MXPA06011658A

MXPA06011658A - Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.

Info

Publication number: MXPA06011658A
Application number: MXPA06011658A
Authority: MX
Inventors: Michael Joseph Luzzio; John Charles Kath
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-02
Publication date: 2006-12-14
Also published as: TW200607801A; US20050256144A1; BRPI0511132A; US7208499B2; JP2007537235A; EP1756090A1; WO2005111024A1; HN2005000212A; AR049170A1; CA2566477A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de formula 1 (ver formula) en el que A y Ar son como se definen en el presente documento. Dichos nuevos derivados de pirimidina son utiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cancer, en mamiferos. Esta invencion tambien se refiere a un metodo de utilizacion de dichos compuestos en el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamiferos, especialmente en humanos, y a composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos.

Description

tanto, para influir en la proliferación celular. Otras tirosina quinasas receptoras incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, y VEGFR. Es conocido que dichas quinasas son expresadas frecuentemente de forma aberrante en los cánceres de humano comunes tales como el cáncer de pecho, el cáncer gastrointestinal tal como el cáncer de colon, de recto o de estómago, la leucemia, y el cáncer de ovario, de bronquios o de páncreas. También se ha demostrado que el receptor de factor de crecimiento epidermal (EGFR, del inglés "epidermal growth factor receptor"), que posee actividad de tirosina quinasa, es mutado y/o sobreexpresado en muchos cánceres humanos tales como los tumores cerebrales, pulmonares, de célula escamosa, de vejiga, gástricos, de pecho, de cabeza y de cuello, de esófago, ginecológicos y tiroidales. Del mismo modo, . se ha reconocido que los inhibidores de tirosina quinasas receptoras son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerígenas de mamífero. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosina quinasa, atenúa selectivamente el crecimiento en ratones atímicos desnudos de un carcinoma de mamífero humano transplantado que expresa, de tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidermal (EGFR) pero no tiene efecto sobre el crecimiento de otro carcinoma que no expresa el receptor de EGF. Por tanto, los inhibidores selectivos para determinadas tirosina quinasas receptoras, son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en particular de cáncer, en mamíferos. Además de las tirosina quinasas receptoras, los inhibidores selectivos de determinadas tirosina quinasas no receptoras, tales como la FAK (quinasa de adhesión focal), la Ick, la src, la abl o la serina/treonina quinasa (por ejemplo, las quinasas dependientes de ciclina), son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en particular del cáncer, en mamíferos. La FAK también es conocida como la Proteína-Tirosina Quinasa 2, PTK2. Evidencias indiscutibles sugieren que la FAK; una tirosina quinasa no receptora citoplasmática, juega un papel esencial en los mecanismos de transducción de señal célula-matriz (Clark y Brugge 1995, Science 268: 233-239) y su activación aberrante está asociada a un incremento en el potencial metastático de los tumores (Owens y col. 1995, Cáncer Research 55: 2752-2755). La FAK fue identificada originalmente como una proteína de 125 kDa altamente fosforilada de tirosina en células transformadas mediante v-Src. Posteriormente se descubrió que la FAK es una tirosina quinasa que se localiza en adhesiones focales, que son puntos de -contacto entre las células cultivadas y su sustrato subyacente, y en posiciones de intensa fosforilación de tirosina. La FAK es fosforilada y, por tanto, activada en respuesta a la unión de ECM (matriz extracelular, del inglés "extracellular matrix") a integrinas. Recientemente, determinados estudios han demostrado que un aumento en los niveles de mARN de FAK acompañado de una transformación invasiva de los tumores y de la atenuación de la expresión de FAK (mediante el uso de oligonucleótidos antisentido) induce la apóptosis en células tumorales (Xu y col., 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413-418). Además de ser expresada en la mayoría de los tipos de tejidos, la FAK se encuentra en niveles elevados en la mayoría de los cánceres humanos, particularmente en las metástasis altamente invasivas. Diversos compuestos, tales como los derivados de estireno, también han demostrado poseer las propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa. Cinco publicaciones de patentes Europeas, a saber EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de Octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada el 22 de Junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de Enero de 1995), EP 0 635498 A1 (publicada el 25 de Enero de 1995), y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de Diciembre de 1992), se refieren a determinados derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, puesto que poseen propiedades anticancerígenos que proceden de sus propiedades inhibidoras de tirosina quinasa. Asimismo" la Solicitud de Patente Mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de Noviembre de 1992), se refiere a determinados compuestos bis-mono y bicíclicos de arilo y de heteroarilo como los inhibidores de tirosina quinasa que son útiles para la inhibición de la proliferación celular anormal. Las Solicitudes de Patente Mundial WO96/16960 (publicada el 6 de Junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de Marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de Agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de Enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de Enero de 1998), y WO 98/02438 (publicada el 22 de Enero de 1998), también se refiere a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como los inhibidores de tirosina quinasa que son útiles para el mismo propósito. Adicionalmente, la siguiente lista de publicaciones se refiere a compuestos de arilo y de heteroarilo bis-mono y bicíciicos que opcionalmente pueden ser usados como inhibidores de tirosina quinasa: WO 03/030909, WO 03/032997, Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2003/0181474, Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2003/0162802, Patente de EE.UU. N° 5.863.924, WO 03/078404, Patente de EE.UU. N° 4.507.146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2002/156087, WO 02/102783, y WO 03/063794. La Solicitud de Patente de EE.UU. con N° de serie 10/734.039, presentada el 11 de Diciembre de 2003 (Certificado de Abogado N° PC25339A) se refiere a una amplia gama de nuevos derivados de pirimidina que son inhibidores de quinasa, y más específicamente, inhibidores de FAK. Además, la Solicitud de Patente de EE.UU. con N° de serie 10/733.215, presentada el 11 de Diciembre de 2003 (Certificado de Abogado N° PC25937A) se refiere más específicamente a un subconjunto de derivados de pirimidina, es decir, aquellos que portan un 5-aminooxindol, que son inhibidores de tirosina quinasa y, más particularmente, inhibidores de FAK. Compuestos como estos son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal. Del mismo modo, existe una necesidad de inhibidores selectivos adicionales para determinadas tirosina quinasas receptoras y no receptoras, útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cáncer, en mamíferos. La presente invención proporciona nuevos derivados de pirimidína que son inhibidores de quinasa e inhibidores de la tirosina quinasa no receptora, FAK, y que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula 1 o una sal, solvato, hidrato o profármaco suyo farmacéuticamente aceptable, en el que Ar es seleccionado entre: en el que m es un número entero entre 0 y 2; Ra representa sustituyentes seleccionados de forma independíente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -NR1R2, -OR\ -R1, -C02R1 y -CONR1R2; Rb representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7), heteróciclilo-(C2- C9), -C02R1, -CONR1R2; cada Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado de grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, - CN, alquilo-(Ci-C6), -NR1R2, -OR1, cicloalquilo-(C3-C7), heterociclilo-(C2-C9), - CÜ2R1, y -CONR1R2 o se pueden considerar dos sustituyentes Re en conjunto con el átomo(s) al que están unidos para formar un grupo cíclico seleccionado del grupo cicloalquilo-(C3-Cio) y heterociclilo-(C2-Cg); A es un resto cíclico adecuadamente sustituido seleccionado del grupo que consiste , en (a) un grupo heterocicl¡lo-(C2-C9) incluyendo el átomo de nitrógeno del anillo de lá unión entre el resto cíclico A y la posición C-4 del anillo de pirimidina de fórmula I; y (b) un grupo heterociclilo-(C2-C-7) en el que dos carbonos metilénicos adyacentes de dicho grupo heterociclilo-(C2-Cr) están unidos a un grupo fenilo o heteroarilo-(C2-C5); en el que A está sustituido opcionalmente por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, -R1, -NR1R2, -NH(CO)R\ -NR2(CO)R1, alquilo-(Ci-C6)-NR1R2, alquilo-(Ci-C6)-NH(CO)R\ a!qu¡lo-(Ci-C6)-NR2(CO)R1, -NHS02R1, -N(R )(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(NHS02)(R ), alquilo-(Ci-C6)(N(R2)(SO2)(R1), -OR1, alquilo-ÍCi-CeJ-OR1, alquilo-(Ci-C6)-OSO2R1, -O-SO2R1, -SO2R1, SO2NH2, SO2NHR1 y -SO2NR1R2; y dicho grupo cíclico A está opcionalmente interrumpido por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. R1 y R2 son cada uno sustituyeñtes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7), heterocicl¡lo-(C2-C9), arilo-(C6-Cio), y „heteroarilo-(Ci-C9); en el que dichos sustituyeñtes de R1 y R2, alquilo-(Gi-Cs), cicloalquilo-(C3-C7), heterociclilo-(C2-C9), arilo-(C6-Cio), y heteroarilo-(Ci-Cg), están sustituidos opcionalmente por de uno a tres restos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, alquilo-(Ci-C6), - NH-alquilo-(Ci-C6), -NH-c¡cloalquilo-(C3-C7), -NH-heterociclilo-(C2-Cg), -NH-arilo-(C6-Cio), -NH-heteroarilo-(CrC9), -N-(alquilo-(Ci-C6))2, -N-(cicloalqüilo-(C3-C7))2, -N-(heterociclilo-(C2-C9))2, -N-(arilo-(C6-C10))2, -N-(heteroarilo-(Ci-C9))2, -0-alquilo-(Ci-C6), -0-cicloalquilo-(C3-C7), -0-heterociclilq-(C2-Cg), -0-arilo-(C6-Cio), -0-heteroarilo-(Ci-C9), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-C9), ó R1 y R2 pueden ser considerados en conjunto con el átomo(s) a los que están unidos para formar un resto cíclico de R1 y R2 seleccionado del grupo cicloalquilo-(C3-Cio) y heterociclilo-(C2-Cg), en el que dicho resto cíclico de R1 y R2 está sustituido opcionalmente por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, e hidroxi, y dicho resto cíclico de R1 y R2 está interrumpido opcionalmente por de uno a tres elementos adicionales seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7), heteroc¡clilo-(C2-C9), arilo-(C6- C10), heteroarilo-(Ci-Cg), -COR1, y -SO2R1; en el que dichos radicales de R3, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7), heterociclilo-(C2-Cg), arilo-(C6-Cio), heteroarilo-(CrCg)i -COR1, y SO2R1 están sustituidos opcionalmente por de uno a tres restos seleccionados de forma independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, alquilo-(Ci-C6), -NH2, -NHR4, - NR42, -OR4, cicloalquilo-(C3-C7), heterociclilo-(C2-C9), -C02R5, -CONH2, - CONHR5, y -CONR R6; en el que R5 y R6 en -CONR5R6 pueden ser considerados en conjunto con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclilo-(C2-Cg); R4 y R5 son cada uno un alqui!o-(Ci-C6); y R6 es un hidrógeno ó un alquilo-(Ci-Ce). La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los presentados en la Fórmula 1 , excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente a la masa atómica o al número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los anteriormente mencionados isótopos y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos, de distribución de tejido dé sustratos y/o fármacos. Los isótopos de tritio, es decir 3H, y de carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y por su detectabilidad. Adicionalmente, <la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir 2H, pueden aportar determinadas ventajas terapéuticas procedentes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una vida media ¡n vivo incrementada o unos requerimientos de dosis reducidos y; por tanto, pueden ser preferidos en determinadas circunstancias. Los compuestos de Fórmula 1 marcados isotópicamente de esta invención y sus profármacos pueden ser preparados generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones mostrados a continuación, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible en un reactivo no marcado isotópicamente. La presente invención también se refiere a las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1. Los ácidos que son empleados para preparar las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta Invención son aquellos que forman sales de adición ácidas no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloruro, de bromuro, de yoduro, de nitrato, de sulfato, de bisulfato, de fosfato, de fosfato ácido, de acetato, de lactato, de citrato, de citrato ácido, de tartrato, de bitartrato, de succinato, de maleato, de fumarato, de gluconato, de sacarato, de benzoato, de metanosulfonato, de etanosulfonato, de bencenosulfonato, de p-toluensulfonato y de pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a sales de adición básicas de fórmula 1. Las bases químicas que pueden ser usadas como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida son aquellos que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen, pero no se limitan a aquellas derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables tales como los cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y los cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amonio o de amina soluble en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La frase "sal(és) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, incluye las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que pueden ser usados para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales dé adición ácida no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, de hidrobromuro, de hidroyoduro, de nitrato, de sulfato, de bisulfato, de fosfato, de fosfato ácido, de isonicotinato, de acetato, de lactato, de salicilato, de citrato, de citrato ácido, de tartrato, de pantotenato, de bitartrato, de ascorbato, de succinato, de maleato, de gentisinato, de fumarato, de gluconato, de glucuronato, de sacarato, de formato, de benzoato, de glutamato, de metanosulfonato, de etanosulfonato, de bencenosulfonato, de p-toluensulfonato y de pamoatp [es decir, 1 ,1 - metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino, puede formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres pueden ser transformados en profármacos. Los profármacos incluyen los compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptidos de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido que están enlazados covalentemente a través de enlaces peptídicbs a grupos amino, hidroxi o carboxílicos libres de los compuestos de fórmula 1. Los residuos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados mediante símbolos de tres letras y también incluyen la 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfata; Los profármacos también incluyen compuestos como carbonatos, carbamatos, amidas y alquilésteres que están unidos covalentemente a los anteriores sustituyentes de la fórmula 1 a través del carbono carbonilo de la cadena lateral del profármaco. Esta invención también abarca compuestos de fórmula 1 que contienen grupos protectores. Una persona con conocimientos en la técnica también apreciará que los compuestos de la invención también pueden ser preparados con determinados grupos protectores que son útiles para la purificación o para el almacenamiento y que pueden ser eliminados antes de la administración a un paciente. La protección y la desprotección de grupos funcionales se describe en "Protectivé Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protectivé Groups in Organic Síntesis", 3a edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999). Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula 1 (por ejemplo, los enantiomeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de dichos isómeros.

Los compuestos, sales y profármacos de la presente Invención pueden existir en diversas formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de ellos. Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en disolución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Incluso aunque se pueda describir un solo tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. La presente invención también incluye atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se refieren a compuestos de fórmula 1 que pueden ser separados en isómeros restringidos rotacionalmente. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefínico. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen en la forma de configuraciones cis y trans y de sús mezclas. El término "interrumpido por" se refiere a compuestos en los que un átomo de carbono de un anillo es sustituido por un elemento seleccionado del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. Por ejemplo, si un sustituyente es arilo-(C6-Cio), tal como el anillo puede estar interrumpido o sustituido por un heteroátomo de nitrógeno para formar el siguiente anillo: de tal modo que un átomo de carbono del anillo es sustituido por el heteroátomo, de nitrógeno. Los compuestos de la invención pueden acomodar hasta tres de estas sustituciones o interrupciones. Los compuestos de la presente invención pueden incluir sustituyentes, R1 y R2, que pueden ser considerados en conjunto con los átomos a los que están unidos para formar un grupo cíclico, como se ha definido anteriormente. En una modalidad preferida, dichos grupos cíclicos se formarán cuando R1 y R2 estén unidos al mismo átomo, por ejemplo, cuando R1 y R2 aparezcan en el sustituyente, NR1R2, entonces R1 y R2 pueden ser considerados en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos los dos para formar un grupo cíclico. Un "sustituyente adecuado" pretende significar un grupo funcional aceptable química y farmacéuticamente, es decir, un resto que no impide la actividad biológica de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados de forma rutinaria por aquellos con conocimientos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=0)-( grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos ajquilaminocarbonilo, grupos dialquilamino carbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo y otros similares. Aquellos con conocimientos en la técnica apreciarán que muchos sustituyentes pueden ser sustituidos con sustituyentes adicionales. Ejemplos adicionales de sustituyentes adecuados incluyen aquellos recitados en la definición de los compuestos de fórmula 1 , incluyendo aquellos sustituyentes opcionales del resto cíclico A, como se ha definido anteriormente. Tal como se usa aquí, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos mencionados aquí (por ejemplo, alcoxi), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡so-butilo, butilo-secundario, butilo-terciario); opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tal como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi-(Ci-C6), ariloxi(C6-Cio), trifluorometoxi, difluorometoxi ó alquil- Ci-Ce). La frase "cada uno de dichos alquilos" tal como se usa aquí se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes dentro de un grupo como el alcoxi, el alquenilo o el alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen el alquilo-(Ci-C6), más preferido es el alqu¡lo-(Ci-C4), y los más preferidos son el metilo y el etilo.

Tal como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo mono, bicíclico o tricíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo [5.2.0]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces y que está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se ha definido anteriormente como el flúor, el cloro, el trifluorometilo, el alcoxi-(C1-C6), el ariloxi-(C6-Cio), el trifluorometoxi, el difluorometoxi ó el alquilo-(d-C6). Tal cómo se usa aquí, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Tal como se usa aquí, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono,, que incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenil(alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y otros similares; opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se ha definido anteriormente como el flúor, el cloro, el trifluorometilo, el alcoxi-(Ci-Ce), ariloxi-(C6-Cio), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo-(Ci-Ce). Tal como se usa aquí, el término "alquinilo" se usa aquí para representar radicales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que presentan un triple enlace que incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, y otros similares; opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tal como el flúor, el cloro, el trifluorometilo, el alcoxi-(Ci-C6), el ariloxi-(C6-Cio), el trifluorometoxi, el difluorometoxi o el alquilo-(Ci-Ce). Tal como se usa aquí, el término "carbonilo" o "(C=0)" (tal como se usa en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=0)- ó alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto >C=0 a un segundo resto tal COIJIO un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi- (C=0)-NH-) se refiere a un grupo alquil carbamato. El grupo carbonilo también se define de forma equivalente aquí como (C=0). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como el acetamida. Tal como se usa aquí, el término "arilo" significa radicales aromáticos tales como el fenilo, el naftilo, el tetrahidronaftilo, ,el indanilo y otros similares; opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente. Tal como se usa aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático normalmente con un heteroátdmo seleccionado entre O, S y N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, y otros similares; sustituidos opcionalmente por entre 1 y 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente tal como el flúor, el cloro, el trifluorometilo, el alcoxi-(Ci-C6), el ariloxi-(C6-Cio), el trifluoromeíoxi, el difluorometoxi o el alquilo-(Ci-C6). El término "heterocíclico" tal como se usa aquí se refiere a un grupo cíclico que contiene de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S(0)n ó NR. Los ejeniplos de dichos anillos incluyen acetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiacinilo, tetrahidrotiadiacinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiacinilo, oxacinilp, oxatiacinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocormanilo, benzoxacinilo, y otros similares. Los ejemplos de dichos sistemas de. anillo monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imdazolid'm-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, píperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperacin-1-ilo, piperacin-2-ilo, piperacin-3-ilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolin-ilo, 1 ,2-tetrahidrotiacin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiacin-3-ilo, tetrahidrotiadiacin-ilo, morfolin-ilo, 1 ,2-tetrahidrodiacin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiacin-1-ilo, 1 ,4-oxacin-2-ilo, 1,2,5-oxatiacin-4-ilo y otros similares; que opcionalmente contienen de 1 a 2 dobles enlaces y que opcionalmenté están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tal como el flúor, el cloro, el trifluorometilo, el alcoxi-(Ci-C6), el ariloxi-(C6-Cio), el trifluoromeíoxi , el difluorometoxi o el alquilo-(Ci-C6).

Tal como se usan aquí, "heteroarilo" y "heterociclilo" pueden referirse a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos, espirocíclicos y tricíclicos. Los heteroátomos de nitrógeno tal como se usan aquí se refieren a N=, >N y -NH; en los que -N= se refiere a un doble enlape de nitrógeno; >N se refiere a un nitrógeno que contiene dos conexiones de enlace y -N se refiere a un nitrógeno que contiene un enlace. "Modalidad" tal como se usa aquí se refiere a agrupaciones específicas de compuestos o usos dentro de subgéneros discretos. Dichos subgéneros pueden ser conocidos según un sustituyente particular tal como un Ar, un Ra-Rc, y grupos R1-R6 específicos. Otros subgéneros son conocidos según las combinaciones de diversos sustituyentes, tal como todos los compuestos en los que R2 es hidrógeno y R1 es alquilo-(Ci-C6). Los compuestos de la invención pueden contener grupos Ar representados por Los compuestos representados mediante esta fórmula genérica se refieren a sistemas de anillo bicíclicos fusionados en los que el anillo aromático adyacente al anillo B incorpora uno o más átomos de nitrógeno en el anillo.

Por ejemplo, dicha estructura puede referirse a uno o más de los siguientes sistemas de anillo: Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en la que A es un grupo heterociclilo-(C2-Cg) apropiadamente sustituido incluido el átomo de nitrógeno del anillo de la unión entre el resto cíclico A y la posición C-4 del anillo de pirimidina de fórmula 1; en la que A está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, R1, -NR1R2, -NH(CO)R1, -NR2(CO)R1, alquilo-(Ci-C6)-NR1R2, alquilo-(Ci-C6)-NH(CO)R.\ alquilo-(CrC6)-NR2(CO)R1, -NHS02R1, -N(R2)(S02)(R1), alquilo- (Ci-C6MS02)(R1), alqu¡lo-(Ci-C6)-(NHS02)(R1), alquilo-(Ci-C6HN(R2)(S02) (R1), -OR1, alquilo-(Ci-C6)-OR1, alquilo-(Ci-C6)-OS02R1, -O-SO2R1 , -S02R1, S02NH2, S02NHR1 y -S02NR1R2; y dicho grupo cíclico A está interrumpido opcionalmente con de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=Ó), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. La invención también proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que A es un grupo heterociclilo-(C2-C7) apropiadamente sustituido en el que dos carbonos metilénicos adyacentes de dicho grupo heterociclilo-(C2-C7) están fusionados a un grupo heteroarilo-(C2-C5) o fenilo; en el que A está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, R1, -NR R2, -NH(CO)R1, -NR2(CO)R1, alquilo-(Ci-C6)-NR1R2, alquilo-(Ci-C6)-NH(CO)R1, alquilo-(Ci-C6)-NR2(CO)R1, -NHS02R , -N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)-(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)-(NHS02)(R1), alquilo-(Ci-C6)- (N(R2)(S02)(R1), -OR1, alquilo-(Ci-C6)-OR1, alquilo-(Ci-C6)-OS02R1, -O-S02R1, -S02R1, S02NH2, SO2NHR1 y -S02NR R2; y dicho grupo cíclico A está interrumpido opcionalmente con de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. La invención además proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un resto de fórmula 2: 2.

También se proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hídroxi, -CF3 y -CN. Del mismo modo, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un resto de fórmula 2 y Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 en el , que Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-C9). Por tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un resto de fórmula 2 y Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo- (C1-C6), cicloalquild-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg). También se proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un resto de fórmula II, Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y - CN, y Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-fd-Ce), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg). La presente invención también contempla un compuesto de fórmula 1 en el que Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-C9), o dos sustituyentes Re pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un grupo cíclico, cicloalquilo-(C3-Cio) ó heterociclilo-(C2-C9). Del mismo modo, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un resto de fórmula 2 y Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(G2-C9), o dos sustituyentes Re pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un grupo cíclico, cicloalquilo-(C3-Cio) o heterociclilo-(C2-Cg). En una modalidad preferida, Ar es un resto de fórmula 2, Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg), o dos sustituyentes Re pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un grupo cíclico, cicloalquilo-(C3-Cio) o heterociclilo-(C2-Cg), y Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN. Además, una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un resto de fórmula 2, Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-C9), o dos sustituyentes pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un grupo cíclico, cicloalquilo-(C3-Cio) o heterociclilo-(C2-Cg), Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN, y Rb es seleccionado del. grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg). Aún más, otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1 en el que A es un grupo heterociclilo-(C2-Cg) apropiadamente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno de la unión entre el resto cíclico A y la posición C-4 del anillo de pirimidina de la fórmula 1 ; en el que A se encuentra sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, - NHS02R\ -N(R2)(S02)(R ), alquilo-(Ci-C6)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(NHS02) (R1), alquilo-(CirG6)(N(R2)(S02)(R1), alquilo-(CrC6)-OS02Rj, -0-S02R1, - S02R1, S02NH2> S02NHR1 y -S02NR1R2; y dicho grupo cíclico A está interrumpido opcionalmente por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. De forma alternativa, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que A es un grupo heterociclilo-(C2-C7) apropiadamente sustituido en el que dos carbonos metilénicos adyacentes de dicho grupo heterociclilo-(C2-C7) están fusionados a un grupo fenilo o heteroar¡lo-(C2-Cs); en el que A está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NHS02R1, -N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(S02)(R1), alquilo-(C C6)(NHS02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)-OS02R1, -O-S02R1, -S02R1, S02NH2, S02NHR1 y -S02NR1R2; y dicho grupo cíclico A está interrumpido opcionalmente por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. También se proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: .

Del mismo modo, la invención proporciona un compuesto de fórmula 1 , en el que Ar es un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN, Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(CrC6), cicloalquilo-(C3-Cr) y heterociclilo-(C2-C9), y Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo-(Ci-p6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg), o dos sustituyentes Re pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un grupo cíclico, un cicloalquilo-(C3-Cio) o un heterociclilo-(C2-Cg). Además se proporciona un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN, Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg), y Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alqu¡lo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg), o dos sustituyentes Re pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un grupo cíclico, un cicloalquilo-(C3-Cio) o un heteroc¡clilo-(C2-Cg), y A es un grupo heterocic!ilo-(C2-C9) sustituido apropiadamente que incluye el átomo de nitrógeno del anillo en la unión entre el resto cíclico A y la posición C-4 del anillo de pirimidina de fórmula I; en el que A está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NHSO2R1, - N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(NHS02)(R1), alquilo- (Ci-C6)(N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)-OS02R1, -O-SO2R1, -S02R1, S02NH2, SO2NHR1 y -S02NR1R2; y dicho grupo cíclico A está interrumpido opcionalmente por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=Oj, -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. Aún niás, la invención contempla un compuesto de fórmula 1 en el que Ar es un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN, Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg), y Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-C9), . o dos sustituyentes Re pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un grupo cíclico, un cicloalquilo-(C3-Cio) o un heterociclilo-(C2-C9), y · , · A es un grupo heterociclilo-(C2-Cg) sustituido apropiadamente que incluye el átomo de nitrógeno del anillo en la unión entre el resto cíclico A y la posición C-4 del anillo de pirimidina de fórmula I;. en el que A está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NHS02R1, - N(R2)(S02)(R ), alquilo-(Ci-C6)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(NHS02)(R1), alquilo- (Ci-C6)(N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)-OS02R1, -0-S02R1, -S02R1, S02NH2, SO2NHR1 y -S02NR1R2; y dicho grupo cíclico A está interrumpido opcionalmente por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. El siguiente listado es una lista no limitante de compuestos de acuerdo con la presente invención: N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -4- il} -metanosulfonamida; 5- [4- (4- Metanosulfonil-piperacin-1-il) -5- trifluorometil- pirimidin -2- ¡lamino] -1 ,3-dihidro-indol-2-ona; N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -acetidin-3-ilmetil}-metanosulfonamida; N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -pirrolidin-3(R)-ilmetil}-metanosulfonamida; N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -pirrolidin-3(S)-ilmetil} -metanosulfonamida; N- {5l¿ [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) ,-5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -pirrolidin -3(R)- il} -metanosulfonamida; N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -pirrolidin -3(S)- il} -metanosulfonamida; N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-¡lamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -3(S)- il} -metanosulfonamida; N- {1- 12- (2-Oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -3(R)- il} -metanosulfonamida; N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -3(R)- ilmetil} -metanosulfonamida; N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -4- ilmetil} -metanosulfonamida; N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -acetidin -3-il} -metanosulfonamida; N-Metil-N-{4- [2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil- pirimidin -4-il] -morfolin -2-ilmetil} -metanosulfonamida; N-Metil-N-{1 - [2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluorometil- pirimidin -4-il] -pirrolidin -3(R)-il} -metanosulfonamida; N-Metil-N-{1 - [2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilam¡no)-5- trifluorometil- pirimidin -4-il] -acetidin -3-ilmetil} -metanosulfonamida; 5-[4-(4-Metanosulfonil-[1 ,4]-diacepah-1-il)-5-trifluorometil-pirimi- din-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; y 5-[4-(1 ,3-DihidroMsoindol-2-il)-5-trifluorom 1 ,3-dihidro-indol-2-ona. ,» Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo seres humanos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco suyo farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal. En una modalidad de este método, el crecimiento celular anormal es cáncer, que incluye, pero no se limita a, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cerviz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tirbidal, cáncer de la glándula paratiroidal, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de pelvis renal, neoplasmas del sistema nerviosos central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, glioma de tallo cerebral, adenoma pituitario, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. En una modalidad el método comprende la administración a un mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 que es eficaz en el tratamiento de dicho tumor sólido cancerígeno. En una modalidad preferida el tumo sólido es cáncer de pecho, de pulmón, de colon, de cerebro, de próstata, de estómago, de páncreas, de ovario, de piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular y de vejiga. En otra modalidad de dicho método, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, que incluye, pero no se limita a, soriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis. Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1, o una sal, solvato o profármaco suyo farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercaladotes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas y anti-andrógenos.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluidos los humanos, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , tal como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco suyo farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de dicha composición, dicho crecimiento celular anormal es cáncer, que incluye, pero no se limita a, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o del cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, páncer de pecho, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cerviz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidal, cáncer de la glándula paratiroidal, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de célula renal, carcinoma de pelvis renal, neoplasma del sistema nerviosos central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, glioma de tallo cerebral, adenoma pituitario, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. En otra modalidad de dicha composición, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, que incluye, pero no se limita a, soriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis. Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco suyo farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para el tratamiento del crecimiento celular anormal en combinación con otro agente anti-tumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-métabolitos, antibióticos intercaladotes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas y anti-andrógenos. La invención también contempla una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en el que la composición incluye un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco suyo farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal, y otro agente anti-tumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercaladotes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas y anti-andrógenos.

Esta invención se refiere a un método para el tratamiento de un desorden asociado a la angiogénesis en un mamífero, incluyendo los humanos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o de una sal, solvato o profármáco suyo, que es eficaz en el tratamiento, de dicho desorden en combinación con uno o más agentes anti-tumorales presentados en la lista mostrada más adelante. Dichos desórdenes incluyen tumores cancerígenos tales como el melanoma; desórdenes oculares tales como la degeneración macular relacionada con la edad, el síndrome de hístoplasmosis ocular supuesto y la neovascularización retínal causada por la retinopatía diabética proliferativa; la artritis reumatoide; desórdenes de pérdida de masa ósea tal como la osteoporosis, la enfermedad de Pager, la hipercalcemia humoral maligna, la hipercalcemia causada por tumores metastáticos hasta el hueso, y la osteoporosis inducida por el tratamiento glucocorticoidal; la restenosis coronaria; y determinadas infecciones microbianas que incluyen aquellas asociadas a patógenos microbianos seleccionados entre adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pértussis, y el grupo de los A. Streptococcus. Esta invención también se refiere a un método de (y a una composición farmacéutica para) tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una sal, solvato o profármaco suyo farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes anti- angiogénesis, inhibidores de la transducción de señal, y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades son eficaces en conjunto para el tratamiento de dicho crecimiento celular anormal. Los agentes de anti-angiogénesis, tales como los inhibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), los inhibidores de MMP-9 (matriz- metaloproteinasa 9), y los inhibidores COX-II (ciclooxigenasa II), pueden ser usados junto con un compuesto de fórmula 1 en los métodos y en las composiciones farmacéuticas descritas aquí. Los ejemplos de inhibidores COX-ll útiles incluyen CELEBREX™ (celecoxib), Bextra (\Zaldecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib), y Arcoxia (etoricoxib). Los ejemplos de inhibidores de metáloproteinasa de matriz útiles se describen en el documento WO 96/33172 (publicado el 24 de Octubre de 1996), en el WO 96/27583 (publicado el 7 de Marzo de 1996), en la Solicitud de Patente Europea N° 97304971 (presentada el 8 de Julio de 1997), en la Solicitud de Patente Europea N° 99308617.2 (presentada el 29 de Octubre de 1999), en WO 98/07697 (publicado el 26 de Febrero de 1998), en WO 98/03516 (publicado el 29 de Enero de 1998), en WO 98/34918 (publicado el 13 de Agosto de. 1998), en WO 98/34915 (publicado el 13 de Agosto de 1998), en WO 98/33768 (publicado el 6 de Agosto de 1998), en WO 98/30566 (publicado el 16 de Julio de 1998), en la Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 1.3 de Julio de 1994), en la Publicación de Patente Europea 931.788 (publicada el 28 de Julio de 1999), en WO 90/05719 (publicado en Mayo de 1990), en WO 99/52910 (publicado el 21 de Octubre de 1999), en WO 99/52889 (publicado el 21 de Octubre de 1999), en WO 99/29667 (publicado el 17 de Junio de 1999), en la Solicitud PCT Internacional N° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de Julio de 1998), en la Solicitud de Patente Europea N° 999302232.1 (presentada el 25 de Marzo de 1999), en la solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de Junio de 1999), en . la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/148.464 (presentada el .12 de Agosto de 1999), en la Patente de Estados Unidos 5.863.949 (publicada el 26 de Enero de 1999)), en la Patente de Estados Unidos 5.861.510 (publicada el 19 de Enero de 1999), y en la Publicación de Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de Junio de 1997), todas ellas incorporadas aquí en su totalidad a modo de referencia. Los inhibidores MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que presentan poca o ninguna actividad en la inhibición de MMP1. Más preferidos son los que inhiben de forma selectiva MMP-2 y/o MMP-9 en relación a los otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en. combinación con los compuestos de la presente invención son el AG-3340, el RO 32-3555¡ el RS 13-0830, y los compuestos presentados en la siguiente lista: Ácido 3- [ [4-(4-fluoro-fenoxi)bencenosulfonil] -(1-hidroxicar-bamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; Hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosul- fonilamino]-8-oxa -biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; Hidroxiamida de ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciioxi)- bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxilico; Hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfo- nilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxíl¡co; Ácido 3-[ [4- (4-fluoro-fenoxi) -bencenosulfonil]- (1-hidroxicarba- moil-ciclobutil) -aminoj-propiónico; Hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfo- nilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; Hidroxiamida de ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-;2-metil-benciloxi)-benceno sulfon¡l]-3-hidroxi-3-metil-piperid¡na-2-carboxílico; Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1 -metil-etil)-amino]-propiónico; Ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)^bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; Hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bence-nosulfonil]-8-oxa-biciclo [3.2.1]octano-3-carboxílico; Hidroxiamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-benceno-sulfonil]-8-oxa-biciclo [3.2.1]octano-3-carboxílico; Hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosuifor nilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y las sales, solvatos y profármacos de dichos compuestos que sean farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores VEGF, por ejemplo, SU-11248, SU-5416 y SU- 6668 (Sugen Inc. del sur de San Francisco, California, EE.UU.), también pueden ser combinados con un compuesto de fórmula 1. J_os inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo, en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de Mayo de 1999), en la Solicitud PCT Internacional PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de Mayo de 1999), en WO 95/21613 (publicado el 17 de Agosto de 1995), en WO 99/61422 (publicado el 2 de Diciembre de 1999), en la Patente de Estados Unidos N° 5.834.504 (publicada el 10 de Noviembre de 1998) , en WO 98/50356 (publicado el 12 de Noviembre , de 1998), en la Patente de Estados Unidos N° 5.883.113 (publicada el 16 de Marzo de 1999), en la Patente de Estados Unidos N° 5.886.020 (publicada el 23 de Marzo de 1999) , en la Patente de Estados Unidos N° 5.792.783 (publicada el 11 de Agosto de 1998), en la Patente de EE.UU. N° 6.653.308 (publicada el 25 de Noviembre de 2003), en el WO 99/10349 (publicado el 4 de Marzo de 1999), en WO 97/32856 (publicada el 12 de Septiembre de 1997), en WO 97/22596 (publicada el 26 de Junio de 1997), en WO 98/54093 (publicada el 3 de Diciembre de 1998), en WO 98/02438 (publicada el 22 de Enero de 1998), en WO 99/16755 (publicado el 8 de Abril de 1999), y en el WO 98/02437 (publicado el 22 de Enero de 1998), todos ellos incorporados aquí en su totalidad a modo de referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF son el IM862 (Cytran Inc. De Kirkland, Washington, EE.UU.); el Avastin, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de San Francisco Sur, California; y la angíozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Los inhibidores del receptor de ErbB2, tales como el GW-282974 (Glaxo Wellcome pie) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EE.UU.) y 2B-1 (Chiron), pueden ser administrados en combinación con un compuesto de fórmula 1. Dichos inhibidores erbB2 incluyen Herceptin, 2C4 y pertuzumab. Dichos inhibidores erbB2 incluyen aquellos descritos en el documento WO 99/35132 (publicado el 15 de Julio de 1999), en el WO 98/02437 (publicado el 22 de Enero de 1998), en el WO 99/35146 (publicado el 15 de Julio de 1999), en el WO 99/35132 (publicado el 15 de Julio de 1999), en el WO 98/02437 (publicado el 22 de Enero de 1998), en el WO 97/13760 (publicado el 17 de Abril de 1997), en el WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de 1995), en la Patente de Estados Unidos N° 5.587.458 (publicada el 24 de Diciembre de 1996), y en la Patente de Estados Unidos N° 5.877.305 (publicada el 2 de Marzo de 1999), cada uno de los cuales es incorporado aquí a modo de referencia en su totalidad. Los inhibidores de receptor de ErbB2 útiles en la presente invención también son descritos en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/117.341, presentada el 27 de Enero de 1999, y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/117.346, presentada el 27 de Enero de 1999, ambas incorporadas aquí en su totalidad a modo de referencia. Otros inhibidores de receptor de ErbB2 incluyen el TAK-165 (Takeda) y el GW-572016 (Glaxo-Wellcome). Otros compuestos diversos, tales como los derivados de estireno, también han demostrado poseer propiedades de inhibición de tirosina quinasa, ¾y algunos de los inhibidores de tirosina quinasa han sido identificados como inhibidores de receptor de erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes Europeas, denominadas EP 0 566 226 A1 (publicada el 20 de Octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicada el 22 de Junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada el 25 de Enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada el 25 de Enero de 1995) y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de Diciembre' de 1992), se refieren a determinados derivados bicíclicos, en particular a derivados de quinazolina, que poseen propiedades anticancerígenas procedentes de sus propiedades de inhibición de tirosina quinasa. Asimismo, la Solicitud de Patente Mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de Noviembre de 1992), se refiere a determinados compuestos arilo y heteroarilo bicíclicos como inhibidores de tirosina quinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación celular anormal. Las Solicitudes de Patente Mundial WO96/16960 (publicada el 6 de Junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de Marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de Agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de Enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de Enero de 1998) y WO 98/02438 (publicada el 22 de Enero de 1998), también se refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de tirosina quinasa que son útiles para el mismo propósito. Otras solicitudes de patente que se refieren a compuestos anticancerígenos son la Solicitud de Patente Mundial WO 00/44728 (publicada del 3 de Agosto de 2000), EP 1029853A1 (publicada el 23 de Agosto de 2000), y WO 01/98277 (publicada el 12 de Diciembre de 2001), incorporadas aquí todas ellas en su totalidad a modo de referencia. Otros agentes antiproliferativos que pueden ser usados con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la enzima farnesil proteína transferasa y los inhibidores de la tirosina quinasa receptora PDGFr, que incluyen los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes Solicitudes de Patente de Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de Diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 . de Diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de Febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de Marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de Mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de Agosto de 1999) y 09/383755 (presentada el 26 de Agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en la siguientes solicitudes de patente provisional de los Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de Noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de Diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de Enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de Noviembre de 1999), y 60/200834 (presentada el 1 de Mayo de 2000). Cada una de las anteriores solicitudes de patente , y solicitudes de patente provisionales es incorporada aquí en su totalidad a modo de referencia.

También se puede usar un compuesto de fórmula 1 con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal o del cáncer, que incluyen, pero no se limitan a, agentes capaces de potenciar las respuestas , inmunes antitumorales, tales como los anticuerpos de CTLA4 (antígeno citotóxidó linfocito 4), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes anti-proliferativos tales como otros inhibidores de farnesil proteína transferasa, por ejemplo, los inhibidores de farnesil proteína transferasa descritos en las referencias citadas en la sección de "Antecedentes". Los anticuerpos específicos de CTLA4 que pueden ser usados en la presente invención incluyen aquellos descritos en la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de Diciembre de 1998), que es incorporada aquí en su totalidad a modo de referencia. Un compuesto de fórmula 1 puede ser aplicado como terapia única o puede incluir otra u otras sustancias antitumorales, por ejemplo aquellas seleccionadas entre, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes por ejemplo cis-platina, oxaplatina, carboplatina y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina, citosina, arabinósido e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los metabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea N° 239362 tai como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazol¡n-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tales como el Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo, anti- andrógenos tales como el Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi- 2-metil-3'-(tr¡fluorometil)propionanilida). Los compuestos de la presente invención pueden ser usados solos o en combinación con uno o más agentes antiqancerígenos o de cuidados de apoyo seleccionados de entre una variedad. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser usados con agentes citotóxicos, por ejemplo, uno o más seleccionados del grupo que consiste en una camptotecina, irinotecan HCI (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), imatinib mesilato (Gleevac), Erbitux,, gefitinib (Iressa), y combinaciones de ellos. La invención también contempla el uso de los compuestos de la presente invención junto con terapia hormonal, por ejemplo, exemestane (Aromasin), Lupron, anastrozole (Arimidex), tamoxifen citrato (Nolvadex), Trelstar, y combinaciones de ellos. Además, la invención proporciona un compuesto de la presente invención solo o en combinación con uno o más productos de cuidado de apoyo, por ejemplo, un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procit, Aloxi, Emend, o combinaciones de ellos. Dichos tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada dé los componentes individuales del tratamiento. . Los compuestos de la invención pueden ser usados con agentes antitumorales, con agentes alquilantes, con anti-metabolitos, con antibióticos, con agentes antitumorales derivados de plantas, con derivados de camptotecina, con inhibidores de tirosina quinasa, con anticuerpos, con interferones, y/o con modificadores de la respuesta biológica. A este respecto, a continuación se muestra una lista no limitante de ejemplos de agentes secundarios que pueden ser usados con los compuestos de la, invención. • Los agentes. alquilantes incluyen, pero no se limitan a, N-óxido mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, busulfano, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apacicuona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida, y mitolactol; los compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatina, carboplatina, eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, oxaliplatina o satrplatina; • Los anti-metabolitos incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo en combinación con leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1 , gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, arabinósido de citosina, hidroxiurea, TS-1 , melfalano, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disódico, pentostatin, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; o por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea N° 239.362 tal como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6- ¡lmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; • Los antibióticos incluyen, pero no se limitan a: aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarjubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, valrubicina o cinostatina; • Los agentes de terapia hormonal, por ejemplo, exeméstano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, formestane, anti- estrógenos tales como el citrato de tamoxifeno (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, letrozol (Femara), o anti-andrógenos tales como el bicalutamide, el flutamide, el mifepristone, el nilutamide, el Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilide) y combinaciones de ellos; • Las sustancias antitumorales derivadas de plantas incluyen por ejemplo las seleccionadas entre inhibidores mitóticos, por ejemplos vinblastina, docetaxel (Taxotere) y paclitaxel; • Los agentes inhibidores de topoisomerasa citotóxica incluyen uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en aclarubicina, amonafide, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecan, irinotecan HCI (Camptosar), edotecarina, epirubicina (Ellence), etopósido, exatecan, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, pirarubicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxan, SN-38, taflupósido, y topotecan, y combinaciones de ellos; • Los compuestos inmunológicos incluyen interferones y otros muchos agentes de potenciación de la inmunidad. Los interferones incluyen el interferón alfa, el'''ihterferón alfa-2a, el interferón alfa-2b, el interferón beta, el interferón gamma-1a o el interferón gamma-n1. Otros agentes incluyen el filgr stim, el lentinan, el sizofilan, el TheraCys, el ubenimex, el WF-10, la aldesleucina, el alemtuzumab, el BAM-002, la dacarbacina, el daciizumab, la deniteuquina, el gemtuzumab, la ozogamicina, el ibritumomab, el' imiquimod, el lenograstim, el lentinan, la vacuna de melanoma (Coríxa), el molgramostim, el OncoVAX-CL, el sargramostim, la tasonermina, la tecleuquina, la timalasina, el tositumomab, la Virulicina, Z-100, el epratuzumab, el mitumomab, el oregovomab, el pemtumomab, el Provenge; • Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento, o la diferenciación de las células de tejido para dirigirlas a que presenten actividad antitumoral. Dichos agentes incluyen krestina, lentinan, sizofiran, picibanil o ubenimex.

• Otros agentes anticancerígenos incluyen la alitretinoina, el ampligen, el atrasentan, el bexarotene, el bortezomib, el Bosentan, el calcitriol, el exisulind, el finasteride, la fotemustina, el ácido ibandrónico, la miltefosina, la mitoxantrona, la l-asparaginasa, la procarbacina, la dacarbacina, la hidroxicarbamida, la pegaspargasa, la pentostatina, el tazarotne, el TLK-286, el Velcade, el Tarceva o la tretinoina; • Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen la acitretína, el fenretinide, la talidomida, el ácido zoledrónico, la angiostatina, la aplidina, el cilengtide, la combretastatina A-4, la endostatina, la halofuginona, el rebimastat, el removab, el Revlimid, la escualamina, la ucraina y la Vitamina; • Los compuestos de platino coordinado incluyen, pero no se limitan a, cisplatina, carboplatina, nedaplatina o oxaliplatina; • Los derivados de camptotecina incluyen, pero no se limitan a, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecan, SN-38, edotecarina y topotecan; • Los inhibidores de tirosina quinasa son Iressa ó SU5416; • Los anticuerpos, incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón garnma-1a o interferón gamma-n1; • Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tal como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células de tejido para dirigirlos a presentar actividad antitumoral. Dichos agentes incluyen krestina, lentinan, sizofiran, picibanil o ubenimex; y • Otros agentes antitumorales incluyen mitoxantrona, l-asparaginasa, procarbacina, dacarbacina, hidroxicarbamida, pentostatina o tretinoina.

El "crecimiento celular anormal", tal como se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, la pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales1' (tumores) que proliferan a través de la expresión de una tirosina quinasa mutada o de la sobreexpresión de una tirosina quinasa receptora; (2) . células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de tirosina quinasa aberrante; (4) cualquier tumor que prolifera a través de tirosina quinasas receptoras; (5) cualquier tumor que prolifera a través de la activación de serina/treonina quinasa aberrante; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de serina/treonina quinasa aberrante. Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de las tirosina quinasas de proteína FAK, y por tanto todos están adaptados al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, anticancerígenos), antitumoral (por ejemplo, eficaz contra tumores sólidos), antiangiogénesis (por ejemplo, detener o prevenir la proliferación de vasos sanguíneos) en mamíferos, particularmente en humanos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y en el tratamiento de una variedad de desórdenes hiperproliferativos humanos tales como los tumores malignos y benignos de hígado, de riñon, de vejiga, de pecho, gástricos, de ovario, coloréeteles, de próstata, pancreáticos, de pulmón, de vulva, de tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, de cabeza y de cuello, y otras condiciones hiperplásticas tales como la hiperpiasia benigna de piel (por ejemplo, la soriásis) y la hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Adicionalmente, es de esperar que un compuesto de la presente invención pueda poseer actiyidad frente a una variedad de leucemias y malignidades linfoideas. En una modalidad preferida de la presente invención, el cáncer es seleccionado entre cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, gástrico, cáncer de piel, cáncer de cabeza o de cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, ginecológico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cerviz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula para tiro ¡dea, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, célula escamosa, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de célula renal, , carcinoma de pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma de SNC primario, tumores de la espina dorsal, de cerebro, adenoma, pituitario, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres.

En una modalidad más preferida el cáncer seleccionado es un tumor sólido, tal como, pero sin limitarse a, tumor de pecho, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, páncreas, ovario, piel (melanoma), tumor endocrino, uterino, de testículo y de vejiga. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de desórdenes adicionales en los que se producen interacciones ligando/receptor aberrantes o la activación o eventos de señalización relacionados con diversas tirosina quinasas de proteína. Dichos desórdenes pueden incluir los de naturaleza neurona!, glial,' astrocital, hipotálamica, y otros de naturaleza glandular, macrofagal, epitelial, estromal y blastocoélica, en los que se produce una función, expresión, activación o señalización aberrante de las tirosina quinasas erbB. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en desórdenes inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que engloben tirosina quinasas identificadas y otras aún no identificadas que son inhibidas por los compuestos de la presente invención. Un aspecto particular de esta invención está dirigida a métodos para el tratamiento o la prevención de una condición que se presenta con una baja masa ósea en un mamífero (incluyendo un ser humano) que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad de tratamiento de una condición que se presenta con una baja masa ósea de un compuesto de Fórmula 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Esta invención está particularmente dirigida a métodos en los que la condición que se presenta con una baja masa ósea es osteoporosis, fragilidad, una fractura osteoporótica, un defecto óseo, pérdida ósea idiópática infantil, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía, periodontitis o crecimiento prostético. Un aspecto particular de esta invención está dirigido a métodos para el tratamiento de osteoporosis en un mamífero (que incluye un ser humano) que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad de tratamiento de osteoporosis de un compuesto de Fórmula 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. El término "osteoporosis" incluye la osteoporosis primaria, tal como la osteoporosis senil, post-menopáusica y juvenil, así como la osteoporosis secundaria, tal como la osteoporosis debida al hipertiroidismo o el síndrome de Cushing (debido al uso de corticosteroides), la acromegalia, el hipogonadismo, la disosteogénesis y la hipofospatasemia. El término "tratar", tal como se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el desorden o la condición para la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho desorden o condición. El término "tratamiento", tal como se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar estando definido "tratar" cómo se ha indicado anteriormente. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato suyo farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención además proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención ,que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato suyo farmacéuticamente aceptable, como se ha definido aquí anteriormente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Obviamente, para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosis administrada variará en función del compuesto empleado, del modo de administración, del tratamiento deseado y del desorden indicado. La dosis diaria de compuesto de fórmula (l)/sal/solvato (ingrediente activo) puede estar en el intervalo entre 1 mg y 1 gramo, preferiblemente de 1 mg a 250 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg. La presente invención también abarca composiciones de liberación sostenida. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados usando la ruta sintética descrita en el Esquema 1. Los sustituyentes del Esquema 1 tienen el mismo significado que los sustituyentes definidos para la fórmula .

Esquema 1 Los compuestos de fórmula 1 pueden ser preparados partiendo del sistema arílamino (5), por ejemplo, 4-, 5-, 6- ó 7-amino-oxindol y pirimidina (6). Combinando 6 con un Ácido de Lewis a temperaturas que oscilan entre - 15 y 45°C durante un periodo de tiempo de 10-60 minutos en un disolvente inerte (o en una mezcla de disolventes) seguido por la adición de 5 y de una base adecuada, da lugar una vez concluido el periodo de 1-24 h al intermedio 4-cloropirimidina (7) con un elevado rendimiento. Ejemplos de disolventes inertes incluyen pero no se limitan a THF, 1,4-dioxano, n-BuOH, i-PrOH, diclorometano y 1 ,2-dicloroetano. Ejemplos de las bases adecuadas empleadas pueden incluir, pero sin limitarse a, (i) bases orgánicas no nucleófilas, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, (ii) bases inorgánicas tales como, el carbonato potásico o el carbonato de cesio, o (iii) bases unidas a resinas tales como el MP-carbonato.

Los ejemplos de Ácidos de Lewis incluyen, pero no se limitan a, sales de haluro de magnesio, de cobre, de cinc, de estaño o de titanio. En la siguiente reacción, el intermedio 7 se hace reaccionar con una amina de fórmula 8, bien en crudo o bien en presencia de un disolvente inerte (o de una mezcla de disolventes) a temperaturas que oscilan entre 0 y 150°C para proporcionar los compuestos de fórmula 1. Opcionalmente, esta reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base apropiada. Los ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, THF, 1 ,4-dioxano, DMF, N-metil-pirrolidinona, EtOH, n-BuOH, i-PrOH, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, DMSO ó acetonitrilo. Las bases apropiadas son las descritas anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden ser transformados sintéticamente en otros compuestos de la invención mediante técnicas conocidas por aquellos con conocimientos en la técnica. Simplemente a modo ilustrativo, y sin limitación, dichos métodos incluyen: a) la eliminación de un grupo protector mediante métodos descritos en T. W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley and Sons, Nueva Cork, 1991 ; por ejemplo, la eliminación de un grupo protector BOC con una fuente de ácido tal como el HCI o el ácido trifluoroacético. b) el desplazamiento de un grupo saliente (haluro, mesilato, tosilato, etc.) con grupos funcionales tales como, pero sin limitarse a, una amina primaria o secundaria, un tiol o un alcohol para formar una amina secundaria o terciaria, un tioéter o un éter, respectivamente. c) el tratamiento de carbamatos de fenilo (o de fenilo sustituido) con aminas primarías o secundarias para formar las correspondientes ureas como en Thavonekham, B. y col., Synthesis (1997), 10, p. 1,189; d) la reducción de alcoholes propargílicos u homopropargílicos o de aminas primarias protegidas con N-BOC a los correspondientes derivados E-alílicos o E-homoalílicos mediante el tratamiento con, hidruro sódico de bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-Al) como en Denmark, S. E.; Jones, T.K.J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 o van Benthem, R.A.T.M.: Michels, J.J.; Speckamp, W.N. Synlett (1994), 368-370; e) la reducción de alquinos los correspondientes derivados Z-alqueno mediante el tratamiento con gas hidrógeno y con un catalizador de Pd como en Tomáis, B. y col. Synth. Commun. (1998), 28, pag. 1201. f) el tratamiento de aminas primarias y secundarias con un isocianato, con cloruro de ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), con cloroformato de alquilo/arilo o con cloruro de sulfonilo para proporcionar la correspondiente urea, amida, carbamato o sulfonamida; g) la aminación reductora de una amina primaria o secundaria usando un aldehido o una cetona y un reactivo reductor adecuado. h) el tratamiento de alcoholes con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar el correspondiente carbamato, éster carbonato o éster de ácido sulfónico. Las aminas de fórmula 8 pueden ser adquiridas y usadas directamente o, de forma alternativa, pueden ser preparadas por alguien con conocimientos ea la técnica usando transformaciones químicas ordinarias. La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 puede ser determinada mediante el siguiente procedimiento. Más particularmente, el siguiente ensayo proporciona un método para determinar si los compuestos de fórmula 1 inhiben la actividad de tirosina quinasa del constructo catalítico FAK(410-689). El ensayo es un formato basado en ELISA, que mide la inhibición de la fosforilación poli-glu-tyr por FAK(410-689). El protocolo del ensayo tiene tres partes: I. Purificación y ruptura de His-FAK(410-689) II. Activación de FAK410-689 (también denominada FAKcd) III. FAKcd quinasa ELISA. MATERIALES: Ni-NTA agarosa (Qiagen) Columna XK-16 (Amersham-Pharmacia) Imidazol 300 mM Columna dé grado prep. Superdex 200 HiLoad 16/60 (Amersham Biotech.) Anticuerpo: Anti-Fosfotirosina HRP-Conjugado Py20 (Transduction labs).

FAKcd: Purificada y activada en recinto. Sustrato de Peroxidasa TMB Microwell (Oncogene Research Products #CL07) BSA: Sigma #A3294 Tween-20: Sigma #P 1379 DMSO: Sigma #D-5879 D-PBS: Gibco #14190-037 REACTIVOS PARA LA PURIFICACIÓN; Disolución Tampón A: HEPES 50 mM pH 7,0; NaCI 500 mM; TCEP 0,1 mM; pastillas de cóctel inhibidor de proteasa TM completo (Roche) , Disolución Tampón B: HEPES 25 mM pH 7,0; NaCI 400 mM; TCEP 0,1 mM Disolución Tampón C: HEPES 10 mM pH 7,5; Sulfato amónico 200 mM, TCEP 0,1 mM. REACTIVOS PARA LA ACTIVACIÓN: FAK(410-689): 3 tubos de alícuotas heladas a 150 ul/tubo para un total de 450 ul a 1 ,48 mg/ml (660 ug). His-Src(249-524): -0,74 mg/ml de reserva en HEPES 10 Disolución de Tampón de Reacción src (Upstate Biotech): Tris-HCI 100 mM pH 7,2, MgCI2 125 mM, MnCI2 25 mM, EDTA 2 mM, Na3V04 250 uM, DTT 2 mM.

Cóctel Mn2+/ATP (Upstate Biotech): MnCI2 75 mM; ATP 500 uM, MOPS 20 mM pH 7,2, Na3V04 1 mM, fosfato de glycerol 25 mM, EGTA 5 mM, DTT 1 mM. ATP: reserva 150 mM - 1 MgCfe: reserva 1 M DTT: reserva 1 M REACTIVOS PARA FAKCD QUINASA ELISA: Disolución Tampón Fosforilación: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaC1 125 mM, MgCI2 48 mM Disolución Tampón de Lavado: TBS + Tween-20 0,1% Disolución Tampón de Bloqueo: Disolución Tampón salina Tris, BSA 3%, Tween-20 0,05%, filtrado. Disolución Tampón de Placa de Recubrimiento: 50 mg/ml de Poli-Glu-Tyr (Sigma #P0275) en disolución salina tampón de fosfato (DPBS). ATP: ATP 0,1 M en H20 ó HEPES, pH 7. Nota: Disolución Tampón de Ensayo ATP: se completa con ATP 75 uM en PBS, de tal modo que 80 ul én 120 ul de volumen de reacción = 50 uM de concentración final de ATP. I. Purificación de His-FAKcd(410-689): 1. Resuspender 130 g de pasta de células de baculovirus que contienen la proteína recombinante sobre expresada His FAKcd410-689 en 3 volúmenes (400 mi) de disolución tampón A 2. Romper las células con una pasada en un micrpfluidizador 3. Eliminar los restos de células mediante centrifugación a 40°C durante 35 minutos a 14.000 rpm en un rotor Sorval SLA-1500. 4. Transferir el sobrenadante a un tubo limpio y añadir 6,0 mi de Ni-NTA agarosa (Qiagen). « 5. Incubar la suspensión con un bamboleo suave a 40°C durante 1 hora. 6. Centrifugar la suspensión a 700 x g en un rotor de vaivén de cubo. 7. Retirar el sobrenadante y resuspender las cuentas de azarosa en 20,0 mi de Disolución Tampón A. 8. Transferir las cuentas a una columna XK-16 (Amersham-Pharmacia) conectada a un FPLCTM. 9. Lavar las gotas de azarosa con 5 volúmenes de columna de Disolución Tampón A y fluir la columna con una etapa de gradiente de Disolución Tampón que contiene Imidazol 300 mM. 10. Realizar un intercambio de disolución tampón de las fracciones eluídas en la Disolución Tampón B. 11. Seguir el Jntercambio de disolución tampón, reunir las fracciones y añadir trombina en una relación 1 :300 (p/p) e incubar toda la noche a 13°C para eliminar la etiqueta His N-terminal (His-FAK410-698 ? FAK410-689 (también denominado FAKcd)). 12. Devolver la mezcla de reacción a la columna Ni-NTA equilibrada con la Disolución Tampón A y recoger el flujo. 13. Concentrar el flujo en 1 ,7 mi y cargarlo directamente en una columna de grado pre Superdex 200 HiLoad 16/60 equilibrada con la Disolución Tampón C. La proteína deseada eluye entre 85 y 95 mi. 14. Hacer alícuotas de la proteína FAKcd y almacenarlas congeladas a -80°C. II. Activación de FAK: 1. Añadir lo siguiente a 450 ul de FAK(4 0-689) a ,48 mg/ml (660 ug): 30 ul de His-Src(249-524) 0,037 mg/ml (1uM) 30 ul de ATP 7,5 mM 12 ul de MgCI2 20 mM 10 ul de cóctel Mn2+/ATP (UpState Biotech.) 4 ul de DTT 6,7 mM 60 ul de Disolución Tampón de Reacción Src (UpState Biotech.) 2. Incubar la reacción durante al menos 3 horas a temperatura ambiente. A tiempo t0, prácticamente toda la FAK(410-689) se ha fosforilado una vez. La segunda fosforilación es lenta. A t.120 (t = 120 minutos), añadir 10 ul de ATP 150 mM. T0 = (Comienzo) el 90% de la FAK(410-689) está fosforilada una vez (1 P04) T43 = (43 minutos) el 65% está fosforilado una vez (1 P04), el 35% está fosforilado dos veces (2 P04) T90 = (90 minutos) el 45% 1 P04, el 55% 2 P04 Ti5o = el 15% 1 P04, el 85% 2 P04 T210 = < 10% 1 P04, > 90% 2 P04 muestra desalada 3. Añadir alícuotas de 180 ul del material desalado a una columna de giro NiNTA e incubar sobre la columna de giro. 4. Girar a 10K rpm (micrófuga), durante 5 minutos para aislar y recoger el flujo (FAK(410-689) activada) y eliminar His-Src (capturada sobre la columna). III. FAKcd Quinasa ELISA 1. Recubrir placas MaxiSorp Nunc de 96 pocilios con poli-glu-tyr (pGT) a 10 ug/pocillo: preparar 10 ug/ml de pGT en PBS y realizar alícuotas de 100 ul/pocillo. Incubar las placas a 37°C durante toda la noche, aspirar el sobrenadante, lavar las placas 3 veces con Disolución Tampón de Lavado, y golpear para secar antes de almacenar a 4°C. 2. Preparar disoluciones reserva del compuesto de 2,5 mM en DMSO al 100%. Las reservas son diluidas posteriormente hasta 60X de la concentración final en DMSO al 100%, y son diluidas 1 :5 en Disolución Tampón de Fosforilación de Quinasa. 3. Preparar una disolución de ATP de trabajo 75 uM en disolución de fosforilación de Quinasa. Añadir 80 ul a cada pocilio para obtener una concentración final de ATP de 50 uM. 4. Transferir 10 ul de los compuestos diluidos (diluciones en serie 0,5log) a cada pocilio de la placa de ensayo pGT, analizar cada compuesto por triplicado sobre la misma placa. 5. Diluir proteína FAKcd en hielo hasta 1 :1000 en Disolución Tampón de Fosforilación de Quinasa. Dispensar 30 ul por pocilio. 6. Nota: La linealidad y la dilución apropiada debe ser predeterminada para cada lote de proteína. La concentración de enzima seleccionada debería ser tal que la cuantificación de la señal del ensayo será aproximadamente de 0,8-1 ,0 a OD450, y en el intervalo lineal de la velocidad de reacción. 7. Preparar un control sin ATP (ruido) y un control sin Compuesto (Señal): 8. (Ruido) Una fila de pocilios en blanco recibe 10 ul de compuestos diluidos 1 :5 en DMSO, 80 ul de disolución de Fosforilación (menos el ATP) y 30 ul de disolución FAKcd. 9. (Señal) Los pocilios de control reciben 10 ul de DMSO diluido 1 :5 (menos el Compuesto) en disolución tampón de fosforilación de quinasa, 80 ul de ATP 75 uM, y 30 ul de enzima FAKcd 1 :1000. 10. Incubar la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos con una agitación suave sobre un agitador de placas. 11. Terminar la reacción aspirando la mezcla de reacción y lavando 3 veces con disolución tampón de lavado. 12. Diluir la fosfo-tirosina de anticuerpos conjugados con HRP (pY20HRP) a 0,250 ug/ml en disolución tampón de bloqueo (1 :1000 de Reserva). Dispensar 100 ul por pocilio, e incubar con agitación durante 30 minutos a Ta ambiente. 13. Aspirar el sobrenadante y lavar la placa 3 veces con disolución tampón de lavado. 14. Añadir 100 ul por pocilio de disolución TMB a temperatura ambiente para iniciar el desarrollo de color. El desarrollo de color es finalizado después de aproximadamente 15-30 segundos mediante la adición de 100 ul de H2SO4 0,009 M por pocilio. 15. La señal es cuantifícada mediante la medida de absorbancia a 450 nm sobre el lector de microplaca BioRad o sobre un lector de microplaca capaz de leer a OD450. 16. La inhibición de la actividad de tirosina quínasa daría como resultado una señal de absorbancia reducida. Típicamente, la señal es de 0,8-1 ,0 unidades OD. Los valores se presentan como ICsos, la concentración en uM. ELISA BASADO EN CÉLULAS INDUCIBLES MEDIANTE FAK; PROTOCOLO FINAL Materiales: Placas Reacti-Bind Goat Anti-Conejo de 96 pocilios (Pierce Product#15135ZZ @ 1 5,00 USD) ? Anticuerpo policlonal de conejo FAKpY397 (Biosource #44624 @ 315,00 USD) IgG de Conejo ChromePure, molécula completa (Jackson Laboratorios #001 -000-003 @ 60/25 mg USD) Anticuerpo monoclonal de ratón 2A7 clon UBI aFAK (UpState#05-182 @ 289,00 USD) IgG Anti-Ratón Goat AffiniPure conjugado con peroxidasa (Jackson Labs # 115-035-146 @ 95/1 ,5 mi USD) SuperBIock TBS (Pierce Product # 37535ZZ 99 USD) Albúmina de Suero Bovino (Sigma # A-9647 @ 117,95/100 g USD) Sustrato de Peroxidasa de TMB (Oncogene Research Products # CL07-100ml @ 40,00 USD) Ortovanadato sódico Na3V04 (Sigma #S6508 @ 43,95/50 g USD) Sustrato MTT (Sigma # M-2128 @ 25,95/500 mg USD) Medio de Cultivo: DMEM+10%FBS, P/S, Glu, 750 ug/ml de Zeocin y 50 ug/ml de Hygromycin (Zeocin InVitrogen #R250-05 @ 725 USD e Hygromycon InVitrogen #R220-05 @ 150 USD) Mifepristone InVitrogen # H110-01 @ 125 USD Pastilla de inhibidor de Proteasa libre de EDTA CompleteTM de Boehringer Mannheim # 1873580.

Protocolo de FAK basado en célula para la selectividad de fosfoFAKY397 dependiente de quinasa. PROCEDIMIENTO: Se desarrolló un ensayo de FAK inducible basado en célula en formato ELISA para el escrutinio de materia química para identificar inhibidores específicos de tirosina quinasa. El ensayo basado en célula explota el mecanismo del sistema GeneSwithcTM (InVitrogen) para controlar exógenamente la expresión y la fosforilación de FAK y la posición de autofosforilación dependiente de quinasa en el residuo Y397. La inhibición de la autofosforilación dependiente de quinasa en Y397 da como resultado una señal de absorbencia reducida a OD450. Típicamente, la señal es de 0,9 a 1 ,5 unidades OD450 cayendo el ruido en el intervalo de 0,08 a 0,1 unidades OD450. Los valores se presentan como IC50s, y la concentración en uM. En el día 1 , cultivar A431 -FAKwt en matraces T175. En el día antes de realizar el ensayo de FAK basado en células, sembrar células A431 FAKwt en medio de cultivo sobre placas de fondo en U de 96 pocilios. Permitir que las células se asienten a 37°C, 5% de CO2 durante de 6 a 8 horas antes de la inducción de FAK. Preparar disolución de reserva de Mifepristone de 10 uM en etanol al 100%. La disolución reserva es diluida posteriormente a 10 X de la concentración final del Medio de Cultivo. Transferir 10 ul de esta dilución (concentración final de Mifepristone 0,1 nM) en cada pocilio. Permitir que las células se asienten a 37°C, 5% de CO2 a lo largo de la noche (de 12 a 16 horas). Asimismo, preparar pocilios de control sin inducción de Mifepristone de expresión FAK y fosforilación. En el segundo día, cubrir la placa(s) Goat Anti-Conejo con 3,5 ug/ml de anticuerpo policlonal FAKpY397 fosfoespecífico preparado en Tampón TBS SuperBIock, y dejar que la placa(s) se agiten, sobre un agitador de placas a temperatura ambiente durante 2 horas. Opcionalmente, se pueden recubrir los pocilios de control con 3,5 ug/ml de anticuerpo de Captura de control (moléculas completas de IgG de Ratón) preparado en TBS SuperBIock. Lavar el exceso de anticuerpos FAKpY397 3 veces usando la disolución tampón. Bloquear la placa(s) recubierta por Anti-FAKpY397 con 200 ul por pocilio de disolución tampón de Bloqueo 3%BSA/0,5%Twéen durante 1 hora a temperatura ambiente sobre el agitador de placas. Mientras que la placa(s) está bloqueada, preparar las disoluciones de reserva del compuesto de 5 mM en DMSO al 100%. Posteriormente, las disoluciones de reserva son diluidas en serie hasta 100X de la concentración final en DMSO al 100%. Realizar una dilución 1:10 usando la disolución 100X en medio de cultivo y transferir 10 ul de las disoluciones de compuesto apropiadas a cada pocilio, que contiene células de control A431 inducidas o no inducidas durante 30 minutos a 37°C, 5% CO2. Preparar el tampón de lisis RIPA (Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, NP-40 al 1%, Na-desoxicolato al 0,25%, NaCI 150 mM, EDTA 1 mM, Na3VO 1 mM, NaF 1 mM, y una pastilla de inhibidor de proteasa libre de EDTA CompleteTM por cada 50 mi de disolución). Al final de los 30 minutos de tratamiento del compuesto, lavar el compuesto 3 veces usando el tampón de lavado TBS-T. Someter las células a lisls con 100 ul/pocillo de tampón RIPA. Para la placa recubierta, eliminar el tampón de bloqueo y lavar 3 veces usando disolución tampón de lavado TBS-T. Usando un microdispensadoi- automatizado de 96 pocilios, transferir 100 ul de lisato de célula entera (propedente de la etapa 6) a la placa(s) recubierta con FAKpY397 de Goat Anti-Conejo para capturar proteínas fosfoFAKY397. Agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Lavar las proteínas no ligadas 3 veces usando tampón de lavado TBS-T. Preparar 0,5 ug/ml {dilución 1 :2000) de anticuerpo de detección aFAK UBI en una disolución tampón de bloqueo 3%BSA 0,5%Tween, Dispensar 100 ul de disolución aFAK UBI por pocili y agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Lavar el exceso de anticuerpo aFAK UBI 3 veces usando disolución tampón de lavado TBS-T. Preparar 0,08 ug/ml (dilución 1 :5000) de anticuerpo conjugado a Peroxidasa Anti-Ratón secundaria (Anti-2MHRP). Dispensar 100 ul por pociHo de la disolución Anti-2MHRP y agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Lavar el exceso de anticuerpo Anti-2MHRP 3 veces usando disolución tampón de lavado TBS-T. Añadir 100 ul por pocilio de disolución de sustrato TMB a temperatura ambiente para permitir el desarrollo del color. Finalizar la reacción TMB con 100 ul por pocilio de disolución de detención de TMB (H2SO4 0.09M) y cuantifícar la señal mediante la medida de absorbancia a 450 nm en el lector de microplacas BioRad.

Los ensayos de células FAK adicionales son incorporados aquí a modo de referencia procedentes del Certificado de Abogado Pfizer N° PC11699 titulado "INDUCIBLE FOCAL ADHESION KINASE CELL ASSAY". En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención presentan actividad in vitro determinada mediapte un ensayo de quinasa, por ejemplo, tal como se describe aquí, de menos de 500 nM. Preferiblemente, los compuestos presentan un IC50 inferior a 25 nM en el ensayo de quinasa, y más preferiblemente inferior a 10 nM, En una modalidad aún más preferida, los compuestos presentan un IC50 en un ensayo basado en célula FAK, por ejemplo, tal como el descrito aquí, de menos de 1 µ?, más preferiblemente inferior a 100 nM, y aún más preferiblemente .inferior a 25 nM. Aún más, el siguiente ensayo(s) puede ser usado para establecer la capacidad de un compuesto de la presente invención para inhibir la osteoporosis y/o la masa ósea reducida, como se ha descrito anteriormente. (1) EFECTO DEL COMPUESTO EVALUADO SOBRE EL PESO CORPORAL, LA COMPOSICIÓN CORPORAL Y LA DENSIDAD ÓSEA EN RATAS HEMBRA ENVEJECIDAS INTACTAS Y OVARIECTOM IZADAS Este ensayo puede ser usado para evaluar los efectos de un compuesto evaluado en un modelo de rata hembra envejecida intacta u ovariectomizada (OVX). Protocolo de Estudio Se operan u OVX ratas hembra Sprague-Dawley con 18 meses de edad, mientras que un grupo de ratas es necropsiado en el día 0 para servir como controles de línea base. Un día después de la cirugía, las ratas son tratadas bien con un vehículo o con un compuesto ensayado. El vehículo o el compuesto ensayado es administrado dos veces por semana (Martes y Viernes) mediante inyección subcutánea (s.c), siendo administrado el compuesto ensayado en una dosis media de 10 miligramos ppr kilogramo de masa corporal al día (10 mg/kg día). A todas las ratas se les administra la inyección s.c. de 10 mg/kg de calceína (Sigma, St. Louis, MO) para el marcado óseo fluorescente 2 y 12 días antes de la necropsia. En el día de la necropsia, todas las ratas bajo anestesia de quetamina/xilacina son pesadas y sometidas a absortometría de rayos-X de energía, dual (DXA, QDR-4500/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipada con un software de Escaneo Corporal de Rata para la determinación de masa de grasa corporal. Las ratas son sometidas a necropsia, a continuación son sometidas a autopsia y se obtiene sangre a través de una punción cardiaca. Se analizan las metafisis femoral distal y los tallos femorales de cada rata mediante tornografía computerizada periférica cuantitativa (pQCT, del inglés "peripheral quantitative computerized tornography"), y se determina el contenido mineral óseo volumétrico total, trabecular y cortical, así como la densidad. Análisis de Tornografía Computerizada Periférica Cuantitativa (pQCT): se escanean los fémures cortados mediante una máquina de rayos-X pQCT (Stratec XCT Research M, Norland Medical Systems, Fort Atkinson, Wl.) con el software versión 5.40. Se toma una sección de metafisis de fémur de 1 milímetro (mm) de espesor a 5,0 mm (metafisis femoral proximal, una posición cancelosa ósea primaria) y a 13 mm (tallos femorales, una posición ósea cortical) próximo al extremo distal con un tamaño voxel de 0,10 mm. El hueso cortical se define y se analiza usando el modo de contorno 2 y el modo cortical 4. Se usa una posición exterior media de 340 mg/cm3 para distinguir la cubierta cortical del tejido blando y una media interior de 529 mg/cm3 para distinguir el hueso cortical a lo largo de la superficie endocortical. El hueso trabecular se determina usando el modo de pelado 4 con, una media de 655 mg/cm3 para distinguir (sub)cortical de hueso canceloso. Se usa una capa concéntrica adicional de un 1% del hueso canceloso definido para asegurar que el hueso (sub)cortical es eliminado del análisis. Se determina el contenido volumétrico, la densidad y el área tanto para hueso trabecular como para hueso cortical (Jamsa T. y col., Bone 23: 155-161, 1998; Ke, H.Z. y col. Journal of Bone and Mineral Research, 16: 765-773, 2001). Histología vaginal: el tejido vaginal es fijado y embebido en parafina. Se cortan secciones de 5 micrómetros y son teñidas con Azul Alciano. Se lleva a cabo el examen de histología del espesor epitelial luminal vaginal y de mucopolisacárido (células segregadas). Los grupos experimentales para el protocolo son los siguientes: Grupo I: Controles de línea base Grupo II: Sham + Vehículo Grupo III: OVX + Vehículo Grupo IV: OVX + Compuesto Evaluado a 10 mg/kg-día (en Vehículo) (2) ENSAYOS DE CURACIÓN DE FRACTURAS (a) Ensayo para determinar los Efectos sobre la Curación de Fracturas después de la Administración Sistémica Técnica de Fractura: se anestesian ratas Sprage-Dawley de 3 meses de edad con Cetamina. Se realiza una incisión de 1 cm en el aspecto anteromedial de la parte próxima de la tibia o del fémur derechos. A continuación se describe la técnica quirúrgica tibial. La incisión se lleva a cabo a través del hueso, y se realiza un agujero de 1 mm a 4 mm del aspecto distal de la tuberosidad tibial y a 2 mm del medial de la cresta anterior. Se realiza una incisión intramedular con un tubo de acero inoxidable de 0,8 mm (carga máxima de 36,3 N, rigidez máxima de 61 ,8 N/m, ensayado bajo las mismas condiciones que los huesos). No se realiza ningún escariado del canal medular. Se provoca una fractura cerrada estándar 2 mm por encima de la unión tibiofibular realizando una conexión por tres puntos usando un fórceps ajustabje especialmente diseñado con mandíbulas redondeadas. Para minimizar el daño al tejido blando, se tiene cuidado de no desplazar la fractura. Se cierra la piel con suturas de monof ¡lamento de nylon. La operación se lleva a cabo en condiciones de esterilidad. Las radiografías de todas las fracturas son tomadas inmediatamente después de la incisión, y las ratas con fracturas fuera del área diafiseal especificada o con astillas desplazadas son excluidas. El resto de animales son divididos aleatoriamente en los siguientes grupos con 10-12 animales por cada subgrupo por punto de tiempo para evaluar la curación de la fractura. El primer grupo recibe diariamente una alimentación de vehículo (agua:etanol al 100% = 95:5) a 1 ml/rata, mientras que los otros reciben diariamente una alimentación entre 0,01 y 100 mg/kg día del compuesto a evaluar (1 ml/rata) durante 10, 20, 40 y 80 días. A los 10, 20, 40 y 80 días, se anestesiaron 10 - 12 ratas de cada grupo con Cetamina y son sacrificadas mediante exsanguinación. Se extraen los dos huesos tibiofibulares mediante disección y se elimina todo el tejido blando. Se almacenan los huesos de 5 - 6 ratas de cada grupo en una disolución de Ringer tamponada (+4°C, pH 7,4) para la modalidad de radiografías y ensayos biomédicos. Análisis Histológico: Los métodos para los análisis histológicos de hueso fracturado han sido publicados previamente por Mosekiide y Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993). Brevemente, la zona de fractura es cortada 8 mm a cada lado de la línea de fractura, es embebida sin descalcificar en metilmetacrilato, y se cortan secciones frontales con un microtomo Polycut Reichert-Jung con un espesor de 8 pm. Se usan secciones medio-frontales teñidas con Masson-Trichrome {incluyendo tanto la tibia como fíbula) para la visualización de la respuesta celular y de los tejidos frente a la curación de la fractura con y sin tratamiento. Se usan secciones teñidas con rojo Sirius para demostrar las características de la estructura callosa y para diferenciar entre hueso tejido y hueso lamelar en la zona de fractura. Se llevan a cabo las siguientes medidas: (1) hueco de fractura - medido como la distancia más corta entre los extremos del hueso cortical en la fractura, (2) longitud callosa y diámetro del callo, (3) volumen óseo total, área del callo, (4) tejido óseo por área de tejido dentro de la zona callosa, (5) tejido fibroso en el callo y (6) área de cartílago en el callo. , Análisis Biomecánico: Los métodos para el análisis biomecánico han sido publicados previamente por Bak y Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989). Brevemente, se tomaron radiografías de todas las fracturas antes del ensayo biomecánico. Se analizan las propiedades mecánicas de las fracturas en proceso de curación mediante un procedimiento destructivo de doblado por tres o cuatro puntos. Se determina la carga máxima, la rigidez, la energía a la carga máxima, la desviación a la carga máxima, y la tensión máxima. (a) Ensayos de determinación de los Efectos sobre la Curación de la Fractura después de Administración Local Técnica de Fractura: en el estudio se usan perros beagle hembras o machos de aproximadamente 2 años de edad sometidos a anestesia. Se provocan fracturas radiales transversales mediante la aplicación de una carga continua en el doblado de tres puntos tal como describen Lenehan y col. (Lenehan, T. .; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Word, F.E.; Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs, J. Orthop Res 3: 499-507; 1985). Se introduce un cable a través de la zona de fractura para asegurar la completa separación anatómica del hueso. A continuación, se procede a la administración local de agonistas de prostaglandina en la zona de fractura mediante la liberación lenta del compuesto administrado a través de pastillas de liberación lenta o mediante la administración de los compuestos en una formulación adecuada tal como una disolución o una suspensión de gel de pasta durante 10, 15 ó 20 semanas. Análisis Histológico: Los métodos para el análisis histológico del hueso fracturado han sido publicados previamente por Meter y col. (Peter, CP.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedqr, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodelling in dogs. J. Orthop, Res. 14: 74-70, 1996) y Mosekilde y Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19-27, 1993). Brevemente, después del sacrificio, la zona de fractura es cortada con sierra 3 cm a cada lado de la línea de fractura, es embebida sin descalcificar en metilmetacrilato, y es cortada con un microtomo Polycut Reichert-Jung en secciones frontales de 8 pm de espesor. Se usan secciones medio-frontales teñidas con Masson-Trichrome (incluyendo tanto la tibia como la fíbula) para la visualización de la respuesta celular y del tejido a la curación de fractura con y sin tratamiento. Las secciones teñidas con rojo Sirius son usadas para demostrar las características de la estructura callosa y para diferenciar entre hueso tejido y hueso lamelar en la zona de fractura. Se realizan las siguientes medidas: (1) hueco de fractura, medido como la distancia más corta entre los extremos del hueso cortical en la fractura, (2) la longitud del callo y el diámetro del callo, (3) volumen óseo total del área callosa, (4) tejido óseo por área de tejido en el interior del área callosa, (5) tejido fibroso en el callo, (6) área de cartílago en el callo. Análisis Biomecánico: Los métodos para el análisis biomecánico han sido publicados previamente por Bak y Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989) y Peter y col. (Peter, CP., Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effécts of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Ort op. Res. 14: 74-70, 1996). Brevemente, se tomaron radiografías de todas las fracturas antes del ensayo biomecánico. Se analizan las propiedades mecánicas de las fracturas en proceso de curación mediante un procedimiento destructivo de doblado por tres o cuatro puntos. Se determina la carga máxima, la rigidez, la energía a la carga máxima, la desviación a la carga máxima, y la tensión máxima. La administración de los compuestos de la presente invención (a partir de aquí "compuesto(s) activo") puede ser efectuada mediante cualquier método que permita la administración de los compuestos a la zona de acción. Estos métodos incluyen las rutas orales, las rutas intraduodenales, la inyección parenteral (que incluye la intravenosa, la subcutánea, la intramuscular, la intravascular o la infusión), la administración tópica y la rectal. La cantidad de compuesto activo administrado dependerá del sujeto que se esté tratando, de la gravedad del desorden o condición, de la velocidad de administración, de la disposición del compuesto y de la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg por kg de masa corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 35 mg/kg-día, en dosis sencillas o divididas. Para un humano de 7Q... kg, se traduciría en de aproximadamente 0,05 a aproximadamente , 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis incluso mayores sin causar ningún efecto secundario nocivo, siempre que dichas dosis mayores sean divididas previamente en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día. El compuesto activo puede ser aplicado como terapia única o puede englobar otra u otras sustancias, tales como las descritas aquí anteriormente, que incluyen, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cis-platina, carboplatina y- ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo 5-fluoroacilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea N° 239362 tal como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; los inhibidores de factor de crecimiento; los inhibidores del ciclo celular; los antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicína y bleomicina; enzimas, por ejemplo el interferón; y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tales como el Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo, anti-andrógenos tales como el Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionani- lida). Dicho tratamiento conjunto puede llevarse a cabo mediante la administración de dosis simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede, por ejemplo, presentarse en una forma adecuada para la administración oral como una pastilla, una cápsula, una pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, una disolución, una suspensión, para inyección parenteral como una disolución, suspensión o emulsión esterilizada, para la administración tópica en la forma de un ungüento o crema o para la administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosis unitarias para una administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención en la forma de ingrediente activo. Adicionalmente, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Ejemplos de formas de administración parenteral incluyen disoluciones o suspensiones de compuestos activos en disoluciones acuosas esterilizadas, por ejemplo, disoluciones acuosas de propilenglicol o de dextrosa. Si se desea, dichas formas de dosis pueden presentarse apropiadamente tamponadas.

Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, ligantes, excipientes y otros similares. Por tanto, para la administración oral se pueden emplear pastillas que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y determinados silicatos complejos y con agentes de unión tales como la sacarosa, la gelatina o la acacia. Adicionalmente, para fines de empastillado a menudo son útiles agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio y el talco. Dichas composiciones de tipo similar también pueden ser empleadas en cápsulas de gelatina blandas y duras. Los materiales preferidos, por tanto, incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede estar combinado con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, con colorantes y, si se desea, con agentes emulgentes o con agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como el agua, el etanol, el propilenglicol, la glicerina o combinaciones de ellos. Aquellos con conocimientos en la técnica conocen, o serán evidentes para ellos, métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo. Para consultar ejemplos, véase Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a edición (1975).

Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican en más detalle los compuestos de la presente invención y los métodos para preparar dichos compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En , los siguientes ejemplos las moléculas con un único centro quiral, a no ser que se indique lo contrario, están presentes como mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a no ser que se especifique lo contrario, están presentes como una mezcla racémica de diastereómeros. Se pueden obtener los enantiómeros/diastereómeros individuales empleando métodos conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. Cuando se menciona la cromatografía HPLC en las preparaciones y ejemplos presentados a continuación, las condiciones generales usadas, a no ser que se indique lo contrario, son como se indica a continuación. La columna usada es una columna RXC18 ZORBAX™ (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de distancia y 4,6 mm de diámetro interior. Las muestras son analizadas en un sistema Hewlett Packard 1100. Se usa un método de gradiente de disolvente que emplea desde un 100 por cien de tampón de acetato de amonio / ácido acético (0,2M) hasta un 100 por cien de acetonitrilo a lo largo de 10 minutos. A continuación, el sistema procede a un ciclo de lavado con un 100 por cien de acetonitrilo durante 1 ,5 minutos y a continuación con un 100 por cien de disolución tampón durante 3 minutos. El caudal empleado durante este periodo es un valor constante de 3 mi / minuto.

EJEMPLOS Métodos Generales: Preparación de 5-nitro-oxindol: Se añadió ácido nítrico fumante (8,4 mi) gota a gota a una disolución de oxindol (26 g) en 100 mi de ácido sulfúrico concentrado a -15°C. Se puso especial atención en mantener la temperatura de reacción a -15°C. Después de que se completara la adición, se agitó la reacción durante 30 minutos y a continuación fue vertida en agua co hielo. Se formó un precipitado amarillo que fue aislado mediante filtración para dar lugar a 34 gramos (98%) de 5-nitro oxindol. Preparación de 5-amino-oxindol: Se añadió Pd/C aM0% (0,5 g) a una disolución de 5-nitro-oxindol (25 g) en 120 mi de dimetilacetamida en una botella Parr. La mezcla fue. hidrogenada (2,75 bar de Hfe) durante 16 horas. Se eliminó el catalizador . mediante filtración y el filtrado fue diluido con éter (21) para dar lugar a 5-amino-oxindol (10,5 g; 50%). Preparación de 2,4-dicloro-5-trifíuorometilpirimidina (6): Se carga 5-trifluorometiluracilo (250 g, 1 ,39 mol) y oxicloruro de fósforo (655 mi, 6,94 mol, 5 equivalentes) en un matraz de 3 L con cuatro bocas con agitador de cabeza, un condensador de reflujo, un embudo de adición y un termopar interno. Se mantuvo los contenidos bajo atmósfera de nitrógeno según se añadía a la mezcla en una porción ácido fosfórico concentrado (al 85% en peso, 9,5 mL, 0,1 equivalentes), dando como resultado una reacción moderadamente exotérmica. A continuación se añadió diisopropiletilamina (245 ml_, 1 ,39 mol, 1 equivalente) gota a gota a lo largo de 15 minutos a una velocidad tal que la temperatura interna de la reacción alcanzase los 85-90°C al final de la adición. Al final de la adición de la amina la mezcla de reacción era una disolución homogénea de color naranja claro. Se inició la calefacción y se mantuvo ia disolución naranja a 100°C durante 20 horas, tiempo al cual el análisis de HPLC de la mezcla de reacción indicó que el material inicial se había consumido. Se retiró la calefacción exterior y el contenido del matraz fue enfriado hasta 40°C y a continuación fue añadido gota a gota a una mezcla enfriada de HCI 3 N (5 L, 10 equivalentes) y de dietiléter (2 L), manteniendo la temperatura del recipiente de enfriamiento a entre 10 y 15°C. Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída una vez con éter (1 L). Las capas orgánicas combinadas fueron combinadas, lavadas con agua hasta que el lavado fue neutro (5 x lavados de 1 ,5 L), fueron secadas con MgS04 y fueron concentradas para dar lugar a 288 g (rendimiento del 95%) de un aceite de color naranja amarillento con una pureza del 96% (HPLC). Esta material puede ser purificado aún más mediante destilación (punto de ebullición 109°C a 79 mmHg). Preparación de 5-(4-Cloro-5-trifluorometil^irím¡din-2^am¡no)-1,3-dihidro-indol-2-ona: Se añadió una disolución de cloruro de cinc en éter 1. M (1 eq.; 0,921 L) a una disolución de 5-tr¡fluorometil-2,4-dicloropirimidina (214,8 g; ,921 mol) en DCE/t-BuOH 1 :1 (1 ,240 L). Después de 0,5 horas, se añadió 5- amino-oxindol (124 g; 0,837 mol), seguido de trietilamina (129,4 mi; 0,921 mol) manteniendo la temperatura a 25°C. Se dejó que la reacción se agitara , a temperatura ambiente a lo largo de la noche, a continuación fue concentrada y el producto fue triturado a partir de metanol en la forma de un sólido amarillo (224,3 g; 82%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 6 3,29 (s, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz), 7,51 (br s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H). RMN de 13C (DMSO-d6, 100 Hz) d 177,0, 161 ,3, 158,7 (br), 140,7, 132,8, 126,9, 123,7 (q, J = 268 Hz), 121 ,0, 118,7, 111 ,2 (q, J = 32 Hz), 109,6, 36,7; tiempo de retención en HPLC: 5,759 minutos. LRMS (M+) 329,1 , 331,1. Ejemplo 1 Preparación de 5-[4-(4-metanosulfonil-piperacin-1-il)-5-trifluorometil-pirimid¡n-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona: Se añadió 5-(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona (100 mg; 0,30 mmol) a 0,8 mL de DMF anhidro seguido de sal de ácido 1-(metilsulfonil)piperacin-monotrifluoroacético (84 mg; 0,30 mmol) y trietilamina (0,127 mL, 0,90 mmol). La reacción fue calentada hasta 100°C durante una hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió DMF (1 mL) y la reacción fue purificada mediante HPLC preparativo de fase inversa (columna prep. XTerra C18 de 30 x 50 mm) eluyendo a 40 mlJmin con un método de gradiente de disolvente de acetonitrilo : NH4OH 0,1% 1 : 4 hasta acetonitrilo : NH4OH 0,1 % 4 : 1 a lo largo de 10 minutos. El producto deseado, eluido a un tiempo de retención de 5,12 minutos, fue concentrado para dar lugar a 46 mg (33% de rendimiento). RMN dé 1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 2,88 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 6,72 (d, J = 8 Hz; 1H), 7,37 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1 H), 9,68 (br s, 1H), 10,2 (s, 1 H); tiempo de retención en HPLC: 5,323 minutos (pureza del 97%). LRMS (MH+) 457,4. Los siguientes compuestos de la invención fueron preparados calentando cloropirimidina con una amina apropiada como en el Ejemplo 1. Las aminas usadas en estas reacciones fueron obtenidas comercialmente y usadas tal cual o, de forma alternativa, fueron preparadas mediante métodos sintéticos comunes para aminas conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. A no ser que se especifique lo contrario, los compuestos que presentan centros quirales fueron preparados como mezclas .racémicas. TABLA 1.

Tiempo de Retención ·¦ LRMS Nombre en HPLC (MH+) (min) N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-indol-5-ilamino) - 5,13 471,3 5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -4- il} - metanosulfonamida 5- [4- (4- Metanosulfonil-piperacin-1-il) -5- 5,32 457,4 trifluorometil- pirimidin -2- ¡lamino] -1,3-dihidro- indol-2-ona N- {1- 12- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) - 4,84 457,4 5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -acetidin-3- ilmetilj-metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-5-ilamino) - 5,05 471,3 5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -pirrolidin-3(R)- ilmetilj-metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Qxp.-2,3-dlhidro-1 H-indol-5-iIamino) - 5,06 471 ,3 5- trifluorometil - pirimidin -4-¡l] -pirrolidin-3(S)- ilmetil} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) - 4,9 457,3 5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -pirrolidin -3(R)- il} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-0x0-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) - 4,91 457,3 5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -pirrolidin -3(S)- il} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-0x0-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) - 5,16 471 ,3 5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -3(S)- il} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino) - 5,16 417,3 5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -3(R)- il} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-0x0-2, 3-dihidro-1H-indol-5-ilamino) - 5,41 485,3 5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -3(R)- ilmetil} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) - 5,39 485,3 5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -4- ilmetil} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilam¡no) - 4,82 443,2 5- trifluorometil - pirimidin -4-ilj -acetidin -3-il} - metanosulfonamida N-M6stil-N-{4- [2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- 5,38 501 ,2 ilamino)-5-trifluorometil- pirimidin -4-il] -morfolin - 2-ilmetil} -metanosulfonamida N-Metil-N-{1 - [2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- 5,4 471,2 ilamino)-5-trifluorometil- pirimidin -4-il] -pirrolidin -3( )-il} -metanosulfonamida N-Metil-N-{1 - [2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- 5,29 471 ,3 ilamino)-5-trifluorometil- pirimidin -4-il] -acetidin - 3-ilmetil} -metanosulfonamida 5-[4-(4-Metanosulfonil-[1 ,4]-diacepan-1 -il)-5- 5,28 471,2 trifluorometil-pirimidin^-ilaminól-I.S-dihidro-indol- 2-ona 5-[4-(1,3-Dihidro-isoindol-2-il)-5-trifluorometil- 7,02 ' 412,2 pirimidin-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona * * * La. presente invención no está limitada en cuanto a su alcance por las modalidades específicas descritas aquí. De hecho, modificaciones diversas de la invención además de las descritas aquí resultarán evidentes para aquellos con conocimientos en la técnica a partir de la anterior descripción y de las figuras acompañantes. Se pretende que dichas modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de ensayo, bibliografía, y otros materiales citados aquí, son incorporados en su totalidad a modo de referencia.

Claims

REIVINDICACIONES

1- Un compuesto descrito por la fórmula 1 2 o una sal, solvato, hidrato o profármaco suyo farmacéuticamente aceptable, en el que Ar es seleccionado entre: y el anillo B es en el que m es un número entero entre 0 y 2; Ra representa sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -GF3, -CN, -NR1R2, -OR1, -R1, -CO2R1 y -CONR1R2; Rb representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7), heterociclilo-(C

2- C9), -CO2R1, -CONR1R2; cada Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del jgrupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, - CN, alquilo-(Ci-C6), -NR1R2, -OR1, cicloalquilo-(C

3-C7), heterociclilo-(C2-C9), - CO2R1, y -CONR1R2 o se pueden considerar dos sustituyentes Re en conjunto con el átomo(s) al que están unidos para formar un grupo cíclico, cicloalquilo- (C3-C10) ó heterociclilo-(C2-Cc>); A es un resto cíclico adecuadamente sustituido seleccionado del grupo que consiste en (a) un grupo heterociclilo-(C2-C9) incluyendo el átomo de nitrógerio del anillo de la unión entre el resto cíclico A y la posición C-4 del anillo de pirimidina de fórmula I; y (b) un grupo heterociclilo-(C2-C7) en el que dos carbonos metilénicos adyacentes de dicho grupo heterociclilo-(C2-C7) están unidos a un grupo fenilo o heteroarilo-(C2-C5); en el que A está sustituido opcionalmente por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, -R , -NR1R2, -NH(CO)R1, -NR (CO)R1, alquilo-(Ci-C6)-NR1R2, alquilo-(Ci-C6)-NH(CO)R1, alquilo-(Ci-C6)-NR2(CO)R1, -NHS02R1, -N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-Ce)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(NHS02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(N(R2)(S02)(R1), -OR1, alquilo-íCi-CeJ-OR1, alquilo-(Ci-C6)-OSO2R1, -O-SO2R1, -SO2R1, SO2NH2, SO2NHR1 y -SO2NR1R2; y dicho grupo cíclico A está opcionalmente interrumpido por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02l -S- -O-, ??-, -NH- y -NR3. R y R2 son cada uno sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7), heterociclilo-(C2-Cg), arilo-(C6-Cio), y heteroarilo-(Ci-Cg); en el que dichos sustituyentes de R1 y R2, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7), heterociclilo-(C2-Cg) arilo-(C6-Cio), y heteroarilo-(Ci-C9), están sustituidos opcionalmente por de uno a tres restos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, alquilo-(Ci-C6), - NH-alquilo-(Ci-C6), -NH-cicloalquilo-(C3-C7), -NH-heterociclilo-(C2-C9), -NH- ari o-(C6-Cio), -NH-heteroarilo-(Ci-C9), -N-(alquilo-(Ci-C6))2|( -N-(cicloalquilo- (C3-C7))2, -N-(heterociclilo-(C2-C9))2, -N-(arilo-(C6-Cio))2, -N-(heteroarilo-(Ci-Cg))2, -0-alquilo-(Ci-C6), -0-cicloalquilo-(C3-C7), -0-heterociclilo-(C2-C9), -O-arilo-(C6-Cio), -O-heteroarilo-(CrCg), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg), ó " R1 y R2 pueden ser considerados en conjunto con el átomo(s) a los que están unidos para formar un cicloalquilo-(C3-Cio) o un heterociclilo-(C2-C9), en el que dicho cicloalquilo-(C3-Cio) o heterociclilo-(C2-Cg) está sustituido opcionalmente por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, e hidroxi, y dicho grupo cíclico está interrumpido opcionalmente por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), c¡cloalquilo-(C3-C7), heterociclilo-(C2-C9), arilo-(p6- C10), heteroarilo-(Ci-C9), -COR1, y -SO2R1; en el que dichos radicales de R3, alquilo-(CrC6), cicloalquilo-(C3-C7), heterociclilo-(C2-C9), arilo-(C6-Cio), heteroarilo-(CrCg), -COR1, y SO2R1 están sustituidos opcionalmente por de uno a tres restos seleccionados de forma independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, alquilo-(Ci-C6), -NH2, -NHR4, - NR42, -OR4, cicloalquilo-(C3^C7), heterociclilo-(C2-Cg), -CO2R5, -CONH2l - CONHR5, y -CONR5R6; en el que R5 y R6 en -CONR5R6 pueden ser considerados en conjunto con los átomos a los que están unidos para formar un heteroc¡clilo-(C2TCg); R4 y R5 son cada uno un alquilo-(Ci-C6); y R6 es un hidrógeno ó un alquilo-(Ci-C6). 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que A es un grupo heterociclilo-(C2-Cg) apropiadamente sustituido incluyendo el átomo de nitrógeno del anillo de la unión entre el resto cíclico A y la posición C-4 del anillo de pirimidina de la fórmula I; en el que A está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, -R1, -NR1R2, -NR2(CO)R1, alquilo-(Ci-C6)-NR1R2, alquilo-(Ci-C6)-NH(CO)R1, alquilo-(Ci-Ce)-NR2(CO)R1, -NHSO2R1, -N(R2)(SO2)(R1), alquilo-(Ci-C6)(SO2)(R1), alquilo-(Ci-C6)(NHSO2)(R1), alqu¡lo-(Ci-C6)(N(R2)(SO2)(R1), -OR1, alquilo-(Ci-C6)-OR1, alquilo-(Ci-C6)-OSO2R1, -O-SO2R1, -SO2R1, S02NH2, SO2NHR1 y -S02NR1R2; y dicho grupo cíclico A está opcionalmente interrumpido por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02) -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que A es un grupo hetérociclilo-(C2-C7) apropiadamente sustituido en el que dos carbonos metilénicos de dicho grupo heterociclilo-(C2-C7) están fusionados a un grupo fenilo o a un grupo heteroarilo-(C2-Cs); en el que A está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccipnados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo; ciano, -R1, - NR1R2, -NH(CO)R1, -NR2(CO)R1, alquilo-(Ci-C6)-NR1R2, alquilo-(d-C6)- NH(CO)R1, alquilo-(Ci-C6)-NR2(CO)R1, -NHS02R1, -N(R2)(S02)(R1), alquilo- (Ci-C6)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(NHS02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(N(R )(S02)(R1), -OR1, alquilo-(Ci-C6)-OR1, alquilo-(Ci-C6)-OS02R1, -0-S02R1, -S02R1, S02NH2, S02NHR1 y -S02NR1R2; y dicho grupo cíclico A está opcionalmente interrumpido por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02l -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. 4. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un resto de fórmula II y Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN. 5. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un resto de fórmula II y Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-fCi-Ce), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg). 6. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un resto de fórmula II, Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y - CN, y Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Cr Ce), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-C9). 7. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un resto de fórmula II, Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) . y heterociclilo-(C2-Cg), o dos sustituyentes Re pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un grupo cíclico, cicloalquilo-(C3-Cio) ó heterociclilo-(C2-C9), y Ra es seleccionado del grupo, que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN. 8. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un resto de fórmula II, Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg), o dos sustituyentes Re pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un grupo cíclico, cicloalquilo-(C3-Cio) ó heterociclilo-(C2-C9), Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN, y Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heteroclclilo-(C2-Cg). 9. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A es un grupo heterociclilo-(C2-C7) apropiadamente sustituido en el que dos carbonos metilénicos de dicho grupo heterociclilo-(C2-C7) están fusionados a un grupo fenilo o a un grupo heteroarilo-(C2-C5); en el que A está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del .grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NHS02R1, -N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(S02)(R1), alqu¡lo-(Ci-C6)(NHS02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(N(R2)(S02)(R ), alquilo-(Ci-C6)-OSO2R1, -0-S02R1, -S02R1, SO2NH2, SO2NHR1 y -S02NR1R2; y dicho grupo cíclico A está opcionalmente interrumpido por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. 10. - Un compuesto de acuerdo con . cuálquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN, Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-C9), y Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en .hidrógeno, hidroxi, alquilo-(Ci-Ce), cicloalquilo-(C3-Q7) y heterociclilo-(C2-Cgjj, o dos sustituyentes Re pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un grupo cíclico, cicloalquilo-(C3-Cio) ó heterociclilo-(C2-Cg), y A es un grupo heterociclilo-(C2-C7) apropiadamente sustituido incluyendo el átomo de nitrógeno del anillo de la unión entre el resto cíclico A y la posición C-4 del anillo de pirimidina de la fórmula I; en el que A está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NHSO2R1, -N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(NHS02)(R1), alquilo^ (Ci-C6)(N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)-OS02R1, -O-SO2R1, -SO2R1, S02NH2> SO2NHR1 y -SÜ2NR1R2; y dicho grupo cíclico A está opcionalmente interrumpido por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. 11.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un sistema de anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste en: Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3 y -CN, Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-ÍCi-Ce), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-C9), y Re representa de forma independiente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y heterociclilo-(C2-Cg), o dos sustituyentes Re pueden ser considerados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar ün grupo cíclico, c¡cloalquilo-(C3-Cio) ó y A es un grupo heterociclilo-(C2-C7) apropiadamente sustituido en el que dos carbonos metilénicos adyacentes de dicho grupo heterociclilo-(C2-C7) están fusionados a un grupo fenilo o a un grupo heteroarilo-(C2-C5); en el que A está sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NHS02R\ -N(R2)(S02)(R1), alquilo-(CrC6)(S02)(R1), alquilo-(C C6)(NHS02)(R1), alquilo-(Ci-C6)(N(R2)(S02)(R1), alquilo-(Ci-C6)-OS02R1, -O- S02R\ -S02R1, SO2NH2, SO2NHR1 y -S02NR1R2; y dicho grupo cíclico A está opcionalmente interrumpido por de uno a tres elementos seleccionados del grupo que consiste en -(C=0), -S02, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR3. 12.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N- {|-, [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -

4-il] -piperidin -4- il} -metanosulfonamida

5- [4- (4- Metanosulfonil-piperacin-1-il) -5- trifluorometil- pirimidin -2- ¡lamino] -1 ,3-dihidro-indol-2-pna N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -acetidin-3-ilmetil}-metanosulfonam¡da N- {1-.[2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil pirimidin -4-il] -pirrolidin-3(R)-ilmetil}-metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamíno) -5- trifluorometil pirimidin -4-il] -pirrolidin-3(S)-ilmetil} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil pirimidin -4-il] -pirrolidin -3(R)- il} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil pirimidin -4-il] -pirrolidin -3(S)- il} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil pirimidin -4-il] -piperidin -3(S)- il} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil pirimidin -4-il] -piperidin -3(R)- il} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorc-metil - pirimidin -4-il] -piperidin -3(R)- ilmetil} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -piperidin -4- ilmetil} -metanosulfonamida N- {1- [2- (2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino) -5- trifluorometil - pirimidin -4-il] -acetidin -3-il} -metanosulfonamida N-Metil-N-{4-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluoro- metil- pirimidin -4-il] -morfolin -2-ilmetil} -metanosulfonamida N-Metil-N-{1 - [2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluoro- metil- pirimidin -4-il] -pirrolidin -3(R)-il} -metanosulfonamida N-Metil-N-{1- [2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-5-trifluoro-metil- pirimidin -4-il] -acetidin -3-ilmetil} -metanosulfonamida 5-[4-(4-Metanosulfonil-[1 ,4]-diacepan-1-il)-5-trifluorometil-pirimi-din-2-ilamino]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 5-[4-(1 ,3-D¡hidro-isoindol-2-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilam¡no]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona. 13. - Un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para el tratamiento del crecimiento celular anormal. 14. - Una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para el tratamiento del crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. en el que A y Ar son como se definen en el presente documento. Dichos nuevos derivados de pirimidina son útiles en, el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cáncer, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un método de utilización de dichos compuestos en el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos, especialmente en humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.