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CN102812029A - 吡咯并吡嗪衍生物及其作为jak和syk抑制剂的用途 - Google Patents

吡咯并吡嗪衍生物及其作为jak和syk抑制剂的用途 Download PDF

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CN102812029A
CN102812029A CN2011800148817A CN201180014881A CN102812029A CN 102812029 A CN102812029 A CN 102812029A CN 2011800148817 A CN2011800148817 A CN 2011800148817A CN 201180014881 A CN201180014881 A CN 201180014881A CN 102812029 A CN102812029 A CN 102812029A
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cyclopropyl
lower alkyl
pyrrolo
pyrazine
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J·C·赫尔曼
R·K·孔德鲁
Y·娄
S·M·兰什
T·D·欧文斯
M·索思
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及式(I)的新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，其中变量Q、R2、R3和Y如本文所述的定义，其抑制JAK和SYK并且对于治疗自身免疫疾病和炎性疾病有用。

Description

吡咯并吡嗪衍生物及其作为JAK和SYK抑制剂的用途
本发明涉及新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，其为JAK和SYK抑制剂，并且选择性地抑制JAK3和用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病。
蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加到蛋白质上而调节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶使蛋白质在酪氨酸残基的醇部分上磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节物，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为良好的药物设计靶点。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，有选择性的和有效的激酶活性抑制剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶点。
JAK(JAnus激酶)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，其包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.16(1998)，pp.293-322)。在配体结合后JAK被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而启动信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录激活因子)的其它分子的停泊位点，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白、或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基因的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.105：877-888)。
JAK/STAT信号传导已经牵涉到许多异常的免疫应答的调节，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病如移植(同种异体移植物)排斥、风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，以及牵涉到实体和血液癌，例如白血病和淋巴瘤。
因此，JAK和STAT是多种潜在的交联的信号转导途径的成分(Oncogene 19(2000)，pp.5662-5679)，这表明了在不干扰其它信号转导路径的情况下特异性靶向于JAK-STAT路径的一个元件的难度。
JAK激酶(包括JAK3)在患有急性淋巴母细胞白血病的儿童的初级白血病细胞中大量表达，所述急性淋巴母细胞白血病是儿童癌症的最常见形式，并且研究已经将某些细胞中的STAT活化与调节细胞凋亡的信号相关联(Demoulin等，(1996)，Mol.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander等，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko等，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；和Nakamura等，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还知道它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中发挥基本作用。考虑到该JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物(包括对JAK3有选择性的那些化合物)可以用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz等，(2004)Am.J.Transplant 4：51-57；Changelian(2003)Science 302：875-878)。预期可有效治疗其中靶向于JAK路径或调节JAK激酶(特别是JAK3)的病症，所述的病症包括：白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰岛移植排斥、骨髓移植应用(例如移植物抗宿主病)、自身免疫疾病(例如糖尿病)和炎症(例如哮喘、变态反应)。下面更详细地论述能够受益于JAK3的抑制的病症。
然而，与JAK1、JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相比，JAK3具有更加受到限制和调节的表达。尽管某些JAK(JAK1、JAK2、Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在它们的受体中含有γc的细胞因子使用。因此，JAK3在细胞因子的细胞因子信号传导中发挥作用，迄今表明细胞因子受体使用普通的γ链；IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。其中JAK1与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)，发生受体低聚化，导致结合的JAK激酶的胞质尾区接近并且帮助在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。该磷酸根转移导致JAK激酶的活化。
动物实验已经指出JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中发挥关键作用，而且JAK3对于维持T细胞功能是组成性所需的。通过这种新机理调节免疫活性，能够证明可用于治疗T细胞增殖病症(如移植排斥)和自身免疫疾病。
特别地，JAK3已经牵涉到多种生物过程。例如，已经表明由IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等，(2000)，Blood 96：2172-2180)。JAK3也在IgE受体-介导的肥大细胞脱颗粒响应中发挥关键作用(Malaviya等，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，并且已经表明JAK3激酶的抑制预防I型超敏性反应(包括过敏反应)(Malaviya等，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。也表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶也牵涉到涉及以下疾病的机理：早期和晚期的风湿性关节炎(Muller-Ladner等，(2000)，J.Immunal.164：3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu等，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck等，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一种形式(Nielsen等，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA 94：6764-6769)；和异常的细胞生长(Yu等，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone等，(1999)，Immunity 10：105-115)。
JAK3抑制剂作为免疫抑制剂用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病和需要免疫抑制的其它适应症的有效治疗。
JAK3的非造血系统表达也已经被报道，尽管其功能上的意义还有待阐明(J.Immunol.168(2002)，pp.2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood 103(2004)，pp.2009-2018)，JAK3似乎不可能在其它组织或器官中具有必需的非冗余功能。因此，与免疫抑制药物的其它靶点相反，JAK3的受限制的分布是理想的。作用于具有限制于免疫系统的表达的分子靶点的药物可能导致最佳的效能:毒性比。因此，靶向JAK3理论上将在需要时提供免疫抑制(即作用于活跃地参与免疫应答的细胞)，而在这些细胞群体之外不产生任何作用。虽然在各种STAT-/-株系中已经描述了缺陷的免疫应答(J.Investig.Med.44(1996)，pp.304-311；Curr.Opin.Cell Biol.9(1997)，pp.233-239)，但是STAT的普遍分布和那些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实，已经使它们不作为免疫抑制的关键靶点的选择。
SYK(脾酪氨酸激酶)是非受体酪氨酸激酶，其对于经BCR信号的B细胞活化很重要。在与磷酸化的BCR结合后SYK变为活化的，并因此在BCR活化之后启动早期信号传导事件。SYK缺陷的小鼠表现出B细胞发育的早期阻断(Cheng等人Nature 378:303,1995；Turner等人Nature 378:298,1995)。因此，抑制细胞中SYK的酶活性被建议用于治疗自身免疫疾病，这是通过其在自身抗体生成中的作用而达到。
除了SYK在BCR信号传导和B细胞活化中的作用外，其还在FcεRI介导的肥大细胞脱颗粒作用和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此，SYK涉及包括哮喘在内的过敏性病症(在Wong等人Expert Opin InvestigDrugs 13:743,2004中综述)。SYK通过其SH2域结合于FcεRI的磷酸化的γ链上，并且对于下游信号传导是必要的(Taylor等人Mol.Cell.Biol.15:4149,1995)。SYK缺陷的肥大细胞表现出有缺陷的脱颗粒、花生四烯酸和细胞因子分泌(Costello等人Oncogene 13:2595,1996)。还显示了在肥大细胞中的抑制SYK活性的药理学药物(Yamamoto等人J Pharmacol ExpTher 306:1174,2003)。用SYK反义寡核苷酸类药物的治疗抑制在哮喘动物模型中抗原诱发的嗜酸细胞和嗜中性粒细胞的浸润(Stenton等人JImmunol 169:1028,2002)。SYK缺陷的嗜酸细胞还显示出响应于FcεR刺激的受损的活化(Lach-Trifilieffe等人Blood 96:2506,2000)。因此，SYK的小分子抑制剂将对于治疗过敏诱发的包括哮喘在内的炎性疾病有用。
考虑到预期受益于涉及调节JAK和/或SYK路径的治疗的多种病症，很明显的是，调节JAK和/或SYK路径的新化合物和使用这些化合物的方法将为很多患者提供实质上的治疗益处。本文所提供的是新的吡咯并吡嗪衍生物，其用于治疗针对JAK和/或SYK路径或抑制JAK和/或SYK激酶、特别是JAK3的病症，并且其在治疗自身免疫疾病和炎性疾病中是治疗有效的。
本文所提供的新的吡咯并吡嗪衍生物选择性抑制JAK3，并且可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK和/或SYK路径并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的化合物可以抑制JAK3和SYK，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物。此外，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物。类似地，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK1，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的新的吡咯并吡嗪衍生物。
本申请提供式I的化合物或其可药用盐，
其中：
Y是C(R1)2(C(R1’)2)m
m是0或1；
R1各自是H或R1a；
R1a各自独立地是低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或环烷基低级烷基，其任选地被一个或多个R1a’取代；
R1a’是卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氧代、羟基或氰基；
R1’各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；
R2独立地是H或R2a；
R2a独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氰基低级烷基、环烷基或杂环烷基；
或者R2a和R1a一起形成环，其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、低级烷基、氰基、氰基低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基或低级二烷基氨基；
R3独立地是H或R3a；
R3a独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氰基低级烷基、C(=O)R3a’或S(=O)2R3a’；
R3a’各自独立地是H或低级烷基；
Q是H、卤素、羟基、氰基或Q’；
Q’是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、苯基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qa取代；
Qa是Qb或Qc；
Qb是卤素、氧代、羟基、–CN、–SCH3、–S(O)2CH3或–S(=O)CH3；
Qc是Qd或Qe；
或者两个Qa一起形成二环环系，其任选地被一个或多个Qb或Qc取代；
Qd 是-O(Qe)、–S(=O)2(Qe)、–C(=O)N(Qe)2、–S(O)2(Qe)、–C(=O)(Qe)、–C(=O)O(Qe)、–N(Qe)2；–N(Qe)C(=O)(Qe)、–N(Qe)C(=O)O(Qe)或–N(Qe)C(=O)N(Qe)2；
Qe各自独立地是H或Qe’；
Qe’各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、低级烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qf取代；
Qf是Qg或Qh；
Qg是卤素、羟基、氰基、氧代或–C(=O)(Qh)；
Qh是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qi取代；并且
Qi是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
一方面，本申请提供了治疗炎性和/或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供药物组合物，其包含与至少1种可药用的载体、赋形剂或稀释剂混合的式I的化合物。
定义
本文所用的用语“一种”实体是指一个或多个该实体；例如，一种化合物是指一个或多个化合物或至少一个化合物。因此，术语“一种”、“一个或多个”和“至少一个”在本文能够互换使用。
术语“如上文所定义的”是指发明概述中所提供的每一组的最宽泛的定义或者最宽泛的权利要求。在下文所提供的所有其他实施方案中，能够出现在每一个实施方案中的和未明确定义的取代基保持发明概述中所提供的最宽泛的定义。
如在本说明书中所用的，不论是在过渡性用语中或是在权利要求中，术语“包含”和“包括”被解释为具有开放终点的含义。即，该术语被解释为与术语“至少具有”或“至少包括”含义相同。当用于方法的文字中时，术语“包含”是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括其他的步骤。当用于化合物或组合物的文字中时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括其他的特征或组分。
如本文所用的，除非另有特殊说明，词语“或”是以“和/或”的“包括性”含义使用，而不是“或”的“排除性”含义。
本文使用的术语“独立地”是指变量适用于任意一种情况，而不必考虑在相同的化合物中具有相同或不同的定义的变量是否存在。因此，在化合物中，其中R"出现了2次并且被定义为“独立地是碳或氮”时，2个R"都能够是碳，2个R"都能够是氮，或者一个R"能够是碳而另一个是氮。
当任意的变量(例如R、R’或Q)在描述本发明所用的或请求保护的化合物的任意部分或化学式中出现1次以上时，在每一种情况下其在各个情况下的定义是相互独立的。而且，取代基和/或变量的组合只有在该化合物得到稳定的化合物时才是允许的。
键末端的符号“*”或者穿过键的“------”都表示将官能团或其他化学部分连接到分子的其他部分上的点。因此，例如
MeC(=O)OR4，其中
Figure BDA00002164279000081
插入环系统的键(其与连接在不同的端点的键不同)表示该键可以连接到任意的合适的环原子上。
如本文所用的术语“任选的”或“任选地”是指其后所述的事件或情形可以、但非必需发生，并且该表述包括事件或情形发生的情况和事件或情形未发生的情况。例如，“任选地取代的”是指任选地取代的部分可以代表氢或取代基。
如本文所用的用语“一起形成双环系统”是指连接从而形成双环系统，其中每一个环可以由4-7个碳原子或4-7个碳和杂原子组成，并且可以是饱和的或不饱和的。
如本文所用的术语“一起形成环”是指与取代基所连接的原子一起形成环，其中所述环可以由4-7个碳原子或者4-7个碳原子和杂原子组成，并且可以是饱和或不饱和的。
术语“约”用于本文是指近似地、在其左右、粗略地或在周围。当术语“约”连同数字范围使用时，其通过扩展所述的数值的上下边界修饰该范围。通常，本文使用术语“约”是指所述值的上下差异20%的数值。
可以结合本文所述的定义从而形成化学上相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”、“环烷基烷基”等。当术语“烷基”用作在另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这是指下文所定义的烷基基团，其被1-2个选自另一个明确命名的基团的取代基取代。因此，例如，“苯基烷基”是指具有1-2个苯基取代基的烷基基团，并且因此其包括苄基、苯乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1-2个烷基氨基取代基的烷基基团。“羟基烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用的，使用术语“羟基烷基”定义以下所定义的杂烷基基团的亚组。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基基团。
式I的化合物可以表现出互变异构现象。互变异构的化合物能够存在2种或多种互变的种类。共价结合的氢原子在2个原子之间迁移导致了质子异变的互变异构体。互变异构体通常处于平衡，并且分离单独的互变异构体的企图通常得到混合物，混合物的化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡点取决于分子内的化学性质。例如，在许多脂肪族醛和酮中，例如乙醛，酮式占优势；而在酚中，烯醇式占优势。常见的质子异变的互变异构体包括酮/烯醇(-C(=O)-CH-与-C(-OH)=CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(=O)-NH-与-C(-OH)=N-)和脒(-C(=NR)-NH-与-C(-NHR)=N-)互变异构体。后2种在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有本发明所属的领域的技术人员所通常理解的含义。本文参考本领域的技术人员已知的各种方法学和文献材料。阐述药理学的一般原理的标准参考文献包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版,McGrawHill Companies Inc.，纽约(2001)。技术人员已知的任意合适的材料和/或方法能够用于实施本发明。然而，记载了优选的材料和方法。除非另有说明，在以下的说明书和实施例中参考的材料、试剂等可以从商业来源得到。
本文所用的术语“酰基”是指式-C(=O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。本文所用的该术语或“烷基羰基”是指式C(=O)R的基团，其中R是如本文所定义的烷基。术语C1-6酰基是指-C(=O)R基团含有6个碳原子。如本文所用的术语“芳基羰基”是指式C(=O)R的基团，其中R是芳基基团；如本文所用的术语“苯甲酰基”是指其中R是苯基的“芳基羰基”基团。
本文所用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的无支链的或有支链的链状的、饱和的、一价的烃基。术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直链的或有支链的链状烃基。本文所用的“C1-10烷基”是指由1-10个碳组成的烷基。烷基基团的实例非限制性地包括低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”用作在另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这是指被1-2个选自其他明确命名的基团的取代基取代的如上所定义的烷基基团。因此，例如，“苯基烷基”是指R'R"-基，其中R'是苯基基团，并且R"是如本文所定义的亚烷基，可以理解苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基。类似地解释术语“芳基烷基”或“芳烷基”，其中R'是芳基。类似地解释术语“杂芳基烷基”，其中R'任选地是芳基或杂芳基。
本文所用的术语“卤代烷基”是指如上所定义的无支链的或有支链的链状烷基基团，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。术语“低级卤代烷基”是指含有1-6个碳原子的直链的或有支链的链状烃残基，其中1、2、3或更多个氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。
除非另有说明，如本文所用的术语"亚烷基"是指1-10个碳原子的二价的饱和的直链烃基(例如(CH2)n)或2-10个碳原子的支链的饱和的二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除了亚甲基的情况，亚烷基基团的开放价不连接到相同的原子上。亚烷基的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其异构体。本文所用的“低级烷氧基”是指具有如前所定义的“低级烷基”基团的烷氧基基团。本文所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
本文所用的术语“羟基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中在不同的碳原子上的1-3个氢原子被羟基基团代替。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和的碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的"C3-7环烷基"是指在碳环中由3-7个碳组成的环烷基。
除非另外指明，术语“环烯基”是指包含5-7个碳原子的部分不饱和的碳环，且在环中具有碳碳双键。例如C5-6环烯基是指具有5-6个碳原子的环烯基基团。在某些实施方案中，环烯基基团在环中具有一个碳碳双键。在某些实施方案中，环烯基基团在环中具有多个碳碳双键。但是，环烯基环不是芳香性的。环烯基基团可以任选地被一个或多个取代基取代。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“氨基”包括-NR2，其中R基团各自独立地是H或低级烷基，其中低级烷基如本文所定义。氨基基团的实例包括二甲基氨基、甲基氨基和NH2。
如本文所用的术语“芳基”是指单环或二环(还指作“联芳基”)的取代或未取代的碳环芳香基团。芳基基团的实例是苯基、萘基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指5-18个环原子的单环、双环(杂二芳基)或三环基团，其具有至少一个芳香环，每个环含有4-8个原子，包含一个或多个N、O或S杂原子，其他的环原子是碳，可以理解的是杂芳基的连接点将在芳香环上。如本领域的技术人员所熟知的，杂芳基环具有比其全碳的对应部分较少的芳香性。因此，出于本发明的目的，杂芳基基团仅需要具有某些程度的芳香性。杂芳基部分的实例包括具有5-6个环原子和1-3个杂原子的单环芳香杂环，其非限制性地包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、
Figure BDA00002164279000121
唑基、异
Figure BDA00002164279000122
唑基、噻唑、异噻唑、三唑啉、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻二唑和二唑啉，其能够任选地被一个或多个、优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例非限制性地包括喹啉基、吲唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA00002164279000124
唑、苯并异
Figure BDA00002164279000125
唑、苯并噻唑、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基和苯并异噻唑。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”是指一价的饱和的环状基，其由一个或多个环、优选1-2或3个环组成，每个环有3-8个原子，包含一个或多个环碳原子和一个或多个环杂原子(选自N、O或S(=O)0-2)，其中连接点能够通过碳原子或杂原子，并且其能够任选地独立地被一个或多个、优选1或2或3个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂环基的实例非限制性地包括氮杂环丁基、吡咯烷基、六氢氮杂
Figure BDA00002164279000126
基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、
Figure BDA00002164279000127
唑烷基、噻唑烷基、异
Figure BDA00002164279000128
唑烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、异二氢吲哚基、二氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢咔啉基、咪唑啉基、硫吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基。
用语“器官排斥反应”包括在血管化和/或非血管化(例如骨髓、胰岛细胞)的移植物的情况中的急性同种异体移植或异种移植排斥反应和慢性同种异体移植或异种移植排斥反应。
JAK抑制剂
本申请提供了式I化合物或其可药用盐
其中：
Y是C(R1)2(C(R1’)2)m
m是0或1；
R1各自是H或R1a；
R1a各自独立地是低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或环烷基低级烷基，其任选地被一个或多个R1a’取代；
R1a’是卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氧代、羟基或氰基；
R1’各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；
R2独立地是H或R2a；
R2a独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氰基低级烷基、环烷基或杂环烷基；
或R2a和R1a一起形成环，其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、低级烷基、氰基、氰基低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基或低级二烷基氨基；
R3独立地是H或R3a；
R3a独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氰基低级烷基、C(=O)R3a’或S(=O)2R3a’；
R3a’各自独立地是H或低级烷基；
Q是H、卤素、羟基、氰基或Q’；
Q’是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、苯基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qa取代；
Qa是Qb或Qc；
Qb是卤素、氧代、羟基、–CN、–SCH3、–S(O)2CH3或–S(=O)CH3；
Qc是Qd或Qe；
或者两个Qa一起形成二环环系，其任选地被一个或多个Qb或Qc取代；
Qd是-O(Qe)、–S(=O)2(Qe)、–C(=O)N(Qe)2、–S(O)2(Qe)、–C(=O)(Qe)、–C(=O)O(Qe)、–N(Qe)2；–N(Qe)C(=O)(Qe)、–N(Qe)C(=O)O(Qe)或–N(Qe)C(=O)N(Qe)2；
Qe各自独立地是H或Qe’；
Qe’各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、低级烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qf取代；
Qf是Qg或Qh；
Qg是卤素、羟基、氰基、氧代或–C(=O)(Qh)；
Qh是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qi取代；并且
Qi是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
本申请提供了上述式I化合物，其中Q是环烷基或杂环烷基，其任选地被一个或多个Qa取代。
本申请提供了上述式I化合物，其中Q是环烷基。
本申请提供了上述式I化合物，其中Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代。
本申请提供了式I化合物，其中一个R1是H、低级烷基或环烷基或者R2a和R1一起形成哌啶基环，且其它R1是H。
本申请提供了式I化合物，其中一个R1是低级烷基或环烷基，且其它R1是H。
本申请提供了式I化合物，其中一个R1是低级烷基，且其它R1是H。
本申请提供了式I化合物，其中Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代，一个R1是低级烷基，且其它R1是H。
本申请提供了式I化合物，其中m是0。
本申请提供了式I化合物，其中Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代，且m是0。
本申请提供了式I化合物，R1各自独立地是H、低级烷基或环烷基。
本申请提供了式I化合物，Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代，且R1各自独立地是H、低级烷基或环烷基。
本申请提供了式I化合物，其中R1是甲基、环丙基或仲丁基。
本申请提供了式I化合物，其中R1是甲基、环丙基或仲丁基，Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代，且R1各自独立地是H、低级烷基或环烷基。
本申请提供了式I化合物，其中R2a和R1a一起形成环，其任选地被低级烷基、氰基或氰基低级烷基取代。
本申请提供了式I化合物，其中Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代，m是0，且R2a和R1a一起形成环，其任选地被低级烷基、氰基或氰基低级烷基取代。
本申请提供了式I化合物，其中m是1且R1’各自是H。
本申请提供了式I化合物，其中Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代，m是1且R1’各自是H。
本申请提供了式I化合物，其中R1各自独立地是H、低级烷基或环烷基，Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代，m是1且R1’各自是H。
本申请提供了式I化合物，其中R2和R3独立地是H、低级烷基、环烷基、氰基低级烷基或低级卤代烷基。
本申请提供了式I化合物，其中R2和R3独立地是H、低级烷基、环烷基、氰基低级烷基或低级卤代烷基，且Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代。
本申请提供了式I化合物，其中R2和R3独立地是H、低级烷基、环烷基、氰基低级烷基或低级卤代烷基。
本申请提供了式I化合物，其中R2和R3独立地是H、低级烷基、环烷基、氰基低级烷基或低级卤代烷基，Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代，且m是0。
本申请提供了式I化合物，其中R2和R3独立地是H、低级烷基、环烷基、氰基低级烷基或低级卤代烷基。
本申请提供了式I化合物，其中Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代，m是1，R1’各自是H，且R2和R3独立地是H、低级烷基、环烷基、氰基低级烷基或低级卤代烷基。
本申请提供了选自以下的化合物：
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲基-2-丙基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-2-甲基-丙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(氰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；和
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺。
本申请提供了选自以下的化合物：
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺；和
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(2-氰基-乙基)-2-氧代-哌啶-3-基]-酰胺。
本申请提供治疗炎性或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供上述的方法，其进一步地包含施用另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
本申请提供治疗风湿性关节炎的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供治疗哮喘的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供上述的方法，其中增殖性疾病是癌。
本申请提供治疗B-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物，所述的免疫疾病包括狼疮、多发性硬化症、风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
本申请提供预防或治疗所有形式的器官排斥反应的方法，其包含向对其有需要的患者施用式I的化合物，所述的器官排斥反应包括血管化或非血管化的移植物的急性同种异体移植或异种移植排斥反应和慢性同种异体移植或异种移植排斥反应。
本申请提供抑制JAK3活性的方法，其包含施用式I的化合物,其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
抑制SYK活性的方法，其包含施用式I的化合物,其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者联合施用治疗有效量的抗炎化合物和式I的化合物。
本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者联合施用治疗有效量的免疫抑制化合物和式I的化合物。
本申请提供药物组合物，其包含与至少1种可药用的载体、赋形剂或稀释剂相混合的式I的化合物。
本申请提供上述的组合物，其进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
本申请提供了制备式I化合物的方法。
本申请提供了用于治疗炎性或自身免疫疾病的上文所述化合物。
本申请提供了用于治疗任何一种上文所述疾病的上文所述化合物。
本申请提供式I的化合物在制备治疗炎性疾病的药物中的用途。
本申请提供式I的化合物在制备治疗自身免疫疾病的药物中的用途。
本申请提供了如上文所述的发明。
本申请提供了式I’的化合物或其可药用盐
Figure BDA00002164279000191
其中：
Y是C(R1)2(C(R1’)2)m
m是0或1；
R1各自是H或R1a；
R1a各自独立地是低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或环烷基低级烷基，其任选地被一个或多个R1a’取代；
R1a’是卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氧代、羟基或氰基；
R1’各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；
R2独立地是H或R2a；
R2a独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氰基低级烷基、环烷基或杂环烷基；
或者R2a和R1a一起形成环，其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、低级烷基、氰基、氰基低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基或低级二烷基氨基；
R3独立地是H或R3a；
R3a独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氰基低级烷基、C(=O)R3a’或S(=O)2R3a’；
R3a’各自独立地是H或低级烷基；
Q是H、卤素、羟基、氰基或Q’；
Q’是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、苯基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qa取代；
Qa是Qb或Qc；
Qb是卤素、氧代、羟基、–CN、–SCH3、–S(O)2CH3或–S(=O)CH3；
Qc是Qd或Qe；
或者两个Qa一起形成二环环系，其任选地被一个或多个Qb或Qc取代；
Qd是-O(Qe)、–S(=O)2(Qe)、–C(=O)N(Qe)2、–S(O)2(Qe)、–C(=O)(Qe)、–C(=O)O(Qe)、–N(Qe)2；–N(Qe)C(=O)(Qe)、–N(Qe)C(=O)O(Qe)或–N(Qe)C(=O)N(Qe)2；
Qe各自独立地是H或Qe’；
Qe’各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、低级烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qf取代；
Qf是Qg或Qh；
Qg是卤素、羟基、氰基、氧代或–C(=O)(Qh)；
Qh是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qi取代；并且
Qi是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
在式I’的一个变通方案中，R1是H。
在式I’的一个变通方案中，R1是R1a。
在式I’的一个变通方案中，Q是环烷基或杂环烷基，其任选地被一个或多个R1a’取代。
在式I’的一个变通方案中，Q是环烷基，其任选地被一个或多个R1a’取代。
在式I’的一个变通方案中，Q是环丙基，其任选地被一个或多个R1a’取代。
在式I’的一个变通方案中，R1a’是低级烷基。
在式I’的一个变通方案中，Q是环丙基。
在式I’的一个变通方案中，Q是杂环烷基，其任选地被一个或多个R1a’取代。
在式I’的一个变通方案中，Q是吡唑基。
在式I’的一个变通方案中，m是0。
在式I’的一个变通方案中，R1各自独立地是H、低级烷基或环烷基。
在式I’的一个变通方案中，Y是CHR1a。
在式I’的一个变通方案中，R1a是低级烷基或环烷基。
在式I’的一个变通方案中，R1a是甲基、环丙基或仲丁基。
在式I’的一个变通方案中，R2a和R1a一起形成环，其任选地被低级烷基、氰基或氰基低级烷基取代。
在式I’的一个变通方案中，R2a和R1a一起形成环。
在式I’的一个变通方案中，m是1。
在式I’的一个变通方案中，R1各自独立地是H、低级烷基或环烷基。
在式I’的一个变通方案中，R2和R3独立地是H、低级烷基、环烷基、氰基低级烷基或低级卤代烷基。
在式I’的一个变通方案中，R2或R3是H。
本申请提供了选自以下的化合物：
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲基-2-丙基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-2-甲基-丙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(氰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺；和
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(2-氰基-乙基)-2-氧代-哌啶-3-基]-酰胺。
一方面，本申请提供了治疗炎性和/或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
在上述方法的一个变通方案中，上述方法还进一步包含施用另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
一方面，本申请提供治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
一方面，本申请提供了抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
在上述方法的一种变通方案中，增殖性疾病是癌。
一方面，本申请提供治疗B-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
一方面，本申请提供了治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物，所述的免疫疾病包括狼疮、多发性硬化症、风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
一方面，本申请提供了预防或治疗所有形式的器官排斥反应的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物，所述的器官排斥反应包括血管化或非血管化的移植物的急性同种异体移植或异种移植排斥反应和慢性同种异体移植或异种移植排斥反应。
一方面，本申请提供抑制JAK3活性的方法，其包含施用式I’的化合物,其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
在上述方法的一种变通方案中，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
在上述方法的一种变通方案中，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
一方面，本申请提供了抑制SYK活性的方法，其包含施用式I的化合物,其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
在上述方法的一种变通方案中，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
在上述方法的一种变通方案中，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
一方面，本申请提供了治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者联合施用抗炎化合物和治疗有效量的式I的化合物。
一方面，本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者联合施用免疫抑制化合物和治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供药物组合物，其包含与至少1种可药用的载体、赋形剂或稀释剂相混合的式I’的化合物。
在一种变通方案中，上述的药物组合物还进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
一方面，本申请提供了式I的化合物在制备治疗炎性疾病的药物中的用途。
一方面，本申请提供了式I的化合物在制备治疗自身免疫疾病的药物中的用途。
本申请提供了如本文所述的化合物或方法。
化合物
以下的表中提供了本发明所包括的和在本发明的范围内的代表性化合物的实例。以下提供这些实例和制备例是为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被理解为限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明和代表。
通常，本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0，用于生成IUPAC系统命名法的Beilstein Institute电脑化系统。如果在描绘的结构和结构所给的名称之间存在不一致，以描绘的结构为准。此外，如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗体或虚线标明，则将该结构或部分结构解释为包括其全部立体异构体。
表I描述了根据式I的举例性的化合物。
表I
Figure BDA00002164279000251
Figure BDA00002164279000261
Figure BDA00002164279000271
合成
通用流程
流程1.
Figure BDA00002164279000281
如上文流程图1所示，Q可以是H、卤素、羟基、氰基或Q’；Q’可以是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、苯基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qa取代；Qa可以是Qb或Qc；Qb可以是卤素、氧代、羟基、–CN、–SCH3、–S(O)2CH3或–S(=O)CH3；Qc可以是Qd或Qe；或者两个Qa一起形成二环环系，其任选地被一个或多个Qb或Qc取代；Qd可以是-O(Qe)、–S(=O)2(Qe)、–C(=O)N(Qe)2、–S(O)2(Qe)、–C(=O)(Qe)、–C(=O)O(Qe)、–N(Qe)2；–N(Qe)C(=O)(Qe)、–N(Qe)C(=O)O(Qe)或–N(Qe)C(=O)N(Qe)2；Qe可以各自独立地是H或Qe’；Qe’可以各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、低级烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qf取代；Qf可以是Qg或Qh；Qg可以是卤素、羟基、氰基、氧代或–C(=O)(Qh)；Qh可以是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qi取代；且Qi可以是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
如上文流程图1所示，Y可以是C(R1)2(C(R1’)2)m；m可以是0或1；R1可以各自是H或R1a；R1a可以各自独立地是低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或环烷基低级烷基，其任选地被一个或多个R1a’取代；R1a’可以是卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氧代、羟基或氰基；R1’可以各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；R2可以独立地是H或R2a；R2a可以独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氰基低级烷基、环烷基或杂环烷基；或者R2a和R1a一起形成环，其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、低级烷基、氰基、氰基低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基或低级二烷基氨基；R3可以独立地是H或R3a；R3a可以独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氰基低级烷基、C(=O)R3a’或S(=O)2R3a’；且R3a’可以各自独立地是H或低级烷基。
如上文流程图1所示，向2-卤代-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪在1,4-二
Figure BDA00002164279000291
烷的部分混悬液中加入2.0M的NaOH水溶液和甲醛水溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，减压蒸发有机物，将水层用1.0M HCl中和，并用EtOAc萃取(2x)。随后将合并的有机物浓缩，并从水层中沉淀，经过滤收集并干燥。
如上文流程图1所示，向从上述反应中得到的产物在THF(150mL)的混悬液中加入NaOH水溶液，搅拌过夜，并减压除去有机物。随后将水性残余物用1.0M的HCl水溶液调至pH4，经过滤收集沉淀，并用H2O冲洗。
如上文流程图1所示，通过将浓H2SO4加入CrO3中，随后用H2O稀释来制备琼斯试剂储备液。然后向从上述反应中得到的产物在丙酮的部分混悬液中加入琼斯试剂。搅拌反应混合物，用i-PrOH猝灭，经硅藻土过滤，并用丙酮冲洗。将滤液浓缩，得到醛，其不经进一步纯化直接使用。向所述醛在冷却的DMF的溶液中加入NaH，将反应混合物在室温下搅拌，冷却，并缓慢加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)。随后将反应混合物加温至室温，搅拌，随后用H2O猝灭，并用EtOAc萃取。随后将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并将该醛的残余物经色谱纯化。
如上文流程图1所示，将所述醛和取代的硼酸、三环己基膦、乙酸钯(II)和磷酸三钾的混合物加热过夜，冷却，过滤，用EtOAc洗涤，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱法纯化。
如上文流程图1所示，向所述醛在冷却的1,4-二
Figure BDA00002164279000301
烷/水的溶液中加入氨基磺酸，随后逐滴加入亚氯酸钠和磷酸二氢钾的水溶液。加完后，将反应混合物加温至室温，搅拌，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用己烷研磨以分离羧酸。
如上文流程图1所示，向所述羧酸在CH2Cl2的溶液中加入EDC、4-(二甲基氨基)吡啶和胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经色谱法纯化，得到缩合的酯产物。
如上文流程图1所示，向所述酯在THF/H2O的溶液中加入LiOH·H2O，并随后将反应混合物用酸水溶液酸化，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，浓缩，将残余物经色谱法纯化，得到酸产物。
如上文流程图1所示，向所述酸在CH2Cl2的溶液中加入EDC、4-(二甲基氨基)吡啶和胺。将反应混合物在室温下搅拌，并用H2O稀释，用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经色谱法纯化，得到双酰胺产物。
如上文流程图1所示，向双酰胺在CH2Cl2的溶液中加入三氟乙酸，以除去SEM保护基团，随后在室温下搅拌并浓缩。可将残余物溶于MeOH/H2O中，并加入Et3N。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩，并将残余物经色谱法纯化，得到双酰胺。
详细描述吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)原料合成的具体方法如下所述：
Figure BDA00002164279000311
步骤1
向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(5.0g,25.2mmol)在1,4-二
Figure BDA00002164279000312
烷(100mL)的部分混悬液中加入2.0M的NaOH水溶液(25mL,50.0mmol)和37%甲醛水溶液(19mL,252mmol)。将该深色均质的反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发有机物。将水层用1.0M HCl中和，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机物浓缩，得到2.6g橙色固体。放置后，在水层中形成浓稠褐色沉淀。经过滤收集沉淀并干燥。将该褐色固体用热的10%MeOH/EtOAC萃取(3x 200mL)。将萃取物合并并蒸发，得到其它3.05g橙色固体。总产量是5.65g(87%)的(2-溴-7-羟基甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-甲醇。
步骤2
向(2-溴-7-羟基甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-甲醇(5.65g,21.9mmol)在THF(150mL)的混悬液中加入2.0M的NaOH水溶液(33mL,66mmol)。将该均质的反应混合物搅拌过夜，随后减压除去有机物。将水性残余物用1.0M的HCl水溶液调至pH4。将所得沉淀经过滤收集，并用H2O冲洗，得到3.68g黄色固体。将滤液用EtOAc萃取(2x)，并将有机物减压浓缩，得到其它0.92g黄色固体。总产量是4.60g(92%)的(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-甲醇。
步骤3
通过小心将浓H2SO4(2.3mL)加入CrO3(2.67g)中，随后用H2O稀释成10mL来制备琼斯试剂的储备液(2.67M)。向(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-甲醇(4.6g,20.1mmol)在丙酮(300mL)的部分混悬液中缓慢加入琼斯试剂(9mL,24.0mmol)。加入过程中原料逐步溶解，并形成浓稠的绿色沉淀。将反应混合物搅拌15分钟，随后用i-PrOH(2mL)猝灭，并用硅藻土过滤，用丙酮冲洗。将滤液浓缩，得到4.76g的2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛，为黄-橙色固体，其不经进一步纯化直接使用。在0°C下向该固体在DMF(50mL)的溶液中加入NaH(60%在矿物油中的溶液,1.2g,30.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后冷却至0°C，并缓慢加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(4.3mL,24.1mmol)。将反应混合物加温至室温，并搅拌1小时，随后用H2O萃取，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用H2O(3x)和盐水洗涤，随后用MgSO4干燥，并浓缩。将残余物经SiO2色谱纯化(20%-30%EtOAc/己烷)，以分离3.82g(53%)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛，为黄色固体。
方法2
Figure BDA00002164279000321
步骤1
将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(0.33g,0.93mmol)、环丙基硼酸(0.12g,1.39mmol)、三环己基膦(0.026g,0.09mmol)、乙酸钯(II)(0.01g,0.046mmol)和磷酸三钾(0.63g,2.97mmol)在4mL甲苯和0.5mL水的混合物中通入氩气5分钟，随后在100°C加热18小时。将冷却的混合物经硅藻土柱过滤，用EtOAc洗涤，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱用10%EtOAc/己烷洗脱纯化，得到0.24g(81%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛，为黄色粉末。
步骤2
在0°C下向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(0.24g,0.75mmol)在1,4-二烷(10mL)和水(2mL)的溶液中加入氨基磺酸(0.44g,4.54mmol)。随后逐滴加入亚氯酸钠(0.09g,0.98mmol)和磷酸二氢钾(1.22g,9.0mmol)在6mL水中的溶液。加完后，将反应混合物加温至室温，并搅拌2小时，随后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用己烷研磨，得到0.22g(87%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸，为浅黄色粉末。
以下的实施例举例说明本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供以下这些实施例和制备是为了使本领域的技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应理解为限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明和代表。
药物组合物和给药
可以将本发明的化合物配制到各种口服给药剂型和载体中。口服给药的形式可以是片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。本发明的化合物当由其他的给药途径(包括连续(静脉滴注)局部肠胃外的、肌肉内的、静脉内的、皮下的、经皮的(其可以包括渗透促进剂)、经颊的、经鼻的、吸入和栓剂给药等)给药时是有效的。优选的给药方式通常是使用方便的每日给药方案的口服，能够根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应对其进行调节。
可以将本发明的化合物及其可药用盐与1种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂量。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，具有或没有另外的活性化合物或物质，并且单位剂型可以含有与预计使用的每日剂量范围相匹配的任意合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以固体(例如片剂或填充的胶囊)、半固体、粉末、缓释制剂或液体(例如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或口服的填充的胶囊)使用；或者以用于直肠或阴道给药的栓剂的形式；或者以肠胃外使用的无菌注射液的形式。典型的制剂将含有约5%至约95%的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员将理解活性成分能够依据靶器官或组织和依据需要的剂量和药物代谢动力学参数而存在于不同的制剂中。
本文所用的术语“赋形剂”是指用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其它方面不希望的，并且其包括可兽用和可人药用的赋形剂。本发明的化合物能够单独给药，但是通常与根据预计的给药途径和标准的制药实践选择的1种或多种合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药。
“可药用的”是指其可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其它方面不希望的，并且其包括可兽用和可人药用。
活性成分的“可药用的盐”形式也可以最初赋予活性成分在非盐的形式中所没有的需要的药物代谢动力学性质，甚至可以在其体内治疗活性方面正面地影响活性成分的药效学。用语化合物的“可药用的盐”是指可药用的并且具有需要的母体化合物的药理活性的盐。所述盐包括：(1)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的或与有机酸(例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位时所形成的盐。
固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是1种或多种物质，其也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉末剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常以合适的比例与具有必要的结合容量的载体混合，并且压制成需要的形状和尺寸。合适的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适用于口服给药，液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬剂。这些包括预计在使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中、例如在水性丙二醇溶液中进行制备，或者其可以含有乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液能够通过将活性成分溶解于水中并且加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂进行制备。水性混悬剂能够通过将细碎的活性成分分散于含有粘性材料(例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他已知的助悬剂)的水中进行制备。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)并且其可以是在安瓿、预填充注射器、小容量输液中或在具有添加的防腐剂的多剂量容器中的单位剂型。组合物可以采用如混悬剂、溶液剂或在油性或水性载体中的乳剂的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且其可以含有配方剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在使用前用合适的溶媒(例如无菌、无热源的水)重构的粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过溶液的冷冻干燥而得到。
本发明的化合物可以配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗液或者以透皮贴剂向表皮局部给药。例如，软膏剂和乳膏剂可以与添加了合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基进行配制。洗液可以与水性或油性基进行配制并且通常也将含有1种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于在口中局部给药的制剂包括：在矫味的基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可以配制用于以栓剂给药。首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化并且使活性成分均匀分散，例如通过搅拌。然后将熔融的均一的混合物倒入常规尺寸的模具，使其冷却和固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道给药。本领域已知，除了活性成分、还含有这些载体的阴道栓剂、填塞剂、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是合适的。
本发明的化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规的方法，例如用滴管、吸量管或喷雾器，溶液剂和混悬剂可以直接应用于鼻腔。可以以单或多剂量形式提供制剂。在滴管或吸量管的后一种情况中，这可以通过患者施用合适的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾器的情况中，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可以配制用于气雾剂给药、特别是向呼吸道给药，并且其包括鼻内给药。化合物通常具有小粒径，例如5微米或更小的量级。该粒径可以通过本领域已知的方法得到，例如通过微粉化。以具有合适的抛射剂的加压包装提供活性成分，抛射剂例如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷、或二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂也可以适宜地含有表面活性剂，例如卵磷脂。通过量阀可以控制药物的剂量。或者可以以干粉的形式提供活性成分，例如在合适的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的化合物的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中将形成凝胶。粉末组合物可以是单位剂量形式，例如以如明胶的胶囊或药盒或泡罩包装，可以通过吸入器从其中施用粉末。
当需要的时候，制剂能够用适合于活性成分的缓释或控释给药的肠包衣进行制备。例如，本发明的化合物能够配制到经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的缓释是必需的时和当患者对治疗方案顺应性是至关重要的时，这些给药系统是有优势的。在经皮给药系统中的化合物经常附着到粘附皮肤的固体支撑物上。目的化合物也能够与渗透促进剂(例如氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))联合。通过手术或注射将缓释给药系统皮下插入到皮下层。皮下植入物在脂溶性膜(例如硅酮橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中包裹化合物。
具有药物载体、稀释剂和赋形剂的合适的制剂记载于由E.W.Martin编辑的Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995,MackPublishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania中。有经验的制剂科学家在说明书的教导下可以改变制剂从而提供用于特定的给药途径的大量制剂，而不会致使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。
例如，通过微小的改变(成盐、酯化等)可以容易地实现本发明的化合物的改变从而使其在水或其他溶媒中更稳定，这属于本领域的普通技术。为了控制本发明的化合物的药物代谢动力学从而使患者体内的有益效果最大化，改变特定的化合物的给药途径和剂量方案，这也属于本领域的普通技术。
本文所用的术语“治疗有效量”是指为了减少个体中的疾病的症状所需的量。根据每一种特定的情况中的个体需求调整剂量。剂量能够在宽范围内变化，这取决于大量因素，例如所治疗的疾病的严重性、患者的年龄和总体健康状况、患者接受治疗的同时所用的其他药物、给药途径和形式、和参与的医师的偏好和经验。对于口服给药，在每天约0.01到约1000mg/kg体重之间的每日剂量应当适用于单一疗法和/或联合治疗。优选的每日剂量是在约0.1和约500mg/kg体重之间，更优选的是在每天0.1和约100mg/kg体重之间，最优选的是在每天1.0和约10mg/kg体重之间。因此，对于向70kg的人给药，剂量范围将是每天约7mg至0.7g。每日剂量能够以单一剂量或分开的剂量施用，通常每天给药在1和5次之间。通常，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始。其后，以小的增量来增加剂量直至达到各患者的最佳效果。治疗本文所述的疾病的普通技术人员不需要过度的实验，依赖其个人的知识、经验和本申请的内容，将能够确定对给定的疾病和患者的本发明化合物的治疗有效量。
药物制剂优选是单位剂量形式。以这种形式，将制剂再分成含有合适的量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式能够是包装的制剂，所述的包装含有离散数量的制剂，例如包裹的片剂、胶囊、和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂量形式本身也能够是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其能够是以包装形式的合适数量的任意的这些形式。
适应症和治疗方法
本申请提供了治疗炎性或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了上述的方法，其进一步地包含施用另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
本申请提供了治疗风湿性关节炎的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗哮喘的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供抑制T-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物.
本申请提供上述的方法，其中增殖性疾病是癌。
本申请提供治疗B-细胞增殖性疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物，所述的免疫疾病包括狼疮、多发性硬化症、风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
本申请提供预防或治疗所有形式的器官排斥反应的方法，其包含向对其有需要的患者施用式I的化合物，所述的器官排斥反应包括血管化或非血管化的移植物的急性同种异体移植或异种移植排斥反应和慢性同种异体移植或异种移植排斥反应。
本申请提供抑制JAK3活性的方法，其包含施用式I的化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在JAK3活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
抑制SYK活性的方法，其包含施用式I的化合物，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出50微摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出100纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供上述的方法，其中该化合物在SYK活性的体外生化试验中表现出10纳摩尔浓度或更低的IC50。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，其包含向对其有需要的患者联合施用治疗有效量的抗炎化合物和式I的化合物。
本申请提供了治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者联合施用治疗有效量的免疫抑制化合物和式I的化合物。
实施例
以下的实施例举例说明本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供以下这些实施例和制备是为了使本领域的技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应理解为限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明和代表。
缩写
常用的缩写词包括：乙酰基(Ac)、偶氮-二-异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、叔丁氧基羰基(Boc)、二碳酸二叔丁酯或Boc酐(Boc2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二苄叉丙酮(dba)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1'-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲
Figure BDA00002164279000401
六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、六甲基二硅基胺锂(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms或MS)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-溴丁二酰亚胺(NBS)、N-羧基酐(NCA)、N-氯丁二酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅每平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)、叔丁基二甲基硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙基胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-双-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲
Figure BDA00002164279000411
四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧酐(UNCA)。惯用的命名(包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新)当其与烷基部分一起使用时具有其常规的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法(Nomenclature in Organic Chemistry)，IUPAC 1979Pergamon Press，Oxford)。
制备实施例
实施例1
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA00002164279000412
步骤1
向3-{[2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-丁酸(0.14g,0.33mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中加入EDC(0.083g,0.43mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.053g,0.43mmol)和乙基胺盐酸化物(0.035g,0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后用H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经SiO2色谱纯化(2%MeOH/CH2Cl2)，得到0.114g(78%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺，为油状物。
步骤2
向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺(0.114g,0.25mmol)在CH2Cl2(8mL)的溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩。将残余物溶于MeOH(7mL)和H2O(0.5mL)中，并加入Et3N(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩。将残余物经SiO2色谱纯化(4%MeOH/CH2Cl2)，得到0.012g(16%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺，为白色固体。MS:(M+H)+=316；mp=182.0-184.0。
实施例2
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲基-2-丙基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲基-2-丙基氨基甲酰基-乙基)-酰胺。按照如前一实施例所述方法制备，用正丙基胺代替乙基胺盐酸化物。MS:(M+H)+=330；mp=198.0-200.0。
实施例3
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
Figure BDA00002164279000431
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺。按照如实施例1所述方法制备，用2,2,2-三氟乙基胺盐酸化物代替乙基胺盐酸化物。MS:(M+H)+=370；mp=230.0-232.0。
实施例4
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺
Figure BDA00002164279000432
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺。按照如实施例1所述方法制备，用环丙基胺代替乙基胺盐酸化物。MS:(M+H)+=328；mp=236.0-238.0。
实施例5
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-2-甲基-丙基)-酰胺
Figure BDA00002164279000433
步骤1
在-78°C下向异丁腈(0.30g,4.35mmol)在THF(8mL)的溶液中加入LiHMDS(1.0M的THF溶液,4.8mL,4.8mmol)。将该浅黄色反应混合物在-78°C搅拌30分钟，随后缓慢加入2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-环丙基-亚甲-(E)-基酰胺(0.50g,2.90mmol)[按照WO2008/147800制备]在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在-78°C搅拌2小时，随后用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并加温至室温。将该混合物用水稀释，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥并浓缩，得到0.70g的2-甲基丙烷-2-亚磺酸(2-氰基-1-环丙基-2,2-二甲基-乙基)-酰胺，为粘稠无色油状物。
步骤2
在室温下向2-甲基丙烷-2-亚磺酸(2-氰基-1-环丙基-2,2-二甲基-乙基)-酰胺(0.70g,2.90mmol)在MeOH(5mL)的溶液中加入4.0M HCl的二
Figure BDA00002164279000441
烷溶液(1.5mL,6.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟，随后浓缩，得到0.45g(89%,2步)的3-氨基-3-环丙基-2,2-二甲基-丙腈盐酸化物，为白色固体。
步骤3
在烧瓶中将2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(120mg,0.36mmol)、3-氨基-3-环丙基-2,2-二甲基-丙腈盐酸化物(75mg,0.43mmol)、HOBt(54mg,0.40mmol)和EDC(77mg,0.40mmol)混合。随后加入DMF(2mL)，然后加入二异丙基乙基胺(0.16mL,0.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后用水猝灭，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用水(3x)洗涤，随后用MgSO4干燥并浓缩。将残余物经SiO2色谱纯化(30%-50%EtOAc/己烷)得到121mg(74%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-环丙基-2,2-二甲基-乙基)-酰胺，为灰白色泡沫。
步骤4
向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-环丙基-2,2-二甲基-乙基)-酰胺(163mg,0.36mmol)在EtOH(9mL)和H2O(1mL)的溶液中加入[PtH(PMe2OH)(PMe2O)2H](15mg,0.036mmol)。将反应混合物回流加热6小时。加入追加的催化剂(10mg,0.023mmol)，并继续加热过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物经SiO2色谱纯化(50%-100%EtOAc/己烷)，得到108mg(64%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-2-甲基-丙基)-酰胺，为粘稠无色油状物。
步骤5
向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-2-甲基-丙基)-酰胺(108mg,0.23mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中加入TFA(1mL)。将该黄色反应混合物搅拌3小时，随后浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(4ml)，并加入乙二胺(0.5mL)。将反应混合物搅拌1小时，随后浓缩。将残余物经SiO2色谱纯化(50%-100%EtOAc/己烷至5%MeOH/EtOAc)，然后用Et2O研磨，得到44mg(56%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-2-甲基-丙基)-酰胺，为白色固体。MS:(M+H)+=342；mp=222.0-224.0。
实施例6
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺
Figure BDA00002164279000451
步骤1
向2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(0.20g,0.59mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中加入EDC(0.14g,0.72mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.088g,0.72mmol)和氨基乙腈(0.041g,0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，随后用CH2Cl2稀释，并用H2O和盐水洗涤。将有机物用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物经SiO2色谱纯化(25%EtOAc/己烷)，得到0.194g(88%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸氰基甲基-酰胺，为白色固体。
步骤2
向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸氰基甲基-酰胺(0.19g,0.50mmol)在CH2Cl2(6mL)的溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)和H2O(2mL)中，并加入Et3N(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩。将残余物用EtOH研磨，得到0.093g(77%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺，为浅黄色固体。MS:(M+H)+=260；mp=215.0-220.0。
实施例7
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
步骤1
将(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.0g,5.3mmol)和O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure BDA00002164279000462
四氟硼酸盐(1.8g,5.6mmol)溶于13mL二氯甲烷中。加入二甲基胺盐酸化物(0.64g,7.8mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3.6mL,20.8mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并加入水。分离各层，并将水层再次用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到1.16g(100%)的((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。
步骤2
将((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.1g,5.1mmol)溶于26mL冷却的4M HCl的二
Figure BDA00002164279000471
烷溶液中。1.5小时后，将反应物蒸发，得到(R)-2-氨基-N,N-二甲基-丙酰胺盐酸化物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺。按照如实施例5的步骤3和5中所述的方法制备，用(R)-2-氨基-N,N-二甲基-丙酰胺盐酸化物代替3-氨基-3-环丙基-2,2-二甲基-丙腈盐酸化物。MS:(M+H)+=302；mp=236.0-239.0；元素分析，计算值:C 59.79,H6.26,N 23.24,实测值:C 59.79,H 6.15,N 23.05。
实施例8
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺
Figure BDA00002164279000472
步骤1
在室温下向(R)-3-氨基哌啶-2-酮(1.00g,8.76mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液中加入三乙胺(1.28mL,9.2mmol)和二甲酸二叔丁基酯(2.01g,9.2mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时，随后在真空下浓缩。将粗的残余物用乙醚(50mL)稀释，并用硅藻土柱过滤。将滤液蒸发至干，并用SiO2色谱纯化(50g,EtOAc 100%)，得到1.65g(88%)的(R)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯，为无色泡沫。
步骤2
室温下向(R)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(642mg,3.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液下加入氢化钠(132mg,3.3mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，随后加入碘甲烷(206μL,3.3mmol)，并继续搅拌1小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取，使用连续萃取装置萃取过夜。将有机萃取物真空蒸发至干，并将粗的残余物用SiO2色谱纯化(23g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0至94:5.7:0.3)，得到310mg(45%)的(R)-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯，为无色粘稠油状物。
步骤3
在微波辅助条件下将(R)-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(310mg,1.36mmol)在2,2,2-三氟乙醇(4.95mL,67.9mmol)中的溶液在150°C加热3小时。将溶剂蒸发至干，并将粗的残余物用SiO2色谱纯化(11g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0至94:5.7:0.3)，得到120mg(69%)的(R)-3-氨基-1-甲基-哌啶-2-酮，为浅黄色油状物。
步骤4
室温下向2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(150mg,0.45mmol)和(R)-3-氨基-1-甲基-哌啶-2-酮(115mg,0.90mmol)在DMF(2.4mL)的溶液中加入三乙胺(0.19mL,1.35mmol)和PyBOP(257mg,0.50mmol)。将反应混合物搅拌过夜，随后用EtOAc(30mL)稀释，并用水洗涤(4x 30mL)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将粗的残余物用SiO2柱色谱纯化(11g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0至94:5.7:0.3)，得到149mg(74%)的2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺，为无色粘稠油状物。
步骤5
室温下向2-环丙基-5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺(145mg,0.33mmol)在乙腈(14.2mL)的溶液中加入18-冠-6(86.4mg,0.33mmol)和氟化铯(497mg,3.27mmol)。将反应混合物加热至回流温度持续48小时，随后冷却至室温，并用硅藻土柱过滤。将滤液真空蒸发，并将粗的残余物在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。将粗的残余物经SiO2柱色谱纯化(25g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0至90:9.5:0.5)，得到60mg(59%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺，为白色固体。MS:(M+H)+=314。
实施例9
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺
Figure BDA00002164279000491
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺。按照如实施例8(略去步骤1-3)中概括的方法制备，在步骤4中用(R)-3-氨基哌啶-2-酮代替(R)-3-氨基-1-甲基-哌啶-2-酮。MS:(M+H)+=300。
实施例10
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(2-氰基-乙基)-2-氧代-哌啶-3-基]-酰胺
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(2-氰基-乙基)-2-氧代-哌啶-3-基]-酰胺。作为实施例9的方法中的副产物来分离标题化合物，但还可以按照如实施例8中概括的方法制备，在步骤2中用丙烯腈代替碘甲烷。MS:(M+H)+=353。
实施例11
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
Figure BDA00002164279000501
步骤1
室温下向Boc-D-亮氨酸单水合物(2.0g,8.0mmol)、三乙胺(5.6mL,40.1mmol)和二甲基胺盐酸化物(1.31g,16.0mmol)在DMF(15mL)的溶液中加入PyBOP(4.59g,8.82mmol)。将反应混合物搅拌过夜，随后用EtOAc(50mL)稀释，并用水洗涤(4x 50mL)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。将粗的残余物用SiO2色谱纯化(80g,己烷/EtOAc,1:1)，得到1.19g(58%)的((R)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯，为无色粘稠油状物。
步骤2
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺。按照如实施例8中步骤3-5所述的方法制备，用((R)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(R)-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯。MS:(M+H)+=344。
实施例12
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(氰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
Figure BDA00002164279000511
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(氰基甲基甲基-氨基甲酰基)-乙基]-酰胺。按照如实施例11中所述的方法制备，用Boc-D-丙氨酸代替Boc-D-亮氨酸单水合物并用甲基氨基乙腈盐酸化物代替二甲基胺盐酸化物。MS:(M+H)+=327。
实施例13
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
Figure BDA00002164279000512
步骤1
室温下向2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(250mg,0.75mmol)在DMF(6mL)的溶液中加入三乙胺(0.52mL,3.75mmol)、(S)-2-氨基丙酸叔丁基酯盐酸化物(136mg,0.75mmol)和PyBOP(429mg,0.83mmol)。将反应混合物搅拌过夜，随后倒入EtOAc(50mL)中，并用水洗涤(4x 30mL)。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发。将粗的残余物经SiO2柱色谱纯化(12g,己烷/EtOAc,7:3至1:1)，得到285mg(85%)的(S)-2-(2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰氨基)丙酸叔丁基酯，为粘稠油状物。
步骤2
在微波辅助条件下将(S)-2-(2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰氨基)丙酸叔丁基酯(265mg,0.58mmol)在2,2,2-三氟乙醇(4mL)中的溶液在150°C加热3小时。真空下除去溶剂，得到230mg(98%)的(S)-2-(2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰氨基)丙酸，为油状物。
步骤3
室温下向(S)-2-(2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰氨基)丙酸(253mg,0.63mmol)、三乙胺(0.44mL,3.13mmol)和二甲基胺盐酸化物(102mg,1.25mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入PyBOP(358mg,0.69mmol)。将反应混合物搅拌过夜，随后用EtOAc(50mL)稀释，并用水洗涤(4x 25mL)。合并有机萃取物，并干燥(Na2SO4)，随后真空蒸发。将粗的残余物经SiO2色谱纯化(24g,己烷:EtOAc,3:7)，得到190mg(70%)的(S)-2-环丙基-N-(1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-5-((2-(三甲基-硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺，为无色粘稠油状物。
步骤4
室温下向(S)-2-环丙基-N-(1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(150mg,0.35mmol)在乙腈(15.8mL)的溶液中加入18-冠-6(92mg,0.35mmol)和氟化铯(528mg,3.48mmol)。将反应混合物加热至回流温度持续48小时，随后冷却至室温，并用硅藻土柱过滤。将滤液真空下蒸发，并将粗的残余物在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。将粗的残余物用制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,90:9.5:0.5)，得到48mg(48%)的2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺，为灰白色固体。MS:(M+H)+=302。
生物学实施例
JAK试验信息
Janus激酶(JAK)抑制的IC50的测定：
所使用的酶和肽底物如下所述：
JAK1：来自Invitrogen的重组人激酶域(Cat#PV4774)
JAK3：来自Millipore(Cat#14-629)的或制备的重组人激酶域(810-1124)
JAK2：来自Millipore的重组人激酶域(Cat#14-640)
底物：N-末端生物素化的14-氨基酸的肽，其来自JAK1的活化环，具有肽底物序列：生物素-KAIETDKEYYTVKD
所使用的试验条件如下所述：
试验缓冲液：JAK激酶缓冲液：50mM Hepes[pH 7.2]，10mM MgCl2，1mM DTT，1mg/ml BSA。在该缓冲液中进行试验。
试验安排：全部3种JAK激酶的激酶活性都使用放射性的终点分析和痕量的33P-ATP进行测量。试验在96-孔聚丙烯板中进行。
实验方法：
所有浓度都是在反应混合物中的最终浓度并且所有的孵育都在室温进行。试验步骤如下所述：
将化合物逐次稀释在100%DMSO中，通常以1mM的10x起始浓度。在反应中的DMSO的最终浓度是10%。
化合物与酶(0.5nM JAK3(市售)，0.2nM JAK3(制备)，1nM JAK2,5nM JAK1)预孵育10分钟。
通过加入2种底物的混合物(在JAK激酶缓冲液中预混合的ATP和肽)启动反应。在JAK2/JAK3试验中，ATP和肽分别以1.5uM和50uM的浓度使用。JAK1试验是在10uM的ATP浓度和50uM的肽浓度下进行。
JAK2和JAK3的试验持续时间是20分钟。JAK1试验进行40分钟。使用全部3种酶，通过加入0.5M EDTA达到100mM的最终浓度来终止反应。
将25ul终止的反应物移至在96-孔、1.2um MultiScreen-BV滤板中的150ul在不含MgCl2-和CaCl2、含有50mM EDTA的1x磷酸盐缓冲盐水中的7.5%(v/v)链霉抗生物素包被的琼脂糖珠的浆体中。
在30分钟的孵育之后，在真空下用以下的缓冲液洗涤珠：
用200ul的2M NaCl洗涤3-4次。
用200ul的2M NaCl＋1%(v/v)磷酸洗涤3-4次。
用水洗涤1次。
洗涤过的板在60℃烘箱中干燥1-2小时。
向滤板的每一个孔加入70ul的Microscint 20闪烁液，并且在至少30分钟的孵育之后，在Perkinelmer微板闪烁计数器中测量放射性计数。
代表性的IC50结果在以下表II中：
表II.
  化合物   Ic50h-jak3(810-1124)-sf9-c:无添加物
  I-1   0.28694
  I-2   0.19986
  I-3   0.90865
  I-4   0.83647
  I-5   0.98581
  I-6   0.11159
  I-7   0.06801
  I-8   0.03966
  I-9   1.23713
  I-10   0.09504
  I-11   0.31495
  I-12   0.17802
  I-13   0.13796
SYK试验信息
测定脾酪氨酸激酶(SYK)抑制的IC50
SYK激酶试验是调整为适用96孔板模式的标准激酶试验。该实验以96孔模式进行，用于以8个样品进行IC50测定，所述样品代表10个半对数稀释液和40μL反应体积。该试验测量掺入到N-末端生物素化的肽底物中的33P γATP，所述生物素化的肽底物衍生自天然存在的磷酸化受体共有序列(生物素-11aa DY*E)。在用EDTA终止反应和加入链霉抗生物素包被的小珠后，测定磷酸化的产物。
试验板:96-孔MultiScreen 0.65um滤板(Millipore目录号:MADVNOB10)
链霉抗生物素包被的小珠:链霉抗生物素琼脂糖TM,混悬液5.0mL,在50mM EDTA/PBS中稀释(1:100),(Amersham,目录号:17-5113-01)
化合物:10mM，在100%二甲基亚砜(DMSO)中，终浓度:化合物在10%DMSO中为0.003-100uM
酶:SYK RPA纯化的、截短的脾酪氨酸激酶aa 360-635的构建体，储存液1mg/mL,MW:31.2KDa,终浓度：0.0005μM。
肽1:生物素化的肽衍生自天然存在的磷酸化受体共有序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，来自QCB的特殊订单，储存液20mM,终浓度:5.0μM。
ATP:腺苷-5’-三磷酸酯20mM,(ROCHE目录号:93202720),终浓度:20μM
缓冲液:HEPES:2-羟基乙基哌嗪-2-乙磺酸(Sigma,目录号:H-3375)终浓度:50mM HEPES pH7.5
BSA:牛血清白蛋白组分V，无脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH,目录号9100221)，稀释至终浓度为0.1%
EDTA:EDTA储存液500mM,(GIBCO,目录号:15575-038)终浓度:0.1mM
DTT:1,4-二巯苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH,目录号:197777),终浓度:1mM
MgCl2x 6H2O:MERCK,目录号:105833.1000,终浓度:10mM
试验稀释缓冲液(ADB):50mM HEPES,0.1mM EGTA,0.1mM钒酸钠,0.1mM β-甘油磷酸酯,10mM MgCl2,1mM DTT,0,1%BSA,pH 7.5
珠洗涤缓冲液:10g/L PBS(磷酸盐缓冲盐水)，含2M NaCl+1%磷酸。
试验方法:
以40μL体积，将26μL的ADB稀释的纯化重组人SYK360-635[0.5nM]与4μL在[10%]DMSO中的10X浓度的试验化合物[通常100μM-0.003μM]混合，并将该混合物在室温孵育10分钟。
激酶反应通过加入10μL 4x底物混合物而起始，所述底物混合物包含DYE肽底物[0或5μM]、ATP[20μM]和33PγATP[2μCi/rxn]。在30°C孵育15分钟后，通过将25μL的反应样品转移至含有200μL 5mM EDTA和20%在PBS中的链霉抗生物素包被的小珠的96孔0.65μm MilliporeMADVNOB膜/板中来终止反应。
未结合的放射性核酸在真空下用3x 250μL 2M NaCl；2x 250μL 2MNaCl+1%磷酸；1x 250μL H2O洗涤。在最后一次洗涤后，将膜/板转移至转换板，60°C热干燥15分钟，向各孔加入50μL闪烁混合物，并在4小时后在酶标仪中对放射性的量进行计数。
根据未抑制的酶比率来计算百分抑制率：
%抑制率=100/(1+(IC50/抑制剂浓度)n)
使用XLfit软件(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK)，用非线性曲线拟合计算IC50值。
为了清楚和理解的目的，通过举例说明和实施例已经详细地记载了上述的发明。很明显的，本领域的技术人员可以在所附的权利要求的范围内进行改变和变换。因此，可以理解以上的说明书是为了举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应根据以上的说明书来确定，而应当根据以下所附的权利要求以及与所述的权利要求等价的全部范围来确定。
本申请中所引用的全部专利、专利申请和出版物都以其整体引入本文作为参考，用于所有目的，其程度正如同每一个单独的专利、专利申请或出版物各自被引用一样。

Claims (25)

1.式I的化合物或其可药用盐，
Figure FDA00002164278900011
其中：
Y是C(R1)2(C(R1’)2)m
m是0或1；
R1各自是H或R1a；
R1a各自独立地是低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或环烷基低级烷基，其任选地被一个或多个R1a’取代；
R1a’是卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氧代、羟基或氰基；
R1’各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；
R2独立地是H或R2a；
R2a独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氰基低级烷基、环烷基或杂环烷基；
或者R2a和R1a一起形成环，其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、低级烷基、氰基、氰基低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基或低级二烷基氨基；
R3独立地是H或R3a；
R3a独立地是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、氰基低级烷基、C(=O)R3a’或S(=O)2R3a’；
R3a’各自独立地是H或低级烷基；
Q是H、卤素、羟基、氰基或Q’；
Q’是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、苯基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qa取代；
Qa是Qb或Qc；
Qb是卤素、氧代、羟基、–CN、–SCH3、–S(O)2CH3或–S(=O)CH3；
Qc是Qd或Qe；
或者两个Qa一起形成二环环系，其任选地被一个或多个Qb或Qc取代；
Qd是-O(Qe)、–S(=O)2(Qe)、–C(=O)N(Qe)2、–S(O)2(Qe)、–C(=O)(Qe)、–C(=O)O(Qe)、–N(Qe)2；–N(Qe)C(=O)(Qe)、–N(Qe)C(=O)O(Qe)或–N(Qe)C(=O)N(Qe)2；
Qe各自独立地是H或Qe’；
Qe’各自独立地是低级烷基、苯基、苄基、低级卤代烷基、低级烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qf取代；
Qf是Qg或Qh；
Qg是卤素、羟基、氰基、氧代或–C(=O)(Qh)；
Qh是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Qi取代；并且
Qi是卤素、羟基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Q是环烷基或杂环烷基，其任选地被一个或多个Qa取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Q是环丙基，其任选地被一个或多个Qa取代。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Q是环烷基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中一个R1是低级烷基，且其它R1是H。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中一个R1是H、低级烷基或环烷基，或者R2a和R1一起形成哌啶基环，且其它R1是H。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中m是0。
8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1各自独立地是H、低级烷基或环烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是甲基、环丙基或仲丁基。
10.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2a和R1a一起形成环，其任选地被低级烷基、氰基或氰基低级烷基取代。
11.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中m是1且R1’各自是H。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地是H、低级烷基、环烷基、氰基低级烷基或低级卤代烷基。
13.化合物，其选自以下：
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[1-甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-乙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲基-2-丙基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-环丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丙基-2-甲基-丙基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(氰基甲基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-酰胺；和
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺。
14.化合物，其选自以下：
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺；
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基)-酰胺；和
2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(2-氰基-乙基)-2-氧代-哌啶-3-基]-酰胺。
15.治疗炎性或自身免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-14中任一项所述的化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其进一步包含施用另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
17.治疗风湿性关节炎的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-14中任一项所述的化合物。
18.治疗哮喘的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-14中任一项所述的化合物。
19.治疗免疫疾病的方法，其包含向对其有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-14中任一项所述的化合物，所述免疫疾病包括狼疮、多发性硬化症、风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
20.药物组合物，其包含与至少1种可药用的载体、赋形剂或稀释剂混合的如权利要求1-14中任一项所述的化合物。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂，所述治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
22.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其用于治疗炎性或自身免疫疾病。
23.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其用于治疗如权利要求21-25中所提到的任何一种病症。
24.如权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备治疗炎性疾病或自身免疫疾病的药物中的用途。
25.如上文所述的本发明。
CN2011800148817A 2010-03-22 2011-03-21 吡咯并吡嗪衍生物及其作为jak和syk抑制剂的用途 Pending CN102812029A (zh)

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