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CN102918058A - 针对b7-h1的靶向结合剂 - Google Patents

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CN102918058A CN2010800530421A CN201080053042A CN102918058A CN 102918058 A CN102918058 A CN 102918058A CN 2010800530421 A CN2010800530421 A CN 2010800530421A CN 201080053042 A CN201080053042 A CN 201080053042A CN 102918058 A CN102918058 A CN 102918058A
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Abstract

公开了针对B7-H1的人单克隆抗体和这些抗体在诊断学中和用于治疗与B7-H1的活性和/或表达相关的疾病的用途。此外，公开了表达所述抗体的杂交瘤或其它细胞系。

Description

针对B7-H1的靶向结合剂
发明领域
本发明涉及针对B7-H1蛋白的靶向结合剂和所述药剂的用途。在一些实施方案中，本发明涉及针对B7-H1的完全人单克隆抗体和这些抗体的用途。本发明的方面还涉及表达所述靶向结合剂或抗体的细胞系。所描述的靶向结合剂用作诊断法和用于治疗与B7-H1的活性和/或表达相关的疾病的治疗。
相关技术的描述
适应性免疫应答涉及称作T细胞和B细胞的两种主要类别的淋巴细胞的激活、选择和克隆增殖。遇到抗原之后，T细胞增殖并分化为抗原特异性效应细胞，而B细胞增殖并分化为抗体分泌细胞。T细胞激活是多步骤过程，需要T细胞和抗原呈递细胞(APC)之间的一些信号转导事件。对于要发生的T细胞激活，必须向静止T细胞递送两种类型的信号。第一种类型是通过抗原特异性T细胞受体(TcR)来介导，并赋予对免疫应答的特异性。第二种共刺激类型调节应答的大小并通过T细胞上的辅助受体来递送。
主要的共刺激信号通过结合其配体B7-1或B7-2后激活CD28受体来递送。相比之下，同样的B7-1或B7-2配体与抑制性CTLA-4受体的结合导致T细胞应答的弱化。因此，CTLA-4信号对抗由CD28介导的共刺激。在高抗原浓度时，CD28共刺激超越了CTLA-4抑制性作用。CD28和CTLA-4表达的暂时调节维持了激活信号和抑制性信号之间的平衡并确保了有效的免疫应答的形成，同时防范自身免疫的形成。
最近已鉴定了CD28和CTLA-4的分子同源物和它们的B-7样配体。ICOS是CD28样共刺激受体。PD-1(程序性死亡1)是抑制受体和CTLA-4的对应物。本公开内容涉及对由B7-H1介导的免疫应答的调节。
B7-H1，又称作PD-L1，是大小约53kDa的I型跨膜蛋白。在人中，B7-H1在多种免疫细胞类型上表达，包括活化的T细胞和无反应性的/衰竭的T细胞、在天然B细胞和活化B细胞上表达、以及在髓系树突细胞(DC)、单核细胞和肥大细胞上表达。其还在非免疫细胞上表达，包括胰岛、肝脏库普弗细胞(Kupffer cell)、血管内皮细胞和选择的上皮细胞，例如，气管上皮细胞和肾小管上皮细胞，其中在炎性发作过程中其表达是增强的。还发现在多种肿瘤上B7-H1以增高的水平表达，所述多种肿瘤包括但不限于，乳腺、结肠、结肠直肠、肺、肾，包括肾细胞癌、胃、膀胱、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌(HCC)和胰腺癌，以及黑素瘤。
B7-H1是B7家族蛋白的成员，其含有两个胞外Ig结构域，一个N末端V型结构域，之后是C型结构域。30个氨基酸长度的胞内结构域不含明显的信号转导基序，但含有蛋白激酶C磷酸化的可能位点。B7-H1的鼠形式与B7-H1的人形式具有69%氨基酸同一性，并也共有保守结构。
已知B7-H1与两个可替代性配体结合，其中之一，PD-1，为50-55kDa的I型跨膜受体，其最初鉴定于经历激活诱导的凋亡的T细胞中。PD-1表达于活化T细胞、B细胞和单核细胞以及免疫系统的其它细胞中并与B7-H1(PD-L1)和相关的B7-DC(PD-L2)结合。第二是B7家族成员B7-1，其表达于活化T细胞、B细胞、单核细胞和抗原呈递细胞。
PD-1是免疫球蛋白(Ig)超家族的成员，其在其胞外区中含有单一的Ig V样结构域。PD-1胞浆域含有两个酪氨酸，最接近膜的酪氨酸(小鼠PD-1中的VAYEEL)位于ITIM(基于免疫受体酪氨酸的抑制基序)中。PD-1上ITIM的存在表明该分子发挥作用以通过募集胞浆磷酸酶来减弱抗原受体信号转导。人和鼠PD-1蛋白共有约60%的氨基酸同一性，其中为保守的是4个可能的N-糖基化位点，和限定Ig-V结构域的残基。胞质区中的ITIM和围绕羧基末端酪氨酸的ITIM样基序(人和小鼠中的TEYATI)在人和鼠直系同源物之间也是保守的。
认为经由PD-1/B7-H1轴线的信号转导通过负向地调控T细胞应答在免疫系统中起关键的、非冗余的作用。该调控参与胸腺中的T细胞发育、慢性炎症应答的调控并维持外周耐受和免疫赦免二者。这些功能的关键性质在表现出自身免疫表型的PD-1缺陷的小鼠中示出。C57BL/6小鼠中的PD-1缺陷导致了慢性进行性狼疮样肾小球肾炎和关节炎。在Balb/c小鼠中，PD-1缺陷导致由于心脏组织特异性自身反应性抗体的存在引起的严重的心肌病。经由B7-H1/B7-1的信号转导的功能较不清楚，但认为其也参与向T细胞和抗原呈递细胞递送负调控信号。
认为表达于肿瘤细胞的B7-H1有助于肿瘤回避免疫系统的检测和消除。B7-H1经由一些可选择的机制在该方面起作用，所述机制包括驱使浸润T淋巴细胞的肿瘤的衰竭和无反应性、刺激免疫抑制性细胞因子分泌到肿瘤微环境中、刺激抑制性调控T细胞起作用并防止表达B7-H1的肿瘤细胞被肿瘤细胞特异性细胞毒性T细胞裂解。
总之，存在提供用于与免疫反应的抑制有关的疾患的安全且有效的治疗方法的需要，所述疾患比如，例如癌症和慢性病毒感染。这些疾患中涉及的免疫应答的调节可通过对B7-H1/PD-1通路进行操作来实现。
发明概述
本发明涉及与B7-H1特异性结合并抑制B7-H1的生物活性的靶向结合剂。在本发明的一个实施方案中，本发明涉及与B7-H1特异性结合并从而抑制B7-H1活性的靶向结合剂。在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及与B7-H1特异性结合并从而抑制B7-H1与PD-1的结合的靶向结合剂。在本发明的又一个实施方案中，本发明涉及阻断B7-H1诱导的T细胞抑制并从而增强抗肿瘤免疫力的靶向结合剂。在本发明又一个另外的实施方案中，本发明还涉及可进一步刺激以下活性中的一种或多种的靶向结合剂，所述活性包括混合淋巴细胞反应中的T细胞增殖、IFN-γ和/或IL-2分泌。本发明的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并抑制B7-H1的生物活性的靶向结合剂。在一个实施方案中，与不存在所述靶向结合剂时可能发生的相比较，靶向结合剂抑制了生物活性的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
本发明的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并从而抑制B7-H1活性的靶向结合剂。在一个实施方案中，与不存在所述靶向结合剂时可能发生的相比较，靶向结合剂抑制了B7-H1活性的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
本发明的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并从而抑制与PD-1的结合的靶向结合剂。在一个实施方案中，与不存在靶向结合剂时可能发生的相比较，靶向结合剂抑制了B7-H1/PD-1受体配体结合的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂可抑制PD-1/Fc与表达于ES-2细胞的人B7-H1的结合。在一个实施方案中，靶向结合剂以小于1nM、0.5nM、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07或0.06nM的IC50抑制结合。而且，在另一个实施方案中，本发明的抗体具有约1nM直至约0.06nM的IC50；或约0.5nM直至约0.06nM的IC50；或约0.1nM直至约0.06nM的IC50；或约1nM直至约0.1nM的IC50；或约1nM直至约0.5nM的IC50。
本发明的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并从而抑制与其配体B7-1的结合的靶向结合剂。在一个实施方案中，与不存在靶向结合剂时将发生的相比较靶向结合剂抑制了B7-H1/B7-1受体配体结合的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
本发明的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并抑制B7-H1诱导的肿瘤增殖的靶向结合剂。在一个实施方案中，与不存在靶向结合剂时将发生的相比，靶向结合剂抑制了B7-H1诱导的肿瘤增殖的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
本发明的另外的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并从而抑制B7-H1诱导的肿瘤细胞存活的靶向结合剂。在一个实施方案中，与不存在靶向结合剂时将发生的相比，靶向结合剂抑制了B7-H1诱导的肿瘤细胞存活的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
本发明的另外的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并从而抑制A375或HPAC癌细胞系的肿瘤生长的靶向结合剂。在一个实施方案中，在第30天时与同种型对照相比较，靶向结合剂抑制了癌细胞生长的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
本发明的另外的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并从而抑制B7-H1介导的肿瘤反应性T细胞的抑制，从而增强抗肿瘤细胞溶解性T细胞活性的靶向结合剂。在一个实施方案中，与不存在靶向结合剂时将发生的相比，靶向结合剂抑制了B7-H1介导的肿瘤反应性T细胞活性的抑制的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
本发明的另外的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并从而增强抗肿瘤免疫力的靶向结合剂。在一个实施方案中，与不存在靶向结合剂时将发生的相比，靶向结合剂增强了抗肿瘤免疫力的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
本发明的另外的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并从而抑制细胞增殖的靶向结合剂。在一个实施方案中，与不存在靶向结合剂时将发生的相比，靶向结合剂抑制了细胞增殖的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
本发明的另外的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并提高针对表达B7-H1的肿瘤细胞的特异性溶细胞(CTL)活性的靶向结合剂。在一个实施方案中，本发明的抗体具有小于或等于100nM、50nM或1nM的EC50。而且，在另一个实施方案中，本发明的抗体具有约100nM直至约1nM的EC50；或约50nM直至约1nM的EC50；或约20nM直至约1nM的EC50；或约100nM直至约50nM的EC50；或约100nM直至约70nM的EC50。
本发明的另外的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并以小于或等于100nM的EC50抑制B7-H1介导的T细胞增殖的抑制的靶向结合剂。在一个实施方案中，本发明的抗体具有小于或等于100nM，例如，90、80、70、60、50、40、30、20或10nM的EC50。而且，在另一个实施方案中，本发明的抗体具有约100nM直至约10nM的EC50；或约50nM直至约10nM的EC50；或约20nM直至约10nM的EC50；或约100nM直至约50nM的EC50；或约100nM直至约70nM的EC50；或约100nM直至约80nM的EC50。
靶向结合剂还抑制肿瘤细胞黏附、运动性、侵入和细胞转移并且，靶向结合剂对于降低肿瘤生长是有用的。可实现如此的机制可包括但不限于，抑制B7-H1活性。
在本发明的一个实施方案中，靶向结合剂是抗体。在本发明的一个实施方案中，靶向结合剂是单克隆抗体。在本发明的一个实施方案中，靶向结合剂是完全人单克隆抗体或其片段。所述单克隆抗体在本文中可指抗B7-H1抗体或本发明的抗体。
抗体、单克隆抗体和人单克隆抗体包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4同种型抗体，例如IgG2。在本发明的一个实施方案中，靶向结合剂是IgG2同种型的完全人单克隆抗体。该同种型与可导致降低的毒性的其它同种型相比较具有降低的引起效应物功能的可能性。在本发明的另一个实施方案中，靶向结合剂是IgG1同种型的完全人单克隆抗体。IgG1同种型与可能导致提高的效力的其它同种型相比较具有增高的引起抗体导向细胞介导的细胞毒性(ADCC)的可能性。IgG1同种型与可能导致提高的生物利用度/生产容易度/较长的半衰期的其它同种型例如IgG4相比较具有增高的稳定性。在一个实施方案中，IgG1同种型的完全人单克隆抗体属于z、za或f同种异型。在本发明的一个实施方案中，靶向结合剂具有选自以下中的一个或多个的需要的治疗性质：对B7-H1的高结合亲和性、在体外或在体内抑制B7-H1活性的能力、抑制B7-H1介导的肿瘤细胞存活的能力和抑制B7-H1介导的肿瘤反应性T细胞的抑制的能力，其可进而降低肿瘤细胞增殖、运动性、侵入、转移和肿瘤生长。
在一个实施方案中，本发明包括以非常高的亲和力(Kd)与B7-H1特异性结合的抗体。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂以小于5纳摩尔(nM)的结合亲和力(Kd)结合B7-H1。在其它实施方案中，靶向结合剂以小于4nM、3nM、2.5nM、2nM或1nM的Kd结合。而且，在一些其它实施方案中，本发明的抗体以约5nM至约1nM；或约5nM至约2nM；或约5nM至约3nM；或约5nM至约4nM；或约3nM至约1nM；或约2nM至约1nM的Kd结合B7-H1。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂以小于950皮摩尔(pM)的Kd结合B7-H1。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂以小于900pM的Kd结合B7-H1。在其它实施方案中，靶向结合剂以小于800pM、700pM或600pM的Kd结合B7-H1。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂以小于500pM的Kd结合B7-H1。在其它实施方案中，靶向结合剂以小于400pM的Kd结合B7-H1。在又一些其它实施方案中，靶向结合剂以小于300pM的Kd结合B7-H1。在一些其它实施方案中，靶向结合剂以小于200pM的Kd结合B7-H1。在一些其它实施方案中，靶向结合剂以小于100pM的Kd结合B7-H1。而且，在一些其它实施方案中，本发明的抗体以约900pM至约100pM；或约900pM至约200pM；或约900pM至约300pM；或约900pM至约400pM；或约900pM至约500pM；或约900pM至约600pM；或约900pM至约700pM；或约200pM至约100pM；或约300pM至约200pM；或约400pM至约300pM的Kd结合B7-H1。在一些其它实施方案中，靶向结合剂以小于90pM、80pM、70pM、60pM、55pM或50pM的Kd结合B7-H1。在一些其它实施方案中，靶向结合剂以小于60pM的Kd结合B7-H1。在一些其它实施方案中，靶向结合剂以小于55pM的Kd结合B7-H1。而且，在一些其它实施方案中，本发明的抗体以约100pM至约50pM；或约100pM至约70pM；或约100pM至约80pM；或约100pM至约90pM；或约70pM至约50pM；或约60pM至约50pM；或约55pM至约50pM的Kd结合B7-H1。利用本文所描述的或本领域中的技术人员之一已知的方法(例如，BIAcore测定，ELISA)(Biacore International AB,Uppsala,Sweden)可评估Kd。本发明的靶向结合剂与现有技术中报道的抗体相比较具有相当提高的对于B7-H1的结合亲和力。
本发明的靶向结合剂或抗体的结合性质还可参考解离速率或结合速率(分别为k解离和k结合)来测量。
在本发明的一个实施方案中，如通过BIAcore测定所测量的，本发明的靶向结合剂或抗体可具有至少104M-1s-1、至少5×104M-1s-1、至少105M-1s-1、至少2×105M-1s-1、至少5×105M-1s-1、至少106M-1s-1、至少5×106M-1s-1、至少107M-1s-1、至少5×107M-1s-1或至少108M-1s-1的k结合速率(抗体(Ab)+抗原(Ag)k结合→Ab-Ag)。而且，在一些其它实施方案中，如通过BIAcore测定所测量的，本发明的抗体具有约5×104M-1s-1至约5×108M-1s-1；或约5×105M-1s-1至约5×108M-1s-1；或约5×106M-1s-1至约5×108M-1s-1；或约5×107M-1s-1至约5×108M-1s-1的k结合速率。
在本发明的另一个实施方案中，如通过BIAcore测定所测量的，靶向结合剂或抗体可具有小于5×10-1s-1、小于10-1s-1、小于5×10-2s-1、小于10-2s-1、小于5×10-3s-1、小于10-3s-1、小于5×10-4s-1、小于10-4s-1、小于5×10-5s-1、小于10-5s-1、小于5×10-6s-1、小于10-6s-1、小于5×10-7s-1、小于10-7s-1、小于5×10-8s-1、小于10-8s-1、小于5×10-9s-1、小于10-9s-1或小于10-10s-1的k解离速率((Ab-Ag)k解离→抗体(Ab)+抗原(Ag))。
本发明的靶向结合剂特异性地结合人B7-H1。在一些实例中，本发明的靶向结合剂不结合其它免疫共调节蛋白，例如，人PD-L2、人B7-H2、人B7-H3、人CD28、人CTLA-4和人PD1。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂与来自其它物种的其它B7-H1蛋白可交叉反应。在一个实施方案中，本发明的靶向结合剂与食蟹猕猴B7-H1可交叉反应。在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂与小鼠B7-H1(例如，2.7A4)可交叉反应。在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂与食蟹猕猴B7-H1和与小鼠B7-H1(例如，2.7A4)可交叉反应。在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂与食蟹猕猴B7-H1可交叉反应但与小鼠B7-H1(例如，2.9D10和2.14H9)不可交叉反应。
在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含显示于表8中的重链序列(VH)中的任何一个。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含抗体2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8、3.18G1、2.7A4OPT或2.14H9OPT的重链序列中的任何一个。轻链混杂在本领域中非常确定，因而，包含含有抗体2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8、3.18G1、2.7A4OPT或2.14H9OPT或本文所公开的另一抗体的重链序列中的任何一个的序列的靶向结合剂或抗体，还可包含示于表9中的或抗体2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8、3.18G1、2.7A4OPT或2.14H9OPT的或本文所公开的其它抗体的轻链序列(VL)中的任何一个。在另一个实施方案中靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含抗体2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8、3.18G1、2.7A4OPT或2.14H9OPT的重链序列中的任何一个且还包含抗体2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8、3.18G1、2.7A4OPT或2.14H9OPT的对应的轻链序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含示于表9中的轻链序列中的任何一个。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含抗体2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8、3.18G1、2.7A4OPT或2.14H9OPT的轻链序列中的任何一个。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含抗体2.7A4的任何重链序列且还包含抗体2.7A4的轻链序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含抗体2.14H9的任何重链序列且还包含抗体2.14H9的轻链序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含抗体2.9D10的任何重链序列且还包含抗体2.9D10的轻链序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含抗体2.7A.4OPT的任何重链序列且还包含抗体2.7A.4OPT的轻链序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含抗体2.14H9OPT的任何重链序列且还包含抗体2.14H9OPT的轻链序列。
在一些实施方案中，靶向结合剂是如表1中所示的单克隆抗体中的任何一个。在一些实施方案中，靶向结合剂是选自由2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT组成的组的单克隆抗体。在一个实施方案中，靶向结合剂包含完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的一个或多个。在某些实施方案中，靶向结合剂是单克隆抗体2.7A4。在某些其它实施方案中，靶向结合剂是单克隆抗体2.14H9。在又一些其它实施方案中，靶向结合剂是单克隆抗体2.9D10。在某些实施方案中，靶向结合剂是单克隆抗体2.7A4OPT。在某些其它实施方案中，靶向结合剂是单克隆抗体2.14H9OPT。在另外的实施方案中，靶向结合剂来源于任何前述外源单克隆抗体。
在另一个实施方案中，靶向结合剂可包含这样的序列，该序列包含由命名为2.7A4_G、2.14H9_G和2.9D10_NG的、分别于2008年11月19日以编号NCIMB 41598、于2008年11月19日以编号NCIMB41597和于2008年11月19日以编号NCIMB 41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的重链可变序列的CDR1、CDR2或CDR3中的任何一个。
在另一个实施方案中，靶向结合剂可包含这样的序列，该序列包含由分别于2008年11月19日以编号NCIMB 41598、于2008年11月19日以编号NCIMB 41597和于2008年11月19日以编号NCIMB41599保藏的命名为2.7A4_G、2.14H9_G和2.9D10_NG的质粒中的多核苷酸所编码的轻链可变域序列的CDR1、CDR2或CDR3中的任何一个。
在一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列和轻链可变域氨基酸序列，所述重链可变域氨基酸序列包含由命名为2.7A4_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB41598保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的CDR3，所述轻链可变域氨基酸序列包含由命名为2.7A4_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41598保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的CDR3。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列，该重链可变域氨基酸序列包含由命名为2.7A4_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41598保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含轻链可变域氨基酸序列，该轻链可变域氨基酸序列包含由命名为2.7A4_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41598保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列和轻链可变域氨基酸序列，所述重链可变域氨基酸序列包含由命名为2.7A4_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB41598保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个，所述轻链可变域氨基酸序列包含由命名为2.7A4_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41598保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个。
在一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列，该重链可变域氨基酸序列包含由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的CDR3。
在一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列和轻链可变域氨基酸序列，所述重链可变域氨基序列包含由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的CDR3，所述轻链可变域氨基酸序列包含由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的CDR3。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列，该重链可变域氨基酸序列包含由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含轻链可变域氨基酸序列，该轻链可变域氨基酸序列包含由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列和轻链可变域氨基酸序列，所述重链可变域氨基酸序列包含由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个，所述轻链可变域氨基酸序列包含由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个。
在一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列，该重链可变域氨基酸序列包含由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的CDR3。
在一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列和轻链可变域氨基酸序列，所述重链可变域氨基酸序列包含由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的CDR3，所述轻链可变域氨基酸序列包含由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的CDR3。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列，该重链可变域氨基酸序列包含由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含轻链可变域氨基酸序列，该轻链可变域氨基酸序列包含由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含重链可变域氨基酸序列和轻链可变域氨基酸序列，所述重链可变域氨基酸序列包含由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个，所述轻链可变域氨基酸序列包含由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的CDR中的至少一个、至少两个或至少三个。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含由命名为2.7A4_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41598保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的重链可变序列。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的重链可变序列。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的重链可变域序列。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含由命名为2.7A4_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41598保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的轻链可变域。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的轻链可变域。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的轻链可变域。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含由命名为2.7A4_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41598保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的重链可变域序列和由命名为2.7A4_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41598保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的轻链可变域序列。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的重链可变域序列和由命名为2.14H9_G的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41597保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的轻链可变域序列。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB 41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的重链可变域序列和由命名为2.9D10_NG的、于2008年11月19日以保藏编号NCIMB41599保藏于NCIMB的质粒中的多核苷酸所编码的抗体的轻链可变域序列。
在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体可包含这样的序列，该序列包含选自示于表8中的序列中的任何一个的重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)。在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体可包含这样的序列，该序列包含选自示于表9中的序列中的任何一个的轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)。在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体可包含这样的序列，该序列包含选自抗体2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8或3.18G1的CDR中的任何一个的HCDR1、HCDR2和HCDR3。在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体可包含这样的序列，该序列包含抗体2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8或3.18G的CDR中的任何一个的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
另一个实施方案是与B7-H1特异性结合的靶向结合剂或抗体，且包含这样的序列，该序列包含示于表9中的CDR2序列的其中之一和CDR3序列的其中之一。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体还包含这样的序列，该序列包含示于表8中的CDR3序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体还包含这样的序列，该序列包含如表8和/或表9中所示的CDR2序列和CDR3序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体还包含这样的序列，该序列包含：如表8和/或表9中所示的CDR1、CDR2和CDR3序列。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体可包含这样的序列，该序列包含如表8中所示的完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9或2.9D10中的任何一个的CDR1、CDR2或CDR3中的任何一个。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体可包含这样的序列，该序列包含如表9中所示的完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9或2.9D10中的任何一个的CDR1、CDR2或CDR3中的任何一个。在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体可包含这样的序列，该序列包含如表8中所示的完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的任何一个的CDR1、CDR2和CDR3。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体可包含这样的序列，该序列包含如表9中所示的完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT的任何一个的CDR1、CDR2和CDR3。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含如表8中所示的完全人单克隆抗体2.7A4的CDR1、CDR2和CDR3序列和如表9中所示的完全人单克隆抗体2.7A4的CDR1、CDR2和CDR3序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含如表8中所示的完全人单克隆抗体2.14H9的CDR1、CDR2和CDR3序列和如表9中所示的完全人单克隆抗体2.14H9的CDR1、CDR2和CDR3序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含如表8中所示的完全人单克隆抗体2.9D10的CDR1、CDR2和CDR3序列和如表9中所示的完全人单克隆抗体2.9D10的CDR1、CDR2和CDR3序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
值得注意地是，本领域中的普通技术人员可容易地完成CDR测定。参见例如，Kabat等,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest(免疫学感兴趣的蛋白的序列),第5版,NIH出版91-3242,Bethesda MD(1991),第1-3卷。Kabat提供了来自大量物种抗体同种型的免疫球蛋白链的多个序列比对。根据单一编号系统，Kabat编号系统对所比对的序列进行编号。Kabat序列已自1991年更新且作为电子序列数据库是可获得的(目前可从Kabat数据库网站获得；另见Nucleic Acids Research,2000,28(1),214-218)。通过与Kabat参考序列进行比对，根据Kabat可对任何免疫球蛋白序列进行编号。因此，Kabat编号系统提供了用于对免疫球蛋白链进行编号的统一系统。
本发明的另一个实施方案是靶向结合剂或抗体，其包含这样的序列，该序列包含跨越序列2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8、3.18G1、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的任何一个的框架区和CDR或如表8或表9中所示的序列的框架区和CDR(尤其是从FR1至FR4或CDR1至CDR3)的连续序列。本发明的另一个实施方案是靶向结合剂或抗体，其包含这样的序列，该序列包含跨越序列2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8、3.18G1、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的任何一个的框架区和CDR或如表8或表9中所示的序列的框架区和CDR(尤其是从FR1至FR4或CDR1至CDR3)的连续序列。在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列包含跨越单克隆抗体2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8、3.18G1、2.7A4OPT或2.14H9OPT的序列中的任何一个的框架区和CDR或如表8或表9中所示的序列的框架区和CDR(尤其是从FR1至FR4或CDR1至CDR3)的连续序列。本发明的另一个实施方案是靶向结合剂或抗体，其包含这样的序列，该序列包含跨越单克隆抗体2.9D10、2.7A4、2.14H9、3.15G8、2.20A8、3.18G1、2.7A4OPT或2.14H9OPT的序列中的任何一个的框架区和CDR或如表8或表9中所示的序列的框架区和CDR(尤其是从FR1至FR4或CDR1至CDR3)的连续序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在另一个实施方案中，本发明的靶向结合剂或抗体包含如表8或表9中所示的CDR3序列；或如表8或表9中所示的CDR1、CDR2或CDR3序列中的任何一个；或如表8中所示的轻链可变域序列的CDR1、CDR2和CDR3序列；或如表9中所显示的重链可变域序列的CDR1、CDR2和CDR3序列。
一个实施方案提供了靶向结合剂或抗体，或其抗原结合部分，其中所述药剂或抗体或其抗原结合部分包含这样的序列，该序列包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:17、SEQ IDNO:22、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:37、SEQ IDNO:42、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:57、SEQ IDNO:62、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO:77。
一个实施方案提供了靶向结合剂或抗体，或其抗原结合部分，其中所述药剂或抗体，或其抗原结合部分，包含重链序列，该重链序列包含SEQ ID NO:2的序列。在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体或其抗原结合部分，还包含含有SEQ ID NO:7的序列的轻链序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体，或其抗原结合部分，包含与SEQ ID NO:2的氨基酸具有至少90%同一性的重链可变域，且包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少90%同一性的轻链可变域。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体，或其抗原结合部分，包含含有SEQ ID NO:12的序列的重链序列。在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，还包含轻链序列，该轻链序列包含SEQ ID NO:17的序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含与SEQ ID NO:12的氨基酸具有至少90%同一性的重链可变域，且包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列具有至少90%同一性的轻链可变域。
在另一个实施方案中靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含含有SEQ ID NO:22的序列的重链序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，还包含含有SEQ ID NO:27的序列的轻链序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含与SEQ ID NO:22的氨基酸具有至少90%同一性的重链可变域，且包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少90%同一性的轻链可变域。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含重链序列，该重链序列包含SEQ ID NO:32的序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，还包含轻链序列，该轻链序列包含SEQ ID NO:37的序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在另一个实施方案中靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含与SEQ ID NO:32的氨基酸具有至少90%同一性的重链可变域，且包含与SEQ ID NO:37的氨基酸序列具有至少90%同一性的轻链可变域。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含含有SEQ ID NO:42的序列的重链序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，还包含含有SEQ ID NO:47的序列的轻链序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含与SEQ ID NO:42的氨基酸具有至少90%同一性的重链可变域，且包含与SEQ ID NO:47的氨基酸序列具有至少90%同一性的轻链可变域。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含含有SEQ ID NO:52的序列的重链序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，还包含含有SEQ ID NO:57的序列的轻链序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含与SEQ ID NO:52的氨基酸具有至少90%同一性的重链可变域，且包含与SEQ ID NO:57的氨基酸序列具有至少90%同一性的轻链可变域。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含含有SEQ ID NO:62的序列的重链序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，还包含含有SEQ ID NO:67的序列的轻链序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含与SEQ ID NO:62的氨基酸具有至少90%同一性的重链可变域，且包含与SEQ ID NO:67具有至少90%同一性的轻链可变域。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含含有SEQ ID NO:72的序列的重链序列。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，还包含含有SEQ ID NO:77的序列的轻链序列。在一些实施方案中，抗体是完全人单克隆抗体。
在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体、或其抗原结合部分，包含与SEQ ID NO:72的氨基酸具有至少90%同一性的重链可变域，且包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列具有至少90%同一性的轻链可变域。
在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体包含本文所公开的CDR的变体或衍生物，跨越本文所公开的轻链序列或重链序列的框架区和CDR或本文所公开的抗体的框架区和CDR(尤其从FR1至FR4或CDR1至CDR3)的连续序列。变体包括靶向结合剂或抗体，所述靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列具有如表8或表9中所示的CDR1、CDR2或CDR3、跨越如表8或表9中所示的框架区和CDR(尤其是来自FR1至FR4或CDR1至CDR3)的连续序列、本文所公开的轻链序列或重链序列、或本文所公开的单克隆抗体的任何中的多达20个、16个、10个、9个或更少，例如，1个、2个、3个、4个、5个或6个氨基酸增加、置换、缺失和/或插入。变体包括靶向结合剂或抗体，所述靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列具有如表8或表9中所示的CDR1、CDR2或CDR3、跨越如表8或表9中所示的框架区和CDR(尤其是来自FR1至FR4或CDR1至CDR3)的连续序列、本文所公开的轻链序列或重链序列、或本文所公开的单克隆抗体的任何中的1个、2个、3个氨基酸增加、置换、缺失和/或插入。变体包括靶向结合剂或抗体，所述靶向结合剂或抗体包含这样的序列，该序列与如表8或表9中所示的CDR1、CDR2或CDR3、跨越如表8或表9中所示的框架区和CDR(尤其是来自FR1至FR4或CDR1至CDR3)的连续序列、本文所公开的轻链序列或重链序列、或本文所公开的单克隆抗体中的任何一者具有至少约60%、70%、80%、85%、90%、95%、98%或约99%氨基酸同一性。两个氨基酸序列的同一性百分比可通过本领域中的技术人员已知的任何方法来确定，所述方法包括但不限于，成对蛋白质比对。在一个实施方案中，变体包括本文所公开的CDR序列或轻链序列或重链序列中的改变，所述改变天然存在或通过利用重组DNA技术或突变技术对天然序列进行体外工程化来引入。天然存在的变体包括在针对外源抗原的抗体的生成过程中对应种系核苷酸序列中体内生成的那些。
在一个实施方案中，变体包括靶向结合剂或抗体，其包含这样的序列，该序列具有(a)具有与SEQ ID NO:3相同的氨基酸序列或相对于SEQ ID NO:3包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VH CDR1；
(b)具有与SEQ ID NO:4相同的氨基酸序列或相对于SEQ IDNO:4包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VHCDR2；
(c)具有与SEQ ID NO:5相同的氨基酸序列或相对于SEQ IDNO:5包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VHCDR3；
(d)具有与SEQ ID NO:8的VL CDR1相同的氨基酸序列或相对于SEQ ID NO:8的VL CDR1包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的VL CDR1；
(e)具有与SEQ ID NO:9相同的氨基酸序列或相对于SEQ IDNO:9包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VLCDR2；和
(f)具有与SEQ ID NO:10相同的氨基酸序列或相对于SEQ IDNO:10包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VLCDR3。
在另一个实施方案中，变体包括靶向结合剂或抗体，其包含这样的序列，该序列具有(a)具有与SEQ ID NO:23相同的氨基酸序列或相对于SEQ ID NO:23包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VH CDR1；
(b)具有与SEQ ID NO:24相同的氨基酸序列或相对于SEQ IDNO:24包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VHCDR2；
(c)具有与SEQ ID NO:25相同的氨基酸序列或相对于SEQ IDNO:25包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VHCDR3；
(d)具有与SEQ ID NO:28的VL CDR1相同的氨基酸序列或相对于SEQ ID NO:28的VL CDR1包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VL CDR1；
(e)具有与SEQ ID NO:29相同的氨基酸序列或相对于SEQ IDNO:29包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VLCDR2；
(f)具有与SEQ ID NO:30相同的氨基酸序列或相对于SEQ IDNO:30包含1个、2个或3个氨基酸残基置换的氨基酸序列的VLCDR3；
在一个实施方案中，衍生物可以是异种抗体，即其中两个或多个抗体连接在一起的抗体。衍生物包括已经过化学修饰的抗体。实例包括一种或多种聚合物的共价结合，比如水可溶性聚合物、N-连接的或O-连接的碳水化合物、糖、磷酸盐、和/或其它这样的分子。衍生物以所结合的分子的类型或位置不同于天然存在的抗体或起始抗体的方式来修饰。衍生物还包括抗体中天然存在的一种或多种化学基团的缺失。
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQID NO:2的序列。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ ID NO:2的序列，其中SEQ ID NO:2包括表10的每行所示的种系和非种系残基的独特的组合的任何一种。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ ID NO:2的序列，其中SEQ ID NO:2包括如表10中所示的种系残基中的任何一种、任何两种、任何三种、任何四种或全部五种。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ ID NO:2的序列，其中SEQ ID NO:2包括表10的每行所示的种系和非种系残基的独特的组合中的任何一种。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ IDNO:2的序列，其中SEQ ID NO:2包括表10中所示的种系残基中的任何一种、任何两种、任何三种、任何四种、任何五种或全部五种。
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQID NO:7的序列，其中SEQ ID NO:7包括表11中的每行所示的种系和非种系残基的独特组合中的任何一种和表11中的每行所示的种系和非种系残基的独特组合中的任何一种。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ ID NO:7的序列，其中SEQ IDNO:7包括如表11中所示的种系残基的任何一种、任何两种、任何三种、任何四种、任何五种或全部五种。
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQID NO:12的序列。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ ID NO:12的序列，其中SEQ ID NO:12包括表12中的每行所示的种系和非种系残基的独特组合中的任何一种。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ ID NO:12的序列，其中SEQ ID NO:12包括如表12中所示的种系残基的任何一种、任何两种、或全部两种。
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQID NO:17的序列。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ ID NO:17的序列，其中SEQ ID NO:17包括表13中的每行所示的种系和非种系残基的独特组合中的任何一种。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ ID NO:17的序列，其中SEQ ID NO:17包括如表13中所示的种系残基的任何一种、任何两种、任何三种、任何四种或全部四种。
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQID NO:27的序列。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ ID NO:27的序列，其中SEQ ID NO:27包括表14中的每行所示的种系和非种系残基的独特组合中的任何一种。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQ ID NO:27的序列，其中SEQ ID NO:27包括如表14中所示的种系残基的任何一种、任何两种、任何三种或全部三种。
本发明的另一个实施方案是靶向结合剂或抗体，其与本发明的靶向结合剂或抗体竞争结合B7-H1。在本发明的另一个实施方案中，存在与本发明的靶向结合剂或抗体竞争结合B7-H1的抗体。在另一个实施方案中，靶向结合剂或抗体与完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9或2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的任何一个竞争结合B7-H1。“竞争”表示靶向结合剂或抗体与完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9或2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的任何一个竞争结合B7-H1，即，竞争是单向的。
本发明的实施方案包括靶向结合剂或抗体，其与完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9或2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的任何一个交叉竞争结合B7-H1。“交叉竞争”表示靶向结合剂或抗体与完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9或2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的任何一种竞争结合B7-H1，反之亦然，即，竞争是双向的。
本发明的另一个实施方案是与本发明的靶向结合剂或抗体结合相同的表位或人B7-H1的胞外域上的表位的靶向结合剂或抗体。本发明的实施方案还包括与完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9或2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的任何一种结合相同的表位或人B7-H1的胞外域上的表位的靶向结合剂或抗体。
在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体结合人B7-H1上的表位，所述表位包括选自以下由第122位上的Asp和第125位上的Arg组成的组的氨基酸中的至少一种或多种。在另一个实施方案中，本发明的抗体结合人B7-H1上的表位，所述表位包括以下三种氨基酸残基中的至少两种：第122位的Asp、第125位的Arg和第113位的Arg。在另一个实施方案中，抗体结合人B7-H1上的表位，其中抗体对人B7-H1上的第54位Ile、第117位Ser和第121位Ala表现出不结合。在又一个另外的实施方案中，与同野生型B7-H1结合相比较，如通过竞争测定所确定的，如果第113位的Arg突变为Ala或突变为Tyr或突变为Leu，则本发明的抗体失去了与人B7-H1结合的能力。在又一个另外的实施方案中，与同野生型B7-H1结合相比较，如通过竞争测定所确定的，如果第125位的Arg突变为Ala或突变为Gln或突变为Ser，则本发明的抗体失去了与人B7-H1结合的能力。在又一个另外的实施方案中，与同野生型B7-H1结合相比较，如通过竞争测定所确定的，如果第123位的Arg突变为Ala或突变为Phe或突变为Thr，则本发明的抗体保持了与人B7-H1结合的能力。在该实例中，抗体是2.14H9。在另一个实例中，抗体是2.14H9OPT。
在一个实施方案中，靶向结合剂或抗体结合人B7-H1的胞外域上的表位，所述表位包括以下氨基酸中的至少一种或多种：第122位上的Asp和第20位上的Thr。在一个实施方案中，抗体结合人B7-H1上的以下三种氨基酸中的至少两种：第19位的Phe、第20位的Thr和第122位的Asp。在另一个实施方案中，抗体显示与人B7-H1上的以下三种氨基酸残基中的至少一种无结合：第54位的Ile、第115位的Met和第117位Ser和第121位的Ala。在又一个另外的实施方案中，与同野生型B7-H1结合相比较，如通过竞争测定所确定的，如果第19位的Phe突变为Ala或突变为Gly或突变为Ser，则本发明的抗体失去了其与人B7-H1结合的能力。在又一个另外的实施方案中，与同野生型B7-H1结合相比较，如通过竞争测定所确定的，如果第20位的Thr突变为Ala或突变为Val或突变为Asp，则本发明的抗体失去了其与人B7-H1结合的能力。在又一个另外的实施方案中，与同野生型B7-H1结合相比较，如通过竞争测定所确定的，如果第122位的Asp突变为Asn或突变为Glu，则本发明的抗体失去了其与人B7-H1结合的能力。在又一个另外的实施方案中，与同野生型B7-H1结合相比较，如通过竞争测定所确定的，如果第123位的Arg突变为Ala或突变为Phe或突变为Thr，则本发明的抗体保持了其与人B7-H1结合的能力。在一个实例中，本发明的抗体是2.7A4。在另一个实例中，抗体是2.7A4OPT。
在一个实施方案中，靶向结合剂是双特异性抗体。双特异性抗体是对相同或不同蛋白质上的至少两个不同的表位具有结合特异性的抗体。用于制备双特异性抗体的方法是本领域中已知的(参见，例如，Millstein等,Nature,305:537-539(1983)；Traunecker等,EMBO J.,10:3655-3659(1991)；Suresh等,Methods in Enzymology,121:210(1986);Kostelny等,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992)；Hollinger等,Proc.Natl Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)；Gruber等,J.Immunol.,152:5368(1994)；美国专利第4,474,893号；第4,714,681号；第4,925,648号；第5,573,920号；第5,601,81号；第95,731,168号；第4,676,980号；和第4,676,980号、WO 94/04690、WO 91/00360、WO 92/200373、WO 93/17715、WO 92/08802；和EP 03089。
本文所描述的本发明的实施方案涉及与B7-H1特异性结合并影响B7-H1功能的单克隆抗体。其它实施方案涉及与B7-H1特异性结合的完全人抗体及其具有来自治疗方面的所需性质的制备物，所述所需性质包括对B7-H1的高结合亲和力、对于抑制B7-H1信号转导的高选择性、低毒性、阻断PD-1受体活性的能力、通过免疫抑制抑制B7-H1诱导的肿瘤细胞存活的能力、抑制B7-H1介导的对抗肿瘤免疫力的抑制(其可进而抑制包括肿瘤疾病的增殖或侵入相关疾病)的能力和/或在体外和体内抑制肿瘤细胞生长的能力。另外的一些实施方案涉及通过向需要其的动物施用有效量的包含本发明的抗体的组合物而在动物中抑制B7-H1介导的T细胞抑制的方法。又一些另外的实施方案涉及与B7-H1特异性结合的完全人抗体和其不导致显著的人抗嵌合抗体(HACA)应答从而允许重复的施用的制备物。
在本发明的一个实施方案中，提供了编码本发明的靶向结合剂或抗体中的任何一者的核酸分子。在一个实施方案中，其为编码本发明的抗体的轻链或重链的核酸分子。在一个实施方案中，核酸分子编码本文所描述的抗体中的任何一者的完全人单克隆抗体的轻链或重链。在一个实施方案中，核酸分子编码完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT和2.14H9OPT的任何一种的轻链或重链。在另一个实施方案中，核酸分子编码完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT和2.14H9OPT中的任何一种的轻链或重链。本发明还涵盖如本文所定义的在严格或较低严格度杂交条件下与编码本文所描述的靶向结合剂或抗体中的任何一者的多核苷酸杂交的多核苷酸。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含如上文所描述的核酸分子或分子的载体，其中载体编码如上文所描述的靶向结合剂。在本发明的一个实施方案中，提供了包含如本文所描述的核酸分子或分子的载体，其中载体编码如上文所定义的抗体的轻链和/或重链。在一个实施方案中，载体包含编码完全人单克隆抗体的轻链和/或重链的核酸分子。在一个实施方案中，载体包含编码完全人抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT和2.14H9OPT中的任何一种的轻链或重链的核酸分子。在另一个实施方案中，载体包含编码完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT和2.14H9OPT中的任何一种的轻链和重链的核酸分子。
在另一个实施方案中，提供了用如本文所描述的任何核酸分子转化的宿主细胞。在本发明的另一个实施方案中，提供了包含载体的宿主细胞，所示载体包含如上文所描述的核酸分子。在一个实施方案中，宿主细胞可包含多于一个的载体。
如本领域中已知的，抗体可有利地为，例如，多克隆抗体、寡克隆抗体、嵌合抗体、人源化的抗体和/或完全人抗体。
将认识到，本发明的实施方案不限于任何特定形式的抗体或生成或产生方法。在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂是完全人单克隆抗体的结合片段。例如，靶向结合剂可以是全长的抗体(例如，具有完整的人Fc区)或抗体结合片段(例如，Fab、Fab′或F(ab′)2、Fv、dAb或其它熟知的抗体片段，如以下所详述)。此外，抗体可以是单结构域抗体(比如camelid)或与B7-H1结合的人单一VH或VL结构域，比如dAb片段。
本文所描述的本发明的实施方案还提供了用于产生这些抗体的细胞。细胞的实例包括杂交瘤，或重组构建的细胞，比如产生针对B7-H1抗体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、CHO细胞的变体(例如DG44)和NS0细胞。关于CHO细胞的变体的另外的信息可见于Andersen和Reilly(2004)Current Opinion in Biotechnology 15,456-462，其全部内容通过引用并入本文。抗体可从分泌所述抗体的杂交瘤中生产，或从已用编码所述抗体的基因进行转化或转染的经重组工程化的细胞中生产。
并且，本发明的一个实施方案是通过在其中使核酸分子表达以产生靶向结合剂或抗体的条件下培养宿主细胞然后回收所述靶向结合剂或抗体而产生本发明的靶向结合剂或抗体的方法。在一个实施方案中，其为通过在其中使核酸分子表达以产生抗体的条件下培养宿主细胞然后回收所述抗体而产生本发明的抗体的方法。其它实施方案包括通过所述方法产生的本发明的抗体，所述方法为培养表达由编码本发明的抗体的核酸分子编码的抗体的宿主细胞，并从所述培养物中分离所述抗体。
应认识到，本发明的实施方案还包括编码本发明的抗体或抗体的片段的任何核酸分子，包括被优化以用于当被转染到宿主细胞以用于抗体产生时增加抗体或其片段的产量的核酸序列。
本文的另一个实施方案包括通过用表达B7-H1的细胞、分离的含有B7-H1的细胞膜、纯化的B7-H1或其片段和/或一种或多种直系同源序列或其片段免疫哺乳动物而产生与B7-H1特异性结合并抑制B7-H1的生物活性的抗体的方法。
本文的另一个实施方案包括通过用表达B7-H1的细胞、分离的含有B7-H1的细胞膜、纯化的B7-H1或其片段和/或一种或多种直系同源序列或其片段免疫哺乳动物而产生与B7-H1特异性结合并抑制B7-H1的生物活性的高亲和力抗体的方法。
其它实施方案基于与B7-H1特异性结合并抑制B7-H1的生物活性的分离的抗体的产生和鉴定。B7-H1表达于多种肿瘤类型中。与B7-H1特异性结合的抗体可防止B7-H1介导的肿瘤细胞存活并通过免疫抑制来抑制抗肿瘤免疫应答的B7-H1介导的抑制，这可进而降低肿瘤细胞侵入、转移、肿瘤生长和其它性质。
此外，抗体可从分泌所述抗体的杂交瘤中生产，或从已用编码所述抗体的基因进行转化或转染的经重组工程化的细胞中生产。
在一个实施方案中，存在产生本发明的靶向结合剂或抗体的杂交瘤。在一个实施方案中，存在产生本发明的抗体的轻链和/或重链的杂交瘤。在一个实施方案中，杂交瘤可产生完全人单克隆抗体的轻链和/或重链。在另一个实施方案中，杂交瘤产生完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT和2.14H9OPT的轻链和/或重链。可选地，杂交瘤可产生与完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT和2.14H9OPT结合相同的表位的抗体。可选地，杂交瘤可产生与完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT和2.14H9OPT竞争结合B7-H1的抗体。可选地，杂交瘤可产生与完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9、2.9D10、2.7A4OPT和2.14H9OPT交叉竞争结合B7-H1的抗体。
在其它实施方案中，本发明提供了组合物，其包含本发明的靶向结合剂或抗体或其结合片段，和药学上可接受的载体。
本发明的又一些另外的实施方案包括通过向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂来治疗动物中增殖或侵入相关疾病的方法。在某些实施方案中，所述方法还包括选择需要治疗增殖或侵入相关疾病的动物，和向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂。在某些实施方案中，动物是人。在某些实施方案中，靶向结合剂是完全人单克隆抗体。在某些实施方案中，靶向结合剂是本发明的抗体并可选自由2.7A4、2.14H9或2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT组成的组。
本发明的另一些实施方案包括通过向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂而抑制动物中伴有B7-H1介导的组分的细胞增殖或侵入相关疾病的方法。在某些实施方案中，所述方法还包括选择需要治疗伴有B7-H1介导的组分的细胞增殖或侵入相关疾病的动物，和向所述动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂。在某些实施方案中，动物是人。在某些实施方案中，靶向结合剂是完全人单克隆抗体。在某些实施方案中，靶向结合剂是本发明的抗体且可选自由2.7A4、2.14H9或2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT组成的组。
本发明的又一些另外的实施方案包括通过向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂而抑制动物中肿瘤细胞侵入、细胞转移或肿瘤生长的方法。在某些实施方案中，所述方法还包括选择需要治疗肿瘤细胞、侵入、细胞转移或肿瘤生长的动物，和向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂。在某些实施方案中，动物是人。在某些实施方案中，靶向结合剂是完全人单克隆抗体。在某些实施方案中，靶向结合剂是本发明的抗体且可选自由2.7A4、2.14H9或2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT组成的组。
本发明的又一些实施方案包括通过向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂而治疗患有肿瘤疾病的动物的方法。在某些实施方案中，所述方法还包括选择需要治疗肿瘤性疾病的动物，和向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂。
本发明的又一些实施方案包括通过向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂而治疗患有非肿瘤性疾病的动物的方法。在某些实施方案中，所述方法还包括选择需要治疗非肿瘤性疾病的动物，和向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂。
本发明的又一些实施方案包括通过向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂而治疗患有慢性病毒感染的动物的方法。在某些实施方案中，所述方法还包括选择需要治疗慢性病毒感染的动物，和向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂。
本发明的又一些另外的实施方案包括通过向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂而治疗患有恶性肿瘤的动物的方法。在某些实施方案中，所述方法还包括选择需要治疗恶性肿瘤的动物，和向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂。
本发明的又一些另外的实施方案包括通过向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂而治疗患有与B7-H1表达相关的疾病或病症的动物的方法。在某些实施方案中，所述方法还包括选择需要治疗与B7-H1表达相关的疾病或病症的动物，和向动物施用治疗有效剂量的本发明的靶向结合剂。
恶性肿瘤可选自由以下组成的组：实体瘤诸如黑素瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、胆囊癌、甲状腺瘤、骨癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、外阴癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、食道癌、脑/CNS癌、头颈癌、神经元癌、间皮瘤、肉瘤、胆(胆管癌)、小肠腺癌、儿科恶性肿瘤、表皮样癌、肉瘤、胸膜/腹膜癌症和白血病，包括急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病和多发性骨髓瘤。
可治疗的增殖或侵入相关疾病包括肿瘤疾病，比如，黑素瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、唾液腺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、胆囊癌、甲状腺瘤、骨癌、胃(胃)癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、外阴癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、食道癌、脑/CNS癌、神经元癌、头颈癌、间皮瘤、肉瘤、胆(胆管癌)、小肠腺癌、儿科恶性肿瘤、表皮样癌、肉瘤、胸膜/腹膜癌症和白血病，包括急性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。可治疗的慢性病毒感染包括人中的HIV、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)，猴中的猴免疫缺陷病毒(SIV)和小鼠中的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)。
疾病相关细胞侵入和增殖可以是任何异常的、不需要的或病理上的细胞侵入和/或增殖，例如，肿瘤相关细胞侵入和/或增殖。
在一个实施方案中，肿瘤性疾病是选自以下癌中的任何一种的实体瘤：乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃(stomach)癌、胃(gastric)癌、卵巢癌、食道癌、胰腺癌、胆囊癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、头颈癌、肾癌、肾细胞癌、膀胱癌和神经胶质瘤。
在一个实施方案中，本发明适用于在患有仅依赖或部分依赖B7-H1的肿瘤的患者中抑制B7-H1。
本发明的又一些另外的实施方案包括本发明的靶向结合剂或抗体在制备用来治疗患有增殖或侵入相关疾病的动物的药物中的用途。在某些实施方案中，所述用途还包括选择需要治疗增殖或侵入相关疾病的动物。
本发明的又一些另外的实施方案包括本发明的靶向结合剂或抗体在制备用来治疗动物中伴有B7-H1介导的成分的增殖或侵入相关疾病的药物中的用途。在某些实施方案中，所述用途还包括选择需要治疗伴有B7-H1介导的成分的增殖或侵入相关疾病的动物。
本发明的又一些另外的实施方案包括本发明的靶向结合剂或抗体在制备用来治疗动物中肿瘤细胞侵入、细胞转移或肿瘤生长的药物中的用途。在某些实施方案中，所述用途还包括选择需要治疗肿瘤细胞侵入、细胞转移或肿瘤的动物。
本发明的又一些另外的实施方案包括本发明的靶向结合剂或抗体在制备用来治疗患有肿瘤性疾病的动物的药物中的用途。在某些实施方案中，所述用途还包括选择需要治疗肿瘤性疾病的动物。
本发明的又一些另外的实施方案包括本发明的靶向结合剂或抗体在制备用来治疗患有疾病的动物的药物中的用途，在所述疾病中，病因与传染原有关，所述疾病比如，肝细胞癌、胃癌或子宫颈癌。在某些实施方案中，所述用途还包括选择需要治疗肿瘤性疾病的动物。
本发明的又一些另外的实施方案包括本发明的靶向结合剂或抗体在制备用来治疗患有非肿瘤性疾病的动物的药物中的用途。在某些实施方案中，所述用途还包括选择需要治疗非肿瘤性疾病的动物。
本发明的又一些另外的实施方案包括本发明的靶向结合剂或抗体在制备用来治疗患有慢性病毒感染的动物的药物中的用途。在某些实施方案中，所述用途还包括选择需要治疗非肿瘤性疾病的动物。在又一些另外的实施方案中，所述用途还包括眼部疾病、炎性疾病、心血管疾病和败血病。
本发明的又一些另外的实施方案包括本发明的靶向结合剂或抗体在制备用来治疗患有恶性肿瘤的动物的药物中的用途。在某些实施方案中，所述用途还包括选择需要治疗恶性肿瘤的动物。
本发明的又一些另外的实施方案包括本发明的靶向结合剂或抗体在制备用来治疗患有与B7-H1表达有关的疾病或病症的动物的药物中的用途。在某些实施方案中，所述用途还包括选择需要治疗与B7-H1表达有关的疾病或病症的动物。
本发明的又一些另外的实施方案包括用作用来治疗患有增殖或侵入相关疾病的动物的药物的本发明的靶向结合剂或抗体。
本发明的又一些另外的实施方案包括用作用来在动物中治疗患有肿瘤细胞侵入、细胞转移或肿瘤生长的动物的药物的本发明的靶向结合剂或抗体。
本发明的又一些另外的实施方案包括用作用来治疗患有与B7-H1表达有关的疾病或病症的动物的药物的本发明的靶向结合剂或抗体。
在一个实施方案中，
增殖或侵入相关疾病；
肿瘤性疾病；
非肿瘤性疾病；
恶性肿瘤；或
慢性病毒感染；或
与B7-H1表达有关的疾病或病症的治疗包括上述疾病或病症的任何一种的管理、改善、预防。
在一个实施方案中，肿瘤性疾病的治疗包括抑制肿瘤生长、肿瘤生长延迟、肿瘤退化、肿瘤缩小、治疗停止后肿瘤再生长的增加的时间、肿瘤复发增加的时间、疾病进程的减缓。
在一个实施方案中，与B7-H1表达有关的疾病或病症的治疗包括抑制表达B7-H1的细胞的生长。
在一些实施方案中，在施用本发明的靶向结合剂或抗体后，施用澄清剂以从血液中去除过量的循环抗体。
在本发明的一些实施方案中，待治疗的动物是人。
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂是完全人单克隆抗体。
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂选自由完全人单克隆抗体2.7A4、2.14H9和2.9D10组成的组。
本发明的实施方案包括偶联物，所述偶联物包含如本文所描述的靶向结合剂和治疗剂。在本发明的一些实施方案中，治疗剂是毒素。在其它实施方案中，治疗剂是放射性同位素。在又一些其它实施方案中，治疗剂是药物组合物。
在另一方面，提供了选择性地杀死患者癌细胞的方法。所述方法包括向患者施用完全人抗体偶联物。所述完全人抗体偶联物包含可与B7-H1结合的抗体和药剂。所述剂是毒素、放射性同位素或将杀死癌细胞的另一物质。从而所述抗体偶联物选择性地杀死癌细胞。
在一方面，提供了与B7-H1特异性结合的偶联的完全人抗体。与抗体结合的是药剂，且抗体与细胞的结合导致药剂递送到细胞。在一个实施方案中，以上偶联的完全人抗体与B7-H1的胞外域结合。在另一个实施方案中，抗体和偶联的毒素被表达B7-H1的细胞所内化。在另一个实施方案中，药剂是细胞毒性剂。在另一个实施方案中，药剂是例如，皂草素或auristatin、假单胞菌外毒素、织物毒素(gelonin)、蓖麻毒素、加利车霉素(calicheamicin)或基于美登素的免疫偶联物等。在又一另外的实施方案中，药剂是放射性同位素。
本发明的靶向结合剂或抗体可单独施用，或可与另外的抗体或化学治疗药物或放射疗法或治疗疫苗组合施用。例如，阻断B7-H1介导的抗肿瘤免疫力的抑制的B7-H1抗体的单克隆、寡克隆或多克隆混合物可与显示抑制肿瘤细胞增殖的药物一起施用。
根据本发明的另一方面，提供了包含本发明的抗体的靶向结合剂和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一个实施方案包括诊断疾病或病症的方法，其中使用如本文所公开的抗体来检测患者或患者样本中B7-H1的存在和/或水平。在一个实施方案中，患者样本是血液或血清或尿液。在另外的实施方案中，呈现了用于风险因素的鉴定、疾病的诊断和疾病的分级的方法，其涉及利用抗B7-H1抗体鉴定B7-H1的表达和/或过表达。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用与细胞上的B7-H1选择性结合的完全人抗体偶联物。抗体偶联物包含与B7-H1特异性地结合的抗体和标记。所述方法还包括观察患者中标记的存在。标记的相对高的量将表明疾病的相对高的风险并且标记的相对低的量将表明疾病的相对低的风险。在一个实施方案中，标记是绿色荧光蛋白。
本发明还提供了用于测定患者样本中B7-H1的存在和/或水平的方法，所述方法包括使如本文所公开的抗体与来自患者的生物样本相接触，并检测所述样本中所述抗体和B7-H1之间的结合的水平。在更具体的实施方案中，生物样本是血液、血浆或血清。
本发明的另一个实施方案包括通过使血清或细胞与本文所公开的抗体相接触并从而检测B7-H1的存在而用于诊断与细胞中B7-H1的表达有关的病症的方法。在一个实施方案中，病症可以是增殖或侵入相关疾病，包括但不限于，肿瘤性疾病。
在另一个实施方案中，本发明包括用于检测哺乳动物组织、细胞或体液中的B7-H1的测定试剂盒。所述试剂盒将用于筛选B7-H1相关疾病。所述试剂盒包括本发明的靶向结合剂或抗体和用于指示所述靶向结合剂或抗体与B7-H1(如果存在)的反应的工具。在一个实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一个实施方案中，结合B7-H1的抗体被标记。在另一个实施方案中，抗体是未标记的一抗且试剂盒还包括用于检测所述一抗的工具。在一个实施方案中，用于检测的工具包括为抗免疫球蛋白的标记的二抗。抗体可用选自由以下组成的组的标记物来标记：荧光染料、酶、放射性核素和不透射线的物质。
在一些实施方案中，可对本文所公开的靶向结合剂或抗体进行修饰以增强其固定补体并参与补体依赖性细胞毒性(CDC)的能力。在其它实施方案中，可对靶向结合剂或抗体进行修饰以增强其激活效应细胞并参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的能力。在另一些其它实施方案中，可对靶向结合剂或抗体进行修饰以增强其激活效应细胞并参与抗体依赖的细胞毒性(ADCC)的能力并增强其固定补体并参与补体依赖性细胞毒性(CDC)的能力。
在一些实施方案中，可对本文所公开的靶向结合剂或抗体进行修饰以降低其固定补体并参与补体依赖性细胞毒性(CDC)的能力。在其它实施方案中，可对靶向结合剂或抗体进行修饰以降低其激活效应细胞并参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的能力。在另一些其它实施方案中，可对如本文所公开的靶向结合剂或抗体进行修饰以降低其激活效应细胞并参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的能力并降低其固定补体并参与补体依赖性细胞毒性(CDC)的能力。
在某些实施方案中，如本文所公开的靶向结合剂或抗体和本发明的组合物的半衰期为至少约4至7天。在某些实施方案中，如本文所公开的靶向结合剂或抗体和本发明的组合物的平均半衰期为至少约2至5天、3至6天、4至7天、5至8天、6至9天、7至10天、8至11天、8至12天、9至13天、10至14天、11至15天、12至16天、13至17天、14至18天、15至19天或16至20天。在其它实施方案中，如本文所公开的靶向结合剂或抗体和本发明的组合物的平均半衰期为至少约17至21天、18至22天、19至23天、20至24天、21至25天、22至26天、23至27天、24至28天、25至29天或26至30天。在又一些另外的实施方案中，如本文所公开的靶向结合剂或抗体和本发明的组合物的半衰期可高达约50天。在某些实施方案中，可通过本领域中已知的方法来延长本发明的抗体和组合物的半衰期。所述延长可进而降低抗体组合物的施用量和/或频率。美国专利第6,277,375号；和国际公布第WO 98/23289号和第WO 97/3461号中公开了具有提高的体内半衰期的抗体和用于制备它们的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了制品，包括容器。所述容器包括含有如本文所公开的靶向结合剂或抗体的组合物，和说明组合物可用于治疗细胞黏附、侵入、血管生成和/或增殖相关疾病的说明书或标签，所述疾病包括但不限于，以B7-H1的表达或过表达为特征的疾病。
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗涉及B7-H1的表达的试剂盒，所述试剂盒包含如本文所公开的靶向结合剂或抗体和向需要治疗的受治疗者施用单克隆抗体的说明书。
本发明提供了包含变体Fc区的蛋白质制剂。即，非天然存在的Fc区，例如包含一种或多种非天然存在的氨基酸残基的Fc区。本发明的变体Fc区还涵盖包含氨基酸缺失、增加和/或修饰的Fc区。
包含Fc区的蛋白质的血清半衰期可通过增加Fc区对于FcRn的结合亲和力来提高。在一个实施方案中，Fc变体蛋白质相对于类似的分子具有增强的血清半衰期。
在另一个实施方案中，本发明提供了Fc变体，其中Fc区在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的230、330和332组成的组的一个或多个位置处包含至少一个非天然存在的氨基酸。在一个特定的实施方案中，本发明提供了Fc变体，其中Fc区包含至少一个选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的239D、330L和332E组成的组的至少一个非天然存在的氨基酸。任选地，Fc区还可在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的252、254和256组成的组的一个或多个位置处包含另外的非天然存在的氨基酸。在一个特定的实施方案中，本发明提供了Fc变体，其中Fc区包含选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的239D、330L和332E组成的组的至少一个非天然存在的氨基酸，和在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的252Y、254T和256E组成的组的一个或多个位置处的至少一个非天然存在的氨基酸。
在另一个实施方案中，本发明提供了Fc变体，其中Fc区在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的234、235和331组成的组的位置处包含至少一个非天然存在的氨基酸。在一个特定的实施方案中，本发明提供了Fc变体，其中Fc区包含选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的234F、235F、235Y、235E和331S组成的组的至少一个非天然存在的氨基酸。在一个另外的特定的实施方案中，本发明的Fc变体包含如由Kabat中所列的EU索引所编号的234F、235F和331S非天然存在氨基酸残基。在另一个特定的实施方案中，本发明的Fc变体包含如由Kabat中所列的EU索引所编号的234F、235Y和331S非天然存在氨基酸残。在另一个特定的实施方案中，本发明的Fc变体包含如由Kabat中所列的EU索引所编号的234F、235E和331S非天然存在氨基酸残基。任选地，Fc区还可在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的252、254和256组成的组的一个或多个位置处包含另外的非天然存在的氨基酸。在一个特定的实施方案中，本发明提供了Fc变体，其中Fc区包含选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的234F、235F、235Y、235E和331S组成的组的至少一个非天然存在的氨基酸；选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的234F、235F和331S组成的组的至少一个非天然存在的氨基酸；和在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的252Y、254T和256E组成的组的一个或多个位置处的至少一个非天然存在的氨基酸。如本文所用的，名称“OPT”和“TM”是同义的，且用来描述经工程化以引入三种突变的本发明的抗体；IgG分子的铰链区中的L234F和L235E和CH2结构域中的P331S，以消除其引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性的能力(Oganesyan V.等(2008),ActaCryst.,D64:700-704)。
在另一个实施方案中，本发明提供了Fc变体蛋白质制剂，其中Fc区在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的239、330和332组成的组的一个或多个位置处包含至少一个非天然存在的氨基酸。在一个特定的实施方案中，本发明提供了Fc变体蛋白质制剂，其中Fc区包含选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的239D、330L和332E组成的组的至少一个非天然存在的氨基酸。任选地，Fc区还可在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的252、254和256组成的组的一个或多个位置处包含另外的非天然存在的氨基酸。在一个特定的实施方案中，本发明提供了Fc变体蛋白质制剂，其中Fc区包含选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的239D、330L和332E组成的组的至少一个非天然存在的氨基酸和在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的252Y、254T和256E组成的组的一个或多个位置处的至少一个非天然存在的氨基酸。
在另一个实施方案中，本发明提供了Fc变体蛋白质制剂，其中Fc区在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的234、235和331组成的组的一个或多个位置处包含至少一个非天然存在的氨基酸。在一个特定的实施方案中，本发明提供了Fc变体蛋白质制剂，其中Fc区包含选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的234F、235F、235Y、235E和331S组成的组的至少一个非天然存在的氨基酸。任选地，Fc区还可在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的252、254和256组成的组的一个或多个位置处包含另外的非天然存在的氨基酸。在一个特定的实施方案中，本发明提供了Fc变体蛋白质制剂，其中Fc区包含选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的234F、235F、235Y、235E和331S组成的组的至少一个非天然存在的氨基酸；和在选自由如由Kabat中所列的EU索引所编号的252Y、254T和256E组成的组的一个或多个位置处的至少一个非天然存在的氨基酸。
用于产生非天然存在的Fc区的方法是本领域中已知的。例如，可通过诱变方法来产生氨基酸置换和/或缺失，所述诱变方法包括但不限于，定点诱变(Kunkel,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:488-492(1985))、PCR诱变(Higuchi,in″PCR Protocols:A Guide to Methods andApplications″,Academic Press,San Diego,第177-183页(1990))和盒诱变(Wells等,Gene 34:315-323(1985))。优选地，定点诱变通过重叠延伸PCR方法来进行(Higuchi,in″PCR Technology:Principles andApplications for DNA Amplification″,Stockton Press,New York,第61-70页(1989))。还可使用重叠延伸PCR的技术(Higuchi,ibid.)以将任何需要的突变引入靶序列(起始DNA)中。例如，重叠延伸方法中的第一轮PCR包括用外部引物(引物1)和内部诱变引物(引物3)，和分别地用第二外部引物(引物4)和内部引物(引物2)扩增靶序列，产生了两个PCR片段(片段A和B)。设计内部诱变引物(引物3)以含有针对具体指定所需突变的靶序列的错配。在第二轮PCR中，利用两个外部引物(引物1和4)通过PCR扩增第一轮PCR的产物(片段A和B)。用限制酶消化所得的全长PCR片段(片段C)，并将所得的限制酶片段克隆到适当的载体中。作为诱变的第一步，将起始DNA(例如，编码Fc融合蛋白、抗体或仅Fc区)可操作地克隆到诱变载体中。设计引物以反映需要的氨基酸置换。用于产生变体Fc区的其它方法是本领域中已知的(参见，例如，美国专利第5,624,821号；第5,885,573号；第5,677,425号；第6,165,745号；第6,277,375号；第5,869,046号；第6,121,022号；第5,624,821号；第5,648,260号；第6,528,624号；第6,194,551号；第6,737,056号；第6,821,505号；第6,277,375号；美国专利公布第2004/0002587号和PCT公布WO 94/29351；WO99/58572；WO 00/42072；WO 02/060919；WO 04/029207；WO04/099249；WO 04/063351)。
在本发明的一些实施方案中，对本文提供的抗体的糖基化形式进行修饰以增强ADCC和CDC效应功能。参见Shields RL等,(2002)JBC.277:26733；Shinkawa T等,(2003)JBC.278:3466和Okazaki A等,(2004)J.Mol.Biol.,336:1239。在一些实施方案中，Fc变体蛋白质包含一个或多个工程化的糖型，即，与包含Fc区的分子共价结合的碳水化合物组合物。工程化的糖型可用于多种目的，包括但不限于增强或降低效应功能。工程化的糖型可通过本领域中的技术人员已知的任何方法来产生，例如通过利用工程化的或变体表达菌株，通过与一种或多种酶(例如DI N-乙酰葡糖胺基转移酶(GnTIII))共表达，通过在不同的生物体或来自不同的生物体的细胞系中表达包含Fc区的分子，或通过在表达包含Fc区的分子之后修饰碳水化合物。用于产生工程化的糖型的方法是本领域中已知的，且包括但不限于以下中描述的那些：Umana等,1999,Nat.Biotechnol 17:176-180；Davies等,20017Biotechnol Bioeng 74:288-294；Shields等,2002,J Biol Chem277:26733-26740；Shinkawa等,2003,J Biol Chem 278:3466-3473)美国专利第6,602,684号；美国专利第10/277,370号；美国专利第10/113,929号；PCT WO 00/61739A1；PCT WO 01/292246A1；PCT WO02/311140A1；PCT WO 02/30954A1；PotillegentTM技术(Biowa,Inc.Princeton,N.J.)；GlycoMAbTM糖基化工程技术(GLYCARTbiotechnology AG,Zurich,Switzerland)。参见，例如，WO 00061739；EA01229125；US 20030115614；Okazaki等,2004,JMB,336:1239-49。
本领域中还已知，可对Fc区的糖基化进行修改以增强或降低效应功能(参见，例如，Umana等,1999,Nat.Biotechnol 17:176-180；Davies等,2001,Biotechnol Bioeng 74:288-294；Shields等,2002,J BiolChem 277:26733-26740；Shinkawa等,2003,J Biol Chem278:3466-3473)美国专利第6,602,684号；美国专利第10/277,370号；美国专利第10/113,929号；PCT WO 00/61739A1；PCT WO01/292246A1；PCT WO 02/311140A1；PCT WO 02/30954A1；PotillegentTM技术(Biowa,Inc.Princeton,N.J.)；GlycoMAbTM糖基化工程技术(GLYCART biotechnology AG,Zurich,Switzerland)。因此，在一个实施方案中，本发明的抗体的Fc区包含氨基酸残基的改变的糖基化。在另一个实施方案中，氨基酸残基的改变的糖基化导致降低的效应功能。在另一个实施方案中，氨基酸残基的改变的糖基化导致增强的效应功能。在一个特定的实施方案中，Fc区具有降低的岩藻糖基化。在另一个实施方案中，Fc区是非典型岩藻糖基化的(参见，美国专利申请公布第2005/0226867号)。
附图简述
图1是显示在磁珠测定(beads assay)中本发明的抗B7-H1抗体对T细胞增殖的作用的柱状图。
图2是显示在DCMLR测定中由于本发明的抗B7-H1抗体引起T细胞增殖的增强的柱状图。
图3是显示在DCMLR测定中由于本发明的抗B7-H1抗体引起IFN-γ释放的柱状图。
图4是显示在人PD1/人B7-H1配体抑制测定中由于本发明的抗B7-H1抗体引起抗B7-H1IC50的95%置信区间，以评估IgG种类转换和种系对抗体活性的影响的图。
图5是显示来自ELISA测定的结果的线形图，进行所述ELISA测定以评估本发明的抗B7-H1抗体与共调节抗原的交叉反应性。
图6是显示在体外Tet-回忆测定(Tet-recall assay)中本发明的抗B7-H1抗体的作用的柱状图。
图7是显示来自利用Tet回忆测定测试本发明的抗B7-H1抗体的激动活性的结果的柱状图。
图8A/B/C是显示在小鼠异种移植模型中本发明的抗B7-H1抗体对HPAC细胞的作用的线形图。
图9A/B/C是显示在小鼠异种移植模型中本发明的抗B7-H1抗体对A375细胞的作用的线形图。
图10A/B是显示在小鼠异种移植模型中本发明的抗B7-H1抗体对HPAC细胞的作用的线形图。
图11是显示在小鼠异种移植模型中本发明的抗B7-H1抗体对HPAC细胞的作用的线形图。
图12A/B/C/D是显示在小鼠异种移植模型中本发明的抗B7-H1抗体对A375细胞的作用的线形图。
图13A/B是显示在小鼠异种移植模型中，在存在或不存在T细胞的情况下，本发明的抗B7-H1抗体对A375细胞的作用的线形图。
图14A/B是显示在小鼠异种移植模型中，在存在或不存在T细胞的情况下，本发明的抗B7-H1抗体对A375细胞的作用的线形图。
图15是显示在小鼠异种移植模型中本发明的抗B7-H1抗体对A375细胞的作用的线形图。
定义
除非另外定义，本文所用的科学和技术术语具有本领域中的普通技术人员所通常理解的含义。并且，除文中另外需要，单数的术语应包括复数并且复数的术语应包括单数。一般，与本文所描述的细胞和组织培养、分子生物学和蛋白质和寡核苷酸或多核苷酸化学和杂交有关的所用的命名法，和其技术是本领域中熟知并常用的那些。
对于重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染法)使用了标准技术。酶促反应和纯化技术根据制造商的说明书来进行或如本领域中通常实现的来进行或如本文所描述的来进行。上述技术和方法一般根据本领域中熟知的常规方法进行，且如贯穿本说明所引用和讨论的多个一般文献和更具体的文献中所描述。参见例如，例如，Sambrook等Molecular Cloning:A LaboratoryManual(第3版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold SpringHarbor,N.Y.(2001))，其通过引用并入本文。与本文所描述的分析化学、合成有机化学与医学和药物化学有关的所用的命名法和其实验室方法和技术是本领域中熟知和常用的那些。对用化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送和患者的治疗使用了标准技术。
如根据本公开内容所用的，除非另外指明，应理解以下的术语具有以下的含义：
拮抗剂或抑制剂可以是多肽、核酸、碳水化合物、脂质、小分子量化合物、寡核苷酸、寡肽、RNA干扰(RNAi)、反义核酸、重组蛋白、抗体或其片段或其偶联物或融合蛋白。关于RNAi的综述参见Milhavet O,Gary DS,Mattson MP.(Pharmacol Rev.2003Dec;55(4):629-48.综述)和反义核酸(参见Opalinska JB,Gewirtz AM.(Sci STKE.2003 Oct 28;2003(206):第47页)。
化合物指分子量小于约2000道尔顿的任何小分子量化合物。
术语“B7-H1”指人B7-H、B7H1、B7-H1、B7同系物1、CD274抗原、PDCD1L1、PDCD1LG1、PDCD1配体1、PDL1、PD-L1、程序性细胞死亡1配体1前体或程序性死亡配体1。
术语“中和”或“抑制”当指靶向结合剂诸如抗体时，涉及所述药剂消除、降低或显著降低靶抗原的活性的能力。因此，“中和”本发明的抗B7-H1抗体能够消除或显著降低B7-H1的活性。中和、拮抗或抑制特异性结合B7-H1的抗体可以，例如，通过阻断B7-H1与其同源配体的结合而起作用。理想地，针对B7-H1的中和抗体抑制B7-H1介导的T细胞免疫力的抑制。中和、拮抗或抑制特异性结合B7-H1的抗体可以，例如，通过抑制B7-H1与PD-1和/或B7-1的结合来起作用。
“抑制B7-H1的生物活性”涵盖与本发明的靶向结合剂或抗体不存在时的生物活性相比较将B7-H1活性抑制至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
术语“多肽”在本文用作指天然蛋白质、片段或多肽序列的类似物的通用术语。因此，天然蛋白质、片段和类似物是多肽类的物质。根据本发明优选的多肽包括人免疫球蛋白重链分子和人免疫球蛋白κ轻链分子，以及通过包含免疫球蛋白重链分子与免疫球蛋白轻链分子(诸如免疫球蛋白κ轻链分子或免疫球蛋白λ轻链分子)的组合形成的抗体分子，或者相反，以及其片段和类似物。根据本发明优选的多肽还可单独地包括人免疫球蛋白重链分子或其片段。
如本文所用的应用于对象的术语“天然存在的”，指对象可发现于自然界的事实。例如，存在于可分离自自然界中的来源的生物体(包括病毒)中的多肽或多核苷酸序列，且其未在实验室中经人工有意地修饰，或是天然存在的。
如本文所用的术语“控制序列”指引起或影响其所连接的编码序列的表达和加工所必需的多核苷酸序列。所述控制序列的性质取决于宿主生物体而不同；在原核生物中，所述控制序列一般包括启动子、核糖体结合位点和转录终止序列；在真核生物中，一般地，所述控制序列可包括启动子、增强子、内含子、转录终止序列、聚腺苷酸化信号序列和5′和3′非翻译区。术语“控制序列”意在包括，最小限度地，其存在是表达和加工所必需的所有组分，且还可包括其存在是有利的另外的组分，例如，前导序列和融合伴侣序列。
如本文所提到的术语“多核苷酸”意为长度至少10个碱基的核苷酸的聚合形式，无论是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸或每种类型的核苷酸的修饰形式，或RNA-DNA异源双链体。该术语包括DNA的单链形式和双链形式。
本文所提到的术语“寡核苷酸”包括由天然存在的和非天然存在的连接物连接在一起的天然存在的和修饰的核苷酸。寡核苷酸是多核苷酸子集(subset)，其一般包括200个碱基或更少的长度。优选地，寡核苷酸为10至60个碱基的长度且最优选地为12、13、14、15、16、17、18、19或20至40个碱基的长度。寡核苷酸通常是单链的，例如，对于探针而言；虽然寡核苷酸可以是双链的，例如，用于构建基因突变体。寡核苷酸还可以是有义寡核苷酸或反义寡核苷酸。
本文所提到的术语“天然存在的核苷酸”包括脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸。本文所提到的术语“修饰的核苷酸”包括具有修饰的或取代的糖基等的核苷酸。本文所提到的术语“寡核苷酸连接物”包括诸如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、砷代磷酸酯、二砷代磷酸酯、酒精苯胺硫代磷酸酯(phosphoroanilothioate)、缩苯胺磷酸酯(phosphoraniladate)、磷酰胺酯(phosphoroamidate)等的寡核苷酸连接物。参见，例如，LaPlanche等Nucl.Acids Res.14:9081(1986)；Stec等J.Am.Chem.Soc.106:6077(1984)；Stein等Nucl.Acids Res.16:3209(1988)；Zon等Anti-Cancer Drug Design 6:539(1991)；Zon等Oligonucleotides andAnalogues:A Practical Approach,第87-108页(F.Eckstein,编,Oxford University Press,Oxford England(1991))；Stec等美国专利第5,151,510号；Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90:543(1990)，其公开内容通过引用并入本文。寡核苷酸可包括用于检测的标记(如果需要的话)。
本文所提到的术语“选择性地杂交”意为可检测地和特异性地结合。在使与非特异性核酸可检测的结合的可识别的量最小化的杂交和洗涤条件下，多核苷酸、寡核苷酸和其片段选择性地与核酸链杂交。可使用高严格条件来获得如本领域中已知的和本文所讨论的选择性的杂交条件。一般，目标多核苷酸、寡核苷酸或抗体片段和核酸序列之间的核酸序列同源性将至少80%，且更通常地具有优选地至少85%、90%、95%、99%和100%渐增的同源性。
严格杂交条件包括但不限于，在约45℃C下在6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)(0.9M NaCl/90mM柠檬酸钠，pH 7.0)中与滤膜结合的DNA杂交，然后在约50-65℃下在0.2X SSC/0.1%SDS中洗涤一次或多次；高度严格条件比如在约45℃下在6X SSC中与滤膜结合的DNA杂交，然后在约60℃下在0.1X SSC/0.2%SDS中洗涤一次或多次；或本领域中的技术人员已知的任何其它严格杂交条件(参见，例如，Ausubel,F.M.等，编.1989 Current Protocols in Molecular Biology,第1卷,Green Publishing Associates,Inc.and John Wiley and Sons,Inc.,NY于第6.3.1页至第6.3.6页和第2.10.3页)。
如果其序列之间具有部分或完全的同一性，则两个氨基酸序列是“同源的”。例如，85%同源性意为当关于最大匹配比对两个序列时85%的氨基酸是相同的。最大匹配中允许空位(两个匹配的序列的任何一个中)；5个或更少的空位长度是优选的，且2个或更少的空位是更优选的。可选地和优选地，如果利用程序ALIGN在突变数据矩阵和6或更大的空位罚值情况下两个蛋白质序列(或来源于其的长度至少约30个氨基酸的多肽序列)具有大于5(以标准偏差单位表示)的比对评分，则如本文所定义的该术语，它们是同源的。参见Dayhoff，M.O.,于Atlas of Protein Sequence and Structure,第101-110页(第5卷,National Biomedical Research Foundation(1972))和该卷的增刊2,第1-10页。当利用ALIGN程序进行优化的比对时，如果其氨基酸大于或等于50%同一性，则两个序列或其部分是更优选地同源的。应认识到在两个直系同源序列中可存在同源的不同区域。例如，小鼠的功能位点和人直系同源物比非功能区域具有更高程度的同源性。
本文所用的术语“对应于”意为多核苷酸序列对于参考多核苷酸序列的全部或部分是同源的(即，与之相同的，非严格地进化上相关的)，或意为多肽序列与参考多肽序列是相同的。
相比之下，本文所用的术语“互补于”意为互补序列与参考多核苷酸序列的全部或部分是同源的。例如，核苷酸序列“TATAC”对应于参考序列“TATAC”且与参考序列“GTATA”互补。
术语“序列同一性”意为两个多核苷酸序列或氨基酸序列在比较窗口上是相同的(即，在核苷酸对核苷酸或残基对残基的基础上)。术语“序列同一性百分比”的计算是通过比较比较窗口上两个优化比对的序列，确定在两个序列中都存在的相同的核苷酸碱基(例如，A、T、C、G、U或I)或氨基酸残基的位置的数目以生成匹配位置的数目，用匹配位置的数目除以比较窗口中的总位置数目(即，窗口尺寸)，并将结果乘以100以生成序列同一性百分比。如本文所用的术语“基本同一性”代表多核苷酸或氨基酸序列的特性，其中所述多核苷酸或氨基酸包括如至少18个核苷酸(6个氨基酸)位置的比较窗口上，通常至少24-48个核苷酸(8-16个氨基酸)位置的窗口上与参考序列相比较具有至少85%序列同一性，优选地至少90%至95%序列同一性，更优选地至少99%序列同一性的序列，其中所述序列同一性百分比通过在比较窗口上将参考序列与可包括为参考序列的总共20%或更少的缺失或添加的序列相比较来计算。参考序列可以是较大序列的子集。如本文所用的，20种常见氨基酸和其缩写遵照常规用法。参见Immunology-A Synthesis(第2版,E.S.Golub和D.R.Gren,编,SinauerAssociates,Sunderland,Mass.(1991))，其通过引用并入本文。20种常见氨基酸的立体异构体(例如，D-氨基酸)、非天然氨基酸诸如α-、α-二取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸和其它非常见氨基酸也可以为用于本发明的多肽的适宜的组分。非常见氨基酸的实例包括：4-羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、ε-N,N,N-三甲基赖氨酸、ε-N-乙酰基赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰基丝氨酸、N-甲酰甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟赖氨酸、σ-N-甲基精氨酸和其它相似的氨基酸和亚氨基酸(例如，4-羟脯氨酸)。根据标准用法和常规，在本文所用的多肽符号中，左手方向是氨基末端方向和右手方向是羧基末端方向。同样地，除非另外指明，单链多核苷酸序列的左手端是5′端；双链多核苷酸序列的左手方向是指5′方向。初生RNA转录物的5′到3′添加的方向是指转录方向；DNA链上与RNA具有相同的序列且为RNA转录物的5′到5′末端的序列区域是指“上游序列”；DNA链上与RNA具有相同的序列且为RNA转录物的3′到3′末端的序列区域是指“下游序列”。如应用于多肽的，术语“基本同一性”意为当诸如通过程序GAP或BESTFIT利用缺省空位权重进行优化比对时，两个肽序列共有至少80%序列同一性，优选地至少90%序列同一性，更优选地至少95%序列同一性，和最优选地至少99%序列同一性。优选地，相同的残基位置因保守氨基酸置换而不相同。保守氨基酸置换指具有相似的侧链的残基的可交换性。例如，具有脂肪族侧链的氨基酸的组是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；具有脂肪族烃基侧链的氨基酸的组是丝氨酸和苏氨酸；具有含酰胺的侧链的氨基酸的组是天冬酰胺和谷氨酰胺；具有芳香族侧链的氨基酸的组是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；具有碱性侧链的氨基酸的组是赖氨酸、精氨酸和组氨酸；和具有含硫的侧链的氨基酸的组是半胱氨酸和蛋氨酸。优选的保守氨基酸置换组是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸，苯丙氨酸-酪氨酸，赖氨酸-精氨酸，丙氨酸-缬氨酸，谷氨酸-天冬氨酸，和天冬酰胺-谷氨酰胺。如本文所讨论的，抗体或免疫球蛋白分子的氨基酸序列中的较小变异考虑包括在本发明中，只要氨基酸序列中的变异维持与本文所描的抗体或免疫球蛋白分子至少75%、更优选地至少80%、90%、95%和最优选地99%序列同一性。尤其是，考虑了保守氨基酸替换。保守替换是在具有相关侧链的氨基酸种类中发生的那些。一般，将所编码的氨基酸分成以下的类：(1)酸性=天冬氨酸、谷氨酸；(2)碱性=赖氨酸、精氨酸、组氨酸；(3)非极性=丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸；和(4)不带电荷的极性=甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。更优选的种类是：丝氨酸和苏氨酸是脂肪族烃基种类；天冬酰胺和谷氨酰胺是含酰胺种类；丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸是脂肪族种类；和苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸是芳香族种类。例如，以下单独的替换是合理预期的：用异亮氨酸或缬氨酸替换亮氨酸、用谷氨酸替换天冬氨酸、用丝氨酸替换苏氨酸或用结构上相关的氨基酸对氨基酸进行相似的替换将不会对所得分子的结合功能或性质具有较大影响，尤其是如果替换不涉及框架位点内的氨基酸。氨基酸改变是否导致功能性的肽可容易地通过测定多肽衍生物的特定的活性来确定。本文详细描述了测定。抗体或免疫球蛋白分子的片段或类似物可容易地通过本领域中的那些普通技术人员来制备。片段或类似物的优选的氨基末端和羧基末端发生在功能域的边界附近。结构域和功能域可通过将核苷酸和/或氨基酸序列数据与公开的或专有的序列数据库进行比较来鉴定。优选地，使用计算机比较方法来鉴定发生于已知结构和/或功能的其它蛋白质中的序列基序或预测的蛋白质的构象结构域。鉴定折叠为已知的三维结构的蛋白序列的方法是已知的。Bowie等Science 253:164(1991)。因此，前述实例证明本领域中的技术人员可识别可用来限定根据本文所描述的抗体的结构域和功能域的序列基序和结构构象。谷氨酰胺酰基残基和天冬酰胺酰基残基对对应的谷氨酰基残基和天冬氨酰基残基分别是脱酰胺的。这些残基在中性或碱性条件下是脱脱酰胺的。这些残基的脱酰胺形式在本发明的范围之内。
一般，蛋白质中的半胱氨酸残基当是折叠的蛋白质区域的部分时，参与半胱氨酸-半胱氨酸二硫键或立体上防止二硫键形成。蛋白质中的二硫键形成是复杂的过程，其由环境的氧化还原电势和专门的硫醇二硫化物交换酶来确定(Creighton,Methods Enzymol.107,305-329,1984；Houee-Levin,Methods Enzymol.353,35-44,2002)。当半胱氨酸残基在蛋白质结构中不具有一对，且不从立体上防止折叠时，其可在称为二硫键重排列(disulfide shuffling)的过程中与来自溶液中游离的半胱氨酸形成二硫键。在称作二硫键争夺(disulfidescrambling)的另一过程中，游离半胱氨酸还可干扰天然存在的二硫键(比如存在于抗体结构中的那些)并导致低的结合、低的生物活性和/或低的稳定性。
优选的氨基酸置换是以下的那些：(1)降低对蛋白质水解的易感性，(2)降低对氧化的易感性，(3)改变用于形成蛋白质复合物的结合亲和力，(4)改变结合亲和力，和(4)赋予或改变所述类似物的其它物理化学或功能性质。类似物可包括除天然存在的肽序列之外的序列的多种突变蛋白质。例如，可在天然存在的序列(优选地在形成分子间接触的结构域外部的多肽的部分)中进行单个或多个氨基酸置换(优选地为保守氨基酸置换)。保守氨基酸置换应当基本上不改变亲代序列的结构特性(例如，替换氨基酸不应该易于破坏在亲代序列中出现的螺旋，或破坏表征亲代序列的二级结构的其它类型)。本领域中识别的多肽二级结构和三级结构的实例描述于Proteins,Structures andMolecular Principles(Creighton,Ed.,W.H.Freeman and Company,NewYork(1984))；Introduction to Protein Structure(C.Branden和J.Tooze,编,Garland Publishing,New York,N.Y.(1991))；和Thornton等Nature354:105(1991)，其均通过引用并入本文。此外，可使用这样的方法来进行参与链内二硫键的一个或多个可变区半胱氨酸残基的氨基酸置换或缺失以产生缺少一个或多个链内二硫键的抗体分子。
术语“CDR区”或“CDR”意在表示赋予抗体抗原结合特异性的抗体的重链和轻链的高变区。CDR可根据Kabat系统(Kabat,E.A.等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版.USDepartment of Health and Human Services,Public Service,NIH,Washington)和更近的版本来定义。抗体通常含有3个重链CDR和3个轻链CDR。本文使用术语CDR来表示，根据情况，这些区域之一或这些区域的一些或甚至全部，这些区域含有负责通过抗体对其识别的抗原或表位的亲和力进行结合的氨基酸残基的大部分。
重链(HCDR3)的第三CDR具有较大尺寸的可变性(较大多样性基本上由于使其产生的基因的排列机制)。虽然已知最长的尺寸为26，其可短至2个氨基酸。CDR长度还可根据特定的基本框架可适应的长度来变化。功能上，HCDR3在决定抗体的特异性中起部分作用(Segal等,PNAS,71:4298-4302,1974,Amit等,Science,233:747-753,1986,Chothia等,J.Mol.Biol.,196:901-917,1987,Chothia等,Nature,342:877-883,1989,Caton等,J.Immunol.,144:1965-1968,1990,Sharon等,PNAS,87:4814-4817,1990,Sharon等,J.Immunol.,144:4863-4869,1990,Kabat等,J.Immunol.,147:1709-1719,1991)。
本文所提到的术语“CDR的组”包括CDR1、CDR2和CDR3。因此，HCDR的组指HCDR1、HCDR2和HCDR3，和LCDR的组指LCDR1、LCDR2和LCDR3。
本发明的VH和VL域和CDR的变体，包括其氨基酸序列在本文列出且其可应用于B7-H1的靶向结合剂和抗体的那些，可通过序列改变或突变方法和筛选具有需要的特性的抗原靶向来获得。需要的特性的实例包括但不限于：相对于对抗原特异的已知抗体，对抗原增高的结合亲和力；相对于对抗原特异性的已知抗体，增高的抗原活性的中和(如果活性是已知的)；在特定的摩尔比率时与已知抗体或配体对抗原的特定的竞争能力；免疫沉淀配体-受体复合物的能力；与特定的表位结合的能力；线性表位，例如，利用肽结合扫描鉴定的肽序列，例如，利用线性和/或限定构象中筛选的肽；构象表位，由非连续残基所形成；调节B7-H1或下游分子的新型生物活性的能力；结合和/或中和B7-H1和/或任何其它需要的性质的能力。在CDR、抗体VH或VL域和抗原结合位点的氨基酸序列中进行置换所需的技术是本领域中可获得的。可产生本文所公开的抗体分子的变体并用于本发明。继计算机化学在将多变量数据分析技术应用于结构/性质活性关系中的先导之后(Wold,等Multivariate data analysis in chemistry.Chemometrics-Mathematics and Statistics in Chemistry(编:B.Kowalski),D.Reidel Publishing Company,Dordrecht,Holland,1984)，利用熟知的数学技术可推导定量的抗体活性-性质关系，所述数学技术诸如统计回归、模式识别和分类(Norman等Applied RegressionAnalysis.Wiley-Interscience;第3版(April 1998)；Kandel,Abraham &Backer,Eric.Computer-Assisted Reasoning in Cluster Analysis.PrenticeHall PTR,(5月11日,1995)；Krzanowski,Wojtek.Principles ofMultivariate Analysis:A User’s Perspective(Oxford Statistical ScienceSeries,No 22(Paper)).Oxford University Press;(December 2000)；Witten,Ian H.& Frank,Eibe.Data Mining:Practical Machine LearningTools and Techniques with Java Implementations.Morgan Kaufmann;(October 11,1999)；Denison David G.T.(Editor),Christopher C.Holmes,Bani K.Mallick,Adrian F.M.Smith.Bayesian Methods forNonlinear Classification and Regression(Wiley Series in Probability andStatistics).John Wiley & Sons;(July 2002)；Ghose,Arup K.&Viswanadhan,Vellarkad N.Combinatorial Library Design andEvaluation Principles,Software,Tools,and Applications in DrugDiscovery)。在一些情况中，抗体的性质可来源于抗体序列、功能结构和三维结构的经验和理论模型(例如，可能接触残基或计算的物理化学性质的分析，且可单独地和组合地考虑这些性质。由VH域和VL域组成的抗体抗原结合位点通常由6个多肽的环形成：来自轻链可变域(VL)的3个和来自重链可变域(VH)的三个。对已知原子结构的抗体的分析已阐明了抗体结合位点的序列和三维结构之间的关系。这些关系暗示，除VH结构域中的第3区(环)，结合位点环具有少量的主链构象之一：典型结构。已显示在特定的环中形成的典型结构通过其大小和在环和框架区二者中的关键位点处某些残基的存在来确定。
该序列-结构关系的研究可用于预测已知序列(除未知的三维结构之外)的抗体中的那些残基，其在维持其CDR环的三维结构且从而维持结合特异性中是重要的。这些预测可通过将预测与来自先导最优实验的输出信息相比较来支持。在一个结构方法中，可利用任何免费提供的或商业上的软件包(诸如WAM)来创建抗体分子的模型。然后可使用蛋白质可视和分析软件包(诸如Insight II(Accelrys,Inc.)或DeepView)来评估CDR中的每个位置处可能的置换。然后可利用该信息来进行可能对活性具有极小影响或有利的影响或赋予其它需要的性质的置换。
如本文所用的术语“多肽片段”指具有氨基末端和/或羧基末端缺失的多肽，但其中其余的氨基酸序列与所推断的天然存在的序列中的对应的位置相同，例如来自全长cDNA序列。片段长度通常为至少5个、6个、8个或10个氨基酸，优选长度为至少14个氨基酸，更优选长度为至少20个氨基酸，通常长度为至少50个氨基酸，和甚至更优选长度为至少70个氨基酸。如本文所用的术语“类似物”指由与所推断的氨基酸序列的部分具有充分同一性的至少25个氨基酸的片段组成的多肽，且其具有以下性质中的至少一个：(1)在适宜的结合条件下，与B7-H1的特异性结合，(2)阻断适当的B7-H1蛋白结合的能力，或(3)抑制B7-H1活性的能力。通常，多肽类似物包含关于天然存在的序列的保守氨基酸置换(或增加或缺失)。类似物长度通常为至少20个氨基酸，优选长度为至少50个氨基酸或更长，且可通常与全长天然存在的多肽一样长。
肽类似物常作为具有与模板肽类似的性质的非肽药物而用于药物工业中。这些类型的非肽化合物被称作“肽模拟物”或“类肽物”。Fauchere,J.Adv.Drug Res.15:29(1986)；Veber和Freidinger TINS第392页(1985)；和Evans等J.Med.Chem.30:1229(1987)，其通过引用并入本文。常借助于计算机的分子建模来开发这样的化合物。与治疗上有用的肽在结构上相似的肽模拟物可用于产生等效治疗或预防作用。一般，类肽物在结构上与范例肽(paradigm polypeptide)(即，具有生化性质或药理活性的多肽)相似，诸如人抗体，但其具有通过本领域中熟知的方法用选自由--CH2NH--、--CH2S--、--CH2-CH2--、--CH=CH--(顺式和反式)、--COCH2--、--CH(OH)CH2--和--CH2SO--组成的组的链接任选地替换的一个或多个肽链接。共有序列的一个或多个氨基酸被相同类型的D-氨基酸的系统置换(例如，D-赖氨酸替代L-赖氨酸)可用来产生更稳定的肽。并且，可通过了本领域中已知的方法来产生包含共有序列或基本上相同的共有序列变异的限定肽(Rizo和Gierasch Ann.Rev.Biochem.61:387(1992)，通过引用并入本文)；例如，通过添加能够形成使肽环化的分子内二硫键的内部半胱氨酸残基。
如本文所用的“抗体”(免疫球蛋白)可以是单独的或与已知技术所提供的其它氨基酸序列组合的寡克隆抗体、多克隆抗体、单克隆抗体(包括全长的单克隆抗体)、驼化的抗体(camelised antibody)、嵌合抗体、CDR移植抗体、多特异性抗体、双特异性抗体、催化抗体、嵌合抗体、人源化抗体、完全人抗体、抗独特型抗体和可以溶解的形式或结合的形式来标记的抗体以及其片段、变体或衍生物。抗体可来源于任何物种。抗体包含多肽或多肽的组，其由至少一个结合结构域组成，所述结合结构域从具有三维结合空间的多肽链的折叠形成，其中内表面形状和电荷分布与抗原的抗原决定簇的特征互补。抗体通常具有四聚形式，包含两个相同的多肽链的对，每对具有一条“轻”链和一条“重”链。每条轻/重链的可变区形成抗体结合位点。天然抗体通常是约150,000道尔顿的异源四聚体糖蛋白，由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链连接，而不同免疫球蛋白同种型的重链之间的二硫键的数目不同。每条重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫桥。每条重链在一端具有可变域(VH)，其后为大量恒定域。每条轻链在一端(VL)具有可变域且在另一端具有恒定域；轻链的恒定域与重链的第一个恒定域相对，且轻链可变域与重链的可变域相对。基于轻链恒定区的氨基酸序列将轻链分类为λ链或κ链。κ轻链的可变域在本文中还可表示为VK。术语“可变区”还可用来描述重链或轻链的可变域。认为特定的氨基酸残基在轻链可变域和重链可变域之间形成分界。每条轻/重链对的可变区形成抗体结合位点。所述抗体可来源于任何哺乳动物，包括但不限于，人、猴、猪、马、兔、狗、猫、小鼠等。
术语“抗体”包括本发明的抗体的结合片段，示例性的片段包括单链Fv(scFv)、单链抗体、单结构域抗体、结构域抗体、Fv片段、Fab片段、F(ab)′片段、F(ab′)2片段，表现出需要的生物活性的抗体片段、二硫键稳定的可变区(dsFv)、二聚可变区(双链抗体)、抗独特型(抗Id)抗体(包括，例如，对于本发明的抗体的抗Id抗体)、胞内抗体、线性抗体、单链抗体分子和从抗体片段形成的多特异性抗体和以上中任何的表位结合片段。尤其是，抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性片段，即，含有抗原结合位点的分子。免疫球蛋白分子可以是任何类型的(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)，任何种类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类的。
用酶(木瓜蛋白酶)消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，也称作“Fab”片段，和“Fc”片段，其不具有抗原结合活性但具有结晶的能力。用酶(胃蛋白酶)消化抗体产生F(ab′)2片段，其中抗体分子的两个臂保持相连且包含两个抗原结合位点。F(ab′)2片段具有交联抗原的能力。
当在本文使用时，“Fv”指保持抗原识别位点和抗原结合位点二者的抗体的最小片段。该区域由紧密的非共价结合或共价结合的一个重链可变域和一个轻链可变域的二聚体组成。在这种构型中：每个可变域的3个CDR相互作用以限定VH-VL二聚体的表面的抗原结合位点。总之，6个CDR赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使在低于完整的结合位点的亲和力时，单一可变域(或仅包含对抗原特异的3个CDR的一半)还具有识别和结合抗原的能力。
当在本文中使用时，“Fab”指抗体的片段，其包含轻链的恒定域和重链的CH1域。
当在本文中使用时，“dAb”指作为人抗体的最小功能结合单位的抗体的片段。“dAb”是单一结构域抗体且包含抗体重链的可变域(VH域)或抗体轻链的可变域(VL域)。每个dAb含有6个天然存在的CDR中的3个(Ward等,Binding activities of a repertoire of singleimmunoglobulin variable domains secreted from Escherichia coli.Nature341,544-546(1989);Holt,等,Domain antibodies:protein for therapy,Trends Biotechnol.21,484-49(2003))。其分子量范围从11kDa到15kDa，它们比抗原结合片段(Fab)2小4倍且是单链Fv(scFv)分子大小的一半。
当在本文中使用时，“驼源”指由重链二聚物组成的抗体分子，其缺少轻链，但却具有大量的抗原结合组成组分(Hamers-Casterman C,Atarhouch T,Muyldermans S,Robinson G,Hamers C,Songa EB,Bendahman N,Hamers R(1993)Naturally occurring antibodies devoidof light chains.Nature 363:446-448)。
术语“双链抗体”指具有两个抗原结合位点的小抗体片段，其片段包括在同一多肽链(VH-VL)中与轻链可变域(VL)相连的重链可变域(VH)。通过利用足够短的连接物来使同一链上的两个结构域之间配对，促使结构域与另一链的互补域配对并构建两个抗原结合位点。双链抗体更充分地描述于，例如，EP 404,097；WO 93/11161；和Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)。
已显示完整抗体的片段可执行结合抗原的功能。结合片段的实例是(Ward,E.S.等,(1989)Nature 341,544-546)由VL、VH、CL和CH1结构域组成的Fab片段；(McCafferty等(1990)Nature,348,552-554)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(Holt等(2003)Trends inBiotechnology 21,484-490)由单一抗体的VL和VH域组成的Fv片段；(iv)dAb片段(Ward,E.S.等,Nature 341,544-546(1989),McCafferty等(1990)Nature,348,552-554,Holt等(2003)Trends in Biotechnology 21,484-490)其由VH或VL域组成；(v)分离的CDR区；(vi)F(ab′)2片段，包含两个相连的Fab片段的二价片段(vii)单链Fv分子(scFv)，其中VH域与VL域由肽连接物相连，其使两个结构域结合以形成抗原结合位点(Bird等,(1988)Science,242,423-426,,Huston等,(1988)PNASUSA,85,5879-5883)；(viii)双特异性单链Fv二聚体(PCT/US92/09965)和(ix)“双链抗体”，通过基因融合构建的多价片段或多特异性片段(WO94/13804;Holliger,P.(1993)等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 906444-6448,)。Fv、scFv或双链抗体分子可通过连接VH和VL域的二硫桥的掺入来稳定(Reiter,Y.等,Nature Biotech,14,1239-1245,1996)。还可产生包含与CH3域结合的scFv的微抗体(Hu,S.等,(1996)CancerRes.,56,3055-3061)。结合片段的其它实例是Fab′，其由于在重链CH1结构域的羧基末端添加了几个残基而不同于Fab片段，所述残基包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸，和Fab′-SH，其是Fab′片段，其中恒定域的半胱氨酸残基携带游离的硫醇基。
术语“可变的”指以下事实：可变域的某些部分在抗体之间在序列中具有很大不同，且负责每个特定的抗体与其特定的抗原的结合特异性。然而，可变性并不在抗体的可变域中均匀分布。其集中于轻链可变域和重链可变域二者中称作互补决定区(CDR)的片段中。可变域的更加高度保守的部分称作框架区(FR)。天然重链和轻链的可变域均包含4个FR区，很大程度地采用了β-折叠构型，由3个CDR连接，所述3个CDR形成连接β-折叠结构且在一些情况中形成β-折叠结构的部分的环。每条链中的CDR通过FR区与来自其它链的CDR紧密结合在一起，有助于形成抗体的抗原结合位点(参见，Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public HealthService,National Institutes ofHealth,Bethesda,MD(1991))。恒定域一般不直接参与抗原结合，但可影响抗原结合亲和力并可表现出多种效应功能，比如ADCC、CDC和/或细胞凋亡中抗体的参与。
当在本文中使用时，术语“高变区”指与其与抗原的结合有关的抗体的氨基酸残基。高变区包括“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如，轻链可变域的第24-34位残基(L1)、第50-56位残基(L2)和第89-97位残基(L3)和重链可变域的第31-35位残基(H1)、第50-65位残基(H2)和第95-102位残基(H3)；Kabat等,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版.Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD(1991))和/或来自“高变环”的那些残基(例如，轻链可变域中的第26-32位残基(L1)、第50-52位残基(L2)和第91-96位残基(L3)和重链可变域中的第26-32位残基(H1)、第53-55位残基(H2)和第96-101位残基(H3)；Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.,196:901-917(1987))。“框架”或“FR”残基是在CDR两侧的那些可变域残基。FR残基存在于嵌合抗体、人源化的抗体、人抗体、结构域抗体、双链抗体、疫苗体、线性抗体和双特异性抗体中。
如本文所用的，“靶向结合剂”、“靶向结合蛋白”、“特异性结合蛋白”和相似的术语指优先与靶位点结合的药剂，例如抗体或其结合片段。在一个实施方案中，靶向结合剂仅对一个靶位点是特异的。在其它实施方案中，靶向结合剂对多于一个的靶位点是特异的。在一个实施方案中，靶向结合剂可以是单克隆抗体且靶位点可以是表位。靶向结合剂可包含抗体的至少一个抗原结合结构域(例如，CDR)，其中所述结构域融合于或含于异源蛋白支架中，例如，非抗体蛋白支架。
抗体的“结合片段”通过重组DNA技术来产生，或通过完整抗体的酶促裂解或化学裂解来产生。结合片段包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv、dAb和单链抗体。不同于“双特异性”或“双功能”抗体的抗体被理解为其每个结合位点是相同的。当过量的抗体降低了与反受体结合的受体的量的至少约20%、40%、60%或80%，且更通常高于约85%时(如在体外竞争结合测定中所测量的)，抗体基本上抑制受体与反受体的结合。
术语“表位”包括能够与免疫球蛋白或T细胞受体特异性结合的任何蛋白决定簇。表位决定簇通常由具有化学活性的分子的表面基团(诸如氨基酸或糖侧链)组成，且可(但不总是)具有特定的三维结构特性，以及特定的电荷特性。当解离常数≤1μM，优选地≤100μM和最优选地≤10μM时，称抗体与抗原特异性结合。
本文所用的术语“药剂”代表化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子或由生物材料制成的提取物。
关于B7-H1多肽的“活性的”或“活性”指B7-H1多肽的具有天然B7-H1多肽的生物活性或免疫活性的部分。当在本文中使用时“生物的”指由天然B7-H1多肽的活性引起的生物学功能。优选的B7-H1生物活性包括，例如，B7-H1诱导的细胞增殖、细胞黏附和侵入。
当在本文中使用时，“哺乳动物”指被认为是哺乳动物的任何动物。优选地，哺乳动物是人。
当在本文中使用时，“动物”包括被认为是哺乳动物的动物。优选地，动物是人。
术语“患者”包括人和兽医受治疗者。
术语“mAb”指单克隆抗体。
当在本文中使用时，“脂质体”指可用于将可包含本发明的B7-H1多肽或对于这种B7-H1多肽的抗体的药物递送至哺乳动物的小囊泡。
如本文所用的“标记”或“标记的”指将可检测的部分添加到多肽，所述可检测部分例如放射性标记、荧光标记、酶标记、化学发光标记的或生物素基。放射性同位素或放射性核素可包括3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I，荧光标记可包括罗丹明、稀土荧光粉或FITC，且酶标记可包括辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶。
另外的标记包括，以示例的方式且不限于：酶，比如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(“G6PDH”)、α-D-半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖淀粉酶、碳酸酐酶、乙酰胆碱酯酶、溶菌酶、苹果酸脱氢酶和过氧化物酶；染料；另外的荧光标记或荧光剂包括，比如荧光素和其衍生物、荧色物、GFP(GFP表示“绿色荧光蛋白”)、丹酰、伞形酮、藻红蛋白、藻蓝蛋白、别藻蓝蛋白、邻苯二甲醛和荧光胺；荧光团诸如穴状稀土化合物和螯合物，例如铕等(Perkin Elmer和Cisbio测定)；化学发光标记或化学发光物，比如异鲁米诺、鲁米诺和二氧烷；敏化剂；辅酶；酶底物；颗粒，比如胶乳颗粒或碳颗粒；金属溶胶；微晶；脂质体；细胞等，其可进一步被染料、催化剂或其它可检测基团所标记；分子诸如生物素、地高辛或5-溴脱氧尿苷；毒素部分，比如例如选自由假单胞菌外毒素(PE或其细胞毒性片段或突变体)、白喉毒素或其细胞毒性片段或突变体、肉毒杆菌毒素A、B、C、D、E或F、蓖麻毒素或其细胞毒性片段例如蓖麻毒素A、相思豆毒素或其细胞毒性片段、皂草素或其细胞毒性片段、美洲商陆抗病毒毒素或其细胞毒性片段和bryodin1或其细胞毒性片段组成的组的毒素部分。
如本文所用的术语“药物剂或药物”指当合适地施用于患者时能够诱导需要的治疗作用的化学化合物或组合物。本文所用的其它化学术语根据本领域中的常规用法使用，如The McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms所例证(Parker,S.,编,McGraw-Hill,San Francisco(1985),(通过引用并入本文)。
如本文所用的，“基本上纯的”意为主题物质是所存在的主要物质(即，在摩尔基础上其在组合物中比任何其它单独的物质更丰富)，且优选地基本上纯的组分是其中主题物质占存在的所有大分子物质的至少50%(在摩尔基础上)的组合物。一般，基本上纯的组合物将占存在于组合物中的所有大分子物质的大于约80%，更优选地大于约85%、90%、95%和99%。最优选地，主题物质是纯化至基本均质的(通过常规检测方法在组合物中不可检测污染物物质)，其中组合物基本上由单一的大分子物质组成。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”和“ADCC”指细胞介导的反应，其中表达Ig Fc受体(FcR)的非特异性细胞毒性细胞(例如，天然杀伤(NK)细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别靶细胞上结合的抗体并随之导致靶细胞的裂解。介导ADCC的主要细胞，NK细胞，仅表达FcγRIII，然而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达概括于Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol9:457-92(1991)的第464页的表9中。为评估目标分子的ADCC活性，可进行体外ADCC测定，比如美国专利第5,500,362号或第5,821,337号中所描述的。用于这样的测定的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。可选地，或另外地，目标分子的ADCC活性可在体内进行评估，例如，在动物模型中，比如Clynes等PNAS(USA)95:652-656(1988)中所公开的。
“补体依赖性细胞毒性”和“CDC”指抗体进行其细胞杀伤功能的机制。其通过补体的第一组分的成分C1q与在Igs、IgG或IgM的Fc结构域(在与抗原一起的复合物中)的结合来起始(Hughs-Jones,N.C.,和B.Gardner.1979.Mol.Immunol.16:697)。C1q是以70μg/ml的浓度存在于人血清中的大的、～410kDa的结构复杂的糖蛋白(Cooper,N.R.1985.Adv.Immunol.37:151)。C1r和C1s、C1q与两个丝氨酸蛋白酶共同形成补体的第一组分—复合物C1。C1q的N末端球形头部中的至少两个必须与Igs的Fc结合以进行C1激活，从而起始补体级联反应(Cooper,N.R.1985.Adv.Immunol.37:151)。
如本文所用的术语“抗体半衰期”意为抗体的药代动力学性质，其为施用后抗体分子的平均存活时间的量度。抗体半衰期可表示为从患者体中或其特定的区室中或其它组织中消除已知的免疫球蛋白的量的50%所需的时间，例如，如血清或血浆中所测量的，即，循环半衰期。半衰期可根据免疫球蛋白或免疫球蛋白的类别而不同。一般，抗体半衰期的增加导致施用的抗体的循环中的平均停留时间(MRT)的增加。
术语“同种型”指抗体重链恒定区或轻链恒定区的分类。抗体的恒定域不参与结合抗原，但表现出多种效应功能。根据重链恒定区的氨基酸序列，可将给定的人抗体或免疫球蛋白分配到5种主要免疫球蛋白种类的其中之一：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。这些种类中的一些可进一步分为亚类(同种型)，例如，IgG1(γ1)、IgG2(γ2)、IgG3(γ3)和IgG4(γ4)，和IgA1和IgA2。对应于不同种类的免疫球蛋白的重链恒定区分别称作α、δ、ε、γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的结构和三维构型是熟知的。在多种人免疫球蛋白种类中，仅已知人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和IgM激活补体。已知人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4结合Fcγ受体，其介导包括ADCC的多种效应功能。人轻链恒定区可被分类为两个主要的种类，κ和λ。
如果需要的话，可转换特异性结合B7-H1的抗体的同种型，例如以利用不同的同种型的生物学性质。例如，在一些情况中，与作为抗B7-H1的治疗性抗体的抗体的生成有关的方面，抗体能够固定补体并参与补体依赖性细胞毒性(CDC)可能是需要的。存在许多能够进行上述的抗体同种型，包括但不限于以下：鼠IgM、鼠IgG2a、鼠IgG2b、鼠IgG3、人IgM、人IgA、人IgG1和人IgG3。在其它实施方案中，与作为抗B7-H1的治疗性抗体的抗体的生成有关的方面，抗体能够结合效应细胞上的Fc受体并参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC)可能是需要的。存在许多能够进行上述的抗体的同种型，包括但不限于以下：鼠IgG2a、鼠IgG2b、鼠IgG3、人IgG1和人IgG3。将理解，所生成的抗体不必最初具有所述同种型，反而，生成的抗体可具有任何同种型且之后可利用本领域中熟知的常规技术对抗体进行同种型转换。所述技术其中包括直接重组技术(参见，例如，美国专利第4,816,397号)，细胞-细胞融合技术(参见例如，美国专利第5,916,771号和第6,207,418号)的使用。
例如，本文所讨论的抗B7-H1抗体是完全人抗体。如果抗体具有与B7-H1的需要的结合，可容易地对其进行同种型转换以产生人IgM、人IgG1或人IgG3同种型，同时仍具有相同的可变区(其限定抗体的特异性和其一定的亲和力)。从而这种分子能够固定补体并参与CDC和/或能够与效应细胞上的Fc受体结合并参与ADCC。
“全血测定”利用未分级分离的血液作为天然效应器的来源。血液在血浆中含有补体，以及FcR表达细胞效应器，比如多形核白细胞(PMN)和单核细胞(MNC)。这样，全血测定允许在体外同时评估ADCC和CDC二者效应器机制的协同作用。
如本文所用的“治疗有效的”量是向受治疗者提供某些改善或益处的量。换言之，“治疗有效的”量是提供至少一种临床症状的一定的缓和、缓解和/或减少的量。可通过本发明的方法治疗的与疾患有关的临床症状是本领域中的技术人员熟知的。而且，本领域中的技术人员将理解，治疗作用不必是彻底的或治愈的，只要向受治疗者提供了一定的益处。
人中的示例性癌症包括膀胱肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和CNS癌(例如，神经胶质瘤)、子宫颈癌、绒毛膜癌、结肠和直肠癌、结缔组织癌、消化系统的癌症；子宫内膜癌、食道癌；眼癌、头颈癌、胃癌；上皮内肿瘤；肾癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞和非小细胞肺癌)；淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤；黑素瘤；骨髓瘤、成神经细胞瘤、口腔癌(例如，唇、舌、口和咽)；卵巢癌；胰腺癌、成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌、肾癌、呼吸系统的癌症；肉瘤；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫癌、泌尿系统的癌症，以及其它癌和肉瘤。
示例性的人中的慢性感染包括HIV、乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)。
如本文所用的术语“和/或”视作两个特定的特征或组分的每一项与另一项一起或不与另一项一起的特定的公开。例如“A和/或B”视作(i)A，(ii)B和(iii)A和B的每一项的特定的公开，如同每个单独在本文中列出。
抗体结构
已知基本抗体结构单元包括四聚体。每个四聚体由两对相同的多肽链组成，每对具有一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包括约100至110或更多的氨基酸的可变区，其主要负责抗原识别。每条链的羧基末端部分限定了主要负责效应功能的恒定区。人轻链分类为κ轻链和λ轻链。重链分类为μ、δ、γ、α或ε，并分别定义抗体的同种型为IgM、IgD、IgA和IgE。在轻链和重链中，可变区和恒定区通过约12或更多个氨基酸的“J”区域连接，其中重链还包含约10个或更多个氨基酸的“D”区。一般参见，Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.,编,第2版.RavenPress,N.Y.(1989))(为所有目的将其整体通过引用并入)。每条轻/重链对的可变区形成抗体结合位点。
这样，完整的抗体具有两个结合位点。除在双功能或双特异性抗体中，两个结合位点是相同的。
链均表现出同样的一般结构：由3个高变区(也称作CDR)连接的相对保守的框架区(FR)。来自每对的两条链的CDR通过框架区对齐，使能够与特定表位结合。从N末端到C末端，轻链和重链二者均包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4结构域。根据Kabat的定义将氨基酸分配至每个结构域Sequences of Proteins ofImmunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1987和1991)),或Chothia & Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987)；Chothia等Nature 342:878-883(1989)。
双特异性或双功能抗体是具有两个不同的重/轻链对和两个不同的结合位点的人工杂交抗体。双特异性抗体可通过包括杂交瘤的融合或Fab′片段的连接的多种方法来产生。参见，例如Songsivilai &Lachmann Clin.Exp.Immunol.79:315-321(1990),Kostelny等J.Immunol.148:1547-1553(1992)。双特异性抗体不以具有单一结合位点的片段的形式(例如，Fab、Fab′和Fv)存在。
通常，VH域与VL域配对以提供抗体抗原结合位点，虽然单独的VH或VL域可用来结合抗原。VH域(参见表9)可与VL域(参见表13)配对，从而形成包含VH和VL域的抗体抗原结合位点。
人抗体和抗体的人源化
人抗体避免了与具有鼠或大鼠可变和/或恒定区的抗体有关的某些问题。这样的鼠或大鼠来源的蛋白质的存在可导致抗体的快速清除或可导致由患者针对抗体产生免疫应答。为避免利用鼠或大鼠来源的抗体，完全人抗体可通过将功能性的人抗体基因座导入到啮齿动物、其它哺乳动物或动物中而使啮齿动物、其它哺乳动物或动物产生完全人抗体来生成。
生成完全人抗体的一个方法是通过使用XenoMouse
Figure GDA00002522955400691
系小鼠，其已经工程化而含有高达但小于1000kb大小的人重链基因座和κ轻链基因座的种系配置的片段。参见Mendez等Nature Genetics15:146-156(1997)和Green和Jakobovits J.Exp.Med.188:483-495(1998)。The XenoMouse
Figure GDA00002522955400692
系可从Amgen,Inc.(Fremont,California,U.S.A)获得。
然后所述小鼠能够产生人免疫球蛋白分子和抗体，且在产生鼠免疫球蛋白分子和抗体方面是缺陷的。用来获得其的技术公开于在1996年12月3日提交的美国专利申请第08/759,620号和于1998年6月11日公布的国际专利申请第WO 98/24893号和于2000年12约21日公布的WO 00/76310，其公开内容通过引用并入本文。还参见Mendez等Nature Genetics 15:146-156(1997)，其公开内容通过引用并入本文。
XenoMouse
Figure GDA00002522955400693
系小鼠的产生在以下中进一步讨论和描述：于1990年1月12日提交的美国专利申请第07/466,008号、于1990年11月8日提交的07/610,515、于1992年7月24日提交的07/919,297、于1992年7月30日提交的07/922,649、于1993年3月15日提交的08/031,801、于1993年8月27日提交的08/112,848、于1994年4月28日提交的08/234,145、于1995年1月20日提交的08/376,279、于1995年4月27日提交的08/430,938、于1995年6月5日提交的08/464,584、于1995年6月5日提交的08/464,582、于1995年6月5日提交的08/463,191、于1995年6月5日提交的08/462,837、于1995年6月5日提交的08/486,853、于1995年6月5日提交的08/486,857、于1995年6月5日提交的08/486,859、于1995年6月5日提交的08/462,513、于1996年10月2日提交的08/724,752、于1996年12月3日提交的08/759,620、于2001年11月30日提交的美国公布2003/0093820和美国专利第6,162,963号、第6,150,584号、第6,114,598号、第6,075,181号和第5,939,598号和日本专利第3068180B2号、第3068506B2号和第3068507B2号。还参见于1996年6月12日授权公布的欧洲专利第EP 0 463 151 B1号、于1994年2月3日公布的国际专利申请第WO 94/02602号、于1996年10月31日公布的国际专利申请第WO 96/34096号、于1998年6月11日公布的WO98/24893、于2000年12月21日公布的WO 00/76310。以上所引用的专利的公开内容、申请和参考文献的每个整体通过引用并入本文。
在一个可选的方法中，其它，包括GenPharm International,Inc.,应用了“微基因座”方法。在微基因座方法中，通过包括来自Ig基因座的片段(单独的基因)来模仿外源的Ig基因座。这样，一个或多个VH基因、一个或多个DH基因、一个或多个JH基因、μ恒定区和通常第二恒定区(优选地为γ恒定区)形成用于插入到动物中的构建体。该方法描述于以下中：Surani等的美国专利第5,545,807号和Lonberg和Kay的美国专利第5,545,806号、第5,625,825号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,661,016号、第5,770,429号、第5,789,650号、第5,814,318号、第5,877,397号、第5,874,299号、和第6,255,458号；Krimpenfort和Berns的美国专利第5,591,669号和第6,023.010号；授予Berns等的美国专利第5,612,205号、第5,721,367号和第5,789,215号；和授予Choi和Dunn的美国专利第5,643,763号；和于1990年8月29日提交的GenPharm International美国专利申请第07/574,748号、于1990年8月31日提交的07/575,962、于1991年12月17日提交的07/810,279、于1992年3月18日提交的07/853,408、于1992年6月23日提交的07/904,068、于1992年12月16日提交的07/990,860、于1993年4月26日提交的08/053,131、于1993年7月22日提交的08/096,762、于1993年11月18日提交的08/155,301、于1993年12月3日提交的08/161,739、于1993年12月10日提交的08/165,699、于1994年3月9日提交的08/209,741，其公开内容通过引用并入本文。还参见欧洲专利第0546073B1号、国际专利申请第WO 92/03918号、第WO 92/22645号、第WO 92/22647号、第WO 92/22670号、第WO 93/12227号、第WO 94/00569号、第WO 94/25585号、第WO 96/14436号、第WO 97/13852号和第WO 98/24884号和美国专利第5,981,175号，其公开内容以其整体通过引用并入本文。还参见Taylor等,1992、Chen等,1993、Tuaillon等,1993、Choi等,1993、Lonberg等,(1994)、Taylor等,(1994)和Tuaillon等,(1995)、Fishwild等,(1996)，其公开内容整体通过引用并入本文。
Kirin也已证明了从小鼠中生成人抗体，其中通过微细胞融合引入了染色体的大片段或整个染色体。参见欧洲专利申请第773288号和第843961号，其公开内容通过引用并入本文。此外，已产生KMTM-小鼠，其是Kirin’s Tc小鼠与Medarex’s微基因座(Humab)小鼠杂交所得。这些小鼠具有Kirin小鼠的人IgH转染色体(transchromosome)和Genpharm小鼠的κ链转基因(Ishida等,Cloning Stem Cells,(2002)4:91-102)。
还可通过体外方法来获得人抗体。适宜的实例包括但不限于噬菌体展示(CAT，Morphosys,Dyax,Biosite/Medarex,Xoma,Symphogen,Alexion(原Proliferon),Affimed)、核糖体展示(CAT)、酵母展示等。
抗体的制备
如本文所用的，抗体通过利用XenoMous
Figure GDA00002522955400711
技术来制备，如下文所描述。所述小鼠能够产生人免疫球蛋白分子和抗体，且在产生鼠免疫球蛋白分子和抗体方面是缺陷的。用于获得其的技术公开于本文背景章节中所公开的专利、申请和参考文献中。然而，尤其是，小鼠的转基因产生和由此的抗体的优选的实施方案公开于于1996年12月3日提交的美国专利申请第08/759,620号、和于1998年6月11日公布的国际专利申请第WO 98/24893号和于2000年12月21日公布的WO 00/76310，其公开内容通过引用并入本文。还参见Mendez等Nature Genetics 15:146-156(1997)，其公开内容通过引用并入本文。
通过使用这样的技术，已产生了针对多种抗原的完全人单克隆抗体。实质上，用目标抗原(例如，B7-H1)免疫XenoMouse
Figure GDA00002522955400721
系小鼠，从超免疫的小鼠中回收淋巴细胞(比如B-细胞)，并将回收的淋巴细胞与骨髓型细胞系融合以制备永久杂交瘤细胞系。筛选这些杂交瘤细胞系并进行选择以鉴定产生对目标抗原特异的抗体的杂交瘤细胞系。本文所提供的是用于产生对B7-H1特异的多种杂交瘤细胞系的产生的方法。而且，本文所提供的是由所述细胞系产生的抗体的表征，包括所述抗体的重链和轻链的核苷酸和氨基酸序列分析。
可选地，代替与骨髓瘤细胞融合以产生杂交瘤，可直接对B细胞进行测定。例如，可从超免疫XenoMouse
Figure GDA00002522955400722
小鼠中分离CD19+B细胞并允许其增殖并分化为抗体分泌的血浆细胞。然后通过ELISA筛选来自细胞上清液的抗体针对B7-H1免疫原的反应性。还可筛选上清液的针对B7-H1的片段的免疫反应性以进一步标出与B7-H1上目标功能结构域结合的不同抗体。还可筛选抗体其它相关人蛋白并针对大鼠、小鼠和非人灵长类，比如食蟹猕猴，B7-H1的直系同源物，最终来确定物种交叉反应性。可通过多种方法使来自含有目标抗体的孔的B细胞永生化，所述方法包括融合以从单独的孔或从合并的孔中生成杂交瘤，或通过用EBV感染或通过已知的永生化基因转染且然后接种于适宜的培养基中。可选地，然后利用B7-H1特异性的溶血性空斑测定来分离分泌具有期望特性的抗体的单独的血浆细胞(参见，例如Babcook等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843-48(1996))。靶向裂解的细胞优选地为用B7-H1抗原覆盖的绵羊红细胞(SRBC)。
在含有分泌目标免疫球蛋白和补体的血浆细胞的B细胞培养物存在下，空斑的形成表示目标血浆细胞周围绵羊红细胞的特异性的B7-H1介导的裂解。可分离空斑中央的单独的抗原特异性血浆细胞且从单独的血浆细胞中分离编码抗体的特异性的遗传信息。利用反转录之后的PCR(RT-PCR)，可克隆编码抗体的重链可变区和轻链可变区的DNA。然后可将该克隆的DNA插入到适宜的表达载体中，优选地是载体盒诸如pcDNA，更优选地诸如含有免疫球蛋白重链和轻链的恒定区的pcDNA载体。然后可将生成的载体转染到宿主细胞中，例如HEK293细胞、CHO细胞，并培养于经改变适合于诱导转录的常规营养培养基中，选择转化株或扩增编码需要的序列的基因。
如将所理解地，可在不同于杂交瘤细胞系的细胞系中表达如本文所描述的抗体。编码特定抗体的序列可用于转化适宜的哺乳动物宿主细胞。转化可通过用于将多核苷酸引入到宿主细胞中的任何已知的方法来进行，包括例如，将多核苷酸包装在病毒中(或包装到病毒载体中)并用病毒(或载体)转导宿主细胞，或通过本领域中已知的转染程序，如美国专利第4,399,216号、第4,912,040号、第4,740,461号和第4,959,455号中所示出的(所述专利通过引用并入本文)。所用的转化方法取决于待转化的宿主。用于将异源多核苷酸引入到哺乳动物细胞中的方法是本领域中熟知的，且包括葡聚糖介导的转染、磷酸钙沉淀、聚凝胺介导的转染、原生质体融合、电穿孔、脂质体中的多核苷酸的封装和直接将DNA微注射到核中。
可作为用于表达的宿主获得的哺乳动物细胞系是本领域中熟知的且包括从NCIMB可获得的许多永生化的细胞系，包括但不限于，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)、人肝癌细胞(例如，Hep G2)、人上皮肾293细胞(Hek293)和多种其它细胞系。通过确定哪种细胞系具有高表达水平并产生具有基本B7-H1结合性质的抗体来选择特别优选的细胞系。
在细胞-细胞融合技术中，制备拥有具有任何需要的同种型的重链的骨髓瘤、CHO细胞或其它细胞系，制备具有轻链的骨髓瘤、CHO细胞或其它细胞系。之后可将所述细胞融合并可分离表达完整的抗体的细胞系。
因此，生成了抗体候选物，其符合如上所述的需要的“结构”属性，通过同种型转换它们一般可具有至少某些需要的“功能”属性。
在细胞-细胞融合技术中，制备了拥有具有需要的同种型的重链的骨髓瘤、CHO细胞或其它细胞系和制备了具有轻链的的骨髓瘤、CHO细胞或其它细胞系。之后可将所述细胞融合并可分离表达完整的抗体的细胞系。
因此，生成了抗体候选物，其符合如上所述的需要的“结构”属性，通过同种型转换它们一般可具有至少某些需要的“功能”属性。
抗体序列
本发明的实施方案包括以下表1中所列的抗体。该表记录了每个抗体的标识编号，以及各自对应的重链和轻链基因和多肽的可变域的SEQ ID编号。每个抗体序列被给予一个标识编号。
表1
Figure GDA00002522955400741
Figure GDA00002522955400751
治疗施用和制剂
本发明的实施方案包括用于治疗疾病的抗B7-H1抗体的无菌药物制剂。所述制剂将抑制B7-H1与其一个或多个其同源配体的结合，从而治疗病理病症，在所述病理病症中，例如，血清或组织B7-H1是异常增高的。本发明的抗体优选地具有足够的亲和力以有效地抑制B7-H1活性，或抑制B7-H1与其一个或多个同源配体的结合，和优选地具有足够的作用持续时间以允许在人中不频繁给药。延长的作用持续时间将允许通过交替的胃肠外途径(诸如皮下或肌内注射)的较不频繁的和更方便的给药方案。
可生成无菌制剂，例如，在抗体的冷冻干燥和重构之前或之后通过经过无菌滤膜进行过滤。抗体一般以冻干的形式或在溶液中贮存。治疗性抗体组合物一般置于具有无菌存取口的容器中，例如，具有允许取回制剂的接头的静脉内溶液包或药瓶，所述接头比如由皮下注射针头可刺穿的塞子。
抗体施用的途径与已知的方法一致，例如，通过静脉内、腹膜内、大脑内、肌内、眼内、动脉内、鞘内、吸入或病灶内途径注射或输注，直接注射到肿瘤部位，或通过如以下所述的持续释放系统。抗体优选地通过输注或通过弹丸注射持续地施用。
待于在治疗上采用的抗体的有效量将取决于，例如，治疗目的、施用途径和患者的状况。因此，优选地是，医生按照所需确定剂量和修改施用的途径以获得最佳治疗效果。通常，临床医生将施用抗体直到达到获得需要的效果的剂量。该治疗的过程易于通过常规测定或通过本文所描述的测定来监测。
如本文所描述的抗体，可与药学上可接受的载体一起在混合物中制备。该治疗组合物可静脉内施用或通过鼻或肺来施用，优选地作为液体或粉末气雾剂(冻干的)来施用。按照需要，组合物还可胃肠外或皮下施用。当全身施用时，治疗组合物应当是无菌的、无热原的且应适当考虑pH、等渗性和稳定性的胃肠外可接受的溶液中。这些条件是本领域中的技术人员已知的。简言之，制备本文所描述的化合物的给药制剂以用于贮存或通过将具有需要的纯度的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂相混合来施用。所述物质在所用的剂量和浓度下对于接受者是无毒性的，且包括缓冲液诸如TRIS HCl、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和其它有机酸盐；抗氧化剂诸如抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)肽诸如聚精氨酸、蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸诸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂诸如EDTA；糖醇诸如甘露糖醇或山梨糖醇；抗衡离子诸如钠和/或非离子表面活性剂诸如TWEEN、PLURONICS或聚乙二醇。
用于注射的无菌组合物可根据如Remington中：The Science andPractice of Pharmacy(第20版,Lippincott Williams & WilkensPublishers(2003)所描述的常规药学实践来配制。例如，活性化合物在媒介物(诸如水或天然存在的植物油如芝麻油、花生油或棉籽油或合成的脂肪媒介物如油酸乙酯等)中溶解或悬浮可能是需要的。可根据可接受的药学实践来掺入缓冲液、防腐剂、抗氧化剂等。
持续释放的制备物的适当的实例包括含有多肽的固体亲水聚合物的半渗透性的基质，该基质为成型的物品、薄膜或微胶囊的形式。持续释放的基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚2-羟乙基甲基丙烯酸酯，如由Langer等,J.Biomed Mater.Res.,(1981)15:167-277和Langer,Chem.Tech.,(1982)12:98-105所描述，或聚(乙烯醇)、聚交酯(美国专利第3,773,919号，EP 58,481)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman等,Biopolymers,(1983)22:547-556)，非可降解的乙烯-醋酸乙烯酯(Langer等,同前)，可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物诸如LUPRON DepotTM(由乳酸-羟基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)组成的可注射微球体)，和聚-D-(-)-3羟丁酸(EP133,988)。
虽然聚合物诸如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-羟基乙酸能够使分子的释放持续100天以上，但某些水凝胶在较短的时间段中释放蛋白质。当被封装的蛋白质在体内长时间保留时，它们可由于在37℃下暴露于水分而变性或凝聚，导致生物活性的丧失和免疫原性的可能变化。根据所涉及的机制可关于蛋白质稳定而设计合理的策略。例如，如果发现凝聚机制为通过二硫化物交换的分子间S-S键形成，则可通过改变巯基残基、冷冻干燥酸性溶液、控制水分含量、使用适当的添加剂和开发特定的聚合物基质组合物来实现稳定。
持续释放的组合物还包括悬浮于适当的制剂中能够在悬浮液中维持晶体的抗体的晶体的制备物。当皮下或腹膜内注射时，这些制备物可产生持续释放的作用。其它组合物还包括脂质体包裹的抗体。含有这样的抗体的脂质体本身通过已知方法来制备：美国专利第DE3,218,121号；Epstein等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(1985)82:3688-3692；Hwang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(1980)77:4030-4034；EP 52,322；EP 36,676；EP 88,046；EP 143,949；142,641；日本专利申请83-118008；美国专利第4,485,045号和第4,544,545号；和EP 102,324。
对于给定患者的抗体制剂的剂量将通过主治医师考虑已知的多种因素来确定以修改药物的作用，所述多种因素包括疾病的严重程度和类型、体重、性别、饮食、施用的时间和途径、其它药物治疗和其它相关临床因素。治疗有效剂量可通过体外或体内方法来确定。
如本文所描述的有待在治疗上应用的抗体的有效量将取决于，例如，治疗目的、施用途径和患者的状况。因此，医生优选地测定剂量并按需要修改施用途径以获得最佳治疗效果。典型的日剂量根据上述的因素而不同，范围可从患者体重的约0.0001mg/kg、0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kg至高达100mg/kg、1000mg/kg、10000mg/kg或更高。取决于上述的因素，剂量可介于患者体重的0.0001mg/kg和20mg/kg之间、0.0001mg/kg和10mg/kg之间、0.0001mg/kg和5mg/kg之间、0.0001和2mg/kg之间、0.0001和1mg/kg之间、0.0001mg/kg和0.75mg/kg之间、0.0001mg/kg和0.5mg/kg之间、0.0001mg/kg至0.25mg/kg之间、0.0001至0.15mg/kg之间、0.0001至0.10mg/kg之间、0.001至0.5mg/kg之间、0.01至0.25mg/kg之间或0.01至0.10mg/kg之间。通常，临床医生将施用治疗性抗体直到达到获得需要的效果的剂量。该治疗的过程易于通过常规测定或如本文中所描述的来监测。
本发明的抗体的剂量可以是重复的，且施用可以分隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。
将理解的是，根据本文的组合物和方法的治疗物质的施用将与掺入到制剂中的适当的载体、赋形剂和其它药剂一起施用以提供改善的传递、递送、耐受等。这些制剂包括，例如，粉末、糊剂、软膏、凝胶剂、蜡、油、脂质、含脂质(阳离子的或阴离子的)囊泡(比如LipofectinTM)、DNA偶联物、无水吸收糊剂、水包油型和油包水型乳液、乳液聚乙二醇(不同分子量的聚乙二醇)、半固态凝胶和含聚乙二醇的半固态混合物。根据本发明，前述混合物中的任何在治疗和疗法中可以是适当的，只要制剂中的活性成分未由制剂失活，且该制剂是生理上兼容的并且是施用途径所容许的。还参见Baldrick P.“Pharmaceutical excipient development:the need for preclinicalguidance.”Regul.Toxicol.Pharmacol.32(2):210-8(2000),Wang W.“Lyophilisation and development of solid protein pharmaceuticals.”Int.J.Pharm.203(1-2):1-60(2000),Charman WN“Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery-some emerging concepts.”J PharmSci.89(8):967-78(2000),Powell等“Compendium of excipients forparenteral formulations”PDA J Pharm Sci Technol.52:238-311(1998)和其中与制剂、赋形剂和载体有关的药剂师熟知的另外信息的引文。
其它治疗剂的设计和产生
根据本发明和基于本文关于B7-H1所产生和表征的抗体的活性，除抗体部分之外的其它治疗形式的设计对本领域中的技术人员是有利的和公开的。这样的形式包括但不限于，改进的抗体治疗物，比如双特异性抗体、免疫毒素、放射性标记的治疗物和单一抗体V结构域、基于除V区支架之外的抗体样结合剂、单一结构域抗体、肽治疗物的产生，新型支架中的B7-H1结合结构域、基因疗法、尤其是细胞内抗体、反义治疗物和小分子。
抗原结合位点可通过诸如纤连蛋白或细胞色素B等非抗体蛋白支架上CDR的重排来提供(Haan & Maggos(2004)BioCentury,12(5):A1-A6；Koide等(1998)Journal of Molecular Biology,284:1141-1151；Nygren等(1997)Current Opinion in Structural Biology,7:463-469)或通过对蛋白质支架中环的氨基酸残基进行随机化或突变以赋予对需要的靶标的结合特异性。蛋白质中用于工程化新结合位点的支架已详细地由Nygren等(Nygren等(1997)Current Opinion in StructuralBiology,7:463-469)所综述。用于抗体模拟物的蛋白质支架在WO/0034784中公开，其整体通过引用并入本文，其中发明人描述了包含具有至少一个随机化的环的纤连蛋白III型结构域的蛋白质(抗体模拟物)。将一个或多个CDR(例如HCDR组)移植到其中的适合的支架可通过免疫球蛋白基因超家族的任何结构域成员来提供。支架可以是人的或非人的蛋白质。非抗体蛋白质支架的优点是其可在支架分子内提供抗原结合位点，该支架分子比至少一些抗体分子更小和/或更容易生产。结合成员的小尺寸可赋予有用的生理性质，比如进入细胞、渗透深入到组织或到达其它结构中的靶标或与靶抗原的蛋白质腔内结合的能力。非抗体蛋白质支架中的抗原结合位点的使用综述于Wess,2004(Wess,L.In:BioCentury,The Bernstein Report onBioBusiness,12(42),A1-A7,2004)中。通常的是具有稳定的骨架和一个或多个可变环的蛋白质，其中对环的氨基酸序列进行特定或随机突变以构建结合靶抗原的抗原结合位点。这样的蛋白质包括来自金黄色葡萄球菌(S.aureus)的蛋白A的IgG结合结构域、铁传递蛋白、白蛋白、四连接素、纤连蛋白(例如，第10纤连蛋白III型结构域)、脂笼蛋白(lipocalins)以及γ-结晶和其它AffilinTM支架(Scil Proteins)。其它方法的实例包括基于大环寡肽(具有分子间二硫键的小蛋白)的合成的“微体”、微蛋白(VersabodiesTM,Amunix)和锚蛋白重复蛋白(DARPins,Molecular Partners)。
除抗体序列和/或抗原结合位点之外，根据本发明的靶向结合剂可包含其它氨基酸，例如，形成肽或多肽，比如折叠的结构域，或赋予分子除结合抗原的能力之外的另一功能特性。本发明的靶向结合剂可携带可检测的标记，或可与毒素或靶向部分或酶偶联(例如，经由肽键或连接物)。例如，靶向结合剂可包含催化位点(例如，在酶结构域中)以及抗原结合位点，其中抗原结合位点与抗原结合且因此将催化位点靶向抗原。催化位点可抑制抗原的生物学功能，例如，通过裂解。
关于改进的抗体治疗物的产生，其中补体固定是需要的属性，通过例如双特异性抗体、免疫毒素或放射性标记的使用使细胞杀伤避开对补体的依赖是可能的。
例如，可生成包括以下的双特异性抗体：(i)两个偶联在一起的抗体，一个对B7-H1具有特异性和另一个对第二种分子具有特异性，(ii)单一抗体，其具有一条对B7-H1特异的链和对第二种分子特异的第二条链，或(iii)单链抗体，其对B7-H1和其它分子具有特异性。该双特异性抗体可利用熟知的技术来产生；例如，关于(i)和(ii)参见例如，Fanger等Immunol Methods 4:72-81(1994)和Wright and Harris,同前.和关于(iii)参见例如Traunecker等Int.J.Cancer(增刊)7:51-52(1992)。在每种情况中，可按需要产生第二种特异性。例如，第二种特异性可针对重链激活受体来产生，包括但不限于，CD16或CD64(参见，例如，Deo等Immunol.Today 18:127(1997))或CD89(参见例如Valerius等Blood 90:4485-4492(1997))。
还可利用本领域中熟知的技术修饰抗体以充当免疫毒素。参见例如，Vitetta Immunol Today 14:252(1993)。还参见美国专利第5,194,594号。关于放射性标记的抗体的制备，也可利用本领域中熟知的技术容易地制备该修饰的抗体。参见例如Junghans等于CancerChemotherapy and Biotherapy 655-686(第2版,Chafner和Longo,编,Lippincott Raven(1996))中。还参见美国专利第4,681,581号、第4,735,210号、第5,101,827号、第5,102,990号(RE 35,500)、第5,648,471号和第5,697,902号。每种免疫毒素或放射性标记的分子将可能杀伤表达需要的多聚体酶亚单位低聚结构域的细胞。
当抗体与药剂(例如，放射性同位素、药物组合物或毒素)相连接时，预期药剂具有选自由以下组成的组的药学性质：抗有丝分裂、烷基化、抗代谢物、抗血管生成、细胞凋亡、生物碱、COX-2和抗生素剂和其组合。药剂可选自由以下组成的组：氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲、三氮烯类、叶酸类似物、蒽环类、紫杉烷类、COX-2抑制剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、抗代谢物、抗生素、酶、表鬼臼毒素、铂配合物、长春花碱、取代的脲、甲肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、拮抗剂、内皮抑素、紫杉醇、喜树碱、奥沙利铂、阿霉素和它们的类似物，和其组合。毒素的实例还包括白树毒素(gelonin)、假单胞菌外毒素(PE)、PE40、PE38、白喉毒素、蓖麻毒素、相思豆毒素、α毒素、皂草素、核糖核酸酶(RNase)、DNase I、葡萄球菌肠毒素-A、美洲商陆抗病毒蛋白、白树毒素、假单胞菌外毒素、烯二炔分子家族成员，比如加利刹霉素(calicheamicin)和埃斯波霉素(esperamicin)，以及其衍生物、组合和修改。化学毒素还可取自由以下组成的组：倍癌霉素(duocarmycin)(参见，例如，美国专利第5,703,080号和美国专利第4,923,990号)、氨甲喋呤、多柔比星(doxorubicin)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、ARA-C、长春地辛、丝裂霉素C、顺铂、依托泊苷(etoposide)、博莱霉素和5-氟尿嘧啶。化疗剂的实例还包括阿霉素(Adriamycin)、多柔比星、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺、塞替派(Thiotepa)、泰索帝(Taxotere)(多西他赛)、白消安、Cytoxin、紫杉醇、氨甲喋呤、顺铂、美法仑、长春花碱、博莱霉素、依托泊苷、异环磷酰胺、丝裂霉素C、米托蒽醌(Mitoxantrone)、长春新碱(Vincreistine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、卡铂、替尼泊苷(Teniposide)、道诺霉素(Daunomycin)、洋红霉素(Carminomycin)、氨基蝶呤、放线菌素D、丝裂霉素、埃斯培拉霉素(Esperamicins)(参见，美国专利第4,675,187号)、美法仑和其它相关氮芥。适合的毒素和化疗剂描述于Remington’s PharmaceuticalSciences,第19版(Mack Publishing Co.1995)，和，Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics,第7版.(MacMillanPublishing Co.1985)。其它适合的毒素和/或化疗剂是本领域中的技术人员已知的。
放射性同位素的实例包括γ发射体、正电子发射体和x射线发射体，其可用来定位和/或治疗，和β发射体和α发射体，其可用来治疗。先前所描述的用于诊断、预测和分期的放射性同位素也用于治疗物。
抗癌剂或抗白血病剂的非限制性实例包括蒽环类抗生素诸如多柔比星(阿霉素)、道诺霉素(正定霉素)、伊达比星(idarubicin)、地托比星(detorubicin)、洋红霉素、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)和吗啉代和其取代的衍生物、组合和修改。示例性的药剂包括顺铂、紫杉醇、加利刹霉素、长春新碱、阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺、强的松、道诺霉素、伊达比星、氟达拉滨(fludarabine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、干扰素α、羟基脲、替莫唑胺(temozolomide)、萨利多胺(thalidomide)和博莱霉素，和其衍生物、组合和修改。优选地，抗癌或抗白血病是多柔比星、吗啉代多柔比星或吗啉代道诺霉素。
本发明的抗体还涵盖在哺乳动物，优选地在人中具有大于未修饰的抗体的半衰期(例如，血清半衰期)的抗体。在一个实施方案中，所述抗体半衰期大于约15天、大于约20天、大于约25天、大于约30天、大于约35天、大于约40天、大于约45天、大于约2个月、大于约3个月、大于约4个月或大于约5个月。本发明的抗体或其片段在哺乳动物中，优选地在人中增加的半衰期导致所述抗体或抗体片段在哺乳动物中的较高的血清滴度，并且从而，降低了所述抗体或抗体片段的施用频率和/或降低了待施用的所述抗体或抗体片段的浓度。具有增加的体内半衰期的抗体或其片段可通过本领域中的技术人员已知的技术来产生。例如，具有增加的体内半衰期的抗体或其片段可通过修改(例如，置换、缺失或增加)被鉴定为参与Fc结构域和FcRn受体之间的相互作用的氨基酸残基来产生(参见，例如，国际公布第WO 97/34631号和第WO 02/060919号，其整体通过引用并入本文)。具有增加的体内半衰期的抗体或其片段可通过将聚合物分子诸如高分子量聚乙二醇(PEG)连接至所述抗体或抗体片段来产生。可通过PEG与所述抗体或抗体片段的N末端或C末端的位点特异性偶联或经由存在于赖氨酸残基上的ε氨基，在具有或没有多功能连接物时将PEG连接至所述抗体或抗体片段。将使用导致生物活性的最小丧失的直链或支链的聚合物衍生。将通过SDS-PAGE和质谱法密切监测偶联的程度以确保PEG分子与抗体的适当偶联。可通过例如尺寸排阻或离子交换色谱将未反应的PEG从抗体-PEG偶联物中分离。
如本领域中的技术人员所理解的，在以上的实施方案中，虽然亲和力值可能是重要的，根据抗体特定的功能，其它因素可能是一样重要的或更重要的。例如，对于免疫毒素(与抗体相关的毒素)，抗体与抗原的结合的作用可能是有用的；然而，在一些实施方案中，毒素内化到细胞中是需要的最终结果。这样，在这些情况中，具有高百分比内化的抗体可能是需要的。因此，在一个实施方案中，考虑的是具有高内化效率的抗体。可测量高内化效率作为百分比内化的抗体，且可从低的值到100%。例如，在不同的实施方案中，0.1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-45、45-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-99和99-100%可以是高效率。如本领域中的技术人员之一所理解的，需要的效率在不同的实施方案中可以是不同的，取决于例如，所结合的药剂、可向一定区域施用的抗体的量、抗体-药剂复合物的副作用、待处理的问题的类型(例如，癌症类型)和严重程度。
在其它实施方案中，本文所公开的抗体提供了用于检测哺乳动物组织或细胞中的B7-H1表达以筛选与B7-H1的表达的变化有关的疾病或疾患的测定试剂盒。该试剂盒包含特异性结合B7-H1的抗体和用于指示所述抗体与抗原反应(如果存在的话)的工具。
在一些实施方案中，提供了包括容器的制品，所述容器包含含有特异性结合B7-H1的抗体的组合物，和说明可使用该组合物来治疗由B7-H1表达介导的疾病的说明书或标签。优选地，哺乳动物，和更优选地，人，接受特异性结合B7-H1的抗体。
组合
本文所定义的抗肿瘤治疗可作为单一疗法来应用，或可除本发明的化合物外包括常规外科手术，骨髓和外周干细胞移植或放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可包括以下种类的抗肿瘤剂的一种或多种：
(i)其它抗增殖/抗肿瘤药物和其组合，如内科肿瘤学中所使用的，比如烷化剂(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂比如氟嘧啶如5-氟脲嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞(raltitrexed)、氨甲喋呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷如紫杉醇和泰索帝和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制物(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂诸如抗雌激素药(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛西芬(droloxifene)和iodoxyfene)，抗雄激素药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane)和5α-还原酶比如非那雄胺(finasteride)；
(iii)抗侵入剂(例如，c-Src激酶家族抑制物如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧喹唑啉)(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib),BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)和金属蛋白酶抑制物如马马司他(marimastat)，尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或组织蛋白酶活性的抑制剂、丝氨酸蛋白酶(例如matriptase、hepsin、尿激酶)的抑制剂和整合素αvβ6功能的抑制剂。
(iv)细胞毒性剂，比如氟达拉滨(fludarabine)、2-氯脱氧腺苷、苯丁酸氮芥或多柔比星和其组合诸如氟达拉滨+环磷酰胺，CVP：环磷酰胺+长春新碱+强的松，ACVBP：多柔比星+环磷酰胺+长春酰胺+博莱霉素+强的松，CHOP：环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松，CNOP：环磷酰胺+米托蒽醌+长春新碱+强的松，m-BACOD：氨甲喋呤+博莱霉素+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+地塞米松+甲酰四氢叶酸，MACOP-B：氨甲喋呤+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+固定剂量的强的松+博莱霉素+甲酰四氢叶酸，或ProMACE CytaBOM：强的松+多柔比星+环磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷+博莱霉素+长春新碱+氨甲喋呤+甲酰四氢叶酸。
(v)生长因子功能的抑制剂：例如所述抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[Erbitux,C225]和由以下所公开的任何生长因子抗体或生长因子受体抗体：Stern等Critical reviews inoncology/haematology,2005,第54卷,第11-29页)；所述抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI 774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033))；erbB2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼(lapatinib)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂诸如伊马替尼(imatinib)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制物(例如Ras/Raf信号转导抑制剂诸如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006);通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号转导的抑制剂；肝细胞生长因子家族的抑制剂；c-kit抑制剂；abl激酶抑制剂；IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂诸如CDK2和/或CDK4抑制剂；和生存信号转导蛋白的抑制剂诸如Bcl-2、Bcl-XL例如ABT-737；
(vi)抗血管生成剂诸如抑制血管内皮生长因子的那些，[例如抗血
管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)]和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如4-(4-溴代-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)；化合物诸如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO 97/32856、WO 98/13354、WO00/47212和WO01/32651中公开的那些；抗血管内皮生长因子受体抗体诸如抗KDR抗体和抗flt1抗体；和通过其它机制作用的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)(整合素αvβ3功能的抑制剂)和血管抑素(angiostatin))或集落刺激因子1(CSF1)或CSF1受体；关于AZD2171的其它细节可见于Wedge等(2005)Cancer Research.65(10):4389-400。关于AZD6474的其它细节可见于Ryan & Wedge(2005)British Journal of Cancer.92增刊1:S6-13。该两个出版物以其整体通过引用并入本文。
(vii)血管损伤剂诸如康普立停(Combretastatin)A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(viii)反义疗法，例如针对以上所列的靶标的那些，比如ISIS 2503、抗大鼠反义或G3139(Genasense)、抗bcl1反义；
(ix)基因治疗方法，包括例如替换异常基因诸如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法诸如利用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶激酶或细菌硝基还原酶的那些方法和提高患者对化疗或放疗诸如多药物抗性基因疗法的耐受性的方法；
(x)免疫治疗方法，包括例如，利用阿仑单抗(campath-1HTM)(针对CD52的单克隆抗体)，或利用针对CD22的抗体进行的治疗，离体和体内方法以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，用细胞因子诸如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法诸如用抑制CTLA-4功能的单克隆抗体进行治疗，利用转染的免疫细胞诸如细胞因子转染的树突细胞的方法，利用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和利用抗独特型抗体的方法，利用经非特异性激活的或靶向特定的目标抗原的T细胞进行过继性T细胞转移；
(xi)接种方法，包括例如利用针对特定的病毒感染诸如HIV或HBV的疫苗进行治疗，或用针对特定的肿瘤抗原的疫苗进行治疗；
(xii)蛋白质降解的抑制剂诸如蛋白酶体抑制剂诸如Velcade(bortezomid)；和
(xiii)生物治疗方法，例如利用阻隔受体配体、阻断配体与受体结合或降低受体信号转导(例如，由于增强的受体降解或降低的表达水平所导致)的肽或蛋白质(比如抗体或可溶性外部受体结构域构建)的那些方法。
在一个实施方案中本文所定义的抗肿瘤治疗除本发明的化合物之外可包括用其它抗增殖/抗肿瘤药物和其组合来治疗，所述其它抗增殖/抗肿瘤药物如内科肿瘤学中所用，比如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂诸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞(raltitrexed)、氨甲喋呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春花碱、长春酰地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如紫杉酚和泰索帝和polokinase抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康(topotecan)和喜树碱)。
该联合治疗可通过单独的治疗组分的同时、连续或分别给药来实现。所述组合产物应用了前文描述的剂量范围内的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐，和其批准的剂量范围内的其它药学活性剂。
实施例
以下的实施例，包括所提供的进行的实验和获得结果仅用于阐释的目的而不应理解为对本文的教导的限制。
实施例1：重组人B7-H1的表达
利用聚合酶链式反应(PCR)从Image clone 7262208(ATCC)扩增人B7-H1 cDNA(Dong,H.等,1999,Nat.Med.5:1365-1369)，且然后将其克隆到pcr3.1Bid载体的Nhe1和EcoR1位点。将该构建体转染到CHO细胞中(美国模式组织保藏中心,目录号#CCL-61)并通过荧光激活细胞分选(FACS)分析确认细胞表面上的表达。
与人IgG1的Fc区融合的人B7-H1的胞外域(第1-239位氨基酸残基)购自R&D Systems Inc.,目录号#156-B7-100。
实施例2：免疫和滴定
免疫
通过用5-10μg的B7-H1/Fc嵌合蛋白或如实施例1中所描述的表达重组人B7-H1的1-2×10(6)CHO细胞连续地免疫XenoMouse
Figure GDA00002522955400901
小鼠(XenoMouse系：XMG2(IgG2κ/λ)和XMG4(IgG4κ/λ)Amgen,Inc.Vancouver,British Columbia,Canada)来开发针对人B7-H1的单克隆抗体。
根据以下中公开的方法进行免疫：1996年12月3日提交的美国专利申请第08/759,620号、1998年6月11日公布的国际专利申请WO 98/24893和2000年12月21日公布的WO 00/76310，其公开内容在此通过引用并入。免疫程序总结于表2。
通过滴定选择用于收获的动物
在ELISA测定中测定来自免疫的小鼠的血清中的抗体的滴定度。用人B7-H1/Fc蛋白(R&D Systems Inc.,目录号#156-B7-100)涂布平板(Corning Costar,目录号#3368)。用小鼠抗人IgG抗体和与辣根过氧化物酶偶联的山羊抗小鼠IgG Fc抗体检测B7-H1特异性抗体。通常，每个免疫组群中具有最高滴定度的5只动物被选择用于淋巴细胞分离和杂交瘤的产生。
表2.免疫程序的总结
Figure GDA00002522955400911
“IP”指“腹膜内”且“SC”指“皮下”
实施例3：淋巴细胞回收、B细胞分离、杂交瘤的融合和产生
通过颈脱位法处死免疫的小鼠，并从每个群组收获和合并引流淋巴结。通过在DMEM中研磨而从组织中释放细胞来解离淋巴细胞并将细胞悬浮于DMEM中。对细胞进行计数，并将每1×106个淋巴细胞0.9ml DMEM添加到细胞沉淀物中以温和地但彻底地重悬细胞。利用每1×106个细胞100μl CD90+磁珠，通过在4℃下将细胞与磁珠孵育15分钟来标记细胞。将含高达108个阳性细胞(或高达2×109个总细胞)的磁性标记的细胞悬浮液上样到LS+柱上并用DMEM洗涤柱。将总流出物收集为CD90阴性组分(预期这些细胞中的大部分为B细胞)。
通过以1:1比率将来自以上洗涤的富集B细胞与购自ATCC,目录号#CRL 1580(Kearney等,J.Immunol.123,1979,1548-1550)的无分泌功能骨髓瘤P3X63Ag8.653细胞相混合来进行融合。通过在800×下离心而温和地沉淀细胞混合物。完全去除上清液之后，用2-4mL的链霉蛋白酶溶液(CalBiochem,目录号#53702；0.5mg/ml于PBS中)处理细胞，不超过2分钟。然后添加3-5ml的FBS以停止酶活性并利用电细胞融合溶液(ECFS,0.3M蔗糖,Sigma,目录号#S7903，0.1mM醋酸镁,Sigma,目录号#M2545，0.1mM醋酸钙,Sigma,目录号#C4705)将悬浮液调节至40ml总体积。离心后去除上清液并将细胞重悬于40ml的ECFS中。重复该洗涤步骤并将细胞再次重悬于ECFS中至2×106细胞/ml的浓度。
利用融合产生器(model ECM2001,Genetronic,Inc.,San Diego,CA)进行电-细胞融合。所用的融合室大小为2.0ml，使用了以下的仪器设置：
●调整条件：电压：50V，时间：50秒。
●膜破裂于：电压：3000V，时间：30秒
●融合后持续时间：3秒
ECF之后，在无菌条件下小心地将细胞悬浮液从融合室中移出并转移到含有相同体积的杂交瘤培养基(DMEM,JRH Biosciences)、15%FBS(Hyclone)，补充有L-谷氨酰胺、青霉素/链霉素、OPI(草酰乙酸盐、丙酮酸盐、牛胰岛素)(均来自Sigma)和IL-6(BoehringerMannheim)的无菌管中。将细胞在37℃下孵育15-30分钟，且然后在400×g(1000rpm)下离心5分钟。将细胞温和地悬浮于小体积的杂交瘤选择培养基(补充有0.5×HA的杂交瘤培养基(Sigma,目录号#A9666))中，并根据每96-孔平板最终接种总共5×106个B细胞和200μl每孔，用更多的杂交瘤选择培养基适当地调节体积。温和地混合细胞并将其用移液器吸取到96孔平板中并使其生长。在第7天或第10天，去除一半的培养基，并用杂交瘤选择培养基再补给细胞。
使杂交瘤在选择培养基中常规生长。如实施例4-5中所描述的在不同的测定中测试从杂交瘤收集的全部上清液。但要注意，以数字3开始的抗体，例如，3.15G8是IgG4，和以2开始的抗体，例如2.9D10，是IgG2。
实施例4：与结合人和食蟹猕猴B7-H1的细胞的结合
测试从杂交瘤细胞中收集的上清液以评估分泌的抗体结合瞬时表达全长人或食蟹猕猴B7-H1的293T细胞的能力。使用空白转染的293T细胞系作为阴性对照。将在含2%FBS的PBS中稀释的细胞以2500-3000表达的密度来接种，并将15000-17500个空白转染的细胞以40μl/孔接种于384孔板中(Corning Costar,目录号#3712)。接种后，立即添加10μl/孔的杂交瘤上清液并将平板在室温下孵育1.5小时。然后，添加10μl/孔的Cy5-偶联的山羊抗人IgG Fc(700ng/ml,JacksonImmunoresearch,目录号#109-175-098)并将平板在室温下孵育3小时，然后在FMAT 8200仪器(Applied Biosystems)上阅读荧光信号。6个杂交瘤上清液的结果显示于表3中。
表3.杂交瘤上清液与细胞结合的人或食蟹猕猴B7-H1的结合
Figure GDA00002522955400931
实施例5：B7-H1/PD-1受体-配体结合的抑制
为确定含抗体上清液的相对效力，评估了其抑制人PD-1/Fc蛋白与表达于CHO细胞表面上的人B7-H1的结合的能力。将25000个细胞/孔接种到384孔组织培养板(Corning Costar,目录号#3712)的孔中的50μl培养基中。第二天，添加50μl/孔稀释的(1:5)杂交瘤上清液并将平板在摇床上在4℃下孵育1小时。添加生物素化的人PD-1/Fc蛋白(R&D Systems,目录号#1086-PD)至1.25μg/ml的终浓度并将平板在摇床上在4℃下孵育1小时。洗涤细胞并将其固定于含3.7%甲醛和3%牛血清白蛋白的100μl PBS中，在室温下持续20分钟。洗涤细胞并在室温下将其在含0.6%H2O2和3%牛血清白蛋白的100μl PBS中孵育10分钟。洗涤细胞并在4℃下将其在以1:4000稀释的50μl辣根过氧化物酶偶联的链酶亲和素中孵育30分钟。洗涤细胞然后进行信号检测。数据表示为(OD最大-OD最小)的百分比，其中OD最大是利用在生物素偶联的人PD-1/Fc蛋白存在下用无关杂交瘤上清液孵育的细胞获得的平均值，且OD最小是利用在生物素偶联的人PD-1/Fc蛋白不存在下用无关杂交瘤上清液孵育的细胞获得的平均值。0%的最大响应表示杂交瘤上清液对B7-H1/PD-1结合的100%抑制(表4)。
表4.杂交瘤上清液对人PD1与人B7-H1表达细胞的结合的抑制
Figure GDA00002522955400941
实施例6：纯化的抗B7-H1抗体与人B7-H1、人B7-DC、小鼠B7-H1的结合
通过FACS分析测定了纯化抗体结合人B7-H1、人B7-DC、小鼠B7-H1和食蟹猕猴B7-H1的能力。简言之，利用Lipofectamine2000(Invitrogen,目录号#11668)用人B7-H1或人B7-DC空白转染或瞬时转染293T细胞。表达小鼠B7-H1的小鼠J558细胞获自ATCC(目录号#TIB-6)。将细胞重悬于含2%FBS(FACS缓冲液)的PBS中并以50000细胞/孔接种到V底平板中。添加在FACS缓冲液中稀释的抗B7-H1抗体和同种型对照抗体至5μg/ml的终浓度并将平板在4℃下孵育1小时。用FACS缓冲液洗涤之后，添加山羊抗人Fc Cy5(5μg/ml,Jackson Immunoresearch,目录号#109-175-09)和7-AAD(5μg/ml)并将平板在4℃下孵育15分钟，然后用FACS缓冲液再次洗涤并在FACSCalibur仪器上进行读数。表5显示了纯化的抗体(5μg/ml)结合用人B7-H1转染的293T细胞的能力。所选择的抗体没有与用人B7-DC转染的293T细胞结合或与表达小鼠B7-H1的J558细胞结合。使用小鼠抗人B7-DC(PD-L2)抗体(R&D systems目录号#MAB 1224,用山羊抗小鼠Fc Cy5检测,Jackson Immunoresearch)作为B7-DC表达的阳性对照。用PE偶联的大鼠抗小鼠B7-H1抗体(eBioscience,cloneM1H5,用山羊抗大鼠Fc Cy5检测,Jackson Immunoresearch)作为小鼠B7-H1表达的阳性对照。
表5.纯化的抗B7-H1抗体与细胞结合的人B7-H1、小鼠B7-H1或人B7-DC的结合
Figure GDA00002522955400951
实施例7：纯化的人抗B7-H1抗体与受刺激的人和食蟹猕猴T细胞的结合
在4℃下96孔高度结合平板与在PBS中稀释为1μg/ml的100μl/孔的抗CD3抗体(KT3克隆,eBioscience,目录号#160037)孵育，过夜。利用T细胞富集试剂盒(StemCell Technologies,目录号#19051)从冷冻的leukopack中分离人T细胞。用PBS洗涤抗CD3单抗涂布的平板并将纯化的T细胞以360000细胞/孔添加到200μl的ICM培养基中并培养72小时。然后收集T细胞，在FACS缓冲液中洗涤并在96孔V底测定平板中以1μg/ml的终浓度与稀释的纯化的抗B7-H1抗体或无关的人IgG2抗体或IgG4抗体混合(50μg/孔)。在4℃下孵育2小时后，将T细胞在FACS缓冲液中洗涤两次且然后用Cy5偶联的山羊抗人IgG Fc抗体(5μg/ml,Jackson Immunoresearch,目录号#109-175-098)和7-AAD(10μg/ml)染色。在4℃下孵育细胞30分钟，然后用FACS缓冲液再次洗涤并在FACSCalibur仪器上读数。基于前向散射和侧向散射以及对7-AAD的阴性染色，选择分析所用的活淋巴细胞群。
为激活食蟹猕猴T细胞，在4℃下，96孔高度结合平板与在PBS中稀释至1μg/ml的山羊抗小鼠IgG Fc抗体以100μl/孔孵育过夜。用PBS洗涤平板并在37℃下与在ICM培养基(克隆SP-34,BD目录号#556610)中稀释至1μg/ml的抗CD3抗体孵育2小时。从外周血(Bioreclamation,目录号#CYNWBCPT)中分离食蟹猕猴PBMC。用PBS洗涤抗CD3mAb涂布的平板并将分离的PBMC以～200000细胞/孔添加到200μl的ICM培养基中并培养72小时。然后收获细胞，在FACS缓冲液中洗涤并与终浓度为1μg/ml的稀释的纯化抗B7-H1抗体或无关的人IgG2或IgG4抗体相混合于96孔V底测定平板中(50μl/孔)。在4℃下孵育2小时后，在FACS缓冲液中洗涤细胞两次且然后用Cy5偶联的山羊抗人IgG Fc抗体(5μg/ml,JacksonImmunoresearch,目录号#109-175-098)、FITC偶联的抗CD3抗体(1:25稀释，Biospecialty)和7-AAD(10μg/ml)染色。在4℃下孵育细胞1小时，然后用FACS缓冲液再次洗涤并在FACSCalibur仪器上读数。基于前向散射和侧向散射以及对CD3标记的阳性染色和对7-AAD的阴性染色，选择猴T淋巴细胞群以用于分析。表6显示了纯化的抗B7-H1抗体(1μg/ml)与激活的人T细胞以及与激活的食蟹猕猴T细胞结合的能力。
表6.纯化的抗B7-H1抗体与受刺激的人或食蟹猕猴T细胞的结合
Figure GDA00002522955400961
Figure GDA00002522955400971
实施例8：B7-H1/PD-1受体-配体结合的抑制
评估了纯化的人抗B7-H1抗体抑制人PD-1/Fc蛋白与表达于ES-2细胞(ATCC,目录号#CRL-1978)表面上的人B7-H1结合的能力。简言之，将50000细胞/孔接种到384孔组织培养板(Corning Costar,目录号#3712)的孔中的50μl PBS中。然后，以2.5、0.5、0.1、0.02、0.004、0.008、0.00016nM的终浓度添加50μl/孔的稀释的单克隆抗体并将平板在4℃下孵育1小时。洗涤细胞两次并添加100μl/孔的生物素化的人PD-1/Fc蛋白(10μg/ml，R&D Systems,目录号#1086-PD)且将平板在4℃下孵育1小时。洗涤细胞一次并添加100μl/孔的Cy5偶联的链酶亲和素并将平板在4℃下孵育15分钟，然后用含2%FCS的PBS再次洗涤并在FACSCalibur仪器上读数。在存在生物素偶联的人PD-1/Fc或不存在生物素偶联的人PD-1/Fc的情况下用无关的人IgG2和IgG4单克隆抗体孵育某些孔以设定B7-H1/PD-1结合抑制的最小(0%)和最大(100%)。利用曲线拟合工具(GraphPad Prism软件)分析与抗体浓度相关的抑制百分比以计算每种抗体的IC50值，其显示于表7中。
表7.纯化的抗B7-H1抗体对人PD1与人B7-H1表达的ES-2细胞的结合的抑制
  抗体ID   IC50,nM
  2.9D10   0.109
  2.14H9   0.083
  3.15G8   0.148
  2.20A8   0.198
  2.7A4   0.077
  3.18G1   0.140
实施例9：抗B7-H1抗体对CD4T细胞增殖的作用的测定
已证明在珠子上与抗CD3抗体共呈现的B7-H1蛋白抑制CD3介导的T细胞激活(Freeman等,J.Exp.Med.,2000,192(7):1027-1034;Bennet等,The Journal of Immunology,2003,170:711-718)。按如下测定了纯化的人单克隆抗B7-H1抗体干扰B7-H1介导的T细胞激活的抑制的能力。
简言之，用0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.4-8.0)中的50μg/ml的小鼠抗人CD3抗体(BD Bioscience,目录号#555329)涂布5×10(8)珠子/ml的洗涤的甲苯磺酰基激活的Dynabeads M-450(Invitrogen,目录号#140.13)，在震荡下在37℃下持续24小时。用160μg/ml的重组的人IgG1Fc(R&D Systems,目录号#110-HG-100)或与80μg/ml的人IgG1Fc蛋白组合的80μg/ml的人B7-H1/Fc蛋白(R&D Systems,目录号#156-B7-100)(总浓度160μg/ml)进一步结合4×108的CD3涂布的珠子/ml并在震荡下在37℃下孵育24小时。然后在含0.05%牛血清白蛋白的PBS中孵育珠子，在室温下持续1小时，在0.1%BSA和含2mM EDTA的PBS(pH7.4)中洗涤4次，并最终以5×10(7)珠子/ml重悬于含10%FBS的RPMI1640培养基中。
利用Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare 17-1440-03)密度梯度离心从白细胞分离包(leukapheresis pack)中分离外周血单核细胞，将其重悬于无血清的RPMI 1640(Gibco 22400-089)中，并利用Dynal CD4阴性分离试剂盒(Invitrogen,目录号#113-37D)按照生产商的说明从PBMC中分离CD4+T细胞。在试管中将10μl涂布的珠子与10μl稀释的抗B7-H1或对照IgG2/4抗体相混合并在室温下在摇床上孵育3-4小时。将纯化的CD4+T细胞以105细胞/80μl/孔接种到96孔板中(Corning,目录号#3603)并添加20μl/孔的珠子-抗体混合物至总体积为100μl/孔。在B7-H1抑制作用不存在时利用用抗CD3抗体和人IgG1Fc蛋白涂布的珠子确定T细胞激活。培养细胞5天并收获上清液并通过利用BD人IFN-γELISA试剂盒II(BD目录号550612)按照生产商的说明分析IFN-γ释放。在第5天通过添加10μl/孔AlamarBlue(Invitrogen DAL 1025)来测量细胞增殖。孵育细胞5小时，并在SpectraMax Gemini EM分光光度计上以545nm的激发波长和600nm的发射波长定量荧光。数据表示为OD最大的百分比，其中OD最大是利用用抗CD3/IgG1Fc珠子激活的T细胞获得的平均值。参见图1。
实施例10：在树突细胞-T细胞混合淋巴细胞测定中抗B7-H1抗体对CD4T细胞的激活的作用的测定
在树突细胞-T细胞混合淋巴细胞(DCMLR)测定中确定了抗B7-H1的抗体对T细胞激活的增强。如先前所描述的从单核细胞前体中产生树突细胞(Curr Protoc Immunol.2001年5月；第7章：7.32节)。利用Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare 17-1440-03)密度梯度离心从白细胞分离包(leukapheresis pack)中分离外周血单核细胞，将其重悬于无血清的RPMI 1640(Gibco 22400-089)中，并使其贴壁到T150细胞培养瓶(Corning 430825)。在37℃下1小时之后，除去未贴壁的细胞并将细胞培养于补充有5%人血清(Invitrogen 34005100)的RPMI中。以2ng/ml GM-CSF(BD Biosciences 550068)和10ng/ml IL-4(BDBiosciences 554605)的终浓度添加细胞因子。每2-3天添加含细胞因子的新鲜培养基。在培养的第6天，用20ng/ml的TNF-α(BDBiosciences 554618)使细胞成熟并使其孵育24小时。收获成熟的树突细胞、分型并冷冻以备用。
利用磁性分离试剂盒(Dynal 113.17)按照生产商的说明从PBMC中分离CD4+T细胞并如先前所描述培养于原始的MLR中(J Immunol.2003年4月1日；170(7):3637-44)。将1.5E5同种异体的CD4+应答的T细胞与树突细胞一起以T细胞:树突细胞比率为1:2.5培养于96孔平底微量滴定板(Costar 3595)中。用100μg/ml的丝裂霉素C(SigmaM4287)处理树突细胞制备物然后将其添加至共培养物中以防止任何增殖污染淋巴细胞。将抗体以不同的浓度添加到终体积为200μl的RPMI+10%人血清中。在第5天通过用[3H]胸苷(1μci/孔，Perkin-ElmerNET027001MC)16小时脉冲测量了胸苷掺入。收获上清液，然后进行放射性标记并通过Luminex测定(BioRad 171-B11921)按照生产商的说明分析IFN-γ释放。来自重复实验的抗B7-H1抗体对T细胞增殖的增强显示于图2。对应的IFN-γ释放显示于图3。
实施例11：B7-H1抗体的结构分析
对抗体的重链可变域序列和轻链可变域序列进行测序以测定其DNA序列。在序列表中提供了抗B7-H1抗体的完整的序列信息，和每个γ和κ或λ链组合的核苷酸序列和氨基酸序列。分析可变重链序列以确定VH家族和J-区序列。且然后翻译序列以确定一级氨基酸序列并与种系VH和J-区序列进行比较以评估体细胞高变。
表8和表9是将抗体重链区与其同种的种系重链区相比较，和将抗体轻链区和其同种种系轻链区相比较的表格。氨基酸编号由数字编号表示。
免疫球蛋白基因在免疫应答成熟过程中经历多种修饰，包括V、D和J基因片段之间的重组、同种型转换和可变区的高变。重组和体细胞高变是产生抗体多样性和亲和力成熟的基础，但其也可产生序列文库，该序列文库可能使所述免疫球蛋白作为治疗剂的商业生产困难，或增加抗体的免疫原性风险。一般，CDR区域中的突变可能有助于改善的亲和力和功能，而框架区中的突变可能增加免疫原性的风险。该风险可通过将框架突变回到种系，而同时确保抗体的活性没有受到不利的影响来降低。通过多样化过程可产生一些结构文库，或其可存在于有助于重链可变域和轻链可变域的种系序列中。无论来源如何，可能需要的是去除可能导致产物的不稳定性、凝集、异质性或增高的免疫原性的可能的结构文库。不需要的文库的实例包括未配对的半胱氨酸(其可导致二硫键混杂，或可变的巯基加合物形成)、N-连接的糖基化位点(导致结构和活性的异质性)，以及脱酰胺作用(例如，NG、NS)、异构化(DG)、氧化(暴露的蛋氨酸)和水解(DP)位点。
为降低免疫原性的风险并提高先导抗体的药学性质，需要的是降低来自种系的突变的数量和/或去除结构文库。
因此，在一个实施方案中，在氨基酸水平上特定的抗体不同于其各自的种系序列的情况中，可将抗体序列突变回到种系序列。利用标准分子生物学技术，可在1个、2个、3个或多个位置，或任何突变的位置的组合发生所述矫正突变。以下的表10-14说明了mAb2.9D10、2.7A4和2.14H9的所述突变回到种系的位置。每行以粗体代表了该位置处种系和非种系残基的独特的组合。氨基酸的位置由数字编号代表。
在另一个实施方案中，本发明包括替换序列中可能影响本发明的抗体的异质性的任何结构文库。所述文库包括糖基化位点、未配对的半胱氨酸、表面暴露的蛋氨酸等。为降低这种异质性的风险，计划进行改变以去除所述结构文库的一个或多个。
在一个实施方案中，可能需要的是从抗体种系或抗体序列中去除一个或多个共有的N连接的糖基化位点。本领域中的技术人员将容易地能够鉴定这种糖基化位点。通常N-连接的糖基化共有位点序列具有Asn-任意氨基酸-Ser或Thr的序列，其中中间的氨基酸不能是脯氨酸(Pro)。在另一个实例中，可单独地或与其它结构改变组合地替换未配对的半胱氨酸。可将未配对的半胱氨酸突变成具有相当的侧链性质的合适的氨基酸，比如丝氨酸。
如本文所提到的，被优化的序列是在一个或多个位置经突变回复为其种系序列的序列，或可被修饰以去除一个或多个其它文库比如结构文库的序列。优化的序列还可包括在一个或多个位置突变回复为其种系序列的序列，且其还被进一步修饰以去除一个或多个结构文库。
Figure GDA00002522955401031
表10.在指定的残基编号处2.7A4重链(SEQ ID NO:2)到种系的示例性突变
Figure GDA00002522955401041
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQIDNO:2的序列。在某些实施方案中，SEQ IDNO:2包括由表10的每行所示的种系和非种系残基的组合中的任何一种。在一些实施方案中，SEQ IDNO:2包括表10中所示的种系残基的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或全部五个。在某些实施方案中，SEQIDNO:2包括由表10的每行所示的种系和非种系残基的独特的组合中的任何一个。在一个特定的实施例中，非种系序列在第80和位87位被突变回到种系，其中在第80位，F变为Y，在第87位，K变为R。这样的序列的特定的实施例是表15中所示的2.7A4VHOPT。
表11.在指定的残基编号处2.7A4轻链(SEQ ID NO:7)到种系的示例性突变
Figure GDA00002522955401061
Figure GDA00002522955401071
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQID NO:7的序列。在某些实施方案中，SEQ ID NO:7包括由表11的每行所示的种系和非种系残基的组合中的任何一种。在一些实施方案中，SEQ ID NO:7包括表11中所示的种系残基的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或全部五个。在某些实施方案中，SEQ ID NO:7包括由表11的每行所示的种系和非种系残基的独特的组合中的任何一个。被突变为特定种系序列的2.7A4可变轻链结构域的特定实例包括2.7A4VLOPT(优化的，其中非种系序列在第17位已由A突变为T，和在第104位由R突变为K)，如表15中所示。
表12.在指定的残基编号处2.9D10重链(SEQ ID NO:12)到种系的示例性突变
  56   58
  G   K
  S   K
  G   Q
  S   Q
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQID NO:12的序列。在某些实施方案中，SEQ ID NO:12包括由表12的每行所示的种系和非种系残基的组合中的任何一个。在一些实施方案中，SEQ ID NO:12包括表12中所示的种系残基的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个、任何五个或全部五个。在某些实施方案中，SEQ ID NO:12包括由表12的每列所示的种系和非种系残基的独特的组合中的任何一个。
表13.在指定的残基编号处2.9D10轻链(SEQ ID NO:17)到种系的示例性突变
  32   37   50   52
  S   Y   Y   A
  N   Y   Y   A
  S   F   Y   A
  N   F   Y   A
  S   Y   F   A
  N   Y   F   A
  S   F   F   A
  N   F   F   A
  S   V   Y   T
  N   Y   Y   T
  S   F   Y   T
  N   F   Y   T
  S   Y   F   T
  N   V   F   T
  S   F   F   T
  N   F   F   T
  S   Y   Y   A
  N   Y   Y   A
  S   F   Y   A
  N   F   Y   A
  S   V   F   A
  N   Y   F   A
  S   F   F   A
  N   F   F   A
  S   Y   Y   T
  N   Y   Y   T
  S   F   Y   T
  N   F   Y   T
  S   Y   F   T
  N   Y   F   T
  S   F   F   T
  N   F   F   T
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQID NO:17的序列。在某些实施方案中，SEQ ID NO:17包括由表13的每行所示的种系和非种系的组合中的任何一个。在一些实施方案中，SEQ ID NO:17包括如表7中所示种系残基的任何一个、任何两个、任何三个、任何四个或全部四个。在某些实施方案中，SEQ ID NO:17包括由表13的每行所示的种系和非种系残基的独特的组合的任何一个。可对SEQ ID NO:17进行改变或通过对SEQ ID NO:17进行非种系改变来对其进行进一步改变。在一个实施例中，可对SEQ ID NO:17进行改变以便第37位从F变为Y，和在第50位从F变为Y。
表14.在指定的残基编号处2.14H9轻链(SEQ ID NO:27)到种系的示例性突变
  28   51   104
  R   G   K
  S   G   K
  R   D   K
  S   D   K
  R   G   K
  S   G   K
  R   D   K
  S   D   K
  R   G   E
  S   G   E
  R   D   E
  S   D   E
  R   G   E
  S   G   E
  R   D   E
  S   D   E
在本发明的一些实施方案中，靶向结合剂或抗体包含含有SEQID NO:27的序列。在某些实施方案中，SEQ ID NO:27包括由表14的每行所示的种系和非种系残基的组合中的任何一种。在一些实施方案中，SEQ ID NO:27包括如表14中所示的种系残基的任何一个、任何两个、任何三个或全部三个。在某些实施方案中，SEQ ID NO:27包括由表14的每行所示的种系和非种系残基的独特的组合中的任何一个。已被突变为特定的种系序列的2.7A4可变轻链的特定实例包括2.14H9OPT(优化的，其中非种系序列在第104位从E突变为K)，如表15中所示。
可在SEQ ID NO:22的第31位氨基酸处将2.14H9的重链从R变为S。
Figure GDA00002522955401121
特定的种系的实施例
将非种系的(NG)抗B7-H1抗体2.7A4、2.14H9和2.9D10的VH和VL域的氨基酸序列与VBASE数据库中的已知的人种系序列比对(Tomlinson,1997；http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)并通过序列相似性鉴定最相近的种系。与抗B7-H1抗体匹配的最相近的种系描述于表16和表17中。在不考虑Vernier残基(其是未改变的)的情况下(Foote &Winter,J Mol Biol.Mar20:224(2):487-99,1992)，待改变的位置描述于表18中。
表16：抗B7-H1重链最相近V和J种系匹配
Figure GDA00002522955401131
表17：抗B7-H1轻链最相近V和J种系匹配
Figure GDA00002522955401132
考虑到抗体2.7A4，在VH域的框架中有2个改变和在VL域的框架中有2个改变。位于VH域的Kabat编号第79位和第83位(或如果通过数字编号的话是第80位和第87位)和VL域的Kabat编号第18位和第103位(或如果通过数字编号的话是第17位和第104位)的这些残基回复为人种系。参见表18。对于抗体2.14H9，在VH域的框架中无改变和在VL域的框架中有1个改变。位于VL域中的Kabat编号第103位(或如果利用数字编号计算残基为第104位)的该残基回复为人种系。参见表18。在抗体2.9D10中，在VH域的框架中无改变和在VL域中具有2个改变，位于Kabat编号第36位和第49位(或数字编号第37位和第50位残基)。然而，这2个残基位于Vernier位置，且未被突变以不改变CDR环结构。
表18：在抗B7-H1V结构域的种系化过程中突变的残基的实例根据Kabat命名法对残基编号
  种系化的V域   突变
  2.7A4VHOPT   F79Y+K83R
  2.7A4VLOPT   A18T+R103K
  2.14H9VLOPT   E103K
使用用适当的诱变引物的标准定点诱变技术进行这些氨基酸残基的种系化。种系化的序列在抗体名称之后具有前缀“OPT”，例如2.7A4VHOPT、2.7VLOPT和2.14H9VLOPT。然后在人B7-H1/hPD1配体抑制测定中再评估种系化的IgG以确认抗体的体外活性没有降低。
图4中提供了种系化的与非种系化的抗B7-H1抗体关于活性对比的实例。
基因合成和重新格式化为IgG和IgG1-TM的实施例
通过将VH和VL域亚克隆到分别表达完整抗体重链和轻链的载体中而将克隆从scFv转化到IgG形式。将VH域克隆到载体pEU15.1中以表达IgG1或克隆到载体pEU15.1-TM中以表达IgG1-TM抗体。两种抗体均含有人重链恒定域和调控元件以在哺乳动物细胞中表达完整IgG重链。载体pEU15.1-TM是经修改的pEU15.1人IgG1载体。其经工程化以引入3个突变；IgG分子的铰链中的L234F和L235E和CH2域中的P331S以消除其触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性的能力(Oganesyan V.等(2008),Acta Cryst.,D64:700-704)。利用用适当的诱变引物的标准定点诱变技术进行载体工程化。
将VL域克隆到pEU4.4和pEU3.4载体中以用于分别表达人λ轻链恒定域和κ轻链恒定域，以及调控元件以在哺乳动物细胞中表达整个IgG轻链。用于表达重链和轻链的载体最初描述于Vaughan等(Nature Biotechnology 14(3):309-314,1996)中。通过引入OriP元件已对这些载体进行简单工程化。
为获得IgG，将重链IgG表达载体和轻链IgG表达载体转染到EBNA-HEK293哺乳动物细胞中(Invitrogen R620-07)。IgG表达并分泌到培养基中。混合收获物并在纯化之前进行离心。利用先前经净消毒以避免样本中的任何内毒素污染的AKTA表达纯化系统(GEHealthcare)利用蛋白A色谱纯化IgG。将培养上清液上样到1mLHiTrapTM MabSelectSureTM柱上(GE Healthcare,11-0034-93)并用50mM Tris-HCl(pH 8.0)、250mM NaCl洗涤。利用0.1M柠檬酸钠(pH3.0)将结合的IgG从柱上洗脱并通过添加1M Tris-HCl(pH 9.0)进行中和。利用Nap10柱(Amersham,17-0854-02)将洗脱的物质缓冲交换到PBS中，并在测定蛋白质浓度和内毒素水平之前进行过滤。基于IgG的氨基酸序列利用消光系数用分光光度法测定IgG浓度(Vaughan等，同前)。利用设有1-0.1EU/mL和10-0.1EU/mL LAL柱体(Charles RiverLaboratories,PT520)的Endosafe PTS Portable测试系统(Charles RiverLaboratories)测定内毒素水平。通过SDS-PAGE分析纯化的IgG的降解。
评估IgG1-TM形式的抗B7-H1抗体并在人B7-H1/hPD1配体抑制测定中将其与IgG1形式的抗体相比较来证实抗体的体外活性并未由于IgG同种型转换而降低(图4)。
实施例12：人B7H1/FC结合人PD1/FC-HTRF
Figure GDA00002522955401151
测定
所描述的测定是利用HTRF
Figure GDA00002522955401152
测定技术的同源TR-FRET测定，不需要洗涤步骤。向Costar 3676微量滴定板中添加5μl/孔的以1nM稀释于PBS中的生物素化的PD1/Fc。然后添加5μl/孔的以4nM稀释于测定缓冲液(PBS+0.1%BSA+0.8M KF)中的链酶亲和素XLent(CisBio)。添加5μl/孔的稀释于PBS中的样本物质的滴定液到相关的孔。为确定总结合，将5μl PBS或相关的样本缓冲液添加到每孔。为确定非特异性结合，使用了过量的(600nM)的未标记的B7H1/Fc或PD1/Fc。最终过程是将5μl/孔的1∶100稀释的穴状化合物标记的B7H1/Fc(穴状化合物标记-CisBio，B7H1/Fc-RnD Systems)添加到测定缓冲液中。将测定平板在室温下放置3小时，然后在HTRF
Figure GDA00002522955401161
兼容酶标仪上读数。
表19中提供了在人PD1/人B7-H1配体抑制测定中关于抗B7-H1抗体的IC50测定的实例。所有抗人B7-H1抗体为IgG1-TM形式。
表19.人PD1/人B7-H1配体抑制测定中关于抗B7-H1抗体的IC50测定(n=2)的实例
  抗体   算术平均值   标准偏差
  2.9D10   1.1E-10   3.6E-11
  2.7A4OPT   1.6E-10   1.4E-10
  2.14H9OPT   1.1E-10   7.5E-11
实施例13：人B7H1/FC结合人B7-1/FC-HTRF
Figure GDA00002522955401162
测定
所描述的测定是利用HTRF
Figure GDA00002522955401163
测定技术的同源TR-FRET测定，不需要洗涤步骤。向Costar 3676微量滴定板中添加5μl/孔的以8nM稀释于PBS中的生物素化的B7-1/Fc。然后添加5μl/孔的以20nM稀释于测定缓冲液(PBS+0.1%BSA+0.8M KF)中的链酶亲和素XLent(CisBio)。添加5μl/孔的稀释于PBS中的样本物质的滴定液到相关的孔。为确定总结合，将5μl PBS或相关的样本缓冲液添加到每孔。为确定非特异性结合，使用了过量的(200nM)的未标记的B7H1/Fc或B7-1/Fc。最终过程是将5μl/孔的1:100稀释的穴状化合物标记的B7H1/Fc(穴状化合物标记-CisBio，B7H1/Fc-RnD Systems)添加到测定缓冲液中。将测定平板在4℃下放置过夜，然后使其恢复到室温，并在HTRF兼容酶标仪上读数。
表20中提供了在人B7-1/人B7-H1配体抑制测定中关于抗B7-H1抗体的IC50测定的实例。所有抗人B7-H1抗体为IgG1-TM形式。
表20：在人B7-1/人 B7-H1配体抑制测定中关于抗B7-H1 IgG的IC50测定(n=2)的实例
  抗体   算术平均值   标准偏差
  2.9D10   5.41E-11   1.61E-11
  2.7A4OPT   5.31E-11   4.03E-13
  2.14H9OPT   4.93E-11   1.50E-11
实施例14：抗B7-H1抗体与其它免疫共调节蛋白的交叉反应性
进行ELISA以测定抗B7-H1IgG1-TM抗体对其它免疫共调节分子的交叉反应性。ELISA包括在4℃下用250ng每孔的人B7-H1的胞外域(ECD)(R&D Systems,156-B7)、人PD-L2(R&D Systems,1224-PL)、人B7-H2(R&D Systems,165-B7)、人B7-H3(R&D Systems,1027-B3)、人CD28(R&D Systems,342-CD)、人CTLA-4(R&D Systems,325-CT)和人PD1(R&D Systems,1086-PD)涂布MaxiSorp平板(NUNC)，然后用含3%奶粉的PBS在室温下封闭平板1小时。通过涂布鼠B7-H1的ECD还研究了鼠交叉反应性(R&D Systems,1019-B7)。将生物素化的抗B7-H1 IgG1-TM以100nM稀释于含3%奶粉的PBS中，在室温下孵育2小时以允许结合。用0.2μg/mL的铕N1标记的链酶亲和素(Perkin Elmer,1244-360)检测结合的生物素化的IgG。利用商业的抗体小鼠IgG2a抗人B7-H1(R&D Systems,MAB156)、小鼠IgG2b抗人PD-L2(R&D Systems,MAB1224)、小鼠IgG2b抗人B7-H2(R&D Systems,MAB165)、小鼠IgG1抗人B7-H3(R&D Systems,MAB1027)、小鼠IgG1抗人CD28(R&D Systems,MAB342)、小鼠IgG2a抗人CTLA-4(Abcam,ab33320)、小鼠IgG2b抗人PD1(R&D Systems,MAB1086)和大鼠IgG2a抗小鼠B7-H1(R&DSystems,MAB1019)进行证明涂布到NUNC平板上的抗原的对照实验。在室温下以5μg/ml在含3%奶粉的PBS中孵育一抗2小时。通过在室温下孵育以1:5000稀释于含3%奶粉的PBS中的二抗抗小鼠IgG过氧化物酶偶联物(Sigma,A2554)或抗大鼠IgG过氧化物酶偶联物(Sigma,A5795)1小时且然后添加TMB(Sigma，T0440)来进行检测。可在Maxisorp NUNC平板上检测全部8种抗原。利用涂布有5μg/mL的IgG1同种型对照的孔测定非特异性结合。以相对于人B7-H1的与抗原的特异性结合的百分比来计算交叉反应性。
以三次重复测定3种抗B7-H1IgG1-TM抗体2.7A4OPT、2.9D10和2.14H9OPT对8种免疫共调节抗原的组的交叉反应性。在100nM的抗体浓度时，全部3种抗B7-H1抗体对我们所测试的7种人免疫共调节分子的中任何一种未显示交叉反应性(图5)。IgG1-TM抗B7-H1抗体2.7A4OPT对鼠B7-H1显示了可测量的交叉反应性，其中与人B7-H1为100%结合相比，平均信号水平为5.3%。所测试的另外两种抗B7-H1抗体，2.9D10和2.14H9OPT，未显示对鼠类B7-H1的任何交叉反应性(图5)。
实施例15：抗B7-H1抗体对人和食蟹猕猴B7-H1的亲和力
利用BIAcore T100仪器(BIAcore,Uppsala,Sweden)通过表面质子共振测定了IgG1-TM形式的抗B7-H1抗体对单体的人和食蟹猕猴B7-H1的结合亲和力和动力学参数。简言之，在25℃下利用HBS-EP缓冲液(10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05%v/v表面活性剂P20)作为电泳缓冲液进行实验。根据生产商的说明(BIAapplications Handbook,BIAcore)，IgG经由蛋白G被亲和捕捉到CM5探测芯片(BIAcore)上，其氨基偶联到CM5表面以达到～500应答单位(RU)的密度。将重组单体人或食蟹猕猴B7-H1 FlagHis10胞外域(ECD)用作分析物。将电泳缓冲液中的B7-H1 ECD(200-3.12nM)稀释物以恒定的流速100μl/每分钟注射60秒。通过减去利用对照(活化的-失活的)流细胞获得的传感图以及利用空白(零分析物浓度)注射的双参照，对所有的测量结果进行基线校正。利用T-100 BIAevaluation软件包分析数据并利用局部Rmax和体积折射率设置为0来将数据拟合为简单的1∶1朗谬尔结合模型。从至少两个独立的实验中计算数据。通过保持亲和力捕捉到IgG的水平在250RU以下来限制质量转移作用。可将利用所有测试的抗体获得的传感图容易地拟合为单一指数1:1结合模型，得到χ2值始终≤0.3的优秀拟合。
抗B7-H1抗体2.7A4OPT和2.14H9OPT对单体人B7-H1的亲和力分别为1nM和175pM(表21)。
表21：抗B7-H1抗体与人B7-H1的结合的亲和力和动力学参数
  mAb/HUMAN B7H1   K亲和(nM)   k结合(M-1s-1)   k解离(s-1)
  参照抗体#1   6.3   1.36×106   0.0086
  2.7A4OPT   1   1.24×106   0.0012
  2.14H9OPT   0.175   2×106   0.00035
抗B7-H1抗体2.7A4OPT和2.14H9OPT对单体食蟹猕猴B7-H1的亲和力分别为835pM和367pM(表22)。这两种抗体对食蟹猕猴B7-H1具有强烈的交叉反应性，因为亲和力与对人B7-H1的非常相近。
表22：对抗B7-H1抗体与食蟹猕猴B7-H1的结合的亲和力和动力学参数分析
  mAb/CYNO B7H1   K亲和(nM)   k结合(M-1s-1)   k解离(s-1)
  参照抗体#1   4.64   1.36x106   0.0063
  2.7A4OPT   0.835   1.31x106   0.0011
  2.14H9OPT   0.367   1x106   0.00037
实施例16：抗B7-H1抗体的表位作图
进行表位作图以鉴定参与抗B7-H1抗体的结合的人B7-H1残基。先前在文献中已描述了与鼠PD1的复合物中人B7H1的胞外域的结构(Lin,D等,2008,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第105卷,第3011-3016页)并揭示了14个B7-H1残基参与与PD1的结合(表23)。
表23：参与与鼠PD1结合的人B7-H1残基
Figure GDA00002522955401201
抗B7-H1抗体与人PD1竞争结合人B7-H1(实施例5、8和12)，因此如果我们假设B7H1与人和小鼠PD1的结合界面之间具有可忽略不计的差异(两个物种胞外域系列之间具有62%氨基酸同一性)，则所述B7-H1抗体可与该14个残基中的一些相互作用。对于表23中所描述的全部14个位置将产生单独的氨基酸B7-H1突变体。将通过噬菌体ELISA来测试突变体与抗B7-H1抗体的结合，和在HTRF
Figure GDA00002522955401202
竞争测定中与人B7-H1竞争结合抗B7-H1抗体的能力。所描述的所有抗B7-H1抗体均为IgG1-TM形式。
与噬菌体基因III融合的人B7-H1胞外域基因的克隆以用于噬菌体展示表达
通过DNA2.0 Inc.在外部已合成了编码人B7-H1蛋白(Uniprot登录号Q9NZQ7，氨基酸[19-238])的胞外域的基因，并通过PCR进行扩增，利用引物B7H1_FOR
(5’-AATAATGGCCCAGCCGGCCATGGCCTTTACCGTGACGGTACCG-3’)和B7H1_REV
(5’-AATAATGCGGCCGCCCTTTCGTTTGGGGGATGC-3’)以分别在5’和3’端引入Sfi I和NotI限制位点。然后利用Sfi I和Not I限制位点将PCR产物定向地克隆到pCANTAB6载体中(McCafferty J.等,1994,Appl.Biochem.Biotechnol.,第47卷,第157-173页)。用连接物转化大肠杆菌菌株TG1，并通过测序筛选单独的克隆以鉴定命名为B7-H1_pCANTA6的B7-H1转化体。
产生和鉴定B7-H1突变体
利用完全随机NNS引物(表24)和质粒B7-H1_pCANTA6作为DNA模板在PD1界面的全部14个残基处通过饱和诱变已产生了B7-H1突变体。利用Stratagene’s QuickChange Multi定点诱变试剂盒(目录号#200513)根据生产商的说明进行诱变。使用诱变反应物来转化大肠杆菌菌株TG1并通过测序筛选单独的克隆以鉴定B7-H1变体。在280个可能的个体中的鉴定了总共252个变体(14个位置处的20个氨基酸)并将其挑到3个96孔培养板中。
表24：用于生成B7-H1变体的诱变引物
B7-H1突变体与抗B7-H1抗体结合的噬菌体ELISA
确定了与基因III蛋白融合的B7-H1胞外域可在噬菌体界面展示之后，已通过噬菌体ELISA评估了B7-H1突变体与抗B7-H1抗体2.14H9OPT、2.7A4OPT或参考抗体#1的结合。使挑出的TG1培养物生长并用M13K07协助噬菌体进行超感染以产生在其表面展示B7-H1突变体的噬菌体颗粒。将噬菌体上清液在PBS+3%脱脂奶中封闭并在预先用PBS中的1μg/mL 2.14H9OPT、2.7A4OPT或参考抗体#1涂布过夜的NUNC MaxiSorb平板中孵育，并用PBS+3%脱脂奶进行封闭。在与生物素化的抗M13二抗(Progen)孵育之后利用结合铕的链酶亲和素(Perkin Elmer)检测结合的噬菌体。
在位于PD1界面的14个人B7-H1残基中，4个不参与与所测试的3个抗B7-H1抗体中的任何一个的结合(Asp26、Tyr56、Glu66和Lys124)。用丙氨酸或甘氨酸替换它们不会显著影响结合信号。基于噬菌体ELISA数据，对于10个另外的位置中的每个已选择了代表2至3个关键改变的总共28个突变体，以确定其结合谱，但利用纯化的蛋白进行。
生化竞争测定
在细菌中表达了人B7-H1野生型和突变体的胞外域并如先前所描述通过亲和色谱进行纯化(Bannister D.等,2006,Biotechnology andbioengineering,94,931-937)。
HTRF竞争测定测量了抗B7-H1抗体与HISFLAG标记的B7-H1的结合。如上所述制备的非标记的B7-H1样本的滴定液将与HISFLAG标记的B7-H1竞争结合抗B7-H1抗体，导致测定信号的减少。使用抗体2.14H9OPT、2.7A4OPT和参考抗体#1来建立竞争测定以用于表征纯化的野生型或突变体B7-H1的相对结合。这将确定哪个B7-H1残基是抗体结合所需要的。将10μl的B7-H1样本添加到384孔低体积测定平板(Corning 3673)中。然后添加根据生产商的说明与DyLight649(ThermoFisher，53051)偶联的5μl的0.29nM的2.14H9OPT或1.15nM 2.7A4OPT或1.15nM参考抗体#1和5μL的0.43nM抗FLAG穴状化合物(Cisbio International,61FG2KLB)和1.25nM的HISFLAG标记的人B7-H1的混合溶液。在室温下孵育测定平板4小时，然后利用EnVision酶标仪(Perkin Elmer)在620nm和665nm发射波长处读取时间分辨荧光。
3个另外的B7-H1残基(Ile54、Ser117和Ala121)不参与结合2.14H9OPT和2.7A4OPT，因为B7-H1突变体对于这些残基的IC50是相似的或与野生型B7-H1相比较是轻微改变的。3个抗B7-H1抗体关于野生型和所有其它B7-H1突变体的竞争数据总结于表25中。
表25：关于与抗B7-H1抗体的结合的人B7-H1竞争测定中的IC50(nM)
Figure GDA00002522955401241
Arg113和Arg125有力地参与结合2.14H9OPT。用Ala或其它氨基酸替换(在第113位的Tyr或Leu和第125位的Gln或Ser)导致与该抗体的结合的完全丧失。那些B7-H1突变体与2.7A4OPT或参考抗体#1的结合谱与野生型B7-H1的相似。这显示了结合的丧失不是由于B7-H1的总体结构修改例如未折叠的蛋白导致的，而是由于那些残基直接参与2.14H9OPT结合而导致的。那些数据还证明2.14H9OPT结合表位不同于2.7A4OPT和参考抗体#1表位。Met115、Asp122和Tyr123也参与结合2.14H9OPT，但程度较小。用Ala替换Met115不会影响结合2.14H9OPT或2.7A4OPT，但用Asn进行替换导致对2.14H9OPT的结合活性的完全丧失，但对2.7A4OPT不会如此。以相似的方式，用Asn替换Asp122影响结合2.14H9OPT但不影响参考抗体#1。用Ala或Thr突变Tyr123极大地修改了与2.14H9OPT的结合谱，但与2.7A4OPT不会如此。有趣地是，用Phe替换不会改变与2.14H9OPT的结合，表明酪氨酸123的羟基不参与结合相互作用。
Phe19、Thr20和Asp122有力地参与结合2.7A4OPT。在那些位置的所有B7-H1突变体不与该抗体结合但以与野生型B7-H1相同的方式结合2.14H9OPT或参考抗体#1，预期B7H1D122E突变体较不有效地结合这两个抗体。这三个残基对2.7A4OPT mAb结合表位是特异的并不为2.14H9OPT表位或参考抗体#1表位所共有。Arg113也参与2.7A4OPT表位但程度较小。用Ala进行替换不会影响与该抗体的结合，但Tyr或Leu突变导致结合的完全丧失。在位置113的那些突变不影响与参考抗体#1的结合，显示B7-H1突变体仍为正确的构象。可能地是，用大的氨基酸如Tyr进行替换可能引入一些空间位阻。这些结果表明Arg113不直接参与接触2.7A4OPT抗体，但与实际的结合表位非常接近。
该实施例证明3个抗B7-H1抗体2.14H9OPT、2.7A4OPT和参考抗体#1在与PD1的B7-H1界面处具有不同的结合表位。并且，可能地是，这些抗体还可能结合其它人B7-H1残基，但该残基不位于PD1界面。
实施例17：抗B7-H1抗体对记忆T细胞应答的作用至次优的回忆抗原浓度的测定
已显示B7-H1与PD-1的相互作用抑制抗原特异性T细胞应答。为评估抗B7-H1抗体对该抑制的作用，进行了次优抗原回忆测定。
按照生产商的说明，利用Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare17-1440-03)密度梯度离心从人血血沉棕黄层中中分离外周血单核细胞(PBMC)。分离后将细胞重悬于补充有1%青霉素/链霉素(GIBCO,15140)和4%人AB血清(Invitrogen 34005)的RPMI 1640 Glutamax I培养基中(GIBCO,61870)，且然后随之在37℃、5%CO2下，在具有或没有0.1μg/mL破伤风毒素(Calbiochem 582231)的情况下，以1×105个细胞每孔的密度培养于96孔圆底组织培养板中(Corning,3799)。培养三天之后，以指定的浓度添加IgG1-TM形式的抗B7-H1抗体或同种型对照并将培养物放回至37℃，再持续两天，在那时收获上清液并通过DELFIA分析干扰素-γ的水平。抗B7-H1抗体对干扰素-γ释放的增强显示于图6中。
抗B7-H1抗体2.9D10、2.7A4OPT和2.14H9OPT能够增加干扰素-γ的释放。该数据证实了2.9D10、2.7A4OPT和2.14H9OPT增强抗原特异性T细胞应答的能力。
实施例18：抗B7-H1抗体对记忆T细胞应答的作用至最优的回忆抗原浓度的测定
已表明B7-H1具有潜在的抑制性信号转导性质。通过检查其抑制抗原回忆应答的能力，测试了抗B7-H1抗体作为可能驱动该抑制性信号转导的激动剂的可能性。
按照生产商的说明，利用Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare17-1440-03)密度梯度离心从人血血沉棕黄层中中分离外周血单核细胞(PBMC)。分离后将细胞重悬于补充有1%青霉素/链霉素(GIBCO,15140)和4%人AB血清(Invitrogen.34005)的RPMI 1640 Glutamax I培养基中(GIBCO，61870)，且然后随之在37℃、5%CO2下，与5μg/mL破伤风毒素(Calbiochem.582231)一起，和在存在或不存在不同浓度的IgG1-TM形式的抗B7-H1抗体或同种型对照的情况下，以1×105个细胞每孔的密度培养于96孔圆底组织培养板中(Corning,3799)。使用针对T细胞共受体的抗体作为阳性对照。培养五天之后，用0.5μCi/孔的氚标记的胸苷对细胞进行脉冲标记，持续约16小时以评估增殖活性。
与阳性对照相比较，用2.9D10、2.7A4和2.14H9抗B7-H1抗体没有观察到抑制作用，如图7中所示。这表明2.9D10、2.7A4和2.14H9抗体是纯的拮抗剂，无任何激动活性。
实施例19 抗B7-H1抗体的肿瘤生长抑制活性
利用免疫缺陷NOD/SCID(非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷)小鼠在异种移植的小鼠模型中研究了抗人B7-H1抗体的体内活性。小鼠被通过皮下(SC)移植了表达人B7-H1和人CD4+和CD8+T细胞的人癌细胞系，其分离自健康供体的外周血单核细胞并被培养至富集同种异体反应效应T细胞。向接种人胰腺癌细胞系HPAC或人黑素瘤细胞系A375的小鼠施用抗人B7-H1抗体的腹膜内(IP)剂量。观察抗体对肿瘤生长的作用直至2000mm3肿瘤体积或总肿瘤坏死。
为产生CD4+和CD8+T细胞系，通过每20mL全血添加1mLRosetteSep T细胞富集的产物使来自健康供体的人PBMC富集CD4+或CD8+T细胞。然后孵育20分钟并随之利用RosetteSep DM-L密度培养基通过密度梯度进行分离。离心之后，用PBS洗涤细胞并重悬于补充有10%FBS的RPMI 1640培养基中。在补充有rhIL-2的培养基中分别培养富集的CD4+和CD8+T细胞7-10天，且每个与用丝裂霉素C处理的A375细胞或HPAC细胞组合。收集T细胞并在补充有rhIL-2的培养基中分别再培养7-10天并与丝裂霉素C处理的A375或HPAC细胞组合。收集CD4+和CD8+T细胞并以1:1比率组合。
在皮下(SC)施用前立即以指定的效应器比靶标(E:T)比率混合A375和HPAC癌细胞系与富集CD4+和CD8+T细胞的PBMC。每个癌细胞系的接种细胞数目通过经验肿瘤形成剂量研究来预先确定，将0.2mL总体积中的2.5×106个细胞移植到每个动物中。
将6个动物分配到每个实验组中。动物接受同种型对照人IgG2a或IgG1OPT(本文中也称作“IgG1TM”)抗体或IgG1OPT形式的抗B7-H1抗体2.14H9 IgG2a、2.14H9OPT、2.7A4OPT或参考抗体#1。进行了总共8个独立的实验，且每个实验的研究设计呈现于表26-33中。除其中指明外，所描述的抗B7-H1抗体为IgG1OPT形式。
癌细胞/效应T细胞移植后1小时通过IP施用测试物品的第一剂量(200μL)；在研究第3天、第5天、第8天和/或第10天动物接受高达4个另外剂量的测试物品。在一些研究中作为阳性对照以增强同种异体反应性，rhIL-2在癌细胞/效应器T细胞移植后1小时通过IP施用；在4个连续日中，动物每天接受4个另外剂量的rhIL-2。一周一次或两次观察每个动物中肿瘤的形成。通过卡尺测量肿瘤；利用下式计算肿瘤体积(V)：
V(mm3)=0.5(长度(mm)×宽度(mm)×宽度(mm)/2)。
对于每组，将结果记录为算术平均值。抗癌作用表示为肿瘤生长抑制百分比(TGI)，通过以下方法来计算：
%TGI=[1-(治疗组的平均肿瘤体积)÷(对照组的平均肿瘤体积)]×100。
在研究1中，在第30天，与同种型对照组相比较抗B7-H1抗体2.14H9IgG2a和2.7A4OPT显著地抑制了HPAC(胰腺)癌细胞的生长分别高达61%和50%(图8和表26)。
表26：研究-1.静脉内施用抗B7-H1抗体后用HPAC癌细胞移植的小鼠中的治疗组和肿瘤生长抑制百分比
  组   测试物品   剂量(mg/kg/小鼠)   第30天时的%TGI
  1   无   NA   NA
  2   无   NA   NA
  3   rhIL-2   105U/剂量   NA
  4   同种型人IgG2a   20   NA
  5   同种型人IgG1OPT   20   NA
  6   2.14H9 IgG2a   20   50
  7   2.14H9 IgG2a   10   22
  8   2.14H9 IgG2a   1   56
  9   2.14H9 IgG2a   0.1   61
  10   2.7A4OPT   20   <1
  11   2.7A4OPT   10   30
  12   2.7A4OPT   1   50
  13   2.7A4OPT   0.1   15
NA=不适用
在研究2中，在第39天，与同种型对照组相比较，抗B7-H1抗体2.14H9OPT和2.7A4OPT抑制HPAC(胰腺)癌细胞的生长分别高达70%和68%(图9和表27)。
表27：研究-2.静脉内施用抗B7-H1抗体后用HPAC癌细胞移植的小鼠中的治疗组和肿瘤生长抑制百分比
  组   测试物品   剂量(mg/kg/小鼠)   第39天时的%TGI
  1   无   NA   NA
  2   无   NA   NA
  3   rhIL-2   105U/剂量   NA
  4   同种型人IgG1OPT   20   NA
  5   2.14H9OPT   20   67
  6   2.14H9OPT   10   28
  7   2.14H9OPT   1   63
  8   2.14H9OPT   0.1   70
  9   2.7A4OPT   20   54
  10   2.7A4OPT   10   61
  11   2.7A4OPT   1   50
  12   2.7A4OPT   0.1   68
NA=不适用
在研究3中，在第30天，与同种型对照组相比较，抗B7-H1抗体2.14H9OPT显著地抑制了HPAC(胰腺)癌细胞的生长高达60%(图10和表28)。
表18：研究-3.静脉内施用抗B7-H1抗体后用HPAC癌细胞移植的小鼠中的治疗组和肿瘤生长抑制百分比
  组   测试物品   剂量(mg/kg/小鼠)   第30天时的%TGI
  1   无   NA   NA
  2   无   NA   NA
  3   rhIL-2   105U/剂量   NA
  4   同种型人IgG1OPT   5   NA
  5   参考抗体#1   5   37
  6   2.14H9OPT   5   60
  7   2.14H9OPT   1   57
  8   2.14H9OPT   0.1   57
  9   2.14H9OPT   0.01   26
NA=不适用
在研究4中，在第22天，与同种型对照组相比较，抗B7-H1抗体2.14H9OPT显著地抑制了HPAC(胰腺)癌细胞的生长高达74%(图11和表29)。
表29：研究-4.静脉内施用抗B7-H1抗体后用HPAC癌细胞移植的小鼠中的治疗组和肿瘤生长抑制百分比
  组   测试物品   剂量(mg/kg/小鼠)   第22天时的%TGI
  1   无   NA   NA
  2   无   NA   NA
  3   人IgG1OPT   5   NA
  4   2.14H9OPT   5   74
  5   2.14H9OPT   1   55
  6   2.14H9OPT   0.1   26
  7   2.14H9OPT   0.01   21
在研究5中，在第29天，与同种型对照组相比较，在A375(黑素瘤)异种移植模型中通过IP施用2.14H9IgG2a或2.7OPT抗B7-H1抗体也显著抑制了肿瘤生长，分别高达64%和61%(图12和表30)。
表30：研究-5.静脉内施用抗B7-H1抗体后用A375癌细胞移植的小鼠中的治疗组和肿瘤生长抑制百分比
  组   测试物品   剂量(mg/kg/小鼠)   第29天时的%TGI
  1   无   NA   NA
  2   rhIL-2   105U/dose   NA
  3   同种型人IgG2a   10   NA
  4   同种型人IgG2a   1   NA
  5   同种型人IgG2a   0.1   NA
  6   同种型人IgG1OPT   10   NA
  7   同种型人IgG1OPT   1   NA
  8   同种型人IgG1OPT   0.1   NA
  9   2.14H9IgG2a   10   54
  10   2.14H9IgG2a   1   37
  11   2.14H9IgG2a   0.1   64
  12   2.7A4OPT   10   21
  13   2.7A4OPT   1   61
  14   2.7A4OPT   0.1   55
NA=不适用
在研究6中，在第25天，与同种型对照组相比较，当与T细胞组合时抗B7-H1抗体2.14H9OPT显著抑制了A375(黑素瘤)癌细胞的生长，高达77%(图13和表31)。
表31：研究-6.静脉内施用抗B7-H1抗体后用A375癌细胞移植的小鼠中的治疗组和肿瘤生长抑制百分比
  组   测试物品   剂量(mg/kg/小鼠)   第25天时的%TGI
  1   无   NA   NA
  2   无   NA   NA
  3   人IgG1OPT   5   NA
  4   人IgG1OPT；无T细胞   5   NA
  5   2.14H9OPT   5   67
  6   2.14H9OPT   1   77
  7   2.14H9OPT   0.1   72
  8   2.14H9OPT；无T细胞   1   13
  9   2.14H9OPT；无T细胞   0.1   25
NA=不适用
在研究7中，在第25天，与同种型对照组相比较，当与T细胞组合时抗B7-H1抗体2.14H9OPT显著抑制了A375(黑素瘤)癌细胞的生长，高达82%(图14和表32)。
表32：研究-7.静脉内施用抗B7-H1抗体后用A375癌细胞移植的小鼠中的治疗组和肿瘤生长抑制百分比
  组   测试物品   剂量(mg/kg/小鼠)   第25天时的%TGI
  1   无   NA   NA
  2   无   NA   NA
  3   人IgG1OPT   5   NA
  4   人IgG1OPT；无T细胞   5   NA
  5   2.14H9OPT   5   55
  6   2.14H9OPT   1   82
  7   2.14H9OPT   0.1   72
  8   2.14H9OPT；无T细胞   1   36
  9   2.14H9OPT；无T细胞   0.1   27
NA=不适用
在研究8中，在第25天，与同种型对照组相比较，当与T细胞组合时抗B7-H1抗体2.14H9OPT显著抑制了A375(黑素瘤)癌细胞的生长，高达93%(图15和表33)。
表33：研究-8.静脉内施用抗B7-H1抗体后用A375癌细胞移植的小鼠中的治疗组和肿瘤生长抑制百分比
Figure GDA00002522955401351
NA=不适用
这些结果证明抗人B7-H1抗体2.14H9IgG2a、2.14H9OPT和2.7A4OPT在人癌症的异种移植小鼠模型中具有有效的体内抗癌活性，并提供了证据：这些抗人B7-H1抗体可与用于治疗患有表达B7-H1的癌症的患者的单一剂治疗相同的活性。
通过引用并入
本文所引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、论文、书籍等和本文引用的参考文献(其尚未达到的程度)的全部内容通过引用并入本文。于2009年11月24日提交的美国临时专利申请第61/264,061号，其中的数字和序列的全部内容通过引用并入本文。
等价形式
认为前述说明书足以使本领域中的技术人员实践本发明。前述说明书和实施例详述了本发明的某些优选的实施方案并描述了发明人所考虑的最佳模式。然而，将理解，无论前述可在文中出现的细节如何，本发明可以多种方式来实践，且本发明应根据所附权利要求和其任何等价形式来解释。
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Figure IDA00001674012500021
Figure IDA00001674012500041
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Figure IDA00001674012500181
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Figure IDA00001674012500201
Figure IDA00001674012500211

Claims (33)

1.一种与B7-H1特异性结合的分离的抗体，其中所述抗体表现选自由以下组成的组的以下性质中的一种或多种：
如通过BIAcore所确定，以小于2nM的KD结合人B7-H1；
与食蟹猕猴B7-H1交叉反应；
如通过BIAcore所确定，以小于2nM的KD结合食蟹猕猴B7-H1；
在树突细胞-T细胞混合淋巴细胞测定中表现对CD4+T细胞的激活；
以小于0.2nM的IC50抑制人B7-H1与表达于ES-2细胞上的PD-1的结合；
利用同源TR-FRET测定以小于0.1nM的IC50抑制人B7-H1与B7-1的结合；和
与同种型对照抗体相比较在异种移植小鼠模型中抑制癌细胞系的肿瘤生长。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中如通过测量肿瘤体积所确定，与同种型对照相比较，所述抗体在异种移植模型中在第30天抑制人胰腺癌(HPAC)细胞系的肿瘤生长的40%以上。
3.根据权利要求1所述的抗体，其中如通过测量肿瘤体积所确定，与同种型对照相比较，所述抗体在异种移植模型中在第30天抑制A375(黑素瘤)细胞系的肿瘤生长的50%以上。
4.根据前述权利要求任一项所述的抗体，其中所述抗体与抗体2.7A4、2.14H9或2.9D10、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的任何一个结合人B7-H1的胞外域上相同的表位。
5.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体结合人B7-H1的胞外域上的表位，所述表位包含以下3个氨基酸残基中的至少两个：第122位的Asp、第125位的Arg或第113位的Arg。
6.根据权利要求5所述的抗体，其中如通过竞争测定所确定，所述抗体对人B7-H1上包含第54位的Ile、第117位的Ser和第121位的Ala的表位表现不结合。
7.根据权利要求5所述的抗体，其中如通过竞争测定所确定，如果所述人B7-H1上第113位的Arg突变为Ala、或突变为Tyr、或突变为Leu，则与同野生型B7-H1的结合相比较，所述抗体丧失了其与人B7-H1结合的能力。
8.根据权利要求5所述的抗体，其中如通过竞争测定所确定，如果所述人B7-H1上第125位的Arg突变为Ala、或突变为Gln、或突变为Ser，则与同野生型B7-H1的结合相比较，所述抗体丧失了其与人B7-H1结合的能力。
9.根据权利要求5所述的抗体，其中如通过竞争测定所确定，如果所述人B7-H1上第123位的Arg突变为Ala、或突变为Phe、或突变为Thr，则与同野生型B7-H1的结合相比较，所述抗体保持了其与人B7-H1结合的能力。
10.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体结合以下3个氨基酸残基中的至少两个：人B7-H1上第19位的Phe、第20位的Thr或第122位的Asp。
11.根据权利要求10所述的抗体，其中如通过竞争测定所确定，与同野生型B7-H1的结合相比较，所述抗体对人B7-H1上包含第54位的Ile、第115位的Met、第117位的Ser和第121位的Ala的表位表现出不结合。
12.根据权利要求10所述的抗体，其中如通过竞争测定所确定，如果所述人B7-H1上第19位的Phe突变为Ala、或突变为Gly、或突变为Ser，则与同野生型B7-H1的结合相比较，所述抗体丧失了其与人B7-H1结合的能力。
13.根据权利要求10所述的抗体，其中如通过竞争测定所确定，如果所述人B7-H1上第20位的Thr突变为Ala、或突变为Val、或突变为Asp，则与同野生型B7-H1的结合相比较，所述抗体丧失了其与人B7-H1结合的能力。
14.根据权利要求10所述的抗体，其中如通过竞争测定所确定，如果所述人B7-H1上第122位的Asp突变为Asn、或突变为Glu，则与同野生型B7-H1的结合相比较，所述抗体丧失了其与人B7-H1结合的能力。
15.根据权利要求10所述的抗体，其中如通过竞争测定所确定，如果所述人B7-H1上第123位的Arg突变为Ala、或突变为Phe、或突变为Thr，则与同野生型B7-H1的结合相比较，所述抗体保持了其与人B7-H1结合的能力。
16.根据权利要求1所述的抗体，其中如通过BIAcore所确定，所述抗体以小于1.0nM的Kd结合人B7-H1。
17.根据权利要求16所述的抗体，其中如通过BIAcore所确定，所述抗体以小于200pM的Kd结合人B7-H1。
18.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。
19.根据权利要求18所述的抗体，其中所述抗体是完全人单克隆抗体。
20.根据前述权利要求任一项所述的抗体，其中所述抗体是2.9D10、2.7A4、2.14H9、2.7A4OPT或2.14H9OPT中的任何一种。
21.根据权利要求20所述的抗体，其中所述抗体是选自由Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv和dAb片段组成的组的结合片段。
22.根据权利要求20所述的抗体，所述抗体具有包含以下的氨基酸序列：
由以保藏编号41598保藏于NCIMB的命名为2.7A4_G的质粒中的多核苷酸所编码的重链可变CDR氨基酸序列和由以保藏编号41598保藏于NCIMB的命名为2.7A4_G的质粒中的多核苷酸所编码的轻链可变CDR氨基酸序列；或
由以保藏编号41597保藏于NCIMB的命名为2.14H9_G的质粒中的多核苷酸所编码的重链可变CDR氨基酸序列和由以保藏编号41597保藏于NCIMB的命名为2.14H9_G的质粒中的多核苷酸所编码的轻链可变CDR氨基酸序列；或
由以保藏编号41599保藏于NCIMB的命名为2.9D10_NG的质粒中的多核苷酸所编码的重链可变CDR氨基酸序列和由以保藏编号41599保藏于NCIMB的命名为2.9D10_NG的质粒中的多核苷酸所编码的轻链可变CDR氨基酸序列。
23.根据权利要求20所述的抗体，所述抗体具有包含以下的氨基酸序列：
具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH CDR1；和
具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VH CDR2；和
具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VH CDR3；和
具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL CDR1；和
具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的VL CDR2；和
具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的VL CDR3；或
具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VH CDR1；和
具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VH CDR2；和
具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VH CDR3；和
具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL CDR1；和
具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL CDR2；和
具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的VL CDR3；或
具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的VH CDR1；和
具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的VH CDR2；和
具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的VH CDR3；和
具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的VL CDR1；和
具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL CDR2；和
具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL CDR3；或
具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的VH CDR1；和
具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的VH CDR2；和
具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的VH CDR3；和
具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL CDR1；和
具有SEQ ID NO:69的氨基酸序列的VL CDR2；和
具有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的VL CDR3；或
具有SEQ ID NO:73的氨基酸序列的VH CDR1；和
具有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的VH CDR2；和
具有SEQ ID NO:75的氨基酸序列的VH CDR3；和
具有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的VL CDR1；和
具有SEQ ID NO:79的氨基酸序列的VL CDR2；和
具有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的VL CDR3。
24.根据权利要求22或23所述的抗体，其中所述抗体还包含Fc变体，其中所述Fc区包含选自由如Kabat中所列的EU索引所编号的234F、235F和331S组成的组的至少一个非天然存在的氨基酸。
25.一种编码根据权利要求24所述的抗体的核酸分子。
26.一种用载体转染的宿主细胞，所述载体包含根据权利要求25所述的核酸分子。
27.一种通过一种方法产生的抗体，所述方法包括培养根据权利要求26所述的宿主细胞，表达由根据权利要求25所述的核酸分子编码的抗体，和从所述培养物中分离所述抗体。
28.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求22或23或24所述的抗体。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求22或23或24所述的抗体和药学上可接受的载体。
30.一种在动物中抑制B7-H1介导的T细胞抑制的方法，所述方法包括对需要其的动物施用有效量的根据权利要求28所述的组合物。
31.一种治疗动物中恶性肿瘤的方法，所述方法包括：选择需要治疗恶性肿瘤的动物；和对所述动物施用治疗有效量的根据权利要求29所述的组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、肾细胞癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌和胰腺癌。
33.根据权利要求30-32所述的方法，其中所述动物是人。
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