MXPA06012660A - Derivados de naftalimida para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan derivados novedosos de naftalimida sustituidos de formulas (I) y (II), sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos que son utiles para elaborar composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades de celulas proliferativas tales como cancer. La invencion tambien proporciona metodos para producir dichos derivados.

Description

DERIVADOS DE NAFTALIMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona a naftalimidas sustituidas novedosas y derivados de 1, 2-dihidro-3H-dibenzisoquinolino-1, 3-diona, métodos para su producción y usos farmacéuticos como agentes antitumorales, en particular en forma de composiciones farmacéuticas que los incluyen como principios activos en la prevención o tratamiento de diversas formas de cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen en la técnica diversas clases de naftalimidas sustituidas que tienen efecto antitumoral u otra actividad biológica útil. Por ejemplo, las patentes de E.U.A. 3,935,227 y 3,940,398 describen compuestos que tienen la siguiente fórmula : en donde R2 R3 independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, nitro, ciano, amino y trifluorometilo; A es alquileno de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono; y Z es un grupo piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido, o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, que presentan antividad antidepresiva y que también son útiles como agentes antiinflamatorios. La patente de E.U.A. número 4,146,720 describe compuestos que tienen la fórmula general: en donde R2 es nitro y Ri es 2-dietilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2 - (N-pirrolidino) etilo o 2-(N-piperidino) etilo, como compuestos que son agentes citostáticos muy activos así como agentes raticidas y para eliminar ratones. La patente de E.U.A. número 4,204,063 describe una familia de compuestos que tienen la fórmula general anterior, en donde R2 es alquilo, hidroxilo, alcoxi, halógeno, amino, ácido sulfónico, nitro, NHCOOC2HS/ acetilamino o acetoxi, y en donde R*_ es un alquileno que tiene 1 a 3 carbonos y que está unido a un grupo que contiene nitrógeno, tal como dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino, N-metilpiperazino, morfolino o ureilo, y derivados de los mismos tal como las sales de los mismos con ácidos farmacológicamente aceptables, N-óxidos y sales de amonio cuaternario que tienen gran interés biológico como agentes antitumorales. Las patentes de E.U.A. número 4,499,266, número 4,594,346, número 4,614,820 y número 4,665,071 describen todas compuestos de 3, 6-dinitro-l , 8-naftalimida los cuales son agentes antimicrobianos útiles y agentes antitumorales. La patente de E.U.A. número 5,183,821 describe un método para tratar a un paciente con leucemia o tumores sólidos que comprende administrar al paciente 1-64 mg/kg de peso corporal de N- (2-dimetilaminoetil) -3-amino-l, 8-naftalimida (amonafida) , es decir, un compuesto que tiene la fórmula general anterior en donde R2 es amino. La patente de E.U.A. número 5,420,137 describe sales específicas de amonafida, especialmente el monoclorhidrato y el monometanosulfonato . El documento WO 04/004716 describe compuestos que comprenden una naftalimida como la sal de amonio tal como dimesilato de amonafida o diclorhidrato. La amonafida es un derivado de isoquinolinodiona el cual ha experimentado pruebas extensas por su actividad antitumoral. Entre sus actividades biológicas, la amonafida se ha informado que muestra ser un agente que intercala ADN y que inhibe topoisomerasa II (por ejemplo etopósido) y que resulta en un intercalador de ADN estabilizado por topoisomerasa II para la formación de un complejo susceptible de ser depurado. En vista de su efecto inhibidor de ADN topoisomerasa, se ha descrito amonafida en la patente de E.U.A. número 6,037,326 el cual también es útil para reducir el crecimiento de pelo. Aunque el nivel de actividad encontrado para amonafida es y continúa haciendo de alto interés, este material tiene deficiencias significativas las cuales indican la necesidad continua de agentes con propiedades mejoradas. En primer lugar, se ha encontrado que la amonafida es demasiado tóxica para algunos pacientes: en particular, se ha producido mielotoxicidad sustancial lo que lleva a algunas muertes en pacientes que reciben cinco dosis diarias del medicamento. Además, se ha demostrado que amonafida tiene una actividad solo moderada en modelos de leucemia en ratones. Además, se ha demostrado que amonafida no tiene actividad en xenoinjertos de tumor humano en ratones con cáncer de colon, pulmón y cáncer mamario. Por lo tanto, aunque amonafida muestra actividad biológica significativa, no tiene un espectro sustancialmente amplio de actividad en modelos de tumor murino. Ajani et al., en Invest New Drugs (1988) 6:79-83 han demostrado que amonafida tiene poca actividad cuando se prueba en tumores sólidos humanos primarios in vi tro . Las combinaciones de naftalimidas sustituidas con otros agentes terapéuticos también se conocen en la técnica. Por ejemplo, la patente de E.U.A. número 5,057,304 describe una composición antitumoral que consiste esencialmente de una cantidad eficaz de un agente cancerostático tal como amonafida o mitonafida y una cantidad eficaz de un compuesto el cual refuerza la acción antitumoral del agente cancerostático. La patente de E.U.A. número 6,630,173 describe el tratamiento de un hospedador con una enfermedad proliferativa celular, que comprende al hospedador con una naftalimida que comprende una amonafida junto con un agente antiproliferativo que comprende cisplatino. La patente de E.U.A. número 6,423,696 describe una composición que comprende amonafida y un inhibidor que interactúa con N-acetiltransferasa (NAT) para inhibir (NAT) de acetilación del grupo arilamina presente en amonafida. La patente de E.U.A. número 5,554,622 describe ciertas bisnaftalimidas sustituidas asimétricamente lo cual activa células inmunológicas no específicas las cuales destruyen células tumorales y por lo tanto se pueden utilizar como composiciones farmacéuticas para tratar cáncer. Aunque la actividad clínica de agentes antiproliferativos tales como amonafida contra ciertas formas de cáncer se puede demostrar la mejora en las tasas de respuesta tumoral, la duración de respuesta y finalmente la supervivencia del paciente es lo que se busca. También existe una necesidad en la técnica de mejorar la eficacia de tratamientos antiproliferativos en humanos al proporcionar combinaciones adecuadas de medicamentos nuevos con agentes antineoplásicos convencionales. En vista de los inconvenientes mencionados antes de amonafida y medicamentos similares disponibles hasta ahora, los presentes inventores buscaron por derivados de amonafida que puedan demostrar ser agentes anticancerígenos más eficaces. Específicamente, investigaron por compuestos que tienen las siguientes características: 1) una potencia aumentada citotóxica a células tumorales ; 2) resistencia cruzada mínima, si la hay, con células tumorales resistentes a medicamentos múltiples; 3) potencia citotóxica relativamente baja en células cardíacas normales; 4) actividad en una amplia gama de tumores malignos, especialmente tumores sólidos, tumores hematológicos y leucemia; y 5) ielotoxicidad reducida en humanos en la dosificación citotóxica para células tumorales. Como resultado de su investigación, los presentes inventores han desarrollado los siguientes compuestos, métodos y composiciones que satisfacen estos objetivos.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN En una primera modalidad, la invención proporciona una familia de derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) sustituidos representados por la fórmula general (I) en donde : - Ri es un radical que se selecciona del grupo que consiste de alquilaminoalquilo, alquenilaminoalquilo, alquinilaminoalquilo, arilaminoalquilo, Het1aminoalquilo, Het1alquilaminoalquilo, Het1arilaminoalquilo, Het1carbonilaminoalquilo, Het1tiocarbonilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquenilcarbonilaminoalquilo, alquinilcarbonilaminoalquilo, arilcarbonilaminoalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquiloxialquilo, ariloxialquilo, alquilureilalquilo, alquenilureilalquilo, alquinilureilalquilo, arilureilalquilo, Het1ureilalquilo, alquilcarbonilureilalquilo, alquenilcarbonilureilalquilo, alquinilcarbonilureilalquilo y arilureilalquilo en donde uno o más átomos de carbono del radical están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, arilalquilo, arilo, Het1, Het2, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquil) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil-S (=0) # hidroxi, ciano, halógeno, amino, amino, mono- y disustituido en donde uno o varios sustituyentes del grupo amino se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilamino, ariltio, ariloxialquilo, arilaminoalquilo, arilalcoxi, alquiltio, alcoxi, ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, arilalquilamino, ariloxialquilamino, arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino, aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio, alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het1, Het2, Het1alquilo, Hetalquilo, Het1amino, Het2amino, Het1alquilamino, Het2alquilamino, Het1tio, Het2tio, Het1alquiltio, Het2alquiltio, Het1oxi, Het2oxi, OR11, SR11, SOzNR^R12, SOaNtOHjR11, CN, CRX1=NR12, SÍOJR11, S02R11, CR1:L=N(OR12) , N3, N02 , NR1XR12, NfOHjR11, CÍOJR11, C(S)RX1, COzR11, C(0)SRu, CÍOJNR^R12, CÍSJNR^R12, C(0)N(OH)R12, C(S)N(OU)R11, NRuC(0)R12, NR^CÍSjR12, N(OH)C(0)R12, NÍOHJCÍSJR11, NR^COzR12, NR^C (O) NR12R13 y R^CÍSJNR^R13, NÍOHjCOzR11, NRX1C (O) SR12 , N (OH) C (O) NR^R12, N(OH)C(S)NR11R12, NR11C(0)N(OH)R12, NR1XC (S) N (OH) R12, NR1XS02R12, NHSOzNR^R12 , NR^SOzNHR12 y P(O) (OR11) (OR12) en donde t es 1 ó 2 y en donde R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; cada uno de los sustituyentes R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, ciano, amino, amino protegido y haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; m es el número de sustituyentes R3 y varía de 0 a 3 ; - n es el número de sustituyentes R4 y varía de 0 a 2 ; y R' es un radical que se selecciona del grupo que consiste de alquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, cicloalquil-carbonilo, arilalquilcarbonilo, Het1carbonilo, Het1alquilcarbonilo, Het1oxicarbonilo, Het1alquiloxi-carbonilo, alquiltiocarbonilo, alqueniltiocarbonilo, alquiniltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, arilalquiltio-carbonilo, alquiloxitiocarbonilo, ariloxitiocarbonilo, alquiloxialquiltiocarbonilo, ariloxialquiltiocarbonilo, Het1alquiltiocarbonilo, Het1oxitiocarbonilo, Het1alquiloxi-tiocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxi-alquilaminocarbonilo, ariloxialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilalquila inocarbonilo, Het1aminocarbonilo, Het1alquilaminocarbonilo, Hetxoxialquil-aminocarbonilo, Het1alquiloxiaminocarbonilo, alquiltio-aminocarbonilo, alqueniltioaminocarbonilo, alquiniltio-aminocarbonilo, ariltioaminocarbonilo, arilalquiltio-aminocarbonilo, alquiloxialquiltioaminocarbonilo, ariloxialquiltioaminocarbonilo, Het1alquiltioaminocarbonilo, Het^Oxialquiltioaminocarbonilo, Het1alquiloxialquiltio-aminocarbonilo, He^aminoalquilpolialquilamino, arilamino-polialquilamino, poliaminoalquilo, aminoarilpoliamino-alquilo y aminoalquiloxipoliaminoalquilo en donde uno o más átomos de carbono del radical están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, aralquilo, arilo, Het1, Het2, cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di (alquil) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilS (=0) t/ hidroxi, ciano, halógeno, amino, mono- y di -sustituido en donde uno o varios sustituyentes del grupo amino se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, arialquilo, ariloxi, arilamino, ariltio, ariloxialquilo, arilaminoalquilo, arilalcoxi, alquiltio, alcoxi, ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, arilalquilamino, ariloxialqui lamino, arilaminoar i lamino, alquilaminoarilamino, arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquila ino, arilalquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio, alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het1, Het2, Het1alquilo, • Het2alquilo, Het1amino, Het amino, Het1alquilamino, Het alquilamino, Het1tio, Het2tio, Het1alquiltio, Het2alquiltio, He^oxi, Het oxi , OR11, SR11, SOzNR^R12, SOzNÍOHjR11, CN, CR13-=NR12, SÍOJR11, SOzR11, CRX1=N (OR12) , N3 , N02, NRX1R12, ÍOHJR11, C(0)Ru, C(S)R11, COzR11 , C(0)SR1X, CÍOJNR^R12, CÍSJNR^R12, C (O) N (OH) R12, C (S) N (OH) R11, NRnC(0)R12, NR1XC(S)R12, N (OH) C (O) R12 , N (OH) C (S) R11, NR11C02R12, NR^CÍONR^R13 y NR1XC (S) NR1 R13, NÍOHjCOzR11, NR1XC (O) SR12, NÍOHJCÍONR^R12, NÍOHJCÍSJNR^R12, NR1XC (0) N (OH) R12, NR11C(S)N(0H)R12, NR^SOzR12, NHSOzNR^R12 , NR11S02NHR12 y P(0) (OR11) (OR12) en donde t es 1 ó 2 y en donde R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; con la condición de que Ri no sea naftalimido-alquilaminoalquilo, cuando R' es alquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilcarbonilo o cicloalquilcarbonilo; o por la fórmula general (II) n (II) en donde : m, n, R1# R3 y R4 son como se definen con respecto a la fórmula (I) , y R' es un radical que se selecciona del grupo que consiste de alquilideno, cicloalquilideno, cicloalquilalquilideno, arilalquilideno, Het1-ilideno, Hetxalquilideno, Het2alquilideno, alquilcarbonilalquilideno, alquenilcarbonilalquilideno, alquinilcarbonilalquilideno, arilcarbonilalquilideno, alquiloxicarbonilalquilideno, ariloxicarbonilalquilideno, ariloxialquilcarbonil-alquilideno, cicloalquilcarbonilalquilideno, arilalquil-carbonilalquilideno, Het1carbonilalquilideno, Het1alquil-carbonilalquilideno, Het1oxicarbonilalquilideno, Het1alquiloxicarbonilalquilideno, alquiltiocarbonil-alquilideno, alqueniltiocarbonilalquilideno, alquiniltio-carbonilalquilideno, ariltiocarbonilalquilideno, arilalquiltiocarbonilalquilideno, alquiloxitiocarbonil-alquilideno, ariloxitiocarbonilalquilideno, alquiloxi-alquiltiocarbonilalquilideno, ariloxialquiltiocarbonil-alquilideno, Het1carbonilalquilideno, Het1alquiltio-carbonilalquilideno, Het1oxitiocarbonilalquilideno, Het1alquiloxitiocarbonilalquilideno, alquilureil-alquilideno, alqueniltioureilalquilideno, alquinil-tioureilalquilideno, arilureilalquilideno, alquiloxi-alquilurei1alquilideno, ariloxialquilureilalquilideno, cicloalquilureilalquilideno, arilalquilureilalquilideno, Het1ureilalquilideno, Het1alquilureilalquilideno, Het1oxialquilureilalquilideno, Het1alquiloxialquilureil-alquilideno y alquiltioureilalquilideno en donde uno o más átomos de carbono del radical están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, arilo, Het1, Het2, cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil-S (=0) , hidroxi, ciano, halógeno, amino, amino mono- y di-sustituido en donde uno o varios sustituyentes del grupo amino se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilamino, ariltio, ariloxialquilo, arilaminoalquilo, arilalcoxi, alquiltio, alcoxi, ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, arilalquilamino, ariloxialquilamino, arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino, aralquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio, alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het1, Het2, Het1alquilo, Het2alquilo, Het1amino, Het2amino, Het1alquilamino, Het2alquilamino, Het1tio, Het2tio, Het1alquiltio, Het2alquiltio, Het1oxi, Het2?XÍ, OR11, SR11, SOzNR^R12, SOzNfOHjR11, CN, CRX1=NR12, S(0)Ru, SO2R11, CR11=N(OR12) , N3, N02, NR1XR12, NÍOHjR11, CÍOJR11, CÍSJR11, COzR11, CÍOJSR11, C(0)NRuR12, CÍSJNR^R12, C(0)N(OH)R12, CÍSJ ÍOHJ 11, RnC(0)R12, NR11C(S)R12, N(OH)C(0)R12, NÍOHJCÍSJR11, NR^COzR12, NR1XC (O) NR12R13 y NR11C(S)NR12R13, NfOHJCOzR11, NR1XC (O) SR12 , N (OH) C (O) NR1XR12, NÍO^CÍSJNR^R12, NRlxC(0)N(OH)R12, NR1XC (S) N (OH) R12, NR^SOzR12, NHSOzNR^R12 , NR^SOzNHR12 y P (O) (OR11) (OR12) en donde t es 1 ó 2 y en donde R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. Los compuestos novedosos definidos en lo anterior tienen en común la característica estructural de que el grupo amino de una naftalimida sustituida con amino (isoquinolinodiona) tal como amonafida está sustituido por un grupo funcional, el término funcional incluye tanto la presencia de un carbonilo o tiocarbonilo o un grupo amino secundario (fórmula I) y la presencia de una insaturación imino (fórmula II) En una segunda modalidad, la invención proporciona un método para la producción de derivados de naftalimida sustituidos (isoquinolinodiona) representados por la fórmula general (I) al hacer reaccionar amonafida o un derivado de amonafida con un reactivo que se selecciona del grupo que consiste de haluros de acilo, haluros de tioacilo, isocianatos, isotiocianatos y poliaminas. En una tercera modalidad, la invención proporciona un método para la producción de derivados de naftalimida sustituidos (isoquinolinadiona) representados por la fórmula general (II) al hacer reaccionar amonafida o un derivado de amonafida con un aldehido. En otra modalidad, la invención proporciona un método para la producción de sales de adición o solvatos de los derivados de naftalimida sustituidos (isoquinolinadiona) . En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de naftalimida sustituido (isoquinolinadiona) representado por la fórmula general (I) o la fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la invención proporciona preparaciones combinadas que contienen por lo menos un derivado de naftalimida sustituido (isoquinolinadiona) representado por la fórmula general (I) o la fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo, y uno o más medicamentos antineoplásicos, preferiblemente en forma de combinaciones sinergísticas como se detalla en lo siguiente. En otra modalidad, la invención se relaciona con el hallazgo inesperado de que los derivados de naftalimida sustituido (isoquinolinadiona) representados por la fórmula general (I) o la fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo, tienen una actividad biológica significativamente mayor, especialmente con respecto a células tumorales en comparación con amonafida mientras que se evitan muchos de los inconvenientes mencionados antes de la amonafida. En particular, los derivados de naftalimida de acuerdo con la invención tienen un efecto antimigratorio significativo. La migración se refiere al procedimiento con el cual las células migran (se desplazan) de un tejido tumoral neoplásico y colonizan tejidos nuevos utilizando la sangre o vasos linfáticos como rutas principales de migración, este procedimiento también se conoce como procedimiento metastásico. En base en este hallazgo, la presente invención proporciona un método para tratar o evitar tumores en humanos. Más específicamente, la invención se relaciona con un método de tratamiento de un hospedador con una enfermedad proliferativa celular, que comprende poner en contacto al hospedador con una cantidad eficaz de un derivado de naftalimida sustituido (isoquinolinadiona) representado por la fórmula general (I) o la fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvatos del mismo. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de derivados de naftalimida sustituidos (isoquinolinadiona) representados por la fórmula general (I) o la fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo como agentes antitumorales.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra esquemáticamente una ruta de síntesis para producir un derivado de naftalimida particular de acuerdo con la presente invención.

La figura 2 muestra esquemáticamente una ruta de síntesis para producir otro derivado de naftalimida particular de acuerdo con la presente invención.

DEFINICIONES Como se utiliza en la presente, con respecto a un radical de sustitución y a menos que se establezca de otra manera, el término "alquilo" significa radicales monovalentes de hidrocarburo acíclico saturado de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletil (isopropilo) , 2-metilpropil (isobutilo) , 1,1-dimetiletil (terbutilo) , 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, n-heptilo, 2-metilhexilo y similares. Cuando se pretende una definición más estrecha, se utiliza una notación tal como alquilo de 2 a 7 átomos de carbono lo que significa que el radical tiene 2 a 7 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente que corresponde al alquilo definido antes tal como, pero sin limitarse a metileno, bis (metileno) , tris (metileno) , tetrametileno, hexametileno y similares.

Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "alquilideno" significa un radical de hidrocarburo divalente derivado formalmente por separación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono del alquilo correspondiente tal como, pero sin limitarse a metilideno, etilideno y similares. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "alquenilo" designa un radical monovalente de hidrocarburo acíclico lineal y ramificado que tiene una o más insaturaciones etilénicas y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo) alilo) , 1-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo, 2-heptenilo, 1, 3-butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, heptatrienilo y similares, que incluyen todos los isómeros posibles de los mismos. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "alquinilo" define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que contienen uno o más enlaces triples y opcionalmente por lo menos un enlace doble y que tienen de 2 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 1-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo, l-penten-4-inilo, 3-penten-1-inilo, 1, 3-hexadien-l-inilo y similares. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "cicloalquilo" significa un radical monovalente de hidrocarburo saturado monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y similares o un radical monovalente de hidrocarburo saturado policíclico de 7 a 10 átomos de carbono que tiene de 7 a 10 átomos de carbono tal como, por ejemplo, norbornilo, fenchilo, trimetilcicloheptilo o adamantilo. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "cicloalquileno" significa el radical de hidrocarburo divalente que corresponde al cicloalquilo definido en lo anterior. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "acilo" se refiere de manera general a un grupo carbonilo (oxo) adyacente a un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical arilo, un radical arilalquilo o un radical heterocíclico (que incluye Het1 y Het2) la totalidad de los cuales son como se define en la presente; los ejemplos representativos incluyen acetilo, benzoilo, naftoilo y similares; de manera similar, el término "tioacilo" se refiere a un grupo C = S (tioxo) adyacente a uno de dichos radicales. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical monovalente de hidrocarburo saturado alifático (preferiblemente un alquilo tal como se define en lo anterior) al cual ya se ha unido un cicloalquilo (como se define en lo anterior) tal como, pero sin limitarse a ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo y similares. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "arilo" designa un radical de hidrocarburo monovalente aromático monocíclico o policíclico que tiene de 6 a 30 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracilo, fluorantenilo, crisenilo, pirenilo, bifenililo, terfenilo, picenilo, indenilo, bifenilo, indacenilo, benzociclobutenilo, benzociclo-octenilo y similares que incluyen radicales cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono benzo fusionados (estos últimos son como se definen en lo anterior) tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y similares, cada uno de los radicales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, sulfhidrilo y nitro, tal como, por ejemplo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cianofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo y similares. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "arileno" significa un radical de hidrocarburo divalente que corresponde al arilo definido antes tal como, pero sin limitarse a fenileno, naftileno, indenilideno y similares. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "Het1" solo o en combinación con otro radical se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado que preferiblemente tiene 3 a 12 miembros en el anillo, de manera más preferible 5 a 10 miembros en el anillo y de manera más preferible 5 a 6 miembros en el anillo, el cual contiene uno o más miembros del anillo como heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde uno o más átomos de carbono del heterociclo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, oxo, sulhidrilo, tioxo, tioalquilo, amino, nitro, ciano, haloalquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, aminocarbonilo, metiltio, metiisulfonilo, arilo, heterociclos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos saturados o parcialmente insaturados que tienen 3 a 12 miembros en el anillo y que tienen uno o más miembros en el anillo de heteroátomo que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y amino mono- y disustituido, y aminocarbonilo mono- y di-sustituido, por lo que los sustituyentes opcionales en cualquier función amino se seleccionan independientemente del grupo de alquilo, alcoxi, Het2, Het2alquilo, Het2oxi, Het2oxialquilo, arilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalquilo, alquiloxicarbonilamino, amino y aminoalquilo en donde cada uno de los últimos grupos amino opcionalmente puede estar monosustituido o, cuando es posible, disustituido con alquilo. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "Het2" solo o en combinación con otro radical se define como un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que preferiblemente tiene 3 a 12 miembros en el anillo, de manera más preferible 5 a 10 miembros en el anillo y de manera mucho más preferible 5 a 6 miembros del anillo, el cual contiene uno o más miembros en el anillo como heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde uno o más átomos de carbono del heterociclo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, oxo, sulhidrilo, tioxo, tioalquilo, amino, nitro, ciano, haloalquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, aminocarbonilo, metiltio, metiisulfonilo, arilo, Het1 y heterociclos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen 3 a 12 miembros en el anillo y que tienen uno o más miembros en el anillo de heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y amino mono sustituido y disustituido, y aminocarbonilo monosustituido y disustituido, por lo que los sustituyentes opcionales en cualquier función amino se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, Het1, Het1alquilo, Hetxoxi, Het1oxialquilo, arilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilamino, amino y aminoalquilo en donde cada uno de los últimos grupos amino opcionalmente puede estar monosustituido o, cuando es posible, disustituido con alquilo. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "heterocíclico" incluye a Het1 como Het2, los ejemplos específicos de los mismos incluyen, pero no se limitan a naftalimidilo, diazepinilo, oxadiazinilo, tiadiazinilo, ditiazinilo, triazolonilo, diazepinonilo, triazepinilo, triazepinonilo, tetrazepinonilo, benzoquinolinilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, benzoxatinilo, benzodioxinilo, benzoditionilo, benzoxazepinilo, benzotiazepinilo, benzodiazepinilo, bbeennzzooddiiooxxeeppiinniilloo,, benzoditiepinilo, benzoxazocinilo, benzotiazocinilo, benzodiazocinilo, benzoxatiocinilo, benzodioxocinilo, benzotrioxepinilo, benzoxatiazepinilo, benzoxadiazepinilo, benzotiadiazepinilo, benzotriazepinilo, benzoxatiepinilo, benzotriazinonilo, benzoxazolinonilo, aazzeettiiddiinnoonniilloo,, azaspiroundecilo, ditiaspirodecilo, hipoxan inilo, azahipoxantinilo, bipirazinilo, bipiridinilo, oxazolidinilo, benzodioxocinilo, benzopirenilo, benzopiranonilo, benzofenazinilo, benzoquinolizinilo, dibenzocarbazolilo, dibenzoacridinilo, dibenzofenazinilo, dibenzotiopinilo, dibenzooxepinilo, dibenzopiranonilo, dibenzoquinoxalinilo, dibenzotiazepinilo, dibenzoisoquinolinilo, tetraazaadamantilo, tiatetraaza-adamantilo, oxauracilo, oxazinilo, dibenzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolinilo, oxazolonilo, azaindolilo, azolonilo, tiazolinilo, tiazolonilo, tiazolidinilo, tiazanilo, pirimidonilo, tiopirimidonilo, tiamorfolinilo, azlactonilo, naftindazolilo, naftindolilo, naftotiazolilo, naftotioxolilo, naftoxindolilo, naftotriazolilo, naftopiranilo, oxabicicioheptilo, azabencimidazolilo, azacicloheptilo, azaciclooctilo, azaciclononilo, azabiciclononilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropironilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidrotienilo y dióxido del mismo, dióxido de dihidrotienilo, dioxindolilo, dioxinilo, dioxenilo, dioxazinilo, tioxanilo, tioxolilo, tiourazoilo, tiotriazoilo, tiopiranilo, tiopironilo, coumarinilo, quinoleinilo, oxiquinoleinilo, quinuclidinilo, xantinilo, dihidropiranilo, benzodihidrofurilo, benzotiopironilo, bbeennzzoottiiooppiirraanniilloo,, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo , benzotiadiazolilo, benzotriazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, fenotioxinilo, fenotiazolilo, fenotienilo (benzotiofuranilo) , fenopironilo, fenoxazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazoiilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, furilo, dihidrofuno, furoilo, hidantoinilo, dioxolanilo, dioxolilo, ditianilo, ditienilo, ditiinilo, tienilo, indolilo, indazolilo, benzofurilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, purinilo, benzotioenilo, naftotioenilo, tiantrenilo, piranilo, pironilo, benzopironilo, isobenzofuranilo, cromenilo, fenoxatinilo, indolizinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbolinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, uridinilo, timidinilo, citidinilo, azirinilo, aziridinilo, diazirinilo, diaziridinilo, oxiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, tiiranilo, acetilo, dihidroacetilo, acetidinilo, oxetilo, oxetanilo, oxetanonilo, tietilo, tietanilo, diazabiciclooctilo, diacetilo, diaziridinonilo, diaziridinetinilo, croma lo, cromanonilo, tiocromanilo, tiochromanonilo, tiocromenilo, benzofuranilo, bencisotiazolilo, benzocarbazolilo, benzocromonilo, bencisoaloxazinilo, benzocoumarinilo, tiocoumarinilo, fenometoxazinilo, fenoparoxazinilo, fentriazinilo, tio-diazinilo, tiodiazolilo, indoxilo, tioindoxilo, benzodiazinilo (por ejemplo ftalazinilo) , ftalidilo, ftalimidinilo, ftalazonilo, aloxazinilo, dibenzopironilo (es decir xantonilo) , xantionilo, isatilo, isopirazolilo, isopirazolonilo, urazolilo, uracinilo, uretinilo, uretidinilo, succinilo, succinimido, bencilsultimilo, bencilsultamilo y similares que incluyen todas las formas isoméricas posibles de los mismos. Como se utiliza en la presente con respecto a un átomo de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "Het1-ilideno" significa un radical divalente derivado formalmente por separación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono del radical Het1 correspondiente, tal como, pero sin limitarse a pirrolinilideno, piperidinilideno y similares. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, los términos "alcoxi", "ariloxi", "arilalquiloxi" , "tioalquilo", "ariltio" y "arilalquiltio" se refiere a sustituyentes en donde un radical alquilo, respectivamente un radical arilo o arilalquilo (cada uno de ellos tal y como se define en la presente) se unen a un átomo de oxígeno o un átomo de azufre divalente a través de un enlace sencillo tal como, pero sin limitarse a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, isopropoxi, secbutoxi, terbutoxi, isopentoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiociclopropilo, tiociclobutilo, tiociclopentilo, tiofenilo, feniloxi, benciloxi, mercaptobencilo, cresoxi y similares. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "halógeno" significa cualquier átomo que se selecciona del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "haloalquilo" significa un radical alquilo (tal y como se define en lo anterior) en el cual uno o más . átomos de hidrógeno están sustituidos independientemente por uno o más halógenos (preferiblemente flúor, cloro o bromo) , tal como, pero sin limitarse a difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, octafluoropentilo, dodecafluoroeptilo, diclorometilo y similares. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, los términos "arilalquilo", "cicloalquilalquilo", "Het1-alquilo" y "Het2-alquilo" se refieren a un radical monovalente de hidrocarburo saturado alifático (preferiblemente un radical alquilo tal y como se define en lo anterior) sobre el cual ya se ha unido el radical arilo, cicloalquilo, Het1 o Het2 (tal y como se define en lo anterior) como ya se ha unido, y en donde el radical alifático o el arilo o el radical Het1 o Het2 opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente, por ejemplo, del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, halógeno, amino, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo y nitro tal como, pero sin limitarse a bencilo, 4-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2, 6-diclorobencilo, 4-terbutilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo, feniletilo, l-amino-2-feniletilo, l-amino-2- [4-hidroxifenil] etilo, l-amino-2- [indol-2-il] etilo, estirilo, piridilmetilo (incluyendo todos los isómeros del mismo) , piridiletilo, 2- (2-piridil) -isopropilo, oxazolilbutilo, 2-tienilmetilo, pirroliletilo, morfoliniletilo, imidazo-1-iletilo, benzodioxolilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo y 2-furilmetilo. Como se utiliza en la presente con respecto a un radical de sustitución, y a menos que se establezca de otra manera, el término "arilalquilideno" se refiere a un radical divalente alifático (preferiblemente un radical alquilideno tal y como se define en lo anterior) en el cual uno o dos de los radicales arilo (tal y como se define en lo anterior) están unidos de antemano, tal y como, pero sin limitarse a bencilideno, difenilmetileno y similares.

Como se utiliza en la presente y a menos que se establezca de otra manera, el término "solvato" incluye cualquier combinación que se pueda formar por una naftalimida (isoquinolinodiona) o un derivado de 1,2-dihidro-3H-dibenzisoquinolina-l, 3-diona de esta invención con un solvente inorgánico adecuado (por ejemplo hidratos) o un solvente orgánico tal como, pero sin limitarse a alcoholes, cetonas, esteres y similares. Como se utiliza en la presente y a menos que se establezca de otra manera, el término "antimigratorio11 se refiere a la capacidad de un ingrediente farmacéutico para detener la migración de células que se alejen del tejido tumoral neoplásico y por lo tanto reduce la colonización de tejidos nuevos por estas células.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la invención proporciona una familia de derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) sustituidos representados por la fórmula general (I) (I) en donde cada uno de m, n, Rl t R3, R' y R son como se define de manera general en lo anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. Dentro de esta familia amplia, se prefieren las siguientes modalidades: n = 0, o m = 0, o m = 2, ambos sustituyentes R3 están adyacentes y junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un grupo fenilo, o Ri es un radical alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y que está unido a un grupo que contiene nitrógeno que se selecciona del grupo que consiste de dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino, N-metilpiperazino, morfolino y ureilo, de manera más preferible Ri es dimetileno unido a dimetilamino o dietilamino, o R' se selecciona del grupo que consiste de alquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, aminocarbonilo, tioaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiltioaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo y poli (aminoalquilo) en donde el número de unidades repetidas de aminoalquilo está dentro del intervalo de 2 a aproximadamente 5. En un segundo aspecto, la invención proporciona una familia de derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) sustituidas representadas por la siguiente fórmula general (II) n en donde cada uno de m, n, R1# R3, R' y R4 son como se define de manera general en lo anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. Dentro de esta familia amplia, se prefieren las siguientes modalidades: n = 0, o - m = 0, o m = 2, ambos sustituyentes R3 están adyacentes y junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un grupo fenilo, o Ri es un radical alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y que está unido a un grupo que contiene nitrógeno que se selecciona del grupo que consiste de dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino, N-metilpiperazino, morfolino y ureilo, de manera más preferible Ri es dimetileno unido a dimetilamino o dietilamino, o R' se selecciona del grupo que consiste de arilalquilideno (por ejemplo bencilideno y derivados sutituidos de los mismos) , Het1-ilideno (por ejemplo pirrolinilideno) , Het1-alquilideno, alquilideno (tal como, pero sin limitarse a metilideno, etilideno y n-propilideno) y cicloalquilideno (por ejemplo ciclohexilideno y norbornilideno) . En otra modalidad particular, la invención se relaciona con un grupo de derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) así como composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) como principio activo, que tienen las fórmulas generales anteriores (I) o (II) y que están en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Esta última incluye cualquier sal no tóxica terapéuticamente activa, compuestos los cuales tienen las fórmulas generales (I) o (II) que sean capaces de formar con un agente formador de sal . Tales sales de adición pueden obtenerse convenientemente al tratar derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) de la invención con un ácido o base formador de sal apropiado. Por ejemplo, los derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en la forma de sal de ácido no tóxica terapéuticamente activa correspondiente al tratar la forma de base libre con una cantidad adecuada de un ácido apropiado siguiendo procedimientos convencionales. Los ejemplos de dichos ácidos formadores de sales apropiadas incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos, que resultan en formación de sales tales, por ejemplo, pero sin limitarse a halohidratos (por ejemplo clorhidrato, bromhidrato) , sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, dicarbonato y similares; y ácidos monocarboxílieos o dicarboxílicos orgánicos que resultan en la formación de sales tales, por ejemplo, acetato, propanoato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropanoato, 2-oxopropanoato, lactato, piruvato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, metansulfonato, etansulfonato, benzoato, 2-hidroxibenzoato, 4-amino-2-hidroxibenzoato, bencensulfonato, p-toluen-sulfonato, salicilato, p-aminosalicilato, pamoato, bitartrato, camforsulfonato, edetato, 1, 2-etandisulfonato, fumarato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, hidroxinaftoato, hidroxietansulfonato, mandelato, metilsulfato, pantotenato, estearato, así como sales derivadas de ácido etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z) -2-butenodioico, (E) -2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2 , 3-dihidroxibutanodioico, 2 -hidroxi-1,2, 3-propanotricarboxílico, ciclohexanosulfámico y similares . Los derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) que tienen las fórmulas generales (I) o (II) que tienen propiedades acidas se pueden convertir de una manera similar en la forma de sal de base no tóxica terapéuticamente activa correspondiente. Los ejemplos de bases formadoras de sales apropiadas incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas como hidróxidos metálicos tales como, pero sin limitarse a aquellos de metales alcalinos y alcalinotérreos como calcio, litio, magnesio, potasio y sodio o zinc, que resultan en la sal de metal correspondiente; bases orgánicas tales como, pero sin limitarse a amoníaco, alquilaminas, benzatina, hidrabamina, arginina, lisina, N,N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína y similares. Las condiciones de reacción para tratar los derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) (I) o (II) de esta invención con un ácido o base formador de sal apropiado son similares a las condiciones estándar que involucra el mismo ácido o base pero compuestos orgánicos diferentes con propiedades básicas o acidas, respectivamente. Preferiblemente, en vista de su uso en una composición farmacéutica o en la elaboración de un medicamento para tratar enfermedades específicas, la sal farmacéuticamente aceptable se diseñará, es decir, el ácido o base formador de sal se seleccionará de manera que imparta mayor hidrosolubilidad, menor toxicidad, mayor estabilidad o menor velocidad de disolución al derivado de naftalimida (isoquinolinadiona) de esta invención. En otro aspecto, la invención se relaciona con métodos para producir derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) sustituidos representados por la fórmula general en donde cada uno de m, n, Ri, R3, R' y R4 son como se definen de manera general en lo anterior, al hacer reaccionar amonafida (es decir, N- (2-dimetilaminoetil) -3-amino-1 , 3-naftalimida) o un derivado de amonafida (es decir, una N- (Ri-sustituido) -3-amino-l, 8-naftalimida que opcionalmente tiene n sustituyentes R3 o n sustituyentes R) con un reactivo que contiene R' que es capaz de reaccionar con el grupo 3-amino de amonafida o el derivado de amonafida (naftalimida) sin que reaccione sustancialmente con otros sustituyentes que se puedan representar o en el anillo naftalimida. Los ejemplos adecuados de dichos reactivos incluyen los siguientes: - R' que contiene haluros de acilo o haluros de tioacilo, preferiblemente R' que contiene cloruros de acilo o cloruros de tioacilo, en donde R' es un radical que se selecciona del grupo que consiste de alquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, Het1carbonilo, He^alquilcarbonilo, Het^Oxicarbonilo, Het1alquiloxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, alqueniltiocarbonilo, alquiniltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, arilalquiltiocarbonilo, alquiloxitiocarbonilo, ariloxitiocarbonilo, alquiloxialquiltiocarbonilo, ariloxialquiltiocarbonilo, Het1carbonilo, Het1alquiltiocarbonilo, Het1oxitiocarbonilo y Het1alquiloxitiocarbonilo, en donde uno o más átomos de carbono del radical están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, aralquilo, arilo, Het1, Het2, cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di (alquil) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilS (=0) / hidroxi, ciano, halógeno, amino, amino mono- y di-sustituido en donde uno o varios sustituyentes del grupo amino se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilamino, ariltio, ariloxialquilo, arilaminoalquilo, arilalcoxi, alquiltio alcoxi, ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, arilalquilamino ariloxialquil amino, arilaminoari lamino alquilaminoarilamino, arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi ariltioalquilamino, arilalquiltio, ariloxialquiltio arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio, alquilamino cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het1, Het2, Hetxalquilo Het2alquilo, Het1amino, Het2amino, Het1alquilamino Het2alquilamino, Het1tio, Het2tio, Het1alquiltio Het2alquiltio, Het^oxi, Het2oxi, OR11, SR11, SOzNR^R1 S02N(0H)RX1, CN, CR?:L=NR12, SÍOJR11, CR1X=N (OR12) , N3, N02 NR1XR12, N OHJR11, CÍOJR11, C(S)RX1, COzR11, CÍOJSR11 CÍOJNR^R12, CÍSJNR^R12, C (O) N (OH) R12, C(S)N(OH)Rxl NR11(C(0)R12, NR^CÍSJR12, N (OH) C (O) R12, N(OH)C(S)R11 NR^COzR12, NR?:LC(0)NR12R13, y NR1XC (S) NR12R13, ÍOHjCOzR11 NR11C(0)SR12, NÍOH ÍOJNR^R12, N (OH) C (S) NRX1R12 R^CÍOjNfOHjR12, R^CÍSJNÍOHJR12, NR^SOsR12, NHS02NRX1R12 NR1:LS02NHR12 y P (O) (OR11) (R12) en donde t es 1 ó 2 , y en donde R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; R' que contiene monoisocianatos e isotiocianatos en donde R' es un radical que se selecciona del grupo que consiste de alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxiaminocarbonilo, ariloxiaminocarbonilo, ariloxialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, Het1aminocarbonilo, Het1alquilaminocarbonilo, Het1oxialquilaminocarbonilo, Het1alquil-oxialquilaminocarbonilo, alquiltioaminocarbonilo, alqueniltioaminocarbonilo, alquiniltioaminocarbonilo, ariltioaminocarbonilo, arilalquiltioaminocarbonilo, alquiloxialquiltioaminocarbonilo, ariloxialquil-tioaminocarbonilo, Het1alquiltioaminocarbonilo, Het1oxialquiltioaminocarbonilo, Het1alquiloxialquil-tioaminocarbonilo, en donde uno o más átomos de carbono del radical están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, aralquilo, arilo, Het1, Het2, cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di (alquil) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilS (=0) t, hidroxi, ciano, halógeno, amino, amino mono- y di-sustituido en donde uno o varios sustituyentes del grupo amino se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilamino, ariltio, ariloxialquilo, arilaminoalquilo, arilalcoxi, alquiltio, alcoxi, ariloxialcoxi , arilaminoalcoxi , arilalquilamino, ariloxialquilamino, arilaminoarilamino, alquilaminoarilamino, arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino, arilalquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio, alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het1, Het2, Het1alquilo, Het2alquilo, Het1amino, Het2amino, Het1alquilamino, Het2alquilamino, Het1tio, Het2tio, Het1alquiltio, Het2alquiltio, Het^xi, Het2oxi, OR11, SR11, SOzNR^R12, SOzNÍOHjR11, CN, CRX1=NR12, SÍOJR11, CR11=N (OR12) , N3, N02, NR^R12, NÍOHJR11, CÍOJR11, CÍSJR11, COzR11, CÍOJSR11, CÍOJNR^R12, CÍSJNR^R12, C (O) N (OH) R12 , C (S) N (OH) R11, NR^ÍCÍOJR12, NR^CÍSJR12, N (OH) C (O) R12, N (OH) C (S) R11, NR^COzR12, NRnC(0)NR12R13, y NR1XC (S) NR12R13 , ÍOHjCOzR11, NR11C(0)SR12, NÍOHJCÍOJ R1^12, N (OH) C (S) NR1XR12, NR11C(0)N(OH)R12, NR11C(S)N(OH)R12, NR11S02R12, NHSOzNR^R12 , NR^SOzNHR12 y P (O) (OR11) (R12) en donde t es 1 ó 2, y en donde R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; R' que contiene poliaminas en donde R' es un radical que se selecciona del grupo que consiste de He t1aminoalquilpolialqui lamino, arilaminopolialqui lamino, poliaminoalquilo, aminoarilpoliaminoalquilo y aminoalquiloxipoliaminoalquilo, en donde uno o más átomos de carbono del radical están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, aralquilo, arilo, Het1, Het2, cicloalquilo, alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono- o di (alquil) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilS (=0) , hidroxi, ciano, halógeno, amino, amino mono- y di-sustituido en donde uno o varios sustituyentes del grupo amino se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilamino, ariltio, ariloxialquilo, arilaminoalquilo, arilalcoxi, alquiltio, alcoxi, ariloxialcoxi, arilaminoalcoxi, arilalquilamino, ariloxialquilamino, arilaminoarilamino, alquilaminoarilamino, arilaminoalquilamino, ariltioalcoxi, ariltioalquilamino, arilalquiltio, ariloxialquiltio, arilaminoalquiltio, ariltioalquiltio, alquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, Het1, Het2, Het1alquilo, Het2alquilo, Het1amino, Het2amino, Het1alquilamino, Het2alquilamino, Het1tio, Hettio, Het1alquiltio, Hetalquiltio, He^oxi, Het2?xi, OR11, SR11, SOaNR^R12, SOzNÍOHjR11, CN, CR11=NR12, SÍOJR11, CR11=N(0R12) , N3, N02, NR^R12, fOHjR11, CÍOjR11, CÍSJR11, COzR11, CÍOJSR11, CÍOJNR^R12, C(S)NRUR12, C(0)N(OH)R12, CÍSJNÍOHJR11, NR11 (C (O) R12, NR1XC(S)R12, N(OH)C(0)R12, NÍOHJCÍSJR11, R^COzR12 , NR^C (O) NR12R13, y NR^CÍSJ R^R13, NtOHjCOzR11, NR1XC (O) SR12, N (OH) C (O) NR R12 , N(0H)C(S)NR11R12, NR1:LC (0) N (OH) R12, NR1:LC (S) N (OH) R12, NR^SOzR12, NHSOzNR^R12, NR^SOzNHR12 y P(O) (OR11) (R12) en donde t es 1 ó 2, y en donde R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; Dicha reacción se puede llevar a cabo en cualquier sistema de solvente adecuado para ambos reactivos, pero sin limitarse a acetonitrilo o piridina, o incluso en circunstancias especiales utilizando dicho reactivo como el solvente. La reacción habitualmente se puede llevar a cabo a temperaturas moderadas (es decir, entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 45°C) , aunque la velocidad de reacción se puede incrementar por calentamiento hasta la temperatura de ebullición del solvente. La reacción preferiblemente se lleva a cabo utilizando por lo menos una cantidad estequiométrica, de manera más preferible una proporción molar en el intervalo de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 3.0 del reactivo que contiene R' con respecto al derivado de isoquinolinadiona . En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para producir derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) sustituida representados por la fórmula general (II) en donde cada uno de m, n, Ri, R3, R' y R4 son como se definen de manera general en lo anterior al hacer reaccionar amonafida son como se definen de manera general en lo anterior al hacer reaccionar amonafida (es decir, N-(2-dimetilaminoetil) -3-amino-l, 8-naftalimida) o un derivado de amonafida (es decir, N- (Ri-sustituido) -3-amino-l, 8-naftalimida que opcionalmente tiene m sustituyentes R3 o n sustituyentes R4 con un aldehido que tiene la fórmula R'CH(O). El aldehido puede ser un formaldehído o puede ser alifático (por ejemplo acetaldehído, propionaldehído, butanaldehído o valeraldehído) , cicloalifático (por ejemplo ciclohexanocarboxaldehído, ciclooctanocarboxaldehído) , aromático (por ejemplo benzaldehído y derivados sustituidos del mismo tales como, pero sin limitarse a salicilaldehído, tolualdehído, anisaldehído, 2, 5-dihidroxibenzaldehído, 4-propoxibenzaldehído, 4-fenoxibenzaldehído y 3,4,5-trimetoxibenzaldehído; 1-naftaldehído y 2-naftaldehído) , heterocíclico (por ejemplo pirrol -2 -carboxaldehído, 2-tiofenocarboxaldehído, 3-tiofenocarboxaldehído, pirrolidinocarboxaldehído y piperonal) o mixto (por ejemplo fenilacetaldehído) . Tal reacción se puede llevar a cabo en un sistema de solvente adecuado para ambos reactivos tal como benceno o tolueno. La reacción habitualmente se puede llevar a cabo a temperatura de ebullición del solvente (por ejemplo entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 110°C) . La reacción preferiblemente se lleva a cabo utilizando por lo menos una cantidad estequiométrica, de manera más preferible una proporción molar en el intervalo de aproximadamente 1.1 a aproximadamente 3.0 del aldehido con respecto al derivado de isoquinolinadiona. La presente invención proporciona además el uso de un derivado de naftalimida (isoquinolinadiona) sustituida representado por la fórmula general (I) o la fórmula general (II) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente biológicamente activo, es decir, un principio activo, especialmente como una medicina o un agente de diagnóstico para la elaboración de un medicamento o un equipo de diagnóstico. En particular, dicho medicamento puede ser para la prevención o tratamiento de una condición patológica que se selecciona del grupo que consiste de trastornos de células proliferativas. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son altamente activos contra diversos tipos de cánceres. Por lo tanto, debido a sus propiedades farmacológicas favorables, los compuestos de acuerdo con esta invención son particularmente adecuados para uso como medicamentos o en la preparación de medicamentos y preparaciones combinadas para el tratamiento de pacientes que padecen de enfermedades relacionadas con proliferación celular, más específicamente para tratar cáncer. El término "trastorno de células proliferativas" como se utiliza en la presente se refiere, pero no se limita a algún tipo de cáncer u otra condición patológica que involucra proliferación celular tal como leucemia, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer del sistema nervioso central (SNC) , melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñon, cáncer de próstata, cáncer de mama, glioma, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, sarcoma, cáncer de vías respiratorias y digestivas altas, cáncer de hígado, cáncer testicular, cáncer pancreático, cáncer de estómago, cáncer esofágico, cáncer de médula ósea, cáncer de duodeno, cáncer ocular (retinoblastoma) y linfoma. Cualquiera de los usos mencionados en lo anterior, también se puede limitar a un uso numérico (por ejemplo en una composición cosmética), un uso no terapéutico, un uso diferente al de diagnóstico, un uso no humano (por ejemplo en una composición veterinaria) o un uso exclusivamente in vitro o un uso con células separadas de un animal . La invención se relaciona adicionalmente con una composición farmacéutica que comprende: (a) uno o más de un derivado de naftalimida (isoquinolinadiona) sustituida representada por la fórmula general (I) o la fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables . En otra modalidad, esta invención proporciona preparaciones combinadas, preferiblemente combinaciones sinergísticas de uno o más derivados de naftalimida (isoquinolinadiona) representados por las fórmulas generales (I) o (II) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o solvatos de los mismos con uno o más medicamentos biológicamente activos que se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste de medicamentos antineoplásicos. Como es convencional en la técnica, la evaluación de un efecto sinergístico en una combinación de medicamentos se puede realizar al analizar la cuantificación de las interacciones entre los medicamentos individuales utilizando el principio de mediana de efecto por Chou et al. en Adv. Enzyme Reg . (1984) 22:27.

Brevemente, este principio establece que las interacciones (sinergia, aditividad, antagonismo) entre dos medicamentos se puede cuantificar utilizando el índice de combinación (a continuación denominado como Cl) definido por la siguiente ecuación: en donde EDX es la dosis del primero o respectivamente del segundo medicamento utilizado sólo (la, 2a) , o en combinación con el segundo o respectivamente el primer medicamento (lc, 2c), el cual es necesario para producir un efecto dado. El primero y segundo medicamentos tiene un efecto sinergístico o aditivo o antagonista dependiendo de Cl < 1, Cl = 1, o Cl > 1, respectivamente. Como se explicará con mayor detalle en lo siguiente, este principio se puede aplicar a numerosos efectos deseados tales, pero sin limitarse a una actividad contra la proliferación celular. La invención se relaciona adicionalmente con una composición o preparación combinada que tiene efectos sinergísticos contra proliferación celular y que contiene: (a) uno o más medicamentos antineoplásicos, y (b) por lo menos un derivado de naftalimida (isoquinolinadiona) representado por la fórmula general (I) o la fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (c) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o portadores farmacéuticamente aceptables, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de trastornos de células proliferativas . Los medicamentos antineoplásicos adecuados para inclusión en las composiciones farmacéuticas antiproliferativas sinergísticas o preparaciones combinadas de esta invención preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de alcaloides, agentes alquilantes (que incluyen pero que no se limitan a sulfonato de alquilo, aziridinas, etileniminas, metilmelaminas, mostazas nitrogenadas y nitrosoureas) , antibióticos, antimetabolitos (que incluyen pero que no se limitan a análogos de ácido fólico, análogos de purina y análogos de pirimidina) , enzimas, interferon y complejos de platino. Los ejemplos más específicos incluyen acivicina; aclarubicina; acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; bisantreno; bisnafida; bizelesina; bleomicina; brequinar; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; carubicina; carzelesina cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino cladribina; crisnatol; ciclofosfamida; citarabina dacarbazina; dactinomicina; daunorubicina; decitabina dexormaplatino; dezaguanina; diaziquona; docetaxel doxorrubicina; droloxifeno; dromostañolona; duazomicina edatrexato; eflomitina; elsamitrucina; enloplatino enpromato; epipropidina; epirrubicina; erbulozol esorrubicina; estramustina; etanidazol; aceite etiodizado i 131; etopósido; etorpina; fadrozol; fazarabina fenretinida; floxuridina; fludarabina; fluorouracilo flurocitabina; fosquidona; fostriecina; gemcitabina; Gold 198; hidroxiurea; idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina interferon a-2a; interferon a-2b; interferon a-nl interferon a-n3; interferon ß-la; interferon ?-lb iproplatino; irinotecano; lanreotido; letrozol; leuprolide liarozol; lometrexol; lomustina; losoxantrona; masoprocol maytansina; mecloretamina; megestrol; melengestrol melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato metoprina; meturedepa; mitindomida; itocarcina mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina mitóspero; mitotano; mitoxantrona; ácido micofenólico nocodazol; nogala-micina; ormaplatina; oxisurano paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer; porfiromicina; prednimustina; procarbazina; puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato; esparsomicina; espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; cloruro de estroncio 89; sulofenur; talisomicina; taxano; taxoide; tecogalano; tegafur; teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; topotecano; toremifeno; trestolona; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotide; verteporfina; vinblastina; vincristina; vindesina; vinepidina; vinglicinato; vinleurosina; vinorelbina; vinrosidina; vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; zorrubicina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos antineoplásicos adecuados incluyen 20-epi-l,25, dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL- TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogénetica antidorsalizante; antiandrogenos tales como, pero sin limitarse a benorterona, cioteronel, ciproterona, delmadinona, oxendolona, topterona, zanoterona; antiestrógenos tales como, pero sin limitarse a clometerona; delmadinona; nafoxidina; nitromifeno; raloxifeno; tamoxifeno; toremifeno; trioxifeno y sus sales farmacéuticamente aceptables; antineoplaston; oligonucleotidos antisentido; glicinato de afidicolina; modulares del apóptosis de gen; reguladores de apóptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de ß-lactama; ß-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitan; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de viruela aviar; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3 ; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa; castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; clomifeno y análogos de los mismos; clotrimazol; collismicina A y B; combretastatina y análogos de los mismos; conagenina; crambescidina 816; criptoficina y derivados de los mismo; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina; factor citolitico; citostatina; dacliximab; deshidrodidemina B; deslorelina; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; dideina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol; dioxamicina; difenilespiromustina; docosanol ; dolasetron; doxifluridina;droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; elemeno; emitefur; epristeride; agonistas y antagonistas de estrógeno; exemestano; filgrastim; finasteride; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; inhibidores de glutation; hepsulfan; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idoxifeno; idramantona; ilomastat; imidazoacridonas ; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a insulina, agonistas de interferon, yobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol; irinotecano; iroplact ; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahaladida F; lamelarina-N; leinamicina; lenograstim; lentinan; leptolstatina; factor inhibidor de leucemia; leuprorelina; levamisol; liarozol; lissoclinamida; lobaplatina; lombricina; lonidamina; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; lutecio texafirin; lisofilina; mannostatina A; marimastat ; masoprocol; maspina : inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidores de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal contra gonadotropina coriónica humana; opidamol; micaperóxido B; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona; pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopéptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; actreotida; ocicenona; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; peldesina; pentosano; pentostatina; pentrozol ; perflubron; alcohol perililico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; policarpina; pirarrubicina; piritexim; placetina A y B; inhibidor de activador de plasminogeno; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores de proteasoma; inhibidores de proteína cinasa C; inhibidores de proteína tirosina fosfotasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; raltitrexed; ramosteron; inhibidores de la proteína transferasa de ras farnesilo; inhibidores de ras; inhibidores de ras-GAP; reteliptina; etidronato de renio 186; rizoxina; retinamida; roitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; saintopina; sarcofitol A; sargramostin; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína que une somatomedina; sonermina; ácido esparfosico; espicamicina D; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidores de la división de células proripotenciales; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temozolomida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante de tiroides; estaño etil etiopurpurina; tianoceno; topsentina; tretinoina; triacetiluridina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; variolina B; velaresol; veramina; verdins ; verteporfina; vinxaltina; vitaxina; zanoterona; zilascorb y sus sales farmacéuticamente aceptables. La actividad sinergística de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención contra la proliferación de células se puede determinar fácilmente por medio de una o más pruebas tales como, pero sin limitarse a la medición de la radiactividad que resulta de la incorporación de 3H-timidina en cultivo de líneas de células tumorales. Por ejemplo, se seleccionan diferentes líneas de células tumorales con el fin de evaluar los efectos antitumorales de los compuestos de prueba tales como, pero sin limitarse a: RPMI1788: línea de tumor caucásica de leucocitos de sangre periférica humana (PBL) , - Jurkat : leucemia de linfocitos T aguda humana, - EL4 : linfoma de ratón C57BI/6, o - THP-1: línea de tumor de monocitos humanos. Dependiendo de la línea de células tumorales seleccionadas, se pueden utilizar diferentes medios de cultivo tales como, por ejemplo: - para RPMI1788 y THP-1: RPMI-1640 + FCS 10% + NEAA 1% + piruvato de sodio 1% + mercaptoetanol 5 x 10"5 + antibióticos (G-418 0.45 µg/ml) - para Jurkat y EL4 : RPMI-1640 + FCS 10% + antibióticos (G-418 0.45 µg/ml). En una modalidad específica de la prueba de determinación de sinergia se cosechan las líneas de células tumorales y se prepara una suspensión de 0.27 x 106 células/ml en medio completo. Se agregan 150 µl de las suspensiones a una placa de microtitulación por triplicado. Ya sea el medio completo (controles) o los compuestos de prueba a las concentraciones de prueba (50 µl) se agregan a la suspensión celular en la placa de microtitulación. Las células se incuban a 37°C bajo C02 5% durante aproximadamente 16 horas. Se agrega a la 3H-timidina y se incuban las células durante otras 8 horas. Las células se cosechan y la radioactividad se mide en cuentas por minuto (CPM) en un contador ß. El contenido de células con 3H-timidina y por lo tanto la radioactividad medida es proporcional a la proliferación de las líneas de células.

El efecto sinergístico se evalúa por el método de análisis de mediana de efecto como se describe en lo anterior. La composición farmacéutica o la preparación combinada con actividad sinergística contra proliferación de células de acuerdo con esta invención puede contener el derivado de naftalimida (isoquinolinadiona) de la fórmula general (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, sobre un intervalo de contenido amplio dependiendo del uso contemplado y el efecto esperado de la preparación. Generalmente, el contenido de derivado de naftalimida (isoquinolinadiona) de la preparación combinada está dentro del intervalo de 0.1 a 99.9% en peso, de manera preferible de 1 a 99% en peso y de manera más preferible de 5 a 95% en peso. Las composiciones farmacéuticas y las preparaciones combinadas de acuerdo con esta invención se pueden administrar oralmente o en cualquier otra manera adecuada. Se prefiere la administración oral y la preparación puede tener la forma de una tableta, dispersión acuosa, polvo dispersable o granulo, emulsión, cápsula dura o suave, jarabe, elixir o gel. Se pueden preparar formas de dosificación utilizando cualquier método conocido en la técnica para elaboración de estas composiciones farmacéuticas y pueden comprender como aditivos edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores y similares. Los materiales portadores de excipientes se detallan en lo siguiente y pueden incluir, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, agentes de unión y similares. La composición farmacéutica o la preparación combinada de esta invención puede incluirse en una cápsula de gelatina y se puede mezclar con cualquier diluyente sólido inerte o material portador, o tiene la forma de una cápsula de gelatina suave, en la cual el ingrediente se mezcla con agua o un medio oleoso. Las dispersiones acuosas pueden comprender la composición biológicamente activa o la preparación combinada en combinación con un agente que mejora la suspensión, un agente de dispersión o un agente humectante. Las dispersiones oleosas pueden comprender agentes que mejoren la suspensión tal como aceite vegetal. También es aplicable la administración rectal, por ejemplo en forma de supositorios o geles. La inyección (por ejemplo intramuscularmente o intraperiotoneal) también es aplicable como un modo de administración, por ejemplo en forma de soluciones o dispersiones inyectables dependiendo del trastorno que se va a tratar y de la condición del paciente . El término "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente en relación a las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas significa cualquier material o sustancia con la cual el principio activo, es decir, la naftalimida sustituida y opcionalmente el medicamento antineoplásico, se puede formular con el fin de facilitar su aplicación o diseminación al lugar que se va a tratar, por ejemplo por disolución, dispersión o difusión de dicha composición o para facilitar su almacenamiento, transporte o manejo sin perjudicar su eficacia. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido o un gas el cual puede ser comprimido para formar un líquido, es decir, las composiciones de esta invención adecuadamente se pueden utilizar como concentrados, emulsiones, soluciones, granulados, polvos, aspersiones, aerosoles, pellas o polvos. Los portadores farmacéuticos adecuados para uso en dichas composiciones farmacéuticas y su formulación son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. No hay restricción particular respecto a su selección dentro de la presente invención aunque, debido a que habitualmente son de una solubilidad en agua baja o muy baja de los derivados de pteridina de esta invención se pondrá atención especial a la selección de combinaciones de portador adecuado que puedan ayudar a formular adecuadamente las mismas en vista del perfil de liberación de tiempo que se espere. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen aditivos tales como agentes que mejoran la suspensión, agentes dispersantes, adherentes, adhesivos, emulsificantes o agentes tensioactivos, agentes espesantes, agentes que forman complejos, agentes gelificantes, solventes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos (por ejemplo fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotónicos (tales como azúcares o cloruro de sodio) y similares, con la condición de que los mismos sean consistentes con la práctica farmacéutica, es decir, portadores y aditivos los cuales no generen un daño permanente en los mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar de una manera conocida, por ejemplo por mezclado homogéneo, disolución, secado por aspersión, recubrimiento o molido de los ingredientes activos, en un procedimiento-etapa o de etapas múltiples, con el material portador seleccionado y, cuando sea apropiado, con otros aditivos tales como agentes tensioactivos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden preparar por micronización, por ejemplo con el objetivo de obtenerlas en forma de microesferas que habitualmente tienen un diámetro de aproximadamente 1 a 10 µm, específicamente para la fabricación de microcápsulas para liberación controlada o sostenida de uno o varios ingredientes biológicamente activos. Los agentes tensioactivos adecuados para ser utilizados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son materiales no iónicos, catiónicos o aniónicos que tienen buenas propiedades emulsificantes, de dispersión o humectantes. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen tanto jabones hidrosolubles como agentes tensioactivos sintéticos hidrosolubles. Los jabones adecuados son sales de metal alcalino o alcalinotérreo, sales de amonio no sustituidas o sustituidas de ácido graso superiores (de 10 a 22 átomos de carbono) por ejemplo las sales de sodio o de potasio de ácido oleico o esteárico o de mezclas acidas grasas naturales que se obtienen a partir de aceite de coco o de aceite de sebo. Los tensioactivos sintéticos incluyen sales de sodio o calcio de ácidos poliacrílieos, sulfonatos y sulfatos grasos; derivados de bencimidazol sulfonados y sulfonatos de alquilarilo. Los sulfonatos grasos o sulfatos habitualmente están en forma de sales de metal alcalino o alcalinotérreo, sales de amonio no sustituidas o sales de amonio sustituidas con un radical alquilo o acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, por ejemplo la sal de sodio o calcio del ácido lignosulfonico o del ácido dodecilsulfonico o una mezcla de sulfatos de alcohol graso que se obtiene a partir de ácidos grasos naturales, sales de metal alcalino o alcalinotérreo de esteres de ácido sulfúrico o sulfónico (tal como laurilsulfato de sodio) y ácidos sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de bencimidazol sulfonados adecuados contienen preferiblemente 8 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales de sodio, calcio o alcanolamina de ácido dodecilbencensulfónico o ácido dibutil-naftalensulfónico o un producto de condensación de ácido naftalensulfónico/farmaldehído. También son adecuados los fosfatos correspondientes, por ejemplo sales del éster de ácido fosfórico y un aducto de p-nonilfenol con óxido de etileno o de propileno, o fosfolípidos. Los fosfolípidos adecuados para este propósito son los fosfolípidos naturales (que se origina de células animales o vegetales) o sintéticos del tipo cefalina o lecitina tales como, por ejemplo, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fasfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina y sus mezclas. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilfenoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas alifáticas o amidas que contienen por lo menos 12 átomos de carbono en la molécula, arensulfonatos de alquilo y sulfosuccinatos de dialquilo tales como derivados de poliglicoléter de alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos saturados e insaturados y alquilfenoles, los derivados preferiblemente contienen 3 a 10 grupos glicoléter y 8 a 20 átomos de carbono en la porción de hidrocarburo (alifática) y 6 a 18 átomos de carbono en la porción alquilo del alquilfenol. Los tensioactivos no iónicos adecuados adicionales son aductos hidrosolubles de óxido de polietileno con polipropilenglicol, etilendiaminopolipropilenglicol que contiene de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena alquilo, aductos los cuales contienen 20 a 250 grupos de etilenglicoléter o 10 a 100 grupos de propilenglicoléter . Tales compuestos habitualmente contienen de 1 a 5 unidades etilenglicol por unidad propilenglicol. Los ejemplos representativos de tensioactivos no iónicos son nonilfenol-polietoxietanol, aceite de ricino, éteres poliglicólicos, aductos de óxido de polipropileno/polietileno, tributilfenoxipolietoxi-etanol, polietilenglicol y octilfenoxipolietoxietanol . Los esteres de ácido graso de polietilen sorbitan (tal como trioleato de polioxietilensorbitan) , glicerol, sorbitan, sacarosa y pentaeritritol también son tensioactivos no iónicos adecuados. Los tensioactivos catiónicos adecuados incluyen sales de amonio cuaternario, preferiblemente haluros que tienen 4 radicales hidrocarburo opcionalmente sustituidos con halo, fenilo, fenilo sustituido o hidroxi; por ejemplo sales de amonio cuaternario que contienen como N-sustituyente por lo menos un radical alquilo de 8 a 22 átomos de carbono (por ejemplo cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleilo y similar) y, como sustituyentes adicionales, alquilo inferior no sustituido o halogenado, radicales bencilo o hidroxialquilo inferior.

Una descripción más detallada de los agentes tensioactivos adecuados para este propósito se pueden encontrar, por ejemplo, en "McCutcheon' s Detergente and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbuch" , 2nd ed. (Hanser Verlang, Vienna, 1981) y "Encyclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co., New York, 1981). Los agentes formadores de estructura, espesantes o formadores de gel se pueden incluir en composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la invención. Tales agentes adecuados son en particular ácido silícico altamente dispersado, tal como el producto disponible comercialmente bajo el nombre comercial Aerosil; bentonitas; sales de tetraalquilamonio de montmorillonitas (por ejemplo, productos disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Bentone) , en donde cada uno de los grupos alquilo puede contener de 1 a 20 átomos de carbono; alcohol cetoestearilico y productos de aceite de ricino modificados (por ejemplo el producto disponible comercialmente bajo el nombre comercial Antisettle) . Los agentes gelificantes los cuales se pueden incluir en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, acetato de celulosa y similares; gomas naturales tales como goma arábiga, goma de xantano, goma de tragacanto, goma guar y similares; gelatina; dióxido de silicio; polímeros sintéticos tales como carbomeros y mezclas de los mismos. La gelatina y celulosas modificadas presentan una clase preferida de agentes gelificantes . Otros excipientes opcionales los cuales se pueden incluir en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención incluyen aditivos tales como óxido de magnesio; colorantes azo; pigmentos orgánicos e inorgánicos tales como dióxido de titanio; sustancias que absorben radiación UV; estabilizantes; agentes que enmascaran el olor; mejoradores de viscosidad; antioxidantes tales como, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y similares y mezclas de los mismos; conservadores tales como, por ejemplo sorbato de potasio, benzoato de sodio, ácido sórbico, galacto de propilo, alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno y similares; agentes secuestrantes tales como ácido etilendiamino tetraacético; agentes saborizantes tales como vainillina natural; amortiguadores tales como ácido cítrico y ácido acético; agentes diluyentes o que proporcionan volumen tales como silicatos, tierra de diatomáceas, óxido de magnesio u óxido de aluminio; agentes de densificación tales como sales de magnesio y mezclas de los mismos. Los ingredientes adicionales se pueden incluir con el fin de controlar la duración de acción del ingrediente biológicamente activo y las composiciones y preparaciones combinadas de la invención. De esta manera, las composiciones de liberación controlada se pueden obtener al seleccionar portadores poliméricos apropiados tales como, por ejemplo poliésteres, poliaminoácidos, polivinilpirrolidona, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina y similares. La velocidad de liberación de medicamento y la duración de acción también se pueden controlar al incorporar el ingrediente activo en las partículas, por ejemplo microcápsulas de una sustancia polimérica tal como hidrogeles, ácido poliláctico, hidroximetilcelulosa, metacrilato de polimetilo y los otros polímeros descritos en lo anterior. Dicho métodos incluyen sistemas de suministro de medicamento por coloide como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas etc. En base en la ruta de administración, la composición farmacéutica o la preparación combinada de la invención también puede requerir recubrimientos o protectores. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones a dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para preparación extemporánea de los mismos. Los portadores típicos para este propósito por lo tanto incluyen amortiguadores acuosos biocompatibles, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, agentes formadores de complejos tales como ciclodextrinas y similares y mezclas de los mismos. Dado que, en el caso de preparaciones combinadas que incluyen el derivado de naftalimida (isoquinolinadiona) sustituido de la fórmula general (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo y un medicamento antineoplásico, ambos ingredientes no necesariamente llevan a cabo su efecto terapéutico sinergístico directamente al mismo tiempo en el paciente que va a ser tratado, dicha preparación combinada puede estar en forma de un equipo médico o un empaque que contiene los dos ingredientes en forma separada pero adyacente. En este último contexto, cada ingrediente por lo tanto se puede formular de una manera adecuada para una vía de administración diferente a la del otro ingrediente, por ejemplo uno de ellos puede estar en forma de una formulación oral o parenteral mientras que el otro está en una forma de una ampolleta para inyección intravenosa o un aerosol. La presente invención se relaciona adicionalmente con un método para evitar o tratar un trastorno de células proliferativas en un paciente, preferiblemente un mamífero, de manera más preferible un ser humano. El método de esta invención consiste en administrar al paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un derivado naftalimida (isoquinolinadiona) sustituido de la fórmula general (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, opcionalmente junto con una cantidad eficaz de un medicamento antineoplásico o una composición farmacéutica que comprende la misma, tal y como se describe en lo anterior con detalles extensos. La cantidad eficaz del derivado de naftalimida (isoquinolinadiona) sustituida habitualmente está en el intervalo de 0.01 mg a 20 mg, de manera preferible de 0.1 mg a 5 mg, al día por kg de peso corporal para humanos. Dependiendo de la condición patológica que se va a tratar y de la condición del paciente, la dicha cantidad efectiva se puede dividir en varias subunidades al día o se puede administrar a intervalos mayores de un día. El paciente que va a ser tratado puede ser cualquier animal homeotermo, preferiblemente un ser humano que padece de dicha condición patológica. Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren varias modalidades de la presente invención que incluyen la preparación y evaluación biológica de las naftalimidas sustituidas sin que se limite su alcance de manera alguna.

Ejemplo 1 - Preparación de 2-cloro-N- [ ( {2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il}amino) carbonil] acetamida Se disuelven 100 mg de amonafida en 2 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno y después se agregan con precaución 95 mg de isocianato de 2-cloroacetilo (2 equivalentes) en 2.5 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 95:5), de esta manera se obtienen 25.5 mg (rendimiento: 18%) del producto deseado. el cual está caracterizado por resonancia magnética nuclear del protón (a continuación denominado como RMN 1H) realizada a 300 MHz en DMSO, como sigue: 11.15 (H-17, s amplio); 10.30 (H-19, s) , 8.57 (H-2, d, J = 2.1); 8.53 (H-4, d, J = 2.1); 8.34 (H-8, s) ; 8.32 (H-6, s) ; 7.79 (H.7, t, J = 7.8); 4.17 (H-13, t, J = 6.8), 3.76 (H-21, s) ; 2.61 (H-14, t, J = 6.6) y 2.29 (H-15 y H-16, s) .

Ejemplo 2 - Preparación de 2, 2 , 2-tricloro-N- [ ( (2- [2-(dimetilamino) etil] -1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il}amino) carbonil] acetamida Se disuelven 700 mg de amonafida en 14 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 932 mg de isocianato de tricloroacetilo (2 equivalentes) en 14 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 4.5 horas. El acetonitrilo después de evaporan bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 97:3), y de esta manera se obtienen 540.5 mg (rendimiento: 46%) del producto deseado el cual se caracteriza por: RMN 1H (300 MHz, DMSO) como sigue: 11.18 (H-17 y H-19, s amplio); 8.76 (H-2, s amplio); 8.75 (H-4, s amplio); 8.43 (H-8, d, J = 6.6); 8.41 (H-6, d, J = 6.0); 7.85 (H-7, t, J = 7.5); 4.20 (H-13, t, J = 6.6), 2.69 (H-14, t, J = 6.3) y 2.35 (H-15 y H-16, s) (misma numeración de átomos que en el ejemplo 1) , y - resonancia magnética nuclear del carbono (a continuación denominada como RMN 13C realizada a 300 MHz en DMSO, como sigue: 163.2 y 162.9 (C-ll y C-12); 160.1 (C-18); 149.8 (C-20) ; 136.0; 134.0; 131.6; 129.9; 127.7; 125.0; 124.7; 123.9; 122.7; 121.8; 79.1 (C-21); 56.0 (C-14); 44.8 (C-15 y C-16) y 37.1 (C-13).

Ejemplo 3 - Preparación de N- [ ({2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il)amino) carbonil] benzamida Se disuelven 100 mg de amonafida en 2 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 105 mg de isocianato de benzoilo (2 equivalentes) en 2.5 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se evapora bajo presión reducida el solvente y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 95:5), de esta manera se obtienen 140.2 mg (rendimiento: 92%) del producto deseado. 25 el cual está caracterizado por RMN "H (300 MHz, DMSO) como sigue: 11.25 (H-17 y H-19, s amplio), 8.72 (H-2, d, J = 2.1); 8.60 (H-4, d, J = 2.1); 8.39 (H-8, d, J = 2.7); 8.36 (H-6, d, J = 1.5); 8.06 (H-22 y H-26, d, J = 7.2); 7.83 (H-7, t, J = 7.6); 7.69 (H-24, t, J = 7.5); 7.57 (H-23 y H-25, , J = 8.1); 4.17 (H-13, t, J = 6.9), 2.55 (H-14, t, J = 6 . 9) y 2.24 (H-15 y H-16, s) .

Ejemplo 4 - Preparación de ( {2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin-5-il }amino) carbonilcarbamato de etilo Se disuelven 100 mg de amonafida en 2 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 82 mg de isocianato de etoxicarbonilo (2 equivalentes) en 2.5 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 95:5), de esta manera se obtienen 46.6 mg (rendimiento: 33%) del producto deseado. el cual está caracterizado por RMN XH (300 MHz, CDC13) como sigue: 8.70 (H-2, d, J = 2.1); 8.42 (H-8, d, J = 7.2); 8.28 (H-4, d, J = 2.1); 8.13 (H-6, d, J = 7.5); 7.68 (H-7, t, J = 7.6); 4.35 (H-13, t, J = 6.6); 4.11 (H-22, c, J = .5); 2.79 (H-14, t, J = 6.8); 2.41 (H-15 y H-16, s) y 1.30 (H-23, t, J = 7.2) .

Ejemplo 5 - Preparación de N- [2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3 -dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - (2-cloroetil) urea Se disuelven 400 mg de amonafida en 8 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 299 mg de isocianato de 2-cloroetilo (2 equivalentes) en 8 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 72 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 95:5), de esta manera se obtienen 465 mg (rendimiento: 85%) del producto deseado. el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 9.39 (H-17, s) ; 8.53 (H-2, s amplio); 8.49 (H-4, s amplio); 8.30 (H-8, s amplio); 8.28 (H-6, s amplio); 7.77 (H-8, t, J = 7.8); 6.65 (H-19, t, J = 5.4); 4.16 (H-13, t, J = 6.6), 3.72 (H-21, t, J = 6.2); 3.49 (H-20, quadr, J = 6.0 y 5.7); 2.55 (H-14, t, J = 6.6) y 2.24 (H-15 y H-16, s) , y RMN 13C (300 MHz, DMSO) como sigue: 163.3 y 163.1 (C-ll y C-12) , 154.9 (C-18) ; 139.2 (C-3) ; 133.1; 132.2; 128.0; 127.2; 123.1; 122.9; 122.3; 121.6; 118.5; 56.3 (C-14) ; 54.7 (C-20) ; 45.2 (C-15 y C-16) ; 44.0 (C-21) y 37.4 (C-13) .

Ejemplo 6 - Preparación de N- [2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - (4-clorofenil ) urea Se disuelven 100 mg de amonafida en 2 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregan con precaución 109 mg de isocianato de 4 -clorofenilo (2 equivalentes) en 2.5 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 95:5), de esta manera se obtienen 102.2 mg (rendimiento: 66%) del producto deseado. el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 9.41 (H-19, s) ; 9.04 (H-17, s) ; 8.56 (H-2, d, J = 1.8); 8.52 (H-4, d, J = 2.1) ; 8.34 (H-8, d, J = 3.0) ; 8.32 (H-6, d, J = 1.8) ; 7.79 (H-7, t, J = 7.8) ; 7.55 (H-21 y H-25, d, J = 9.0) ; 7.36 (H-22 y H-24, d, J = 9.0) ; 4.16 (H-13, t, J = 7.0) , 2.50-2.55 (H-14, m) y 2.22 (H-15 y H-16) , y RMN 13C (300 MHz, DMSO) como sigue: 163.2 y 163.0 (C-ll y C-12) ; 152.3 (C-18) ; 138.4 y 138.2 (C-3 y C-20) ; 133.2; 132.1; 128.5; 128.3; 127.3; 125.6; 123.4; 123.2; 122.4; 121.6; 119.9; 119.3; 56.3 (C-14) ; 45.2 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13) .

Ejemplo 7 - Preparación de N- [2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3 -dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - (4-cianofenil) urea Se disuelven 100 mg de amonafida en 2 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 105 mg de isocianato de 4-cianofenilo (2 equivalentes) en 2.5 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 95:5), de esta manera se obtienen 131.8 mg (rendimiento: 87%) del producto deseado. el cual está caracterizado por RMN 1H (300 MHz, DMSO) como sigue: 9.56 (H-19, s) ; 9.44 (H-17, s) ; 8.58 (H-2, d, J = 2.4); 8.53 (H-4, d, J = 2.4); 8.36 (H-8, d, J = 4.2); 8.34 (H-6, d, J = 3.3); 7.81 (H-7,t, J = 7.8); 7.65-7.80 (H-21, H-22, H-24 y H-25, m) ; 4.17 (H-13, t, J = 6.9), 2.54 (H-14, t, J = 6.6) y 2.23 (H-15 y H-16, s) .

Ejemplo 8 - Preparación de 4- [N- [ ( (2- [2 -dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin-5-il) amino] carbonil} amino) benzoato de etilo Se disuelven 800 mg de amonafida en 15 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 1.08 g de 4-cianatobenzoato de etilo (2 equivalentes) en 15 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 90:10), de esta manera se obtienen 969.9 mg (rendimiento: 72%) del producto deseado. el cual está caracterizado por RMN 1H (300 MHz, DMSO) como sigue: 9.63 (H-19, s) ; 9.45 (H-17, s) ; 8.58 (H-2, s amplio); 8.56 (H-4, s amplio); 8.36 (H-8, d, J = 7.5) 8.33 (H-6, d, J = 6.6); 7.92 (H-22 y H-24, d, J = 8.4) 7.80 (H-7, t, J = 7.8); 7.66 (H-21 y H-25, d, J = 8.7) 4.29 (H-27, c, J = 6.9); 4.17 (H-13, t, J = 6.6); 2.54 (H-14, t, J = 7.5); 2.23 (H-15 y H-16, s) y 1.32 (H-28, t, J = 7.2) .

Ejemplo 9 - Preparación de N- [ ({2- [2- (dimetilamino) etil] -l,3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' -1,3-benzodioxol -5- ilurea Se disuelven 100 mg de amonafida en 2 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 115 mg de isocianato de 3,4-(metildioxi) fenilo (2 equivalentes) en 2 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 95:5), de esta manera se obtienen 152.3 mg (rendimiento: 76%) del producto deseado . el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 9.38 (H-19, S) ; 8.85 (H-17, s) ; 8.55 (H-2, d, J = 2.4); 8.50 (H-4, d, J = 2.4); 8.33 (H-8, d, J = 3.0); 8.30 (H-6, d, J = 1.8); 7.78 (H-7, t, J = 7.6); 7.26 (H-21, d, J = 1.8); 6.84-6.86 (H-22 y H-25, s amplio); 5.99 (H-26, s) ; 4.15 (H-13, t, J = 6.7), 2.53 (H-14, m) y 2.21 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (300 MHz, DMSO) como sigue: 163.3 y 163.0 (C-ll y C-12); 152.5 (C-18); 147.1; 142.2; 138.7; 133.6; 133.2; 132.2; 128.2; 127.3; 123.3; 123.1; 122.3; 119.1; 111.3; 108.0; 101.1; 100.7; 56.3 (C-14); 45.3 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13) .

Ejemplo 10 - Preparación de N- [ ( (2- [2 -dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - [4-(trifluorometoxi) fenil] urea Se disuelven 450 mg de amonafida en 9 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 645 mg de isocianato de 4-trifluorometoxifenilo (2 equivalentes) en 9 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 95:5), de esta manera se obtienen 533.6 mg (rendimiento: 69%) del producto deseado. el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 9.42 (H-19, S) ; 9.11 (H-17, s) ; 8.57 (H-2, d, J = 2.1); 8.52 (H-4, d, J = 1.8); 8.34 (H-8, d, J = 3.6); 8.32 (H-6, d, J = 2.7); 7.79 (H-7, t, J = 7.8); 7.63 (H-21 y H-25, d, J = 8.7); 7.32 (H-22 y H-24, d, J = 9.0); 4.16 (H-13, t, J = 6.6), 2.50-2.55 (H-14, m) y 2.22 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (300 MHz, DMSO) como sigue: 163.2 y 163.0 (C-ll y C-12); 152.4 (C-18), 142.7; 138.5; 138.4; 133.2; 132.1; 126.3; 127.3; 123.3; 122.4; 121.6; 119.6; 119.4; 56.3 (C-14); 45.2 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13).

Ejemplo 11 = Preparación de 4- [N- [ ({2- [2-dimetilamino) etil] 1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro- 1H-benzo [de] isoquinolin-5-il] amino} -4-oxobutanoato de etilo Se disuelven 100 mg de amonafida en 2 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 116 mg de cloruro de etilsuccinilo (2 equivalentes) en 2 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 95:5), de esta manera se obtienen 155.1 mg (rendimiento: 100%) del producto deseado. el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 10.73 (H-17, S) ; 8.76 (H-2, d, J = 1.8); 8.64 (H-4, d, J = 2.1); 8.37 (H-8, d, J = 2.1); 8.34 (H-6, s amplio); 7.81 (H-7, t, J = 7.8); 4.21 (H-13, t, J = 6.6); 4.08 (H-22, c, J = 7.2); 2.6-2.8 (H-19, H-20 y H-14, m) ; 2.38 (H-15 y H-16, s) y 1-20 (H-23, t, J = 7.2) ; y RMN 13C (300 MHz, DMSO) como sigue: 172.2 (C-18) ; 170.7 (C-21) ; 163.3 y 163.3 (C-ll y C-12); 137.9 (C-3); 133.6; 132.0; 128.7; 127.4; 123.8; 123.7; 122.4; 121.7; 120.5; 59.8 (C-22), 55.3 (C-14); 43.8 (C-15 y C-169; 36.2 (C-13) ; 30.9 (C-20); 28.5 (C-19) y 14.0 (C-23).

Ejemplo 12 Preparación de 4-cloro-N- {2- [2-dimetilamino) etil] -1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il}butanamida Se disuelven 100 mg de amonafida en 2 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 100 mg de cloruro de 4-clorobutirilo (2 equivalentes) en 2 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 95:5), de esta manera se obtienen 155.1 mg (rendimiento: 64%) del producto deseado. el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 10.67 (H-17, s) ; 8.77 (H-2, d, J = 2.1); 8.63 (H-4, d, J = 2.1); 8.37 (H-8, d, J = 3.0); 8.34 (H-6, s amplio); 7.81 (H-7, t, J = 7.8); 4.23 (H-13, m) , 3.76 (H-21, t, J = 6.3); 2.76 (H-19, m) ; 2.61 (H-14, t, J = 7.4); 2.40 (H-15 y H-16, s) y 2.10 (H-20, t, J = 6.9) ; y RMN 13C ( 300 MHz , DMSO) como sigue : 163 . 5 y 163 . 5 (C-ll y C-12); 137.9 (C-3); 133.6; 131.9; 128.8; 127.4; 125.2; 123.8; 121.7; 120.7; 55.4 (C-14); 44.8 (C-15 y C-16); 44.0 (C-21) ; 33.4 (C-13) y 27.8 (C-20).

Ejemplo 13 - Preparación de 2- (4-clorofenil) -N- (2- [2-(dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-1H-benzo [de] isoquinolin-5-il}acetamida Se disuelven 200 mg de amonafida en 4 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 270 mg de cloruro de 4-clorobencenacetilo (2 equivalentes) en 4 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 90:10), de esta manera se obtienen 311 mg (rendimiento: 100%) del producto deseado. el cual está caracterizado por: RMN ?H (300 MHz, DMSO) como sigue: 10.93 (H-17, s) ; 8.77 (H-2, d, J = 2.4); 8.73 (H-4, d, J = 1.8); 8.35 (H-8, s amplio); 8.32 (H-6, d, J = 2.7); 7.79 (H-7, t, J = 7.8); 7.46 (H-21 y H-25, d, J = 8.7 ); 7.40 (H-22 y H-24, d, J = 8.4); 4.35 (H-13, t, J = 6.2), 3.84 (H-19, s) ; 3.29 (H-13, t, J = 5.7) y 2.77 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (300 MHz, DMSO) como sigue: 169.6 (C-18) ; 163.6 y 163.5 (C-ll y C-12); 137.9 (C-3); 134.7; 133.7; 131.9; 131.3; 131.0; 128.8; 128.1; 127.4; 124.0; 123.8; 122.6; 121.8; 120.8; 54.7 (C-14); 48.5; 42.9 (C-15 y C-16); 42.2 y 35.4 (C-13) .

Ejemplo 14 - Preparación de 3- ({2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il}amino) -3-oxopropanoato de etilo Se disuelven 200 mg de amonafida en 2 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 235 mg de cloruro de etilmaninilo (2 equivalentes) en 4 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 90:10), de esta manera se obtienen 280.1 mg (rendimiento: 100%) del producto deseado. el cual está caracterizado por: RMN aH (300 MHz, DMSO) como sigue: 11.14 (H-17, s) ; 8.74 (H-2, d, J = 2.1); 8.65 (H-4, d, J = 1.8); 8.38 (H-8, d, J = 5.1); 8.35 (H-6, d, J = 4.5); 7.81 (H-7, t, J = 8.0); 4.26 (H-13, t, J = 6.6); 4.16 (H-21, c, J = 6.9); 3.64 (H-19, s) ; 2.93 (H-14, t, J = 6.3); 2.4-2.6 (H-15 y H-16, s) y 1.21 (H-22, m) ; y RMN 13C (300 MHz, DMSO) como sigue: 167.4 y 164.9 (C-18 y C-20) ; 163.5 y 163.2 (C-ll y C-12) ; 137.5 8C-3) ; 133.7; 131.9; 129.0; 127.5; 124.1; 123.6; 122.6; 121.8; 120.9; 60.6 (C-21); 60.3 (C-19); 54.8 (C-14); 44.0 (C-15 y C-169; 36.4 (C-13) y 13.9 (C-22).

Ejemplo 15 - Preparación de 2- (4 -metoxifenil) -N- {2- [2-(dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro- 1H-benzo [de] isoquinolin-5-il }acetamida Se disuelven 250.0 mg de amonafida en 5 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 333 mg de cloruro de 4 -metoxifenilacetilo (2 equivalentes) en 5 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se evapora bajo presión reducida el acetonitrilo y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente :CH2Cl2/MeOH 90:10), de esta manera se obtienen 221.0 mg (rendimiento: 58%) del producto deseado. el cual está caracterizado por: RMN 1H (300 MHz, DMSO) como sigue: 11.34 (H-17, s) ; 8.80 (H-2, d, J = 2.1); 8.76 (H-4, d, J = 1.8); 8.35 (H-8, d, J 0 2.7); 8.32 (H-6, d, J = 4.2); 7.79 (H-7, t, J = 8.0); 4.30 (H-13, t, J = 6.2), 4.19 (H-19, s amplio); 3.73 (H-16, s) ; 2.61 (H-15 y H-16, s) y 2.4-2.6 (H-14, m) ; y RMN 13C (300 MHz, DMSO) como sigue: 170.4 (C-18) ; 163.6 y 158.0 (C-ll y C-12) ; 138.2 (C-3); 133.6; 131.9; 130.1; 128.8; 127.7; 137.4; 124.0; 122.6; 121.8; 120.8; 113.7, 54.9 (C-26) ; 54.8 (C-14); 48.5 (C-15 y C-16) y 43.5 (C-13) .

Ejemplo 16 - preparación de 2 , 2, 2-tricloro-N- {2- [2-(dimetilamino) etil] -1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il }acetamida Se disuelven 250 mg de amonafida en 5 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 331 mg de cloruro de tricloroacetilo (2 equivalentes) en 5 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora. El acetonitrilo después se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10), con lo que se obtiene 364.9 mg (rendimiento: 96%) del producto deseado: el cual está caracterizado por: - RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 11.34 (H-17, s) ; 8.73 (H-2, s amplio); 8.72 (H-4, s amplio), 8.41 (H-8, d, J = 5.1); 8.38 (H-6, d, J = 4.2); 8.35 (H-17, s) ; 7.83 (H-7, t, J = 7.8); 4.16 (H-13, t, J = 6.8); 2.50-2.55 (H-14, m) y 2.22 (H-15 y H-16, s) ; y - RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 163.2 y 163.0 (C-ll y C-12); 160.7 (C-18); 133.8 (C-3); 131.7; 129.4; 127.5; 126.0; 124.4; 124.1; 122.4; 121.7; 79.1; 56.3 (C-14); 45.3 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13).

Ejemplo 17 - preparación de 5- { [ (1Z) -1, 3-benzodioxol-5-ilmetilen] amino} -N- {2- [2- (dimetilamino) etil] -1H-benzo [de] isoquinolin-1, 3- (2H) -diona Se somete a reflujo durante 54 horas una mezcla de 300 mg de amonafida, 35 ml de benceno y 193 mg de piperonal (1.2 equivalentes). Después de enfriar se evapora el benceno bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10), lo que resulta en 391 mg (rendimiento: 89%) del producto deseado : el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 8.74 (H-17, s) ; 8.41 (H-2, amplio); 8.39 (H-4, s amplio); 8.33 (H-8, s amplio); 8.21 (H-6, s amplio); 7.84 (H-7, t, J = 7.5); 7.55 (H-23, s amplio); 7.51 (H-20, d, J = 8.0); 7.09 (H-19, d, J = 8.1); 6.15 (H-24, s) ; 4.16 (H-13, t, J = 6.8), 2.50-2.55 (H-14, m) y 2.21 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 163.2 y 163.2 (C-ll y C-12); 162.0 (C17); 149.7 (C-21); 148.0 (C-22); 133.9; 132.3; 130.4; 129.6; 127.5; 126.4; 125.0; 123.0; 121.9; 108.4; 106.3; 101.8; 56.3 (C-14); 45.3 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13) .

Ejemplo 18 - preparación de 5- { [ (1Z) - (4 -hidroxi -3-metoxifenil) metilen] amino} -2- [2- (dimetilamino) etil] -1H-benzo [de] isoquinolin-1 , 3 (2H) -diona Se somete a reflujo durante 16 horas una mezcla de 300 mg de amonafida, 10 ml de tolueno y 195 mg de vanillina (152.2 g/mol; 1.2 equivalentes). Después de enfriar, el tolueno se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10), de esta manera se obtienen 408.1 mg (rendimiento: 92%) del producto deseado: la cual está caracterizada por: - RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 8.69 (H- 2, s amplio); 8.40 (H-17, s) , 8.38 (H-4, s amplio); 8.32 (H-8, d, J = 1.8); 8.19 (H-6, d, J = 2.4); 7.83 (H-7, t, J = 7.8); 7.62 (H-23, d, J = 1.8); 7.44 (H-19, dd, J = 1.8 y 8.1); 6.94 (H-20, d, J = 8.1); 4.16 (H-13, t, J = 6.8); 3.88 (H-24, s) ; 2.53 (H-14, t, J = 6.9) y 2.22 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) : 163.2 y 163.0 (C-11 y C-12) ; 162.4 (C17) ; 150.7 (C-22) ; 150.2 (C-21) ; 133.8; 132.4; 129.4; 127.5; 127.4; 125.1; 124.6; 124.0; 122.9; 121.9; 115.3; 110.6; 56.3 (C-14) ; 55.4 (C-24) ; 45.3 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13) .

Ejemplo 19 - preparación de 2- [2- (dimetilamino) etil] -5-{ [ (1Z) - (2, 5-dihidroxifenil) metilen] amino} -1H-benzo [de] isoquinolin-1, 3- (2H) -diona Se somete a reflujo durante 2 horas una mezcla de 200 mg de amonafida, 10 ml de tolueno y 119 mg de 2,5-dihidroxibenzaldehído (1.2 equivalentes). Después de enfriar, se evapora el tolueno bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10), lo que resulta en 210.2 mg (rendimiento: 74%) del producto deseado: la cual está caracterizada por RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 11.87 (H-17, s) ; 9.18 y 9.12 (H-24 y H-25); 8.50 H-2, s amplio); 8.46 (H-4, s amplio); 8.44 (H-8, S amplio); 8.40 (H-6, s amplio); 7.89 (H-7, t, J = 7.6); 7.16 (H-23, d, J = 2.1); 6.94 (H-21, td, J = 2.1 y 8.4); 6.90 (H-20, t, J = 9.0); 4.18 (H-13, t, J = 6.6), 2.55 (H-14, ) y 2.23 (H-15 y H-16, s) .

Ejemplo 20 - preparación de 2- [2- (dimetilamino) etil] -5-{ [1Z) - (3,4, 5-trimetoxifenil) metilen] amino} -ÍH-benzo [de] isoquinolin-1 , 3 (2H) -diona Se somete a reflujo durante 26 horas una mezcla de 200 mg de amonafida, 10 ml de tolueno y 168 mg de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (1.2 equivalentes). Después de enfriar, el tolueno se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5), lo que resulta en 268.3 mg (rendimiento: 82%) del producto deseado: el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 8.74 (H-17, s) , 8.38 (H-2, s amplio) ; 8.35 (H-4, s amplio) ; 8.30 (H-8, s amplio) ; 8.19 (H-6, s amplio) ; 7.82 (H-7, t, J = 7.8) ; 7.35 (H-19 y H-23, s) ; 4.14 (H-13, t, J = 6.8) ; 3.89 (H-24 y H-26, s) ; 3.77 (H-25, s) ; 2.52 (H-14, m) y 2.22) H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) : 163.2 y 162.9 (C-11 y C-12) ; 162.4 (C17) ; 153.1 (C-20 y C-22) ; 149.4 (C-21) ; 140.7 (C-3) ; 133.9 (C-18) ; 132.2; 131.0; 129.6; 127.5; 125.4; 124.6; 122.9; 121.8; 106.1 (C-19 y C-23); 60.0 (C-25); 56.3 (C-14); 55.8 (C-24 y C-26); 45.3 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13) .

Ejemplo 21 - preparación de N- [( {2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro- ÍH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - [4-(trifluorometoxi) fenil] tiourea Se disuelven 200 mg de amonafida en 4 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 320 mg de isotiocianato de 4-(trifluorometoxi) fenilo (2 equivalentes) en 4 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se coloca la mezcla a 50 °C durante el fin de semana. El acetonitrilo después se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/Me0H 95:5), lo que resulta en 233.6 mg (rendimiento: 66%) del producto deseado: el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 10.34 (H-18 y H-20, s amplio); 8.67 (H-2, d, J = 2.4); 8.47 (H-4, d, J = 1.8); 8.40 (H-8, d, J = 6.0); 8.38 (H-6, d, J = 7.5) 7.82 (H-7, t J = 7.8); 7. ,66 (H-23 y H-25, d, J = 8.7) 7.37 (H-22 y H-26, d, J = 8.1); 4.17 (H-13), t, J = 6.8) 2.53 (H-14, t, J = 7.2) y 2.23 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 180.1 (C-19); 163.2 y 163.0 (C-11 y C-12); 144.7 (C-24); 138.3; 133.6; 131.6; 129.5; 128.3; 127.4; 126.2; 125.2; 124.6; 121.7; 121.8; 121.2; 118.3; 56.3 (C-14); 45.2 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13) .

Ejemplo 22 - preparación de N- [( {2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3 -dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' -1,3-benzodioxol -5-i1 -1iourea Se disuelven 200 mg de amonafida en 4 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega con precaución 273 mg de isotiocianato de 1 , 3-benzodioxol-5-ilmetilo (2 equivalentes) en 4 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 5 minutos y después a 50°C durante 29 horas y a 65°C durante 21 horas. Después se evapora el acetonitrilo bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5), con lo que se obtienen 205.4 mg (rendimiento: 61%) del producto deseado : el cual se caracteriza por RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 10.13 (H-18, s amplio); 8.3-8.7 (H-2, H-4, H-6, H-8 y H-20) ; 7.82 (H-7, t, J = 7.6); 6.98 (H-27, s amplio); 6.89 (H-23 y H-26 s amplio); 6.00 (H-28, s) ; 4.16 (H-13, t, J = 6.3); 2.50-2.55 (H-14, m) y 2.22 (H-15 y H-16, s) .

Ejemplo 23 - Evaluación farmacológica in vi tro Con el fin de caracterizar la actividad in vi tro de los compuestos de la invención, se realizan las pruebas MTT para medir de manera indirecta y rápida, es decir, en los siguientes 5 días, el efecto de dicho compuesto sobre el crecimiento de células en general . La prueba mide el número de células metabólicamente activas que son capaces de transformar el producto amarillo bromuro de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difeniltetrazolio (a continuación denominado como MTT) en un producto azul de colorante de formazano por reducción mitocondrial. La cantidad de formazano que se obtenga al final del experimento se mide por medio de un espectrofotómetro y es directamente proporcional al número de células vivas . La determinación de la densidad óptica permite una medición cuantitativa del efecto de los compuestos investigados en comparación con una condición control (células no tratadas) u otros compuestos de referencia (en cada caso, mitonafida y amonafida) . Se utilizan en las pruebas MTT seis líneas de células de cáncer humano descritas en la tabla 1. Estas líneas de células cubren cuatro tipos de cáncer histológico, que son glioma, colon, pulmón y cáncer de mama. Se permite que las células crezcan en micropozos de 96 pozos con fondo plano en una cantidad de 100 µl de suspensión celular por pozo con 1,000 a 4,000 células/pozo dependiendo del tipo de célula utilizada. Cada línea de células se siembra en medio de cultivo MEM con suero 5%.

TABLA 1 El procedimiento experimental detallado es como sigue: después de un período de 24 horas de incubación a 37°C el medio de cultivo se vuelve a colocar en 100 µl de medio fresco en el cual el compuesto que se va a probar se disuelve a las siguientes concentraciones molares: 10"9 M, 5.10"9 M, 10"8 M, 5.10"8M, 10"7 M, 5.10"7 M, 10"6 M, 5.10"6 M y 10"5 M. Cada experimento se repite 6 veces. Después de 72 horas de incubación a 37°C con el compuesto que se va a probar (condiciones experimentales) o sin el mismo (condición control) , se sustituye al medio con 100 µl de MTT disuelto en RPMI a una concentración de 1 mg/ml . Posteriormente los micropozos se incuban durante 3 horas a 37 °C y se centrifugan a 400 g durante 10 minutos. Se retira el MTT y se disuelven los cristales de formazan que se producen en 100 µl de DMSO. Los micropozos se agitan durante 5 minutos y se leen en un espectrofotómetro a longitudes de onda de 570 nm (absorbancia máxima del formazan) y 630 nm (ruido de fondo) . Para cada condición experimental se calcula la media de densidad óptica, así como el porcentaje de células vivas remanentes en comparación con el control . La Tabla 2 a continuación muestra los valores CI50 para los compuestos de los ejemplos 1 a 22 así como los compuestos de la técnica anterior más cercanos, mitonafida y amonafida. Esto representa el intervalo de concentrciones molares del compuesto probado que resultan en 50% de inhibición de crecimiento de las células tumorales en general.

Tabla 2 Como una conclusión, la mayor parte de los compuestos probados presentan una actividad citotóxica in vi tro equivalente a la de mitonafida y amonafida.

Ejemplo 24 - evaluación farmacológica in vivo (dosis tolerada máxima) La dosis tolerada máxima (a continuación después de MTD) se define como la cantidad máxima de un medicamento dado el cual puede ser administrado de manera aguda (es decir, en una dosis única intraperitoneal, intravenosa, subcutánea u oral) a animales sanos, es decir, animales no injertados con tumores. Los tiempos de supervivencia y los pesos de los animales se registran hasta 14 días después de la inyección. Se utilizan para la determinación cinco dosis diferentes de cada medicamento en el índice de MTD. Cuando dicho índice es mayor de 160 mg/kg (administración intraperitoneal) el medicamento habitualmente se considera que es no tóxico y la dosis más alta administrada a ratones que presentan tumores es MTD/2 = 80 mg/kg. Cada grupo experimental está constituido de 3 ratones para la determinación del índice de MTD (que se expresa en mg/kg) . Utilizando esta metodología se obtienen los siguientes datos y se presentan en la tabla 3. Como una conclusión, los compuestos probados muestran que son significativamente menos tóxicos que amonafida o mitonafida.

Tabla 3 Ejemplo 25 - evaluación farmacológica in vivo - modelo de leucemia en ratón L1210 es un modelo singeneico (leucemia de ratón) el cual se puede utilizar para definir un régimen de tratamiento óptimo (dosis y protocolo) para la prueba subsecuente de medicamentos en modelos de xenoinjerto humanos ortotópicos más costosos y que consumen tiempo. El modelo se lleva a cabo con 5 ratones por grupo, los grupos se injertan en el día 0 y los compuestos de prueba se inyectan intraperitonealmente (a la dosis indicada en la tabla 4) los días 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9 y 10, respectivamente. Los datos que se muestran en la Tabla 4 son valores T/C, los cuales se calculan al dividir la mediana del día de la muerte en el grupo tratado T entre la mediana del día de la muerte en el grupo control C. Los valores T/C de 130% o mayores (es decir, una prolongación de la supervivencia de ratones de 30% o más) indica una prolongación significativa de supervivencia.

Tabla 4 Como una conclusión, los compuestos probados muestran un efecto significativo sobre la prolongación de supervivencia del modelo L-1210 pero a dosis mayores y más altas que mitonafida y amonafida.

Ejemplo 26 - preparación de N- [2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - (4-clorofenil) tiourea Se disuelven 300 mg de amonafida en 6 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 360 mg de isotiocianato de 4-clorofenilo (2 equivalentes) en 6 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 5 minutos, después a 50 °C durante 65 horas. El acetonitrilo después se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10), lo que resulta en 287.7 mg (rendimiento: 60%) del producto deseado: el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 10.34 (H-17 y H-19, s amplio); 8.67 (H-2, d, J = 2.1); 8.47 (H-4, d, J = 2.1); 8.39 (H-8, d, J = 6.6); 8.36 (H-6, d, J = 7.2) 7.81 (H-7, t, J = 7.8); 7.59 (H-21 y H-25, d, J = 8.7) 7.42 (H-22 y H-24, d, J = 8.4); 4.16 (H-13, t, J = 6.7) 2.55 (H-14, t, J = 7.2) y 2.24 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 180.0 (C-18); 163.2 y 163.0 (C-11 y C-12); 138.5 y 138.1 (C-3 y C-20) ; 133.6; 131.6; 129.5; 128.5; 128.4 (C-22 y C-24); 128.3; 127.4; 126.0; 125.3 (C-21 y C-25); 124.6; 121.8; 121.7; 56.3 (C-14); 45.2 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13).

Ejemplo 27 - preparación de N-[2, [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - (4-cianofenil) tiourea Se disuelven 300 mg de amonafida eñ 6 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 340 mg de isotiocianato de 4-cianofenilo (2 equivalentes) y 28 mg de cloruro de aluminio AlCl3 (0.2 equivalentes) en 6 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 5 minutos, después a 65 °C durante 65 horas. El acetonitrilo después se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5), lo que resulta en 201.9 mg (rendimiento = 43%) del producto deseado : el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 11.23 (H-17 y H-19, s amplio); 8.73 (H-2, d, J = 2.1); 8.57 (H-4, d, J = 1.8); 8.40 (H-8, s amplio); 8.38 (H-6, s amplio); 7.96 (H-22 y H-24, d, J = 9.0); 7.82 (H-7, t, J = 7.8); 7.80 (H-21 y H-25, d, J = 8.7); 4.18 (H-13, t, J = 6.5); 2.62 (H-14, t, J = 6.6) y 2.29 (H-15 y H-16, s) , y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 178.9 (C-18); 163.3 y 163.0 (CU y C-12); 133.6; 132.7; 131.7; 129.4; 127.9; 127.4; 125.5; 124.6; 121.8; 121.7; 119.0; 105.1; 56.2 (C-14); 45.0 (C-15 y C-16) y 37.2 (C-13).

Ejemplo 28 - preparación de 2- [2 -dimetilamino) etil] -5-{ [ (1Z) - (4-cianofenil) -5-ilmetilen] amino} -1H-benzo [de] isoquinolin-1, 3- (2H) -diona Se somete a reflujo durante 16 horas 1.9 g de amonafida, 33 ml de tolueno y 556 mg de 4-cianobenzaldehído (1.2 equivalentes). Después de enfriar, el tolueno se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5), lo que resulta en 1.13 g de (rendimiento = 81%) del producto deseado : el cual está caracterizado por: - RMN XH (300 MHz, CDC13) como sigue: 8.71 (H- 17, s) ; 8.54 (H-8, dd, J = 6.3 y 1.0); 8.50 (H-2, d, J = 2.4); 8.21 (H-6, dd, J = 7.5 y 1.0); 8.09 (H-20 y H-22, d, J = 8.4); 8.01 (H-4, d, J = 2.1); 7.81 (H-19 y H-23, d, J = 8.1); 7.76 (H-7, t, J = 7.8); 4.34 (H-13, t, J = 6.9); 2.67 (H-14, t, J = 7.0) y 2.36 (H-15 Y h-16, s) ; RMN 13C (75.4 MHz, CDC13) como sigue: 163.9 y 163.8 (C-11 y C-12); 159.9 (C-17); 139.3 (C-3); 133.8; 132.6; 130.7; 129.3; 127.6; 127.3; 126.8; 125.4; 124.4; 123.9; 122.7; 118.2; 1150.0; 56.3 (C-14); 45.3 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13) ; y EM (El) como sigue: 58 (100); 71 (36) y 396 (1) .

Ejemplo 29 - preparación de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- {2- [2 (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro- ÍH-benzo [de] isoquinolin-5-il }acetamida Se disuelven 200 mg de amonafida en 4 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 296 mg de anhídrido trifluoroacético (2 equivalentes) en 4 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 2 horas. El acetonitrilo después se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente CH2Cl2/MeOH 90:10), lo que resulta en 265.2 mg (rendimiento: 99%) del producto deseado: la cual está caracterizada por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 11.8 (H-17, s amplio); 8.78 (H-2, d, J = 2.1); 8.75 (H-4, d, J = 2.4); 8.46 (H-8, d, J = 7.5); 8.44 (H-6, d, J = 6.3); 7.87 (H-7, t, J = 7.6); 4.33 (H-13, t, J = 5.7); 3.23 (H-14, t, J = 5.7) y 2.74 (H-15 y H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 163.5 y 163.2 (C-11 y C-12); 155.3 (C-18); 135.5 (C-3); 134.1; 131.6; 130.1; 127.9; 125.0; 124.5; 123.8; 122.9; 121.9; 117.5 (C-19); 55.1 (C-14); 43.3 (C-15 y C-16) y 35.7 (C-13) .

Ejemplo 30 - preparación de N- [( {2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - [4-metoxifenil] urea Se disuelven 200 mg de amonafida en 4 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 210 mg de isocianato de 4 -metoxifenilo (2 equivalentes) en 4 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 16 horas. El acetonitrilo después se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5), lo que resulta en 259.1 mg (rendimiento: 85%) del producto deseado: la cual se caracteriza por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 9.27 (H- 19, s) ; 8.68 (H-17, s) ; 8.51 (H-2, d, J = 1.2); 8.48 (H-4, d, J = 2.1); 8.29 (H-8, d, J = 0.9); 8.26 (H-6, s amplio); 7.75 (H-7, t, J = 7.4) ; 7.43 (H-21 y H-25, d, J = 9.0) ; 6.90 (H-22 y H-24, d, J = 8.7) ; 4.14 (H-13, t, J = 6.8) ; 2.45-2.55 (H-14, m) y 2.22 (H-15 y H-16) , s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 163.3 y 163.1 (C-11 y C-12) ; 154.7 (C-23) ; 152.6 (C-18) ; 138.8 (C- 3) ; 133.2; 132.2; 132.2; 128.2; 127.3; 123.3; 123.1; 122.3; 121.6; 1209.3 (C-21 y C-25) ; 119.0; 113.9 (C-22 y C-24) ; 56.3 (C-14) ; 55.1 (C-26) ; 45.3 (C-15 y C-16) y 37.5 (C-13) .

Ejemplo 31 - preparación de N- [( (2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] - [4-metoxifenil] carbamato Se disuelven 200 mg de amonafida en 4 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 269 mg de cloroformiato de 4 -metoxifenilo (2 equivalentes) en 4 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 2 horas. El acetonitrilo después se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10), lo que resulta en 301.2 mg (rendimiento: 98%) del producto deseado. la cual está caracterizada por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 10.88 (H-17, s amplio); 8.62 (H-2, s amplio); 8.54 (H-4, s amplio); 8.35 (H-8, s amplio), 8.32 (H-6, s amplio); 7.79 (H-7, t, J = 7.8); 4.26 (H-13, t, J = 6.3); 2.94 (H-14, ) , y 2.52 (H-15 y H-16) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 163.5 y 163.2 (C-11 y C-12); 156.7 (C-18); 152.2 (C-22); 143.7 (C-19); 137.7 (C-3); 133.5; 131.9; 128.9; 127.6; 123.8; 123.2; 122.8; 122.7 (C-20 y C-24); 121.8; 119.8; 114.3 (C-21 y C-23); 55.4 (C-14 y C-25); 43.9 (C-15 y C-16) y 36.4 (C-13) .

Ejemplo 32 - preparación de 2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-ilbenzamida Se disuelven 200 mg de amonafida en 4 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan con precaución 200 mg de cloruro de benzoilo (2 equivalentes) en 4 ml de acetonitrilo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 2 horas. El acetonitrilo se evapora después bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10) lo que resulta en 227.1 mg (rendimiento: 83%) del producto deseado: el cual está caracterizado por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 11.90 (H-17, s amplio); 8.99 (H-2, s amplio); 8.90 (H-4, s amplio); 8.40 (H-8, d, J = 7.2); 8.38 (H-6, d, J = 6.0); 8.09 (H-20 y H-24, d, J = 7-2); 7.83 (H-7, t, J = 7.5); 7.60 (H-21 y H-23, t, J = 7.5); 7.63 (H-22, t, J = 7.5); 4.16 (H-19, t, H = 5.7); 2.61 (H-14, m) y 2.28 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 165.9 (C-18) 163.2 y 163.2 (C-11 y C-12) ; 137.9 (C-3) ; 134.0; 133.7 131.9; 129.1; 128.4; 127.8; 127.5; 125.0; 123.8; 122.4 122.1; 121.7; 56.2 (C-14) ; 45.0 (C-15 y C-16) y 37.3 (C-13) . Ejemplo 33 - preparación del clorhidrato de 2 , 2 , 2-tricloro-N- [ ( (2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3 -dihidro-1H-benzo [de] isoquinolin-5-il}amino) carbonil] acetamida Se disuelven 6.3 g del compuesto del ejemplo 2 en 200 ml de éter, después se agregan con precaución 46 mmoles de HCl (3.5 equivalentes de HCl, 3.7 ml de HCl, 12.5 M) en 20 ml de metanol. El sólido que se obtiene se filtra y se lava con éter lo que resulta en 4.864 g (rendimiento: 72%) del producto deseado: el cual está caracterizado por: RMN 1H (300 MHz, DMSO) como sigue: 11.74 y 11.51 (H-17 y H-19, s amplio); 9.84 (H-22, s amplio); 863 (H-2, d, J = 2.4); 8.60 (H-4, d, J = 2.4); 8.41 (H-8, d, J = 9.0); 8.39 (H-6, d, J = 7.2); 7.84 (H-7, t, J = 8.0); 4.40 (H-13, t, J = 5.7); 3.47 (H-14, m) y 2.89 y 2.90 (H-15 y H-16, s) y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) : 163.8 y 163.5 (C-11 y C-12); 159.3 (C-18); 149.0 (C-20) ; 136.8; 133.8; 131.9; 129.2; 127.3; 124.3; 123.5; 122.9; 121.1; 92.1 (C-21); 54.6 (C-14); 42.5 (C-15 y C-16) y 35.0 (C-13).

Ejemplo 34 - preparación del clorhidrato de 2- [2-di etilamino) etil] -5- { [ (1Z) - (2 , 5-dihidroxifenil) metilen] -amino} -lH-benzo [d] isoquinolin-1, 3 (2H) -diona Se disuelven 1.20 g del compuesto del ejemplo 19 en 120 ml de éter, después se agregan con precaución 2.98 mmoles de HCl (1 equivalente de HCl, 238 µl de HCl, 12.5 M) en 30 ml de metanol. El sólido que se obtiene se filtra y se lava con éter lo que resulta en 1.21 g (rendimiento: 93%) del producto deseado: la cual está caracterizada por: RMN 1H (300 MHz, DMSO) co o sigue: 11.86 (H-17, s amplio); 9.20 y 9.10 (H-24 y H25, s amplio), 8.47 (H-2, d, J = 1.8); 8.45 (H-8, d, J = 3.0); 8.42 (H-6, d, J = 2.4); 8.38 (H-4, d, J = 1.8); 7.87 (H-7, t, J = 8.0); 7.17 (H-23, d, J = 3.0); 6.92 (H-21, dd, J = 3.0 y 8.7); 6.85 (H-20, d, J = 8.7); 4.23 (H-13, t, J = 6.5), 2.78 (H-14, m) y 2.40 (H-15 y H-16, s) .

Ejemplo 35 - preparación de 5- ( [ (1Z) -benzo ( [1, 3] dioxol-6-nitro) -5-ilmetilen] amino} -N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -1H-benzo [de] isoquinolin-1, 3 (2H) -diona Se somete a reflujo durante 16 horas 300 mg de amonafida, 10 ml de tolueno y 250 mg de 6-nitropiperonal (1.2 equivalentes). Después de enfriar se evapora el tolueno bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5), lo que resulta en 421.1 mg (rendimiento: 86%) del producto deseado: la cual está caracterizada por: RMN XH (300 MHz, CDl3) como sigue: 9.09 (H-17, s) ; 8.51 (H-2, d, J = 2.1) ; 8.55 (H-8, dd, J = 1.0 y 7.5) ; 8.22 (H-6, dd, J = 1.0 y 8.4) ; 7.98 (H-4, d, J = 2.1) ; 7.78 (H-7, t, J = 4.0) ; 7.75 (H-20, d, J = 7.2) ; 7.58 (H-23, s) ; 6.23 (H-24, s) ; 4.35 (H-13, t, J = 6.9) , 2.68 (H-14, t, J = 7.2) y 2.37 (H-15 t H-16) ; y RMN 13C (75.4 MHz, CDl3) como sigue: 164.1 y 163.8 (C-11 y C-12) ; 157.8 (C-17) ; 152.2; 150.2; 149.8; 144.9; 133.9; 132.6; 130.7; 127.7; 127.6; 126.9; 125.9; 124.0; 123.8; 122.7; 107.8; 105.3; 103.6 (C-24) ; 57.0 (C-14) ; 45.8 (C-15 y C-16) y 38.2 (C-13) .

Ejemplo 36 - preparación de 5- { [1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil] amino} -N- (2- [2-dimetilamino) etil] -1H-benzo [de] isoquinolin- 1, 3 (2H) -diona Se agitan durante 2 horas 1.07 g del compuesto del ejemplo 17, 15 ml de metanol anhidro y 325 mg de NaBH3CN (2 equivalentes) . Se agrega una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrae con CH2C12. La fase orgánica se evapora bajo presión reducida y el residuo se envía a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/meOH 90:10), seguido por una segunda cromatografía (RP-C18, eluyente: MeOH/H20 90:10 a MeOH) lo que resulta en 712.2 mg (rendimiento = 66%) del producto deseado. la cual está caracterizada por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 8.06 (H-8, d, J = 8.4); 8.05 (H-2, d J = 2.4); 8.03 (H-6, d, J = 9.0); 7.61 (H-7, t, j = 7.7); 7.20 (H-4, d, J = 2.1); 7.15 (H-17, t, J = 6.0); 6.98 (H-20, s amplio); 6.92 (H-24, d, J = 8.1); 6.87 (H-23, d, J = 7.8); 5.97 (H-25, s) ; 4.12 (H-13, t J = 6.8), 2.50-2.55 (H-14, m) y 2.21 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 163.6 y 163.4 (C-11 y C-12); 147.3; 147.1; 146.0; 133.5; 132.8; 131.6; 127.0; 125.3; 122.3, 121.9; 121.6; 120.6; 120.3; 108.7; 108.0; 107.7; 100.7 (C-25); 56.4 (C-14); 45.9 (C-18); 45.2 (C-15 y C-16) y 37.3 (C-13).

Ejemplo 37 preparación de 5- { [2- (2-fenoxi) -6 • hidroximetiltetrahidropiran-3 , 4, 5 -triol) -5- ilmetil] amino} -N- (2- [2-dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin- 1, 3 (2H) • diona La ruta de síntesis de este compuesto se lleva a cabo en una serie de etapas que se muestran esquemáticamente en la figura 1 anexa y que se describen con más detalle en lo siguiente: a) en una primera etapa se agita durante 16 horas 825 mg de helicina y 8 ml de una mezcla 1:1 de piridina/anhídrido acético. Después se agregan bajo agitación durante 15 minutos 8 ml de agua a 0°C. El sólido que se obtiene se filtra y se lava con agua, lo que resulta en 1.15 g de acetato de helicina (rendimiento: 88%); b) en una segunda etapa, se someten a reflujo durante 16 horas 600 mg de amonafida, 15 ml de tolueno y 1.15 g de acetato de helicina (1.2 equivalentes) de la etapa (a) . Después de enfriar se evapora el tolueno bajo presión reducida y el residuo del intermediario que se muestra como producto A en la figura (es decir, 5-{[(lZ)-benzo(3 , 5-bis (acetiloxi) -2- [ (acetiloxi) metil] -6-oxitetrahidro-2H-piran-4-il-acetato) -5-ilmetilen] amino} -N- (2- [2-dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin-1, 3 (2H) -diona) se envía directamente a la siguiente etapa de reacción; c) se agitan durante 2 horas 1.5 g del producto intermediario A, 10 ml de metanol anhidro y 270 mg de NaBH3CN (2 equivalentes) . Se agrega una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se extrae con CH2C12.

La fase orgánica se evapora bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10), seguido por una segunda cromatografía (RP-C18, eluyente: MeOH/H20 90:10 a MeOH), lo que resulta en 738.5 mg del intermediario que se muestra como producto B (es decir, 5- { [2- (2-fenoxi-) -6-hidroximetiltetrahidropiran-3 , 4 , 5-triacetoxi) -5-ilmetil] -amino} -N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin-1, 3 (2H-diona) en la figura (rendimiento: 49% para la combinación de las etapas (b) y (c) ; d) se agitan durante 15 minutos 727 mg del producto intermediario B, 20 ml de metanol y 440 mg de K2C03 (1 equivalente) en 1 ml de agua. Después se evapora el metanol bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10), lo que resulta en 536.1 mg (rendimiento: 96%) del producto deseado: la cual está caracterizada por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 8.06 (H-2, s) ; 8.05 (H-4, s) ; 8.03 (H-8, d, J = 3.3); 7.59 (H-7, t, J = 7.8); 7.20 (H-6, d, J = 2.7); 7.10 (H-17, t, J = 6.3); 4.6-5.7 (4 OH, s amplio); 4.89 (H-25, d, J = 7.5); 4.60 (1 H, dd, J = 6.0 y 16.5); 4.43 (dd, J = 6.9 y 16.2); 4.12 (H-12, t, J = 6.7); 3.76 (ÍH, d, J = 11.1); 3.52 (ÍH, dd, J = 5.7 y 11.7); 3.2-3.4 (4H, m) ; 2.48 (H-14, t, J = 6.6) y 2.19 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 163.6 y 163.4 (C-11 y C-12); 155.6 (C-20); 147.2; 133.6; 131.7; 128.0; 127.6; 126.9; 125.2; 122.3; 122.0; 121.7; 121.6; 120.5; 115.2; 108.6 (C-25); 101.5; 77.1; 76.5; 73.4; 56.7; 60.8 (C-30) ; 56.4 (C-14); 45.3 (C-15 y C-16); 40.9 (C-18) y 37.4 (C-13) .

Ejemplo 38 - preparación de clorhidrato de 5-{[l,3-benzodioxol-5-ilmetil] amino} -N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -1H-benzo [de] isoquinolin-1, 3 (2H) -diona Se disuelven 250 mg del compuesto del ejemplo 36 en 10 ml de éter. Se agregan con precaución 0.60 mmoles de HCl (1 equivalente de HCl, 48 µl de HCl 12.5 M) en 6 ml de MeOH. Se filtra el sólido y se lava con éter, lo que resulta en 266.4 mg (rendimiento: 98%) del compuesto deseado: la cual está caracterizada por: RMN 1H (300 MHz, DMSO) como sigue: 9.87 (H-17, s amplio); 8.09 (H-8, d# J = 6.9); 8.07 (H-2, d, J = 2.1); 8.05 (H-6, d, J = 7.8); 7.63 (H-7, t, j = 8.0); 7.24 (H-4, d, J = 2.1); 6.98 (H-20, s amplio); 6.95 (H-24, d, J = 8.0); 6.87 (H-23, d, J = 8.1); 5.97 (H-25, s) ; 4.37 y H-18, ) ; 3.41 (H-14, m) y 2.87 y 2.88 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 164.1 y 163.9 (C-11 y C-12) ; 147.3; 147.0; 146.0; 133.4; 132.7; 131.6; 127.0; 125.3; 122.5; 122.0; 121.7; 120.8; 120.3; 108.5; 108.0; 100.7 (C-25) ; 54.4 (C-14) ; 45.9 (C-18) ; 42.4 (C-15 y C-16) y 34.8 (C-13) .

Ejemplo 39 - preparación del clorhidrato de 5- ([2- (2-fenoxi-) -6 -hidroximetiltetrahidropiran-3, 4 , 5-triol) -5-ilmetil] amino} -N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -1H-benzo [de] isoquinolin- 1, 3 (2H) -diona Se disuelven 250 mg del compuesto del ejemplo 37 en 10 ml de éter. Se agregan con precaución 0.45 mmoles de HCl (1 equivalente de HCl, 36 µl de HCl, 12.5 M) en 6 ml de metanol. El sólido que se obtiene después se filtra y se lava con éter lo que resulta en 265.1 mg (rendimiento; 99%) del producto deseado: la cual se caracteriza por: RMN XU (300 MHz, DMSO) como sigue: 9.88 (H-17, s amplio); 8.09 (H-2, s) ; 8.09 (H-4, s) ; 8.06 (H-8, s) ; 7.62 (H-7, t, J = 7.8); 7.34 (ÍH, d, J = 7.5); 7.28 (ÍH, d, J = 2.1); 7.19 (ÍH, ) ; 7.18 (H-6, s) ; 6.94 (ÍH, dt , J = 2.4 y 8.1); 4.89 (H-25, d, J = 6.9); 4.60 (ÍH; d, J = 16.2); 4.43 (ÍH, d, J = 16.2); 4.36 (H-13, t, J = 5.7), 3.74 (ÍH, d, J = 10.8); 3.5-4.5 (4 OH, s amplio); 3.52 (ÍH, dd, J = 6.0 y 12.0); 3.2-3.5 (6H, m) y 2.87 y 2.88 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 164.2 y 164.0 (C-11 y C12) ; 155.6; 147.2; 133.6; 131.9; 128.0; 127.8; 127.6; 126.9; 125.2; 122.4; 122.0; 121.7; 121.6; 120.7; 115.2; 108.8 (C.25); 101.5; 77.1; 76.5; 73.4; 69.7; 60.7 (C-30) ; 54.5 (C-14); 42.5 (C-15 y C-16); 40.9 (C-18) y 34.9 (C-13) .

Ejemplo 40 - preparación de 5- { [ (benzo ( [1, 3] dioxol-6-nitro) -5-ilmetil] amino} -N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -1H-benzo [de] isoquinolin-1, 3 (2H) -diona La ruta de síntesis de este compuesto se lleva a cabo en una serie de dos etapas, como sigue: a) en una primera etapa se someten a reflujo durante 16 horas 1.0 g de amonafida, 30 ml de tolueno y 830 mg de 6-nitropiperonal (1.2 equivalentes). Después de enfriar se evapora el tolueno bajo presión reducida y el residuo se envía directamente a la siguiente reacción: b) se agita durante 2 horas 1.62 g del residuo que se obtiene en la primera etapa, 10 ml de metanol anhidro y 445 mg de NaBH3CN (2 equivalentes) . Se agrega una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se extrae con CH2C12. La fase orgánica se evapora bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10) lo que resulta en 1.09 g (rendimiento combinado para las etapas de reacción (a) y (b) : 67%) del producto deseado: la cual está caracterizada por: RMN XH (300 MHz, DMSO) como sigue: 8.08 (H-2, d, J = 2.4); 8.07 (H-8, d, J = 6.9); 8.02 (H-6, d, J = 7.8); 7.75 (H-23, S) ; 7.61 (H-7, d, J = 7.7); 7.31 (H-17, t, J = 5.9); 7.16 (H-4, d, J = 2.4); 7.10 (H-20, s) ; 6.18 (H-25, S) ; 4.76 (H-18, d, J = 6.0); 4.19 (H-13, t, J = 6.6), 2.76 (H-14, m) y 2.40 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 163.8 y 163.5 (C-11 y C-12); 152.1; 146.6; 146.6; 141.7; 133.5; 132.5; 131.8; 127.0; 125.6; 122.6; 121.8; 121.6; 120.9; 108.6; 107.3; 105.7; 103.3 (C-25); 55.9 (C-14); 44.5 (C-15 a C-16); 44.3 (C-18) y 36.7 (C-13).

Ejemplo 41 preparación de clorhidrato de ( [ (benzo ( [1, 3] dioxol-6-nitro) -5 -ilmetil] amino} -N- (2- [2-dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin- 1, 3- (2H) -diona Se disuelven 250.3 mg del compuesto del ejemplo 40 en 10 ml de éter. Se agregan con precaución 0.54 mmoles de HCl (1 equivalente de HCl, 43 µl de HCl, 12.5 M) en 5.5 ml de metanol. El sólido que se obtiene se filtra y se lava con éter, lo que resulta en 268.2 mg (rendimiento: 100%) del producto deseado: la cual está caracterizada por: RMN 1H (300 MHz, DMSO) como sigue: 10.17 (H-17, s amplio); 8.11 (H-2, d, J = 2.4); 8.09 (H-8, d, J = 6.9); 8.03 (H-6, d, J = 8.1); 7.75 (H-23, s) ; 7.62 (H-7, t, J = 8.0); 7.18 (H-4, d, J = 2.1); 7.10 (H-20, s) , 6.18 (H-25, s) ; 4.76 (H-18, s) ; 4.38 (H-13, t, J = 5.7), 3.42 (H-14, m) y 2.87 y 2.88 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 164.1 y 163.9 (C-11 y C-12); 152.1; 146.6; 146.6; 141.7; 133.5; 132.5; 131.9; 127.0; 125.6; 122.7; 121.8; 121.8; 121.0; 108.7; 107.3; 105.7; 103.3 (C-25); 54.4 (C-14); 44.2 (C-18); 42.5 (C-15 y C-16) y 34-9 (C-13) .

Ejemplo 42 - preparación de 5- { [2 , 3 -dihidro- [1 , 4] -benzodioxin) -6-ilmetil] amino} -N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin- 1 , 3 (2H) -diona La ruta de síntesis de este compuesto se lleva a cabo en una serie de etapas que se muestran esquemáticamente en la figura 2 anexa y que se describen con más detalle en lo siguiente: a) en una primera etapa se agita a 70°C durante 16 horas 500 mg de 3 , 4-dihidroxibenzaldehído, 2.6 g de carbonato de cesio (2 equivalentes), 1.4 g de 1 , 2-dibromoetano (2 equivalentes) y 5 ml de DMF anhidra. Después de enfriar, el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía instantánea (Si02, eluyente: CH2C12) , lo que resulta en 575.3 mg (rendimiento: 97%) del intermediario mostrado como producto A en la figura 2 ; b) se someten a reflujo durante 16 horas 400 mg de amonafida, 15 ml de tolueno y 280 mg del producto intermediario A (1.2 equivalentes). Después de enfriar se evapora el tolueno bajo presión reducida y el residuo del intermediario mostrado como producto B (es decir, 2- [2-dimetilamino) etil] -{ [ (1Z) - (2, 3 -dihidro- [1,4] -benzodioxin) -6-ilmetilen] amino} -lH-benzo [de] isoquinolin- 1 , 3 (2H) -diona en la figura 2 se somete directamente a la siguiente reacción; c) se agitan durante 2 horas 610 mg del producto intermediario B, 10 ml de metanol anhidro y 177 mg de NaBH3CN (2 equivalentes) . Se agrega una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se extrae con CH2C12. La fase orgánica se evapora bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía instantánea (Si02 eluyente: CH2Cl /MeOH 90:10) seguido por una segunda cromatografía (RP-C18, eluyente: MeOH/H20 80:20 a MeOH) con lo que se obtienen 325 mg (rendimiento combinado para las reacciones (b) y (c) : 53%) del producto deseado: la cual está caracterizado por: RMN 1H (300 MHz, DMSO) como sigue: 8.04 (H-8, d, J = 6.3); 8.03 (H-2, d, J = 2.7); 8.00 (H-6, d, J = 7.5); 7.59 (H-7, t, J = 7.8); 7.17 (H-4, d, J = 2.7); 7.14 (H-17, t, J = 6.0); 6.92 (H-20, s) ; 6.89 (H24, dd, J = 2.1 y 10.2); 6.82 (H-23, d, J = 8.4); 4.32 (H-18, d, J = 5.7); 4.20 (s, H-25 y H-26); 4.12 (H-13, t, J = 6.8), 2.50-2.55 (H-14, ) y 2.21 (H-15 y H-16, s) ; y RMN 13C (75.4 MHz, DMSO) como sigue: 163.6 y 163.4 (C-11 y C-12); 147.1; 143.2; 142.2; 133.5; 131.9; 131.6; 127.0; 125.3; 122.3; 121.9; 121.6; 120.5; 120.0; 116.9; 115.8; 108.5, 64.0 y 63.9 (C-25 y C-26); 56.4 (C-14); 45.6 (C-18); 45.3 (C-15 y C-16) y 37.4 (C-13).

Ejemplo 43 - evaluación farmacológica in vi tro Los compuestos de los ejemplos 26 a 42 se prueban de acuerdo con la metodología descrita en el ejemplo 23. La tabla 5 siguiente muestra los valores CI50 para estos compuestos, que representan el intervalo de concentraciones molares del compuesto probado que resulta en una inhibición de 50% de el crecimiento de células tumorales en general. Tabla 5 Ejemplo 44 - evaluación farmacológica in vivo (dosis máxima tolerada) Se determinó la dosis máxima tolerada (a continuación como MTD) de acuerdo con la metodología del ejemplo 24. En la tabla 6 se presentan los datos obtenidos para los compuestos de los ejemplos 33 y 35.

Tabla 6 leucemia en ratón Se repite el procedimiento experimental del ejemplo 25 con compuestos de los ejemplos 17, 19, 33 y 35 y en la tabla 7 se presentan los datos que se obtienen de este experimento. Tabla 7 Como una conclusión, los compuestos probados muestran un efecto significativo en la prolongación de supervivencia en el modelo L-1210 pero (a partir de una comparación con datos que se presentan en la tabla 4) a dosis mayores que mitonafida y amonafida.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Derivado de naftalimida sustituida representado por la fórmula general (I) (I) en donde: n = 0, o m = 0, o Ri es alquilaminoalquilo, R' es un radical que se selecciona del grupo que consiste de alquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, Het1-aminocarbonilo, ariltioaminocarbonilo, arilalquiltioaminocarbonil y Het1"alquiltioaminocarbonilo, en donde uno o más de los átomos de carbono de dichos radicales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, ciano, halógeno, amino y nitro; o por la fórmula general (II) en donde: m, n, Rlf son como se definen respecto a la fórmula (I) , y Rx es un radical que se selecciona del grupo que consiste de arilalquilideno, Het1-alquilideno y Het2-alquilideno, en donde uno o más átomos de carbono de dicho radical están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxi, ciano, halógeno, amino y nitro; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.

2. Derivado de naftalimida sustituida como se describe en la reivindicación 1, en donde Rx es un radical alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y que está unido a dimetilamino, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Derivado de naftalimida sustituida que se selecciona del grupo que consiste de: 2-cloro-N- [ ( {2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin-5-il}amino) carbonil] -acetamida, 2, 2,2-tricloro-N- [ ({2- [2- (dimetilamino) etil] -1,3-dioxo-2, 3 -dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il}amino) -carbonil] acetamida, N- [ ( {2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il}amino) carbonil] -benzamida ({2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il }amino) carbonilcarbamato de etilo, N- [2- [2- (dimetilamino) etil] -1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - (2-cloroetil)urea, N- [2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2,3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - (4 -clorofenil) -urea, N- [2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - (4-cianofenil) -urea, 4-N- [ ( {2- [2 -dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2,3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il) amino] carbonil } -amino) benzoato de etilo, N- [ ({2- [2- (dimetilamino) etil] -1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N1 -1, 3-benzodioxol-5-ilurea, N- [ ( {2- [2-dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - [4- (trifluorometoxi) fenil] urea, 4-N- [ ({2- [2 -dimetilamino) etil] 1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] amino} -4-oxobutanoato de etilo, 4-cloro-N-{2- [2-dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin-5-il }butanamida, 2- (4 -clorofenil) -N-{2- [2- (dimetilamino) etil] -1,3-dioxo-2 , 3 -dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin- 5-il} acetamida, 3- ( {2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin- 5-il} amino) -3-oxopropanoato de etilo, 2- (4 -metoxifenil) -N-{2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin- 5-il}acetamida, 2,2, 2-tricloro-N- {2- [2 -dimetilamino) etil] -1,3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il }acetamida, 5- { [ (1Z) -1 , 3-benzodioxol-5-ilmetilen] amino} -N- {2- [2- (dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin- 1, 3 (2H) -diona, 5- { [ (1Z) - (4-hidroxi-3-metoxifenil) metilen] amino} - {2- [2- (dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin-1 , 3 (2H) -diona, 2- [2- (dimetilamino) etil] -5-{ [ (1Z) - (2, 5-dihidroxifenil) metilen] amino} -lH-benzo [de] isoquinolin-1,3 (2H) -diona, 2- [2- (dimetilamino) etil] -5-{[(lZ)-(3,4,5-trimetoxifenil) metilen] amino} -lH-benzo [de] isoquinolin-1,3 (2H) -diona, N- [ ({2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - [4-(trifluorometoxi) fenil] tiourea, y N- [ ({2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' -1, 3-benzodioxol-5-ilmeti11iourea, N- [2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - (4-clorofenil) -tiourea, N- [2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - (4-cianofenil) -tiourea, 2- [2-dimetilamino) etil] -5- { [ (1Z) - (4-cianofenil) - 5-ilmetilen] amino} -lH-benzo [de] isoquinolin-1 , 3 (2H-diona, 2, 2,2-trifluoro-N-{2- [2- (dimetilamino) etil] -1,3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il}acetamida, N- [ ({2- [2-dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro- lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] -N' - [4-metoxifenil] urea, N- [ ({2- [2- (dimetilamino) etil] -1 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il] - [4 -metoxifenil] -carbamato, 2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3 -dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-ilbenzamida, clorhidrato de 2 , 2, 2-tricloro-N- [ ( (2- [2-(dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [de] esoquinolin-5-il}amino) carbonil] acetamida, clorhidrato de 2- [2 -dimetilamino) etil] -5- { [ (1Z) - (2, 5-dihidroxifenil) metilen] amino} -lH-benzo [d] isoquinolin-1,3 (2H) -diona, 5-{ [ (1Z) -benzo ( [1, 3] dioxol-6-nitro) -5-ilmetilen] -amino} -N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin-1,3 (2H) -diona, 5- { [1, 3-benzodioxol-5-ilmetil] amino} -N- (2- [2-dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin-1, 3 (2H) -diona, 5-{ [2- (2 -fenoxi) -6-hidroximetiltetrahidropiran-3,4, 5-triol) -5-ilmetil] amino} -N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin- 1, 3 (2H) -diona, 5-{ [ (1Z) -benzo (3, 5-bis (acetiloxi) -2- [ (acetiloxi) -metil] -6-oxitetrahidro-2H-piran-4-il-acetato) -5-ilmetilen] amino} -N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -1H-benzo [de] isoquinolin-1, 3 (2H) -diona) , 5-{ [2- (2-fenoxi-) -6-hidroximetiltetrahidropiran- 3,4, 5-triacetoxi) -5-ilmetil] -amino} -N- (2- [2-dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin-1 , 3 (2H-diona) , clorhidrato de 5- { [1, 3-benzodioxol-5-ilmetil] amino} -N- (2- [2-dimetilamino) etil] -1H-benzo [de] isoquinolin-1, 3 (2H) -diona, clorhidrato de 5- { [2- (2-fenoxi-) -6-hidroximetiltetrahidropiran-3 , 4 , 5 -triol) -5- ilmetil] amino} -N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin- 1 , 3 (2H) -diona, 5- { [ (benzo ( [1,3] dioxol-6-nitro) -5-ilmetil] amino} - N- (2- [2 -dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin- 1, 3 (2H) -diona, clorhidrato de 5- { [ (benzo ( [1, 3] dioxol-6-nitro) -5-ilmetil] amino} -N- (2- [2-dimetilamino) etil] -1H-benzo [de] isoquinolin- 1, 3 (2H) -diona, 5- { [2 , 3-dihidro- [1, 4] -benzodioxin) -6-ilmetil] -amino} -N- (2- [2-dimetilamino) etil] -lH-benzo [de] isoquinolin-1,3 (2H) -diona y 2- [2 -dimetilamino) etil]-{[(lZ)-(2, 3-dihidro- [1, 4] -benzodioxin) -6-ilmetilen] amino} -lH-benzo [de] -isoquinolin-1, 3 (2H) -diona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Composición farmacéutica que comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de naftalimida sustituida como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 4, que comprende además un medicamento antineoplásico .

6. Uso de un derivado de naftalimida sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un solvato del mismo, como se describe en la reivindicaciones 1 a 3, como un medicamento.

7. Uso como se describe en la reivindicación 6, en donde el medicamento es para el tratamiento de un trastorno de células proliferativas .

8. Uso como se describe en la reivindicación 7, en donde el trastorno de células proliferativas se selecciona del grupo que consiste de leucemia, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer del sistema nervioso central (SNC) , melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñon, cáncer de próstata, cáncer de mama, glioma, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, sarcoma, cáncer de vías respiratorias y digestivas altas, cáncer de hígado, cáncer testitucular, cáncer pancreático, cáncer de estómago, cáncer esofágico, cáncer de médula ósea, cáncer de duodeno, cáncer de ojos (retinoblastoma) y linfoma.

9. Método para producir un derivado de naftalimida sustituida como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el derivado de naftalimida sustituida está representado por la fórmula general (I), el método comprende hacer reaccionar una N- (Ri-sustituido) -3-amino.1, 8-naftalimida que opcionalmente tiene m sustituyentes R3 o n sustituyentes R4 con un reactivo que contiene R' que es capaz de reaccionar con el grupo 3-amino del derivado de naftalimida sin que reacciones sustancialmente con otros sustituyentes que pueden estar presentes en el anillo naftalimida, en donde el reactivo que contiene R' se selecciona del grupo que consiste de haluros de acilo, haluros de tioacilo, monoisocianatos, isotiocianatos y poliaminas.

10. Método para producir un derivado de naftalimida sustituida como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el derivado de naftalimida sustituida representado por la fórmula general (II) , el método comprende hace reaccionar una N- (R?-sustituido) -3-amino-1, 8-naftalimida que opcionalmente tiene m sustituyentes R3 o n sustituyentes R con un aldehido que tiene la fórmula R'CH(O).