BRPI1007902B1

BRPI1007902B1 - Compostos de fenilmidazol

Info

Publication number: BRPI1007902B1
Application number: BRPI1007902-5A
Authority: BR
Inventors: Tadao Shibutani; Koushi Iwata; Satoshi Kido
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc
Priority date: 2009-02-04
Filing date: 2010-02-03
Publication date: 2022-01-04
Also published as: BRPI1007902A2; ES2587942T3; TWI435871B; CN102307861B; AR075245A1; WO2010090200A1; EP2394996B8; SG172895A1; PL2394996T3; ZA201104932B; AU2010211753A1; CN102307861A; EP2394996A4; MX2011008197A; EP2394996B1; KR20110111300A; TW201033179A; KR101676889B1; CA2750704A1; PT2394996T

Abstract

compostos de fenilmidazol. a presente invenção refere-se a um produto farmacêutico (agente quimioterápico) eficaz na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, obesidade, etc. um composto de fenilimidazol representado pela seguinte fórmula geral (1): em que, r1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenil alquila inferior tendo opcionalmente um substituinte, ou grupo piridil alquila inferior tendo opcionalmente um substituinte, e o anel de benzeno e o anel de piridina são opcionalmente substituidos por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. um de r2 e r3 representa um átomo de hidrogênio e o outro representa um grupo alcóxi inferior. r' representa um grupo fenila tendo opcionalmente um substituinte. r5 e r6 são os mesmos ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior. r7 e r8 são os mesmos ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi inferior. entretanto, quando r1 representa um grupo fenil alquila inferior não substituído, r2 representa um grupo alcóxi inferior, r3 representa um átomo de hidrogênio, r' representa um grupo fenila tendo opcionalmente um substituinte, e r5 representa um átomo de hidrogênio, r6 não é um átomo de hidrogênio.

Description

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a um novo composto de fenilimi- 5 dazol.

Antecedentes da Técnica

Chamam a sociedade de hoje de uma sociedade de glutonaria, e o número de pessoas diagnosticadas com hiperlipidemia, obesidade, etc., tem sido nitidamente crescente. Condições, tais como hiperlipidemia, obesi- 10 dade e similares são extremamente perigosas porque estas condições podem induzir diabetes e causar arteriosclerose e outras doenças, tais como enfarte cardíaco e enfarte cerebral, que são atribuídos à arteriosclerose.

Consequentemente, para fins de prevenção e tratamento de hiperlipidemia, obesidade, etc., uma variedade de estudos foi conduzida em 15 produtos farmacêuticos, quimioterapia e similares para melhorar estas condições. Quimioterapia usada para ativar LPL (lipoproteína lipase) e agentes quimioterápícos por isso são os exemplos de tais estudos. Ativação de LPL é considerada ser eficaz na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, obesidade, etc. (Por exemplo, Documentos Não Patentes 1 a 6)

Documentos da Técnica anterior

Documentos Não Patentes [Documento Não Patente 1] LPL Activation and Arteriosclerosis: J. Clin. Invest, 92, 411 (1993). [Documento Não Patente 2] LPL Activation and Cataract: Biol. 25 Pharm. Bull., 19, 1570 (1996). [Documento Não Patente 3] LPL Activation and Cachexia: Anticancer Research, 19, 4099 (1999). [Documento Não Patente 4] LPL Activity and Nephrosis: Metabolism, 49, 588 (2000). 30 [Documento Não Patente 5] LPL Activation and Hyperlipidemia: Diabetes, 44, 414 (1995). [Documento Não Patente 6] LPL Activation and Obesity: Diabe- tologia, 43, 875 (2000).

Sumário da Invenção

Objetivo a ser Alcançado pela Invenção Um objeto principal da presente invenção é fornecer um produto farmacêutico (agente quimioterápico) que é eficaz na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, obesidade, etc.

Meios de Alcançar o Objeto

Para fins de fornecimento de um produto farmacêutico (agente quimioterápico) eficaz na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, obesi- dade, etc., os presentes inventores conduziram estudos intensivos para desenvolver um composto tendo uma função de ativação por LPL, particularmente uma função de ativação por LPL que é específica para o músculo esquelético. Durante o curso destes estudos, os inventores tiveram sucesso em sintetizar um composto de fenilimidazol representado pela fórmula geral (1) mostrada abaixo e encontraram que o composto tem as propriedades desejadas. A presente invenção foi feita baseada neste conhecimento.

A presente invenção fornece as seguintes invenções de acordo com os Itens 1 a 30. Item 1. Um composto de fenilimidazol representado pela seguin- te fórmula geral (1): [Quim. 1]

Em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenil alquila inferior ou um grupo piridil alquila inferior, e o anel de benzeno e o anel de piridina são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes se- 25 lecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo cia- no e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. Um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio e o outro representa um grupo alcóxi inferior. R4 representa um grupo alquila inferior, um grupo furila, um grupo tienila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. R5 e R6 são os mesmos 5 ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior. R7 e R8 são os mesmos ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi inferior. Entretanto, quando R1 representa um grupo fenil alquila inferior não substituído, R2 representa um grupo alcóxi inferior, R3 representa um átomo de hidrogênio, R4 representa um grupo fe- 10 nila não substituído ou um grupo fenila tendo 1 ou 2 grupos alquila inferior substituídos por halogênio, e R5 representa um átomo de hidrogênio, R6 não é um átomo de hidrogênio.

Item 2. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1, em que R7 e R8 representam um átomo de hidrogênio na fórmula geral (1). 15 Item 3. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1 ou 2, em que R4 representa um grupo tienila na fórmula geral (1).

Item 4. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1 ou 2, em que R4 representa um grupo furila na fórmula geral (1).

Item 5. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1 ou 20 2, em que, na fórmula geral (1), R4 representa um grupo fenila opcionalmen te substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. 25 Item 6. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1 ou 2, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo fenil alquila inferior não substituído ou um grupo fenil alquila inferior substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. 30 Item 7. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 6, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em benzila, 4-cianobenzila, 3-cianobenzila, 2-cianobenzila, 4- clorobenzila, 4-trifluorometilbenzila, 4-cloro-2-fluorobenzila e 4-bromo-2- fluorobenzila.

Item 8. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 6, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo con- 5 sistindo em benzila, 4-cianobenzila, 3-cianobenzila, 2-cianobenzila, 4- clorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila.

Item 9. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1, 2 ou 6, em que, na fórmula geral (1), R4 é um grupo tienila, um grupo furila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecio- 10 nados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituídos por halogênio.

Item 10. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1, 2 ou 6, em que, na Fórmula Geral (1), R4 é um grupo selecionado a partir do 15 grupo consistindo em 2-tienila, 3-tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3- fluorofenila, 3-flúor-4-metilfenila, 3,4-difluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3- trifluorometilfenila, 2-trifluorometilfenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4- diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-metoxicarbonilfenila, 4-carboxifenila, 420 (1,1-dimetiletil)fenila, 1-metiletila e 4-metilfenila.

Item 11.0 composto de fenilimidazol de acordo com o Item 10, em que, na Fórmula Geral (1), R4 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 2-tienila, 3-tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 225 trifluorometilfenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5- diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-metoxifenila, 4-metoxicarbonilfenila, 4(1,1 -dimetiletil)fenila, 1-metiletila e 4-metilfenila.

Item 12. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1 ou 2, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo piridil alquila inferior opcio- 30 nalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano, e grupos alquila inferior substituídos por halogênio.

Item 13. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 12, em que, na Fórmula Geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 5-trifluorometil-2-piridilmetila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 5- cIoro-2-piridilmetila e 5-ciano-2-piridilmetila.

Item 14. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1 ou 2, em que, na Fórmula Geral (1), R1 é um grupo piridil alquila inferior opcionalmente substituído por um grupo alquila inferior substituído por halogênio. item 15. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 14, em que, na Fórmula Geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 2-piridilmetila e 6-trifluorometil-3-piridilmetila.

Item 16. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1 ou 2, em que, na Fórmula Geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em benzila, 4-clorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila, e R4 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 4-trifluorometilfenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-clorofeníla, 3,4-diclorofenila e 4-metilfenila.

Item 17. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1, selecionado a partir dos seguintes compostos: ’4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3-metoxifenil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol ■4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4- (trifíuorometil)fenil]-1 H-imidazol *4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(3-tienil)-1 H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol •4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1 H- imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-3-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- •4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1H- imidazol ♦4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-clorofenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3-metoxifenil]-2-(2-tienil)-1H- imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(3-tienil)-1 H-imidazol •4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]- 1 H-imidazol *4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-metilfenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(3,4-difluorofenil)-1H- imidazol •4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-difluorofenil)-1 H-imidazol •4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-diclorofenil)-1 H-imidazol.

Item 18. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1, selecionado a partir dos seguintes compostos: •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxÍfenÍI]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol •4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-imidazol • 4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1 H- imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-clorofenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-metilfenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(3,4-difluorofenil)-1H- imidazol •4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-difluorofenil)-1 H-imidazol •4-(4-benzÍlóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-diclorofenil)-1 H-imidazol ■ 4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1 H- imidazol.

Item 19. Uma composição farmacêutica contendo, como um ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18.

Item 20. Um ativador de LPL contendo, como um ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18.

Item 21. Um agente para prevenção e tratamento de hiperlipidemia contendo, como um ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18.

Item 22. Um agente antiarteriosclerótico contendo, como um ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18.

Item 23. Um agente antiobesidade contendo, como um ingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18.

Item 24. Um método de ativação de LPL, compreendendo administração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18.

Item 25. Um método de prevenção ou tratamento de hiperlipidemia, compreendendo administração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18.

Item 26. Um método de prevenção ou tratamento de arteriosclerose, compreendendo administração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18.

Item 27. Um método de prevenção ou tratamento de obesidade, compreendendo administração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18.

Item 28. Uso do composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18 como um remédio.

Item 29. O uso do composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18 para produção de um ativador de LPL.

Item 30. O composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18 para uso em ativação de LPL.

Efeitos da Invenção

O composto de fenilimidazol da presente invenção tem uma ação de ativação de lipoproteína lipase (LPL), e é eficaz como um ativador de LPL na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, arteriosclerose, obesidade, etc.

O Melhor Modo para Realizar a Invenção

Daqui em diante, o composto de fenilimidazol da presente invenção é descrito detalhadamente. Cada grupo descrito na fórmula geral (1) e em outro lugar no presente relatório descritivo é descrito mais especificamente como se segue. No presente relatório descritivo, o termo "inferior" usado para cada grupo contendo um carbono refere-se a um grupo "tendo 1 a 6 carbonos".

Exemplos de grupos alquila inferior incluem grupos alquila Ci-6 retos ou ramificados, tais como metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 2- metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, hexila, etc.

Exemplos de grupos alcóxi inferior incluem grupos alcóxi Ci-6, tais como metóxi, etóxi, propóxi, 1-metiletóxi, butóxi, 2-metilpropóxi, 1,1- dimetiletóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.

Exemplos de átomos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo, iodo, etc. Exemplos de grupos furila incluem 2-furila, 3-furila, etc. Exemplos de grupos tienila incluem 2-tienila, 3-tienila, etc.

Exemplos de grupos alquila inferior substituídos por halogênio incluem um grupo halogenoalquila que tem um grupo alquila Ci-β reto ou ramificado substituído por pelo menos um átomo de halogênio selecionado a partir do grupo consistindo em átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. Um e

Exemplo preferencial do mesmo é um grupo peralogenoalquila, e um exemplo preferencial do mesmo é um grupo perfluoroalquila. Exemplos específicos dos mesmos incluem trifluorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, no- nafluorobutila, undecafluoropentila, tridecafluorohexila, etc.

Exemplos de grupos alcoxicarbonila inferior incluem um grupo alcóxi carbonila Ci-6 reto ou ramificado, tal como metoxicarbonila, etoxicar- bonila, propoxicarbonila, 1-metiletoxicarbonila, butoxicarbonila, 2- metilpropoxicarbonila, 1,1-dimetiletoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxi- carbonila, etc.

Exemplos de grupos fenil alquila inferior opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio incluem o seguinte: benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, 4-fenilbutila, 5-fenilpentila, 6-fenilhexila, 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4- clorobenzila, 2-bromobenzila, 3-bromobenzila, 4-bromobenzila, 2- iodobenzila, 3-iodobenzila, 4-iodobenzila, 2-fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 4- fluorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 2,3-diclorobenzila, 3,5-diclorobenzila, 3,4- diclorobenzila, 2,5-diclorobenzila, 2,6-didorobenzila, 2,4-difluorobenzila, 2,4- dibromobenzila, 2,4-di-iodobenzila, 4-bromo-2-fluorobenzila, 2-bromo-4- fluorobenzila, 4-bromo-2-clorobenzila, 4-cloro-2-fluorobenzila, 2- cianobenzila, 3-cianobenzila, 4-cianobenzila, 2,4-dicianobenzila, 3,5- dicianobenzila, 4-bromo-2-cianobenzila, 2-bromo-4-cianobenzila, 4-cloro-2- cianobenzila, 2-cloro-4-cianobenzila, 4-bromo-2-cianobenzila, 2-bromo-4- cianobenzila, 4-flúor -2-cianobenzila, 2-flúor -4-cianobenzila, 1-(4- clorofenil)etila, 2-(4-clorofenil)etila, 3-(4-clorofenil)propila, 4-(4-clorofenil) buti- la, 5-(4-clorofenil)pentila, 6-(4-clorofenil)hexila, 1-(4-cianofenil)etila, 2-(4- cianofenil)etila, 3-(4-cianofenil)propila, 4-(4-cianofenil)butila, 5-(4- cianofenil)pentila, 6-(4-cianofenil)hexila, 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etila, 2-(4- bromo-2-fluorofenil)etila, 3-(4-bromo-2-fluorofenil)propila, 4-(4-bromo-2- fluorofenil)butila, 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pentila, 6-(4-bromo-2- fluorofenil)hexila, 2-trifluorometilbenzila, 3-trifluorometilbenzila, 4- trifluorometilbenzila, 1-(4-trifluorometilfenil)etila, 2-(4-trifluorometilfenil)etila, 3-(4-trifluorometilfenil)propila, 4-(4-trifluorometilfenil)butila, 5-(4- trifluorometilfenil)pentila, 6-(4-trifluorometilfenil)hexila, 2-bromo-4- trifluorometilbenzila, 2-ciano-4-trifluorometilbenzila, etc.

Exemplos de grupos piridil alquila inferior opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio incluem o seguinte: 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, (3- trifluorometil-2-piridil)metila, (4-trifluorometil-2-piridil)metila, (5-trifluorometil-2- piridil)metila, (6-trifluorometil-2-piridil)metila, (2-trifluorometil-3-piridil)metila, (4-trifluorometil-3-piridil)metila, (5-trifluorometil-3-piridil)metila, (6- trifluorometil-3-piridil)metila, (2-trifluorometil-4-pÍridil)metila, (3-trifluorometil-4- piridil)metila, (5-pentafluoroetil-2-piridil)metila, (5-heptafluoropropil-2- piridil)metila, (5-nonaflúor-butil-2-piridil)metila, (5-undecafluoropentil-2- pirid il)metila, (5-tridecafluorohexil-2-piridil)metila, 1 -(5-trifluorometil-2- piridil)etila, 2-(5-trifluorometil-2-piridil)etila, 3-(5-trifluorometil-2-piridil)propila, 4-(5-trifluorometil-2-piridil)butila, 5-(5-trifluorometil-2-piridil)pentila, 6-(5- trifluorometil-2-píridil)hexila, (3-bromo-2-piridil)metila, (4-bromo-2- piridil)metila, (5-bromo-2-piridil)metila, (6-bromo-2-piridil)metila, (2-bromo-3- piridil)metila, (4-bromo-3-piridil)metila, (5-bromo-3-piridil)metila, (6-bromo-3- piridil)metila, (2-bromo-4-piridil)metila, (3-bromo-4-piridil)metila, (5-cloro-2- piridíl)metila, (6-cloro-3-piridil)metila, (5-flúor -2-piridil)metila, (6-flúor -3- piridil)metila, (3-ciano-2-piridil)metila, (4-ciano-2-piridil)metila, (5-ciano-2- piridil)metila, (6-ciano-2-piridil)metila, (2-ciano-3-piridil)metila, (4-ciano-3- piridil)metila, (5-ciano-3-piridil)metila, (6-ciano-3-piridil)metila, (2-ciano-4- piridil)metila, (3-ciano-4-piridil)metila, 1-(5-cloro-2-piridil)etila, 2-(5-cloro-2- piridil)etila, 3-(5-cloro-2-piridil)propila, 4-(5-cloro-2-piridil)butila, 5-(5-cloro-2- piridil)pentila, 6-(5-cloro-2-piridi)hexila, etc.

Exemplos de grupos fenila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituídos por halogênio incluem os seguintes, além do grupo fenila: 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4- clorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 2-iodofenila, 3- iodofenila, 4-iodofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 3,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,3-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 3,4- diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,4- dibromofenila, 3,4-dibromofenila, 2,4-di-iodofenila, 4-bromo-2-fluorofenila, 2- bromo-4-fluorofenila, 4-bromo-2-clorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 2- metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 4-etilfenila, 4-propilfenila, 4-(1- metiletil)fenila, 4-butilfenila, 4-(2-metilpropil)fenila, 4-(1,1 -dimetiletil)fenila, 4- pentilfenila, 4-hexilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,3-dimetilfenila, 3,5-dimetilfenila, 3,4-dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 2-metoxifenila, 3- metoxifenila, 4-metoxifenila, 4-etioxifenila, 4-propoxifenila, 4-(1- metiletóxi)fenila, 4-butoxifenila, 4-(2-metilpropóxi)fenila, 4-(1,1- dimetiletóxi)fenila, 4-pentiloxifenila, 4-hexiloxifenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,3- dimetoxifenila, 3,5-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6- dimetoxifenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 4-pentafluoroetilfenila, 4-heptafluoropropilfenila, 4-nonafluorobutilfenila, 4- undecafluoropentilfenila, 4-tridecafluoro-hexilfenila, 2,4-bistrifluorometilfenila, 2,3-bistrifluorometilfenila, 3,5-bistrifluorometilfenila, 3,4-bistrifluorometilfenila, 2,5-bistrifluorometilfenila, 2,6-bistrifluorometilfenila, 4-metóxi-2-metilfenila, 4- metóxi-3-metilfenila, 3-metóxi-5-metilfenila, 4-cIoro-2-metilfenila, 4-cloro-3- metilfenila, 3-cloro-5-metilfenila, 3-flúor -5-metilfenila, 3-fliior -4-metilfenila, 3- bromo-5-metilfenila, 3-iodo-5-metilfenila, 2-metil-4-trifluorometilfenila, 3-metil- 4-trifluorometilfenila, 3-metil-5-trifluorometilfenila, 2-cloro-4-metoxifenila, 3- cloro-4-metoxifenila, 3-cloro-5-metoxifenila, 4-metóxi-2-trifluorometilfenila, 4- metóxi-3-trifluorometilfenila, 3-metóxi-5-trifluorometilfenila, 4-cloro-2- trifluorometilfenila, 4-cloro-3-tπfluorometilfenila, 3-cloro-5-trifluorometilfenila, 2-carboxifenila, 3-carboxifenila, 4-carboxifenila, 2-metoxicarbonilfenila, 3- metoxicarbonilfenila, 4-metoxicarbonilfenila, 4-etoxicarbonilfenila, 4- propoxicarbonilfenila, 4-butoxicarbonilfenila, 4-pentiloxicarbonilfenila, 4- hexiloxicarbonilfenila, etc.

Na fórmula geral (1), R1 preferencial é um grupo fenil alquila inferior não substituído ou um grupo fenil alquila inferior substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. Exemplos específicos de R1 preferenciais incluem benzila, 4-cianobenzila, 3- cianobenzila, 2-cianobenzila, 4-clorobenzila, 4-trifluorometilbenzila, 4-cloro-2- fluorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila, etc. Exemplos específicos de R1 mais preferencial incluem benzila, 4-cianobenzila, 3-cianobenzila, 2- cianobenzila, 4-clorobenzila, 4-bromo-2-fluorobenzila, etc.

Outro R1 preferencial é um grupo piridil alquila inferior opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. Exemplos específicos de R1 preferenciais incluem 5-trifluorometil-2-piridilmetila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 5-cloro-2- piridilmetila, 5-ciano-2-piridilmetila, etc.

Outro R1 preferencial é um grupo piridil alquila inferior opcionalmente substituído por um grupo alquila inferior substituído por halogênio. Exemplos específicos de R1 preferenciais incluem 2-piridilmetila, 6- trifluorometil-3-piridilmetila, etc.

Na fórmula geral (1), R4 preferencial é um grupo furila, um grupo tienila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. R4 mais preferencial é um grupo furila, um grupo tienila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituídos por halogênio.

Exemplos específicos de R4 preferenciais incluem 2-tienila, 3- tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 3-flúor -4-metilfenila, 3,4- difluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 2-trifluorometilfenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-4- fluorofenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4- metoxicarbonilfenila, 4-carboxifenila, 4-(1,1 -dimetiletil)feπila, 1-metiletila, 4- metilfenila, etc. Exemplos específicos de R4 mais preferenciais incluem 2- tienila, 3-tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-trifluorometilfeníla, 3-trifluorometilfenila, 2-trifluorometilfenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3- metoxifenila, 4-metoxicarbonilfenila, 4-(1,1 -dimetiletil)fenila, 1-metiletila, 4- metilfenila, etc.

Na fórmula geral (1), R4 preferencial e R5 são átomos de hidrogênio. Na fórmula geral (1), R7 preferencial e R8 são átomos de hidrogênio.

Um composto de fenilimidazol preferencial representado pela fórmula geral (1) é um composto em que R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em benzila, 4-clorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila; e R4 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 4- trifluorometilfenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-clorofenila, 3,4- diclorofenila e 4-metilfenila.

Exemplos específicos de um composto de fenilimidazol mais preferencial representado pela fórmula geral (1) incluem os seguintes compostos: •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3-metoxifenil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol •4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4- (trifiuorometil)fenil]-1 H-imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 H-imidazol •4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(3-tienil)-1 H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol •4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-ímidazo| •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1H- imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-3-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 H-imidazol •4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1H- imidazol • 4-[4-(4-b romo-2-f I uorobenzilóxi)-3-metoxifen il]-2-(4-f I uorofen i I)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-clorofenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3-metoxifeni|]-2-(2-tienil)-1H- imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxÍfenil]-2-(3-tienil)-1 H-imidazol ■4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-metilfenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(3,4-difluorofenil)-1H- imidazol •4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-difluorofenil)-1 H-imidazol •4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-diclorofenil)-1 H-imidazol.

Exemplos específicos de um composto de fenilimidazol particularmente preferencial representado pela fórmula geral (1) incluem os seguintes compostos: •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 H-imidazol •4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol •4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metÍI-1 H-imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1H- imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenÍI)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-clorofenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-metilfenil)- 1 H-imidazol •4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(3,4-difluorofenil)-1H- imidazol •4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-difluorofenil)-1 H-imidazol •4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-diclorofenil)-1 H-imidazol •4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1H- imidazol.

Método de Produção do Composto (1) da Presente invenção

O composto de fenilimidazol da presente invenção pode ser produzido por vários métodos.

Um exemplo preferencial do mesmo é como se segue. Esquema de Reação 1 [Quim. 2]

em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos acima. X1 representa um átomo de halogênio.

Como mostrado no esquema de reação 1 descrito acima, o composto (1) da presente invenção pode ser produzido pela ciclização de composto (2) e composto (3).

A reação de ciclização é realizada pela reação de quantidades substancialmente equimolares do composto (2) e composto (3) em um solvente inerte, tais como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano, água, ou mistura destes, na presença de um álcali, tais como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, etc., à temperatura ambiente até 100°C por 0,5 a 10 horas. 1 a 5 mols de álcali são usados por mol do composto (2).

O composto (2), que é usado como um material inicial no esquema de reação 1, pode ser obtido pela reação de halogenação mostrada 5 no esquema de reação 2 abaixo. Esquema de Reação 2 [Quim. 3]

em que, R1, R2, R3, R5, R', R8 e X1 são como definidos acima.

O composto desejado (2) pode ser obtido pela reação do com- 10 posto (4) e trialeto de trimetilfenilamônio (5), por exemplo, em um solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano, etc., de 0°C a 50°C por 5 a 20 horas. 1 a 1,3 mols de trialeto de trimetilfenilamônio (5) são usados por mol do composto (4). Além disso, no esquema de reação 2, o composto (4a) incluído 15 no composto (4) usado como um material inicial é um composto em que R1 é um grupo fenil alquila inferior opcionalmente substituído por 1 ou 2 substitu- intes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio; e o composto (4b) incluído no composto (4) é um composto em que R1 é um grupo piridil 20 alquila inferior opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleciona-dos a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. Estes compostos (4a) e (4b) podem ser produzidos pelos métodos mostrados no esquema de reação 4 e esquema de reação 3 abaixo, respectivamente. 25 Esquema de Reação 3 [Quim. 4]

em que, R1a representa um grupo fenil alquila inferior opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio, ou um grupo piridil alquila inferior opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio; e R2, R3, R5, R' e R8 são como definidos acima. X2 representa um átomo de halogênio.

O composto conhecido supracitado (6) pode ser convertido ao composto (4a) pela reação dele com haleto (7). A reação é realizada em um solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetil sulfóxido (DMSO), etc., na presença de um álcali, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc., e é concluída à temperatura ambiente a 100°C de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 horas. 1 a 2 mols de haleto (7) são usados por mol do composto (6), e 1 a 3 mols de álcali são usados por mol do composto (6). Esquema de Reação 4 [Quim. 5]

em que, R3b representa um grupo alcóxi inferior, R7a e R8a são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, e Rla, R2, R3, R5, R7, R8 e X2 são como definidos acima.

O composto conhecido supracitado (6a) é reagido com haleto (7), convertido no composto (8), e em seguida alquilado. Por meio disso, o composto (4b) pode ser induzido do composto (6a). A reação do composto (6a) com haleto (7) é realizada sob as mesmas condições de reação, que a reação mostrada no esquema de reação 3 acima.

A reação de alquilação do composto resultante (8) é realizada em um solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida (DMA), dimetil sulfóxido (DMSO), etc., na presença de um álcali, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc., usando um haleto de alquila inferior, tal como iodometano, iodoetano, 1-iodopropano, 1- iodobutano, 1-iodopentano, 1-iodo-hexano, etc., e é concluída de 0°C a 50QC de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 horas. 1 a 3 equivalentes de álcali são usados por mol do composto (8), e 1 a 2 equivalentes de haleto de alquila inferior são usados por mol do composto (8).

Alguns compostos da presente invenção são capazes da formação de sais de adição ácida farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, cloridrato, nitrato, sulfato, bromidrato, fosfato, carbonato, acetato, lactato, citrato, etc. Estes sais de adição ácida também podem ser produzidos de acordo com os métodos conhecidos. A presente invenção também inclui estes sais de adição ácida.

Observar que alguns compostos da presente invenção podem incluir isômeros óticos tendo um átomo de carbono como um centro assimétrico. A presente invenção inclui todos os racematos que são misturas de tais isômeros óticos, e formas oticamente ativas (isto é, isômeros óticos). Os i- sômeros óticos supracitados podem ser separados usando vários métodos de separação conhecidos.

O composto desejado em cada processo mostrado em cada esquema de reação descrito acima e o composto da presente invenção podem ser facilmente isolados e purificados por meios de separação convencionais. Exemplos de tais meios de separação incluem cromatografia de adsorção, cromatografia em camada delgada preparativa, recristalização, extração por solvente, etc.

O composto da presente invenção (incluindo um sal do mesmo; o mesmo aplica-se abaixo) tem uma ativação de ação de lipoproteína lipase (LPL), e é eficaz como um ativador de LPL na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, arteriosclerose, obesidade, etc. Consequentemente, a presente invenção também fornece um agente para prevenção e tratamento de hiperlipidemia, um agente antiarteriosclerótico, um agente antiobesidade e 5 similares.

A presente invenção também fornece uma composição farma-cêutica contendo o composto da presente invenção. Tal composição farmacêutica é normalmente usada na forma de uma preparação farmacêutica geral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis usados para a 10 preparação farmacêutica da presente invenção incluem enchedores, exten- sores, ligadores, agentes umidificantes, desintegrantes, tensoativos, lubrificantes, e diluentes e excipientes similares que são normalmente usados de acordo com o uso das preparações farmacêuticas. Estes veículos são apropriadamente selecionados de acordo com a forma de dosagem de unidade 15 das preparações farmacêuticas resultantes.

Uma variedade de formas de dosagem de unidade pode ser apropriadamente selecionada para a preparação farmacêutica supracitada, dependendo do alvo terapêutico. Exemplos típicos são comprimidos, pílulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, inje- 20 ções (soluções, suspensões, etc.), pomadas, etc.

Para formar comprimidos os seguintes, por exemplo, podem ser usados como os veículos supracitados farmaceuticamente aceitáveis: lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina, ácido silícico, fosfato de potássio e outros excipi- 25 entes; água, etanol, propanol, xarope simples, soluções de glicose, soluções de amido, soluções de gelatina, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona e outros ligadores; carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, amido seco, alginato de sódio, ágar em pó, laminarina em pó, bicarbonato de 30 sódio, carbonato de cálcio e outros desintegrantes; ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, laurilsulfato de sódio, monoglicerídeos de ácido esteárico e outros tensoativos; sacarose, estearina, manteiga de cacau, ó-

leos hidrogenados e outros inibidores de desintegração; bases de amónio quaternário, lauril sulfato de sódio e outros promotores de absorção; glicerol, amido e outros agentes umidificantes; amido, lactose, caulim, bentonita, ácido silicico coloidal e outros adsorventes; talco purificado, estearato, pó de ácido bórico, polietilenoglicol e outros lubrificantes, etc. Ainda, tais comprimidos podem ser recobertos com materiais de revestimento típicos como ne-cessário, para preparar por exemplo, comprimidos recobertos com açúcar, comprimidos recobertos com gelatina, comprimidos recobertos entericamen- te, comprimidos recobertos com filme, comprimidos com dupla ou multica- madas, etc.

Para formar pílulas, os seguintes, por exemplo, podem ser usados como os veículos farmaceuticamente aceitáveis: glicose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, caulim, talco e outros ex- cipientes; goma arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina, etanol e outros ligadores; laminarina, ágar e outros desintegrantes, etc.

Para formar supositórios, os seguintes, por exemplo, podem ser usados como os veículos farmaceuticamente aceitáveis: polietilenoglicol, manteiga de cacau, alcoóis superiores, ésteres de alcoóis superiores, gelatina, glicerídeos semissintéticos, etc.

Cápsulas são preparadas de acordo com métodos conhecidos, tipicamente pela mistura dos compostos da presente invenção com os veículos supracitados farmaceuticamente aceitáveis e carregamento da mistura em uma cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina macia ou similares.

Para preparar injeções, tais como soluções, emulsões, suspensões, etc., as injeções são esterilizadas e preferencialmente produzidas iso- tônicas em relação ao sangue. Para formar tais injeções, os seguintes, por exemplo, podem ser usados como diluentes: água, etanol, macrogol, propi- leno glicol, álcool isostearílico etoxilado, álcool isostearílico polioxilado, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, etc. Neste caso, a preparação farmacêutica pode conter cloreto de sódio, glicose ou glicerol em uma quantidade suficiente para preparar uma solução isotônica, e também pode conter solubilizantes típicos, tampões, agentes suavizantes, etc.

Para formar pomadas, tais como pastas, cremes, géis, etc., os seguintes, por exemplo, podem ser usados como diluentes: petrolato branco, parafina, glicerol, derivados de celulose, polietileno glicol, silicone, bentonita, etc.

Além disso, a preparação da presente invenção pode conter, se necessário, agentes colorantes, conservantes, fragrâncias, sabores, agentes adoçantes, etc., e/ou outros remédios e ser preparada como uma preparação farmacêutica.

A quantidade dos compostos (compostos de ingrediente ativos) 10 da presente invenção a ser contida na preparação da presente invenção não é particularmente limitada, e é apropriadamente selecionada a partir de uma ampla faixa. Geralmente, a proporção da mesma na preparação farmacêutica é aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% em peso, preferencialmente aproximadamente 1 a aproximadamente 85% em peso.

A via da administração da preparação farmacêutica descrita a cima não é particularmente limitada, e é determinada pela forma da preparação, a idade do paciente, gênero e outras condições, a severidade da doença, etc. Por exemplo, comprimidos, pílulas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas são administrados oralmente. Injeções são admi- 20 nistradas intravenosamente, intramuscularmente, intracutaneamente, subcu- taneamente ou intraperitonialmente, sozinhas ou em combinação com transfusões de injeção típicas, tais como soluções de glicose, soluções de amino- ácido ou similares. Supositórios são administrados intrarretalmente.

A dosagem da preparação farmacêutica descrita acima é apro- 25 priadamente selecionada de acordo com o método de uso, a idade do paciente, gênero e outras condições, a severidade da doença, etc. A quantidade dos compostos da presente invenção, isto é, os ingredientes ativos, é normalmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg, preferencialmente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg por kg de peso corpo- 30 ral por adulto humano por dia. A preparação pode ser administrada uma vez por dia, ou 2 a 4 vezes por dia em doses separadas.

Além disso, a presente invenção é um método de ativação de LPL em pacientes em necessidade de tratamento dê ativação LPL, o método incluindo administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção aos pacientes.

Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de prevenção ou tratamento de hiperlipidemia em pacientes em necessidade de prevenção ou tratamento de hiperlipidemia, o método incluindo administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção aos pacientes.

Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de prevenção ou tratamento de arteriosclerose de pacientes em necessidade de prevenção ou tratamento da arteriosclerose, o método incluindo administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção aos pacientes.

Além disso, a presente invenção fornece um método de prevenção ou tratamento de obesidade de pacientes em necessidade de tratamento de obesidade, o método incluindo administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção aos pacientes.

Além disso, a presente invenção fornece o uso dos compostos da presente invenção para produzir uma composição de ativação por LPL; o uso dos compostos da presente invenção para produzir uma composição para prevenção ou tratamento de hiperlipidemia; e o uso dos compostos da presente invenção para produzir uma composição antiobesidade.

Exemplo

A seguir, a presente invenção é descrita em mais detalhes com referência a exemplos de referência, exemplos, etc. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes.

Exemplo de Referência 1

Produção de 2-bromo-1-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3- metoxifenil]etanona 1-(4-hidróxi-3-metoxifenil)etanona (25,0 g, 0,15 mol) e carbonato de potássio (15,4 g, 0,11 mol) foram adicionados a DMF (80 mL). 4-bromo-1- (bromometil)-2-fluorobenzeno (50,2 g, 0,19 mol) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida misturada a 60°C por 16 horas. Metanol (40 mL) foi adicionado a esta solução de reação, que foi agitada a 60°C por 1 hora e em seguida misturada com água (200 mL). Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com água e he- 5 xano. Os cristais foram secos a vácuo a 60°C por 3 horas, produzindo 1-[4- (4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3-metoxifenil]etanona (52,7 g).

A seguir, o composto acima obtido (52,0 g) foi dissolvido em THF (170 mL), e tribrometo de trimetilfenilamônio (57,2 g, 0,15 mol) foi adicionado a este, sob condições resfriadas por gelo. A mistura foi agitada sob 10 condições resfriadas por gelo, por 1 hora e ainda misturada à temperatura ambiente por 14 horas. Água (200 mL) foi adicionada a esta solução, e os cristais precipitados foram filtrados e lavados com metanol, produzindo os compostos desejados (59,7 g). A tabela 1 abaixo mostra a estrutura e ponto de fusão do composto obtido.

Exemplos de Referência 2 a 7

Cada um dos compostos listados na tabela 1 foi produzido da mesma maneira que no exemplo de referência 1. Tabela 1

Exemplo de Referência 8

Produção de 2-bromo-1-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2- 5 metoxifeníl]etanona 1-(2,4-di-hidroxifenil)etanona (25,3 g, 0,17 mol) e 4-bromo-1- bromometil-2-fluorobenzeno (44,6 g, 0,17 mol) foram dissolvidos em DMF (150 mL). Carbonato de potássio (11,8 g, 0,09 mol) foi adicionado à solução sob condições resfriadas por gelo, e a mistura foi agitada sob condições res- 10 friadas por gelo e ainda misturada à temperatura ambiente por 12 horas. Novamente, carbonato de potássio (11,8 g, 0,09 mol) foi adicionado à mistura sob condições resfriadas por gelo, e a mistura foi agitada sob condições resfriadas por gelo por 30 minutos e ainda misturado à temperatura ambiente por 12 horas. Metanol (100 mL) foi adicionado a esta solução de reação, e a 15 mistura foi agitada a 80°C por 1 hora. Daqui em diante, água (150 mL) foi adicionada à mistura, e os cristais precipitados foram filtrados e lavados com metanol. Os cristais foram secos por vácuo a 60°C por 2 horas, produzindo 1-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-hidroxifenil]etanona (43,5 g, rendimento: 75%).

A seguir, o composto acima obtido (43,5 g, 0,13 mol) e carbonato de potássio (21,6 g, 0,16 mol) foram adicionados a DMF (100 mL), iodometano (27,3 g, 0,19 mol) foi adicionado gota a gota à mistura sob condições resfriadas por gelo, e a mistura foi agitada sob condições resfriadas por gelo por 1 hora e em seguida misturada à temperatura ambiente por 48 horas. Metanol (100 mL) foi adicionado a esta solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. Daqui em diante, água (150 mL) foi adicionada à mistura, e os cristais precipitados foram filtrados e lavados com metanol. Os cristais foram secos por vácuo a 60°C por 1 hora, produzindo 1-[4-(4-bromo- 2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]etanona (42,1 g, rendimento: 92%).

O composto obtido (42,0 g) foi dissolvido em THF (100 mL), e tribrometo de trimetilfenilamônio (44,7 g, 0,12 mol) foi adicionado à mistura sob condições resfriadas por gelo. A mistura foi agitada por 1 hora sob condições resfriadas por gelo e ainda misturada à temperatura ambiente por 13 horas. Água (100 mL) e metanol (100 mL) foram adicionados a esta solução, e os cristais precipitados foram filtrados e recristalizados a partir de acetato de etila (100 mL) e metanol (200 mL), produzindo o composto desejado (46,8 g). A tabela 2 abaixo mostra a estrutura e ponto de fusão do composto obtido.

Exemplos de Referência 9 a 12

Cada um dos compostos listados na tabela 2 foi produzido da mesma maneira que no exemplo de referência 8. Tabela 2

Exemplos de Referência 13 a 27 Cada um dos compostos listados na tabela 3 foi produzido da 5 mesma maneira que no exemplo de referência 1 ou 8, usando os materiais iniciais apropriados. A tabela 3 mostra as estruturas dos compostos obtidos. Tabela 3

Exemplo 1

Produção de cloridrato de 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3- metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol

Bicarbonato de potássio (2,8 g, 28,0 mmols), o composto (3,0 g, 6,9 mmols) do exemplo de referência 1, e di-hidrato de cloridrato de p- 5 trifluorometilbenzamidina (1,6 g, 6,9 mmols) foram adicionados a uma solução de mistura de água (4 ml) e THF (12 ml), e a solução de mistura foi agitada a 60°C por 16 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, acetato de etila (70 ml) foi adicionado à solução, e a solução foi agitada por 30 minutos. Esta solução foi lavada sequencialmente com água 10 e salina saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, dietil éter foi adicionado, e os cristais precipitados foram filtrados. Os cristais foram secos por vácuo a 70°C por 1 hora, produzindo o composto desejado (3,0 g). A tabela 4 mostra a estrutura e as propriedades do composto obtido. Exemplos 2 a 101

O composto da presente invenção foi produzido da mesma maneira que no exemplo 1, usando os compostos de exemplos de referência 1 a 12, conhecido como 2-bromo-1-(4-hidróxi-3-metoxifenil)etanona ou similares, como matérias-primas. A tabela 4 mostra as estruturas e as proprieda- 20 des dos compostos obtidos. Tabela 4

Exemplos 102 a 139 O composto da presente invenção foi produzido da mesma ma- 5 neira que no exemplo 1, usando os compostos de exemplos de referência ou materiais iniciais apropriados. A tabela 5 mostra as estruturas e propriedades dos compostos obtidos. Tabela 5

Exemplos 140 a 188 O composto da presente invenção foi produzido da mesma ma- 5 neira que no exemplo 1, usando materiais iniciais apropriados. A tabela 6 mostra as estruturas dos compostos obtidos. Tabela 6

Exemplo teste 1

Teste de Confirmação de Efeito de Ativação de LPL em Células de Músculo Esquelético Humano e Células de Músculo Esquelético de Ca mundongo Células de músculo esquelético humano (mioblastos de músculo esquelético humano) ou células de músculo esquelético de camundongo (células C2C12) que foram semeadas nas placas, cultivadas, e diferenciadas foram expostas a meio de cultura contendo dimetil sulfóxido 0,3% no qual o composto da presente invenção foi dissolvido (concentração: 10 pM ou 30 10 pM). O meio foi removido 8 horas após exposição, 10 mM de tampão Tris- HCI (NaCI 150 mM, 10 p/mL; contendo sódio heparina) foi adicionado às células, e as células foram incubadas a 37°C na presença de CO2 5% por 10 minutos. A atividade de LPL no sobrenadante foi medida usando um conjunto de ensaio de atividade de LPL (produzido por Roar Biomedical Inc). Ativi- dade de LPL foi avaliada com base no aumento na intensidade de fluorescência 10 a 70 minutos após mistura do sobrenadante com substrato de L- PL. O valor médio de aumento na intensidade de fluorescência das células expostas a meio de cultura contendo dimetil sulfóxido 0,3% da presente invenção foi usado como o valor médio do grupo controle. Observar que os compostos dos exemplos 18, 19, 32, 45 e 57 foram testados usando células de músculo esquelético humano, e outros compostos foram testados usando 5 células de músculo esquelético de camundongo.

A taxa de aumento (%) foi calculada dos valores medidos da atividade de LPL no grupo controle e do grupo experimental, de acordo com a seguinte fórmula.

A taxa de aumento na atividade LPL (%) = [(valor médio do gru- 10 po experimental) - (valor médio do grupo controle)] / (valor médio do grupo controle) *100

A tabela 7 mostra os resultados. Tabela 7

A tabela 7 indica um aumento na atividade de LPL causada pelo composto da presente invenção.

[Exemplo Teste 2]

Teste de Confirmação de Ação de Melhora de Lipídio e Efeito de inibição do Ganho de Peso Corporal Ratos SD de 8 semanas (Japan Charles River: peso corporal médio de aproximadamente 350 g) foram usados. Suspensão de goma arábica aquosa 5%, que foi preparada tal que a dosagem de um composto da presente invenção era de 100 mg/kg de peso corporal, foi oralmente admi-nistrada ao grupo experimental em uma quantidade de 5 ml/kg de peso corporal. Suspensão de goma arábica aquosa de 5% (não contendo qualquer composto da presente invenção) foi oralmente administrada ao grupo controle em uma quantidade de 5 ml/kg de peso corporal. Os ratos foram agrupados de acordo com seu peso corporal em 8 semanas de idade, tal que cada grupo tivesse 5 ratos. Os compostos teste foram oralmente administrados cada dia em um tempo fixo por 5 dias ou 2 semanas, começando quando os ratos tivessem 9 semanas. O peso corporal foi regularmente medido durante o período da administração oral, e o efeito de inibição do ganho de peso corporal foi observado. 4 horas após administração final do composto teste, o sangue foi coletado da veia, o plasma foi separado do sangue coletado, e os exames bioquímicos sanguíneos (triglicerídeo, HDL-colesterol) foram realizados.

A taxa da inibição do ganho de peso corporal (%) foi calculada dos pesos corporais medidos de ratos no grupo controle e no grupo experimental, de acordo com a seguinte fórmula. A tabela 8 mostra os resultados.

Taxa de inibição do ganho de peso corporal (%) = [(valor médio do grupo controle) - (valor médio do grupo experimental)] / (valor médio do grupo controle) *100

Exames bioquímicos sanguíneos de ratos no grupo controle e no grupo experimental foram realizados. As taxas da modificação (%) foram calculadas de acordo com as seguintes fórmulas dos valores medidos obtidos dos exames bioquímicos sanguíneos. A tabela 8 mostra os resultados.

Taxa de redução em níveis de triglicerídeo (%) = [(valor médio do grupo controle) - (valor médio do grupo experimental)] /(valor médio do grupo controle) *100

Taxa de aumento em níveis de colesterol HDL (%) = [(valor médio do grupo experimental) - (valor médio do grupo controle)] / (valor médio do grupo controle) *100 Tabela 8 Efeito no Peso Corporal

A tabela 8 confirmou que o composto da presente invenção tem um efeito de inibição do ganho de peso corporal em ratos normais. Tabela 9

A tabela 9 confirmou que o composto da presente invenção tem o efeito de reduzir níveis de triglicerídeo no sangue e o efeito de aumentar os níveis de colesterol HDL (bom colesterol). Um aumento excessivo nos níveis de triglicerídeo no sangue pode causar hiperlipidemia e arteriosclero- 10 se. Por outro lado, um aumento em níveis de colesterol HDL pode inibir o início de hiperlipidemia e arteriosclerose. Consequentemente, estes resultados sugeriram que o composto da presente invenção é eficaz na prevenção e tratamento de hiperlipidemia e arteriosclerose.

Exemplo Teste 3

Teste de Confirmação de Ação Antiobesidade em Camundongos em Dieta de Obesidade. Camundongos AKR/J foram usados. Estes camundongos foram alimentados uma dieta rica em gordura com gordura de 60% kcal, e um modelo de obesidade dietética foi desenvolvido. A suspensão de goma arábica aquosa 5%, que foi preparada tal que a dosagem de um composto da presente invenção seja 20 mg/kg de peso corporal, foi oralmente administrada ao grupo experimental de camundongos obesos em uma quantidade de 5 ml/kg de peso corporal. A suspensão de goma arábica aquosa 5% que não contém nenhum dos compostos da presente invenção foi administrada ao grupo controle em uma quantidade de 5 ml/kg de peso corporal. Os camundongos foram agrupados de acordo com o peso corporal. A suspensão teste foi administrada diariamente em um tempo fixo por 4 semanas. O peso corporal foi medido durante o período da administração oral, e o efeito de inibição do ganho de peso corporal foi confirmado. A taxa da redução de peso corporal (%) foi calculada dos pesos corporais medidos de camundongos no grupo controle e do grupo experimental, de acordo com a seguinte fórmula. A tabela 10 mostra os resultados.

Taxa da redução de peso corporal (%) = [(valor médio do grupo controle) - (valor médio do grupo experimental)] / (valor médio do grupo controle) X100. Tabela 10 Efeito em camundongos em obesidade dietética

A tabela 10 indica que o efeito da redução de peso corporal também foi observado em um modelo de camundongos obesos. Consequen- 5 temente, o composto da presente invenção foi confirmado para ser eficaz no alívio de obesidade. Exemplo de Preparação 1 Preparação de Comprimidos

Usando o composto obtido no Exemplo 18 como um ingrediente 10 ativo, os comprimidos (10000 comprimidos) cada um contendo 300 mg do composto foram preparados de acordo com a seguinte formulação. Composto obtido no Exemplo 18 3000 g Lactose (produto de Japanese Pharmacopeia) 335 g Amido de milho (produto de Japanese Pharmacopeia) 165 g 15 Carboximetilcelulose de Cálcio (produto de Japanese Pharmacopeia) 125 g Metilcelulose (produto de Japanese Pharmacopeia) 60 g Estearato de magnésio (produto de Japanese Pharmacopeia) 15g

De acordo com a formulação acima, o composto obtido no exemplo 18, lactose, amido de milho e carboximetilcelulose de cálcio foram 20 suficientemente misturados. A mistura foi granulada usando uma solução aquosa de metilcelulose, filtrada com uma tela de 24 mesh, misturada com estearato de magnésio, e comprimida em comprimidos, por meio disso produzindo os comprimidos desejados.

Exemplo de Preparação 2 Preparação de Cápsulas

Usando o composto obtido no exemplo 57 como um ingrediente ativo, as cápsulas de gelatina dura (10000 cápsulas) cada uma contendo 200 mg do composto foram preparadas de acordo com a seguinte formulação. Composto obtido no exemplo 57 2000 g Celulose cristalina (produto de Japanese Pharmacopeia) 300 g 5 Amido de milho (produto de Japanese Pharmacopeia) 170 g Talco (produto de Japanese Pharmacopeia) 20 g Estearato de magnésio (produto de Japanese Pharmacopeia) 10 g

De acordo com a formulação acima mencionada, cada um dos componentes foi triturado em um pó fino, e os pós foram misturados para 10 formar uma mistura uniforme e carregados em cápsulas de gelatina de um tamanho desejado para administração oral, por meio disso produzindo as cápsulas desejadas.

Claims

1. Composto de fenilimidazol, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula geral (1): [Quim. 1]

em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenil alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo piridil alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono, e o anel de benzeno e o anel de piridina são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono substituídos por halogênio. Um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio e o outro representa um grupo alcóxi apresentando 1 a 6 átomos de carbono. R4 representa um grupo alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono, um grupo furila, um grupo tienila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em grupos alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxi apresentando 1 a 6 átomos de carbono, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila apresentando 1 a 6 átomos de carbono e grupos alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono substituídos por halogênio. R5 e R6 são os mesmos ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono. R7 e R8 são os mesmos ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi apresentando 1 a 6 átomos de carbono; entretanto, quando R1 representa um grupo fenil alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono não substituído, R2 representa um grupo alcóxi apresentando 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa um átomo de hidrogênio, R4 representa um grupo fenila não substituído ou um grupo fenila tendo 1 ou 2 grupos alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono substituídos por halogênio, e R5 representa um átomo de hidrogênio, R6 não é um átomo de hidrogênio.

2. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 representam um átomo de hidrogênio na fórmula geral (1).

3. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R4 representa um grupo tienila na fórmula geral (1).

4. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R4 representa um grupo furila na fórmula geral (1).

5. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R4 representa um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em grupos alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxi apresentando 1 a 6 átomos de carbono, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila apresentando 1 a 6 átomos de carbono e grupos alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono substituídos por halogênio.

6. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo fenil alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono não substituído ou um grupo fenil alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono substituídos por halogênio.

7. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em benzila, 4-cianobenzila, 3- cianobenzila, 2-cianobenzila, 4-clorobenzila, 4-trifluorometilbenzila, 4-cloro-2- fluorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila.

8. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em benzila, 4-cianobenzila, 3- cianobenzila, 2-cianobenzila, 4-clorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila.

9. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 6, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R4 é um grupo tienila, um grupo furila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em grupos alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcóxi apresentando 1 a 6 átomos de carbono, átomos de halogênio, grupos alcoxicarbonila apresentando 1 a 6 átomos de carbono e grupos alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono substituídos por halogênio.

10. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 6, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R4 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 2-tienila, 3-tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 3-flúor-4-metilfenila, 3,4-difluorofenila, 4- trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 2-trifluorometilfenila, 4-clorofenila, 3- clorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3- metoxifenila, 4-metoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-metoxicarbonilfenila, 4- carboxifenila, 4-(1,1-dimetiletil)fenila, 1-metiletila e 4-metilfenila.

11. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R4 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 2-tienila, 3-tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3- trifluorometilfenila, 2-trifluorometilfenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4- diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-metoxifenila, 4- metoxicarbonilfenila, 4-(1,1-dimetiletil)fenila, 1-metiletila e 4-metilfenila.

12. Composto de fenilimidazol de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo piridil alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano, e grupos alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono substituídos por halogênio.

13. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 5-trifluorometil-2-piridilmetila, 2- piridilmetila, 3-piridilmetila, 5-cloro-2-piridilmetila e 5-ciano-2-piridilmetila.

14. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo piridil alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituído por um grupo alquila apresentando 1 a 6 átomos de carbono substituído por halogênio.

15. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 2-piridilmetila e 6-trifluorometil- 3-piridilmetila.

16. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em benzila, 4-clorobenzila e 4- bromo-2-fluorobenzila, e R4 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 4-trifluorometilfenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4- clorofenila, 3,4-diclorofenila e 4-metilfenila.

17. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos seguintes compostos: • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3-metoxifenil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazol • 4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1H-imidazol • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazol • 4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(3-tienil)-1H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol • 4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1H- imidazol • 4-[4-(4-clorobenzilóxi)-3-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1H-imidazol • 4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1H- imidazol • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)- 1H-imidazol • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)- 1H-imidazol • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-clorofenil)- 1H-imidazol • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3-metoxifenil]-2-(2-tienil)-1H- imidazol • 4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(3-tienil)-1H-imidazol • 4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]- 1H-imidazol • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-metilfenil)- 1H-imidazol • 4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(3,4-difluorofenil)-1H- imidazol • 4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol.

18. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos seguintes compostos: • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazol • 4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]- 1H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol • 4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1H- imidazol • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)- 1H-imidazol • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-clorofenil)- 1H-imidazol • 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-metilfenil)- 1H-imidazol • 4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(3,4-difluorofenil)-1H- imidazol • 4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol • 4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol • 4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1H- imidazol.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é para uso em ativação de LPL.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém, como um ingrediente ativo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.

21. Ativador de LPL, caracterizado pelo fato de que contém, como um ingrediente ativo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.

22. Agente para prevenção e tratamento de hiperlipidemia, caracterizado pelo fato de que contém, como um ingrediente ativo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.

23. Agente antiarteriosclerótico, caracterizado pelo fato de que contém, como um ingrediente ativo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.

24. Agente antiobesidade caracterizado pelo fato de que contém, como um ingrediente ativo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.