohol estearílico en una concentración de 5% p/p; hidroxitolueno butilado en una concentración de 0,1% p/p; y PEG 3350 en una concentración de 20% p/p de la composición farmacéutica.
15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en donde el compuesto espiro-oxindol es un compuesto de la fórmula siguiente: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para fabricar un medicamento para tratar, prevenir o aliviar una enfermedad o condición mediada por canal de sodio en un mamífero, en donde el medicamento es adaptado para administrarse tópicamente al mamífero que lo necesite .
17. Uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, neuralgia post-herpética, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por trauma, dolor quirúrgico, dolor post-operatorio, prurito, osteoartritis , neuralgia del trigémino, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, dolor por el nacimiento del niño, dolor del trabajo de parto, vejiga neurogénica, colitis ulcerosa, dolores crónicos, dolor persistente, dolor mediado periféricamente, dolor mediado centralmente, dolor de cabeza crónico, dolor de cabeza por migraña, dolor de cabeza sinusal, dolor de cabeza tensional, dolor del miembro fantasma, lesión de nervios periféricos, y las combinaciones de los mismos.
18. Uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el mamífero es un ser humano.
19. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para fabricar un medicamento para el tratamiento del dolor mediante la inhibición de flujo de iones a través de un canal de sodio dependiente de voltaje en un mamífero, en donde el medicamento es adaptado para ser administrado tópicamente al mamífero en necesidad de éste.
20. Uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el mamífero es un humano. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a composiciones farmacéuticas para administración tópica a un mamífero, en donde las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto espiro-oxindol, como un enantiómero, un racemato o una mezcla no racémica, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Estas composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o condiciones mediadas por canal de sodio. 1/5 Cambio en porcentaje en el modelo CFA FIGURA 1
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY158766A (en) 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
EP2325171B1 (en) 2005-05-26 2013-10-09 Aldexa Therapeutics, Inc. Quinoline derivatives for treating retinal diseases
RU2009117642A (ru) 2006-10-12 2010-11-20 Ксенон Фармасьютикалз Инк. (Ca) Применение спирооксиндоловых соединений в качестве терапевтических средств
HRP20150882T1 (hr) 2008-10-17 2015-09-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spirooksindolski spojevi i njihova upotreba kao terapijska sredstva
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
NZ599334A (en) 2009-10-14 2014-03-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
US9814701B2 (en) 2009-12-11 2017-11-14 Aldeyra Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of macular degeneration
SG183484A1 (en) 2010-02-26 2012-09-27 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
CN102946859B (zh) 2010-02-26 2016-03-02 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
KR20150002794A (ko) 2012-04-12 2015-01-07 제논 파마슈티칼스 인크. 치료제로서 유용한 스파이로-옥시인돌 화합물을 위한 비대칭적 합성
CN105120866B (zh) 2013-01-23 2020-02-14 奥尔德拉医疗公司 与毒性醛相关的疾病和治疗
GB201312295D0 (en) * 2013-07-09 2013-08-21 Syntaxin Ltd Suppression of itch
US20150216794A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-06 IVAX International GmbH Methods of treating pain associated with osteoarthritis of a joint with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
AR103636A1 (es) 2015-02-05 2017-05-24 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Métodos de tratamiento de neuralgia postherpética con una formulación tópica de un compuesto de espiro-oxindol
EP3244893A4 (en) * 2015-02-18 2019-01-09 Parion Sciences, Inc. SODIUM CHANNEL BLOCKER FOR SKIN DISEASES
CN118724806A (zh) 2015-08-21 2024-10-01 奥尔德拉医疗公司 氘化化合物和其用途
JP6572392B2 (ja) 2015-12-18 2019-09-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有する、ヒドロキシアルキルアミンおよびヒドロキシシクロアルキルアミンで置換されたジアミン−アリールスルホンアミド化合物
CN114409665A (zh) 2016-06-16 2022-04-29 泽农医药公司 螺-吲哚酮化合物的固态形式
US10100060B2 (en) 2016-06-16 2018-10-16 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric synthesis of funapide
US11040039B2 (en) 2017-10-10 2021-06-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
CA3094710A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Lumosa Therapeutics Co., Ltd. Compositions and methods for treating pruritus
JP2019206497A (ja) * 2018-05-30 2019-12-05 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
US20200038392A1 (en) * 2018-08-03 2020-02-06 Aldeyra Therapeutics, Inc. Topical compositions and methods of preparation and use
JP2021533154A (ja) 2018-08-06 2021-12-02 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
US11197821B2 (en) 2018-09-25 2021-12-14 Aldeyra Therapeutics, Inc. Formulations for treatment of dry eye disease
US11786518B2 (en) 2019-03-26 2023-10-17 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
WO2020223685A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
JP2022547532A (ja) 2019-09-09 2022-11-14 パシラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド ナトリウムチャネルブロッカーを含む徐放性熱硬化性ゲルおよびそれを製造する方法
JP2023526016A (ja) 2020-05-13 2023-06-20 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 医薬製剤およびその使用

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US614969A (en) 1898-11-29 murphy
US3189617A (en) 1961-02-03 1965-06-15 Sterling Drug Inc 1-aryloxindoles and their preparation
DE1956237A1 (de) 1969-11-08 1971-05-13 Basf Ag Spiro-pyrrolizidon-oxindole
DE2113343A1 (de) 1971-03-19 1972-09-21 Thiemann Chem Pharm Fab Indolo[2,3-b] chinolone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3723459A (en) 1971-04-23 1973-03-27 Mc Neil Labor Inc 2-oxospiro (indoline -3,4{40 -thiochroman) derivatives
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
CH577461A5 (es) 1975-08-13 1976-07-15 Robins Co Inc A H
US4670566A (en) 1979-07-12 1987-06-02 A. H. Robins Company, Incorporated 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4440785A (en) 1980-10-30 1984-04-03 A. H. Robins Company, Inc. Methods of using 2-aminobiphenylacetic acids, esters, and metal salts thereof to treat inflammation
US4438130A (en) 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
JPS60142984A (ja) 1983-12-28 1985-07-29 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法
US4569942A (en) 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
JPS6130554A (ja) 1984-07-23 1986-02-12 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤
US4690943A (en) 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4721721A (en) 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
DE3608088C2 (de) 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
CA1322197C (en) 1987-07-17 1993-09-14 Bernd Buchmann 9-halogen-(z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
US5182289A (en) 1988-06-14 1993-01-26 Schering Corporation Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity
DK0429685T3 (da) 1989-07-25 1997-12-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oxoindolderivat
DE3932953A1 (de) 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3935514A1 (de) 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5023265A (en) 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
US5484778C1 (en) 1990-07-17 2001-05-08 Univ Cleveland Hospitals Phthalocynine photosensitizers for photodynamic therapy and methods for their use
AU648359B2 (en) 1990-11-22 1994-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Isonicotinic acid derivatives
US5116854A (en) 1991-06-28 1992-05-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
US5663431A (en) 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5686624A (en) 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5849780A (en) 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5314685A (en) 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
WO1994003427A1 (en) 1992-08-06 1994-02-17 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
US5278162A (en) 1992-09-18 1994-01-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man
US5296478A (en) 1992-10-07 1994-03-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. 1-substituted oxindoles as cognition enhancers
US5776936A (en) 1992-11-13 1998-07-07 Pharmacia & Upjohn Company Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents
DE4242451A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen
US5298522A (en) 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
FR2708606B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
AT400950B (de) 1994-02-04 1996-04-25 Immodal Pharmaka Gmbh Verfahren zur technischen herstellung definierter isomerengemische aus verbindungen mit spirozyklischen - aminocarboxyl- und/oder spirozyklischen - aminocarbonyl-systemen
AU2310895A (en) 1994-04-07 1995-10-30 Cemaf Novel spiro{indole-pyrrolidine} derivatives as melatoninergic agonists, method for preparing same and use thereofas a drug
FR2722195B1 (fr) 1994-07-07 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5618819A (en) 1994-07-07 1997-04-08 Adir Et Compagnie 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds
JPH10510821A (ja) 1994-12-22 1998-10-20 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 四環式スピロ化合物、その製法およびその５ｈｔ１ｄレセプターアンタゴニストとしての使用
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
FR2740136B1 (fr) 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2235686C (en) 1995-10-24 2007-06-26 Sanofi Indolin-2-one derivatives, process for their production and the pharmaceutical compositions containing them
HUP9600855A3 (en) 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0989856B1 (de) 1997-01-20 2010-05-12 IMMODAL PHARMAKA GESELLSCHAFT m.b.H. Verfahren und stoffe zur freisetzung eines wachstumsfaktors aus endothelzellen, und nach dem verfahren freigesetzter wachstumsfaktor sowie seine verwendung
NO317155B1 (no) 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
PT1008588E (pt) 1997-02-10 2003-09-30 Ono Pharmaceutical Co Derivados da 11,15-o-diaklquil-prostaglandina e processo de producao dos mesmos e farmaco que os contem como ingrediente activo
JP2001524124A (ja) 1997-05-07 2001-11-27 ガレン（ケミカルズ）リミティド テストステロンおよびテストステロン前駆体の投与のための膣内薬物送達用具
WO1999033794A1 (en) 1997-12-25 1999-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. φ-CYCLOALKYL-PROSTAGLANDIN E2 DERIVATIVES
JP4087938B2 (ja) 1998-02-04 2008-05-21 高砂香料工業株式会社 ヒノキチオ−ル類の分岐サイクロデキストリン包接化合物からなる抗菌剤およびそれを含有する組成物
EP1422217A3 (en) 1998-04-01 2004-06-16 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US20040038970A1 (en) 1998-06-12 2004-02-26 Societe De Conseils De Recherches Etd' Application Scientifiques, S.A.S. A Paris, France Corp. Beta-carboline compounds
US6235780B1 (en) 1998-07-21 2001-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives
WO2000006556A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Abbott Laboratories Substituted oxazolines as antiproliferative agents
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
AU770377B2 (en) 1999-05-21 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
ATE264330T1 (de) 1999-07-21 2004-04-15 Astrazeneca Ab Verbindungen
ES2306665T3 (es) 1999-07-21 2008-11-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pequeñas moleculas utiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria.
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
DE1252330T1 (de) 1999-11-26 2003-11-27 Mcgill University, Montreal Loci der idiopathischen epilepsie, mutationen derselben und verfahren zu deren verwendung zur feststellung, prognose und behandlung von epilepsie
FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2002-08-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU2002213204A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Selective maxi-K- potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof
US6825220B2 (en) 2000-11-10 2004-11-30 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β 3 agonists
US6670357B2 (en) 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US20030078278A1 (en) 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
JP2005507872A (ja) 2001-08-14 2005-03-24 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
EP1451160B1 (en) 2001-11-01 2010-01-13 Icagen, Inc. Pyrazole-amides for use in the treatment of pain
US7244744B2 (en) 2001-11-01 2007-07-17 Icagen, Inc. Piperidines
ES2242890T3 (es) 2001-11-20 2005-11-16 Eli Lilly And Company Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido.
SE0104341D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
WO2003064425A1 (en) 2002-01-28 2003-08-07 Pfizer Japan Inc. N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US7250442B2 (en) 2002-03-15 2007-07-31 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
GB0213715D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
JP2005535625A (ja) 2002-06-25 2005-11-24 ワイス 皮膚障害の治療におけるチオオキシインドール誘導体の使用
MXPA04012419A (es) 2002-06-25 2005-04-19 Wyeth Corp Uso de derivados de tio-oxindol en el tratamiento de condiciones relacionadas con la hormona.
US7256218B2 (en) 2002-11-22 2007-08-14 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Biguanide and dihydrotriazine derivatives
KR20120102571A (ko) 2003-02-24 2012-09-18 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 테나토프라졸의 거울상 이성질체 및 치료를 위한 그 용도
KR20060009938A (ko) 2003-05-16 2006-02-01 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 양극성 장애 및 연관된 증상의 치료
CA2525323A1 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
CA2525866A1 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Treatment of psychotic and depressive disorders
WO2004100955A1 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
PT1651620E (pt) 2003-07-30 2012-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de piperizina e sua utilização como agentes terapêuticos
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
WO2005016913A1 (en) 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Japan, Inc. Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds as orl-1 receptor ligands for the treatment of pain and cns disorders
WO2005035498A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
US7507760B2 (en) 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
GB0406867D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 F2G Ltd Antifungal agents
CA2560796A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
JP2007530656A (ja) 2004-03-29 2007-11-01 ファイザー株式会社 ＯＲＬ１受容体拮抗薬としてのαアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパンアミド化合物
WO2005099689A1 (en) 2004-04-01 2005-10-27 Case Western Reserve University Topical delivery of phthalocyanines
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
US20070299102A1 (en) 2004-04-08 2007-12-27 Topo Target A/S Diphenyl Ox-Indol-2-One Compounds and Their Use in the Treatment of Cancer
WO2005104711A2 (en) 2004-04-27 2005-11-10 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
WO2005105753A2 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Unibioscreen S.A. Naphthalimide derivatives, methods for their production and pharmaceutical compositions therefrom
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2566477A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2005267331A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
GT200500186A (es) 2004-07-07 2006-03-02 Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits
GT200500183A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
GT200500185A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
JP4677323B2 (ja) 2004-11-01 2011-04-27 キヤノン株式会社 画像処理装置及び画像処理方法
BRPI0518281A2 (pt) 2004-11-18 2008-11-18 Incyte Corp inibidores de 11-beta hidroxilesteràide desidrogenase do tipo i e mÉtodos uso dos mesmos
DE102005007694A1 (de) 2005-02-18 2006-09-21 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
CA2598690C (en) 2005-02-22 2011-11-15 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
MY158766A (en) 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR053713A1 (es) 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
GT200600179A (es) 2005-04-29 2006-11-22 Proceso para preparar oxindoles y tio-oxindoles 3,3-disustituidos
TW200716632A (en) 2005-05-16 2007-05-01 Gilead Sciences Inc Integrase inhibitor compounds
PL1924264T3 (pl) 2005-09-01 2014-03-31 Hoffmann La Roche Diaminopirymidyny jako modulatory P2X<sub>3</sub> I P2X<sub>2/3</sub>
US7888345B2 (en) 2006-06-09 2011-02-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzaepinones as sodium channel blockers
WO2008046065A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
CA2666136A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
RU2009117642A (ru) 2006-10-12 2010-11-20 Ксенон Фармасьютикалз Инк. (Ca) Применение спирооксиндоловых соединений в качестве терапевтических средств
WO2008046082A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of heterocyclic compounds as therapeutic agents
US20110294842A9 (en) 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
WO2008046084A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
GB0704846D0 (en) 2007-03-13 2007-04-18 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
MX2009012834A (es) 2007-05-29 2010-05-17 Intrexon Corp Ligandos quirales de diacilhidrazina para modular la expresion de genes exogenos por medio de un complejo receptor de ecdisona.
HRP20150882T1 (hr) 2008-10-17 2015-09-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spirooksindolski spojevi i njihova upotreba kao terapijska sredstva
US8101647B2 (en) 2008-10-17 2012-01-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
WO2010053998A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
US20110269788A1 (en) 2008-12-29 2011-11-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole-derivatives as sodium channel blockers
WO2010132352A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
NZ599334A (en) 2009-10-14 2014-03-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
CN102946859B (zh) 2010-02-26 2016-03-02 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
KR20150002794A (ko) 2012-04-12 2015-01-07 제논 파마슈티칼스 인크. 치료제로서 유용한 스파이로-옥시인돌 화합물을 위한 비대칭적 합성

Also Published As

Publication number Publication date
SG183126A1 (en) 2012-09-27
NZ601667A (en) 2014-10-31
RU2012140955A (ru) 2014-04-10
CN102946859A (zh) 2013-02-27
MA34083B1 (fr) 2013-03-05
CN105726531A (zh) 2016-07-06
JP2013521232A (ja) 2013-06-10
HK1182619A1 (zh) 2013-12-06
US9504671B2 (en) 2016-11-29
RU2016128400A (ru) 2018-12-06
MY165117A (en) 2018-02-28
JP2016135806A (ja) 2016-07-28
US20170095449A1 (en) 2017-04-06
EP2538919B1 (en) 2017-07-12
IL221646A (en) 2017-05-29
US20130143941A1 (en) 2013-06-06
WO2011106729A2 (en) 2011-09-01
AU2017200159A1 (en) 2017-02-02
MX343215B (es) 2016-10-27
CN102946859B (zh) 2016-03-02
PE20121699A1 (es) 2012-12-22
AU2011220396B2 (en) 2016-10-13
HRP20120740A2 (hr) 2012-12-31
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