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CN102311378A - 稠合吡唑衍生物和其在治疗代谢相关病症的方法中的用途 - Google Patents

稠合吡唑衍生物和其在治疗代谢相关病症的方法中的用途 Download PDF

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CN102311378A
CN102311378A CN2011102214054A CN201110221405A CN102311378A CN 102311378 A CN102311378 A CN 102311378A CN 2011102214054 A CN2011102214054 A CN 2011102214054A CN 201110221405 A CN201110221405 A CN 201110221405A CN 102311378 A CN102311378 A CN 102311378A
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CN
China
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compound
alkyl
present
tetrahydrochysene
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CN2011102214054A
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道格拉斯.P.博特曼
托马斯.O.施拉德尔
格雷姆.森普尔
菲利普.J.斯金纳
郑载奎
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Arena Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及某些式(Ia)的稠合吡唑衍生物，以及其医药学上可接受的盐，其(例如)作为RUP25受体的促效剂展示有用的药理学特性。本发明也提供含有本发明的化合物的医药组合物，以及使用本发明的化合物和组合物治疗包括下列病症的代谢相关病症的方法：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、2型糖尿病、X综合症和类似病症。此外，本发明也提供与诸如属于以下类别的那些活性剂的其他活性剂组合的本发明化合物的用途：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍类、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特(fibrate)类、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂、胰岛素分泌增强剂、DP受体拮抗剂和类似类别。

Description

稠合吡唑衍生物和其在治疗代谢相关病症的方法中的用途
本申请为申请日为2005年12月22日、申请号为200580044454.8(PCT申请号为：PCT/US2005/046599)、发明名称为“稠合吡唑衍生物和其在治疗代谢相关病症的方法中的用途”的分案申请。
技术领域
本发明涉及某些稠合吡唑衍生物和其医药学上可接受的盐，其(例如)作为烟碱酸受体(RUP25)的促效剂展现有用的药理学特性。本发明也提供含有一种或一种以上本发明的化合物的医药组合物，以及使用本发明的化合物和组合物治疗包括下列病症的代谢相关病症的方法：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、2型糖尿病、X综合症和类似病症。此外，本发明也提供与诸如属于以下类别的那些活性剂的其他活性剂组合的本发明化合物的用途：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂、胰岛素分泌增强剂、噻唑烷二酮、DP受体拮抗剂和其类似类别。
背景技术
本发明的化合物作为抗脂解剂
在美国，动脉粥样硬化和中风是男性和女性死亡的第一和第三主导因素。2型糖尿病是严重、普遍且持续增长的公共健康问题。高水平低密度脂蛋白(LDL)胆固醇或低水平高密度脂蛋白(HDL)胆固醇独立地为动脉粥样硬化和相关心脏血管病理学的危险因素。此外高水平血浆游离脂肪酸与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。一种降低LDL胆固醇、升高HDL胆固醇和降低血浆游离脂肪酸的策略是抑制脂肪组织的脂解。所述方法包括调节作为脂解速率限制酶的激素敏感脂酶。脂解剂增加cAMP的细胞水平，其导致在脂肪细胞内活化激素敏感脂酶。相反，降低细胞内的cAMP水平的药剂将抗脂解。
此外，也值得注意的是cAMP细胞水平的增加下调脂联素从脂肪细胞的分泌[Delporte，ML等人，Biochem J(2002)七月]。血浆脂联素水平下降与包括动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和2型糖尿病的代谢相关病症有关[Matsuda，M等人，J Biol Chem(2002)七月和其中所回顾的内容]。
烟碱酸(尼亚新(niacin)，吡啶-3-甲酸)是人体健康、生长和繁殖所需的水溶性维生素；是维生素B复合物的一部分。烟碱酸也是最早用来治疗血脂异常的药物之一。其是有价值的药物，因为其有利地影响上文中所列出的几乎所有脂质参数[Goodman和Gilman的PharmacologicalBasis of Therapeutics，编者Harmon JG和Limbird LE，第36章，Mahley RWand Bersot TP(2001)第971-1002页]。在6个主要临床试验中已证明烟碱酸在治疗或预防动脉粥样硬化心脏血管疾病中的益处[Guyton JR(1998)Am J Cardiol 82：18U-23U]。最近已论述烟碱酸和诸如阿昔莫司(acipimox)的相关衍生物[Lorenzen，A等人(2001)Molecular Pharmacology59：349-357]。在整个墨克索引(Merck Index)(化学、药物和生物学的百科全书)第10版(1983)中讨论了烟碱酸的其他类似物或衍生物的结构和合成，墨克索引的全文以引用的方式并入本文中。
烟碱酸可能通过抑制腺苷酰环化酶、降低细胞内cAMP水平和同时降低激素敏感脂酶活性来抑制游离脂肪酸从脂肪组织产生和释放。下调激素敏感脂酶活性从而使得血浆游离脂肪酸水平降低的促效剂可能具有治疗价值。降低血浆游离脂肪酸水平的结果是双重的。首先，其最终将降低LDL胆固醇且升高HDL胆固醇水平，无关乎危险因素，由此降低由于动脉粥样化形成后心脏血管发病率导致的死亡的危险性。其次，其将在患有胰岛素抵抗或2型糖尿病的个体中产生增加的胰岛素敏感性。不幸的是，烟碱酸作为治疗剂的用途部分受许多相关不利副作用所限制。这些副作用包括脸色发红、游离脂肪酸回弹和肝脏毒性。
具有较少副作用的新颖烟碱酸受体促效剂的合理开发是有价值的，但至今其仍然因无法在分子水平上鉴别烟碱酸受体而受到阻碍。此外，同一类别的其他受体可能存在于脂肪细胞的表面上，且其通过降低细胞内cAMP的水平类似地降低激素敏感性脂酶活性，但并不引起诸如脸色发红的不利效应，其由此代表有前景的新颖治疗剂标靶。最近的工作提示烟碱酸可能通过特异性GPCR起作用[Lorenzen A，等人，(2001)Molecular Pharmacology 59：349-357和其中所回顾的内容]。其他工作提示烟碱酸通过特异性GPCR介导对巨噬细胞、脾和可能对脂肪细胞的效应[Lorenzen A，等人，(2002)Biochemical Pharmacology 64：645-648和其中所回顾的内容]。
发明内容
本发明涉及结合且活化RUP25受体的化合物和其用途。如本文中所用，术语RUP25受体包括可见于基因银行(GeneBank)寄存编号NM_177551号的人类核酸序列、可见于基因银行寄存编号NP_808219号的人类多肽序列，和天然产生的等位基因变异体、哺乳动物直向同源物和其重组突变体。
本发明的一个态样涉及某些由式(Ia)表示的稠合吡唑衍生物：
Figure BDA0000080902610000031
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中：
X为N且Z为CR7，或X为CR7且Z为N；
R1和R4各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基硫代酰胺基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；
R2和R3各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基硫代酰胺基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、甲脒基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、C1-6二烷基酰胺基、C1-6二烷基硫代酰胺基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硝基、苯氧基和苯基；或
R2和R3连同其两者所键结的碳共同形成C3-6环烷基；
R5和R6各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；且
R7为C1-6-烷氧基羰基、羧基或四唑-5-基。
在一些实施例中，R1和R4彼此呈顺式。
本发明的另一个方面涉及包含本发明化合物与医药学上可接受的载剂组合的医药组合物。
本发明的另一个方面涉及进一步包含一种或一种以上选自由下列各物组成的群组的药剂的如本文所述的医药组合物：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂、噻唑烷二酮和DP受体拮抗剂。
本发明的另一个方面涉及治疗代谢相关病症的方法，其包含向需要此治疗的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一个方面涉及降低个体中VLDL或LDL水平的方法，其包含向所述需要此治疗的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一个方面涉及降低个体中血清甘油三酯水平的方法，其包含向所述需要此治疗的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一个方面涉及降低个体中血清Lp(a)水平的方法，其包含向所述需要此治疗的个体投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药组合物。
本发明的另一个方面涉及治疗代谢相关病症的方法，其包含向需要此治疗的个体投与治疗有效量的本发明的化合物和DP受体拮抗剂。
本发明的另一个方面涉及调节RUP25受体的方法，其包含使所述受体与本发明的化合物接触。
本发明的另一个方面涉及在需要RUP25受体调节的个体中调节RUP25受体以治疗代谢相关病症的方法，其包含使所述受体与治疗有效量的本发明的化合物接触。
本发明的另一个方面涉及化合物，其中所述化合物为促效剂。
本发明的另一个方面涉及化合物，其中所述化合物为部分促效剂。
本发明的另一个方面涉及治疗需要动脉粥样硬化治疗的人类患者中动脉粥样硬化的方法，其包含向所述患者投与对治疗动脉粥样硬化有效的量的本发明的化合物。
本发明的另一个方面涉及治疗需要血脂异常治疗的人类患者中血脂异常的方法，其包含向所述患者投与对治疗血脂异常有效的量的本发明的化合物。
本发明的另一个方面涉及升高个体中HDL的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的另一个方面涉及通过治疗用于人类或动物体治疗方法中的本发明的化合物。
本发明的另一个方面涉及通过治疗用于人类或动物体的代谢相关病症的治疗方法中的本发明的化合物。
本发明的另一个方面涉及本发明的化合物用于制造供治疗代谢相关病症用的药物的用途。
在本发明的一些实施例中，所述代谢相关病症是选自由下列各病症组成的群组的病症：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐受量减退、动脉粥样化疾病、高血压、中风、X综合症、心脏病和2型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和2型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为血脂异常。在一些实施例中，所述代谢相关病症为动脉粥样硬化。在一些实施例中，所述代谢相关病症为冠心病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为胰岛素抵抗。在一些实施例中，所述代谢相关病症为2型糖尿病。
本发明的一些实施例涉及其中个体是哺乳动物的方法。
本发明的一些实施例涉及其中哺乳动物是人类的方法。
本发明的另一个方面涉及制造医药组合物的方法，其包含使至少一种本发明的化合物与医药学上可接受的载剂或赋形剂相混合。
本申请案与以其全部内容以并入的方式并入本文中的2004年12月23日申请的U.S.第60/638,668号和2005年4月29日申请的U.S.第60/676,521号相关。
本发明还涉及以下技术方案：
1.一种式(Ia)的化合物：
Figure BDA0000080902610000071
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中：
X为N且Z为CR7，或X为CR7且Z为N；
R1和R4各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基硫代酰胺基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；
R2和R3各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基硫代酰胺基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、甲脒基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、C1-6-二烷基酰胺基、C1-6-二烷基硫代酰胺基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硝基、苯氧基和苯基；或
R2和R3连同两者所键结的碳共同形成C3-6环烷基；
R5和R6各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；且
R7为C1-6-烷氧基羰基、羧基或四唑-5-基。
2.根据项1所述的化合物，其中：
R2和R3各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基硫代酰胺基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、甲脒基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、C1-6二烷基酰胺基、C1-6二烷基硫代酰胺基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硝基、苯氧基和苯基。
3.根据项1或2所述的化合物，其限制条件为R1与R4彼此呈顺式。
4.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中X为N；Z为CR7；且R7为C1-6-烷氧基羰基或羧基。
5.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中X为N；Z为CR7；且R7为羧基。
6.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中X为N；Z为CR7；且R7为四唑-5-基。
7.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中X为CR7；R7为C1-6-烷氧基羰基或羧基；且Z为N。
8.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中X为CR7；R7为羧基；且Z为N。
9.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中X为CR7；R7为四唑-5-基；且Z为N。
10.根据项1至9中任一项所述的化合物，其中R1为H或卤素。
11.根据项1至9中任一项所述的化合物，其中R1为H。
12.根据项1至11中任一项所述的化合物，其中R4为H或卤素。
13.根据项1至11中任一项所述的化合物，其中R4为H。
14.根据项1至9中任一项所述的化合物，其中R1与R4均为H。
15.根据项1至14中任一项所述的化合物，其中R5为H或卤素。
16.根据项1至14中任一项所述的化合物，其中R5为H。
17.根据项1至16中任一项所述的化合物，其中R6为H或卤素。
18.根据项1至16中任一项所述的化合物，其中R6为H。
19.根据项1至14中任一项所述的化合物，其中R5与R6均为H。
20.根据项1至9中任一项所述的化合物，其中R1、R4、R5和R6各自为H。
21.根据项1至20中任一项所述的化合物，其中R2和R3各自独立地选自由H、C1-6烷基和卤素组成的群组；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、苯氧基和苯基。
22.根据项1至20中任一项所述的化合物，其中R2为H或C1-6烷基；且R3为H、C1-6烷基或卤素；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、苯氧基和苯基。
23.根据项1至20中任一项所述的化合物，其中R2为H或C1-6烷基；且R3为H、C2-6烯基、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素或苯基；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、苯氧基和苯基；或
R2和R3连同两者所键结的碳共同形成环丙基、环戊基或环己基。
24.根据项1至20中任一项所述的化合物，其中R2为H或C1-6烷基；且R3为H、C2-6烯基、C1-6烷基、卤素或苯基；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6烷氧基、羟基、苯氧基和苯基。
25.根据项1至20中任一项所述的化合物，其中R2为H或CH3；且R3为H、CH3或苄基。
26.根据项1至20中任一项所述的化合物，其中R2为H或CH3；且R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基或苯氧基甲基。
27.根据项1至20中任一项所述的化合物，其中R2为H或CH3；且R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基、苯氧基甲基、甲基硫基甲基、乙氧基甲基、环丙基、1-丁-2烯基或烯丙基；或
R2和R3连同两者所键结的碳共同形成环丙基、环戊基或环己基。
28.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中：
X为N，Z为CR7，其中R7为羧基、-CO2Et或四唑-5-基；或
X为CR7，其中R7为羧基、-CO2Et或四唑基，且Z为N；
R1、R4、R5和R6各自为H；
R2为H或CH3；且
R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基或苯氧基甲基；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
29.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中：
X为N，Z为CR7，且R7为羧基、-CO2Et或四唑-5-基；
R1、R4、R5和R6各自为H；
R2为H或CH3；且
R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基或苯氧基甲基；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
30.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中：
X为N，Z为CR7，且R7为羧基；或
X为CR7，R7为羧基或四唑-5-基，且Z为N；
R1、R4、R5和R6各自为H；
R2为H或CH3；且
R3为H、CH3或苄基；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
31.根据项1至3中任一项所述的化合物，其具有下列结构：
Figure BDA0000080902610000131
Figure BDA0000080902610000151
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
32.根据项1至3中任一项所述的化合物，其具有下列结构：
Figure BDA0000080902610000161
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
33.根据项1至3中任一项所述的化合物，其是选自由下列各物组成的群组：
3b，4，4a，5-四氢-2H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸；
1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；和
4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
34.根据项33所述的化合物，其中指定为3b和4a或1a和5a的两个碳的立体化学均为R。
35.根据项1至3中任一项所述的化合物，其是选自由下列各物组成的群组：
1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；和
1-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
36.根据项1至3中任一项所述的化合物，其是选自由下列各物组成的群组：
1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-异丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-戊基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-乙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯；
1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯；
1-苯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯；
1-苯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-乙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯；
1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯；
1-戊基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯；
1-异丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯；
1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-乙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯；
1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯；
1-羟甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯；和
1-羟甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
37.根据项1至3中任一项所述的化合物，其是选自由下列各物组成的群组：
1-甲基硫基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-乙氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-螺环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
(E)-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
(Z)-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
1-苯氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；
螺[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环戊烷]-4-甲酸；
螺[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环己烷]-4-甲酸；
1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；和
4-甲基-3b，4，4a，5-四氢-2H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸；
1-环丙基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
38.根据项1至3中任一项所述的化合物，其是选自由下列各物组成的群组：
1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-乙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-异丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-戊基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-异丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-苯氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-甲氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；和
4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1-基]-甲醇；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
39.根据项1至3中任一项所述的化合物，其是选自由下列各物组成的群组：
1-环丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
1-螺环丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；(E)-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
(Z)-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；
5-(螺-[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环戊烷]-4-基)-1H-四唑；
5-(螺-[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环己烷]-4-基)-1H-四唑；和
1-烯丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
40.根据项35至39中任一项所述的化合物，其中所述指定为1a的碳的立体化学为R且所述指定为5a的碳的立体化学为S。
41.根据项31至40中任一项所述的化合物，其中与所述指定为1的碳键结的优选基团的立体化学为内型。
42.根据项31至40中任一项所述的化合物，其中与所述指定为1的碳键结的优选基团的立体化学为外型。
43.一种医药组合物，其包含与医药学上可接受的载剂组合的项1至42中任一项所述的化合物。
44.根据项43所述的医药组合物，其进一步包含选自由下列各物组成的群组的药剂：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特(fibrate)、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂、噻唑烷二酮和DP受体拮抗剂。
45.一种治疗代谢相关病症的方法，其包含向需要此治疗的个体投与治疗有效量的项1至42中任一项所述的化合物或项43所述的医药组合物。
46.一种治疗代谢相关病症的方法，其包含向需要此治疗的个体投与治疗有效量的项1至42中任一项所述的化合物和DP受体拮抗剂。
47.根据项46所述的方法，其中所述DP受体拮抗剂是选自由下列各物组成的群组：
Figure BDA0000080902610000231
Figure BDA0000080902610000241
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
48.一种调节RUP25受体的方法，其包含使所述受体与项1至42中任一项所述的化合物接触。
49.一种调节RUP25受体以治疗需要此调节的个体中代谢相关病症的方法，其包含使所述受体与治疗有效量的项1至42中任一项所述的化合物接触。
50.根据项48或49所述的方法，其中所述化合物为促效剂。
51.根据项50所述的方法，其中所述促效剂为部分促效剂。
52.一种治疗需要治疗动脉粥样硬化的人类患者中动脉粥样硬化的方法，其包含向所述患者投与有效治疗动脉粥样硬化的量的项1至42中任一项所述的化合物。
53.一种治疗需要治疗血脂异常的人类患者中血脂异常的方法，其包含向所述患者投与有效治疗血脂异常的量的项1至42中任一项所述的化合物。
54.一种升高个体中HDL的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的项1至42中任一项所述的化合物。
55.根据项45至47和49至54中任一项所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
56.根据项55所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。
57.根据项1至42中任一项所述的化合物，其是通过治疗用于人类或动物体的治疗方法中。
58.根据项1至42中任一项所述的化合物，其是通过治疗用于人类或动物体的代谢相关病症的治疗方法中。
59.根据项1至42中任一项所述的化合物，其是通过治疗用于人类或动物体的代谢相关病症的治疗方法中，其中所述代谢相关病症是选自由下列各病症组成的群组：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐受量减退、动脉粥样化疾病、高血压、中风、X综合症、心脏病和2型糖尿病。
60.根据项1至42中任一项所述的化合物，其是通过治疗用于人类或动物体的代谢相关病症的治疗方法中，其中所述代谢相关病症是选自由下列各病症组成的群组：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和2型糖尿病。
61.根据项1至42中任一项所述的化合物，其是通过治疗用于人类或动物体的动脉粥样硬化的治疗方法中。
62.根据项1至42中任一项所述的化合物，其是通过治疗用于人类或动物体HDL的升高方法中。
63.一种项1至42中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗代谢相关病症用的药物。
64.一种项1至42中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗代谢相关病症用的药物，所述代谢相关病症是选自由下列各病症组成的群组：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐受量减退、动脉粥样化疾病、高血压、中风、X综合症、心脏病和2型糖尿病。
65.一种项1至42中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗动脉粥样硬化用的药物。
66.一种项1至42中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造供升高个体中HDL用的药物。
67.一种制备医药组合物的方法，其包含将项1至42中任一项所述的化合物与医药学上可接受的载剂相混合。
本专利的揭露内容继续更详细阐述本文中所揭露的本发明的这些和其他态样。
具体实施方式
科技文献采用了大量术语，为一致和清楚起见，在整个本专利文献中将使用如下定义。
促效剂应意谓与诸如RUP25受体的受体相互作用且将其活化，且起始所述受体的生理学或药理学反应特征的部分。举例来说，在与受体结合后，部分活化细胞内反应，或增强与膜结合的GTP。
本文中动脉粥样硬化意欲涵盖大型和中型动脉的病症，其导致在平滑肌细胞内膜和脂质内的进行性积累。
化学基团、部分或基团：
术语“C1-6酰基”表示与羰基键结的C1-6烷基，其中所述烷基的定义具有与本文所述相同的定义；一些实例包括(但不限于)：乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基(即特戊酰基)、戊酰基和其类似基团。
术语“C1-6酰氧基”表示与氧原子键结的酰基，其中所述酰基具有与本文所述相同的定义；一些实例包括(但不限于)：乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基和其类似基团。
术语“C2-6烯基”表示含有2至6个碳的基团，其中存在至少一个碳碳双键，一些实施例为2至4个碳，且一些实施例具有2个碳。术语“烯基”包含E与Z异构体。此外，术语“烯基”包括二烯。因此，若存在一个以上的双键，则所述键可均为E或Z，或E与Z的混合物。烯基的实例包括：乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基-丙烯基、1-甲基-丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基和其类似基团。
术语“C1-6烷氧基”表示如本文所定义的直接与氧原子键结的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和其类似基团。
术语“C1-6烷基”表示含有如所表示的数目碳的直链或支链碳基团，例如在一些实施例中，烷基为“C1-4烷基”且所述基团含有1至4个碳。在一些实施例中，烷基含有1至13个碳，一些实施例含有1至2个碳，一些实施例含有1个碳。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基和其类似基团。
术语“C1-6烷基甲酰胺”表示与酰胺基的氮键结的单一C1-6烷基，其中烷基具有与本文所见的相同定义。C1-6烷基甲酰胺可由下式表示：
实例包括(但不限于)N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺和其类似基团。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”表示与式-S(O)-的亚砜基键结的C1-6烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基和其类似基团。
术语“C1-6烷基磺酰胺”指如下基团
Figure BDA0000080902610000272
其中C1-6烷基具有与本文所述相同的定义。
术语“C1-6烷基磺酰基”表示与式-S(O)2-的砜基键结的C1-6烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基和其类似基团。
术语“C1-6烷硫基”表示与式-S-的硫基键结的C1-6烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基硫基(即CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基和其类似基团。
术语“C1-6烷基硫代甲酰胺”表示与硫代酰胺基的氮键结的单一C1-6烷基，其中烷基具有与本文所见相同的定义。C1-6烷基硫代甲酰胺可由下式表示：
实例包括(但不限于)N-甲基硫代甲酰胺、N-乙基硫代甲酰胺、N-正丙基硫代甲酰胺、N-异丙基硫代甲酰胺、N-正丁基硫代甲酰胺、N-仲丁基硫代甲酰胺、N-异丁基硫代甲酰胺、N-叔丁基硫代甲酰胺和其类似物。
术语“C1-6烷基硫脲基”表示式-NC(S)N-的基团，其中一者为两个氮均经相同或不同C1-6烷基取代且烷基具有与本文所述相同的定义。烷基硫脲基的实例包括(但不限于)CH3NHC(S)NH-、NH2C(S)NCH3-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NCH3-、CH3CH2NHC(S)NH-、CH3CH2NHC(S)NCH3-和其类似基团。
术语“C1-6烷基脲基”表示式-NC(O)N-的基团，其中一者为两个氮均经相同或不同C1-6烷基取代，其中烷基具有与本文所述相同的定义。烷基脲基的实例包括(但不限于)CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-和其类似基团。
术语“C2-6炔基”表示含有2至6个碳和至少一个碳碳三键的基团，一些实施例为2至3个碳，且一些实施例具有2个碳。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙-1-炔基、3-丙-2-炔基、丁-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、丁-1，3-二炔基和其类似基团。术语“炔基”包括二炔。
术语“氨基”表示基团-NH2。
术语“C1-6烷基酰胺基”表示与NH基团键结的如本文所定义的C1-6酰基。C1-6烷基酰胺基可由下式表示：
Figure BDA0000080902610000291
烷基酰胺基的实例包括(但不限于)-NHCOMe、-NHCOEt和其类似基团。
术语“氨基-C1-6-烷基磺酰基”表示与NH基团键结的如本文所定义的烷基磺酰基。氨基-C1-6-烷基磺酰基可由下式表示：
Figure BDA0000080902610000292
氨基-C1-6-烷基磺酰基的实例包括(但不限于)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2丙基和其类似基团。
术语“C1-6烷基硫代酰胺基”表示与NH基团键结的如本文所定义的C1-6硫代酰基。C1-6烷基硫代酰胺基可由下式表示：
Figure BDA0000080902610000301
烷基硫代酰胺基的实例包括(但不限于)-NHCSMe、-NHCSEt和其类似基团。
术语“C1-6烷氨基”表示一与氨基键结的烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的含义。一些实例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基和类似基团。一些实施例为“C1-2烷氨基”。
术语“芳基”表示含有6至10个环碳的芳族环基。实例包括苯基和萘基。
术语“芳基亚磺酰基”表示与式-S(O)-的亚砜基键结的芳基，其中所述芳基具有与本文所述相同的定义。
术语“芳基磺酰基”表示与式-S(O)2-的磺酰基键结的芳基，其中所述芳基具有与本文所述相同的定义。
术语“芳硫基”表示与式-S-的硫基键结的芳基，其中所述芳基具有与本文所述相同的定义。
术语“甲脒基”指如下化学式的基团：
Figure BDA0000080902610000302
且在一些实施例中，一或两个氢均经另一基团置换。举例来说，一个氢可经羟基置换以提供N-羟基甲脒基，或一个氢可经烷基置换以提供N-甲基甲脒基、N-乙基甲脒基、N-丙基甲脒基、N-丁基甲脒基和其类似基团。
术语“C1-6-烷氧基羰基”表示羧酸的C1-6烷基酯，其中所述烷基如本文所定义。实例包括(但不限于)甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基和其类似基团。
术语“甲酰胺”指基团-CONH2。
术语“羧基”表示基团-CO2H，也称作羧酸基团。
术语“氰基”表示基团-CN。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至6个碳的饱和环基，一些实施例含有3至5个碳，一些实施例含有3至4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“C3-7环烷氧基”表示直接与氧原子键结的如本文所定义的环烷基。实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和其类似基团。
术语“C2-8二烷氨基”表示经两个相同或不同烷基取代的氨基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C2-8二烷氨基可由如下基团表示：
Figure BDA0000080902610000311
一些实施例包括C2-6二烷氨基，诸如-N(C1-3烷基)2。二烷氨基的实例包括(但不限于)二甲氨基、甲基乙氨基、二乙氨基、甲基丙氨基、甲基异丙氨基和其类似基团。
术语“C1-6二烷基酰胺基”表示与酰胺基键结的两个相同或不同烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C1-6二烷基酰胺基可由如下基团表示：
Figure BDA0000080902610000321
其中C1-6具有与本文所述相同的定义。二烷基酰胺基的实例包括(但不限于)-N(CH3)COCH3、-N(CH3)COCH2CH3和其类似基团。
术语“C1-6二烷基硫代酰胺基”表示与硫代酰胺基键结的两个相同或不同烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C1-6二烷基硫代酰胺基可由如下基团表示：
Figure BDA0000080902610000322
其中C1-6具有与本文所述相同的定义。二烷基硫代酰胺基的实例包括(但不限于)-N(CH3)CSCH3、-N(CH3)CSCH2CH3和其类似基团。
术语“C1-6二烷基甲酰胺”表示与酰胺基键结的两个相同或不同烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C1-6二烷基甲酰胺可由如下基团表示：
Figure BDA0000080902610000323
其中C1-6具有与本文所述相同的定义。二烷基甲酰胺的实例包括(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-异丙基甲酰胺和其类似物。
术语“C1-6二烷基硫代甲酰胺”表示与硫代酰胺基键结的两个相同或不同烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C1-6二烷基硫代甲酰胺基可由如下基团表示：
Figure BDA0000080902610000331
二烷基硫代甲酰胺的实例包括(但不限于)N，N-二甲基硫代甲酰胺、N-甲基-N-乙基硫代甲酰胺和其类似物。
术语“C1-6卤烷氧基”表示与氧原子直接键结的如本文所定义的卤烷基。实例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和其类似基团。
术语“C1-6卤烷基”表示其中烷基经卤素取代一次至完全取代的烷基，其中经完全取代的卤烷基可由式ChL2h+1表示，其中L为卤素且“h”表示碳原子的数目；当存在一个以上的卤素时，则所述卤素可相同或不同，且选自由F、Cl、Br和I组成的群组；应了解术语“烷基”和“卤素”具有与本文所见相同的定义。在一些实施例中，卤烷基为“C1-4卤烷基”且基团含有1至4个碳，一些实施例含有1至3个碳，一些实施例含有1至2个碳，一些实施例含有1个碳。当卤烷基经卤素原子完全取代时，本文将此基团称作全卤烷基，一实例为经氟原子完全取代的烷基，且在本文中称作“全氟烷基”。在一些实施例中，卤烷基的实例包括(但不限于)二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟-乙基、2，2-二氟-乙基、2-氟-乙基、1，2，2-三氟-乙基、1，2-二氟-乙基、1，1-二氟-乙基、1，1，2-三氟-乙基、3，3，3-三氟-丙基、2，2-二氟-丙基、3，3-二氟-丙基、3-氟-丙基、2，3，3-三氟-丙基、2，3-二氟-丙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2，2，3，3-四氟-丙基、2，2，3-三氟-丙基、1，2，3，3-四氟-丙基、1，2，3-三氟-丙基、3，3-二氟-丙基、1，2，2，3-四氟-丙基、4，4-二氟-丁基、3，3-二氟-丁基、4，4，4-三氟-丁基、3，3-二氟-丁基和其类似基团。在一些实施例中全氟烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基和其类似基团。
术语“C1-6卤烷基亚磺酰基”表示与式-S(O)-的亚砜基键结的卤烷基，其中所述卤烷基具有与本文所述相同的定义。
术语“C1-6卤烷基磺酰基”表示与式-S(O)2-的砜基键结的卤烷基，其中卤烷基具有与本文所述相同的定义。
术语“C1-6卤烷基硫基”表示与硫原子直接键结的卤烷基，其中所述卤烷基具有与本文所述相同的定义。
术语“卤素”或“卤基”表示氟、氯、溴或碘基。
术语“杂芳基”表示可为单环、二稠合环或三稠合环的芳族环系统，其中至少一个环碳原子经选自(但不限于)由O、S和N组成的群组的杂原子置换，其中N可视情况经H、C1-4酰基或C1-4烷基取代。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基和其类似基团。在一些实施例中，杂芳基原子为O、S、NH，实例包括(但不限于)吡咯基、吲哚基和其类似基团。
术语“杂环基”表示非芳族碳环(即如本文所定义的环烷基或环烯基)，其中一、两或三个环碳经选自(但不限于)由O、S、N组成的群组的杂原子置换，其中N可视情况经H、C1-4酰基或C1-4烷基取代，且环碳原子视情况经氧代基或硫氧代基取代，因此形成羰基或硫羰基。杂环基为含有3、4、5、6或7员的环。杂环基的实例包括(但不限于)吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基和其类似基团。
术语“杂芳基羰基”表示直接与羰基(即C＝O)的碳键结的如本文所定义的杂芳基。杂芳基羰基的实例包括(但不限于)吡啶基-羰基、苯并呋喃基-羰基、吡嗪基-羰基、哒嗪基-羰基、嘧啶基-羰基、三嗪基-羰基、喹啉基-羰基、苯并噁唑基-羰基、苯并噻唑基-羰基、1H-苯并咪唑基-羰基、异喹啉基-羰基、喹唑啉基-羰基、喹喏啉基-羰基、吡咯-羰基、吲哚基-羰基和其类似基团。
术语“杂环基-羰基”表示直接与羰基(即C＝O)的碳键结的如本文所定义的杂环基。在一些实施例中，杂环基的环氮与羰基键结形成酰胺。实例包括(但不限于)：
Figure BDA0000080902610000351
和其类似物。
术语“杂环基-氧基”表示直接与氧原子键结的如本文所定义的杂环基。实例包括如下基团：
Figure BDA0000080902610000352
和其类似基团。
术语“杂环基磺酰基”表示具有环氮的如本文所定义的杂环基，其中所述环氮直接与SO2基团键结形成磺酰胺。实例包括(但不限于)：
和其类似基团。
术语“羟基”表示基团-OH。
术语“C4-7氧代-环烷基”指如其中一个环碳经羰基置换的本文所定义的C4-7环烷基。C4-7氧代-环烷基的实例包括(但不限于)2-氧代-环丁基、3-氧代-环丁基、3-氧代-环戊基、4-氧代-环己基和其类似基团，且可分别由如下结构表示：
术语“硝基”表示基团-NO2。
术语“苯氧基”指基团C6H5O-。
术语“苯基”指基团C6H5-。
术语“磺酰胺”指基团-SO2NH2。
术语“磺酸”指基团-SO3H。
术语“硫醇”指基团-SH。
术语“C1-6硫代酰基”表示与硫羰基键结的C1-6烷基，其中烷基的定义具有与本文所述相同的定义；一些实例包括(但不限于)-CSCH3、-CSCH2CH3、-CSCH2CH2CH3和其类似基团。
术语组合物应意谓包含至少两种化合物或两种组分的物质；例如，且在不限定的情况下，医药组合物为包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂的组合物。
术语化合物功效应意谓如与受体结合亲和力相反，化合物抑制或刺激受体功能性能力的量度。
术语组成型活化受体应意谓经受组成型受体活化的受体。
术语组成型受体活化应意谓经使受体与其内源性配位体或其化学均等物结合之外的方式使处于活化状态的受体稳定。
术语接触应意谓使所指示部分在无论活体外系统或活体内系统中聚集在一起。因此使RUP25受体与本发明的化合物“接触”包括向具有RUP25受体的例如人类的个体投与本发明的化合物，以及(例如)将本发明的化合物引入含有细胞的样品或含有RUP25受体的更纯制剂中。
本文希望冠心病涵盖包含向心脏供应血液和氧气的小血管收缩的病症。冠心病通常由脂肪物质和斑块的堆积而产生。当冠状动脉收缩时，血液向心脏的流动可减缓或停止。冠心病可引起胸腔疼痛(稳定性心绞痛)、呼吸急促、心脏病发作或其他症状。
降低用于指可测量的量的下降，且与术语“减少”、“减小”、“降弱”和“减轻”同义使用。
希望如本文中所用的糖尿病涵盖由包括(但不限于)如下所列的任何方法作出的糖尿病的一般诊断：糖尿病症状(例如多尿、烦渴、多食)加偶然血浆葡萄糖水平大于或等于200mg/dl，其中偶然血浆葡萄糖定义为不管膳食或饮水消耗的时间选择的一天的任何时刻；低于或等于126mg/dl的8小时空腹血浆葡萄糖水平；和经口投与75g溶于水中的无水葡萄糖2小时后，大于或等于200mg/dl的血浆葡萄糖水平。
本文希望短语脂质代谢病症包括(但不限于)血脂异常。
本文希望术语血脂异常涵盖包含下列病症中的任一者的病症：血浆游离脂肪酸水平升高、血浆胆固醇水平升高、LDL胆固醇水平升高、HDL胆固醇水平降低和血浆甘油三酯水平升高。
如本文中所用，短语需要治疗指护理者(例如在人类的状况下为内科医师、护士、护理从业者等；在包括非人类哺乳动物的动物的状况下为兽医)作出的个体或动物需要或将从治疗受益的判断。此判断是基于护理者的专业知识领域中的包括由于可经本发明的化合物治疗的疾病、病况或病症，个体患病或将患病的知识的各种因素作出。此外，短语“需要治疗”也指个体的“预防”，所述个体经护理者作出其将患病的判断。在此情况下，以保护性或预防性方式使用本发明的化合物。因此，“需要治疗”指护理者的判断，即个体已经患病或者将要患病，且本发明的化合物可用于减轻、抑制、改善或预防疾病、病况或病症。
如本文中所用，术语个体指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且在一实施例中为人类。
与术语“反应”相关联的术语抑制应指与化合物不存在时相反，化合物存在时降低或防止反应。
希望如本文中所用的胰岛素抵抗涵盖经许多方法中的任一者作出的胰岛素抵抗的一般诊断，所述方法包括(但不限于)：静脉内葡萄糖耐受性测试或空腹胰岛素水平测量。已熟知空腹胰岛素水平高度与胰岛素抵抗程度之间存在优良相关性。因此，可使用空腹胰岛素水平升高作为胰岛素抵抗的替代标志旨在用于鉴别哪些正常葡萄糖耐受性(NGT)个体具有胰岛素抵抗。也可使用正常血糖葡萄糖钳夹测试进行胰岛素抵抗诊断。
术语反向促效剂应意谓结合内源性形式的受体或组成型活化形式的受体的部分，且其抑制由受体的活性形式起始的基线细胞内反应低于活性的正常基础水平(在不存在促效剂或部分促效剂的情况下观察到)或降低GTP与膜的结合。在一些实施例中，当与不存在反向促效剂情况下的基线反应相比时，在存在反向促效剂情况下抑制至少30％的基线细胞内反应，在其他实施例中抑制至少50％，且在其他实施例中抑制至少75％。
术语配位体应意谓对内源性、天然产生的受体具有特异性的内源性、天然产生的分子。
本文希望短语代谢相关病症包括(但不限于)血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐受量减退、动脉粥样化疾病、高血压、中风、X综合症、心脏病和2型糖尿病。
如本文中所用，术语调节应意指升高或降低特定活性、功能或分子的量、质量、反应或效应。
如本文中所用，术语“部分促效剂”为当与受体(例如，RUP25受体)结合时活化细胞内反应的部分，但与完全促效剂相比其程度较低。由于与完全促效剂相比，部分促效剂产生部分反应，因此术语部分促效剂为相对术语。应了解由于随着时间逝去不断发现新颖化合物，因此基于新颖完全促效剂的发现，曾被描述为完全促效剂的化合物随后可变为部分促效剂。
术语医药组合物应意谓用于预防、治疗或控制疾病状态或病况的组合物，其包含至少一种活性化合物(例如包括其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物和/或水合物的本发明的化合物)和至少一种医药学上可接受的载剂。
术语医药学上可接受的载剂或赋形剂应意谓任何用作本发明的化合物的稀释剂或媒剂的大体上惰性的物质。
如本文中所用，短语治疗有效量指研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的在组织、全身、动物、个体或人类中引起生物或药物反应的活性化合物或医药剂的量，所述反应包括一种或一种以上以下情况：
(1)预防疾病，例如在可能倾向于患上疾病、病况或病症但尚未经历或显示疾病的病理学或症状的个体中预防疾病、病况或病症；
(2)抑制疾病，例如在经历或显示疾病、病况或病症的病理学或症状的个体中抑制疾病、病况或病症(即抑制病理学和/或症状的进一步发展)；和
(3)改善疾病，例如在经历或显示疾病、病况或病症的病理学或症状的个体中改善疾病、病况或病症(即使病理学和/或症状逆转)。
本发明的化合物
本发明的一个方面涉及某些由式(Ia)表示的稠合吡唑衍生物：
Figure BDA0000080902610000401
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中X、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有与本文上文和下文所述相同的定义。
本发明的一个方面涉及某些如由式(Ia)表示的稠合吡唑衍生物或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中：
X为N且Z为CR7，或X为CR7且Z为N；
R1和R4各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基硫代酰胺基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；
R2和R3各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基硫代酰胺基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、甲脒基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、C1-6二烷基酰胺基、C1-6二烷基硫代酰胺基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇；其中所述C1-6-烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硝基、苯氧基和苯基；
R5和R6各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；且
R7为C1-6-烷氧基羰基、羧基或四唑-5-基。
应了解本发明涵盖R1和R4基团彼此呈顺式的上文和下文的各化合物和通式。
应了解，为清楚起见描述于独立实施例内容中的本发明的某些特征也可以单一实施例的组合提供。相反地，为简便起见，描述于单一实施例的内容中的本发明的各种特征也可独立地或以任何合适子组合来提供。
如本文中所用，“经取代”表示化学基团的至少一个氢原子经非氢取代基或基团置换。当本文中的化学基团“经取代”时，其可具有至多全部价态的取代；例如甲基可经1、2或3个取代基取代，亚甲基可经1或2个取代基取代，苯基可经1、2、3、4或5个取代基取代等。在一些实施例中，术语“经取代”指1、2、3、4、5或6个取代基。在一些实施例中，术语“经取代”指1、2、3、4或5个取代基。在一些实施例中，术语“经取代”指1、2、3或4个取代基。在一些实施例中，术语“经取代”指1、2或3个取代基。在一些实施例中，术语“经取代”指1或2个取代基。在一些实施例中，术语“经取代”指1个取代基。
应了解并理解式(Ia)的化合物可具有一或多个手性中心，且因此可作为对映异构体和/或非对映异构体存在。应了解本发明延伸且涵盖所有这些对映异构体、非对映异构体和其混合物，包括(但不限于)外消旋体。因此，本发明的一实施例涉及为R对映异构体的式(Ia)和遍及本说明书使用的式的化合物。此外，本发明的一实施例涉及为S对映异构体的式(Ia)和遍及本说明书使用的式的化合物。在另一实施例中，本发明的化合物具有2个立体化学中心且二者均为R。在另一实施例中，本发明的化合物具有2个立体化学中心且二者均为S。在另一实施例中，本发明的化合物具有3个均为R的立体化学中心。在另一实施例中，本发明的化合物具有3个立体化学中心，其中两个为R，且第三个为S。在另一实施例中，本发明的化合物具有3个立体化学中心，其中两个为S，且第三个为R。应了解：除非另外声明或展示，否则式(Ia)和遍及本说明书使用的式的化合物意欲表示所有个别对映异构体和其混合物。
本发明的化合物可以各种互变异构形式存在。举例来说，所属领域的技术人员应清楚地了解四唑可以至少两种互变异构形式存在，且尽管在本文所述的某些式中表示一种形式，但应了解本发明涵盖所有互变异构形式；以说明的方式，当X为N且Z为CR7时，其中R7为四唑-5-基，则下文展示四唑环的两种可能的互变异构体：
类似地，应了解当X为CR7，其中R7为四唑-5-基且Z为N时，则四唑环也可存在互变异构体。
此外，所属领域的技术人员应清楚地了解吡唑杂环也可以至少两种互变异构形式存在，且尽管在本文所述的式中表示一种形式，但应了解本发明涵盖所有互变异构形式。以说明的方式，下文展示两种可能的吡唑环互变异构体(当X为N，且Z为CR7时)：
类似地，当X为CR7，且Z为N时可存在互变异构体。此外，应了解当R7为四唑-5-基环时，则吡唑环与四唑环组合也可存在互变异构体。应了解本文中揭露的化合物可存在的所有互变异构体均处于本发明的范畴内。
应进一步了解对于各互变异构体来说，互变异构形式也可具有相应命名法。因此，本发明包括所有互变异构体和所有互变异构体的各种术语名称。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中X为N；Z为CR7；且R7为C1-6-烷氧基羰基或羧基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中X为N；Z为CR7；且R7为羧基。一些实施例可经如下所说明的式(Ic)表示：
Figure BDA0000080902610000441
其中式(Ic)的各变量具有与上文和下文所述相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中X为N；Z为CR7；且R7为四唑-5-基。一些实施例可经如下所说明的式(Ie)表示：
其中式(Ie)的各变量具有与上文和下文所述相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中X为CR7；R7为C1-6-烷氧基羰基或羧基；且Z为N。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中X为CR7；R7为羧基；且Z为N。一些实施例可经如下所说明的式(Ig)表示：
Figure BDA0000080902610000443
其中式(Ig)的各变量具有与上文和下文所述相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中X为CR7；R7为四唑-5-基；
且Z为N。一些实施例可经如下所说明的式(Ii)表示：
Figure BDA0000080902610000451
其中式(Ii)的各变量具有与上文和下文所述相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1为H或卤素。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1为H。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R4为H或卤素。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R4为H。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1与R4均为H。
本发明的一些实施例涉及由如下所说明的式(Ik)所表示的化合物：
Figure BDA0000080902610000452
其中式(Ik)的各变量具有与上文和下文所述相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R5为H或卤素。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R5为H。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R6为H或卤素。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R6为H。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R5与R6均为H。
本发明的一些实施例涉及由如下所说明的式(Im)所表示的化合物：
Figure BDA0000080902610000461
其中式(Im)的各变量具有与上文和下文所述相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1、R4、R5和R6各自为H。
一些实施例可经如下所说明的式(Io)表示：
Figure BDA0000080902610000462
其中式(Io)的各变量具有与上文和下文所述相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2和R3各自独立地选自由H、C1-6烷基和卤素组成的群组；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、苯氧基和苯基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2和R3连同其两者所键结的碳共同形成C3-6环烷基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2为H或C1-6烷基；且R3为H、C1-6烷基和卤素；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、苯氧基和苯基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2为H或C1-6烷基；且R3为H、C2-6烯基、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素或苯基；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、苯氧基和苯基；或
R2和R3连同其两者所键结的碳共同形成环丙基、环戊基或环己基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2为H或CH3；且R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基、苯氧基甲基、甲基硫基甲基、乙氧基甲基、环丙基、1-丁-2-烯基或烯丙基；或
R2和R3连同其两者所键结的碳共同形成环丙基、环戊基或环己基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2为H或C1-6烷基；且R3为H、C2-6烯基、C1-6烷基、卤素或苯基；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6烷氧基、羟基、苯氧基和苯基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2为H或CH3；且R3为H、CH3或苄基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2为H或CH3；且R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基或苯氧基甲基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中：
X为N、Z为CR7且R7为羧基；或
X为CR7，R7为羧基或四唑基，且Z为N；
R1、R4、R5和R6各自为H；
R2为H或CH3；且
R3为H、CH3或苄基；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中：
X为N，Z为CR7，其中R7为羧基、-CO2Et或四唑-5-基；或
X为CR7，其中R7为羧基、-CO2Et或四唑基，且Z为N；
R1、R4、R5和R6各自为H；
R2为H或CH3；且
R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基或苯氧基甲基；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中：
X为N，Z为CR7，且R7为羧基、-CO2Et或四唑-5-基；
R1、R4、R5和R6各自为H；
R2为H或CH3；且
R3为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基或苯氧基甲基；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的一些实施例涉及选自由以下各物组成的群组的化合物：
3b，4，4a，5-四氢-2H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸；
1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；和1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸；或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的一些实施例涉及选自由以下各物组成的群组的化合物：
4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；1，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；和1-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯；或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中指定为3b和4a或1a和5a的两个碳原子的立体化学均为R。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中指定为3b和4a或1a和5a的两个碳原子的立体化学均为S。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中指定为1a和5a的两个碳原子的立体化学均为R。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中指定为1a的碳原子的立体化学为R且指定为5a的碳原子的立体化学为S。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中指定为1a的碳原子的立体化学为S且指定为5a的碳原子的立体化学为R。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中与指定为1的碳原子键结的优选基团的立体化学为内型(endo)。应了解术语“优选基团”通过应用次序规则，具有与“Cahn，Ingold and Prelog System”所定义相同的含义，对于CIP系统的一般性回顾，参见R.S.Cahn，C.K.Ingold和V.Prelog，Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.5，385-415，(1966)；和V.Prelog和G.Helmchen，Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.21，567-583(1982)。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中与指定为1的碳原子键结的优选基团的立体化学为外型(exo)。
一般来说，内型和外型术语适用于R2和R3，且(例如)当X为CR7且Z为N时，可由下式表示：
Figure BDA0000080902610000491
或当X为N，且Z为CR7时，可由下式表示：
Figure BDA0000080902610000501
一般来说，当X为CR7且Z为N时，则指定为3b和4a的两个碳原子为如下式(IIa)所示：
Figure BDA0000080902610000502
应了解本发明的化合物具有其中R1和R4基团相对于彼此呈顺式的立体化学。这些化合物通常可由式(IIc)和式(IId)表示：
Figure BDA0000080902610000503
在一些实施例中，指定为3b和4a的碳原子具有如式(IIc)所表示的立体化学名称：
Figure BDA0000080902610000511
在一些实施例中，指定为3b和4a的碳原子具有如式(IId)所指示的立体化学名称：
Figure BDA0000080902610000512
类似地，当X为N，且Z为CR7时，则指定为1a和5a的两个碳原子为如下式(IIe)所示：
Figure BDA0000080902610000513
应了解本发明的化合物具有其中R1和R4基团相对于彼此呈顺式的立体化学。这些化合物通常可由式(IIg)和式(IIh)表示：
Figure BDA0000080902610000514
在一些实施例中，指定为1a和5a的碳原子具有如式(IIg)所指示的立体化学名称：
Figure BDA0000080902610000521
在一些实施例中，指定为1a和5a的碳原子具有如式(IIh)所指示的立体化学名称：
Figure BDA0000080902610000522
应了解对于式(IIc)和(IId)中的C(3b)和C(4a)和式(IIg)和(IIh)中的C(1a)和C(5a)来说，实际的“R”和“S”名称将根据所存在的各种基团而变化。举例来说，在一些实施例中，当R1至R6均为氢时，则立体化学为如式(IIj)和(IIk)所示而定义：
Figure BDA0000080902610000523
在一些实施例中，当R1、R2、R4、R5和R6均为氢且R3为使得所述基团的碳原子与C(4)或C(1)直接键结的基团时，则立体化学如式(IIm)和(IIn)所示而定义。R3的实例可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基和苯氧基甲基，或R3可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基、苯氧基甲基、甲基硫基甲基、乙氧基甲基、环丙基、1-丁-2-烯基和烯丙基：
应了解本发明涵盖所有其他可能的立体化学表示和名称。
本发明的一些实施例涉及如下表1中所表示的化合物。
表1
Figure BDA0000080902610000532
Figure BDA0000080902610000541
在一些实施例中，本发明的化合物涉及表2中的化合物：
表2
Figure BDA0000080902610000542
Figure BDA0000080902610000551
Figure BDA0000080902610000571
Figure BDA0000080902610000581
Figure BDA0000080902610000591
在一些实施例中，本发明的化合物涉及表3中的化合物：
表3
Figure BDA0000080902610000592
Figure BDA0000080902610000601
Figure BDA0000080902610000611
Figure BDA0000080902610000621
Figure BDA0000080902610000631
此外，本发明的化合物(例如表1、2和3中所见的那些化合物，包括其非对映异构体和对映异构体)涵盖其所有医药学上可接受的盐、溶剂合物和尤其水合物。
应了解本发明涵盖本文所揭露的各化合物和通式的各非对映异构体、各对映异构体和其混合物，仿佛其以各手性碳的特定立体化学名称个别地揭露一般。
举例来说，本发明的一实施例包括具有(3bS，4aS)或(1aS，5aS)立体化学的化合物。本发明的一实施例是选自由以下各物组成的群组：
(3bS，4aS)-3b，4，4a，5-四氢-2H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸、(1aS，5aS)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯和(1aS，5aS)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸。
类似地，本发明的一实施例包括具有(3bR，4aR)或(1aR，5aR)立体化学的化合物。本发明的一实施例是选自由以下各物组成的群组：
(3bR，4aR)-3b，4，4a，5-四氢-2H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸、(1aR，5aR)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯和(1aR，5aR)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸。
在另一实例中，本发明的一实施例包括具有内-(1aR，5aS)立体化学的化合物。本发明的一实施例是选自由以下各物组成的群组：
内-(1aR，5aS)-1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-异丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-乙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-戊基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-异丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-乙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯、内-(1aR，5aS)-1-苯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯、内-(1aR，5aS)-1-苯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-戊基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-乙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯、内-(1aR，5aS)-1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯、内-(1aR，5aS)-1-戊基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯、内-(1aR，5aS)-1-异丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-苯氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-异丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯、内-(1aR，5aS)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-乙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯、内-(1aR，5aS)-1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯、内-(1aR，5aS)-1-甲氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-羟甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯、内-(1aR，5aS)-1-羟甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸和内-(1aR，5aS)-[4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1-基]-甲醇。
本发明的另一实施例是选自由以下各物组成的群组：内-(1aR，5aS)-1-甲基硫基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-乙氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-环丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-螺环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-螺环丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-(E)-1-丁-2-烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-(Z)-1-丁-2-烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-(E)-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-(Z)-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-甲氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯、内-(1aR，5aS)-1-苯氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-螺[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环戊烷]-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-5-(螺-[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环戊烷]-4-基)-1H-四唑、内-(1aR，5aS)-螺[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环己烷]-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-5-(螺-[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环己烷]-4-基)-1H-四唑、内-(1aR，5aS)-1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸、内-(1aR，5aS)-1-烯丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯和内-(1aR，5aS)-1-环丙基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸。
应了解如本文所述具有外-(1aR，5aS)、内-(1aS，5aR)和外-(1aS，5aR)立体化学的化合物可以类似方式书写。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000661
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000672
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000673
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000674
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000681
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000682
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000683
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000684
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000692
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000693
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000694
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000701
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000702
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000703
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
Figure BDA0000080902610000704
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施例中，本发明的化合物具有如下结构：
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
本发明的化学
制备本发明的化合物的合成程序
本发明的一些实施例涉及制备式(Ia)的新颖稠合吡唑的合成方法。根据这些新颖方法利用各种市售或易于通过所属领域的技术人员所熟悉的合成方法制备的各种起始物质，可容易地制备本发明的化合物。在下文所概括说明的合成中，除非另外说明，否则所标记的取代基具有与本文所述相同的定义。
一种可用于制备其中X为N且Z为C-四唑-5-基的本发明的化合物的方法利用衍生自如下文反应流程I中所说明的式(A)的环酮的中间物：
流程I
Figure BDA0000080902610000712
可在碱和极性溶剂(诸如(但不限于)C1-6烷醇、甲醇、乙醇、丁醇、戊醇、己醇、2-甲氧基乙醇、异丙醇、THF、DMF和其类似溶剂)存在下，通过使式(A)的环酮与式(C(O)OR10)2的二烷基草酸酯(其中R10为C1-6烷基)反应产生式(B)的酮酯来制备式(Ia)的化合物。合适碱包括：碱金属醇盐，例如甲氧化钠、乙氧化钠、乙氧化钾、叔丁氧化钾和其类似碱金属醇盐；碱金属酰胺(即，碱金属-NR11，其中R11为C1-6烷基或硅烷基-C1-6-烷基)，例如二异丙基酰胺锂、双(三甲基硅烷)氨基锂、双(三甲基硅烷)氨基钠、双(三甲基硅烷)氨基钾和其类似碱。在合适条件下，使酮酯(B)与肼反应以产生式(C)的吡唑酯，可使用经保护或未经保护的肼。视情况，可以(例如)苄基和其类似基团来保护吡唑。随后，使用所属领域的技术人员已知的方法，例如在极性溶剂中在室温至所述溶剂的沸点的温度下，以氨处理将所述酯转化成式(D)的酰胺。酰胺(D)与诸如磷酰氯、五氧化二磷、亚硫酰氯、三氟乙酸酐和其类似物的脱水试剂纯净地或在诸如乙腈、DMF和其类似溶剂的非质子性溶剂中反应以产生腈(E)。腈(E)与迭氮化合物(即N3)或诸如迭氮化钠、迭氮化钾、三甲基硅烷基迭氮化物(即，(CH3)SiN3)和其类似物的迭氮均等物反应以产生式(Ia)的化合物，其中X为N且Z为C-四唑-5-基。在一些实例中，在诸如DMF和其类似溶剂的合适溶剂中包括例如AlCl3、ZnBr2和其类似物的刘易斯酸(Lewis acid)的存在可为有益的。
本发明的其他化合物(其中X为N且Z为C-CO2H或Z为N且X为C-CO2H)可从中间物C通过经氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三甲基硅烷酸钾或其类似物水解成式(Ic)的相应酸来制备。所述方法在以下关于其中X为N且Z为C-CO2H的实施例加以说明。
类似方法也可关于其中X为C-CO2H且Z为N的本发明的实施例加以说明。
Figure BDA0000080902610000731
本发明的化合物(其中Z为N且X为C-四唑基或C-CO2H或C-CO2-C1-6-烷基)可以如上文于流程I中所述的类似方式使用酮(F)来制备。
Figure BDA0000080902610000732
可通过以适当碳烯或诸如(但不限于)二碘乙烷与二乙基锌、二溴甲烷与氢氧化钠和其类似物的类碳烯产生试剂来处理，通过使适当环戊烯醇环丙烷化来制备酮(F)的化合物。使用所属领域中已知的方法，可以将R2和R3直接引入酮(F)或引入可随后转化成R2和R3基团的基团(即由R12和R13表示)的适当取代来选择碳烯或类碳烯产生试剂。可通过诸如氯铬酸吡锭、高铼酸四丙基铵和其类似氧化剂的氧化剂将环戊醇氧化成环酮。此方法说明如下。
Figure BDA0000080902610000741
可以诸如四甲基哌嗪锂、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾和其类似碱的强碱处理经适当取代的合适1，2-环氧-5，6-烯以提供醇(M)来制备化合物，参见Hodson等人，J.Am.Chem.Soc.2004，126，8664。随后，可使用诸如(但不限于)氯铬酸吡锭、高铼酸四丙基铵和其类似物的氧化剂将醇转化成酮(L)。
Figure BDA0000080902610000742
可使用公开方法(Schaus，S.E.；Brandes，B.D.；Larrow，J.F.；Tokunga，M.；Hansen，K.B.；Gould，A.E.；Furrow，M.E.；Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.2002，124，1307)通过环氧化物(G)的动力学水解解析来制备本发明的手性(非外消旋)化合物。
或者，可通过向适当环戊烯酮中添加通过碘化三甲基亚砜鎓与如氢化钠、氢化钾和其类似物的合适碱反应所产生的阴离子来制备其他经取代酮(L)。
Figure BDA0000080902610000751
此处描述可用于制备本发明的化合物(其中X或Z为C-四唑-5-基)的另一种方法。此方法允许在无需使用多个步骤或迭氮化物试剂的情况下，选择直接引入四唑-5-基。此方法在如下流程中说明，其中X为N，且Z为C-四唑-基：
Figure BDA0000080902610000752
在碱存在下，使用四唑(P)将经合适取代的酮(A)转化成二酮(O)，其中PG为合适保护基团或金属阳离子。用于所述反应的合适碱为可溶于溶剂，且可从环戊酮中移除质子，但并不以其他方式参与所述反应的碱。强有机碱是尤其适用的，诸如DBU、DBN、四甲基胍或诸如烷醇钠或烷醇镁且尤其丁氧化钾的碱或碱土金属碱。合适离去基(即LG)包括可在不影响四唑(P)或所得二酮(O)的稳定性的情况下置换的基团，一些实例包括酯(C1-4烷氧基或经取代苄氧基)。合适溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和HMPT以及四氢呋喃(THF)。在同一反应中或作为分离后的额外步骤，使用肼将二酮(O)转化成四唑(Q)。接着移除保护基以产生本发明的化合物。
类似方式也可关于其中X为C-四唑-5-基且Z为N的本发明的实施例加以说明。
Figure BDA0000080902610000761
本文所用的各种有机基团转化和保护基可以除上文所述以外的许多程序执行。对于可用以制备本文所揭露的中间物或化合物的其他合成程序的参考，可见于(例如)Smith，M.B.和March，J.，Advanced OrganicChemistry，等人，第五版，Wiley-Interscience(2001)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations.A Guide to Functional GroupPreparations，等人，第二版，VCH Publishers，Inc.(1999)或Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.；Protective Groups in Organic synthesis，等人，第三版，JohnWiley and Sons，(1999)，所有三者均以引用的方式全部并入本文中。
可通过已知方法，例如以光学活性酸分离非对映异构盐且以碱处理释放光学活性胺化合物，或以光学活性碱分离非对映异构盐且随后以酸处理释放酸来将外消旋混合物拆分成光学纯对映异构体。将消旋体拆分成光学纯对映异构体的另一方法是基于在光学活性基质或手性载体上的层析法。因此通过(例如)d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分步结晶，可将本发明的某些外消旋化合物拆分成其光学对映体。通过使本发明的化合物与诸如(但不限于)(+)或(-)α-甲基苄基胺、(+)或(-)α-甲基苄基醇和其类似物的光学活性胺或醇反应形成非对映异构酰胺或酯，通过分步再结晶、手性层析法或类似方法分离且随后水解可拆分本发明的化合物。
可使用所属领域的技术人员已知的用于拆分光学异构体的其他方法，且所述方法对于一般技术人员应是显而易见的。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”John Wiley and Sons，New York(1981)中所论述的方法。
应了解，本文所述的化学是代表性的且并不希望以任何方式加以限制。
方法与用途
本发明的化合物适用于抑制游离脂肪酸的产生。此外，本发明的化合物适用于抑制游离脂肪酸的产生同时产生大体上较低或在一些实例中无可测量的脸色发红副作用。脸色发红通常是与投与烟碱相关的副作用。当使用所属领域中已知的方法(诸如实例7中所展示的方法)测量时，高达约300mpk剂量的本发明的化合物通常不会引起血管扩张。
在一些实施例中，与基本上等效剂量的烟碱相比，本发明的化合物基本上不会在个体中引起可测量的脸色发红。在其他实施例中，与基本上等效剂量的烟碱相比，本发明的化合物在个体中引起低于约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或1％的可测量脸色发红。
本发明的化合物可调节RUP25受体的活性。术语“调节”意指增加或降低受体活性的能力。在一些实施例中，通过使RUP25受体与本文所述的任一种或一种以上的化合物接触，本发明的化合物可用于调节RUP25受体的方法中。在其他实施例中，本发明的化合物可用于调节RUP25受体的方法中以在需要此调节的个体中治疗代谢相关病症，所述方法包含使受体与治疗有效量的式(Ia)的化合物相接触。在一些实施例中，本发明的化合物增加RUP25受体的活性。在其他实施例中，本发明的化合物是RUP25受体的促效剂。如本文中所用，术语“促效剂”指可刺激(即活化)如RUP25受体的受体活性的药剂。在一些实施例中，本发明的化合物是RUP25受体的部分促效剂。
本发明的另一个方面涉及治疗代谢相关病症的方法，其包含向需要此治疗的个体投与治疗有效量的式(Ia)的化合物。
本发明的另一个方面涉及升高个体中HDL的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的式(Ia)的化合物。
本发明的另一个方面涉及如本文所述通过治疗用于人类或动物体治疗方法中的式(Ia)的化合物。
本发明的另一个方面涉及如本文所述通过治疗用于人类或动物体的代谢相关病症的治疗方法中的式(Ia)的化合物。
本发明的另一个方面涉及如本文所述通过治疗用于人类或动物体代谢相关病症的治疗方法中的式(Ia)的化合物，其中所述代谢相关病症是选自由下列各病症组成的群组：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐受量减退、动脉粥样化疾病、高血压、中风、X综合症、心脏病和2型糖尿病。
本发明的另一个方面涉及如本文所述通过治疗用于人类或动物体代谢相关病症的治疗方法中的式(Ia)的化合物，其中所述代谢相关病症是选自由下列各病症组成的群组：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和2型糖尿病。
本发明的另一个方面涉及如本文所述通过治疗用于人类或动物体动脉粥样硬化治疗方法中的式(Ia)的化合物。
本发明的另一个方面涉及如本文所述通过治疗用于升高人类或动物体的HDL方法中的式(Ia)的化合物。
本发明的另一个方面涉及如本文所述的式(Ia)化合物用于制造在治疗代谢相关病症中使用的药物的用途。
本发明的另一个方面涉及如本文所述的式(Ia)化合物用于制造在治疗代谢相关病症中使用的药物的用途，所述代谢相关病症是选自由下列各病症组成的群组：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐受量减退、动脉粥样化疾病、高血压、中风、X综合症、心脏病和2型糖尿病。
本发明的另一个方面涉及如本文所述的式(Ia)化合物用于制造在治疗动脉粥样硬化中使用的药物的用途。
本发明的另一个方面涉及如本文所述的式(Ia)化合物用于制造在升高个体的HDL中使用的药物的用途。
本发明的一些实施例涉及治疗代谢相关病症的方法。在一些实施例中，所述代谢相关病症是由以下各病症组成的群组的病症：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐受量减退、动脉粥样化疾病、高血压、中风、X综合症、心脏病和2型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症是血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗和2型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症是血脂异常。在一些实施例中，所述代谢相关病症是动脉粥样硬化。在一些实施例中，所述代谢相关病症是冠心病。在一些实施例中，所述代谢相关病症是胰岛素抵抗。在一些实施例中，所述代谢相关病症2型糖尿病。
在一些关于本发明的方法的实施例中，所述个体是哺乳动物。在其他实施例中，所述哺乳动物是人。
本发明的另一个方面涉及制造医药组合物的方法，其包含使如本文所述的式(Ia)化合物与医药学上可接受的载剂混合或组合。
本发明的组合物
本发明的一些实施例包括包含根据式(Ia)的化合物与医药学上可接受的载剂组合的医药组合物。
本发明的一些实施例包括制造医药组合物的方法，其包含使根据本文所揭露的任何化合物实施例的至少一种化合物与医药学上可接受的载剂混合。
可通过任何合适方法，通常以所需比例使所述活性化合物与液体或细粉状固体载剂或两者均匀混合，且接着(若需要)将所得混合物形成为所需形状来制备配方。
可在用于经口投药的片剂和胶囊中使用诸如粘合剂、填充剂、可接受湿润剂、压片润滑剂和崩解剂的常规赋形剂。用于经口投药的液体制剂可呈溶液、乳液、水性悬浮液或油性悬浮液和糖浆的形式。或者经口制剂可呈干粉的形式，使用前可将其与水或另一合适液体媒剂重配。可向液体制剂中添加诸如悬浮剂或乳化剂、非水性媒剂(包括可食用油)、防腐剂和调味剂和着色剂的其他添加剂。可通过将本发明的化合物溶于合适液体媒剂中，在填充前将溶液过滤灭菌，且密封适当小瓶或安瓶来制备非经肠剂型。这些仅为所属领域中已熟知的用于制备剂型的许多适当方法的少数实例。
使用所属领域的技术人员所熟知的技术可将本发明的化合物调配成医药组合物。除上文所提及的载剂外，合适医药学上可接受的载剂在所属领域中已熟知，例如参见Remington，The Science and Practice ofPharmacy，等人，第20版，2000，Lippincott Williams & Wilkins，(编者：Gennaro，A.R.等人)。
尽管可能在替代用途中，在本发明的治疗中使用的化合物可以未加工或纯化学物质的形式投与，但优选地以进一步包含医药学上可接受的载剂的医药配方或组合物的形式提供化合物或“活性成分”。因此本发明的一个方面涵盖包含医药学上可接受的载剂与至少一种根据式(Ia)的化合物组合的医药组合物。
本发明提供包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物连同一种或一种以上医药学上可接受的载剂的医药配方。所述载剂在与配方的其他成分相容的含义上须“可接受”，且对其接受者不能过度不利。
医药配方包括适于经口、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或非经肠(包括肌肉内、皮下和静脉内)投药或以适于吸入、吹入或经皮贴片投药的形式的那些配方。经皮贴片以受控速率通过以药物降解量最低的有效方式呈示用于吸收的药物来分配药物。通常，经皮贴片包含不透水基底层、单一压力敏感粘接层和具有释放衬垫的可移除保护层。所属领域的一般技术人员应了解并理解基于所属领域的技术人员的需要适于制造所需有效经皮贴片的技术。
因此本发明的化合物连同常规佐剂、载剂或稀释剂可制成医药配方和其单位剂型的形式且以此形式可用作均用于经口使用的诸如片剂或填充胶囊的固体，或诸如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或经其填充的胶囊的液体；用于直肠投药的栓剂形式；或用于非经肠(包括皮下)使用的无菌注射溶液形式。这些医药组合物和其单位剂型可包含常规比例的常规成分，有或无额外活性化合物或成分，且这些单位剂型可含有与所预定采用的日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。
对于经口投药来说，医药组合物可呈(例如)片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。医药组合物优选地以含有特定量的活性成分的剂量单位形式制造。这些剂量单位的实例为胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂或悬浮液，其具有诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉的常规添加剂；诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂；诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基-纤维素钠的崩解剂；和诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂。所述活性成分也可作为其中可使用(例如)生理食盐水、右旋糖或水作为合适医药学上可接受的载剂的组合物通过注射来投与。
本发明的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物可用作医药组合物中的活性成分，尤其用作RUP25受体促效剂/部分促效剂。术语“活性成分”在“医药组合物”的上下文中定义，且其应意谓与通常认为基本上无法提供医药益处的“非活性成分”相对，提供主要药理学效应的医药组合物的组分。
当使用本发明的化合物时剂量可在广泛限度内变化，且如惯常和内科医师所已知，在各个体情况下，其应适合个体状况。其根据(例如)所欲治疗疾病的性质和严重性、患者的状况、所采用化合物或所治疗疾病状态为急性或慢性或除本发明的化合物外是否投与其他活性化合物而定。本发明的代表性剂量包括(但不限于)约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。尤其当认为需相对大量时，日间可投与多次剂量，例如2、3或4次剂量。视个体而定，且当患者的内科医师或护理者认为适当时，向上或向下偏离本文所述的剂量可为必要的。
要求用于治疗的活性成分或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的量将不仅随所选特定盐而且随投药途径、所治疗病况的性质和患者年龄和状况而变化。因此，所使用量最终将根据主治医师或临床医生的判断。一般来说，所属领域的技术人员应了解如何在一模型系统中获得的活体内数据外推至另一模型系统，例如从动物模型外推至人类。通常，动物模型包括(但不限于)如在下文实例1中所述的啮齿动物糖尿病模型；如在下文实例2中所述的大鼠动脉粥样硬化模型；或如在下文实例5中所述的活体内动物动脉粥样硬化模型。在一些情况下，这些外推可仅基于与诸如哺乳动物且优选地为人类的另一动物相比的动物模型的重量。然而，更通常地，这些外推并不仅基于重量差异，而是并入多种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、重量、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重性、投药途径、药理学考虑因素，诸如活性、功效、所采用特定化合物的药物动力学和毒理学概况、是否利用药物传递系统、所治疗疾病状态为急性或慢性、是否在本发明的化合物外还投与其他活性化合物作为组合疗法的部分。根据诸如上文所列举的因素的多种因素来选择用于以本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病况的给药方案。因此，实际所采用的给药方案可广泛变化，且因此可偏离优选给药方式，且所属领域的技术人员应认识到可测试这些典型范围外的剂量和给药方案，且若适当，则其可用于本发明的方法中。
可以单一剂量或作为以适当间隔(例如以每天两次、三次、四次或四次以上子剂量)投药的分开剂量便利地提供所需剂量。子剂量本身可进一步分为(例如)许多离散的松散间隔的投药。尤其当认为适合投与相对大的量时，日剂量可分为若干(例如2、3、或4)部分投药。视个体状态而定，若适当，则可能必要向上或向下偏离所指示日剂量。
本发明的化合物可以多种经口和非经肠剂型投与。对于所属领域的技术人员显而易见，如下剂型可包含作为活性组分的本发明的化合物或本发明的化合物的医药学上可接受的盐。
为从本发明的化合物制备医药组合物，医药学上可接受的载剂可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、药丸、胶囊、药包、栓剂和可分散颗粒。固体载剂可为一种或一种以上也可用作稀释剂、芳香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊封材料的物质。
在粉剂中，载剂为与细粉状活性组分相混合的细粉状固体。
在片剂中，活性组分以合适比例与具有必要粘结能力的载剂相混合且压制成所需形状和大小。
粉剂和片剂可含有不同数量百分比的活性化合物。粉剂或片剂中代表性量可含有0.5％至约95％的活性化合物；然而，技工应知道此范围外的量为必要的。粉剂和片剂的合适载剂为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油和其类似载剂。
术语“制剂”意欲包括活性化合物与作为提供胶囊的载剂的囊封材料的配方，在胶囊中，在有或无载剂的情况下，所述活性组分由载剂包围，作为载剂的囊封材料因此与活性组分缔合。类似地，包括药包和口含剂。片剂、粉剂、胶囊、药丸、药包和口含剂可用作适于经口投药的固体形式。
为制备栓剂，首先熔化诸如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物的低熔点蜡，且通过搅拌使活性组分均匀分散于其中。接着将所熔化均匀混合物倾入适宜尺寸的模具中，使其冷却且进而凝固。
适于阴道投药的配方可以除活性成分外还含有这些如所属领域中已知为适当载剂的子宫托、卫生棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、发泡体、喷雾的形式提供。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。举例来说，非经肠注射液体制剂可调配成于聚乙二醇水溶液中的溶液。可根据已知技术使用合适分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配例如无菌可注射水性或油性悬浮液的可注射制剂。无菌可注射制剂也可为于无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer′ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌、不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单或二甘油酯。此外，发现诸如油酸的脂肪酸可用于可注射制剂中。
因此，根据本发明的化合物可经调配用于非经肠投药(例如通过注射，例如通过快速注射或连续输液)且可以于安瓶、预填充注射器、小体积输液或添加了防腐剂的多剂量容器中的单位剂型提供。所述组合物可呈这些如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的调配剂。或者，所述活性成分可呈通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液中冻干而获得的粉剂形式，其在使用前与例如无菌、无热原质的水的合适媒剂重配。
可通过将活性组分溶于水且视需要添加合适着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适于经口使用的水溶液。
可通过以诸如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他熟知悬浮剂的粘性材料将细粉状活性组分分散于水中来制造适于经口使用的水性悬浮液。
也包括固体形式的制剂，使用前希望其迅速转化成液体形式的制剂以经口投与。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂和其类似物。
对于经表皮局部投药来说，根据本发明的化合物可调配成药膏、乳膏或洗剂，或调配成经皮贴片。
药膏和乳膏可(例如)在添加合适增稠剂和/或凝胶剂的情况下以水性或油性基质调配。洗剂可以水性或油性基质调配，且一般来说其将也含有一种或一种以上乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部投药的配方包括：口含剂，其通常包含在调味剂基质(通常蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性剂；喉片，其包含在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的活性成分；和漱剂，其包含在合适液体载剂中的活性成分。
通过例如以滴管、吸管或喷雾的常规方式将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔。可以单一或多剂量形式提供配方。在滴管或吸管的后者的情况下，其可通过患者投与适当、预定体积的溶液或悬浮液而实现。在喷雾的情况下，其可通过(例如)计量雾化喷雾泵的方式实现。
向呼吸道投药也可通过在具有合适推进剂的受压包中提供活性成分的气雾剂配方的方式而实现。如果将式(Ia)的化合物或包含其的医药组合物作为气雾剂投与，例如作为经鼻气雾剂或通过吸入投与，则其可使用(例如)喷雾、喷雾器、泵喷雾器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器进行。用于投与作为气雾剂的式(Ia)的化合物的医药形式可通过所属领域者的技术人员所熟知的方法制备。对于其制备来说，例如可使用常用添加剂(例如苄基醇或其他合适防腐剂、用于增强生物可用性的吸收增强剂、增溶剂、分散剂和其他试剂)和适当时常用推进剂(例如包括二氧化碳，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的CFC和其类似物)，采用式(Ia)的化合物于水、水/乙醇混合物或合适生理食盐水溶液中的溶液或分散液。气雾剂也可适当地含有诸如卵磷脂的表面活性剂。通过提供计量阀可控制药物剂量。
在所预定用于向呼吸道投药的包括鼻内配方的配方中，化合物通常应具有(例如)10微米数量级或更小的小粒径。此粒径可通过所属领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。当需要时，可采用适于提供持续释放活性成分的配方。
或可以干粉的形式提供活性成分，例如以于诸如乳糖、淀粉、诸如羟丙基甲基纤维素的淀粉衍生物和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的合适粉剂基质中的化合物的粉剂混合物形式。便利地，粉剂载剂应在鼻腔中形成凝胶。粉剂组合物可以单位剂型提供，例如以明胶的胶囊或滤筒形式，或以粉剂可以吸入方式投药的发泡包装形式提供。
医药制剂优选地呈单位剂型。以此形式，将制剂再分为含有适当量的活性组分的单位剂量。所述单位剂型可为封装制剂，所述封装含有离散量的制剂，诸如于小瓶或安瓶中的封包片剂、胶囊和粉剂。单位剂型自身也可为胶囊、片剂、药包或口含剂，或其可为适当数目的呈封装形式的任何单位剂型。
用于经口投药的片剂或胶囊和用于静脉内投药的液体是优选组合物。这些片剂和胶囊通常含有约0.001mg至约1000mg、约0.001mg至约500mg或约0.001mg至约250mg的式(Ia)的化合物。
本发明的化合物可转化为“前药”。术语“前药”指经所属领域中已知的特定化学基团修饰且当投与个体时，这些基团进行生物转化以提供母体化合物的化合物。因此前药可视为含有一或多个以临时方式使用以改变或消除化合物特性的专用无毒保护基团的本发明的化合物。一般来说，利用“前药”方法以促进经口吸收。充分论述于T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″the A.C.S.Symposium Series，等人，第十四卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供，两者均以引用的方式全部并入本文中。
组合疗法
尽管本发明的化合物可作为单独活性医药剂(即，单一疗法)投与，但其也可与其他医药剂组合使用(组合疗法)，诸如用于治疗本文所述的疾病/病况/病症。因此，本发明的另一个方面包括治疗代谢相关病症的方法，其包含向需要此治疗的个体投与与本文所述的一种或一种以上其他医药剂组合的治疗有效量的本发明的化合物。
可与本发明的化合物组合使用的合适医药剂包括：抗肥胖剂，诸如载脂蛋白-B-分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4促效剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)促效剂、血清素和去甲基肾上腺素再吸收抑制剂(例如，诺美婷(sibutramine))、拟交感神经剂、β3肾上腺素受体促效剂、多巴胺促效剂(例如溴麦角环肽(bromocriptine))、促黑细胞激素受体类似物、大麻碱1受体拮抗剂[例如SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑素凝集激素拮抗剂、瘦素(lepton)(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体促效剂、甘丙肽素拮抗剂、脂肪酶抑制剂(诸如四氢尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)，即罗氏鲜(Orlistat))、厌食剂(诸如对铃蟾素(bombesin)促效剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄固酮或其类似物、糖皮质激素受体促效剂或拮抗剂、开胃素(orexin)受体拮抗剂、尾加压素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、类胰高血糖素肽-1受体促效剂、睫状神经生长因子(诸如获自Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY and Procter & Gamble Company，Cincinnati，OH的AxokineTM)、人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、胃内激素受体拮抗剂、组织胺3受体拮抗剂或反向促效剂、神经介素U受体促效剂、拟正交感神经素厌食剂(例如苯丁胺(phntermine)、马吲哚(mazindol)和其类似物)和食欲抑制剂(例如安非他酮(bupropion))。
一般技术人员已熟知或根据本揭露案其将易于理解其他包括下文所述药剂的抗肥胖剂。
在一些实施例中，抗肥胖剂选自由下列各物组成的群组：罗氏鲜、诺美婷、溴麦角环肽、麻黄碱(ephedrine)、瘦素和假麻黄素(pseudoephedrine)。在另一实施例中，本发明的化合物和组合疗法与锻炼和/或可感觉的节食结合投与。
应了解本发明的化合物与其他抗肥胖剂、厌食剂、食欲抑制剂和相关药剂的组合疗法的范畴并不限于上文所列举那些疗法，而原则上包括与任何对治疗过重和肥胖个体有益的医药剂或医药组合物的任何组合。
除抗肥胖剂外，可与本发明的化合物组合使用的其他合适医药剂包括在治疗并发病症中有益的药剂。这些病症的治疗包括使用所属领域中已知的属于以下所提到(但不限于)的药物类别的一种或一种以上的医药剂：磺酰基脲、美格替耐(meglitinide)、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖体活化受体-γ(peroxisome proliferators-activatedreceptor-γ)(即PPAR-γ)促效剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇-降低药物(例如，贝特，其包括：非诺贝特(Fenofibrate)、苯扎贝特(Bezafibrate)、吉非罗齐(Gemfibrozil)、氯贝特(Clofibrate)和其类似物；胆汁酸螯合剂，其包括消胆胺(cholestyramine)、考来替泼(colestipol)和其类似物；和烟碱)、抗血小板剂(例如阿司匹林(aspirin)和腺苷二磷酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷(clopidogrel)、氯苄噻唑啶(ticlopidine)和其类似物)、血管收缩素转化酶抑制剂、血管收缩素II受体拮抗剂和脂联素(adiponectin)。根据本发明的一个方面，本发明的化合物可与医药剂或属于本文所列举的一种或一种以上药物类别的药物组合使用。
应了解本发明的化合物与其他医药剂的组合疗法的范畴并不限于上文和下文所列举的那些组合疗法，而原则上包括与任何对治疗与代谢相关病症相关联的疾病、病况或病症有益的医药剂或医药组合物的任何组合。
本发明的一些实施例包括治疗如本文所述的疾病、病症或病况的方法，其包含向需要此治疗的个体投与结合至少一种选自由下列各物组成的群组的医药剂的治疗有效量或剂量的本发明的化合物：磺酰基脲、美格替耐、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖体活化受体-γ(即PPAR-γ)促效剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇-降低药物(例如，贝特，其包括：非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐、氯贝特和其类似物；胆汁酸螯合剂，其包括消胆胺、考来替泼和其类似物；和烟碱)、抗血小板剂(例如阿司匹林和腺苷二磷酸受体拮抗剂，其包括：氯吡格雷、氯苄噻唑啶和其类似物)、血管收缩素转化酶抑制剂、血管收缩素II受体拮抗剂和脂联素。在一些实施例中，医药组合物进一步包含一种或一种以上选自由下列各物组成的群组的药剂：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂、噻唑烷二酮和DP受体拮抗剂。
本发明的一个方面涵盖包含至少一种如本文所述的本发明化合物的医药组合物。在一些实施例中，所述医药组合物进一步包含一种或一种以上选自由(例如)下列各物组成的群组的试剂：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂和噻唑烷二酮。
可结合本发明的化合物使用的合适医药剂包括α-葡糖苷酶抑制剂。α-葡糖苷酶抑制剂属于竞争性抑制胰腺和/或小肠中的诸如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等的消化酶的药物类别。α-葡糖苷酶抑制剂的可逆抑制通过延迟淀粉和糖的消化来减缓、消除或另外降低血液葡萄糖水平。一些α-葡糖苷酶抑制剂的代表性实例包括阿卡波糖(acarbose)、N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺(valiolamine)(俗名，伏格列波糖(voglibose))、米格列醇(miglitol)和所属领域中已知的α-葡糖苷酶抑制剂。
可结合本发明的化合物使用的合适医药剂包括磺酰基脲。磺酰基脲(SU)是通过经由细胞膜中的SU受体传输胰岛素分泌信号来促进胰岛素从胰腺β细胞分泌的药物。磺酰基脲的实例包括格列苯脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)和所属领域中已知的其他磺酰基脲。
可结合本发明的化合物使用的合适医药剂包括美格替耐。美格替耐是代表胰岛素促分泌素的新颖类别的苯甲酸衍生物。这些药剂靶向餐后高血糖症，且在降低HbA1c方面展示与磺酰基脲相当的功效。美格替耐的实例包括诺和隆(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和所属领域中已知的其他美格替耐。
可结合本发明的化合物使用的合适医药剂包括双胍。双胍代表刺激厌氧糖酵解、在周边组织中增加对胰岛素的敏感性、抑制从肠吸收葡萄糖、抑制肝葡糖新生和抑制脂肪酸氧化的药物类别。双胍的实例包括苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin)、丁基双胍(buformin)和所属领域中已知的双胍。
可结合本发明的化合物使用的合适医药剂包括α-葡糖苷酶抑制剂。α-葡糖苷酶抑制剂竞争性抑制胰腺和/或小肠中的诸如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等的消化酶。α-葡糖苷酶抑制剂的可逆抑制通过延迟淀粉和糖的消化来减缓、消除或另外降低血液葡萄糖水平。α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺(俗名，伏格列波糖)、米格列醇和所属领域中已知的α-葡糖苷酶抑制剂。
可结合本发明的化合物使用的合适医药剂包括过氧化物酶体增殖体活化受体-γ(即PPAR-γ)促效剂。过氧化物酶体增殖体活化受体-γ促效剂代表活化核受体PPAR-γ且因此调节在控制葡萄糖产生、运输和利用中所涉及的胰岛素应答基因转录的化合物类别。所述类别的药剂也促进调节脂肪酸代谢。PPAR-γ促效剂的实例包括梵帝雅(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、提斯列扎(tesaglitazar)、米拓列酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和所属领域中已知的PPAR-γ促效剂。
可结合本发明的化合物使用的合适医药剂包括DP受体拮抗剂。DP受体拮抗剂包括描述于WO01/79169、WO03/062200、WO01/66520、WO03/022814、WO03/078409、WO2004/103370、EP 1305286、WO02/094830和其类似文献中的那些DP受体拮抗剂。其他代表性DP拮抗剂化合物可见于WO04/103370中。尤其适用于选择性拮抗DP受体的化合物的实例包括如下化合物：
Figure BDA0000080902610000921
Figure BDA0000080902610000931
包括其医药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。可根据2001年9月13日公开的WO01/66520A1中所阐明的描述来合成化合物AB；可根据2003年3月20日公开的WO 03/022814A1中所阐明的描述来合成化合物AC；且可根据2003年9月25日公开的WO 03/078409中所阐明的描述来合成化合物AD和AE。
可结合本发明的化合物使用的合适医药剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是属于通过抑制羟甲基戊二酰基CoA(HMG-CoA)还原酶来降低血液胆固醇水平的药物类别的也称做抑制素(Statin)化合物的药剂。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成中的速率限制酶。抑制素通过上调LDL受体的活性来降低血清LDL浓度，且负责将LDL从血液中清除。一些抑制素化合物的代表性实例包括罗素他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和其钠盐、斯伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、BMS的“超级他汀(superstatin)”和所属领域中已知的HMG-CoA还原酶抑制剂。
可结合本发明的化合物使用的合适医药剂包括血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂。血管收缩素转化酶抑制剂属于通过抑制血管收缩素转化酶部分降低血液葡萄糖水平以及降低血压的药物类别。血管收缩素转化酶抑制剂的实例包括卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、贝那普利(benazepril)、西罗普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、莫福普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)和所属领域中已知的血管收缩素转化酶抑制剂。
可结合本发明的化合物使用的合适医药剂包括血管收缩素II受体拮抗剂。血管收缩素II受体拮抗剂靶向血管收缩素II受体亚型1(即AT1)且证明对高血压具有有益效应。血管收缩素II受体拮抗剂的实例包括洛沙坦(losartan)(和其钾盐形式)和所属领域中已知的血管收缩素II受体拮抗剂。
其他对本文所列举的一种或一种以上疾病的治疗包括使用所属领域中已知的属于(但不限于)以下所提到的药物类别的一种或一种以上医药剂：胰岛淀粉样肽(amylin)促效剂(例如普兰林肽(pramlintide))、胰岛素促分泌素(例如GLP-1促效剂、促胰岛素分泌肽-4(exendin-4)、胰岛素促生素(insulinotropin)(NN2211)、二肽基肽酶抑制剂(例如NVP-DPP-728)、酰基CoA胆固醇乙酰基转移酶抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe)、依弗斯米贝(eflucimibe)和其类似化合物)、胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝、帕马苷(pamaqueside)和其类似化合物)、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，CP-529414、JTT-705、CETi-1、拓沙吹博(torcetrapib)和其类似化合物)、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如依米普塔特(implitapide)和其类似化合物)、胆固醇调节剂(例如NO-1886和其类似化合物)、胆汁酸调节剂(例如GT103-279和其类似化合物)、角鲨烯合成酶抑制剂和11β-HSD1抑制剂。
角鲨烯合成抑制剂属于通过抑制角鲨烯的合成来降低血液胆固醇水平的药物类别。角鲨烯合成抑制剂的实例包括(S)-α-[双[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲氧基]磷酰基]-3-苯氧基苯丁烷磺酸，单钾盐(BMS-188494)和所属领域中已知的角鲨烯合成抑制剂。
根据本发明，组合可通过以下方式来使用：将各别活性组分全部或独立地与如上文所述的医药学上可接受的载剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合，且将所述混合物作为医药组合物经口或非经口投与来使用。当本发明的化合物与另一活性化合物一起作为组合疗法投与时，所述治疗剂可调配成在同时或不同时间提供的单独医药组合物，或所述治疗剂可作为单一组合物提供。
根据本发明，本发明的化合物与医药剂的组合可通过以下方式制备：将各别活性组分全部或独立地与如本文所述的医药学上可接受的载剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合，且将所述混合物作为医药组合物经口或非经口投与。当本发明的化合物或化合物的混合物与另一活性化合物一起作为组合疗法投与时，所述治疗剂可调配成在同时或不同时间提供的单独医药组合物，或所述治疗剂可作为单一单独组合物提供。
标记化合物和检定方法
本发明的另一目标涉及式(Ia)和与其相关的式的经放射性标记的化合物，所述化合物不仅适用于放射成像而且也适用于活体外与活体内检定，以定位和定量组织样品(包括人类)中的PUP25和通过抑制经放射性标记的化合物的结合鉴别RUP25受体配位体。本发明的另一目标包括包含这些经放射性标记的化合物的新颖RUP25检定。
本发明涵盖经同位素标记的式(Ia)和任何本文的亚类的(诸如但不限于)式(Ia)至(Io)的化合物。“同位素”或“经放射性标记”的化合物是除一或多个原子经具有不同于在自然界中通常所发现的(即天然存在)原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换或取代的事实外，与本文所揭露的化合物等同的那些化合物。可并入本发明的化合物的合适放射性核包括(但不限于)2H(也书写为D，氘)、3H(也书写为T，氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。可并入所述经放射性标记的化合物的放射性核应取决于所述经放射性标记的化合物的特定应用。举例来说，对于活体外RUP25标记和竞争检定来说，并入3H、14C、82Br、125I、131I、35S或的化合物通常最适用。对于放射性成像应用来说，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常最适用。
应了解“经放射性标记”或“标记化合物”是已并入至少一个放射性核的本发明的化合物；在一些实施例中，所述放射性核是选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的群组。
本发明的一些经同位素标记的化合物适用于化合物和/或底物组织分布检定。在一些实施例中，放射性核3H和/或14C同位素适用于这些研究。此外，以诸如氘(即2H)的较重同位素取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，活体内半衰期增加或剂量需求降低)，且因此在一些情况下可为优选的。本发明的经同位素标记的化合物通常可经与上文流程和下文实例中所揭露的程序相类似的如下程序，通过以经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。下文论述其他适用的合成方法。此外，应了解在本发明的化合物中指示的所有原子均可为这些原子的最通常存在的同位素或最稀少的放射性同位素或非放射活性同位素。
将放射性同位素并入有机化合物的合成方法适用于本发明的化合物且在所属领域中已熟知。例如将氚的放射性水平并入标靶分子的这些合成方法如下：
A.以氚气催化还原-此程序通常产生高比活性产物，且需要卤化或不饱和前驱物。
B.以硼氢[3H]化钠还原-此程序相当便宜且需要含有诸如醛、酮、内酯、酯和其类似基团的可还原官能基的前驱物。
C.以氢[3H]化锂铝还原-此程序提供最大理论比活性的产物。其也需要含有诸如醛、酮、内酯、酯和其类似基团的可还原官能基的前驱物。
D.氚气暴露标记-此程序涉及在合适催化剂存在下使含有可交换质子的前驱物暴露于氚气中。
E.使用甲基碘[3H]的N-甲基化-通常采用此程序以通过用高比活性甲基碘(3H)处理适当前驱物来制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。此方法通常使得比活性较高，例如约70-90Ci/mmol。
将125I的活性水平并入标靶分子的合成方法包括：
A.桑德迈尔反应(Sandmeyer)和其类似反应-此程序将芳基或杂芳基胺转化成诸如四氟硼酸盐的重氮盐，且接着使用Na125I将其转化成经125I标记的化合物。代表性程序由Zhu，D.-G.和合作者报导于J.Org.Chem.2002，67，943-948中。
B.邻125I化苯酚-此程序允许在苯酚的邻位并入125I，其由Collier，T.L.和合作者在J.Labeled Compd Radiopharm.1999，42，S264-S266中报导。
C.芳基和杂芳基溴化物与125I交换-此方法通常为两步骤方法。第一个步骤为使用(例如)Pd催化反应[即Pd(Ph3P)4]或通过芳基或杂芳基锂在三烷基锡卤化物或六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，将芳基或杂芳基溴化物转化成相应三烷基锡中间物。代表性程序由Bas，M.-D.和合作者报导于J.Labeled Compd Radiopharm.2001，44，S280-S282中。
式(Ia)的经放射性标记RUP25化合物可用于鉴别/评估化合物的筛选检定中。一般来说，可评估新合成或鉴别的化合物(即测试化合物)降低“式(Ia)的经放射性标记的化合物”与RUP25受体结合的能力。因此，测试化合物与“式(Ia)的经放射性标记的化合物”对RUP25受体的竞争结合能力直接与其结合亲和性相关。
本发明的经标记化合物与RUP25受体结合。在一实施例中，所述经标记化合物具有低于约500μM的IC50，在另一实施例中，所述经标记化合物具有低于约100μM的IC50，在另一实施例中，所述经标记化合物具有低于约10μM的IC50，在另一实施例中，所述经标记化合物具有低于约1μM的IC50，且在另一实施例中，所述经标记抑制剂具有低于约0.1μM的IC50。
尤其基于本揭露内容的回顾，所属领域的技术人员应显而易见所揭露受体和方法的其他用途。
应认识到，本发明的方法的步骤无需进行任何特定数目的次数或以任何特定顺序进行。在考查本发明的用于说明且并非限制的下列实例后，本发明的其他目标、优势和新颖特征对所属领域的技术人员将显而易见。
实例
出于说明性目的且并非以限制性方式提供下列实例。基于本文的揭露内容，所属领域的一般技术人员将能够设计等效检定和方法，其全部形成本发明的部分。
实例1
啮齿动物糖尿病模型
已开发出与肥胖症和胰岛素抵抗相关的2型糖尿病啮齿动物模型。为理解疾病的病理生理学和测试候选治疗化合物，已开发出诸如小鼠的db/db和ob/ob[参见Diabetes(1982)31：1-6]和zucker大鼠的fa/fa的遗传模型[Diabetes(1983)32：830-838；Annu Rep Sankyo Res Lab(1994)46：1-57]。由杰克逊实验室(Jackson Laboratory)开发出的纯合子动物C57BL/KsJ-db/db小鼠是肥胖、高血糖、胰岛素过度分泌和胰岛素抵抗的小鼠[J Clin Invest(1990)85：962-967]，而异型合子是瘦且血糖量正常的。在db/db模型中，小鼠随着年龄进行性发展胰岛素缺乏症，其是当糖水平未受到足够控制时在人类2型糖尿病晚期阶段中通常观察到的特征。由于此模型与人类2型糖尿病模型相似，因此测试本发明的化合物的活性，其包括(但不限于)降低血浆葡萄糖和甘油三酯。Zucker(fa/fa)大鼠是严重肥胖、胰岛素过度分泌和胰岛素抵抗的{Coleman，Diabetes(1982)31：1；E Shafrir in Diabetes Mellitus，H Rifkin和D Porte，Jr编[ElsevierScience Publishing Co，New York，等人，第四版，(1990)，等人，第299-340页]}，且fa/fa突变可为鼠科db突变的大鼠均等物[Friedman等人，Cell(1992)69：217-220；Truett等人，Proc Natl Acad Sci USA(1991)88：7806]。Tubby(tub/tub)小鼠的特征在于肥胖、中度胰岛素抵抗和高胰岛素血症，无显著高血糖症[Coleman等人，Heredity(1990)81：424]。
本发明涵盖使用本发明的化合物降低上文的任一或全部啮齿动物糖尿病模型中、在患有2型糖尿病的人类或上文所述的其他优选代谢相关病症或脂质代谢病症中，或在基于其他哺乳动物的模型中的胰岛素抵抗和高血糖症。将测试血浆葡萄糖和胰岛素水平以及包括(但不限于)血浆游离脂肪酸和甘油三酯的其他因素。
本发明的化合物抗高血糖活性的活体内检定
在22℃和50％的相对湿度下，在标准实验室条件下圈养(7-9只小鼠/笼)遗传改造的肥胖糖尿病小鼠(db/db)(雄性，7-9周龄)，且保持随意进食Purina啮齿动物饮食的食物和随意饮用水。治疗前，从各动物的尾部静脉收集血液且使用单触式基础型葡萄糖监测系统(One TouchBasic Glucose Monitor System)(Lifescan)测定血液葡萄糖浓度。使用血浆葡萄糖水平介于250mg/dl至500mg/dl之间的小鼠。各治疗组由经分配以便研究开始时各组中平均葡萄糖水平相等的7只小鼠组成。通过微渗透泵，使用异氟醚麻醉插入向db/db小鼠给药，以经皮下(s.c.)向小鼠提供本发明的化合物、生理食盐水或不相关化合物。其后，定期从尾部静脉抽取血液样品且分析血液葡萄糖浓度。使用学生t-测试(Studentt-test)评估组之间的显著差异(比较用本发明的化合物处理的组与用生理食盐水处理的组)。
实例2
小鼠动脉粥样硬化模型
已证明通过剔除脂联素基因产生的脂联素缺乏小鼠倾向于患动脉粥样硬化且为胰岛素抵抗的小鼠。所述小鼠也为缺血性心脏病的合适模型[Matsuda，M等人，J Biol Chem(2002)July和其中所列举的参考文献，所述文献的揭露内容均以引用的方式全部并入本文中]。
在22℃和50％的相对湿度下，在标准实验室条件下圈养(7-9只小鼠/笼)脂联素剔除小鼠。通过微渗透泵，使用异氟醚麻醉插入向小鼠给药，以经皮下(s.c.)向小鼠提供本发明的化合物、生理食盐水或不相关化合物。测定以不同时间间隔处死的不同组小鼠的新生内膜增厚和缺血性心脏病。使用学生t-测试评估组之间的显著差异(比较用本发明的化合物处理的组与用生理食盐水处理的组)。
实例3
活体外生物活性
根据如下方案利用经改进的Flash PlateTM腺苷酰环化酶套组(NewEngland Nuclear；目录号SMP004A)直接鉴别作为hRUP25的促效剂的候选化合物。术语hRUP25包括可见于基因库寄存编号NM_177551的人类核苷酸序列和基因库寄存编号NP 808219的人类多肽序列，和天然产生的等位基因变异体、哺乳动物直向同源物和其重组突变体。
通过非酶促方式从烧瓶收集以编码hRUP25的表达载体稳定转染且在允许细胞表面表达所编码的hRUP25受体的条件下培养的CHO细胞。以PBS洗涤所述细胞且再悬浮于所述制造商的检定缓冲液中。使用血细胞计和台盼蓝排除法(Trypan blue exclusion)计数活细胞，且将细胞浓度调节至2×106个细胞/毫升。根据制造商的说明制备且维持cAMP标准物和检测缓冲液(11ml检测缓冲液中包含2μCi示踪剂[125I]-cAMP(100μl))。以渐增的浓度(3微升/孔；最终检定浓度12μM)将根据上文鉴别的候选化合物(如已冷冻，则在室温下解冻)添加至其各别孔(优选为96孔板的孔)中。向这些孔中添加于50μl检定缓冲液中的100,000个细胞，且接着在室温下将混合物轻轻震荡培育30分钟。培育后，向各孔添加100μl检测缓冲液，接着培育2-24小时。使用“Prot.#31”(根据制造商的说明)在Wallac MicroBetaTM板读取器中对板进行计数。
本发明的一些化合物在cAMP全细胞方法中具有约25μM或25μM以下的EC50。
实例4：活体外生物活性
35 S-GTPγS结合检定：
在Wallac Scintistrip板中以检定缓冲液(100mM HEPES、100mMNaCl和10mM MgCl2，pH 7.4)稀释由中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞制备的稳定表达烟碱受体或载体对照(7微克/检定)的膜，并以在含有40μM GDP(最终[GDP]为10μM)的检定缓冲液中稀释的测试化合物预培育约10分钟，随后添加35S-GTPγS至0.3nM。为避免潜在化合物沉淀，首先在100％ DMSO中制备所有化合物，且接着以检定缓冲液稀释，在检定中得到3％ DMSO的最终浓度。使结合进行1小时，接着在室温下以4000rpm将板离心15分钟，且随后在TopCount闪烁计数器中计数。以GraphPad Prism进行结合曲线的非线性回归分析。
膜制备
材料：
CHO-K1细胞培养基：具有10％ FBS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和400μg/mL的G418的F-12 Kaighn改良细胞培养基；
刮膜缓冲液：20mM HEPES
10mM EDTA，pH 7.4
洗膜缓冲液：20mM HEPES
0.1mM EDTA，pH 7.4
蛋白酶抑制剂混合液：P-8340(Sigma，St.Louis，MO)
程序：
将细胞培养基抽离15cm2板，以5mL冷PBS洗涤且吸出。
添加5mL刮膜缓冲液且刮擦细胞。将刮擦物转移至50mL离心管中。添加50mL蛋白酶抑制剂混合液。
在4℃下以20,000rpm离心17分钟。
吸出上清液且将离心块再悬浮于30mL洗膜缓冲液中。添加50μL蛋白酶抑制剂混合液。
在4℃下以20,000rpm离心17分钟。
将上清液从膜离心块中吸出。可将离心块在-80℃下冷冻以备用或其可立即使用。
检定
材料：
鸟苷5′-二磷酸钠盐(GDP，Sigma-Aldrich目录号87127)；
鸟苷5′-[γ35S]硫代三磷酸盐、三乙基铵盐([35S]GTPγS，AmershamBiosciences目录号SJ1320，约1000Ci/mmol)；
96孔闪烁板(Perkin-Elmer #1450-501)；
结合缓冲液：20mM HEPES，pH 7.4
100mM NaCl
10mM MgCl2
GDP缓冲液：结合缓冲液加GDP，0.4μM至40μM的范围内，检定前新制。
程序：
(总检定体积＝100μL/孔)
25μL有或无化合物的GDP缓冲液(最终GDP 10μM-因此使用40μM贮备液)；
50μL于结合缓冲液中的膜(0.4mg蛋白质/毫升)；
25μL于结合缓冲液中的[35S]GTPγS。这是通过向10mL结合缓冲液(此缓冲液无GDP)中添加5μl[35S]GTPγS贮备液而制成。
解冻欲筛选的化合物板(子板具有5μL于100％DMSO中的2mM化合物)。
以245μL GDP缓冲液按1∶50将2mM化合物稀释成40μM，其中DMSO为2％。在冰上解冻冻结膜小块。
使用POLYTRON PT3100(探针PT-DA 3007/2，设定为7000rpm)将膜简单均质化直至成悬浮液。通过布拉德福德(Bradford)检定测定膜蛋白质浓度。在结合缓冲液中将膜稀释成0.40mg/ml的蛋白质浓度(注：最终检定浓度为20微克/孔)。
向闪烁板中每孔添加25μL于GDP缓冲液中的化合物。
向闪烁板中每孔添加50μL膜。
在室温下预培育5-10分钟。
添加25μL经稀释[35S]GTPγS。在室温下在震荡器(Lab-Line型#1314，震荡设定为4)上培育60分钟。
在22℃下通过在2500rpm下离心以板覆盖物密封的板20分钟来停止检定。
在TopCount NXT闪烁计数器上读取-35S方案。
本发明的某些化合物在功能性活体外GTPγS结合检定中具有约10-100μM范围内的EC50。本发明的更有利化合物在此检定中具有约1-10μM范围内的EC50值。更有利化合物在此检定中具有低于约1μM的EC50值。
实例5
活体内动物模型
本发明的化合物的一种效用是在预防和治疗高总胆固醇/HDL-胆固醇比率和与其相关的病症中作为医药剂，其可通过化合物降低活体内猪模型中的总胆固醇/HDL-胆固醇比率，升高HDL-胆固醇，或保护其免受动脉粥样硬化的活性来证明。由于猪模型比多数其他动物模型更接近反映人类生理学(尤其脂质代谢)，因此将猪用作动物模型。此处提供并非限制性的说明性活体内猪模型。
50天中，向约克夏白化猪(Yorkshire albino pig)(体重25.5±4kg)饲以补充有2％胆固醇和20％牛脂的标准食物组成的富含饱和脂肪酸且富含胆固醇(SFA-CHO)的食物(1kg食物/35kg猪重)[Royo T等人，European Journal of Clinical Investigation(2000)30：843-52；其揭露内容以引用的方式全部并入本文中]。将在正常猪食物中的饱和与不饱和脂肪酸比率从0.6改变为SFA-CHO食物中的1.12。将动物分成2组，一组(n＝8)饲以SFA-CHO食物且以安慰剂处理，且一组(n＝8)饲以SFA-CHO食物且以化合物处理(3.0mg kg-1)。将对照动物饲以标准食物历时50天。在基线(动物接受后2天)以及饮食开始后50天采集血液样品。分析血液脂质。处死动物并检验。
或者，前述分析包含多个组，各组均以不同剂量的化合物处理。优选所述剂量是选自由下列各剂量组成的群组：0.1mg kg-1、0.3mg kg-1、1.0mg kg-1、3.0mg kg-1、10mg kg-1、30mg kg-1和100mg kg-1。或者，前述分析在多个时间点进行。优选所述时间点是选自由10周、20周、30周、40周和50周组成的群组。
HDL-胆固醇
将血液收集于柠檬酸三钠(3.8％，1∶10)中。离心(1200g，15分钟)后获得血浆且迅速处理。使用自动分析仪Kodak Ektachem DT系统(Eastman Kodak Company，Rochester，NY，USA)测量总胆固醇、HDL-胆固醇和LDL-胆固醇。以制造商供应的溶液稀释具有参数值高于范围的样品，且接着再分析。测定总胆固醇/HDL-胆固醇比率。在组之间对HDL-胆固醇水平进行比较。在组之间对总胆固醇/HDL-胆固醇比率进行比较。
当投与化合物时，采用HDL-胆固醇升高或总胆固醇/HDL-胆固醇比率下降作为化合物具有前述效用的指示。
动脉粥样硬化
将胸部和腹部大动脉完整去除，沿腹部表面纵向打开，且在从胸部和腹部大动脉标准部位切取用于组织检查和脂质组合物和合成研究的样品后，将其固定于中性缓冲福尔马林中。固定后，将整个大动脉以苏丹IV(Sudan IV)染色，且平坦地钉住，且以与电脑化影像分析系统(ImagePro Plus；Media Cybernetics，Silver Spring，MD)相连接的TV照相机获得数字影像以测定涉及动脉粥样硬化病变的大动脉表面的百分数[GerrityRG等人，Diabetes(2001)50：1654-65；Cornhill JF等人，Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology(1985)5：415-26；其揭露内容以引用的方式全部并入本文中]。在组之间对涉及动脉粥样硬化病变的大动脉表面的百分数进行比较。
当投与化合物时，采用涉及动脉粥样硬化病变的大动脉表面百分数的下降作为化合物具有前述效用的指示。
实例6
受体结合检定
除本文所述的方法外，另一评估测试化合物的方式是通过测定与RUP25受体的结合亲和性。这一类型的检定通常需要RUP25受体的经放射性标记的配位体。不使用RUP25受体的已知配位体和其放射性标记，式(Ia)的化合物可以放射性同位素标记且用于评估测试化合物与RUP25受体的亲和性的检定中。
式(Ia)的经放射性标记RUP25化合物可用于鉴别/评估化合物的筛选检定中。一般来说，可评估新合成或鉴别的化合物(即测试化合物)降低“式(Ia)的经放射性标记的化合物”与RUP25受体结合的能力。因此，测试化合物与“式(Ia)的经放射性标记化合物”或经放射性标记RUP25配位体竞争结合RUP25受体的能力直接与其结合RUP25受体的亲和性相关。
测定RUP25受体结合的检定方案
A.RUP25受体制备
使以10μg人类RUP25受体和60μl脂质转染剂(Lipofectamine)(每15cm盘)瞬间转染的293细胞(人类肾脏，ATCC)在盘中生长24小时(75％融合)，同时更换培养基，且以10毫升/盘Hepes-EDTA缓冲液(20mM Hepes+10mM EDTA，pH 7.4)将其移出。在Beckman Coulter离心机中以17,000rpm(JA-25.50转子)将细胞离心20分钟。随后将离心块再悬浮于20mM Hepes+1mM EDTA(pH 7.4)中，且以50ml Dounce均质器使其均质化，且再次离心。移除上清液后，在-80℃下储存离心块直至用于结合检定。当用于检定时，在冰上将膜解冻20分钟，且接着添加10mL培育缓冲液(20mM Hepes、1mM MgCl2、100mM NaCl，pH 7.4)。使膜涡旋以再悬浮粗膜小块且在设定为6下以Brinkmann PT-3100Polytron均质器使其均质化15秒。使用BRL布拉德福德蛋白质检定测定膜蛋白质浓度。
B.结合检定
对于总结合来说，将总体积为50μl的经适当稀释的膜(以含有50mM Tris HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2和1mM EDTA；5-50μg蛋白质的检定缓冲液稀释)添加至96孔聚丙烯微量滴定板中，接着添加100μl检定缓冲液和50μl经放射性标记的RUP25配位体。对于非特异性结合来说，添加50μl而非100μl检定缓冲液，且在添加50μl经放射性标记的RUP25配位体前，再添加50μl 10μM冷RUP25。接着在室温下将板培育60-120分钟。通过具有Brandell 96孔板收集器的微量板装置(Microplate Devices)GF/C Unifilter过滤板过滤检定板，接着以含有0.9％NaCl的冷50mM Tris HCl(pH 7.4)洗涤来终止结合反应。接着密封过滤板底部，向各孔中添加50μl Optiphase Supermix，密封板顶部，且在Trilux MicroBeta闪烁计数器中对板加以计数。对于化合物竞争研究来说，向适当孔中添加100μl经适当稀释的测试化合物而非添加100μl检定缓冲液，接着添加50μl经放射性标记的RUP25配位体。
C.计算
最初在1μM和0.1μM且接着在所选定的浓度范围内检定测试化合物，以使得中值剂量将引起放射-RUP25配位体结合的约50％抑制(即，IC50)。无测试化合物的特异性结合(BO)是总结合(BT)减去非特异性结合(NSB)的差，且类似地特异性结合(存在测试化合物)(B)是置换结合(BD)减去非特异性结合(NSB)的差。由抑制反应曲线(％B/BO对测试化合物的浓度的logit-log图)确定IC50。
通过Cheng和Prustoff变换计算Ki：
Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)
其中[L]为在检定中所使用的放射-RUP25配位体的浓度，且Kd为在相同结合条件下独立测定的放射-RUP25配位体的解离常数。
D.替代结合检定程序
3H-烟碱酸结合竞争检定。
使用稳定表达烟碱受体的CHO-KI细胞制备用于结合分析的膜。使细胞在生长培养基(含有10％ FBS(GIBCO，#10438-026)、1mg/ml G418(GIBCO，#10131-027)和1X Pen-Strep(Sigma P-0871)的F-12 Kaighn改良培养基(ATCC，#30-2004))中生长至约80％融合，通过刮擦收集且在4℃下以12000 Xg离心10分钟。将细胞小块再悬浮于收集缓冲液(20mM HEPES，10mM EDTA，pH 7.4)中，且以设定为5的12mmPolytron均质器以4×10秒猝发使其均质化。在4℃下以2000X g将溶胞物离心10分钟以移除未溶解的细胞和核，且在4℃下，以39000X g将所得上清液离心45分钟以得到膜离心块。将所得小块再悬浮于洗涤缓冲液(20mM HEPES、0.1mM EDTA，pH 7.4)中，以设定为4的12mmPolytron以3×10秒猝发使其均质化，且在4℃下，以39000X g再离心45分钟。将所得离心块再悬浮于洗涤缓冲液中且在使用前储存于液氮中。使用Pierce BCA蛋白质检定法以BSA作为标准物测定此制备中的膜蛋白质浓度。
3H-烟碱酸的平衡结合在96孔聚丙烯板中进行。反应含有140μL以检定缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，1mM MgCl2，和0.01％ CHAPS；15-30μg膜蛋白质/检定)稀释的膜，20μL以检定缓冲液稀释的测试化合物(化合物贮备液是在100％ DMSO中；检定中的最终DMSO浓度为0.25％)和40μL 250nM氚化烟碱([5，6-3H]-烟碱酸：American RadiolabeledChemicals，Inc.，20μM于乙醇中；各检定中最终乙醇浓度为1.5％)。在250μM未经标记烟碱酸存在下测定非特异性结合。室温下混合3-4小时后，使用Packard收集器通过Packard Unifilter GF/C板过滤反应，且以8×200μL冰冷的结合缓冲液洗涤。将板干燥过夜且使用为GF/C板设计的PerkinElmer带将其背部密封。向各孔中添加40μL PerkinElmerMicroscint-20闪烁液，密封顶部，且在Packard TopCount闪烁计数器中分析板。
如上文C中进行计算。
本发明的某些化合物在3H-烟碱酸结合竞争检定中具有约10μM至约100μM范围内的EC50。本发明的更有利化合物在此检定中具有约1μM至约10μM范围内的EC50值。更有利化合物在此检定中具有低于约1μM的EC50值。
实例7：血管扩张(flushing)，通过激光多普勒(Laser Doppler)检测
程序-使用10mg/ml/kg戊巴比妥钠(Nembutal sodium)将雄性C57B16小鼠(约25g)麻醉。在投与拮抗剂时，将其与戊巴比妥麻醉剂共同注射。10分钟后，将动物放置于激光下，且将耳向后折以暴露腹侧面。将激光置于耳中心处并聚焦至8.4-9.0V的强度(通常在耳上约4.5cm)。以50×50影像格式，自动间隔，60个影像和20秒时间延迟，以中度分辨率起始数据收集。第10个影像后通过注射将测试化合物投与至腹膜空间中。认为影像1-10是动物的基线，且将数据正规化成基线平均强度的平均值。
材料和方法-激光多普勒Pirimed PimII；烟碱(Sigma)；戊巴比妥(Abbott labs)。
实例8：抑制插入导管的雄性Sprague-Daly大鼠中的活体内游离脂肪酸产生
对从活的、自由运动的大鼠中获得的血清进行非酯化游离脂肪酸(NEFA)检定。将颈静脉导管通过手术植入颈静脉内，且使动物在手术后至少恢复48小时。检定前约16小时，将食物从动物移开。从导管抽取约200μl血液，且其代表基线NEFA血清样品。以各种浓度经腹膜内(IP)向个别大鼠投与药物，且接着在其他NEFA分析的指示时间点从导管抽取200μl血液。根据制造商的说明(Wako Chemicals，USA；NEFAC)进行NEFA检定，且通过已知标准曲线(已知游离脂肪酸的范围)的回归分析测定游离脂肪酸浓度。使用Excel和PrismGraph分析数据。
实例9
合成本发明的选定化合物
通过下列实例进一步说明本发明的化合物和其合成。提供下列实例以进一步界定本发明，但并非将本发明限制于这些实例的细节。上文和下文所述的化合物是根据CS Chem Draw Ultra 7.0.1版或AutoNom 2000命名。在某些实例中使用常用名称，应了解，所属领域的技术人员应认可这些常用名称。一般来说，对于下文所提供的实例，直接位于化学名称的前的标准符号“(±)”用于指外消旋混合物。除非另外说明实例的化学名称，否则实例中所展示的化学结构仅出于说明性目的而提供，且并非用于限制。
化学：在配备4核自动切换探针和z梯度的Varian Mercury Vx-400或配备QNP(四核探针)或BBI(宽带反向探针)和z梯度的BrukerAvance-400上记录质子核磁共振(1H NMR)光谱。以残余溶剂信号用作参考以百万分率(ppm)提供化学位移。使用如下NMR缩写：s＝单峰、d＝双重峰、dd＝两组双重峰、dt＝两组三重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝宽峰。使用Emyrs Synthesizer(Personal Chemistry)进行微波辐射。在硅胶60F254(Merck)上执行薄层层析(TLC)，在PK6F硅胶60A 1mm板(Whatman)上执行制备型薄层层析(制备型TLC)，且使用Kieselgel 60，0.063-0.200mm(Merck)在硅胶管柱上进行管柱层析。在真空中于Buchi旋转蒸发仪上进行蒸发。钯过滤期间使用硅藻土
Figure BDA0000080902610001101
LCMS规格：1)PC：HPLC-泵：LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV-检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动采样器：CTC HTS，PAL，Leap Scientific；质谱仪：具有Turbo离子喷雾源的API 150EX，AB/MDS Sciex；软件：Analyst 1.2。2)Mac：HPLC-泵：LC-8A VP，Shimadzu Inc；HPLC系统控制器：SCL-10AVP，Shimadzu Inc；UV-检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动采样器：215液体处理系统(Liquid Handler)，Gilson Inc；质谱仪：具有Turbo离子喷雾源的API 150EX，AB/MDS Sciex；软件：Masschrom 1.5.2。
实例9.1：制备(1aR，5aR)-(+)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯(化合物4)
步骤A：制备双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001111
通过在-78℃，向TMP(50.7g，359mmol)于t-BuOMe(1.0L)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(于己烷中2.5M，143mL，358mmol)而产生LiTMP。经45分钟将淡黄色LiTMP溶液缓慢温至0℃。在0℃下经15分钟通过套管向(R)-2-丁-3-烯基-环氧乙烷(17.6g，179mmol，Schaus，S.E等人，J.Am.Chem.Soc.2002，124，1307)于t-BuOMe(500mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LiTMP溶液。在周围温度下将所得混合物搅拌18h，接着以MeOH(40mL)中止。将反应浓缩至总体积为600mL，且以HCl(1N水溶液，3×350mL)和盐水(300mL)洗涤溶液。将有机物经MgSO4干燥，过滤且浓缩(90mmHg，25℃浴温度)以得到呈淡黄色油状的双环[3.1.0]己-2-醇。双环[3.1.0]己-2-醇的光谱数据与所报导的文献数据Hodgson，D.M.；Chung，Y.K.；Paris，J.-M.J.Am.Chem.Soc.2004，126，8664相似。
步骤B：制备双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001121
在周围温度下将TPAP(1.88g，5.35mmol)添加至双环[3.1.0]己-2-醇(10.5g，107mmol)、NMO(25.1g，214mmol)和粉末状
Figure BDA0000080902610001122
MS(20g)于CH2Cl2(500mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌2.5h，通过硅胶(80cm×12cm)过滤，且以Et2O/CH2Cl2(1∶1)洗提。在真空中(100mmHg，25℃浴温度)小心蒸发有机溶剂以得到双环[3.1.0]己-2-酮。光谱数据与先前对外消旋-双环[3.1.0]己-2-酮所报导的数据(Newman-Evans，R.H.；Simon，R.J.；Carpenter，B.K.J.Org.Chem.1990，55，695)相似。
步骤C：制备1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001123
在室温在N2下，向双环[3.1.0]己-2-酮(9.24g，96.1mmol)和草酸二乙酯(14.7g，101mmol)于EtOH(250mL)中的溶液中添加KOt-Bu于THF中的溶液(106mL 1M溶液，106mmol)。将反应搅拌3.5h，搅拌时添加于水(40mL)中的盐酸肼(7.90g，115mmol)。在室温下将反应混合物搅拌20h，且通过添加HCl(6N水溶液)酸化至pH值约为3。在真空中移除挥发物且以EtOAc(500mL)和H2O(500mL)稀释所得固体。分离各层且以EtOAc(300mL)反萃取水相。将经组合的有机物以盐水(400mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩成粗油，其经1H NMR测定为约75-80％纯(重量/重量)的酯。无需进一步纯化，标题化合物直接用于下一反应(胺解)中。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.55(1H，bs)，4.32(2H，q，J＝6.8Hz)，2.96(1H，dd，J＝16.8，6.0Hz)，2.80(1H，d，J＝17.2Hz)，2.23-2.13(2H，m)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15(1H，m)，0.34(1H，m)。13C APT NMR(部分)(100MHz，CDCl3)：δ向上：127.4，61.2，26.8，16.8；向下：23.0，15.4，14.5。HPLC/MS：C18管柱(5μ，50×2.1mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，0.75毫升/分钟，tr＝1.62分钟，ESI+＝193.1(M+H)。
步骤D：制备1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
向步骤C的酯(14.2g，73.9mmol)于二噁烷(140mL)中的溶液中添加氢氧化铵(于水中的28％NH3，750mL)。将混合物置于1000mL耐热瓶中，且在室温下于震荡盘上摇动22h。在真空中将混合物浓缩至总体积为100mL，此时明显产生淡黄色沉淀。过滤混合物且以H2O(2×100mL)洗涤固体。在真空中进一步干燥固体得到呈白色固体状的1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺[HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001133
C18管柱(5μ，50×2.1mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/vCH3CN，0.75毫升/分钟，tr＝1.09分钟，ESI+＝164.0(M+H)]。
步骤E：制备2-苄基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001141
将步骤D的酰胺(9.38g，57.9mmol)部分溶解于二噁烷(150mL)中且添加NaOH(5N水溶液，23.0mL，115mmol)，接着添加苄基溴(10.3g，60.2mmol)。混合物缓慢变得澄清，且在室温下将反应搅拌20h。通过添加HCl(6N水溶液)使混合物酸化成pH值约为2，且在真空中浓缩至干燥。以NaHCO3(饱和水溶液，100mL)和H2O(100mL)洗涤所得淡黄色固体。在真空中进一步干燥固体得到呈白色固体状的苄基化产物，2-苄基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺。
在N2气氛下将无水DMF(50mL)馈入配备干燥管的烧瓶中。将烧瓶冷却至0℃，且经2分钟的时期逐滴添加亚硫酰氯(4.84mL，66.5mmol)。再搅拌10分钟后，使用加料漏斗经5分钟添加2-苄基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺(14.0g，55.3mmol)于DMF(90mL)中的悬浮液。将混合物缓慢温至室温且搅拌20分钟，此时再添加亚硫酰氯(3.05mL，41.9mmol)于DMF(20mL)中的预混合溶液。将反应再搅拌20分钟，且添加亚硫酰氯(6.0mL，82.5mmol)于DMF(20mL)中的第二预混合溶液。将反应再搅拌15分钟，且添加NaHCO3(饱和水溶液，50mL)，接着添加H2O(100mL)。将混合物搅拌10分钟，且在真空中浓缩至接近干燥。以EtOAc(350mL)和H2O(250mL)稀释残余物。分离各层且以EtOAc(250mL)反萃取水相。将经组合的有机物以NaHCO3(饱和水溶液，400mL)和盐水(400mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到呈棕色固体状的2-苄基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(3H，m)，7.25(2H，m)，5.31(1H，d，J＝14.8Hz)，5.24(1H，d，J＝14.8Hz)，2.86，(1H，dd，J＝16.4，6.4Hz)，2.72(1H，d，J＝16.0Hz)，2.19(1H，m)，1.87(1H，m)，1.07(1H，m)，0.32(1H，m)。13C APT NMR(100MHz，CDCl3)：δ向上：154.4，135.3，130.0，118.9，114.3，55.9，26.2，16.9；向下：129.2，128.6，128.1，24.2，14.4。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001151
C18管柱(5μ，50×2.1mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，0.75毫升/分钟，tr＝2.23分钟，ESI+＝236.1(M+H)。
步骤F：制备2-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001152
向2-苄基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈(11.1g，47.2mmol)于DMF(125mL)中的溶液中添加ZnBr2(18.4g，70.6mmol)，接着添加NaN3(12.2g，188mmol)。将混合物加热至120℃，且在N2气氛下搅拌18h。将反应冷却至室温且在真空中移除DMF。将粗残余物以EtOAc(200mL)和HCl(3N水溶液，约100mL)稀释且搅拌10分钟。分离各层，且以EtOAc(150mL)反萃取水相。将经组合的有机物以NaOH(1M水溶液，2×250mL)洗涤且丢弃有机层。以6N HCl将碱性水相酸化至pH值约为2，且以EtOAc(2×250mL)萃取。将萃取物以盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到呈淡棕色固体状的2-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.33(5H，m)，5.42(1H，d，J＝14.8Hz)，5.35(1H，d，J＝15.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝16.4，6.4Hz)，2.88(1H，d，J＝17.6Hz)，2.28(1H，m)，2.11(1H，M)，1.14(1H，m)，0.33(1H，m)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001161
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/vCH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝2.14分钟，ESI+＝279.3(M+H)。
步骤G：制备(1aR，5aR)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯(化合物4)
Figure BDA0000080902610001162
在室温下将空气鼓泡通过2-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯(10.4g，37.4mmol)和KOt-Bu(374mL 1M THF溶液，374mmol)于DMSO(300mL)中的搅拌溶液，历时20h。在真空中移除剩余THF，且通过添加HCl(3M水溶液)将反应酸化至pH＝2。在真空中将混合物浓缩至接近干燥。将残余物溶解于HCl(1N水溶液，250mL)中且以EtOAc(5×250mL)萃取。将有机物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将产物纯化，且通过将物质(MeOH溶液的形式)装至含有Bondesil SCX SPE树脂(约250g)的管柱上将其转化成铵盐。以MeOH(200mL)冲洗管柱以移除未结合杂质。使用2N NH3/MeOH(约200mL)洗提产物。浓缩碱性洗提液，得到呈白色固体状的化合物4的铵盐。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.02(1H，dd，J＝16.4，6.0Hz)，2.90(1H，d，J＝16.0Hz)，2.19(2H，m)，1.17(1H，m)，0.33(1H，m)。HPLC/MS：C18管柱(5μ，50×2.1mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，0.75毫升/分钟，tr＝1.21分钟，ESI+＝189.0(M+H)。[α]25 D+35.7(c 0.39，MeOH)。
实例9.2：制备(±)-1，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯(化合物7)
步骤A：(±)-2-(4-甲基戊-3-烯基)-环氧乙烷
在室温下在密封闪烁瓶中将2-(丁-3-烯基)环氧乙烷(1.000g，10mmol)和2-甲基丁-2-烯(10g，102mmol)与Zhan催化剂1(0.057g，0.086mmol)一起搅拌24小时。在减压下移除溶剂，且经管柱层析(0-10％EtOAc/正己烷/二氧化硅)纯化残余物以得到呈无色油状的2-(4-甲基戊-3-烯基)环氧乙烷。1H NMR(CDCl3)：δ5.2-5.1(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.75(dd，1H J1＝5.0，J2＝4.1)，2.48(dd，1H J1＝5.0，J2＝2.8)，2.15(2H，q，J＝7.4)，1.70(s，3H)，1.63(s，3H)，1.60-1.50(m，2H)。
步骤B：制备(±)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001173
将2，2，6，6-四甲基哌啶(9.70g，69mmol)溶于MTBE(100mL)中且冷却至-78℃。小心添加正丁基锂(43mL，于正己烷中1.6M，69mmol)，且使所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。通过套管将淡黄色溶液经30分钟添加转移至2-(4-甲基-戊-3-烯基)-环氧乙烷(4.33g，34.3mmol)于MTBE(30mL)中的经冷却(0℃)溶液中，使其缓慢温至室温，且在氩气下搅拌18小时。接着将溶液添加至1M盐酸水溶液(50mL)中，且将其进一步萃取至MTBE(200mL)中。在减压条件下，移除溶剂，通过管柱层析法(0-40％ EtOAc/正己烷，二氧化硅)纯化所得油状物。获得黄色油状(±)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-2-醇。1H NMR(CDCl3)：δ4.15-4.10(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.62(br s，OH)，1.56(ddd，1H，J1＝12.9，J2＝9.5，J3＝2.9)，1.48(br s，1H)，1.14(dd，1H，J1＝6.3，J2＝1.2)，0.99(s，3H)，0.93(s，3H)。
步骤C：制备(±)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001181
制备含有
Figure BDA0000080902610001182
分子筛(约0.3g)的N-甲基吗啉N-氧化物(3.11g，26.5mmol)和高铼酸四丙基铵(VII)(0.280g，0.796mmol)于DCM(40mL)中的冷(0℃)溶液。逐滴添加(±)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-2-醇(1.67g，13.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液，使溶液温至室温，且在氩气下搅拌1小时。通过二氧化硅栓塞过滤溶液，在减压下移除溶剂，且通过管柱层析(0-100％ DCM/正己烷，二氧化硅)纯化所得油状物。获得棕色油状6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-2-酮。1H NMR(CDCl3)：δ2.35-2.15(m，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.66(d，1H，J＝4.7)，1.16(s，3H)，1.12(s，3H)。
步骤D：制备(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001191
在室温下将(±)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-2-酮(1.49g，12.0mmol)、草酸二乙酯(2.46g，16.8mmol)和叔丁氧化钾(18.0mL，于THF中1M，18.0mmol)在乙醇(40mL)中搅拌2小时。通过LCMS(m/z(ES+)：247[M+Na]+，225[M+H]+)观察到所需(6，6-二甲基-2-氧-双环[3.1.0]己-3-基)-氧-乙酸乙酯，但其未经分离。添加于水(2.0mL)中的单盐酸肼(0.168g，24.4mmol)，且将溶液加热至80℃历时18小时。在减压下移除溶剂，且将所得油状物倾入0.1M盐酸水溶液(30mL)中，且将其萃取至DCM(200mL)中。在减压下移除溶剂，且通过管柱层析(0-50％ EtOAc/正己烷，二氧化硅)纯化残余物以得到淡黄色油状(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯，其在静置后凝固。m/z(ES+)：243[M+Na]+，221[M+H]+，175[M-OEt]+；1H NMR(CD3OD)：δ4.4-4.3(m，2H，OCH 2)，2.90(dd，1H，J1＝17.5，J2＝6.9)，2.65(d，1H，J＝17.5)，2.1-2.0(m，1H)，1.95(t，1H，J＝12.9)，1.37(td，J1＝7.1，J2＝2.0)，1.13(s，3H，外-CH 3)，0.74(d，3H，J＝2.0，内-CH 3)。
步骤E：制备(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001192
将(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯(1.280g，5.81mmol)溶解于密封烧瓶中的7M氨的甲醇溶液(60mL)中，且加热至100℃历时18小时。经真空过滤收集所得悬浮液以得到膏状固体1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺。从母液中移除溶剂，且通过制备型HPLC纯化残余物，以进一步得到膏状固体(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺。m/z(ES+)：192[M+H]+，175[M-NH2]+；1HNMR(CD3OD)：δ2.9-2.65(m，1H)，2.55(t，1H，J＝19.9)，2.0-1.8(m，2H)，1.03(s，3H)，0.63(s，3H)。
步骤F：制备(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001201
在THF(150mL)中溶解(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺(0.532g，2.79mmol)，且添加三氟乙酸酐(0.936g，4.46mmol)。在室温下于氩气下将所得溶液搅拌1小时。添加乙酸乙酯(50mL)，且在减压下移除溶剂。将所得淡黄色油状物溶解于DCM(100mL)中，以饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤，且在减压下移除溶剂。将所得白色固体溶解于DCM(20mL)中形成悬浮液，且过滤以得到呈灰白色固体状的(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈。m/z(ES+)：174[M+H]+。
步骤G：制备(±)-1，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯(化合物7)
Figure BDA0000080902610001202
在厚壁玻璃管中将(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈(0.184g，1.06mmol)与二溴化锌(0.500g，2.22mmol)和迭氮化钠(0.300g，4.62mmol)一起溶解于1，4-二噁烷(10mL)中。在微波辐射下将所得溶液加热至200℃历时1小时。将溶液倾入1M盐酸水溶液(10mL)中，且将其萃取至乙酸乙酯(50mL)中。在减压下移除溶剂，且经制备型HPLC纯化所得油状物以得到呈白色固体状的(±)-1，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯。m/z(ES+)：217[M+H]+，189[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.87(dd，1H，J1＝16.5，J2＝5.6)，2.67(dd，1H，J1＝16.5，J2＝0.8)，2.1-2.0(m，2H)，1.08(s，3H)，0.69(s，3H)。
实例9.3：制备(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸(化合物6)
Figure BDA0000080902610001211
在室温下将(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯(0.0390g，0.177mmol)于甲醇∶THF∶1M氢氧化锂水溶液1∶5∶1溶液(14mL)中搅拌18小时。在减压下移除溶剂，在1M盐酸水溶液(5mL)中溶解残余物，且将其萃取至乙酸乙酯(40mL)中。在减压下移除溶剂，且经制备型HPLC纯化残余物以得到白色固体。m/z(ES+)：215[M+Na]+，193[M+H]+，175[M-OH]+；1H NMR(CD3CN)：δ2.91(dd，1H，J1＝17.4，J2＝6.8)，2.66(d，1H，J＝17.4)，2.11(dd，1H，J1＝6.3，J2＝1.2)，2.05-1.95(m，1H)，1.19(s，3H，外-CH 3)，0.77(d，3H，J＝2.0，内-CH 3)。
实例9.4：制备(±)-外-1-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯(化合物8)
以(E)-2-(5-苯基-戊-3-烯基)-环氧乙烷起始，以与实例9.2中所述相似的方式合成化合物8。如下文所示表征各别步骤的中间物。
步骤A：(±)-外-6-苄基-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001221
以与实例9.2步骤B中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.35-7.25(m，2H)，7.25-7.15(m，3H)，4.25(d，1H，J＝4.7)，2.54(d，2H，J＝6.9)，2.00-1.85(m，1H)，1.74(dd，1H，J1＝12.5，J2＝8.0)，1.65-1.50(m，1H)，1.45-1.35(m，1H)，1.35-1.30(m，1H)，0.71(七重峰，1H，J＝3.3)。含有15％(±)-内-6-苄基-双环[3.1.0]己-2-醇。
步骤B：(±)-外-6-苄基-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001222
以与实例9.2步骤C中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.35-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，2.78(dd，1H，J1＝14.9，J2＝6.1)，2.60(dd，1H，J1＝14.9，J2＝7.2)，2.20-2.10(m，1H)，2.10-2.00(m，4H)，1.74(dd，1H，J1＝5.2，J2＝2.4)，1.65-1.55(m，1H)。含有15％(±)-内-6-苄基-双环[3.1.0]己-2-酮。
步骤C：(±)-外-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001231
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CD3OD)：δ7.35-7.10(m，5H)，4.31(q，2H，J＝7.1，OCH 2)，2.97(dd，1H，J1＝17.2，J2＝6.2)，2.90-2.75(m，2H)，2.59(dd，1H，J1＝15.0，J2＝7.5)，2.20-2.15(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.34(t，3H，J＝7.1)，1.00(七重峰，1H，J＝3.5)。含有15％(±)-内-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯。MS m/z(ES+)：305[M+Na]+，283[M+H]+，237[M-OEt]+。
步骤D：(±)-外-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
以与实例9.2步骤E中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CD3OD)：δ7.4-7.1(m，5H)，2.95(dd，1H，J1＝16.5，J2＝5.4)，2.87(d，1H，J＝15.6)，2.8-2.6(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，1.05-0.90(m，1H)。含有15％(±)-内-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺。MS m/z(ES+)：276[M+Na]+，254[M+H]+，237[M-NH2]+。
步骤E：(±)-外-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001241
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：236[M+H]+。含有15％(±)-内-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈。
步骤F：(±)-外-1-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯(化合物8)
Figure BDA0000080902610001242
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CD3OD)：δ7.6-7.5(m，4H)，7.5-7.4(m，1H)，3.29(dd，1H，J1＝16.2，J2＝6.0)，3.18(d，1H，J＝16.2)，3.01(dd，1H，J1＝14.7，J2＝6.6)，2.90(dd，1H，J1＝14.7，J2＝7.4)，2.55-2.45(m，2H)，1.35-1.25(m，1H)。MS m/z(ES+)：301[M+H]+，279[M+H]+，251[M-N2+H]+。
实例9.5：制备(±)-外-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸(化合物5)
Figure BDA0000080902610001243
使用与实例9.3中所述相似的方式由(±)-外-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯合成化合物5。MS m/z(ES+)：277[M+Na]+，255[M+H]+，237[M-OH]+；1H NMR(CD3CN)：δ7.3-7.1(m，5H)，2.83(dd，1H，J1＝17.0，J2＝5.8)，2.66(d，1H，J＝17.0)，2.57(dd，2H，J1＝7.0，J2＝4.2)，2.05-1.95(m，2H)，0.82(七重峰，1H，J＝3.5)。含有15％(±)-内-1-苄基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸。
实例9.6：制备(±)-3b，4，4a，5-四氢-2H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸(化合物1)
步骤A：制备双环[3.1.0]己-3-酮
Figure BDA0000080902610001251
在0℃、N2气氛下，使用注射泵向环戊烯-4-醇(5.0g，59.5mmol)和Et2Zn(12.4mL，121mmol)于DCM(25mL)中的溶液中经30分钟添加CH2I2(9.76mL，121mmol)。将反应缓慢温至室温且搅拌过夜，搅拌时将混合物向空气敞开且通过添加稀HCl(50mL)缓慢中止。将混合物以EtOAc(100mL)稀释且过滤。分离有机层，以H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩成油状物，所述油状物经硅胶层析法(梯度：己烷中的10％EtOAc至己烷中的30％EtOAc)纯化以得到呈澄清油状的环丙醇。
在室温下将醇(来自上文)溶解于DCM(250mL)中，且继续以碱性氧化铝(10g)和PCC(15.2g，70.6mmol)处理。搅拌18h后，使用DCM/Et2O(3∶1)作为洗提液通过顶部具有硅藻土的硅胶垫过滤溶液。在真空(250毫巴，20℃浴温度)下移除溶剂，且在减压(100毫巴)下通过减压蒸馏纯化产物以得到呈澄清油状的酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.60(2H，m)，2.16(2H，d，J＝20.0Hz)，1.54(2H，m)，0.90(1H，dt，J＝6.0，1.6Hz)，-0.05(1H，dt，J＝6.0，4.0Hz)。
步骤B：制备(±)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸乙酯
使用双环[3.1.0]己-3-酮以与实例9.1步骤C中所述相似的方式制备标题酯。
步骤C：制备(±)-3b，4，4a，5-四氢-2H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸(化合物1)
Figure BDA0000080902610001262
在室温下向酯(43mg，0.23mmol)于THF(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(38mg，0.90mmol)。将反应加热至55℃历时1.5h。冷却至室温后，以HCl(6N水溶液)将混合物酸化至pH＝1。通过逆相HPLC纯化[
Figure BDA0000080902610001263
Luna C18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分钟，λ＝214nm]得到冻干后呈白色固体状的游离酸。
HPLC/MS：Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/vCH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.24分钟，ESI+＝165.0(M+H)。
实例9.7：制备(±)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯(化合物2)
Figure BDA0000080902610001271
使用外消旋2-丁-3-烯基-环氧乙烷，以与实例9.1中所述相似的方式制备化合物2。
实例9.8：制备(±)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸(化合物3)
Figure BDA0000080902610001272
在室温下向相应(±)-酯(50mg，0.26mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加NaOH(1N水溶液，2mL)。将反应搅拌过夜，且以HCl(6N水溶液)酸化至pH＝1。通过逆相HPLC纯化[
Figure BDA0000080902610001273
Luna C18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分钟，λ＝214nm]得到冻干后呈白色固体状的游离酸。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001274
C18管柱(5μ，50×2.1mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，0.75毫升/分钟，tr＝1.09分钟，ESI+＝164.1(M+H)。
实例9.9：制备中间物(±)-6，6-二氯-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
在室温下向1，4-二氧杂-螺[4.4]壬-6-烯(25.23g，0.20mol)于CHCl3(200mL)和CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加氯化三乙基苄基铵(100mg)和50％ NaOH溶液(200mL)。在45℃下将此溶液剧烈搅拌3天。以H2O(300mL)稀释反应混合物且以CHCl3(2×150mL)萃取。在真空中浓缩所组合的有机层，且经SiO2管柱层析法(己烷中0-50％ CH2Cl2)纯化残余物以得到呈无色液体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.06-3.93(m，4H)，2.25-2.01(m，5H)，1.89-1.83(m，1H)。
实例9.10：制备中间物(±)-外-6-氯-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]和(±)-内-6-氯-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001282
在室温下向(±)-6，6-二氯-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环](17.0g，81mmol)和KOH(28.0g，0.5mol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加Zn(62.8g，0.96mol)。在剧烈搅拌下于80℃下加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤，且在冰浴下以乙酸酐(47.27mL，0.5mol)处理滤液。在真空中浓缩后，将残余物萃取至己烷(300mL)中，且以H2O(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤。SiO2管柱层析(于己烷中20-70％ CH2Cl2)得到外-氯化物与内-氯化物。
外-氯化物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.07-3.90(m，4H)，2.94(t，1H，J＝1.9Hz)1.95-1.90(m，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.68-1.62(m，1H)，1.45-1.36(m，1H)。
内-氯化物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.02-3.91(m，4H)，3.42(t，1H，J＝7.5Hz)2.22-2.12(m，1H)，2.05-1.74(m，5H)。
实例9.11：制备中间物(±)-内-6-氯-外-6-甲基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001291
在-100℃下向(±)-6，6-二氯-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环](6.50g，31.1mmol)于THF(140mL)中的溶液中逐滴添加叔丁基锂(37.32mmol，21.95mL 1.7M庚烷溶液)。20分钟后，向溶液中逐滴添加碘代甲烷(2.33mL，37.32mmol)，且使其缓慢温至室温。将产物萃取至正己烷中。在减压下移除溶剂。SiO2管柱层析(0-20％ EtOAc/正己烷)得到呈油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.01-3.91(m，4H)，2.20-2.07(m，2H)，1.96-1.82(m，2H).1.63(dd，1H，J1＝6.8Hz，J2＝5.3Hz)，1.61(s，3H)，1.54(dd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝1.0Hz)。
实例9.12：制备中间物(±)-6-亚甲基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001292
向(±)-6-氯-6-甲基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环](2.50g，13.25mmol)于DMSO(40mL)中的溶液中添加KOtBu溶液(于THF中1.0M，15.9mL)。在60℃下将溶液加热过夜。将反应混合物冷却至室温后，将产物萃取至正己烷中。在减压下移除溶剂。SiO2管柱层析(14-25％EtOAc/正己烷)得到呈油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.55(s，1H)，5.42(t，1H，J＝1.0Hz)，4.08-3.91(m，4H)，2.07-1.97(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.65-1.54(m，2H)。
实例9.12a：制备中间物(±)-6-螺环丙基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001301
向(±)-6-亚甲基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环](1.52g，10mmol)于Et2O(20mL)中的溶液和于Et2O中的CH2N2(约5mmol)中添加Pd(OAc)2(约20mg)。在室温下经1小时再向溶液中逐滴添加于Et2O中的CH2N2(约45mmol)。浓缩后，SiO2管柱层析(己烷中的50-90％CH2Cl2)得到产物(±)-6-螺环丙基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]。1H NMR(400MHz，CDCl3).：.4.02-3.94(m，1H)，3.92-3.86(m，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.75-1.62(m，5H)，0.82-0.86(m，2H)，0.79-0.76(m，1H)，0.73-0.70(m，1H)。
实例9.13：制备内-经取代中间物
通用反应流程：
Figure BDA0000080902610001302
在室温下向4，4′-二-叔丁基-联苯(5当量)于THF中的溶液中添加切成小碎片的锂线(5当量)。在0℃下将溶液剧烈搅拌6h，且冷却至-78℃。将溶解于THF中的(±)-内型或外型单氯化物(1当量)添加至墨绿色溶液中。10分钟后，向溶液中逐滴添加亲电子试剂(5当量)，将其缓慢温至室温，且将所得溶液迅速倾入在冰浴中的经剧烈搅拌的己烷/饱和NH4Cl溶液混合物中。浓缩经分离的有机层，SiO2管柱层析得到内-经取代产物。
实例9.13a：(±)-外-6-甲基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.05-3.87(m，4H)，1.90-1.80(m，1H)，1.76(dd，1H，J1＝12.3Hz，J2＝8.0Hz)，1.61(dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝8.4Hz)，1.45(ddd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝11.8Hz，J3＝8.2Hz)，1.18-1.14(m，1H)，1.10(ddd，1H，J1＝6.1Hz，J2＝2.9Hz，J3＝1.1Hz)，1.00(d，3H，J＝6.0Hz)，0.88(qdd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝3.0Hz，J3＝3.0Hz)。
实例9.13b：(±)-内-6-甲基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001312
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.98-3.88(m，4H)，2.10-2.00(m，1H)，1.91(dd，1H，J1＝14.3Hz，J2＝10.7Hz)，1.69(ddd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝9.3Hz，J3＝1.4Hz)，1.59-1.45(m，2H)，1.38(ddd，1H，J1＝8.6Hz，J2＝6.5Hz，J3＝1.3Hz)，1.15(d，3H，J＝6.6Hz)，0.97(qdd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝7.5Hz，J3＝7.5Hz)。
实例9.13c：(±)-内-6-乙基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.99-3.88(m，4H)，2.09-1.91(m，2H)，1.73-1.50(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)，1.15(t，3H，J＝7.4Hz)，0.78(qdd，1H，J1＝7.4Hz，J2＝7.5Hz，J3＝7.5Hz)。
实例9.13d：(±)-内-6-甲酰基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001322
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(d，1H，J＝6.3Hz)，4.05-3.93(m，4H)，2.34-2.19(m，2H)，2.15-2.06(m，3H)，1.91-1.76(m，2H)。
实例9.13e：(±)-外-6-甲酰基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001323
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.27(d，1H，J＝4.0Hz)，4.08-4.02(m，1H)，3.99-3.91(m，3H)，2.13-1.99(m，4H)，1.90(dd，1H，J1＝12.7Hz，J2＝8.0Hz)，1.72(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝8.7Hz)，1.59-1.50(m，1H)。
实例9.14：制备中间物(±)-内-6-乙烯基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001331
在室温下向溴化甲基三苯基鏻(2.55g，7.14mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加正丁基锂(7.14mmol，4.46mL于己烷中的1.6M溶液)。2h后，在室温下将内-6-甲酰基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环](1.0g，5.95mmol)于8mL THF中的溶液添加至反应混合物中，且将其搅拌过夜。将产物萃取至正己烷中。在减压下移除溶剂。SiO2管柱层析(0-20％ EtOAc/正己烷)得到呈油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.87(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝10.2Hz，J3＝8.6Hz)，5.30(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝2.0Hz，J3＝1.0Hz)，5.18(ddd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝2.0Hz，J3＝1.0Hz)，4.00-3.88(m，4H)，2.12-2.02(m，1H)，1.90(dd，1H，J1＝14.5Hz，J2＝10.3Hz)，1.80-1.56(m，5H)。
实例9.14a：制备中间物(±)-外-6-乙烯基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001332
以与实例9.14中所述相似的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.35(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝10.2Hz，J3＝8.6Hz)，5.05(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝1.5Hz，J3＝0.4Hz)，4.96(dd，1H，J1＝10.3Hz，J2＝1.6Hz)，4.06-4.00(m，1H)，3.99-3.88(m，3H)，1.98-1.88(m，1H)，1.84(dd，1H，J1＝12.1Hz，J2＝8.1Hz)，1.66(dd，1H，J1＝14.2Hz，J2＝8.8Hz)，1.56-1.43(m，4H)。
实例9.14b：制备中间物(±)-内-6-(1-丙烯基)-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001341
以与实例9.14中所述相似的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.75-5.68(m，1H)，5.52-5.47(m，1H)，3.99-3.88(m，4H)，2.06-1.96(m，1H)，1.89-1.70(m，5H)，1.68-1.52(m，4H)。
实例9.14c：制备中间物(±)-内-6-环丙基-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001342
以与实例9.12a中所述相似的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.02-3.88(m，4H)，2.09-1.99(m，1H)，1.91-1.50(m，3H)，1.48-1.39(m，2H)，1.22-1.17(m，1H)，0.78-0.71(m，1H)，0.65-0.52(m，2H)，0.33-0.26(m，2H)。
实例9.15：制备酮中间物
通用反应流程：
Figure BDA0000080902610001343
在室温下以催化量的TsOH处理经保护的酮于丙酮/H2O(4/1)中的溶液。将溶液搅拌过夜。在真空中移除丙酮，且以己烷萃取产物(3次)。将所组合的有机层以5％ NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且在真空中浓缩以得到产物酮。
实例9.15a：(±)-外-6-甲基-双环[3.1.0]己烷-2酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.14-1.98(m，4H)，1.85(q，1H，J＝4.8Hz)，1.52(dd，1H，J1＝5.0Hz，J2＝2.5Hz)，1.36-1.30(m，1H)，1.12(d，3H，J＝6.0Hz)。
实例9.15b：(±)-内-6-甲基-双环[3.1.0]己烷-2酮
Figure BDA0000080902610001352
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.32-2.21(m，2H)，2.13-2.08(m，1H)，1.97-1.84(m，3H)，1.55-1.48(m，1H)，1.15(d，3H，J＝6.6Hz)。
实例9.15c：(±)-内-6-乙基-双环[3.1.0]己烷-2酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.34-2.20(m，2H)，2.15(q，1H，J＝6.0Hz)，2.00-1.87(m，3H)，1.48-1.36(m，3H)，1.04(t，3H，J＝6.5Hz)。
实例9.15d：(±)-内-6-乙烯基-双环[3.1.0]己烷-2酮
Figure BDA0000080902610001361
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.67(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝10.3Hz，J3＝8.5Hz)，5.37(dt，1H，J1＝17.0Hz，J2＝1.4Hz)，5.27(dt，1H，J1＝10.3Hz，J2＝1.5Hz)，2.32-2.21(m，3H)，2.20-2.14(m，1H)，2.10-2.07(m，1H)，2.03-1.93(m，2H)。
实例9.15e：(±)-6-螺环丙基-双环[3.1.0]己烷-2酮
Figure BDA0000080902610001362
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.33(t，1H，J＝5.0Hz)，2.26-2.04(m，4H)，1.99-1.91(m，1H)，1.03(t，2H，J＝7.2Hz)，0.88-0.78(m，2H)。
实例9.15f：(±)-外-6-乙烯基-双环[3.1.0]己烷-2酮
Figure BDA0000080902610001363
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.35(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝10.2Hz，J3＝8.5Hz)，5.15(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝1.2Hz，J3＝0.4Hz)，4.99(dd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝1.1Hz)，2.20-2.05(m，5H)，1.95-1.91(m，1H)，1.83(q，1H，J1＝2.5Hz)。
实例9.15g：(±)-内-6-(1-丙烯基)-双环[3.1.0]己烷-2酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.82-5.75(m，1H)，5.33-5.26(m，1H)，2.30-1.89(m，7H)，1.76-1.70(m，3H)。
实例9.15h：(±)-内-6-环丙基-双环[3.1.0]己烷-2酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.32-2.09(m，5H)，1.86-1.82(m，1H)，1.16-1.09(m，1H)，0.71-0.65(m，1H)，0.61-0.56(m，2H)，0.39-0.29(m，2H)。
实例9.16：制备(±)-外-1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001373
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：207.2[M+H]+，229.4[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.37-4.31(m，2H)，2.97(dd，1H，J1＝17.1Hz，J2＝5.7Hz)，2.86(d，1H，J＝17.1Hz)，2.01-1.97(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.1Hz)，1.13(d，3H，J＝6.1Hz)，0.78-0.72(m，1H)。
实例9.17：制备(±)-外-1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：179.1[M+H]+，201.5[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.02(dd，1H，J1＝18.5Hz，J2＝6.3Hz)，2.91(d，1H，J＝18.5Hz)，2.09(dd，1H，J1＝5.6Hz，J2＝2.2Hz)，1.78(dd，1H，J1＝9.7Hz，J2＝5.9Hz)，1.17(d，3H，J＝6.0Hz)，0.74(qdd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝3.0Hz，J3＝3.0Hz)。
实例9.18：制备(±)-外-1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-外-1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001382
以与实例9.1步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：178.1[M+H]+，200.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.84(dd，1H，J1＝18.0Hz，J2＝6.4Hz)，2.69(d，1H，J＝18.0Hz)，1.97(dd，1H，J1＝5.8Hz，J2＝2.3Hz)，1.68(dd，1H，J1＝9.5Hz，J2＝6.0Hz)，1.08(d，3H，J＝6.0Hz)，0.63(qdd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝3.0Hz，J3＝3.0Hz)。
步骤B：制备(±)-外-1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001391
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：160.2[M+H]+，319.1[2M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.80(dd，1H，J1＝15.9Hz，J2＝4.4Hz)，2.71(d，1H，J＝15.9Hz)，2.04-1.97(m，2H)，1.05(d，3H，J＝6.1Hz)，0.72-0.65(m，1H)。
步骤C：制备(±)-外-1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001392
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：203.5[M+H]+，225.4[M+Na]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.89(ddd，1H，J1＝16.2Hz，J2＝4.7Hz，J3＝1.6Hz)，2.81(d，1H，J＝16.2Hz)，2.02-1.98(m，2H)，1.08(d，3H，J＝6.1Hz)，0.70(qdd，1H，J1＝6.1Hz，J2＝3.0Hz，J3＝3.0Hz)。
实例9.19：制备(±)-内-1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001393
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：207.1[M+H]+，229.2[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.37-4.30(m，2H)，2.92(dd，1H，J1＝17.5Hz，J2＝6.8Hz)，2.65(d，1H，J＝17.5Hz)，2.33(t，1H，J＝6.8Hz)，2.33(dd，1H，J1＝15.0Hz，J2＝6.8Hz)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz)，1.39-1.30(m，1H)，0.71(d，3H，J＝6.5Hz)。
实例9.20：制备(±)-内-1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001401
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：179.1[M+H]+，357.1[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.89(dd，1H，J1＝17.3Hz，J2＝6.7Hz)，2.64(d，1H，J＝17.2Hz)，2.30-2.18(m，2H))，1.34(qdd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝7.0Hz，J3＝7.0Hz).0.69(d，3H，J＝6.4Hz)。
实例9.21：制备(±)-内-1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-内-1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
以与实例9.2步骤E中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：178.1[M+H]+，355.2[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.88(dd，1H，J1＝16.5Hz，J2＝4.8Hz)，2.66(d，1H，J＝16.8Hz)，2.30-2.22(m，2H))，1.32(qdd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝7.0Hz，J3＝7.0Hz).0.69(d，3H，J＝6.4Hz)。
步骤B：制备(±)-内-1-甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001411
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：160.1[M+H]+，319.4[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.84(dd，1H，J1＝16.6Hz，J2＝6.7Hz)，2.59(d，1H，J＝16.6Hz)，2.36-2.27(m，2H))，1.39(qdd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝7.0Hz，J3＝7.0Hz).0.69(d，3H，J＝6.4Hz)。
步骤C：制备(±)-内-1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001412
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：203.4[M+H]+，405.4[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.18(dd，1H，J1＝17.3Hz，J2＝6.5Hz)，2.95(d，1H，J＝17.4Hz)，2.60-2.53(m，2H))，1.67(qdd，1H，J1＝6.5Hz，J2＝7.0Hz，J3＝7.0Hz).0.82(d，3H，J＝6.5Hz)。
实例9.22：制备(±)-内-1-乙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001413
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：221.3[M+H]+，243.3[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.38-4.30(m，2H)，2.92(dd，1H，J1＝17.5Hz，J2＝6.9Hz)，2.65(d，1H，J＝17.5Hz)，2.35(ddd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝6.2Hz，J3＝1.3Hz)，2.21(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝6.7Hz)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，1.23-1.17(m，1H)，1.11-1.01(m，1H)，0.91-0.83(m，4H)。
实例9.23：制备(±)-内-1-乙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：193.0[M+H]+，215.0[M+Na]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.80(dd，1H，J1＝17.2Hz，J2＝6.8Hz)，2.49(d，1H，J＝17.2Hz)，2.24(ddd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝6.2Hz，J3＝1.0Hz)，2.15(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝6.4Hz)，1.18-1.11(m，1H)，1.03-0.93(m，1H)，0.81(t，3H，J＝6.9Hz)，0.77-0.68(m，1H)。
实例9.24：制备(±)-内-1-乙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-内-1-乙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001422
以与实例9.1步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：192.0[M+H]+，383.2[2M+H]+。
步骤B：制备(±)-内-1-乙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001431
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：174.1[M+H]+，347.4[2M+H]+。
步骤C：制备(±)-内-1-乙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001432
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：217.1[M+H]+，433.1[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.91(dd，2H，J1＝14.6Hz，J2＝6.1Hz)，2.07-2.03(m，1H)，1.88-1.79(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.17(dd，1H，J1＝7.7Hz，J2＝4.7Hz)，1.09(t，3H，J＝7.4Hz)，0.56(dd，1H，J1＝4.2Hz，J2＝3.2Hz)。
实例9.25：制备(±)-内-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：219.2[M+H]+，241.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.31-5.23(m，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.39-4.31(m，2H)，2.99(dd，1H，J1＝17.5Hz，J2＝6.7Hz)，2.76(d，1H，J＝17.5Hz)，2.60(ddd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝6.0Hz，J3＝1.2Hz)，2.42(dd，1H，J1＝15.0Hz，J2＝6.0Hz)，1.99(ddd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝8.0Hz，J3＝8.0Hz)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)。
实例9.26：制备(±)-内-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：191.2[M+H]+，381.3[2M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.25(dd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝2.3Hz)，4.99(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝2.4Hz)，4.85(ddd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝10.4Hz，J3＝9.2Hz)，2.88(dd，1H，J1＝17.3Hz，J2＝6.6Hz)，2.57-2.50(m，2H)，2.39(dd，1H，J1＝14.5Hz，J2＝6.2Hz)，1.94(ddd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝8.4Hz，J3＝8.4Hz)。
实例9.27：制备(±)-内-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-内-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
以与实例9.1步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：190.2[M+H]+，379.2[2M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.25(dd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝2.3Hz)，4.98(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝2.4Hz)，4.90-4.81(m，1H)，2.88(bd，1H，J＝13.6Hz)，2.64-2.49(m，2H)，2.40(dd，1H，J1＝13.7Hz，J2＝6.9Hz)，1.92(ddd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝8.4Hz，J3＝8.4Hz)。
步骤B：制备(±)-内-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：172.3[M+H]+，343.3[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.30(dd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝2.0Hz)，5.08(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝2.0Hz)，4.93(ddd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝10.4Hz，J3＝8.5Hz)，2.96(dd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝6.7Hz)，2.73(d，1H，J＝16.9Hz)，2.60-2.49(m，2H)，2.03(ddd，1H，J1＝8.3Hz，J2＝8.3Hz，J3＝8.3Hz)。
步骤C：制备(±)-内-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001452
以与实例9.1步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：215.2[M+H]+，429.3[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.30-5.25(m，1H)，5.07-4.99(m，2H)，3.05(dd，1H，J1＝16.6Hz，J2＝6.6Hz)，2.82(d，1H，J＝16.6Hz)，2.62(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝6.1Hz)，2.55(dd，1H，J1＝13.5Hz，J2＝7.0Hz)，2.06-2.00(m，1H)。
实例9.28：制备(±)-内-1-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001461
如实例9.4步骤F中所述经HPLC纯化从非对映异构体的混合物获得标题化合物。MS：m/z(ES+)：301[M+Na]+，279[M+H]+，251[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ7.2-7.05(m，2H)，7.03(t，1H，J＝6.8)，6.97(d，2H，J＝7.4)，3.0-2.8(m，1H)，2.77(d，1H，J＝16.7)，2.5-2.3(m，3H)，2.02(dd，1H，J1＝14.5，J2＝8.9)，1.55-1.45(m，1H)。
实例9.29：制备(±)-外-1-丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
步骤A：制备(±)-外-6-丙基-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001462
以与实例9.2步骤B中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ4.21(d，1H，J＝4.8)，1.95-1.80(m，1H)，1.67(dd，1H，J1＝12.5，J2＝8.2)，1.53(dd，1H，J1＝14.2，J2＝8.3)，1.48-1.28(m，4H)，1.20-1.05(m，3H)，0.88(t，3H，J＝7.3)，0.37(七重峰，1H，J＝3.3)。含有约30％(±)-内-6-正丙基-双环[3.1.0]己-2-醇。
步骤B：制备(±)-外-6-丙基-双环[3.1.0]己-2-酮
以与实例9.2步骤C中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ2.15-1.95(m，4H)，1.9-1.8(m，1H)，1.53(d，1H，J＝5.0)，1.50-1.35(m，2H)，1.35-1.25(m，3H)，0.91(t，3H，J＝7.3)。含有约30％(±)-内-6-正丙基-双环[3.1.0]己-2-酮。
步骤C：制备(±)-外-1-丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001472
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：257[M+Na]+，235[M+H]+，189[M-OEt]+；1H NMR(CDCl3)：δ4.25(q，2H，J＝7.1，OCH2)，2.86(dd，1H，J1＝17.1，J2＝6.2)，2.74(d，1H，J＝17.1)，1.95-1.90(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.40-1.10(m，7H，包括1.27(t，3H，J＝7.2))，0.85(t，3H，J＝7.2)，0.60(七重峰，1H，J＝3.4)。含有约30％(±)-内-1-正丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯。
实例9.30：制备(±)-外-1-丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001473
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：229[M+Na]+，207[M+H]+，189[M-OH]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.95-2.85(m，1H)，2.79(d，1H，J＝16.8)，2.00-1.90(m，2H)，1.47(m，2H，J＝7.1)，1.40-1.25(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.3)，0.63(m，1H，J＝3.4)。
实例9.31：制备(±)-外-1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-外-1-丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001481
以与实例9.2步骤E中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：206[M+H]+，189[M-NH2]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.92(dd，1H，J1＝16.4，J2＝5.8)，2.82(d，1H，J＝16.5)，2.05-1.90(m，2H)，1.47(五重峰，2H，J＝7.1)，1.38-1.28(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.3)，0.66(七重峰，1H，J＝3.3)。
步骤B：制备(±)-外-1-丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001482
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：188[M+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.88(dd，1H，J1＝16.3，J2＝6.0)，2.76(d，1H，J＝16.2)，2.1-2.0(m，2H)，1.47(五重峰，2H，J＝7.3)，1.40-1.28(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.3)，0.71(七重峰，1H，J＝3.3)。
步骤C：制备(±)-外-1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：231[M+H]+，203[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ3.00(dd，1H，J1＝10.1，J2＝6.1)，2.91(d，1H，J＝16.2)，2.07(m，2H)，1.50(六重峰，2H，J＝7.3)，1.35(七重峰，2H，J＝7.0)，0.99(t，3H，J＝6.1)，0.74(七重峰，1H，J＝3.3)。
实例9.32：制备(±)-内-1-丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001492
使用实例9.29步骤C中所述的非对映异构体混合物，以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：229[M+Na]+，207[M+H]+，189[M-OH]+。
实例9.33：制备(±)-内-1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-内-1-丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001493
以与实例9.2步骤E中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：206[M+H]+，189[M-NH2]+；1H NMR(CDCl3)：δ6.45(br s，1H)，5.95(br s，1H)，2.93(dd，1H，J1＝16.6，J2＝6.6)，2.68(d，1H，J＝16.6)，2.4-2.3(m，2H)，1.4-1.2(m，3H)，1.15-1.00(m，1H)，0.88-0.78(m，4H)。
步骤B：制备(±)-内-1-丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001501
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：188[M+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.85(dd，1H，J1＝16.6，J2＝6.6)，2.60(d，1H，J＝16.6)，2.4-2.3(m，2H)，1.45-1.20(m，3H)，1.15-1.05(m，1H)，0.90-0.80(m，3H)，0.78-0.65(m，1H)。
步骤C：制备(±)-内-1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001502
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：231[M+H]+，203[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.97(dd，1H，J1＝10.2，J2＝6.4)，2.72(d，1H，J＝18.3)，2.40-2.34(m，2H)，1.42-1.28(m，3H)，1.20-1.11(m，1H)，0.86-0.77(m，4H包括0.85(t，3H，J＝7.4))。
实例9.34：制备(±)-外-1-丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
步骤A：制备(±)-(E)-2-(辛-3-烯基)-环氧乙烷
Figure BDA0000080902610001511
在室温下，将2-(丁-3-烯基)环氧乙烷(1.000g，10.2mmol)和己-1-烯(9.12g，102mmol)与Zhan催化剂-1(0.057g，0.086mmol)在密封闪烁瓶中一起搅拌24小时。在减压下移除溶剂，且通过管柱层析法(0-10％ EtOAc/正己烷/二氧化硅)纯化残余物以得到呈无色油状的(±)-(E)-2-(辛-3-烯基)环氧乙烷。1H NMR(CDCl3)：δ5.5-5.4(m，2H)，3.0-2.9(m，1H)，2.8-2.7(m，1H)，2.5-2.45(m，1H)，2.2-2.1(m，2H)，1.99(q，2H，J＝5.7)，1.65-1.55(m，2H)，1.35-1.25(m，4H)，0.95-0.85(m，3H)。含有约20％(Z)-2-(辛-3-烯基)环氧乙烷。
步骤B：制备(±)-外-6-丁基-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001512
以与实例9.2步骤B中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ4.21(d，1H，J＝4.8)，1.95-1.80(m，1H)，1.69(dd，1H，J1＝12.6，J2＝8.0)，1.54(dd，1H，J1＝11.6，J2＝5.7)，1.48-1.25(m，6H)，1.25-1.05(m，3H)，0.95-0.85(m，3H)，0.36(七重峰，1H，J＝3.3)。含有约20％(±)-内-6-正丁基-双环[3.1.0]己-2-醇。
步骤C：制备(±)-外-6-丁基-双环[3.1.0]己-2-酮
以与实例9.2步骤C中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ2.15-1.95(m，4H)，1.9-1.8(m，1H)，1.54(t，1H，J＝2.4)，1.45-1.20(m，7H)，0.95-0.85(m，3H)。含有约20％(±)-内-6-正丁基-双环[3.1.0]己-2-酮。
步骤D：制备(±)-外-1-丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001522
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：249[M+H]+，203[M-OEt]+；1H NMR(CDCl3)：δ4.30(q，2H，J＝7.2，OCH2)，2.91(dd，1H，J1＝17.0，J2＝6.2)，2.79(d，1H，J＝17.0)，1.98-1.93(m，1H)，1.89(dd，1H，J1＝9.8，J2＝6.0)，1.45-1.10(m，9H，包括1.32(t，3H，J＝7.1))，0.87(t，3H，J＝6.8)，0.70-0.60(m，1H)。含有约30％(±)-内-1-正丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯。
实例35：制备(±)-外-1-丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001523
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：221[M+H]+，203[M-OH]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.95-2.85(m，1H)，2.78(d，1H，J＝16.9)，2.00-1.90(m，2H)，1.5-1.25(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.0)，0.62(七重峰，1H，J＝3.3)。
实例36：制备(±)-外-1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-外-1-丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001531
以与实例9.2步骤E中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：220[M+H]+，203[M-NH2]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.92(dd，1H，J1＝16.4，J2＝5.9)，2.82(d，1H，J＝16.0)，2.05-1.90(m，2H)，1.50-1.30(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.0)，0.65(七重峰，1H，J＝3.3)。
步骤B：制备(±)-外-1-丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001532
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：202[M+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.89(dd，1H，J1＝16.3，J2＝6.0)，2.76(d，1H，J＝16.2)，2.1-2.0(m，2H)，1.50-1.30(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.0)，0.70(七重峰，1H，J＝3.3)。
步骤C：制备(±)-外-1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001541
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：245[M+H]+，217[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.99(dd，1H，J1＝10.2，J2＝6.0)，2.90(d，1H，J＝16.2)，2.10-2.00(m，2H)，1.49-1.32(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.0)，0.72(七重峰，1H，J＝3.3)。
实例9.37：制备(±)-内-1-丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001542
使用实例9.34步骤D中所述的非对映异构体混合物，以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：221[M+H]+，203[M-OH]+。
实例9.38：制备(±)-内-1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-内-1-正丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001543
使用实例9.36步骤D中所述的非对映异构体混合物，以与实例9.2
步骤E中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：220[M+H]+，203[M-NH2]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.87(dd，1H，J1＝16.7，J2＝6.3)，2.66(d，1H，J＝16.7)，2.35-2.20(m，2H)，1.35-1.15(m，5H)，1.15-1.05(m，1H)，0.85-0.70(m，4H)。
步骤B：制备(±)-内-1-丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001551
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：202[M+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.86(dd，1H，J1＝16.5，J2＝6.5)，2.60(d，1H，J＝16.4)，2.4-2.3(m，2H)，1.4-1.1(m，6H)，0.85-0.79(m，3H)，0.78-0.68(m，1H)。
步骤C：制备(±)-内-1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001552
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：245[M+H]+，217[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.97(dd，1H，J1＝10.0，J2＝6.4)，2.78(d，1H，J＝16.6)，2.38(五重峰，2H，J＝5.4)，1.40-1.14(m，6H)，0.85-0.79(m，3H)，0.88-0.79(m，4H包括0.81(t，3H，J＝7.2))。
实例9.39：制备(±)-内-1-戊基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
步骤A：制备(±)-内-6-正戊基-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001561
以与实例9.2步骤B中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ4.17(dd，1H，J1＝5.0，J2＝1.0)，2.15-2.00(m，1H)，1.80-1.45(m，3H)，1.40-1.25(m，8H)，1.22-1.15(m，3H)，0.95-0.85(m，3H)，0.75(五重峰，1H，J＝8.4)。
步骤B：制备(±)-内-6-戊基-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001562
以与实例9.2步骤C中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ2.35-2.20(m，2H)，2.14(dd，1H，J1＝11.8，J2＝5.9)，2.05-1.85(m，3H)，1.50-1.20(m，9H)，0.95-0.85(m，3H)。
步骤C：制备(±)-内-1-戊基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001563
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：263[M+H]+，217[M-OEt]+；1H NMR(CDCl3)：δ4.40-4.30(m，2H)，2.91(dd，1H，J1＝17.5，J2＝6.8)，2.66(d，1H，J＝17.5)，2.33(ddd，1H，J1＝7.7，J2＝6.2，J3＝1.2)，2.20(dd，1H，J1＝14.6，J2＝6.5)，1.35-1.15(m，10H)，1.10-0.95(m，1H)，0.87(t，3H，J＝6.9)。
实例9.40：制备(±)-内-1-戊基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001571
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：235[M+H]+，217[M-OH]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.86(dd，1H，J1＝17.2，J2＝6.7)，2.40(d，1H，J＝17.2)，2.33-2.28(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.40-1.15(m，7H)，1.13-1.05(m，1H)，0.88-0.82(m，3H)，0.82-0.73(m，1H)。
实例9.41：制备(±)-内-1-戊基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-内-1-戊基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001572
以与实例9.2步骤E中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：234[M+H]+，217[M-NH2]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.89(dd，1H，J1＝16.8，J2＝6.2)，2.67(d，1H，J＝16.8)，2.35-2.25(m，2H)，1.40-1.15(m，7H)，1.15-1.05(m，1H)，0.90-0.70(m，4H)。
步骤B：制备(±)-内-1-戊基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001581
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：216[M+H]+。
步骤C：制备(±)-内-1-戊基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001582
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：260[M+H]+，232[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.96(dd，1H，J1＝16.5，J2＝6.4)，2.75(d，1H，J＝16.5)，2.40-2.33(m，2H)，1.40-1.12(m，8H)，0.86-0.78(m，4H)。
实例9.42：制备(±)-外-1-异丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
步骤A：制备(±)-外-6-异丙基-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001583
以与实例9.2步骤B中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ4.19(d，1H，J＝4.8)，1.94-1.85(m，2H)，1.65(dd，1H，J1＝12.5，J2＝8.2)，1.53(dd，1H，J1＝14.2，J2＝8.4)，1.36-1.26(m，1H)，1.22-1.20(m，1H)，1.14-1.12(m，1H)，0.95-0.87(m，7H)，0.37(m，1H)。
步骤B：制备(±)-外-6-异丙基-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001591
以与实例9.2步骤C中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ2.07-1.93(m，4H)，1.86-1.84(m，1H)，1.53(d，1H，J＝5.2)，1.05-1.02(m，2H)，0.98(d，3H，J＝5.1)，0.93(d，3H，J＝5.7)。
步骤C：制备(±)-外-1-异丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001592
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：235[M+H]+，189[M-OEt]+；1H NMR(CDCl3)：δ4.33(q，2H，J＝5.9)，2.90(dd，1H，J1＝17.1，J2＝5.3)，2.77(d，1H，J＝17.1)，1.91-1.89(m，1H)，1.30(t，3H，J＝10.1)，1.24-1.19(m，1H)，1.06-1.03(m，1H)，0.97(d，6H，J＝11.5)，0.45(m，1H)。
实例9.43：制备(±)-外-1-异丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001593
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：207[M+H]+，189[M-OH]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.95-2.93(m，1H)，2.90(d，1H，J＝16.7)，2.00(m，2H)，1.08-1.03(m，7H(包括d，6H，J＝12.4))，0.43(七重峰，1H，J＝4.1)。
实例9.44：制备(±)-外-1-异丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
将(±)-外-6-异丙基-双环[3.1.0]己-2-酮(0.200g，1.45mmol)和1H-四唑-5-甲酸乙酯钠盐(0.238mg，1.45mmol)溶解于DMF(5mL)中，且冷却至0℃。缓慢添加叔丁氧化钾(于THF中1.0M，3.20mL，3.20mmol)，且在0℃将所得溶液搅拌1小时。接着缓慢添加盐酸(3.0N，1.00mL，2.90mmol)，随后逐滴添加单水合肼(0.080mL，1.67mmol)。使反应混合物温至室温且搅拌过夜。在减压下移除DMF，且将反应混合物溶解于DMSO(5mL)中，通过HPLC纯化以得到呈灰白色固体状的(±)-外-1-异丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯。MS：m/z(ES+)：231[M+H]+，203[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.83(dd，1H，J1＝14.6，J2＝5.6)，2.65(d，1H，J＝16.1)，1.95-1.86(m，2H)，0.81-0.88(m，7H(包括d，6H，J＝12.9))，0.31(七重峰，1H，J＝3.3)。
实例9.45：制备(±)-外-1-异丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
步骤A：制备(±)-外-6-异丙基-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001611
以与实例9.2步骤B中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ4.22(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.72-1.45(m，4H)，1.40-1.20(m，1H)，1.20-1.16(m，1H)，1.15-1.00(m，2H)，0.97-0.83(m，6H)0.37(七重峰，1H)。含有约30％(±)-内-6-异丁基-双环[3.1.0]己-2-醇。
步骤B：制备(±)-外-6-异丁基-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001612
以与实例9.2步骤C中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ2.13-1.97(m，4H)，1.88-1.82(m，1H)，1.74-1.66(m，1H)，1.55-1.51(d，1H，J＝5.1)，1.32-1.23(m，2H)，1.15-1.07(m，1H)0.95(d，3H，J＝2.5)，0.92(d，3H，J＝2.5)。含有约30％(±)-内-6-异丁基-双环[3.1.0]己-2-酮。
步骤C：制备(±)-外-1-异丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001613
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：249[M+H]+，203[M-OEt]+；1H NMR(CDCl3)：δ4.30(q，2H，J＝7.1)，2.91(dd，1H，J1＝17.0，J2＝6.2)，2.77(d，1H，J＝17.0)，1.98-1.93(m，2H)，1.59-1.49(m，1H)，1.43-1.34(t，3H，J＝6.9)，1.24-1.15(m，1H)，0.85(m，7H)，0.64-0.57(m，1H)。含有约30％(±)-内-1-异丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯。
实例9.46：制备(±)-外-1-异丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001621
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：221[M+H]+，203[M-OH]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.95-2.90(m，1H)，2.80(d，1H，J＝16.9)，1.96(m，2H)，1.78-1.72(m，1H)，1.26-1.23(m，2H)，0.98-0.94(m，6H)，0.62(七重峰，1H，J＝3.3)。
实例9.47：制备(±)-外-1-异丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001622
以与实例9.44中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：245[M+H]+，217[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.99(dd，1H，J1＝16.2，J2＝5.6)，2.91(d，1H，J＝16.0)，2.10-2.00(m，2H)，1.78-1.71(m，1H)，1.30-1.23(m，2H)，0.96(m，6H)，0.73(七重峰，1H，J＝3.2)。
实例9.48：制备(±)-内-1-异丁基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
使用实例9.45步骤C中所述的非对映异构体混合物，以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：221[M+H]+，203[M-OH]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.94-2.88(dd，1H，J＝6.7)，2.65(d，1H，J＝17.5)，2.35-2.24(m，2H)，1.63-1.54(m，1H)，1.34-1.27(m，1H)，1.07-0.98(m，1H)，0.90(d，3H，J＝6.6)，0.84(d，3H，J＝6.6)，0.66(七重峰，1H，J＝3.1)。
实例9.49：制备(±)-内-1-异丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001632
使用实例9.45步骤B中所述的非对映异构体混合物，以与实例9.44中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：245[M+H]+，217[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ2.84(dd，1H，J1＝16.5，J2＝6.6)，2.62(d，1H，J＝16.6)，2.38(m，2H)，1.50-1.43(m，1H)，1.22-1.18(m，1H)，1.00-0.94(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.6)，0.70(d，3H，J＝6.6)，0.59-0.52(m，1H)。
实例9.50：制备(±)-内-1-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-重氮环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(Z)-5-苯基戊-4-烯酸乙酯
Figure BDA0000080902610001633
在室温下将溴化3-乙氧基羰基丙基三乙基鏻(5.488g，12.00mmol)、苯甲醛(3.820g，36.00mmol)和叔丁氧化钾(4.040g，36.00mmol)溶解于MTBE(300mL)中且搅拌过夜。以水(1×100mL)洗涤反应混合物且以MTBE(3×100mL)萃取水相。在减压下从所组合的有机相中移除溶剂，且通过管柱层析法(0-10％ EtOAc/正己烷，二氧化硅)纯化所得油状物，以得到呈淡黄色油状物的(Z)-5-苯基戊-4-烯酸乙酯。1H NMR(CDCl3)：δ7.36-7.31(m，2H)，7.28-7.21(m，3H)，6.47(d，1H，J＝11.6，Ph-CH)，5.63(dt，1H，J1＝11.6，J2＝7.2)，4.14(q，2H，J＝7.2)，2.66(dq，2H，J1＝7.3，J2＝1.7)，2.43(t，2H，J＝7.6)，1.24(t，3H，J＝7.1)。含有约33％(E)-5-苯基戊-4-烯酸乙酯。
步骤B：制备(Z)-5-苯基戊-4-烯醛
Figure BDA0000080902610001641
在N2下将(Z)-5-苯基戊-4-烯酸乙酯(1.600g，7.833mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中且冷却至-78℃。添加DIBAL(于己烷中1M，9mL，9.0mmol)，且将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。缓慢添加甲醇(25mL)来中止过量DIBAL。将所得溶液倾入酒石酸钠/钾的饱和溶液(400mL)中。另外添加己烷(150mL)且在室温下将混合物搅拌过夜。收集有机相，且在减压下移除溶剂。通过管柱层析法(0-20％ EtOAc/正己烷，二氧化硅)纯化所得油状物以得到呈淡黄色油状的(Z)-5-苯基戊-4-烯醛。1HNMR(CDCl3)：δ9.77(s，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.25-7.21(m，3H)，6.49(d，1H，J＝11.5)，5.62(dt，1H，J1＝11.6，J2＝7.2，Ph-CHCH)，2.70-2.62(m，2H)，2.60-2.55(m，2H)。含有约16％的(E)-5-苯基戊-4-烯醛。
步骤C：制备(Z)-2-(4-苯基丁-3-烯基)环氧乙烷
Figure BDA0000080902610001651
将(Z)-5-苯基戊-4-烯醛(0.475g，2.97mmol)和二溴甲烷(0.626g，3.60mmol)溶解于THF(20mL)中，且冷却至-78℃，在氩气下经5分钟逐滴添加正丁基锂(于己烷中1.6M，2.0mL，3.20mmol)。使所得混合物缓慢温至室温且搅拌过夜。将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中，以MTBE(2×30mL)萃取且在减压下移除溶剂。通过管柱层析法(0-20％ EtOAc/正己烷，二氧化硅)纯化所得油状物以得到呈淡黄色油状的(Z)-2-(4-苯基丁-3-烯基)环氧乙烷。1H NMR(CDCl3)：δ7.32-7.27(m，2H)，7.25-7.19(m，3H)，6.47(d，1H，J＝11.7)，5.68(J1＝11.6，J2＝7.3)，2.97-2.93(m，1H)，2.77-2.74(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.53-2.48(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)。含有约18％(E)-2-(4-苯基丁-3-烯基)环氧乙烷。
步骤D：制备(±)-内-6-苯基-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001652
以与实例9.2步骤B中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.31-7.17(m，5H)，4.20(d，1H，J＝5.2)，2.20(t，1H，J＝8.6)，2.13-2.03(m，2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.78-1.63(m，2H)，0.51-0.40(m，1H，Ph-CH)。
步骤E：制备(±)-内-6-苯基-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001661
以与实例9.2步骤C中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.32-7.24(m，5H)，2.80(t，1H，J＝8.6)，2.45-2.36(m，1H)，2.32-2.15(m，2H)，2.08-1.82(m，2H)，0.98-0.86(m，1H，Ph-CH)。
步骤F：制备(±)-内-1-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-重氮环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001662
以与实例9.44中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：265[M+H]+，237[M-N2+H]+；1H NMR(CD3OD)：δ7.50-6.90(m，5H)，3.05-2.96(dd，1H，J1＝16.4，J2＝6.3)，2.84-2.76(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.64(t，1H，J＝8.1)，1.40-1.25(m，1H)。
实例9.51：制备(±)-外-1-苯氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：叔丁基-二甲基-(5-环氧乙烷基-戊-2-烯氧基)-硅烷
Figure BDA0000080902610001663
以与实例9.2步骤A中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.65(1H，dt，J＝15.3，6.2Hz)，5.57(1H，dt，J＝15.3，4.9Hz)，4.11(2H，m)，2.91(1H，m)，2.73(1H，m)，2.46(1H，dd，J＝5.0，2.7Hz)，2.19(2H，m)，1.61(2H，m)，0.89(9H，s)，0.05(6H，s)。
步骤B：制备(±)-外-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001671
在-78℃下通过向TMP(17.5g，124mmol)于t-BuOMe(400mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(于己烷中2.5M，51mL，124mmol)来产生LiTMP。将淡黄色LiTMP溶液缓慢温至0℃。在0℃下通过套管向叔丁基-二甲基-(5-环氧乙烷基-戊-2-烯氧基)-硅烷(15.0g，62mmol)于t-BuOMe(200mL)中的搅拌溶液中逐滴添加LiTMP溶液。在周围温度下将所得混合物搅拌18h，且接着以MeOH(20mL)中止。将反应浓缩至总体积为300mL，且以NH4Cl(饱和水溶液，3×150mL)和盐水(150mL)洗涤溶液。将有机物经MgSO4干燥，过滤，浓缩且在硅胶管柱上纯化(梯度：己烷中5％ EtOAc至己烷中30％ EtOAc)以得到呈淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.25(1H，d，J＝4.8Hz)，3.49(1H，dd，J＝10.8，6.2Hz)，3.44(1H，dd，J＝10.8，6.4Hz)，1.93(1H，m)，1.72(1H，dd，J＝12.6，8.1Hz)，1.57(1H，dd，J＝14.5，8.4Hz)，1.38-1.24(4H，m)，0.89(9H，s)，0.71(1H，m)，0.04(6H，s)。
步骤C：制备(±)-外-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001672
在周围温度下将TPAP(0.181g，0.52mmol)添加至(±)-外-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-双环[3.1.0]己-2-醇(2.5g，10.3mmol)、NMO(2.4g，20.6mmol)和
Figure BDA0000080902610001681
MS(3g)于CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌3h，通过硅藻土过滤，倾于硅胶上且以Et2O/CH2Cl2(1∶1)洗提。在真空中蒸发有机溶剂以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.69(1H，dd，J＝10.8，4.8Hz)，3.58(1H，dd，J＝10.8，5.3Hz)，2.15(1H，m)，2.05(4H，m)，1.72(1H，m)，1.51(1H，m)，0.87(9H，s)，0.04(6H，s)。
步骤D：制备(±)-外-1-羟甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001682
在室温、N2下，向酮(2.2g，9.2mmol)和草酸二乙酯(1.35g，9.2mmol)于EtOH(35mL)中的溶液中添加KOt-Bu于THF中的溶液(10.1mL 1M溶液，10.1mmol)中。将反应搅拌4h，搅拌时添加于水(4mL)中的盐酸肼(0.756g，11mmol)。在室温下将反应混合物搅拌20h，且通过添加HCl(6N水溶液)酸化至pH值约为3。在真空中移除挥发物且以EtOAc(50mL)和H2O(50mL)稀释所得固体。分离各层且以EtOAc反萃取水相。将经组合的有机物以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物。所述化合物无需进一步纯化直接用于下一反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，3.41(1H，dd，J＝11.4，5.9Hz)，3.28(1H，dd，J＝11.4，6.8Hz)，2.84(1H，dd，J＝16.9，6.2Hz)，2.69(1H，d，J＝16.9Hz)，2.05(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，0.78(1H，m)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001683
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/vCH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.54分钟，ESI+＝223.2(M+H)。
步骤E：制备1-羟甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001691
向酯(5.3g，23.9mmol)于二噁烷(80mL)中的溶液中添加氢氧化铵(水中的28％NH3，400mL)。将混合物置于500mL耐热瓶中，且在室温下在震荡盘上摇动22h。在真空中将混合物浓缩成总体积为100mL，此时明显产生淡黄色沉淀物。过滤混合物且以H2O洗涤固体。进一步干燥固体得到呈白色固体状的标题化合物。所述化合物无需进一步纯化直接用于下一反应中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.29(1H，bs)，7.12(1H，s)，4.62(1H，bs)，3.39(1H，dd，J＝11.4，6.0Hz)，3.28(1H，dd，J＝16.4，5.3Hz)，2.82(1H，dd，J＝16.4，5.3Hz)，2.73(1H，d，J＝17.8)，2.03(2H，m)，1.75(1H，s)，0.76(1H，m)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001692
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.49分钟，ESI+＝194.0(M+H)。
步骤F：制备(±)-外-2-苄基-1-羟甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001701
将酰胺部分溶解于二噁烷(60mL)中且添加NaOH(5N水溶液，10.0mL，50.0mmol)，接着添加苄基溴(4.25g，24.9mmol)。混合物缓慢变得澄清，且在室温下将反应搅拌20h。通过添加HCl(6N水溶液)使混合物酸化成pH值约为2，且在真空中浓缩至干燥。将所得残余物溶解于EtOAc中，且以NaHCO3(饱和水溶液，50mL)和H2O(50mL)洗涤。在硅胶管柱上纯化(梯度：己烷中40％ EtOAc至己烷中75％ EtOAc)残余物以得到苄基化产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(3H，m)，7.26(2H，m)，6.64(1H，bs)，5.30(1H，d，J＝15.0Hz)，5.23(1H，d，J＝15.0Hz)，3.55(1H，m)，3.19(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝16.6，6.2Hz)，2.88(1H，d，J＝16.6Hz)，2.07(1H，m)，1.76(1H，m)，1.05(1H，bs)，0.90(1H，m)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001702
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/vCH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.81分钟，ESI+＝284.2(M+H)。
步骤G：制备(±)-外-2-苄基-1-氯甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-睛
Figure BDA0000080902610001703
在N2气氛下将装有无水DMF(4mL)的烧瓶冷却至0℃，逐滴添加亚硫酰氯(0.77mL，10.6mmol)。搅拌5分钟后，逐滴添加酰胺(1.0g，3.5mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液。将混合物缓慢温至室温且搅拌20h，且添加NaHCO3(饱和水溶液，10mL)，接着添加H2O(15mL)。将混合物搅拌10分钟，且在真空中浓缩至接近干燥。以EtOAc(20mL)和H2O(20mL)稀释残余物。分离各层且以EtOAc(20mL)反萃取水相。将经组合的有机物以NaHCO3(饱和水溶液，30mL)和盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到呈棕色油状的标题化合物。所述化合物无需进一步纯化直接用于下一反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(3H，m)，7.31(2H，m)，5.30(1H，d，J＝14.8)，5.26(1H，d，J＝14.8Hz)，3.47(1H，dd，J＝11.4，6.6Hz)，3.22(1H，dd，J＝11.4，8.1Hz)，2.89(1H，dd，J＝16.5，6.4Hz)，2.79(1H，d，J＝16.5Hz)，2.20(1H，m)，1.92(1H，m)，1.09(1H，m)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001711
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝3.02分钟，ESI+＝284.4(M+H)。
步骤H：制备(±)-外-2-苄基-1-苯氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-睛
将腈(0.300g，1.06mmol)、苯酚(0.141g，1.5mmol)和K2CO3(0.277g，2.0mmol)溶解于DMF(6mL)中。密封反应容器且在微波反应器中加热至120℃历时40分钟。冷却至周围温度后，以乙酸乙酯溶解反应混合物且将其以水、盐水各洗涤一次，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过逆相HPLC纯化所得残余物：
Figure BDA0000080902610001713
Luna C18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分钟，λ＝214nm，以得到冻干后呈白色固体状的标题化合物。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001721
PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝3.50分钟，ESI+＝342.3(M+H)。
步骤I：制备(±)-外-2-苄基-1-苯氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001722
将腈(0.30g，0.88mmol)、ZnBr2(0.400g，1.76mmol)和NaN3(0.345g，5.31mmol)溶解于DMF(5mL)中。密封反应容器且在微波反应器中加热至190℃历时15分钟。冷却至周围温度后，通过添加HCl(1N水溶液)使反应混合物酸化且经逆相HPLC纯化：
Figure BDA0000080902610001723
Luna C18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分钟，λ＝214nm，以得到冻干后呈白色固体状的标题化合物。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001724
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝2.71分钟，ESI+＝384.9(M+H)。
步骤J：制备(±)-外-1-苯氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001731
在室温下，将空气鼓泡通过经保护的化合物(0.150g，0.39mmol)和KOt-Bu(4.0mL于THF中的1M溶液，4.0mmol)于DMSO(4mL)中的搅拌溶液历时2h。在真空中移除剩余THF，且以EtOAc(20mL)和H2O(20mL)稀释反应混合物。分离层，且将有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩且经逆相HPLC纯化：
Figure BDA0000080902610001732
Luna C18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分钟，λ＝214nm，以得到冻干后呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.28(2H，m)，6.94(3H，m)，4.06(1H，dd，J＝10.5，6.1Hz)，3.83(1H，dd，J＝10.4，7.9Hz)，2.98(1H，dd，J＝16.3，6.1Hz)，2.88(1H，d，J＝16.6Hz)，2.40(1H，m)，2.34(1H，m)，1.21(1H，m)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001733
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝2.08分钟，ESI+＝295.4(M+H)。
实例9.52：制备(±)-外-1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备(±)-外-2-苄基-1-羟甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
将酯(1.5g，6.75mmol)溶解于DMF(20mL)中，且添加K2CO3(1.84g，13.5mmol)接着添加苄基溴(1.73g，10.1mmol)。在室温下将反应搅拌20h。以EtOAc稀释混合物，且将其以水和盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩至干燥。在硅胶管柱上纯化(梯度：己烷中40％ EtOAc至己烷中75％ EtOAc)残余物以得到呈白色固体状的苄基化产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(3H，m)，7.30(2H，m)，5.42(1H，d，J＝14.9Hz)，5.29(1H，d，J＝14.9Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，3.14(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝16.7，6.3Hz)，2.82(1H，d，J＝16.7Hz)，2.03(1H，m)，1.67(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，0.85(1H，m)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001742
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝2.11分钟，ESI+＝313.2(M+H)。
步骤B：制备(±)-外-2-苄基-1-甲氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001743
在0℃、N2下向醇(0.350g，1.1mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％分散液，0.088g，2.2mmol)。将混合物搅拌10分钟且添加MeI(0.239g，1.7mmol)。在周围温度下将反应混合物搅拌20h，且以水中止。以EtOAc(2×10mL)萃取混合物，且将所组合的有机层以水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。在硅胶管柱上纯化残余物，以己烷∶EtOAc(6∶4)洗提以得到标题化合物。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001751
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝2.65分钟，ESI+＝327.4(M+H)。
步骤C：制备(±)-外-1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001752
在室温下，将空气鼓泡通过酯(0.075g，0.23mmol)和KOt-Bu(2.3mL于THF中的1M溶液，2.3mmol)于DMSO(2.5mL)中的搅拌溶液历时1h。在真空中移除剩余THF，且通过添加HCl(3M水溶液)使反应酸化，且通过逆相HPLC使其纯化：
Figure BDA0000080902610001753
Luna C18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分钟，λ＝214nm，以得到冻干后呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.0(1H，bs)，3.31(1H，dd，J＝16.7，6.4Hz)，3.24(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝10.5，7.2Hz)，2.84(1H，dd，J＝16.9，6.2Hz)，2.69(1H，d，J＝14.8Hz)，2.09(1H，m)，2.04(1H，m)，0.84(1H，m)。HPLC/MS：Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.36分钟，ESI+＝208.9(M+H)。
实例9.53：制备(1aR，5aR)-(+)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001761
程序：将酮溶解于DMF中；接着向溶液中添加四唑；将所得悬浮液冷却至0℃；向混合物中缓慢添加于DMF中的叔丁氧化钾溶液，保持温度低于10℃；在0℃下将混合物搅拌1小时；接着缓慢添加2N HCl溶液，随后逐滴添加水合肼(64％肼)；使反应混合物温至室温过夜。
处理：移除DMF，且以水将残余物分溶，以EtOAc萃取(7次)；将有机物经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩；在逆相管柱上纯化(25％CH3CN+0.1％ TFA，75％水+0.1％ TFA，波长＝265nm)(10分钟操作)粗产物；在SFC上分离(AS(21×250mm)，30％ MeOH+0.1％ TFA)异构体；在逆相管柱上再纯化(25％ CH3CN+0.1％ TFA，75％水+0.1％ TFA，波长＝265nm)(10分钟操作)以消除黄色；将白色固体溶解于热水中，且使其结晶以得到纯白色/无色晶体。
实例9.54：制备(+)-内-1-甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸和外-1-甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备(R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-2-醇
Figure BDA0000080902610001762
在-78℃、N2下，经15分钟向(R)-5-(氯甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(6.69g，49.7mmol，对于制备参见Movassaghi，M.；Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.2002，124，245)于DCM(150mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝(1M DCM，62.1ml，62.1mmol)。在-78℃下将混合物搅拌30分钟，此时添加MeOH(约10mL)且在冷却状态下移除混合物。添加罗谢耳盐(Rochelle salt)(150mL饱和水溶液)且在将混合物搅拌1h的同时将其温至室温。移除有机相且以EtOAc萃取水相(2次)。将经组合的有机物经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到呈澄清油状的(R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-2-醇(6.65g，48.7mmol，98％产率)，其为差向异构体(1.25∶1)的混合物。H NMR(400MHz，CDCl3)：主要差向异构体：δ5.62(1H，m)，4.48(1H，dq，J＝7.6，5.6Hz)，3.67(1H，dd，J＝10.8，5.6Hz)，3.61(1H，dd，J＝11.2，6.0Hz)，2.65(1H，m)，2.24(1H，dq，J＝12.4，8.0Hz)，2.10-1.72(3H，m)。次要差向异构体：δ5.30(1H，m)，4.29(1H，m)，3.53(2H，m)，2.65(1H，m)，2.10-1.72(4H，m)。
步骤B：制备顺/反-(R)-2-(戊-3-烯基)-环氧乙烷
Figure BDA0000080902610001771
在0℃下，向溴化乙基三苯基鏻(5.57g，15.0mmol)于THF(15mL)中的悬浮液中添加THF中的1M双(三甲基硅烷基)酰胺锂(15.0ml，15.0mmol)。将溶液搅拌0.5h，此时在0℃添加(R)-5-(氯甲基)四氢呋喃-2-醇(1.00g，7.32mmol)于THF(15mL)中的溶液。使所得溶液温至室温且搅拌过夜。以H2O中止混合物，且将其以Et2O萃取(2次)，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：戊烷中1％ Et2O至戊烷中5％ Et2O)纯化混合物以得到呈澄清油状的(R)-2-(戊-3-烯基)-环氧乙烷，其为烯烃异构体(顺∶反＝2.3∶1)的不可分离混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.55-5.26(2H，m)，2.93(1H，m)，2.76(1H，m)，2.49(来自顺式异构体，0.7H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，2.48(来自反式异构体，0.3H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，2.21(来自顺式异构体，1.4H，q，J＝7.6Hz)，2.14(来自反式异构体，0.6H，m)，1.67-1.56(5H，m)。
步骤C：制备(1S，2S，5R，6S)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-醇和(1S，2S，5R，6R)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001781
如上文实例9.1步骤A中所述进行(R)-2-(戊-3-烯基)环氧乙烷(980mg，8.74mmol)的分子内环丙烷化，以得到硅胶层析后为不可分离混合物的(1S，2S，5R，6S)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-醇和(1S，2S，5R，6R)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-醇。
(1S，2S，5R，6S)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-醇：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.15(1H，d，J＝4.8Hz)，2.08(1H，m)，1.75-1.25(5H，m)，0.90(5H，m)。
(1S，2S，5R，6S)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-醇：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.21(1H，d，J＝4.8Hz)，1.88(1H，m)，1.75-1.25(4H，m)，1.15(1H，m)，1.07(1H，m)，0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，0.41(1H，m)。
步骤D：制备(1S，5R)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001782
如上文实例9.1步骤B中所述进行(1S，2S，5R，6S)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-醇/(1S，2S，5R，6R)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-醇(658mg，5.87mmol)的氧化，以得到(1S，5R)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-酮。光谱数据与(±)-(1S，5R)-6-甲基双环[3.1.0]己-2-酮(如上文所示)的光谱数据相同。
步骤E：制备(1R，1aR，5aS)-1-甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯和(1S，1aR，5aS)-1-甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001791
如上文实例9.1步骤C中(对于外消旋变体来说)所述进行对映纯内-甲基吡唑衍生物和外-甲基吡唑衍生物的制备。通过逆相HPLC进行异构体的分离：
Figure BDA0000080902610001792
Luna C18管柱(10μ，250×100mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中50％(v/v)CH3CN，60毫升/分钟，λ＝254nm，以得到内-甲基比唑，接着得到外-甲基吡唑。
步骤F：制备(1R，1aR，5aS)-1-甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001793
如上文实例9.3中所展示进行酯水解，以得到相应酸[α]25 D+67.6(c0.524，MeOH)。光谱数据与外消旋物质相同。
步骤G：制备(1S，1aR，5aS)-甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
如上文实例9.3中所展示进行酯水解，以得到相应酸。光谱数据与外消旋物质相同。
实例9.55：制备(-)-内-1-甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸和外-1-甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001802
使用(S)-5-(氯甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮作为起始内酯(对于制备参见Movassaghi，M.；Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.2002，124，245)通过上文实例9.3中所述的相同合成途径将以上化合物制备成纯对映异构体。内-甲基化合物的旋转数据：[α]25 D-93.0(c 0.552，MeOH)。
实例9.56：制备内-1-乙基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸和外-1-乙基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备(R)-4-(己-3-炔基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
Figure BDA0000080902610001811
在N2下通过注射针头向冷却至-78℃的烧瓶中添加2-丁炔气体直至烧瓶中有约3mL液体冷凝。接着添加THF(120mL)，随后添加DMPU(18.9ml，156mmol)。以N2净化烧瓶且通过注射器经5分钟添加正丁基锂(2.5M己烷，18.7ml，46.9mmol)且再搅拌15分钟，此时添加(R)-4-(2-碘乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(10.0g，39.1mmol)于THF(30mL)中的溶液[由市售(R)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙醇制备对映纯(R)-4-(2-碘乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环是使用Taber.D.F.；Xu，M.；Hartnett，J.C.J.Am.Chem.Soc.2002，124，13121所述的程序进行]。将反应缓慢温至室温且搅拌共计3小时。以饱和NH4Cl中止混合物，且将其以Et2O萃取(2次)。将有机物以水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：己烷中5％ EtOAc至己烷中15％ EtOAc)纯化物质以得到呈澄清油状的(R)-4-(己-3-炔基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.19(1H，m)，4.08(1H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，3.58(1H，dd，J＝7.6，6.8Hz)，2.26(2H，m)，2.15(2H，qt，J＝5.2，2.4Hz)，1.81(1H，m)，1.68(1H，m)，1.40(3H，s)，1.36(3H，s)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤B：制备(R，Z)-4-(己-3-烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
Figure BDA0000080902610001812
向(R)-4-(己-3-炔基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(6.49g，35.6mmol)于己烷(100mL)中的溶液中添加5％钯/BaSO4(1.14g)和喹啉(由Zn尘新蒸馏，0.631ml，5.34mmol)。接着以H2净化烧瓶，且在H2气氛下搅拌2h。通过硅藻土过滤反应混合物，且相继以1N HCl(2次)和盐水洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到(R，Z)-4-(己-3-烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环，其在无需进一步纯化的情况下使用。此物质含有约7％反式烯烃异构体，其作为混合物(次要异构体的数据未展示)进入合成途径，在通过逆相HPLC分离后最终得到相应外-乙基吡唑酸衍生物(见下文)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.40(1H，m)，5.31(1H，m)，4.06(2H，m)，3.52(1H，t，J＝4.8Hz)，2.09(4H，m)，1.71(1H，m)，1.54(1H，m)，1.41(3H，s)，1.35(3H，s)，0.96(3H，t，J＝Hz)。
步骤C：制备(R，Z)-辛-5-烯-1，2-二醇
Figure BDA0000080902610001821
在80％AcOH水溶液(50mL)中将(R，Z)-4-(己-3-烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(5.95g，32.3mmol)搅拌20h。在真空中浓缩混合物且通过硅胶层析法(梯度：己烷中40％ EtOAc至己烷中70％ EtOAc)纯化，以得到呈澄清油状的(R，Z)-辛-5-烯-1，2-二醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.45(1H，m)，5.36(1H，m)，3.75(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝10.8，2.8Hz)，3.45(1H，dd，J＝11.2，7.6Hz)，2.16(2H，m)，2.04(2H，m)，1.50(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤D：制备(R，Z)-2-(己-3-烯基)环氧乙烷
Figure BDA0000080902610001831
在0℃下向(R，Z)-辛-5-烯-1，2-二醇(8.50g，58.9mmol)于THF(230mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％分散液，7.06g，177mmol)(7.06g分散液)。将混合物温至周围温度且搅拌40分钟。将反应冷却至0℃，且添加三异丙基苯磺酰氯(20.7g，61.8mmol)。将反应温至室温，搅拌1h，以H2O中止且以Et2O萃取。将有机物以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：戊烷中 2％Et2O至戊烷中8％Et2O)纯化，得到(R，Z)-2-(己-3-烯基)环氧乙烷。经测定此步骤中出现轻微外消旋(98％ ee至84％ ee)。为确保光学纯度，使用Jacobsen水解动力学拆分(HKR，步骤E)进一步拆分富含对映异构体的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.41(1H，m)，5.35(1H，m)，2.93(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝5.2，4.4Hz)，2.49(1H，dd，J＝5.2，2.8Hz)，2.20(2H，q，J＝6.8Hz)，2.06(2H，五重峰，7.6Hz)，1.59(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.6Hz)。
步骤E：制备(R，Z)-2-(己-3-烯基)环氧乙烷
Figure BDA0000080902610001832
在0℃下向含有富含对映异构体的(R，Z)-2-(己-3-烯基)环氧乙烷(5.04g，39.9mmol)和THF(0.4mL)的烧瓶中相继添加(R，R)-Co-Salen催化剂(50mg，0.248mmol)、AcOH(60.0mg，1.00mmol)和H2O(130mg，7.22mmol)。将混合物温至室温且搅拌20h。通过硅胶层析法(梯度：戊烷中2％ Et2O至戊烷中10％ Et2O)纯化，得到对映纯(R，Z)-2-(己-3-烯基)环氧乙烷。
步骤F：制备(1S，2S，5R，6S)-6-乙基双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001841
如上文实例9.1步骤A中所述进行(R，Z)-2-(己-3-烯基)环氧乙烷(3.00g，23.8mmol)的分子内环丙烷化，以得到呈澄清油状的(1S，2S，5R，6S)-6-乙基双环[3.1.0]己-2-醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.18(1H，m)，2.08(1H，m)，1.79-1.51(4H，m)，1.40(2H，m)，1.20(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，0.74(1H，m)。
步骤G：制备(1S，5R，6S)-6-乙基双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001842
如上文实例9.1步骤B中所述进行(1S，2S，5R，6S)-6-乙基双环[3.1.0]己-2-醇(1.75g，13.9mmol)的氧化，以得到呈澄清油状的(1S，5R，6S)-6-乙基双环[3.1.0]己-2-酮。光谱数据与(±)-(1S，5R，6S)-6-乙基双环[3.1.0]己-2-酮的光谱数据相同。
步骤H：制备(1R，1aR，5aS)-1-乙基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001843
以与实例9.54步骤E和F的外消旋内-乙基吡唑化合物相似的方式从相应酮进行对映纯内-乙基吡唑衍生物的制备。光谱数据相同。
步骤I：制备(1S，1aR，5aS)-1-乙基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001851
通过逆相HPLC分离作为来自上文的合成途径的次要杂质的对映纯外-乙基吡唑衍生物。
实例9.57：制备(±)-内-1-甲基硫基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备(±)-内-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-6-基甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0000080902610001852
在N2下，向(±)-内-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-6-基甲醇(350mg，2.06mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加Et3N(561μl，4.11mmol)。将烧瓶冷却至0℃，且逐滴添加甲烷磺酰氯(318ul，4.11mmol)。搅拌5分钟后，将烧瓶温至室温且搅拌1h(经TLC测定反应接近完成)。蒸发DCM，且以H2O中止混合物。将混合物以EtOAc萃取(2次)，且将所组合的萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到(±)-(1R，5R，6S)-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-6-基甲基甲烷磺酸酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.63(1H，dd，J＝11.2，6.3Hz)，4.34(1H，dd，J＝11.2，9.3Hz)，4.01-3.85(4H，m)，3.04(3H，s)，2.11(2H，m)，1.89(1H，m)，1.78(1H，m)，1.70(1H，m)，1.63(1H，m)，1.35(1H，m)。所述物质无需进一步纯化直接用于下一反应。
步骤B：制备(±)-内-6-(甲基硫基甲基)螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
Figure BDA0000080902610001861
向粗(±)-内-螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-6-基甲基甲烷磺酸酯(250mg，1.01mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加硫代甲醇钠(176mg，2.52mmol)。初始时溶液变得十分粘稠，在室温下搅拌过夜。使混合物于EtOAc与H2O之间分溶。分离各层且以EtOAc反萃取水相。将经组合的有机物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析法(梯度：己烷中3％EtOAc至己烷中12％ EtOAc)纯化，得到呈澄清油状的(±)-内-6-(甲基硫甲基)螺-[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.99-3.87(4H，m)，2.87(1H，dd，J＝13.5，5.4Hz)，2.54(1H，dd，J＝13.4，8.8Hz)，2.19(3H，s)，2.14-1.96(2H，m)，1.80(1H，m)，1.68-1.53(3H，m)，1.18(1H，qd，J＝8.6，5.4Hz)。
步骤C：(±)-内-6-(甲基硫基甲基)-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001862
向(±)-内-6-(甲基硫甲基)螺-[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环](190mg，0.949mmol)于丙酮/水(4∶1，5mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸单水合物(9.02mg，47.4μmol)。在室温下搅拌2h。在真空中浓缩以移除丙酮。以w/EtOAc萃取(2次)且以盐水洗涤有机物。经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到呈澄清油状的(±)-内-6-甲基硫基甲基-双环[3.1.0]己-2-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.63(1H，dd，J＝13.6，6.5Hz)，2.53(1H，dd，J＝13.6 8.6Hz)，2.32(2H，m)，2.24(1H，m)，2.17(3H，s)，1.99(3H，m)，1.75(1H，m)。
步骤D：制备(±)-内-1-(甲基硫基甲基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001871
如上文实例9.1步骤C中所述将(±)-内-6-(甲基硫甲基)双环[3.1.0]己-2-酮(52.0mg，0.333mmol)转化成相应内-1-甲基硫基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.2-9.4(1H，bs)，4.34(2H，m)，2.96(1H，dd，J＝17.7，6.8Hz)，2.75(1H，d，J＝17.7Hz)，2.50(1H，m)，2.32(1H，m)，2.15(2H，m)，2.08(3H，s)，1.57(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001872
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝2.29分钟，ESI+＝253.3(M+H)。
步骤E：制备(±)-内-1-(甲基硫甲基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
如上文实例9.3中所述进行内-1-(甲基硫甲基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯(34.0mg，0.135mmol)的酯水解，以得到冻干后呈白色固体状的内-1-(甲基硫甲基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ13.6-12.1(1H，bs)，2.82(1H，dd，J＝17.4，6.8Hz)，2.57(1H，d，J＝17.4Hz)，2.40(1H，m)，2.23(1H，m)，2.08(1H，dd，J＝13.4，7.1Hz)，1.99(4H，m)，1.48(1H，m)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001882
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.59分钟，ESI+＝225.3(M+H)。
实例9.58：制备(±)-外-1-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸和(±)内-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备顺和反(±)-2-(5-乙氧基-戊-3-烯基)-环氧乙烷
Figure BDA0000080902610001883
如上文实例9.2步骤A中所述进行(±)-2-(丁-3-烯基)环氧乙烷(3.80g，38.7mmol)与乙基烯丙基醚(10.0g，16mmol)的交叉复分解，以得到硅胶层析后为烯烃异构体(反∶顺＝10∶1)的不可分离混合物(±)-2-(5-乙氧基-戊-3-烯基)-环氧乙烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：反式异构体：δ5.73(1H，m)，5.63(1H，m)，3.91(2H，m)，3.48(2H，q，J＝7.0Hz)，2.93(1H，m)，2.75(1H，m)，2.48(1H，dd，J＝5.0，2.7Hz)，2.22(2H，m)，1.63(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)。顺式异构体：δ5.62(2H，m)，4.04(2H，m)，3.48(2H，q，J＝7.0Hz)，2.93(1H，m)，2.75(1H，m)，2.49(1H，m)，2.22(2H，m)，1.63(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)。
步骤B：制备(±)-外-6-(乙氧基甲基)双环[3.1.0]己-2-醇和(±)-内-6-(乙氧基甲基)双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610001891
如上文实例9.1步骤A中所述进行(±)-2-(5-乙氧基戊-3-烯基)环氧乙烷(3.34g，23.6mmol)的分子内环丙烷化，以得到呈澄清油状的(±)-外-6-(乙氧基甲基)-双环[3.1.0]己-2-醇/(±)-内-6-(乙氧基甲基)双环[3.1.0]己-2-醇(相对比率10∶1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.29(1H，m)，3.47(2H，q，J＝7.1Hz)，3.24(2H，m)，1.94(1H，m)，1.75(1H，dd，J＝12.6，8.1Hz)，1.56(1H，m)，1.40-1.28(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，0.78(1H，m)。
步骤C：制备(±)-外-6-(乙氧基甲基)双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610001892
如上文实例9.1步骤B中所述进行(±)-内-6-(乙氧基甲基)双环[3.1.0]己-2-醇/(±)-外-6-(乙氧基甲基)双环[3.1.0]己-2-醇(290mg，1.86mmol)的氧化，以得到呈澄清油状的(±)-6-(乙氧基甲基)双环[3.1.0]己-2-酮(外型异构体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.46(3H，m)，(1H，dd，J＝10.4，6.7Hz)，2.19-2.01(5H，m)，1.70(1H，dd，J＝5.2，2.6Hz)，1.59(1H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)。
步骤D：制备(±)-外-1-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸和(±)内-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001901
如上文实例9.56步骤H中所述进行(±)-外-乙氧基甲基吡唑/(±)-内-乙氧基甲基吡唑酸衍生物的制备。通过逆相HPLC进行异构体的分离：Luna C18管柱(10μ，250×50mm)，梯度：水(含有1％ v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中50％(v/v)CH3CN，60毫升/分钟，λ＝254nm，以得到内-甲基吡唑，接着外-甲基吡唑，冻干后获得白色固体。
(±)-外-1-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.50-12.03(1H，bs)，3.42(2H，q，J＝7.0Hz)，3.35(1H，dd，J＝10.5，6.2)，3.23(1H，dd，J＝10.5，7.3Hz)，2.84(1H，dd，J＝16.9，6.2Hz)，2.69(1H，d，J＝17.0Hz)，2.09(1H，m)，2.03(1H，m)，1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，0.83(1H，m)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001903
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.56分钟，ESI+＝223.2(M+H)。
(±)-内-1-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.30-3.15(2H，m)，3.01(1H，dd，J＝10.7，6.8Hz)，2.91(1H，dd，J＝10.7，7.6Hz)，2.80(1H，dd，J＝17.3，6.8Hz)，2.57(1H，d，J＝17.3Hz)，2.35(1H，m)，2.24(1H，m)，1.451＝(1H，m)，1.10(1H，m)，1.00(3H，t，J＝7.0Hz)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610001911
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.42分钟，ESI+＝223.2(M+H)。
实例9.59：制备(±)-内-1-环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001912
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。
MS m/z(ES+)：233.4[M+H]+，255.4[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.37-4.31(m，2H)，2.98(dd，1H，J1＝17.4Hz，J2＝6.4Hz)，2.88(d，1H，J＝17.4Hz)，2.37-2.34(m，1H)，2.24-2.18(m，1H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，0.74(q，1H，J＝8.4Hz)，0.49-0.43(m，1H)，0.32-0.25(m，1H)，0.24-0.17(m，2H)，-0.02- -0.12(m，1H)。
实例9.60：制备(±)-内-1-环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001921
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。
MS m/z(ES+)：205.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.06(dd，1H，J1＝18.9Hz，J2＝5.9Hz)，2.99(d，1H，J＝18.7Hz)，2.43(t，1H，J＝8.2Hz)，2.05(q，1H，J＝6.1Hz)，0.85(q，1H，J＝8.3Hz)，0.55-0.50(m，1H)，0.41-0.36(m，1H)，0.29-0.21(m，2H)，0.08-0.00(m，1H)。
实例9.61：制备(±)-内-1-环丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-内-1-环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001922
以与实例9.1步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：204.5[M+H]+，226.4[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.99(dd，1H，J1＝16.7Hz，J2＝5.9Hz)，2.93(d，1H，J＝16.6Hz)，2.37-2.29(m，2H)，0.80(q，1H，J＝8.2Hz)，0.54-0.48(m，1H)，0.33-0.25(m，2H)，0.22-0.18(m，1H)，0.01-0.05(m，1H)。
步骤B：制备(±)-内-1-环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001931
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：186.1[M+H]+，371.2[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.96(dd，1H，J1＝16.5Hz，J2＝6.2Hz)，2.86(d，1H，J＝16.4Hz)，2.41-2.35(m，2H)，0.87(q，1H，J＝8.2Hz)，0.57-0.52(m，1H)，0.34-0.27(m，2H)，0.22-0.18(m，1H)，-0.02- -0.11(m，1H)。
步骤C：制备(±)-内-1-环丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001932
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：229.3[M+H]+，251.2[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.99(dd，2H，J1＝16.7Hz，J2＝6.0Hz)，2.92(d，1H，J＝16.7Hz)，2.36-2.29(m，2H)，0.80(q，1H，J＝8.3Hz)，0.53-0.47(m，1H)，0.32-0.24(m，2H)，0.21-0.17(m，1H)，0.01-0.07(m，1H)。
实例9.62：制备(±)-外-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001933
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：219.3[M+H]+，241.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.53-5.44(m，1H)，5.04(dd，1H，J1＝17.1Hz，J2＝1.0Hz)，4.94(dd，1H，J1＝10.34Hz，J2＝1.4Hz)，4.33(q，2H，J＝7.2Hz)，3.02(dd，1H，J1＝17.3Hz，J2＝6.1Hz)，2.90(d，1H，J＝17.3Hz)，2.34-2.30(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，1.33-1.29(m，1H)。
实例9.63：制备(±)-外-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001941
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。
MS m/z(ES+)：191.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.57-5.48(m，1H)，5.13(dd，1H，J1＝17.1Hz，J2＝1.6Hz)，4.97(dd，1H，J1＝10.3Hz，J2＝1.7Hz)，2.98(dd，1H，J1＝18.2Hz，J2＝6.3Hz)，2.80(d，1H，J＝18.2Hz)，2.36(dd，1H，J1＝6.1Hz，J2＝2.6Hz)，2.07-2.03(m，1H)，1.37(dt，1H，J1＝8.8Hz，J2＝3.1Hz)。
实例9.64：制备(±)-外-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-外-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001942
以与实例9.1步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。
MS m/z(ES+)：190.3[M+H]+，379.2[2M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.58-5.49(m，1H)，5.09(dd，1H，J1＝17.1Hz，J2＝1.6Hz)，4.94(dd，1H，J1＝10.3Hz，J2＝1.6Hz)，2.94(dd，1H，J1＝17.1Hz，J2＝6.1Hz)，2.78(d，1H，J＝17.1Hz)，2.29(dd，1H，J1＝5.8Hz，J2＝2.1Hz)，2.25-2.21(m，1H)，1.26-1.23(m，1H)。
步骤B：制备(±)-外-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001951
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：172.3[M+H]+，343.1[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.52-5.43(m，1H)，5.09(dd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝0.6Hz)，5.00(dd，1H，J1＝10.3Hz，J2＝1.2Hz)，2.99(dd，1H，J1＝16.7Hz，J2＝6.3Hz)，2.88(d，1H，J＝16.7Hz)，2.34-2.28(m，2H)，1.39-1.36(m，1H)。
步骤C：制备(±)-外-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001952
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：215.3[M+H]+，429.4[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.62-5.53(m，1H)，5.12(d，1H，J＝17.1Hz)，4.99(d，1H，J＝10.4Hz)，3.14-3.08(m，1H)，3.02(d，1H，J＝16.5Hz)，2.38(s，1H)，2.07-2.04(m，1H)，1.42-1.39(m，1H)。
实例9.65：制备(±)-1-螺环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001961
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：219.4[M+H]+，241.2[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.37-4.31(m，2H)，2.97(dd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝6.1Hz)，2.70(d，1H，J＝17.0Hz)，2.58(d，1H，J＝5.5Hz)，2.52(t，1H，J＝5.8Hz)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，1.07-1.02(m，1H)，0.98-0.93(m，1H)，0.53-0.46(m，2H)。
实例9.66：制备(±)-1-螺环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001962
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：191.3[M+H]+，213.2[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.03(dd，1H，J1＝18.1Hz，J2＝6.1Hz)，2.78(d，1H，J＝17.8Hz)，2.63(d，1H，J＝5.7Hz)，2.34(t，1H，J＝5.7Hz)，1.12-1.03(m，2H)，0.68-0.63(m，1H)，0.54-0.49(m，1H)。
实例9.67：制备(±)-1-螺环丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-1-螺环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001971
以与实例9.1步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：190.2[M+H]+，379.3[2M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.90(dd，1H，J1＝16.2Hz，J2＝5.4Hz)，2.66(d，1H，J＝16.4Hz)，2.54(2H，与DMSO重叠)，1.07-1.03(m，1H)，0.99-0.95(m，1H)，0.55-0.50(m，1H)，0.39-0.34(m，1H)。
步骤B：制备(±)-1-螺环丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001972
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：172.3[M+H]+，343.4[2M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.93(dt，1H，J1＝16.4Hz，J2＝3.0Hz)，2.68(d，1H，J＝16.3Hz)，2.61(d，2H，J＝3.0Hz)，1.12-1.08(m，1H)，1.02-0.98(m，1H)，0.57-0.53(m，1H)，0.51-0.46(m，1H)。
步骤C：制备(±)-1-螺环丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001981
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：215.2[M+H]+，429.2[2M+H]+；1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.06(dd，1H，J1＝16.1Hz，J2＝6.1Hz)，2.85(d，1H，J＝16.1Hz)，2.68(t，1H，J＝5.8Hz)，2.64(d，1H，J＝5.4Hz)，1.11(五重峰，1H，J＝4.4Hz)，1.03(q，1H，J＝4.0Hz)，0.61(q，1H，J＝4.6Hz)，0.49(q，1H，J＝4.3Hz)。
实例9.68：制备(±)-内-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610001982
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：233.4[M+H]+，255.3[M+Na]+。
实例9.69：制备(±)-内-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610001983
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：205.2[M+H]+。
实例9.70：制备(±)-内-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
步骤A：制备(±)-内-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺
Figure BDA0000080902610001991
以与实例9.2步骤E中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：204.1[M+H]+。
步骤B：制备(±)-内-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-腈
Figure BDA0000080902610001992
以与实例9.2步骤F中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：186.1[M+H]+，371.1[2M+H]+。
步骤C：制备(±)-内-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610001993
以与实例9.2步骤G中所述相似的方式制备标题化合物，其是异构体混合物(1.7∶1)。MS m/z(ES+)：229.4[M+H]+，457.3[2M+H]+；主要异构体：1H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.59-5.51(m，1H)，4.69-4.62(m，1H)，3.02(dd，1H，J1＝6.5Hz，J2＝4.0Hz)，2.78(d，1H，J＝16.5Hz)，2.64-2.55(m，2H)，2.15(q，1H，J＝8.0Hz)，1.76(dd，3H，J1＝6.8Hz，J2＝1.6Hz)。次要异构体：1H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.79-5.71(m，1H)，4.75-4.69(m，1H)，3.06(dd，1H，J1＝6.5Hz，J2＝4.0Hz)，2.83(d，1H，J＝16.5Hz)，2.58-2.49(m，2H)，2.00(q，1H，J＝8.0Hz)，1.55(dd，3H，J1＝6.5Hz，J2＝1.5Hz)。
实例9.71：制备1-甲氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]-6-基甲醇
Figure BDA0000080902610002001
将NaBH4(90mg，2.38mmol)溶解于MeOH(2mL)并逐滴添加至醛(400mg，2.38mmol)溶解于MeOH(8mL)中的溶液中。在周围温度下将反应搅拌10分钟，且接着以10％的NaOH中止。以乙醚萃取混合物，将其经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过管柱层析法(50％ EtOAc/正己烷/二氧化硅)纯化残余物，以得到200mg标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.07-3.88(5H，m)，3.64(1H，ddd，J＝12.5，10.4，2.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝11.0，2.2Hz)，2.18-2.05(2H，m)，1.82-1.60(4H，m)，1.40-1.30(1H，m)。
步骤B：制备6-内-(甲氧基甲基)螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
以与实例9.52步骤B中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.00-3.82(4H，m)，3.77(1H，dd，J＝10.5，5.4)，3.44(1H，dd，J＝10.5，8.5Hz)，3.40(3H，s)，2.16-2.04(1H，m)，2.04-1.96(1H，m)1.87-1.79(1H，m)，1.72-1.65(1H，m)，1.64-1.54(2H，m)，1.28-1.15(1H，m)。
步骤C：制备6-内-甲氧基甲基-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610002011
以与实例9.15中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(1H，dd，J＝10.8，6.4Hz)，3.45(1H，dd，J＝10.8，8.5Hz)，3.37(3H，s)，2.36-2.23(3H，m)，2.05-1.98(3H，m)，1.82-1.73(1H，m)。
步骤D：制备1-内-甲氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
以与实例9.51步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610002013
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.84分钟，ESI+＝236.9(M+H)。
步骤E：制备1-内-甲氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610002021
向酯(0.090g，0.38mmol)于二噁烷中的溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(1.0ml，1.0mmol)。在周围温度下将溶液搅拌过夜，且通过添加1N HCl使其酸化。浓缩混合物，且通过逆相HPLC将其纯化：Luna C18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度：水(含有1％v/v TFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分钟，λ＝214nm，以得到冻干后呈白色固体状的标题化合物。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610002023
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.17分钟，ESI+＝209.1(M+H)。
实例9.72：制备1-内-甲氧基甲基-4-(1H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610002024
以与实例9.2步骤E、F和G中所述相似的方式制备标题化合物。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610002025
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/vCH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.27分钟，ESI+＝233.0(M+H)。
实例9.73：制备1-内-苯氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备6-内-(苯氧基甲基)螺[双环[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊环]
将醇(170mg，1.0mmol)、苯酚(141.2mg，1.5mmol)、PyPh2P(395mg，1.5mmol)和DtBAD(345mg，1.5mmol)溶解于THF(5mL)中，且在周围温度下将其搅拌过夜。将1N HCl添加至反应混合物中且以乙醚萃取(3次)。将所组合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。通过管柱层析法(0-25％ EtOAc/正己烷/二氧化硅)纯化残余物，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.25(2H，m)，6.99-6.92(3H，m)，4.41(1H，dd，J＝10.6，5.2Hz)，4.03-3.89(5H，m)，2.18-2.08(1H，m)，2.08-1.99(1H，m)，1.92-1.84(1H，m)，1.81-1.75(1H，m)，1.70-1.63(1H，m)，1.63-1.56(1H，m)，1.44-1.35(1H，m)。
步骤B：制备6-内-苯氧基甲基-双环[3.1.0]己-2-酮
以与实例9.15中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.25(2H，m)，7.00-6.94(1H，m)，6.92-6.88(2H，m)，4.19(1H，dd，J＝10.6，6.1Hz)，3.96(1H，dd，J＝10.6，8.9Hz)，2.38-2.32(3H，m)，2.13-1.94(4H，m)。
步骤C：制备1-内-苯氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610002041
以与实例9.51步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27-7.21(2H，m)，6.91(1H，t，J＝7.3Hz)，6.83-6.79(2H，m)，4.39-4.25(2H，m)，3.88-3.82(1H，m)，3.48(1H，dd，J＝10.4，8.3Hz)，3.02(1H，dd，J＝17.8，6.8Hz)，2.84(1H，d，17.8Hz)，2.61-2.56(1H，m)，2.50-2.43(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)。HPLC/MS：Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝2.56分钟，ESI+＝299.1(M+H)。
步骤D：制备1-内-苯氧基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610002043
向酯(0.025g，0.084mmol)于二噁烷中的溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(0.23ml，0.23mmol)。在60℃下将溶液搅拌3小时，且通过添加1N HCl使其酸化。浓缩混合物，且通过逆相HPLC将其纯化：Luna C18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度：水(含有1％v/v TFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分钟，λ＝214nm，以得到冻干后呈白色固体状的标题化合物。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610002051
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝2.01分钟，ESI+＝271.0(M+H)。
实例9.74：制备1-内-苯氧基甲基-4-(1H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯。
Figure BDA0000080902610002052
以与实例9.2步骤E、F和G中所述相似的方式制备标题化合物。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610002053
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水中(含有1％ v/v TFA)5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/v CH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.96分钟，ESI+＝295.3(M+H)。
实例9.75：制备1-外-甲基硫基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备2-(5-甲基硫基-戊-3-烯基)-环氧乙烷
Figure BDA0000080902610002054
在20℃下将环氧化物(5.57g，56.7mmol)和烯丙基甲基硫(1.000g，11.3mmol)与Zhan催化剂1(MW＝661.07，0.150g，0.23mmol，exZannanPharma)一起搅拌24小时。在减压下移除溶剂。通过管柱层析法(0-10％ EtOAc/正己烷/二氧化硅)纯化残余油状物，以得到呈油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.60-5.43(2H，m)，3.07(2H，d，J＝7.2Hz)，2.96-2.91(1H，m)，2.78-2.74(1H，m)，2.49(1H，dd，J＝5.0，2.7Hz)，2.28-2.19(2H，m)，2.02(3H，s)，1.70-1.57(2H，m)。
步骤B：制备(±)-外-6-甲基硫基甲基-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610002061
以与实例9.51步骤B中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.28(1H，t，J＝5.0Hz)，2.41(2H，d，J＝7.0Hz)，2.14(3H，s)，2.00-1.89(1H，m)，1.75(1H，dd，12.7，8.1Hz)，1.58(1H，dd，J＝14.6，8.6Hz)，1.40-1.28(4H，m)，0.72-0.66(1H，m)。
步骤C：制备(±)-6-外-甲基硫基甲基-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610002062
以与实例9.51步骤C中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.65(1H，dd，J＝13.5，5.8Hz)，2.38(1H，dd，J＝13.5，7.7Hz)，2.18(3H，s)，2.16-2.03(4H，m)，2.00(1H，dd，J＝9.1，5.1Hz)，1.781H，dd，J＝5.3，2.5Hz)，1.56-1.51(1H，m)。
步骤D：制备(±)-1-外-甲基硫基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610002071
以与实例9.51步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610002072
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/vCH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝2.35分钟，ESI+＝253.1(M+H)。
步骤E：制备(±)-内-1-甲基硫基甲基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610002073
向酯(40mg，159mmol)于二噁烷中的溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(428μl，428μmol)。在周围温度下将溶液搅拌过夜，且通过添加1N HCl使其酸化。浓缩混合物，且通过逆相HPLC将其纯化：
Figure BDA0000080902610002074
Luna C18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分钟，λ＝214nm，以得到冻干后呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.94(1H，dd，J＝16.9，5.9Hz)，2.82(1H，d，16.8Hz)，2.53(2H，d，J＝7.0Hz)，2.14(3H，s)，2.16-2.08(2H，m)，0.92-0.86(1H，m)。HPLC/MS：
Figure BDA0000080902610002075
Prevail C18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度：水(含有1％ v/v TFA)中5％ v/v CH3CN(含有1％ v/v TFA)至水中99％ v/vCH3CN，3.5毫升/分钟，tr＝1.64分钟，ESI+＝225.2(M+H)。
实例9.76：制备(±)-螺[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环戊烷]-4-甲酸
步骤A：制备(±)-螺-[双环[3.1.0]己烷-6-1′-环戊烷]-2-醇
Figure BDA0000080902610002081
以与实例9.2步骤A和B中所述相似的方式制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ4.11(d，1H，J＝4.8)，2.05-1.98(m，1H)，1.69-1.46(m，8H)，1.40-1.26(m，5H)。
步骤B：制备(±)-螺-[双环[3.1.0]己烷-6-1′-环戊烷]-2-酮
Figure BDA0000080902610002082
以与实例9.2步骤C中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ2.23-2.11(m，2H)，2.02-1.90(m，3H)，1.77-1.73(m，3H)，1.70-1.50(m，5H)，1.48-1.24(m，1H)。
步骤C：制备(±)-螺[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环戊烷]-4-甲酸乙酯
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：247[M+H]+，201[M-OEt]+。
步骤D：制备(±)-螺[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环戊烷]-4-甲酸
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：219[M+H]+，201[M-OH]+。1H NMR(CD3OD)：δ2.94(dd，1H，J1＝17.1，J2＝2.1)，2.72(d，1H，J＝17.1，2.17(s，2H)，1.78-1.53(m，6H)，1.34-1.24(m，1H)，0.94-0.84(m，1H)。
实例9.77：制备(±)-5-(螺-[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环戊烷]-4-基)-1H-四唑
Figure BDA0000080902610002092
以与实例9.44中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：243[M+H]+，215[M-N2+H]+。1H NMR(CD3OD)：δ2.88(dd，1H，J1＝12.3，J2＝6.1)，2.72(d，1H，J＝16.6)，2.18-2.07(m，2H)，1.63-1.40(m，6H)，1.28-1.13(m，1H)，0.83-0.71(m，1H)。
实例9.78：制备(±)-螺[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环己烷]-4-甲酸
步骤A：制备(±)-螺-[双环[3.1.0]己烷-6-1′-环己烷]-2-醇
Figure BDA0000080902610002101
以与实例9.2步骤A和B中所述相似的方式制备标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ4.14(br s，1H)，2.05-2.00(m，1H)，2.0-1.1(m，15H)。
步骤B：制备(±)-螺-[双环[3.1.0]己烷-6-1′-环己烷]-2-酮
Figure BDA0000080902610002102
以与实例9.2步骤C中所述相似的方式制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ2.39-2.28(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.97-1.82(m，2H)，1.64(d，1H，J＝5.2)，1.60-1.44(m，7H)，1.33-1.25(m，2H)。
步骤C：制备(±)-螺[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环己烷]-4-甲酸乙酯
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：283[M+Na]+，261[M+H]+，215[M-OEt]+。1H NMR(CDCl3)：δ5.30(br s，1H，NH)，4.41-4.27(m，2H)，2.89(dd，1H，J1＝17.5，J2＝6.9)，2.64(d，1H，J＝17.5)，2.08(d，1H，J＝6.1)，1.98(t，1H，J＝6.3)，1.62-1.42(m，4H)，1.40-1.25(m，7H，包括1.36(t，3H，J＝7.1)，1.10-0.90(m，2H)。
步骤D：制备(±)-螺[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环己烷]-4-甲酸
Figure BDA0000080902610002111
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：255[M+Na]+，233[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：δ2.70(dd，1H，J1＝18.5，J2＝7.0)，2.46-2.40(m，2H)，1.90(d，1H，J＝6.2)，1.60(t，1H，J＝6.5)，1.40-1.15(m，7H)，1.10-0.88(m，2H)。
实例9.79：制备(±)-5-(螺-[1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-1，1′-环己烷]-4-基)-1H-四唑
Figure BDA0000080902610002112
以与实例9.44中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：279[M+Na]+，257[M+H]+，229[M-N2+H]+。1H NMR(CD3OD)：δ3.20-2.90(m，1H)，2.75(dd，1H，J1＝16.5，J2＝1.0)，2.15-2.08(m，2H)，1.67-1.40(m，6H)，1.40-1.24(m，2H)，1.21-1.12(m，1H)，1.07-0.98(m，1H)。
实例9.80：制备(±)-外-1-烯丙基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备环丁基二苯基锍三氟甲烷磺酸盐
Figure BDA0000080902610002113
将环丁醇(1.00g，13.9mmol)于25ml DCM中的溶液冷却至-20℃，且添加无水吡啶(1.35ml，16.6mmol)，接着添加三氟甲烷磺酸酐(2.33ml，13.9mmol)(于5ml DCM中)。经1小时使溶液温至室温。添加戊烷(40mL)，震荡且过滤所得混合物。在减压下以室温浴浓缩滤液，直至移除所有挥发性溶剂。将残余油状物冷却至-20℃，且添加二苯基硫烷(10.2ml，61.0mmol)。在25℃下将混合物搅拌20小时，温至45℃历时30分钟，且冷却至室温。添加戊烷，震荡溶液且经真空过滤收集所得固体，以得到环丁基二苯基锍三氟甲烷磺酸盐(1.82g，4.86mmol，35.0％)。MS：m/z(ES+)：241[C16H17S]+。1H NMR(D6-DMSO)：δ8.10(dt，4H，J1＝7.8，J2＝3.1)，7.84-7.72(m，6H)，5.90-5.78(m，1H)，5.15(ddd，2H，J1＝14.9，J2＝10.3，J3＝1.4)，4.48(t，2H，J＝14.2)，2.45(dd，2H，J1＝13.8，J2＝7.1)。
步骤B：制备(±)-外-6-烯丙基-双环[3.1.0]己-2-酮
将环丁基二苯基锍三氟甲烷磺酸盐(1.820g，4.86mmol)于30ml THF中的溶液冷却至-78℃，且逐滴添加于戊烷中的1.7M叔丁基锂(2.700ml，4.59mmol)。30分钟后，添加于THF(3ml)中的环戊-2-烯酮(0.190ml，2.35mmol)，且在-78℃下将溶液搅拌2小时。添加饱和NaHCO3来中止反应且将其温至室温。将产物萃取至DCM中，在减压下移除溶剂，且通过管柱层析法(0-20％ EtOAc/正己烷/二氧化硅)纯化以得到呈无色油状的(±)-外-6-烯丙基-双环[3.1.0]己-2-酮(0.178g，1.31mmol，55.6％)。含有约50％(±)-内-6-烯丙基-双环[3.1.0]己-2-酮。1H NMR(CDCl3)：δ5.95-5.75(m，1H)，5.20-5.00(m，2H)，2.38-2.20(m，1H)，2.20-1.90(m，5H)，1.65-1.50(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)。
步骤C：制备(±)-外-1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：255[M+Na]+，233[M+H]+，187[M-OEt]+。1H NMR(CDCl3)：δ5.91-5.81(m，1H)，5.02(dd，1H，J1＝17.2，J2＝1.6)，4.92(dd，1H，J1＝10.3，J2＝1.6)，4.34(q，2H，J＝7.1)，2.97(dd，1H，J1＝17.1，J2＝6.3)，2.86(d，1H，J＝17.1)，2.22-2.14(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.1)，0.80(七重峰，1H，J＝3.4)。
步骤D：制备(±)-外-1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610002132
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：227[M+Na]+，205[M+H]+，187[M-OH]+。1H NMR(CD3CN)：δ6.00-5.88(m，1H)，5.13(dq，1H，J1＝17.2，J2＝1.7)，5.03(dq，1H，J1＝10.3，J2＝2.1)，2.92(dd，1H，J1＝16.8，J2＝5.8)，2.78(d，1H，J＝17.0)，2.3-2.0(m，4H)，0.71(七重峰，1H，J＝3.4)。
实例9.81：制备(±)-外-1-烯丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
Figure BDA0000080902610002141
以与实例9.44中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：251[M+Na]+，229[M+H]+，201[M-N2+H]+。1H NMR(CD3CN)：δ5.98-5.84(m，1H，CH＝CH2)，5.12(ddd，1H，J1＝17.2，J2＝3.6，J3＝1.7，CH＝CHH)，5.01(d，1H，ddd，1H，J1＝10.2，J2＝3.3，J3＝1.4，CH＝CHH)，2.98(ddd 1H，J1＝16.3，J2＝4.8，J3＝1.6)，2.88(d，1H，J＝16.3)，2.14-2.04(m，2H)，0.80(七重峰，1H，J＝3.4)。
实例9.82：制备(±)-内-1-烯丙基-1a，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备(±)-内-1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
使用实例9.80步骤B中所述的非对映异构体混合物，以与实例9.2步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：255[M+Na]+，233[M+H]+，187[M-OEt]+。1H NMR(CDCl3)：δ5.84-5.74(m，1H)，5.00(dd，1H，J1＝17.2，J2＝1.7)，4.95(dd，1H，J1＝10.2，J2＝1.5)，4.39-4.31(m，2H)，2.95(dd，1H，J1＝17.5，J2＝6.9)，2.70(d，1H，J＝17.5)，2.44(t，1H，J＝7.6)，2.31(dd，1H，J1＝14.5，J2＝6.5.)，1.79-1.66(m，2H)，1.42-1.33(m，4H，包括1.37(t，3H，J＝7.1))。
步骤B：制备(±)-内-1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610002151
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：227[M+Na]+，205[M+H]+，187[M-OH]+。1H NMR(CD3CN)：δ5.68-5.56(m，1H)，4.81(dq，1H，J1＝15.5，J2＝1.7)，5.03(dq，1H，J1＝10.2，J2＝1.4)，2.68(dd，1H，J1＝17.4，J2＝6.8)，2.43(d，1H，J＝17.3)，2.17-2.12(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)，1.45-1.36(m，1H)，1.13(五重峰，1H，J＝7.8)。
实例9.83：制备(±)-内-1-烯丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯
使用实例9.80步骤B中所述的非对映异构体混合物，以与实例9.44中所述相似的方式制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：251[M+Na]+，229[M+H]+，201[M-N2+H]+。1H NMR(CD3CN)：δ5.77-5.68(m，1H)，4.92-4.80(m，2H)，2.88(dd，1H，J1＝16.7，J2＝6.8)，2.64(d，1H，J＝16.7)，2.37-2.30(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)，1.55-1.476(m，1H)，1.29(五重峰，1H，J＝7.9)。
实例9.84：制备(±)-外-4-甲基-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸
步骤A：制备(±)-外-4-甲基-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610002161
以与实例9.2步骤D所述相似的方式，由6-外-甲基双环[3.1.0]己-3-酮与6-内-甲基双环[3.1.0]己-3-酮的1∶1混合物制备标题化合物(参见P.S.Mariano，E.Bay，D.G.Watson，T.Rose和C.Bracken，J.Org.Chem.1980，45，1753；J.Nishimura，N.Kawabata，J.Furukawa，Tetrahedron.1969，25，2647)。MS：m/z(ES+)：229[M+Na]+，207[M+H]+，161[M-OEt]+。1H NMR(CDCl3)：δ4.39(t，2H，J＝7.2)，2.96(dd，1H，J1＝16.9，J2＝6.6)，2.82(d，1H，J＝16.8)，2.03-2.01(m，1H)，1.89-1.85(m，1H)，1.40(t，3H，J＝7.2)，1.14(d，3H，J＝6.1)，0.69-0.64(m，1H)。
步骤B：制备(±)-外-4-甲基-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸
Figure BDA0000080902610002162
在实例9.84步骤A中所述的反应期间分离标题化合物。MS：m/z(ES+)：179[M+H]+，161[M-OH]+。1H NMR(CD3CN)：δ2.90(dd，1H，J1＝16.5，J2＝6.6)，2.74(d，1H，J＝16.0)，2.02-1.99(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.13(d，3H，J＝6.1)，0.62-0.55(m，1H)。
实例9.85：制备(±)-内-4-甲基-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸
步骤A：制备(±)-内-4-甲基-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸乙酯
使用实例9.84步骤A中所述的非对映异构体混合物，以与实例9.2步骤D中所述相似方式的制备标题化合物。MS：m/z(ES+)：229[M+Na]+，207[M+H]+，161[M-OEt]+。
步骤B：制备(±)-内-4-甲基-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸
Figure BDA0000080902610002172
在实例9.85步骤A中所述的反应期间分离标题化合物。MS：m/z(ES+)：179[M+H]+，161[M-OH]+。1H NMR(CD3CN)：δ2.83(dd，1H，J1＝16.8，J2＝6.9)，2.55(d，1H，J＝16.9)，2.29(t，1H，J＝6.9)，2.10(dd，1H，J1＝14.4，J2＝6.6)，1.37-1.31(m，1H)，0.61(d，3H，J＝6.4)。
实例9.86：制备(±)-内-1-环丙基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
步骤A：制备4-(2-碘-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环
Figure BDA0000080902610002174
将三苯基膦(172mmol，45g)和咪唑(172mmol，12g)溶解于THF/乙腈(3∶1，300ml)中。在冰浴下冷却混合物，在剧烈搅拌下经20分钟将碘(172mmol，44g)分四份添加。将所得浆料温至20℃，且接着冷却至0℃。向反应混合物中经15分钟逐滴添加(±)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙醇(156mmol，25g)。在室温下将混合物搅拌过夜。浓缩混合物，将其以5％碳酸氢钠溶液稀释，且以己烷萃取。将所组合的有机层以MgSO4干燥且浓缩。硅胶层析得到呈澄清油状的4-(2-碘-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.18-4.12(m，1H)，4.06(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.1Hz)，3.55(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.5Hz)，3.28-3.17(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.38(s，3H)，1.33(s，3H)。
步骤B：制备[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-丁-1-炔基]-三甲基-硅烷
Figure BDA0000080902610002181
在-78℃下，向TMS-乙炔(72mmol，7.1g)在150ml无水THF和DMPU(27ml，222mmol)中的溶液中缓慢添加2.5M(78mmol，31ml)于己烷中的BuLi，且接着向所述混合物中添加4-(2-碘-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环。在-78℃下，将其搅拌15分钟，且缓慢温至室温。以饱和NH4Cl中止反应混合物且以EtOAc萃取。将所组合的有机层以H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。硅胶层析(2％至10％ EtOAc/己烷)得到呈澄清油状的4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-丁-1-炔基]-三甲基-硅烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.19-4.12(m，1H)，4.07(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.0Hz)，3.57(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.9Hz)，2.39-2.26(m，2H)，1.86-1.79(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.39(s，3H)，1.34(s，3H)，0.13(s，9H)。
步骤C：制备4-丁-3-炔基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环
Figure BDA0000080902610002191
向4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-丁-1-炔基]-三甲基-硅烷(44mmol，10.0g)于40ml甲醇中的溶液中添加K2CO3(49mmol，6.7g)。在室温下将混合物搅拌4h。浓缩反应混合物，以NH4Cl溶液稀释且以EtOAc萃取。将所组合的有机层经MgSO4干燥，且浓缩。硅胶层析(4％至12％EtOAc/己烷)得到呈澄清油状的4-丁-3-炔基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.21-4.15(m，1H)，4.05(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.0Hz)，3.55(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.9Hz)，2.31-2.26(m，2H)，1.94(t，1H，J＝2.6Hz)，1.84-1.75(m，1H)，1.73-1.68(m，1H)，1.38(s，3H)，1.33(s，3H)。
步骤D：制备4-(5-环丙基-戊-3-炔基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环
Figure BDA0000080902610002192
在-78℃下向4-丁-3-炔基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环(6mmol，1.0g)于40ml无水THF和无水DMPU(26mmol，3g)中的溶液中添加2.5MBuLi于己烷(9.01mmol，3.6mL)中的溶液。在-78℃下，将其搅拌15分钟，且缓慢温至室温。以饱和NH4Cl中止反应混合物且以EtOAc萃取。将所组合的有机层以H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。硅胶层析(2％至10％ EtOAc/己烷)得到呈澄清油状的4-(5-环丙基-戊-3-炔基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.22-5.15(m，1H)，4.07(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.0Hz)，3.57(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝7.1Hz)，2.29-2.23(m，2H)，2.20-2.16(m，2H)，1.83-1.77(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)，1.40(s，3H)，1.35(s，3H)，0.91-0.86(m，1H)，0.46-0.41(m，2H)，0.21-0.17(m，2H)。
步骤E：制备4-(5-环丙基-戊-3-烯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环
Figure BDA0000080902610002201
向4-(5-环丙基-戊-3-炔基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环(1.92mmol，0.40g)于己烷(5mL)中的溶液中添加喹啉(0.192mmol，24.8mg)，接着添加5％Pd/BaSO4(0.384mmol)。在室温H2气氛下搅拌4小时。TLC展示反应完成。通过硅藻土过滤，且将其浓缩。以己烷稀释，以NH4Cl、盐水洗涤，经MgSO4干燥。硅胶层析(2％至7％ EtOAc/己烷)得到呈澄清油状的4-(5-环丙基-戊-3-烯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.52-5.45(m，1H)，5.40-5.34(m，1H)，4.11-4.04(m，1H)，4.02(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.0Hz)，3.51(t，1H，J＝7.5Hz)，2.17-2.04(m，2H)，1.97(t，2H，J＝7.0Hz)，1.74-1.66(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.41(s，3H)，1.35(s，3H)，0.73-0.68(m，1H)，0.43-0.39(m，2H)，0.08-0.04(m，2H)。
步骤F：制备7-环丙基-庚-5-烯-1，2-二醇
在室温下将于80％ AcOH(5mL)中的4-(5-环丙基-戊-3-烯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环(0.30g，1.4mmol)搅拌过夜。浓缩且通过经硅胶层析(于己烷中70-90％的EtOAc)纯化以收集呈澄清油状的7-环丙基-庚-5-烯-1，2-二醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.52-5.47(m，1H)，5.41-5.35(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.66(d，1H，J＝11.2Hz)，3.46(dd，1H，J1＝11.2Hz，J2＝7.7Hz)，2.19-2.10(m，2H)，1.97(t，2H，J＝7.1Hz)，1.53-1.46(m，2H)，0.74-0.68(m，1H)，0.44-0.39(m，2H)，0.08-0.04(m，2H)。
步骤G：制备2-(4-环丙基-丁-2-烯基)-环氧乙烷
Figure BDA0000080902610002211
在0℃下向7-环丙基-庚-5-烯-1，2-二醇(1.45g，9.28mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加60％氢化钠(1.1g，27.84mmol)。将混合物缓慢温至室温且搅拌1h。在0℃以一份添加TrisIm(3.41g，10.2mmol)，接着在室温下搅拌1.5h。以水中止混合物且以Et2O萃取。将有机物以盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤且浓缩。通过硅胶层析(梯度：己烷中7％EtOAc至己烷中14％ EtOAc)纯化得到呈澄清油状的2-(4-环丙基-丁-2-烯基)-环氧乙烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.54-5.48(m，1H)，5.44-5.37(m，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.75(dd，1H，J1＝4.9Hz，J2＝4.1Hz)，2.48(dd，1H，J1＝5.0Hz，J2＝2.7Hz)，2.19(q，2H，J＝7.3Hz)，1.98(t，2H，J＝7.0Hz)，1.62-1.56(m，2H)，0.75-0.66(m，1H)，0.44-0.39(m，2H)，0.09-0.05(m，2H)。
步骤H：制备6-环丙基甲基-双环[3.1.0]己-2-醇
Figure BDA0000080902610002221
在-78℃下，向四甲基哌啶(0.624ml，3.7mmol)于MTBE(5ml)中的溶液中添加正丁基锂2.5M己烷(1.5ml，3.7mmol)。将溶液缓慢温至接近0℃，且在0℃下经10分钟，通过套管将其添加至2-(4-环丙基-丁-2-烯基)-环氧乙烷(0.288g，1.898mmol)于MTBE(2mL)中的溶液中。使混合物温至室温，搅拌过夜，以1N HCl洗涤(2次)且以盐水洗涤。将有机物通过MgSO4干燥、过滤且浓缩以得到呈澄清油状的6-环丙基甲基-双环[3.1.0]己-2-醇；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.19(d，1H，J＝5.5Hz)，2.15-2.06(m，1H)，1.75(dd，1H，J1＝11.0Hz，J2＝9.7Hz)，1.69-1.52(m，4H)，1.42(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝6.2Hz)，0.98-0.87(m，2H)，0.75-0.68(m，1H)，0.46-0.41(m，2H)，0.03(dd，2H，J1＝9.1Hz，J2＝4.7Hz)。
步骤I：制备6-环丙基甲基-双环[3.1.0]己-2-酮
Figure BDA0000080902610002222
向6-环丙基甲基-双环[3.1.0]己-2-醇(220mg，1.45mmol)于10mLDCM中的溶液中相继添加4A分子筛(200mg)、NMO(N-甲基吗啉N-氧化物)(339mg，2.90mmol)、TPAP标记物(25.448mg，0.0725mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜且通过硅胶塞(3∶1，DCM∶Et2O)以得到呈澄清油状的6-环丙基甲基-双环[3.1.0]己-2-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.32-2.21(m，2H)，2.16(dd，1H，J1＝13.4Hz，J2＝5.4Hz)，1.97-1.86(m，3H)，1.61-1.53(m，1H)，1.38-1.28(m，2H)，0.82-0.73(m，1H)，0.49-0.44(m，2H)，0.09-0.05(m，2H)。
步骤J：制备(±)-内-1-环丙基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000080902610002231
以与实例9.2，步骤D中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：247.3[M+H]+，269.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.38-4.29(m，2H)，2.93(dd，1H，J1＝17.4Hz，J2＝6.8Hz)，2.65(d，1H，J＝17.4Hz)，2.40(t，1H，J＝6.9Hz)，2.23(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝6.7Hz)，1.40-1.35(m，1H)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，1.03-0.96(m，1H)，0.78-0.64(m，2H)，0.39-0.32(m，2H)，-0.02- -0.12(m，2H)。
步骤K：制备(±)-内-1-环丙基甲基-1a，3，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙[a]并环戊二烯-4-甲酸
Figure BDA0000080902610002232
以与实例9.3中所述相似的方式制备标题化合物。MS m/z(ES+)：219.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.95(dd，1H，J1＝18.5Hz，J2＝6.9Hz)，2.69(d，1H，J＝18.5Hz)，2.40(t，1H，J＝6.9Hz)，2.17(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝6.7Hz)，1.47-1.42(m，1H)，1.15-1.08(m，1H)，0.86-0.79(m，1H)，0.76-0.68(m，1H)，0.44-0.36(m，2H)，0.02- -0.11(m，2H)。
在整个本申请案中，引用各种公开案、专利和已公开的专利申请案。本申请案中所参考的这些公开案、专利和已公开专利申请案的揭露内容均以引用的方式全部并入本揭露案中。处于熟练技术人员范围内的本发明所揭露的修改和扩展均涵盖于上文的揭露内容和下文的权利要求书中。
尽管所属领域的技术人员可利用多种表达载体，但为达利用内源性与外源性人类GPCR的目的，最优选地利用pCMV载体。此载体于1998年10月13日经美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection，ATCC)(0801 University Blvd.，Manassas，VA 20110-2209USA)在国际公认用于专利程序的微生物寄存布达佩斯条约(BudapestTreaty for the International Recognition of the Deposit of Microorganismsfor the Purpose of Patent Procedure)的规定下寄存。DNA由ATCC测试，且确定可用。ATCC已对pCMV指定以下寄存编号：ATCC#203351。

Claims (10)

1.一种式(Ia)的化合物：
Figure FDA0000080902600000011
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
其中：
X为N且Z为CR7，或X为CR7且Z为N；
R1和R4各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基硫代酰胺基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；
R2和R3各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基硫代酰胺基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、甲脒基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、C1-6-二烷基酰胺基、C1-6-二烷基硫代酰胺基、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C4-7氧代-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇；其中所述C1-6烷基视情况经选自由下列各基团组成的群组的取代基取代：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、羟基、硝基、苯氧基和苯基；或
R2和R3连同两者所键结的碳共同形成C3-6环烷基；
R5和R6各自独立地选自由下列各基团组成的群组：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷基硫基、杂环基、羟基、硝基、磺酰胺和硫醇；
R7为C1-6-烷氧基羰基、羧基或四唑-5-基；且
优选R1与R4彼此呈顺式。
2.一种医药组合物，其包含与医药学上可接受的载剂组合的权利要求1所述的化合物；优选其进一步包含选自由下列各物组成的群组的药剂：α-葡糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、贝特(fibrate)、LDL分解代谢增强剂、血管收缩素转化酶抑制剂、胰岛素分泌增强剂、噻唑烷二酮和DP受体拮抗剂。
3.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2所述的医药组合物在制备用于治疗需要此治疗的个体的代谢相关病症的药物中的用途，优选其中所述代谢相关病症是选自由下列各病症组成的群组：血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐受量减退、动脉粥样化疾病、高血压、中风、X综合症、心脏病和2型糖尿病。
4.根据权利要求1所述的化合物和DP受体拮抗剂在制备治疗需要此治疗的个体的代谢相关病症的药物中的用途，优选其中所述DP受体拮抗剂是选自由下列各物组成的群组：
Figure FDA0000080902600000031
Figure FDA0000080902600000041
或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
5.根据权利要求1所述的化合物在制备用于调节RUP25受体以治疗需要此调节的个体中代谢相关病症的药物中的用途，优选其中所述化合物为促效剂，更优选为部分促效剂。
6.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗需要治疗动脉粥样硬化的人类患者中动脉粥样硬化的药物中的用途。
7.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗需要治疗血脂异常的人类患者中血脂异常的药物中的用途。
8.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
9.根据权利要求1所述的化合物在制备用于升高个体中HDL的药物中的用途。
10.根据权利要求3-5，9任一权利要求所述的用途，其中所述个体是人类或动物体，优选所述个体是哺乳动物，更优选所述个体是人类。
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