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CN101511838A - 作为syk-激酶抑制剂的吡咯并吡嗪 - Google Patents

作为syk-激酶抑制剂的吡咯并吡嗪 Download PDF

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CN101511838A
CN101511838A CNA2007800336608A CN200780033660A CN101511838A CN 101511838 A CN101511838 A CN 101511838A CN A2007800336608 A CNA2007800336608 A CN A2007800336608A CN 200780033660 A CN200780033660 A CN 200780033660A CN 101511838 A CN101511838 A CN 101511838A
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P·埃诺特
E·M·阿伦
余俭德
A·齐尔伯施泰因
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Sanofi Aventis France
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Abstract

本发明涉及式I化合物和其前体药物，以及该类化合物和它们的前体药物的药学上可接受的盐和溶剂合物。该类化合物具有颇有价值的药学性质，特别是抑制蛋白激酶的能力。

Description

作为SYK-激酶抑制剂的吡咯并吡嗪
交叉参考
发明领域
本发明涉及取代的氮杂吲哚、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们在治疗能通过抑制蛋白激酶被调控的疾病状态中的医药用途。
发明背景
蛋白激酶参与控制由细胞外调节因子和环境变化所引起的细胞的活化、生长和分化的发信号事件。一般而言，这些激酶分为几类；一些优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基，一些优先磷酸化酪氨酸残基[S.K.Hanks和T.Hunter，FASEB.J.，1995，9，576-596页]。丝氨酸/苏氨酸激酶包括例如蛋白激酶C同工型[A.C.Newton，J.Biol.Chem.，1995，270，28495-28498页]和一组细胞周期蛋白依赖性激酶，例如cdc2[J.Pines，Trends inBiochemical Sciences，1995，18，195-197页]。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体例如表皮生长因子受体[S.Iwashita和M.Kobayashi，CellularSignalling，1992，4，123-132页]和胞质非受体激酶例如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[C.Chan等人，Ann.Rev.Immunol.，1994，12，555-592页]。
已经显示许多由异常细胞功能所引起的疾病中牵涉过高的激酶活性。这可能是直接或间接地由于正常的激酶控制机制障碍(其例如与酶的突变、过表达或不适当活化有关)或由于同样参与该激酶上游或下游信号传导的细胞因子或生长因子的生成过量或不足所引起的。在所有这些情况下，预计选择性抑制该激酶的作用可能会产生有益的作用。
Syk是在多种造血细胞中表达的72kDa的胞质蛋白酪氨酸激酶，它是偶联抗原受体与细胞应答的多个级联反应的必需成分。因此，Syk在高亲和力IgE受体(FcεR1)的发信号中、在肥大细胞中和在T淋巴细胞和B淋巴细胞的受体抗原发信号中起着关键的作用。肥大细胞、T细胞和B细胞的信号转导途径具有共同的特点。受体的配体结合域缺少内在的酪氨酸激酶活性。但是，它们与含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)的转导亚基相互作用[M.Reth，Nature，1989，338，383-384页]。这些基序位于FcεR1的β和γ亚基、T细胞受体(TCR)的ξ-亚基以及B细胞受体(BCR)的IgGα和IgGβ亚基中[N.S.van Oers和A.Weiss，Seminars in Immunology，1995，7，227-236页]。一旦结合抗原和多聚化后，ITAM残基被Src家族的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk属于一类独特的酪氨酸激酶，该类激酶具有两个串联的Src同源2(SH2)结构域和一个C端催化域。这些SH2结构域以高亲和力与ITAM结合，这种SH2介导的Syk与活化受体的联合刺激Syk激酶活性并将Syk定位至质膜上。
在Syk缺陷型小鼠中，肥大细胞脱粒受到抑制，提示这是开发肥大细胞稳定剂的重要靶点[P.S.Costello，Oncogene，1996，13，2595-2605页]。类似的研究已证实Syk在BCR和TCR发信号中的关键作用[A.M.Cheng，Nature，1995，378，303-306页(1995)和D.H.Chu等人，ImmunologicalReviews，1998，165，167-180页]。Syk似乎还与响应于IL-5和GM-CSF的嗜酸性粒细胞生存有关[S.Yousefi等人，J.Exp.Med.，1996，183，1407-1414页]。尽管Syk在肥大细胞、BCR和T细胞发信号中起着关键作用，但对于Syk通过何种机制传递下游效应子仍知之甚少。已经表明两个衔接蛋白BLNK(B细胞连接蛋白，SLP-65)和SLP-76分别是Syk在B细胞和肥大细胞中的底物，推测它们将Syk与下游效应子连接起来[M.Ishiai等人，Immunity，1999，10，117-125页和L.R.Hendricks-Taylor等人，J.Biol.Chem，1997，272，1363-1367页]。此外，Syk似乎在CD40发信号途径中起着重要作用，该途径对B细胞的增殖起着重要作用[M.Faris等人，J.Exp.Med.，1994，179，1923-1931页]。
Syk还参与通过低亲和力IgG受体(Fcγ-RIIA)刺激的或由胶原刺激的血小板活化[F.Yanaga等人，Biochem.J.，1995，311，(Pt.2)471-478页]。
粘着斑激酶(FAK)是一种参与整联蛋白介导的信号转导途径的非受体酪氨酸激酶。FAK与整联蛋白共同定位于粘着斑位点，已经表明FAK活化及其酪氨酸磷酸化在许多细胞类型中均依赖于整联蛋白与其细胞外配体的结合。多项研究的结果支持这一假设，即，FAK抑制剂能用于癌症治疗。例如，在对趋化信号响应时，FAK缺陷型细胞很少迁移，而且FAK的C端结构域的过表达阻断细胞扩展以及趋化迁移(Sieg等人，J.Cell Science，1999，112，2677-2691；Richardson A.和Parsons T.，Cell，1997，97，221-231)；此外，FAK反义寡核苷酸处理的肿瘤细胞失去其附着物，发生凋亡(Xu等人，Cell Growth Differ，1996，4，413-418)。据报道FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌和肺癌中均发生过表达。FAK的表达水平与表现出最大攻击性的表型的肿瘤直接相关。
血管生成或通过从原有血管系统萌发而导致的新血管形成在胚胎发育和器官形成中起着核心作用。在类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病以及肿瘤发生过程中均观察到新血管形成的异常增加(Folkman，Nat.Med.，1995，1，27-31)。血管生成是一种复杂的多阶段过程，它包括内皮细胞的活化、迁移、增殖和存活。过去20年来肿瘤血管生成领域的大量研究已鉴定出许多治疗靶点，包括激酶、蛋白酶和整联蛋白，从而促成许多新的抗血管生成药的发现，包括KDR抑制剂，其中的一些目前正在进行临床评估(Jekunen等人，Cancer Treatment Rev.1997，23，263-286)。血管生成抑制剂可用于恶性肿瘤发生或再生的一线治疗、辅助治疗和甚至预防治疗。
已在酵母和果蝇中鉴定出多种参与染色体分离和纺锤体组装的蛋白质。这些蛋白质的破坏导致染色体分离异常以及单极或受损的纺锤体。在这些激酶中有分别来自酿酒酵母(S.cerevisiae)和果蝇的Ipl1和aurora激酶，二者均是中心体分离和染色体分离所不可缺少的。近来不同实验室克隆和表征了酵母Ipl1的一种人类同源物。该激酶被命名为Aurora2、STK15或BTAK，属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。Bischoff等人证明Aurora2有致癌性，它在人的结肠直肠癌中发生扩增(EMBO J，1998，17，3052-3065)。它在涉及上皮肿瘤的癌症如乳腺癌中也发生扩增。
如今我们发现了一种新的带取代基的氮杂吲哚，它具有颇有价值的药学性质，特别是抑制蛋白激酶的能力，更特别是选择性抑制Syk激酶的能力。这种氮杂吲哚化合物与美国第6,770,643号专利所披露的那些化合物相关，但在该专利中未被具体公开。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
Figure A200780033660D00061
其药学上可接受的盐或前体药物，或该类化合物、其盐或其前体药物的溶剂合物。
本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物以及使用式I化合物治疗或预防患者的与Syk相关的生理状况的方法或者治疗或预防患者的与Syk相关的生理状况的方法。
本发明还涉及制备用于制备式I化合物的中间体化合物的方法。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含通式(I)化合物：
Figure A200780033660D00062
其相应的N-氧化物和前体药物；和该类化合物以及所述N-氧化物和前体药物的药学上可接受的盐和溶剂合物(如水合物)；以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
附图简要说明
图1：制备式I化合物的反应流程图。
图2：注射了在弗氏不完全佐剂中的来自牛鼻的II型胶原并从第6天直至第21天用式I化合物A003397769(3.0、10或30mg/kg，b.i.d.)处理的大鼠的平均踝关节直径。通过在第0天和第7天皮内注射在弗氏不完全佐剂中的胶原(400μg/400μl/大鼠)被致敏的雌性LEW大鼠的平均踝关节直径。从第6天至第21天对大鼠给药。
图3：用A003397769(3.0、10或30mg/kg)处理的CIA大鼠跟骨的骨侵蚀分析(骨表面积与骨体积的比值)。
图4：注射了在弗氏不完全佐剂中的来自牛鼻的II型胶原并从第6天直至第20或21天单独用A003397769(3.0mg/kg)或组合使用甲氨蝶呤(0.1或0.2mg/kg)处理的和与溶媒给药动物相比较的大鼠的平均踝关节直径。SYK抑制剂A003397769(3.0mg/kg，b.i.d.)单独使用或与甲氨蝶呤组合使用对大鼠CIA的作用。
图5：注射了在弗氏不完全佐剂中的来自牛鼻的II型胶原并从第6天直至第20或21天单独用A003397769(10mg/kg)或组合使用甲氨蝶呤(0.1或0.2mg/kg)处理的和与溶媒给药动物相比较的大鼠的平均踝关节直径。SYK抑制剂A003397769(10mg/kg，b.i.d.)单独使用或与甲氨蝶呤组合使用对大鼠CIA的作用。
图6：单独用A003397769(3.0或10mg/kg)或组合使用甲氨蝶呤(0.1或0.2mg/kg)处理的CIA大鼠跟骨的骨侵蚀分析(骨表面积与骨体积的比值)。
图7：注射了在弗氏不完全佐剂中的来自牛鼻的II型胶原并从第12天直至第21天用A003397769A(10和30mg/kg，b.i.d.)治疗性处理的大鼠的平均踝关节直径。通过在第0天和第7天皮内注射在弗氏不完全佐剂中的胶原(400μg/400μl/大鼠)被致敏的雌性Lewis大鼠的平均踝关节直径。双爪的平均值。
图8：用A003397769A(10或30mg/kg，b.i.d.)治疗性处理的CIA大鼠跟骨的骨侵蚀分析(骨表面积与骨体积的比值)。
图9：式I化合物对大鼠体重的作用。
图10：式I化合物对血红蛋白浓度的作用。
发明详述
因此，在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含通式(I)化合物：
Figure A200780033660D00081
其也可被称为：2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇。
在本说明书中，术语“本发明的化合物”及与其相当的表述旨在包括前述的通式(I)化合物，在上下文允许的情况下，该表述包括前体药物、药学上可接受的盐和溶剂合物，如水合物。类似地，在上下文允许的情况下，无论其本身是否包含在权利要求书中，本文所述的中间体旨在包括它们的盐和溶剂合物。为清楚起见，在上下文允许的情况下，本文有时会给出具体的实例，但这些实例纯粹是举例说明性的，并非旨在排除上下文允许的其它实例。
本文使用的缩略语：
ATP  三磷酸腺苷
DTT  二硫苏糖醇
PBS  磷酸盐缓冲的盐水
如上文所用的以及贯穿本发明的整个说明书，除非另有说明，否则下列术语应被理解为具有以下含义：
“患者”包括人和其它哺乳动物。
“前体药物”意指通过代谢方式(如水解)在体内可转化为式(I)化合物(包括其N-氧化物)的化合物。例如含有羟基的式(I)化合物的酯在体内通过水解可转化为母体分子。或者，含有羧基的式(I)化合物的酯在体内通过水解可转化为母体分子。
含有羟基的式(I)化合物的适宜的酯有例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯(methylene-bis-β-hydroxynaphthoate)、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
含有羟基的式(I)化合物的一类特别有用的酯可由选自Bundgaard等人，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507页所述的那些的酸部分形成，并且包括带取代基的(氨甲基)-苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中两个烷基可连接在一起和/或被氧原子或被任意带取代基的氮原子如烷基化的氮原子所间隔，更尤其是(吗啉代-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉代甲基)-苯甲酸酯，以及(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
一些本发明的化合物呈碱性，可以以游离碱的形式或以其药学上可接受的酸加成盐的形式使用该类化合物。
酸加成盐是一种更便于使用的形式；实际上，使用盐形式在本质上即等于使用游离碱形式。可用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱结合时生成药学上可接受的盐(即，在盐的药物剂量下其阴离子对患者无毒性、从而使得游离碱固有的有益抑制作用不因阴离子所产生的副作用而受损的盐)的那些酸。虽然优选所述碱性化合物的药学上可接受的盐，但所有酸加成盐均可用作游离碱形式的来源，即使特定的盐本身只是作为中间产物，例如当形成盐仅仅是为了纯化和鉴定目的时，或者当形成盐仅仅是为了通过离子交换操作制备药学上可接受的盐时。属于本发明范围内的药学上可接受的盐包括衍生自无机酸和有机酸的那些盐，并且包括氢卤酸盐如盐酸盐和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二对甲苯酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
本发明的化合物的盐不仅自身可用作活性化合物，它们还可用于化合物的纯化，例如通过本领域技术人员熟知的技术利用盐与母体化合物、副产物和/或起始原料的溶解度差异进行纯化。
本发明的化合物表现出有用的药理学活性，因此被掺入药物组合物中，用于治疗患有某些医学障碍的患者。因此，按照本发明的又一方面，本发明提供了用于治疗的本发明的化合物和含有本发明的化合物的组合物。
根据文献记载和下文的体外操作中所述的试验，本发明范围内的化合物抑制或阻断激酶的催化活性，据信所述试验的结果与在人和其它哺乳动物中的药理学活性相关。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患有或易患有能通过施用蛋白激酶抑制剂(如Syk、FAK、KDR或Aurora2)而得到缓解的病症的患者的本发明的化合物和含有本发明的化合物的组合物。例如，本发明的化合物可用于治疗炎性疾病，如哮喘：炎性皮肤病(如银屑病、疱疹样皮炎、湿疹、坏死性血管炎和皮肤血管炎、大疱性疾病)；变应性鼻炎和变应性结膜炎；关节炎症，包括关节炎、类风湿性关节炎和其它关节炎性病症例如类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎(rubella arthritis)、银屑病关节炎和骨关节炎。所述化合物还可用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、急性滑膜炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎、结肠炎、动脉粥样硬化、外周血管病、心血管疾病、多发性硬化、再狭窄、心肌炎、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病和其它移植相关的排斥事件、癌症和肿瘤(例如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌和肺癌)以及炎性肠病。此外，所述化合物还可用作肿瘤抗血管生成剂。而且，本发明的化合物可用作控制肿瘤细胞的药物。
本发明的治疗方法的一个具体实施方案是治疗关节炎症。
本发明的治疗方法的另一个具体实施方案是治疗类风湿性关节炎。
本发明的治疗方法的一个具体实施方案是治疗癌症、肿瘤和其它增殖性障碍。
本发明的治疗方法的另一个具体实施方案是治疗涉及液体肿瘤的癌症。
本发明的治疗方法的另一个具体实施方案是治疗套细胞淋巴瘤。
本发明的治疗方法的又一个具体实施方案是通过抑制血管生成来治疗障碍。
根据本发明的另一个特点，本发明提供了治疗人或动物患者的方法，所述患者患有或易患有能通过施用蛋白激酶抑制剂(如Syk、FAK、KDR或Aurora2)而得到缓解的病症，例如前面所述的病症，该方法包括给患者施用有效量的本发明的化合物或含有本发明的化合物的药物组合物。“有效量”意指本发明的化合物有效抑制但并激酶例如Syk、FAK、KDR或Aurora2的催化活性并因此产生所需的治疗作用的量。
本发明所提及的治疗应理解为包括预防性治疗以及已形成的病症的治疗。
本发明在其范围内还包括包含本发明的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的化合物可通过任何适宜的方法施用。在实践中，本发明的化合物一般可胃肠外、局部、直肠、口服或吸入施用；尤其是通过口服途径或通过吸入方式施用。
本发明的组合物可按照常规方法使用一种或多种药学上可接受的辅剂或赋形剂制备。所述辅剂尤其包括稀释剂、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂。所述组合物可以是片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、水性溶液或混悬剂、注射液、酏剂或糖浆剂的形式，并且可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂或稳定剂的物质，以获得药学上可接受的制剂。赋形物的选择和赋形物中活性物质的含量一般是依据活性化合物的溶解度和化学性质、具体施用方式和制药实践中须遵循的规定而确定的。例如，赋形剂例如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和崩解剂例如淀粉、海藻酸以及某些与润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉结合的复合硅酸盐可用于制备片剂。为了制备胶囊剂，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。当使用水性混悬剂时，它们可含有乳化剂或促进混悬的物质。还可使用稀释剂例如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。
对于胃肠外施用，使用在植物油(如芝麻油、花生油或橄榄油)或水性-有机溶液(如水和丙二醇)、可注射有机酯(如油酸乙酯)中的本发明的产品的乳剂、混悬剂或溶液以及所述药学上可接受的盐的无菌水溶液。本发明的产品的盐溶液尤其可用于通过肌内注射或皮下注射施用。水性溶液(也包括所述盐在纯蒸馏水中的溶液)可用于静脉内施用，只要其pH值调节适宜、缓冲适当、含有足量的葡萄糖或氯化钠使其达到等张并且通过加热、辐射或微滤被灭菌即可。
对于局部施用，可使用含有本发明的化合物的凝胶剂(以水或乙醇为基础)、乳膏剂或软膏剂。还可将本发明的化合物掺入凝胶或基质中用于以贴剂形式应用，其将使得能通过透皮屏障控制释放化合物。
对于吸入施用，可将本发明的化合物溶解或混悬在适宜的载体中用于在喷雾器中使用或以混悬型或溶液型气雾剂的形式使用，或者可被吸收或吸附到适宜的固体载体上用于在干粉吸入器中使用。
用于直肠施用的固体组合物包括按照已知方法配制并含有至少一种本发明的化合物的栓剂。
本发明的组合物中活性成分的百分数可以变动，但需构成一定比例以便获得适宜的剂量。显然，可几乎同时施用多个单位剂型。使用的剂量将由医师决定，并取决于所需的治疗作用、施用途径、治疗持续时间以及患者的状况。就成人而言，每日吸入剂量一般为约0.001至约50mg/kg体重，优选约0.001至约5mg/kg体重；每日口服剂量为约0.01至约100mg/kg，优选0.1至70mg/kg，更尤其是0.5至10mg/kg体重；每日静脉内给药剂量为约0.001至约10mg/kg，优选0.01至1mg/kg体重。在每种具体情况下，将依据待治疗患者的具体因素如年龄、体重、整体健康状况和其它能影响该医药产品功效的特点来确定剂量。
为了获得所需的治疗作用，本发明的化合物可按照需要的频度被施用。一些患者可能对较高或较低的剂量迅速响应，且可能发现低得多的维持剂量就足够了。对于其它患者，按照每个特定患者的生理需求，可能有必要以每日1至4个剂量的频度进行长期治疗。一般而言，可每日口服1至4次地施用活性产品。当然，对于一些患者，将有必要开具每日不超过1或2个剂量。
本发明的化合物可通过应用或修改已知方法来制备，所述已知方法是指前人用过的或在文献中描述的方法，例如R.C.Larock在ComprehensiveOrganic Transformations，VCH出版公司，1989中描述的那些方法。
在下文所述的反应中，可能有必要保护在最终产品中所需的反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、巯基(thio)或羧基，以免它们不希望地参与反应。可按照标准方法使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts＂Protective Groups in Organic Chemistry＂John Wiley andSons，1991。
应该理解的是，本发明的化合物可含有不对称中心。这些不对称中心可独立地是R或S构型。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物还可呈现出几何异构现象。应该理解的是，本发明包括上述式(I)化合物的单独的几何异构体和立体异构体以及其混合物，包括外消旋混合物。通过应用或修改已知方法如色谱技术和重结晶技术可从其混合物中分离出这类异构体，或可从其中间体的适宜异构体分别制备这类异构体。
依据本发明的又一个特点，应用或修改已知方法通过游离碱与适宜的酸发生反应可制备本发明的化合物的酸加成盐。例如，本发明的化合物的酸加成盐可通过以下方法制备：将游离碱溶于含有适宜的酸的水或乙醇水溶液或其它适宜溶剂中，通过蒸发溶液分离出盐；或者使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下，直接分离出盐或能通过浓缩溶液得到盐。
通过应用或修改已知方法能由盐再生本发明的化合物的酸加成盐。例如，通过用碱如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理能由酸加成盐再生本发明的母体化合物。
通过应用或修改已知方法能从其碱加成盐再生本发明的化合物。例如，通过用酸如盐酸处理其碱加成盐能再生本发明的母体化合物。
在本发明的方法中，本发明的化合物可方便地被制备成或形成溶剂合物(如水合物)。使用有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或甲醇通过用水/有机溶剂混合物重结晶可方便地制备本发明的化合物的水合物。
按照本发明的又一个特点，应用或修改已知方法使游离酸与适宜的碱反应可制备本发明的化合物的碱加成盐。例如，本发明的化合物的碱加成盐可通过以下方法制备：将游离酸溶解于含有适宜碱的水或乙醇水溶液或其它适宜溶剂中，通过蒸发溶液分离出盐；或使游离酸与碱在有机溶剂中反应，在这种情况下，直接分离出盐或能通过浓缩溶液得到盐。
通过应用或修改已知方法、例如在实施例中所述的方法或其明显的化学等效方法可制备起始原料和中间体。
下列举例说明性实例进一步阐明了本发明，但不限制本发明。
300MHz1H核磁共振谱(NMR)是在Varian Mercury仪器上记录的。在该核磁共振谱(NMR)中，化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷的ppm来表示。缩写符号具有下列含义：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；m＝多重峰；q＝四重峰；dd＝双二重峰；ddd＝双二倍二重峰(duoblet of doubledoublets)。
用于测定保留时间(RT)和相关的质量离子的高压液相色谱-质谱(LCMS)实验是采用下列方法进行的。质谱(MS)是用Micromass LCT飞行时间质谱仪记录的。方法为正离子电喷雾电离，扫描质荷比m/z为100至1000。液相色谱分析是在AgilentTM 1100 Series Binary Pump & Degasser上进行的；固定相：Phenomenex SynergiTM 2μ Hydro-RP 20 X 4.0mm色谱柱；流动相：A＝0.1％甲酸(FA)的水溶液，B＝0.1％FA的乙腈溶液。使用CTC分析PAL系统(CTC Analytical PAL System)进样5μL。.流速为1mL/分钟。梯度：在3分钟内从5％B到90％B，在2分钟内从90％B至100％B。辅助检测器为：Agilent 1100系列紫外检测器，波长220nm；SedereSEDEXTM 75蒸发光散射(Evaporative Light Scattering)检测器，温度＝46℃，氮气压力＝4巴。
薄层色谱法(TLC)RF值是使用MerckTM硅胶板测定的。
A)实施例1
2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇
从正丙基吡嗪(化合物2)和4-乙酰苄腈(化合物3)开始经两个步骤制得共计6.0g 2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)苯基]丙-2-醇(化合物1)。
如下进行化合物1的合成。正丙基吡嗪(化合物2)和4-乙酰苄腈(化合物3)与双(三甲基硅烷基)氨基钠在四氢呋喃中于40℃偶联，生成中间体化合物4，产率为30％。化合物4与甲基氯化镁在四氢呋喃中于0℃反应，用2-丙醇重结晶后得到所需的化合物1，产率为74％。合成如图1所示。
实验
2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)苯基]乙酮(化合物4)。于20℃历经7分钟的时间向双(三甲基硅烷基)氨基钠(2M的THF溶液；13mL，26mmol，3.5当量)中逐滴加入正丙基吡嗪(化合物2，912mg，7.46mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。得到一种深紫-红色溶液，温度下降至16.4℃。于13.3℃历经18分钟的时间加入4-乙酰苄腈(化合物3，1.08g，7.4mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。温度下降至12.6℃，形成一种棕色溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时，加热至约35℃达6小时，随后在室温下搅拌约60小时。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。用水(100mL)洗涤乙酸乙酯，在40℃浴温和80-10托下在Buchi上浓缩，得到深黄色固体。将该固体用乙醚(25mL)研磨，过滤并用乙醚(25mL)洗涤。将该固体风干，得到600mg(30.3％)黄色固体形式的化合物4。1H NMR(300MHz，CDCl3，图1)δ 8.5(1H，d，J＝2Hz)，8.15(2H，d，J＝8Hz)，8.1(1H，d，J＝3Hz)，7.9(2H，d，J＝8Hz)，3.1(2H，q，J＝9Hz)，2.7(3H，s)，1.4(3H，t，J＝9Hz)。
1-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)苯基]丙-2-醇(化合物1)。历经90分钟的时间向冷却的(～5℃)甲基氯化镁(3M的THF溶液；81.3mL，244mmol，10当量)在四氢呋喃(116mL)中的溶液中逐滴加入化合物4(6.5g，24.4mmol)在四氢呋喃(348mL)中的溶液，控制滴加速度使温度保持在约0℃。伴随滴加可观察到亮黄色溶液形成。1小时后，TLC(乙酸乙酯/正庚烷：1/1)表明已无起始原料存在，在较低Rf处出现一个新点。通过小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(约660mL)终止该反应。形成浓稠物料，随后向该混合物中加入乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)。取出水相，用乙酸乙酯反萃取(2×250mL)。合并乙酸乙酯级分，用水(2×200mL)洗涤，在40℃浴温和80-10托下在Buchi上浓缩，得到7.5g(109％)淡米黄色固体形式的1。1H NMR(DMSO-d6，图2)δ 12.0(1H，s)，8.35(1H，d，J＝3.5Hz)，8.2(1H，d，J＝3.5Hz)，7.6(4H，s)，5.1(1H，s)，2.9(2H，q，J＝8Hz)，1.5(6H，s)，1.3(3H，t，J＝8Hz)。
将该材料与前一实验所得材料合并。将合并的材料(8.5g)与2-丙醇(150mL)一起回流，得到一种澄清的淡棕色溶液，将其在布氏漏斗上进行真空热过滤。在滤瓶中形成沉淀，将混合物加热至沸腾，得到一种澄清溶液。在搅拌下使该物质冷却至室温，生成淡黄色固体，将其过滤，用冷的2-丙醇洗涤，在50℃真空干燥，生成6.0g(71％)淡黄色固体形式的化合物1。LCMS：RT＝2.55分钟，MS：282(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，图3)δ 12.0(1H，s)，8.35(1H，d，J＝3Hz)，8.2(1H，d，J＝3Hz)，7.6(4H，s)，5.1(1H，s)，2.9(2H，q，J＝9Hz)，1.5(6H，s)，1.3(3H，t，J＝9Hz)。
化合物1的元素分析如表1中所示。
各元素的理论百分数：C 72.57％，H 6.81％，N 14.93％，O 5.69％
实验1：             C 72.46％，H 7.05％，N 15.07％
表1
SYK的体外试验操作
测定法名称：脾酪氨酸(Y)激酶
缩写：      Syk
测定格式：  底物磷酸化
检测格式：  链霉抗生物素Flashplate
调控：      抑制
来自PerkinElmer Life SciencesTM的链霉抗生物素FlashPlate Plus微孔板设计用于板内放射性测定法。每个孔内部都永久性图覆有一薄层以聚苯乙烯为基础的闪烁剂，然后与链霉抗生物素共价结合。这些板适合于许多采用生物素化的俘获分子的测定应用。Poly(Glu，Tyr)4:1(PGT)是一种能用作酪氨酸特异性蛋白激酶底物的无规共聚物。该测定法测量Syk对PGT-生物素底物的磷酸化。该酶将[γ33P]-磷酸基从[γ33P]-ATP上转移至聚合物底物上。该测定法在非结合性384孔板上在溶液中进行。使用磷酸终止反应后，将反应混合物转移至一块384孔链霉抗生物素Flashplate板上。生物素化的底物被俘获至该板上，洗去包括热ATP在内的其它试剂。然后对每个孔的放射性进行计数。
酶反应在384孔非结合性板上进行。试剂终浓度/孔为：7.77nM Syk，15.5nM PGT-生物素底物，0.1μCi33P-ATP，50mM Tris(pH 7.5)，10mMMgCl2，3mM MnCl2，1mM DTT，0.1mg/ml γ-球蛋白。反应体积为：22μl。反应时间：120分钟。温度：室温。通过加入20μl 9％磷酸终止反应，将30μl反应混合物转移到一块384孔链霉抗生物素Flashplate板上。在室温下孵育90分钟后，以0.02％ Tween-20在50mM Tris，pH 7.5中的溶液洗涤该板。在Top CountTM闪烁计数器上对放射性进行计数。
制备酶稀释液，将其保存在冰上备用。
使用前，向测定缓冲液中加入新配制的MnCl2和DTT。
该测定法使用的材料如表2中所示。
Figure A200780033660D00181
表2
酶：
采用本领域已知方法制备和纯化Flag标记的Syk(0.184mg/ml，MW＝35,531.81Da)。
底物：
生物素轭合的(Glu，Tyr)4:1购自Cisbio internationalTM(目录号61GT0BLB，批号16)。
所用的测定法溶液如表3中所示。
 
试剂 化学物质 溶剂 浓度
测定缓冲液MnCl2和DTT，新鲜配制加入 Tris，pH 7.5MnCl2MgCl2DTTγ-球蛋白 H2O 50mM3mM10mM1mM0.1％
酶&底物溶液保持在非结合性板上 SykPGT-生物素底物 测定缓冲液 7.77nM15.5nM
ATP/33P-ATP溶液 ATP/33P-ATP 测定缓冲液 0.1μCi/孔
终止液 磷酸 H2O 9％
洗涤缓冲液 Tween-20 1×PBS，pH 7.4 0.02％
B)表3
化合物稀释：
1.向96孔U型底聚丙烯板每孔加入10μl 10mM的化合物在100％DMSO中的溶液，其中板的H行留空。每孔加入90μl 100％ DMSO，得到100μl 1mM化合物，重新密封，将板于室温下暗处保存。
2.制备化合物目的板：在384孔圆形底聚丙烯板(Corning储存板)中，向第3和13列每孔加入23μl水，向第4列直至第12列以及第14列直至第22列每孔加入20μl 30％ DMSO(O行和P行留空)。
3.使用激酶检测(Kinase Profiling)程序在Biomek 2000TM上制备化合物稀释液(10种稀释液：300μM、100μM、30μM，以此类推)：使用20μl吸头，除第8个孔外(即H行)，从源板第1列每孔转移10μl 1mM化合物至目的板第3列，得到首个300μM稀释液。之后，在目的板中，混合并将第3列每孔的300μM稀释液转移10μl至第4列，得到100μM稀释液。混合并将第4列每孔100μM稀释液转移10μl至第5列，得到30μM稀释液，以此类推。对于每一种化合物都配制双份稀释液，例如，从源板的A1每孔转移10μl化合物至目的板的A3和B3。重复混合和转移。然后，将源板第2列每孔1mM化合物转移10μl至目的板第13列，得到300μM稀释液。之后，在目的板中，混合并将第13列每孔300μM稀释液转移10μl至第14列，得到100μM稀释液，以此类推。一块完整的H行留空的96孔源板可产生6块化合物目的板。
4.制备标准化合物母板：向96孔U形底聚丙烯板的H1和H2每孔加入5μl10mM Roscovitine在100％ DMSO中的溶液，然后每孔加入45μl 100％DMSO稀释为1mM溶液。
5.制备标准化合物目的板：在384孔圆形底聚丙烯板(CorningTM储存板)上，向第3和13列每孔加入23μl水，向第4列直至第12列以及第14列直至第22列每孔加入20μl 30％ DMSO(O行和P行留空)。
6.使用检测标准程序在Biomek 2000TM上制备标准化合物稀释液(10种稀释液：300μM、100μM、30μM，以此类推)：使用单个20μl吸头，从母板H1没孔转移10μl1mM标准化合物至目的板的O1，得到首个300μM稀释液。之后，在目的板中，混合并从O3每孔转移10μl 300μM稀释液至O4，得到100μM稀释液。混合并从O4每孔转移10μl 100μM稀释液至O5，得到30μM稀释液，以此类推。每一标准化合物均制备双份稀释液，例如，从母板的H1每孔转移10μl化合物至目的板的O3和P3。重复混合和转移。然后，从母板的H2每孔转移10μl 1mM化合物至目的板的O13，得到300μM稀释液。之后，在目的板中，混合并从O13每孔转移10μl 300μM稀释液至O14，得到100μM稀释液，以次类推。
7.在标准化合物目的板中，向第23列的A直至H中每孔加入20μl 30％DMSO(高对照)，向第23列的I至J中每孔加入20μl 45％ H3PO4(低对照)。测定法操作：
1.向测定板(CorningTM非结合性384孔板)中加入10μl酶&底物溶液和2μl供试化合物，在室温下孵育30分钟(酶/化合物预孵育步骤)。
2.通过加入10μl ATP/33P-ATP溶液开始反应。
3.在室温下孵育120分钟。
4.通过加入20μl终止缓冲液终止反应。
5.将30μl反应混合物转移至384孔链霉抗生物素Flashplate板上。
8.在室温下孵育90分钟。
9.使用Elx405自动洗涤机用每孔100μl洗涤缓冲液对链霉抗生物素Flashplate板洗涤两次。
10.密封，在Top CountTM闪烁计数器上对板进行读数(40秒/孔)。
＊使用BiomekTM FX操作台进行步骤1至步骤5的测定。
IC50测定中用于曲线拟合的方程：
Y＝底+(顶-底)/(1+10^((LogIC50-X)＊斜率(HillSlope)))
X表示浓度的对数。
Y表示响应。
Y从底开始直至顶，呈S型。
这与“四参数逻辑”方程相同。
该测定测得式I化合物的IC50为1.7纳摩尔。
使用MTS试剂进行的血液恶性肿瘤细胞系的生存力测定法
1.目的
该方法用于测定在用供试化合物处理后液体肿瘤细胞系的生存力。在混悬液中将肿瘤细胞维持在对数期生长。使用的当天，将细胞重新混悬至0.05至0.1百万/ml的密度，将细胞与供试化合物一起在96孔板中孵育96小时。通过将细胞与Promega MTS试剂一起孵育来测量细胞的生存力。细胞的生存力与490nm处的吸光度变化成比例。通过比较对照和化合物处理的细胞的吸光度，测定供试化合物对细胞生存力的影响，将其表示为对照细胞生存力的百分数。
2.操作
A.材料
1.细胞：
液体肿瘤细胞系获自美国组织培养物保藏中心(American TissueCulture Collection)或DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismenund Zellkulturen GmbH)。
2.培养基：
完全RPMI：具有25mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和L-谷氨酰胺(Gibco/InvitrogenTM，目录号22400-089)的RPMI-1640培养基+10％热灭活的胎牛血清(FBS)(Gibco/InvitrogenTM，目录号16140-071)+1x青霉素/链霉素(Gibco/Invitrogen，目录号15070-063)+50ug/ml Plasmocin(InvivogenTM，目录号ant-mpt)
无酚红cRPMI：无酚红RPMI-1640培养基L-谷氨酰胺(Gibco/InvitrogenTM，目录号Gibco/Invitrogen，11835-030)+10％热灭活的胎牛血清(FBS)(Gibco/Invitrogen，目录号16140-071)+1x青霉素/链霉素(Gibco/InvitrogenTM，目录号15070-063)
3.其它液体试剂：
PromegaTM MTS试剂(Cell Titer 96 Aqueous目录号G358B)
二甲亚砜(DMSO)(SigmaTM，目录号D2650)
4.消耗品供应：
带盖的无菌96孔聚苯乙烯组织培养处理的透明板(FalconTM，目录号3072)
5.仪器：
读板仪，96孔(SpectraMAX GeminiEMTM，Molecular Devices，USA)
B.方法
第1天：制备供试化合物
用DMSO溶解并以1000×浓度连续稀释供试化合物。
在无菌96孔聚苯乙烯组织培养板中将供试化合物以1:100稀释在无酚红cRPMI中。
使用12道移液器将10μl稀释的化合物溶液转移到空的96孔板上以用于细胞孵育。
加入100μl细胞培养物后，供试化合物的终浓度将为1x。
第1天：制备液体肿瘤细胞用于化合物处理
从对数期培养物中收集细胞在完全RPMI中，密度为约0.3-0.7百万/ml。对细胞进行计数，以无酚红cRPMI中调整为0.1百万/ml(对于生长快速的倍增时间等于或小于24小时的细胞，如K562，使用0.05百万/ml以避免过度生长)。
将一式3份100μl细胞转移至96孔透明板上，共计10000细胞/孔。注意每个孔含有上文制备的10μl 10x浓缩供试化合物。
细胞孵育
将细胞在含有5％ CO2的组织培养箱中于37℃孵育72-96小时。C.测量：测定细胞生存力
1.融化Promega MTS试剂，使用重复移液器向每孔加入20μl。
2.通过振摇板混合孔中的试剂，将板放置在37℃的CO2组织培养箱中。
3.通过向只含有100μl无酚红cRPMI的一排孔中加入MTS试剂制备“无细胞”的空白对照。
4.于37℃孵育，直至对照细胞在490nm的吸光度>1.5。
5.通过振摇混合细胞培养物，以确保孔中颜色均一，从而确保没有气泡。若有气泡，将板在台式离心机上于1000×g离心以除去气泡。
6.在Molecular Devices 96-孔读板仪中读取吸光度。
D.结果分析：
1.将试验数据复制并粘贴到Excel文件中
2.对“无细胞”空白数据求平均值，从含有细胞的每孔的吸光度中减去该平均值。
3.对空白校正后的一式三份的孔数据求平均值，计算重复变型的标准偏差。
4.对对照细胞数据求平均值。
5.如下计算化合物处理的细胞平均数据相对于对照细胞平均数据的百分比：
(化合物处理的值/对照值)＊100＝％对照值
结果：
我们测定了式I化合物的抗增殖活性。如表4中所示，式I化合物对Jeko-1和Granta-519两个MCL细胞系均始终如一地具有活性。此外，式I化合物对相当广泛的血液恶性肿瘤细胞系(15个细胞系中的6个)有抑制作用。
 
IC50(uM) 最大浓度(10uM)下的抑制％
疾病 细胞系 A003397769N＝4 A003397769N＝4
AML HL-60 3.7，8.1，>10，>10 35
AML KG-1 1.9 91
AML ML-2 >10 28
B-ALL Nalm-6 5.5 84
B-CLL JVM-2 3.5，3.6，7.7，>10 60
B-CLL JVM-2 6.8，7.0，8.4，>10 59
B-NHL DLCL-2 1.4，>10，>10，>10 0
B-NHL DOHH-2 4.5 75
CML Jurl-MK1 1.2，>10，>10，>10 28
CML K562 3.9，>10，>10，>10 21
MCL Jeko-1 3.1 97
MCL Granta-519 3.4 67
MM L-363 5.5 61
MM RPMI8226 >10 36
T-ALL Jurkat 6.8，>10，>10，>10 43
表4：Syk化合物对液体肿瘤细胞系的生存力的作用(MTS测定法)大鼠的胶原诱导性关节炎的抑制
介绍
胶原诱导性关节炎(CIA)是一种已经明确鉴定的人类风湿性关节炎(RA)模型，使用在佐剂中的II型胶原(cII)免疫后可在遗传易感的啮齿类动物中诱导CIA。CIA和RA均表现出严重的关节肿胀/炎症、滑膜增生以及软骨和骨侵蚀。通过cII免疫诱发的这种慢性炎性关节炎由T细胞组分(在缺乏T细胞的小鼠中CIA减弱证实了这一点)和B细胞组分组成。缺乏B细胞的小鼠、xid小鼠或携带CXCR5无效突变的小鼠不发生CIA。
方法：
免疫和激发：雌性Lewis大鼠第0天接受免疫，第7天用与弗氏不完全佐剂混合的来自牛鼻的cII激发，胶原终浓度为1.0mg/ml。在大鼠尾基部注射400μg cII。
预防性给药方案：从第6天起直至第21天每日两次(b.i.d.)口服(p.o.)给予式I化合物(3.0、10和30mg/kg)。
组合给药方案：从第6天起直至第21天给予大鼠单独的式I化合物(3.0和10mg/kg，p.o.，b.i.d.)或甲氨蝶呤(MTX，0.1和0.2mg/kg，p.o.，q.d.)，或者组合给予式I化合物的每个剂量和MTX的每个剂量。
治疗性给药方案：从第12天起直至第21天口服施用式I化合物(10和30mg/kg，p.o.，b.i.d.)。
关节病理：使用电子数字测径器测量踝关节肿胀，精确到0.01mm。从第6天开始至第21天结束在整个研究期间记录7次测量结果。在相同日期记录体重。第21天时，在紧邻踝关节上面的鼠毛边缘处切除后爪，固定在10％中性缓冲的福尔马林中。
显微CT分析：使用锥束μCT扫描仪检查踝关节。首先获得探查性扫描图像，用于选择样本的检查体积，然后进行定位、测量和计算机重建。分析踝关节的骨表面积与骨体积的比值，该值反应了在一定体积中骨表面的复杂性。
统计分析：对于关节肿胀/炎症，采用双因素重复测量方差分析和Dunnett检验在Everstat v.5软件上分析数据。使用单因素方差分析和Newman-Keuls多重比较检验在Everstat上分析显微CT数据。数据表示为平均值±SEM，p值<0.05被认为数据有显著差异。
结果：
预防性给药：
关节肿胀/炎症的数字测径器测量结果(图2)。
-仅在第12天，与溶媒处理的大鼠相比，式I化合物(3.0mg/kg)显著减轻踝关节的肿胀/炎症。
-从第12天直至第19天，与溶媒处理的大鼠相比，式I化合物(10mg/kg)显著减轻踝关节的肿胀/炎症。
-从第12天直至第21天，与溶媒处理的大鼠相比，式I化合物(30mg/kg)显著减轻踝关节的肿胀/炎症。
显微CT分析(图3)。
-与溶媒处理的大鼠相比，式I化合物(3、10或30mg/kg，b.i.d.)显著减轻骨侵蚀(通过骨表面积与骨体积的比值衡量)。
组合给药：
关节肿胀/炎症的数字测径器测量结果(图4、5)。
-从第15天直至第21天，与溶媒处理的大鼠相比，式I化合物(10mg/kg)显著减轻踝关节的肿胀/炎症。
-从第15天至第21天，与单独给予式I化合物(10mg/kg)或MTX(0.2或0.1mg/kg)治疗的大鼠相比，式I化合物(10mg/kg)与MTX(0.2或0.1mg/kg)的组合治疗显著减轻踝关节的肿胀/炎症。
-通过踝关节的肿胀/炎症来衡量，以单独给予或与MTX(0.1mg/kg)组合给予式I化合物(3.0mg/kg)不能显著影响疾病的严重程度。
-第18天直至第21天的测量结果显示，与两种药物分别单独给药相比，与MTX(0.2mg/kg)组合给予式I化合物(3.0mg/kg)显著减轻关节的肿胀/炎症。
显微CT分析(图6)：
-三维图像证实溶媒处理的大鼠关节发生显著的骨侵蚀/破坏。
-与溶媒处理的大鼠相比，给予大鼠式I化合物(10mg/kg，po，bid)显著减少骨侵蚀。给予3mg/kg式I化合物的大鼠未见有显著减少。
-单独给予MTX(0.2mg/kg，po，qd)导致骨侵蚀显著减少。给予0.1mg/kgMTX的大鼠未见有此作用。
-与溶媒处理的大鼠相比，用式I化合物和MTX组合处理时，所有组的骨表面积与骨体积的比值均表现出显著下降。
-与接受单独的式I化合物或MTX的大鼠相比，式I化合物(10mg/kg，bid，po)与MTX(0.2mg/kg，qd)的组合治疗为避免发生骨侵蚀提供了更多保护。
治疗性给药
关节肿胀/炎症的数字测径器测量结果(图7)。
-即便是在治疗性方案中给药被延迟至已有明显可见的关节炎时，式I化合物(10和30mg/kg，p.o.，b.i.d.)在第15至第21天仍显著减轻踝关节的肿胀/炎症。
显微CT分析(图8)：
-通过骨表面积与骨体积的比值衡量，与溶媒处理的CIA大鼠相比，治疗性给予式I化合物(10mg/kg或30mg/kg)的CIA大鼠表现出骨侵蚀显著减少。
总结：
这些研究证实：用关节肿胀/炎症和骨侵蚀的减少来衡量，式I化合物对syk激酶的抑制能显著延迟大鼠CIA的发病和进展。重要的是，在给药被延迟至关节炎出现明显症状时，仍观察到显著抑制疾病的进展和严重程度。新的RA临床治疗一般组合给予MTX。来自啮齿动物关节炎模型的数据表明当将式I化合物与MTX组合给药时有相加作用，这提示式I化合物与MTX的组合治疗能对RA患者产生协同性临床作用。
血管生成测定法
使用甲苯噻嗪(4mg/kg)和氯胺酮(80mg/kg)麻醉雌性Lewis大鼠(5周龄，150-175g)。然后将含有50μl FGF-2(成纤维细胞生长因子2)溶液(含400ng FGF-2)或溶媒(生理盐水溶液，0.08％牛血清白蛋白)的纤维素海绵(直径10mm，Vivoxid Ltd.TM，Turku，Finland)皮下植入到动物背部。在随后两天期间，通过每日经皮注射50μl FGF-2溶液或溶媒(基本条件)到海绵中进一步诱导血管生成。植入海绵一周后，使用过量戊巴比妥将动物安乐死，取出海绵。然后切碎海绵，在Fastprep匀浆器(QbiogeneTM，Illkirch，法国)中使用Lysing Matrix D管(MP BiomedicalsTM，Illkirch，法国)在裂解缓冲液(NaCl 150mM，EDTA 1mM，Triton X100 1％，去氧胆酸钠0.5％，NaF10mM，Tris/HCl 30mM pH 7.8，含有蛋白酶抑制剂合剂(P8340，Sigma-AldrichTM，St Louis，USA))中进行匀化。使用Drabkin测定法(PierceBiotechnologyTM，Rockford，Illinois，USA)测定血红蛋白浓度，它反映了血管体积。化合物以在0.6％甲基纤维素、0.5 ％Tween 80水溶液中的混悬液形式通过口服管饲法施用。
式I化合物对大鼠体重的作用如图9中所示。式I化合物对血红蛋白浓度(mg/ml)的作用如图10中所示。

Claims (9)

1.式(I)化合物：
Figure A200780033660C00021
或其相应的N-氧化物或前体药物；或该类化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；以及所述盐和溶剂合物的N-氧化物和前体药物。
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
3.一种治疗患者关节炎症的方法，其包括：给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
4.一种治疗患者类风湿性关节炎的方法，其包括：给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
5.一种治疗患者关节炎症的方法，其包括：给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物与甲氨蝶呤的组合。
6.一种治疗患者类风湿性关节炎的方法，其包括：给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物与甲氨蝶呤的组合。
7.一种治疗患者肿瘤的方法，其包括：给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
8.一种治疗患者套细胞淋巴瘤的方法，其包括：给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
9.一种抑制患者血管生成的方法，其包括：给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
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