JP5710480B2 - ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδに対するアゴニスト作用を有する化合物、その調製方法及びその使用 - Google Patents
ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδに対するアゴニスト作用を有する化合物、その調製方法及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5710480B2 JP5710480B2 JP2011521428A JP2011521428A JP5710480B2 JP 5710480 B2 JP5710480 B2 JP 5710480B2 JP 2011521428 A JP2011521428 A JP 2011521428A JP 2011521428 A JP2011521428 A JP 2011521428A JP 5710480 B2 JP5710480 B2 JP 5710480B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- trifluoromethyl
- phenyl
- dihydrogen
- triazolyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 176
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 80
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 title description 10
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 title description 10
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 title description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 113
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 79
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 23
- -1 alkaline earth metal Carbonate Chemical class 0.000 claims description 22
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 17
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 17
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 170
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 32
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 32
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- UMJGOCMSBZWCNY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-sulfanylphenol Chemical compound CC1=CC(S)=CC=C1O UMJGOCMSBZWCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- QPBMZCGEAIGPEY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound N1C(C)=NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 QPBMZCGEAIGPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- RKEXPBCMGJAOLM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 RKEXPBCMGJAOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IGTALTBJXZWWHR-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl) thiocyanate Chemical compound OC1=CC=CC=C1SC#N IGTALTBJXZWWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- WEAMLHXSIBDPGN-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-3-methylphenyl) thiocyanate Chemical compound CC1=CC(SC#N)=CC=C1O WEAMLHXSIBDPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- WNWOTMKHOLCHRJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydrotriazol-5-one Chemical compound O=C1CN=NN1 WNWOTMKHOLCHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YITMYRWCPXRBFV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-sulfanylphenol Chemical compound CC1=CC(S)=C(C)C=C1O YITMYRWCPXRBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 2,5-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(O)=C1 NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 2
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- PHSWWKXTGAJPCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylmethoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COCC1=CC=CC=C1 PHSWWKXTGAJPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- YXCDJKQYFBEAOU-UHFFFAOYSA-N phenyl thiocyanate Chemical compound N#CSC1=CC=CC=C1 YXCDJKQYFBEAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- MCDKHZNVKOTCSN-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-4-hydroxyphenyl) thiocyanate Chemical compound CCC1=CC(SC#N)=CC=C1O MCDKHZNVKOTCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBUQNBHFALNTI-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-2-methylphenyl) thiocyanate Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1SC#N AKBUQNBHFALNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEVFKAOKHLVKRL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxysulfanylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1SO ZEVFKAOKHLVKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCQEKXFRMFGGB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-sulfanylphenol Chemical compound CCC1=CC(S)=CC=C1O VLCQEKXFRMFGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCSQSRRTBWAFT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CNN1C1=CC=CC=C1 FMCSQSRRTBWAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRRFPFZGPDDLZ-UHFFFAOYSA-N 4-Thiocyanatophenol Chemical compound OC1=CC=C(SC#N)C=C1 FMRRFPFZGPDDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VGDMYRAVJYPDDE-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(c1ccccc1)Br)=NN1c2ccc(C(F)(F)F)cc2)C1=O Chemical compound CN(C(C(c1ccccc1)Br)=NN1c2ccc(C(F)(F)F)cc2)C1=O VGDMYRAVJYPDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052805 Drug tolerance decreased Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000004133 fatty acid degradation Effects 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DHROKUPHGQWNCL-UHFFFAOYSA-N n'-amino-2-phenylethanimidamide Chemical compound NN=C(N)CC1=CC=CC=C1 DHROKUPHGQWNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZJGFCHIIDJJK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound CNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 DAZJGFCHIIDJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- KKJSYHRAGNZQTR-UHFFFAOYSA-K potassium strontium hydrogen carbonate carbonate Chemical compound C([O-])([O-])=O.[K+].C([O-])(O)=O.[Sr+2] KKJSYHRAGNZQTR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明はペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδ（PPARδ）に対するアゴニスト作用を有する新規化合物、その調製方法、これらの化合物を含む薬物、及び心血管疾患等の治療及び予防におけるこれらの化合物の適用に関する。また、本発明は新規化合物の新規中間体及びその中間体の調製方法に関する。
現在の世界では、高速の発展及び生活基準の上昇とともに、人々が肥満、インスリン耐性（型II糖尿病）、脂質代謝障害及び高血圧を特徴とするメタボリック症候群のグローバルな発生をもたらす過度の脂肪及びタンパク質を摂取している。これらはヒトの健康に対する大きな脅威に相当する。個体の一般特性、年齢、性別、生理学的性質、栄養状態、食習慣等に加えて、メタボリック症候群は生体内の脂質代謝、エネルギー代謝及び炭水化物代謝のインバランスと関連している。こうして、メタボリック症候群を治療する有効な方法はエネルギー、脂肪及び炭水化物の生体内のバランスを維持又は回復することを目的とする治療養生法である。核受容体(NR)が細胞内だけでなく、全体の個体の体内のエネルギー、脂質及び炭水化物の生体内のバランスの維持に重要な役割を果たすので、それらは研究の焦点となっている。種々の生理学的リガンド（例えば、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、これらの代謝産物、及び種々の合成化合物）により活性化される場合にのみ、核受容体が応答遺伝子の転写系を調節することができ、こうしてその生理活性を発揮することができる (Kasuga, J.ら, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 5177-5190)。
核受容体ファミリーの中で、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体(PPAR)が10年以上にわたって人々の関心を引き付けてきており、これらはそれらのリガンドにより活性化された核転写因子であり、しかもこれらはメタボリック症候群に重要な調節因子として作用する (Guan, Y. J. Am. Soc. Nephrol, 2004, 15, 2801-2815)。それ故、PPARはインスリン耐性、損なわれたグルコーストレランス、型II糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧、血管心臓障害、アテローム硬化症等の如き疾患の発生、発達及びコントロールに重要な役割を果たす。
核受容体ファミリーの中で、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体(PPAR)が10年以上にわたって人々の関心を引き付けてきており、これらはそれらのリガンドにより活性化された核転写因子であり、しかもこれらはメタボリック症候群に重要な調節因子として作用する (Guan, Y. J. Am. Soc. Nephrol, 2004, 15, 2801-2815)。それ故、PPARはインスリン耐性、損なわれたグルコーストレランス、型II糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧、血管心臓障害、アテローム硬化症等の如き疾患の発生、発達及びコントロールに重要な役割を果たす。
PPARは３種のサブタイプPPARα、PPARδ及びPPARγに分類され、これらは遺伝子の特定のDNA配列に結合することにより遺伝子の発現を調節する (Berger, J.ら, The Journal of Biological Chemistry, 1999, 274 (10), 6718-6725)。PPARαは主として肝臓、心臓、腸道、腎臓及びマクロファージ中で発現され、活性化された後に、脂肪酸の代謝を増大し、マクロファージ中の炎症応答を軽減し、低密度リポタンパク質コレステロールを低下し得る。PPARγは脂肪細胞、胎盤腫及びその他の組織中で発現され、活性化された後に、血液グルコースレベルを低下し、インスリン感受性を増大するだけでなく、脂質代謝、サイトカイン拮抗作用、坑炎症、免疫調節及び血圧調節等に重要な役割を果たし得る (Kasuga, J.ら, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 5177-5190)。その他の２種のサブタイプとは対照的に、PPARδの生理機能は今まで明らかではない。しかしながら、薬理学実験のための動物モデルに関する最近の研究において、PPARδは脂肪組織及び筋肉中で脂肪酸分解代謝及びエネルギー脱共役を増大でき、マクロファージ由来の炎症を抑制し得ることが示されていた。人体の体重獲得を調節し、体の耐久性を高め、インスリン感受性を増大し、アテローム硬化症を改善することにおける種々の機能のために、PPARδのリガンドが高脂血症、肥満、インスリン耐性、及びアテローム硬化症の治療に有効な薬物であるかもしれない。
現在、PPARδ受容体アゴニスト薬のいずれもが薬物として商業上入手し得ない。PPARδアゴニストについての現在の研究の中で、グラクソスミスクラインにより開発されたGW501516 についての臨床研究はGW501516 が高密度リポタンパク質(HDL) コレステロールのレベルを80％まで増大し、低密度リポタンパク質(LDL) コレステロールのレベルを29％まで低下し、トリグリセリド(TG)のレベルを56％まで低下し、インスリンのレベルを48％まで低下し得ることを示していた (Oliver, W.; Jr.; Shenk, J. L. ら, Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 5306-5311)。こうして、GW501516 は肥満及び心血管疾患の治療に有効な薬物になり得ると考えられる (WO01/00603A1, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517)。しかしながら、GW501516 プロジェクトはそのフェーズII臨床試験からの不利な結果のために今一時的に中止されている。
現在、PPARδ受容体アゴニスト薬のいずれもが薬物として商業上入手し得ない。PPARδアゴニストについての現在の研究の中で、グラクソスミスクラインにより開発されたGW501516 についての臨床研究はGW501516 が高密度リポタンパク質(HDL) コレステロールのレベルを80％まで増大し、低密度リポタンパク質(LDL) コレステロールのレベルを29％まで低下し、トリグリセリド(TG)のレベルを56％まで低下し、インスリンのレベルを48％まで低下し得ることを示していた (Oliver, W.; Jr.; Shenk, J. L. ら, Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 5306-5311)。こうして、GW501516 は肥満及び心血管疾患の治療に有効な薬物になり得ると考えられる (WO01/00603A1, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517)。しかしながら、GW501516 プロジェクトはそのフェーズII臨床試験からの不利な結果のために今一時的に中止されている。
こうして、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδ（PPARδ）についてのアゴニスト作用及びGW501516のそれよりも極めて良好な血液脂質の調節能力を有する新規化合物を提供することについての緊急の要望がある。
本発明の一つの目的は式(I)の化合物及び／又はその医薬上許される塩及び／又はこれらの溶媒和物を提供することである。
式中、
1) ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、又は (CH2)n （式中、ｎは１から４までの整数である）であり、ＸはＯ、Ｓ、又はCH2であることが好ましく、
2) ＹはＯ、Ｓ又はＮ、好ましくはＯ又はＳであり、
3) ＲはＨ又はC1-C9アルキル、好ましくはＨ、メチル、又はエチルであり、
4) R1 及びR2 は互いに独立にＨ又はC1-C4 アルキルであり、かつR1及びR2 の少なくとも一つがＨであり、R1及びR2は互いに独立にメチル、エチル、又はＨであることが好ましく、
5) R3 はＨ、C1-C9 アルキル、好ましくはＨ又はC1-C4 アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、更に好ましくはメチルであり、
6) R4 はＨ、C1-C9 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり、その置換フェニルの置換基はC1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6 から選ばれ、R5 及びR6 は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルであり、またR4 が置換フェニルである場合、その置換基が4-メトキシ又は4-メチルであることが好ましく、
1) ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、又は (CH2)n （式中、ｎは１から４までの整数である）であり、ＸはＯ、Ｓ、又はCH2であることが好ましく、
2) ＹはＯ、Ｓ又はＮ、好ましくはＯ又はＳであり、
3) ＲはＨ又はC1-C9アルキル、好ましくはＨ、メチル、又はエチルであり、
4) R1 及びR2 は互いに独立にＨ又はC1-C4 アルキルであり、かつR1及びR2 の少なくとも一つがＨであり、R1及びR2は互いに独立にメチル、エチル、又はＨであることが好ましく、
5) R3 はＨ、C1-C9 アルキル、好ましくはＨ又はC1-C4 アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、更に好ましくはメチルであり、
6) R4 はＨ、C1-C9 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり、その置換フェニルの置換基はC1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6 から選ばれ、R5 及びR6 は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルであり、またR4 が置換フェニルである場合、その置換基が4-メトキシ又は4-メチルであることが好ましく、
7) G1 及びG4は個々にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6であり、R5 及びR6は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルであり、G1 及びG4 は個々にメチル又はエチルであることが好ましく、
8) G2 及びG3は個々にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6 、又はCONR5R6であり、R5 及びR6は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルであり、G2 及びG3は個々にメチル、エチル、又はＨであることが好ましく、
9) G5、G6、G8、及びG9は個々にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6であり、R5 及びR6は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルであり、G5、G6、G8、及びG9 は個々にＨ、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、又はメトキシであることが好ましく、かつ
10) G7 はＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6であり、R5 及びR6は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルであり、G7 はトリフルオロメチル、イソプロピル、エチル、メチル、又はClであることが好ましく、G7 はトリフルオロメチルであることが更に好ましい。
8) G2 及びG3は個々にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6 、又はCONR5R6であり、R5 及びR6は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルであり、G2 及びG3は個々にメチル、エチル、又はＨであることが好ましく、
9) G5、G6、G8、及びG9は個々にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6であり、R5 及びR6は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルであり、G5、G6、G8、及びG9 は個々にＨ、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、又はメトキシであることが好ましく、かつ
10) G7 はＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6であり、R5 及びR6は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルであり、G7 はトリフルオロメチル、イソプロピル、エチル、メチル、又はClであることが好ましく、G7 はトリフルオロメチルであることが更に好ましい。
本発明の化合物がエステル形態である場合、それは以下に化合物Ｉ（エステル）と称される。本発明の好ましい化合物Ｉ（エステル）は下記の化合物を含む：
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート (以下、 “E-1”と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、“E-2”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、“E-3”と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))- ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-4”と称される);
エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート (以下、 “E-5”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート (以下、 “E-6”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))- ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、 “E-7”と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メチルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-8”と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-9” と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート (以下、 “E-1”と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、“E-2”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、“E-3”と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))- ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-4”と称される);
エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート (以下、 “E-5”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート (以下、 “E-6”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))- ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、 “E-7”と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メチルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-8”と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-9” と称される);
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-10”と称される);
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、“E-11”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、“E-12” と称される);
メチル 2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-13” と称される);
エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))- ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、 “E-14” と称される);
エチル 2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、“E-15” と称される);
エチル 2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-16”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、 “E-17” と称される);
エチル 2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-18” と称される);
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-19” と称される)。
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、“E-11”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、“E-12” と称される);
メチル 2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-13” と称される);
エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))- ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、 “E-14” と称される);
エチル 2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、“E-15” と称される);
エチル 2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-16”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (以下、 “E-17” と称される);
エチル 2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-18” と称される);
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (以下、“E-19” と称される)。
化合物Ｉ（エステル）はその酸性形態（以下、化合物Ｉ（酸）と称される）を得るためにアルカリ性条件下で加水分解し得る。アルカリ性条件はアルカリ（これはアルカリ金属水酸化物であり、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等があげられるが、これらに限定されない）を使用して生じられる。その加水分解に使用される溶媒系はC1-C4 アルコール (例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等)-水 (アルコール: 水 の比= 9 -1:1 (容積/容積)), テトラヒドロフラン (THF) -水 (THF: 水 の比= 9 - 1:1 (容積/容積))、又はアルコール-ジクロロメタン-水 (アルコール: ジクロロメタン: 水 の比= 9 - 1: 9 - 1: 1 (容積/容積))であり、その反応温度は0-80℃、好ましくは20-40℃であり、その反応時間は1-12時間、好ましくは2-4 時間である。
本発明の好ましい化合物Ｉ（酸）は下記の化合物を含む：
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-1” と称される);
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-2” と称される);
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-3” と称される);
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-4” と称される);
本発明の好ましい化合物Ｉ（酸）は下記の化合物を含む：
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-1” と称される);
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-2” と称される);
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-3” と称される);
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-4” と称される);
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-5”と称される);
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-6” と称される);
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-7” と称される);
2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メチルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-8” と称される);
2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-9” と称される);
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-10” と称される);
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-11” と称される);
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-6” と称される);
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-7” と称される);
2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メチルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-8” と称される);
2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-9” と称される);
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-10” と称される);
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-11” と称される);
2-(3-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-12” と称される);
2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-13” と称される);
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-14” と称される);
2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-15” と称される);
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸(以下、 “A-16” と称される);
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-17” と称される);
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸(以下、“A-18” と称される);
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-19” と称される)。
2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-13” と称される);
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-14” と称される);
2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-15” と称される);
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸(以下、 “A-16” と称される);
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (以下、“A-17” と称される);
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸(以下、“A-18” と称される);
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (以下、“A-19” と称される)。
本発明の特に好ましい化合物Ｉ（酸）は下記の化合物を含む：
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (A-3);
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-4);
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))- ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (A-11);
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-14);
2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (A-15);
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-16);
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸(A-17);
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-18);
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-19)。
本発明の式Ｉの化合物の医薬上許される塩はそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を表す。カリウム塩、ナトリウム塩及びカルシウム塩が好ましい。
本発明の式Ｉの化合物の溶媒和物はその水和物又は有機溶媒和物、好ましくは水和物及びアルコラートを表す。水和物は1-4個の水分子を含んでもよい。アルコラートはメタノール、エタノール、及びプロパノールで生成されたアルコラートを含んでもよい。
本発明の別の目的は新規化合物、即ち、化合物IIIを提供することである。
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (A-3);
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-4);
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))- ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (A-11);
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-14);
2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (A-15);
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-16);
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸(A-17);
2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-18);
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-19)。
本発明の式Ｉの化合物の医薬上許される塩はそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を表す。カリウム塩、ナトリウム塩及びカルシウム塩が好ましい。
本発明の式Ｉの化合物の溶媒和物はその水和物又は有機溶媒和物、好ましくは水和物及びアルコラートを表す。水和物は1-4個の水分子を含んでもよい。アルコラートはメタノール、エタノール、及びプロパノールで生成されたアルコラートを含んでもよい。
本発明の別の目的は新規化合物、即ち、化合物IIIを提供することである。
式中、
ＺはCl又はBrであり、
R3 はＨ又はC1-C9 アルキルであり、
R4 はＨ、C1-C9 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニルの置換基はC1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6 又はCONR5R6から選ばれ、かつ
G5、G6、G7、G8、及びG9は互いに独立にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6 又はCONR5R6であり、R5 及びR6 は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである。
本発明の好ましい化合物IIIは下記の化合物を含む：
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (以下、“III-1”と称される);
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (以下、“III-2” と称される);
3-ブロモメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1, 4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オン (以下、“III-3” と称される)。
本発明の化合物IIIは本発明の式Ｉの化合物を調製するための中間体として使用し得る。
本発明の別の目的は式IIIの化合物の調製方法を提供することである。
本発明の式IIIの化合物は式VIの化合物を塩素化試薬又は臭素化試薬と反応させることにより合成し得る。
ＺはCl又はBrであり、
R3 はＨ又はC1-C9 アルキルであり、
R4 はＨ、C1-C9 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルであり、そのフェニルの置換基はC1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6 又はCONR5R6から選ばれ、かつ
G5、G6、G7、G8、及びG9は互いに独立にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6 又はCONR5R6であり、R5 及びR6 は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである。
本発明の好ましい化合物IIIは下記の化合物を含む：
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (以下、“III-1”と称される);
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (以下、“III-2” と称される);
3-ブロモメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1, 4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オン (以下、“III-3” と称される)。
本発明の化合物IIIは本発明の式Ｉの化合物を調製するための中間体として使用し得る。
本発明の別の目的は式IIIの化合物の調製方法を提供することである。
本発明の式IIIの化合物は式VIの化合物を塩素化試薬又は臭素化試薬と反応させることにより合成し得る。
式中、
ＺはCl又はBrであり、R3、R4、G5-G9 は式IIIの化合物の定義に示されたのと同じである。
塩素化試薬又は臭素化試薬は
(1) N-ブロモスクシンイミド(NBS)/トリフェニルホスフィン(Ph3P);
(2) 塩化チオニル(SOCl2) 又は臭化チオニル (SOBr2);
(3) N-クロロスクシンイミド(NCS)/トリフェニルホスフィン(Ph3P);
(4) 四塩化炭素(CCl4) 又は四臭化炭素(CBr4)/トリフェニルホスフィン(Ph3P);
(5) 五塩化リン(PCl5) 又は五臭化リン(PBr5);
(6) オキシ塩化リン(POCl3) 又はオキシ臭化リン(POBr3); 及び
(7) 三塩化リン(PCl3) 又は三臭化リン (PBr3)
から選ばれる。
溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及びこれらのあらゆる混合物から選ばれ、反応温度は10-80℃であり、反応時間は2-8 時間である。
式IIIの化合物は下記のスキームに従って合成されることが好ましい。
ＺはCl又はBrであり、R3、R4、G5-G9 は式IIIの化合物の定義に示されたのと同じである。
塩素化試薬又は臭素化試薬は
(1) N-ブロモスクシンイミド(NBS)/トリフェニルホスフィン(Ph3P);
(2) 塩化チオニル(SOCl2) 又は臭化チオニル (SOBr2);
(3) N-クロロスクシンイミド(NCS)/トリフェニルホスフィン(Ph3P);
(4) 四塩化炭素(CCl4) 又は四臭化炭素(CBr4)/トリフェニルホスフィン(Ph3P);
(5) 五塩化リン(PCl5) 又は五臭化リン(PBr5);
(6) オキシ塩化リン(POCl3) 又はオキシ臭化リン(POBr3); 及び
(7) 三塩化リン(PCl3) 又は三臭化リン (PBr3)
から選ばれる。
溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及びこれらのあらゆる混合物から選ばれ、反応温度は10-80℃であり、反応時間は2-8 時間である。
式IIIの化合物は下記のスキームに従って合成されることが好ましい。
上記スキームに、下記の工程が含まれる。
1)テトラヒドロフラン (THF) を溶媒として、また水素化ナトリウムをアルカリとして使用して、ベンジルアルコール 1 がブロミド2 と反応してエーテル3を生成し、
2)エタノール (EtOH) を溶媒として使用して、エーテル3 をアミン 4でアミン化してアミド5を生成し、
3)トルエン (PhCH3) を溶媒として使用して、アミド5 がオキシ塩化リン (POCl3) の作用のもとにフェニルヒドラジン 6 と反応してヒドラゾン 7を生成し、
4)テトラヒドロフラン (THF) を溶媒として使用して、ヒドラゾン 7 がカルボニルジイミダゾール(CDI) と反応して化合物 8を生成し、
5)エタノール(EtOH)を溶媒として、またパラジウム／カーボン(Pd/C) を触媒として使用して、ベンジルを常圧下で水素化により化合物8 から開裂してアルコール 9を生成し、
6)ジクロロメタン (DCM) を溶媒として使用して、アルコール 9 を塩素化試薬又は臭素化試薬の作用のもとに化合物IIIに変換する。
例えば、R4、G5、G6、G8、G9 がＨであり、R3 がメチルであり、かつG7がトリフルオロメチルである場合、その合成スキームは以下のとおりである。
1)テトラヒドロフラン (THF) を溶媒として、また水素化ナトリウムをアルカリとして使用して、ベンジルアルコール 1 がブロミド2 と反応してエーテル3を生成し、
2)エタノール (EtOH) を溶媒として使用して、エーテル3 をアミン 4でアミン化してアミド5を生成し、
3)トルエン (PhCH3) を溶媒として使用して、アミド5 がオキシ塩化リン (POCl3) の作用のもとにフェニルヒドラジン 6 と反応してヒドラゾン 7を生成し、
4)テトラヒドロフラン (THF) を溶媒として使用して、ヒドラゾン 7 がカルボニルジイミダゾール(CDI) と反応して化合物 8を生成し、
5)エタノール(EtOH)を溶媒として、またパラジウム／カーボン(Pd/C) を触媒として使用して、ベンジルを常圧下で水素化により化合物8 から開裂してアルコール 9を生成し、
6)ジクロロメタン (DCM) を溶媒として使用して、アルコール 9 を塩素化試薬又は臭素化試薬の作用のもとに化合物IIIに変換する。
例えば、R4、G5、G6、G8、G9 がＨであり、R3 がメチルであり、かつG7がトリフルオロメチルである場合、その合成スキームは以下のとおりである。
上記スキームに、下記の工程が含まれる。
1)テトラヒドロフラン(THF) を溶媒として、また水素化ナトリウム(NaH) をアルカリとして使用して、還流下で加熱すると、ベンジルアルコール 1がエチルブロモアセテートと反応してエチルベンジルオキシアセテート10を生成し、
2)エタノール(EtOH) を溶媒として使用して、エチルベンジルオキシアセテート10を室温でメチルアミン11でアミン化してベンジルオキシアセトメチルアミン12を生成し、
3)トルエン (PhCH3) を溶媒として使用して、ベンジルオキシアセトメチルアミン12が80℃でオキシ塩化リン(POCl3) の作用のもとにp-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン13と反応してヒドラゾン14を生成し、
4)テトラヒドロフラン(THF) を溶媒として使用して、ヒドラゾン14がカルボニルジイミダゾール(CDI) と反応して化合物15を生成し、
5)エタノール(EtOH)を溶媒として、またパラジウム／カーボン(Pd/C)を触媒として使用して、ベンジルを室温で常圧で水素化により化合物15から開裂してアルコール16を生成し、
6)ジクロロメタン(DCM) を溶媒として、またN-ブロモスクシンイミド(NBS) を臭素化剤として使用して、アルコール16をトリフェニルホスフィン(Ph3P)の作用のもとに化合物III-3に変換する。
式IIIの化合物はまた式VIIの化合物を塩素化試薬又は臭素化試薬と反応させることにより合成し得る。溶媒はクロロホルム又は四塩化炭素であり、臭素化試薬はN-ブロモスクシンイミド(NBS) であり、塩素化試薬はN-クロロスクシンイミド (NCS) であり、触媒はジベンゾイルペルオキシドであり、反応温度は40-80℃であり、反応時間は2-8 時間である。
1)テトラヒドロフラン(THF) を溶媒として、また水素化ナトリウム(NaH) をアルカリとして使用して、還流下で加熱すると、ベンジルアルコール 1がエチルブロモアセテートと反応してエチルベンジルオキシアセテート10を生成し、
2)エタノール(EtOH) を溶媒として使用して、エチルベンジルオキシアセテート10を室温でメチルアミン11でアミン化してベンジルオキシアセトメチルアミン12を生成し、
3)トルエン (PhCH3) を溶媒として使用して、ベンジルオキシアセトメチルアミン12が80℃でオキシ塩化リン(POCl3) の作用のもとにp-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン13と反応してヒドラゾン14を生成し、
4)テトラヒドロフラン(THF) を溶媒として使用して、ヒドラゾン14がカルボニルジイミダゾール(CDI) と反応して化合物15を生成し、
5)エタノール(EtOH)を溶媒として、またパラジウム／カーボン(Pd/C)を触媒として使用して、ベンジルを室温で常圧で水素化により化合物15から開裂してアルコール16を生成し、
6)ジクロロメタン(DCM) を溶媒として、またN-ブロモスクシンイミド(NBS) を臭素化剤として使用して、アルコール16をトリフェニルホスフィン(Ph3P)の作用のもとに化合物III-3に変換する。
式IIIの化合物はまた式VIIの化合物を塩素化試薬又は臭素化試薬と反応させることにより合成し得る。溶媒はクロロホルム又は四塩化炭素であり、臭素化試薬はN-ブロモスクシンイミド(NBS) であり、塩素化試薬はN-クロロスクシンイミド (NCS) であり、触媒はジベンゾイルペルオキシドであり、反応温度は40-80℃であり、反応時間は2-8 時間である。
式中、
ＺはCl又はBrであり、
R3 、G5-G9 は式IIIの化合物の定義に示されたのと同じであり、
G10-G14 は互いに独立に、又は同時にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6であり、
R5 及びR6 は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである。
式IIIの化合物は下記のスキームに従って調製されることが好ましい。
ＺはCl又はBrであり、
R3 、G5-G9 は式IIIの化合物の定義に示されたのと同じであり、
G10-G14 は互いに独立に、又は同時にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6であり、
R5 及びR6 は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである。
式IIIの化合物は下記のスキームに従って調製されることが好ましい。
上記スキームに、下記の工程が含まれる。
1)メタノール(MeOH)を溶媒として、また硫酸を触媒として使用して、酸17がエステル化を受けてエステル18を生成し、
2)メタノール(MeOH)を溶媒として使用して、エステル18をアミン19でアミン化してアミド20を生成し、
3)トルエン(PhCH3) を溶媒として使用して、アミド20がオキシ塩化リン(POCl3) の作用のもとにフェニルヒドラジン 6と反応してヒドラゾン22を生成し、
4)テトラヒドロフラン(THF) を溶媒として使用して、ヒドラゾン22がカルボニルジイミダゾール(CDI) と反応して化合物23を生成し、
5)クロロホルムを溶媒として、N-ブロモスクシンイミド(NBS) を臭素化試薬として(又はN-クロロスクシンイミド(NCS) を塩素化試薬として) 、またジベンゾイルペルオキシドを触媒として使用して、化合物23を臭素化(又は塩素化) して化合物IIIを生成する。
例えば、R4 がフェニルであり、G5、G6、G8、G9 がＨであり、R3 がメチルであり、かつG7がトリフルオロメチルである場合、その合成スキームは以下のとおりである。
1)メタノール(MeOH)を溶媒として、また硫酸を触媒として使用して、酸17がエステル化を受けてエステル18を生成し、
2)メタノール(MeOH)を溶媒として使用して、エステル18をアミン19でアミン化してアミド20を生成し、
3)トルエン(PhCH3) を溶媒として使用して、アミド20がオキシ塩化リン(POCl3) の作用のもとにフェニルヒドラジン 6と反応してヒドラゾン22を生成し、
4)テトラヒドロフラン(THF) を溶媒として使用して、ヒドラゾン22がカルボニルジイミダゾール(CDI) と反応して化合物23を生成し、
5)クロロホルムを溶媒として、N-ブロモスクシンイミド(NBS) を臭素化試薬として(又はN-クロロスクシンイミド(NCS) を塩素化試薬として) 、またジベンゾイルペルオキシドを触媒として使用して、化合物23を臭素化(又は塩素化) して化合物IIIを生成する。
例えば、R4 がフェニルであり、G5、G6、G8、G9 がＨであり、R3 がメチルであり、かつG7がトリフルオロメチルである場合、その合成スキームは以下のとおりである。
上記スキームに、下記の工程が含まれる。
1)メタノール(MeOH) を溶媒として、また硫酸を触媒として使用して、還流下で加熱すると、酸24がエステル化を受けてエステル25を生成し、
2)メタノール(MeOH)を溶媒として使用して、エステル25を室温でアミン11でアミン化してアミド26を生成し、
3)トルエン(PhCH3) を溶媒として使用して、アミド26が80℃でオキシ塩化リン (POCl3) の作用のもとにp-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン13と反応してヒドラゾン27を生成し、
4)テトラヒドロフラン(THF) を溶媒として使用して、ヒドラゾン27が室温でカルボニルジイミダゾール(CDI) と反応して化合物28を生成し、
5)クロロホルムを溶媒として、N-ブロモスクシンイミド(NBS) を臭素化試薬として、またジベンゾイルペルオキシドを触媒として使用して、還流下で加熱すると、化合物28が臭素化されて化合物III-1を生成する。
本発明の別の目的は式(I)の化合物の調製方法を提供することである。
本発明の式(I) の化合物は下記のスキーム１又はスキーム２に示される方法により調製される。
スキーム１：
1)メタノール(MeOH) を溶媒として、また硫酸を触媒として使用して、還流下で加熱すると、酸24がエステル化を受けてエステル25を生成し、
2)メタノール(MeOH)を溶媒として使用して、エステル25を室温でアミン11でアミン化してアミド26を生成し、
3)トルエン(PhCH3) を溶媒として使用して、アミド26が80℃でオキシ塩化リン (POCl3) の作用のもとにp-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン13と反応してヒドラゾン27を生成し、
4)テトラヒドロフラン(THF) を溶媒として使用して、ヒドラゾン27が室温でカルボニルジイミダゾール(CDI) と反応して化合物28を生成し、
5)クロロホルムを溶媒として、N-ブロモスクシンイミド(NBS) を臭素化試薬として、またジベンゾイルペルオキシドを触媒として使用して、還流下で加熱すると、化合物28が臭素化されて化合物III-1を生成する。
本発明の別の目的は式(I)の化合物の調製方法を提供することである。
本発明の式(I) の化合物は下記のスキーム１又はスキーム２に示される方法により調製される。
スキーム１：
式中、
Ｘ、Ｙ、R1-R4 、G1-G9 は式Ｉの化合物の定義に示されたのと同じであり、ＲはＨ又はC1-C9 アルキル、好ましくはメチル又はエチルである。
スキーム１において、中間体化合物II及びIIIがアルカリの作用のもとにカップリングにかけられて化合物Ｉ（エステル）を生成する。アルカリは有機又は無機アルカリであり、無機アルカリはアルカリ金属炭酸塩、可溶性アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸アンモニウム等、又はこれらのあらゆる混合物を含んでもよく、無機アルカリの例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸アンモニウム等が挙げられ、有機アルカリはトリエチルアミン等であってもよい。溶媒はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF) 、ジメチルスルホキシド(DMSO) 、テトラヒドロフラン(THF) 、ジオキサン等、又はこれらのあらゆる混合物から選ばれることが好ましい。反応温度は0-100℃、好ましくは40-80℃であり、反応時間は1-12時間、好ましくは4-8 時間であることが好ましい。
上記プロセススキームにおいて、式IIの化合物は商業上入手されてもよく、又は従来技術の文献から知られている典型的な方法（例えば、M. L. Sznaidman, Curt D. Haffner, Patric R. ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517-1521; Zhi-liang wei ら, J. Org. Chem. 2003, 68, 9116-9118; Org. Syn. Coll. Vol 1, 102, 1941; Org. Syn. Coll. Vol 2, 290, 1943; Handbook of Fine Organic Chemical Raw Materials and Intermediate. XU Ke-xun (編集), Scientific &Technological Industry Press, 3-426-3-584に示された方法）により合成されてもよい。
式IIの化合物は下記の化合物を含むが、これらに限定されない：
エチル 2-(2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (以下、“II-1”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (以下、“II-2” と称される);
エチル 2-(2-エチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (以下、“II-3” と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (以下、“II-4” と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (以下、“II-5” と称される);
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (以下、“II-6” と称される)。
スキーム２
Ｘ、Ｙ、R1-R4 、G1-G9 は式Ｉの化合物の定義に示されたのと同じであり、ＲはＨ又はC1-C9 アルキル、好ましくはメチル又はエチルである。
スキーム１において、中間体化合物II及びIIIがアルカリの作用のもとにカップリングにかけられて化合物Ｉ（エステル）を生成する。アルカリは有機又は無機アルカリであり、無機アルカリはアルカリ金属炭酸塩、可溶性アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸アンモニウム等、又はこれらのあらゆる混合物を含んでもよく、無機アルカリの例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸アンモニウム等が挙げられ、有機アルカリはトリエチルアミン等であってもよい。溶媒はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF) 、ジメチルスルホキシド(DMSO) 、テトラヒドロフラン(THF) 、ジオキサン等、又はこれらのあらゆる混合物から選ばれることが好ましい。反応温度は0-100℃、好ましくは40-80℃であり、反応時間は1-12時間、好ましくは4-8 時間であることが好ましい。
上記プロセススキームにおいて、式IIの化合物は商業上入手されてもよく、又は従来技術の文献から知られている典型的な方法（例えば、M. L. Sznaidman, Curt D. Haffner, Patric R. ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517-1521; Zhi-liang wei ら, J. Org. Chem. 2003, 68, 9116-9118; Org. Syn. Coll. Vol 1, 102, 1941; Org. Syn. Coll. Vol 2, 290, 1943; Handbook of Fine Organic Chemical Raw Materials and Intermediate. XU Ke-xun (編集), Scientific &Technological Industry Press, 3-426-3-584に示された方法）により合成されてもよい。
式IIの化合物は下記の化合物を含むが、これらに限定されない：
エチル 2-(2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (以下、“II-1”と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (以下、“II-2” と称される);
エチル 2-(2-エチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (以下、“II-3” と称される);
エチル 2-(3-メチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (以下、“II-4” と称される);
エチル 2-(2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (以下、“II-5” と称される);
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (以下、“II-6” と称される)。
スキーム２
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1-R4 、G1-G9 は式Ｉの化合物の定義に示されたのと同じであり、
ＲはＨ又はC1-C9 アルキル、好ましくはメチル又はエチルである。
スキーム２において、アルカリとしての炭酸塩との連続反応を使用して、化合物IIIを最初に化合物IV次いで化合物Ｖと反応させるが、反応の経過中に中間体を分離する必要はない。アセトニトリルに加えて、テトラヒドロフラン(THF) 、ジオキサン、等、又はこれらのあらゆる混合物が溶媒として使用されてもよい。
炭酸カリウムに加えて、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸アンモニウム等、又はこれらのあらゆる混合物が炭酸塩として使用されてもよい。中間体化合物IV及びＶの両方が市販されている。
スキーム２において、化合物Ｉ（エステル）がアルカリ性条件下で加水分解されて化合物Ｉ（酸）を生じることができ（ＲがC1-C9 アルキルである場合）、前記アルカリ性条件は下記のアルカリ、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等、又はこれらのあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない）で生成し得る。加水分解に使用される溶媒系はC1-C4 アルコール (例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等)-水 (アルコール: 水 = 9 -1:1 (容積/容積))、THF-水 (THF: 水 = 9 - 1:1 (容積/容積))、又はアルコール-ジクロロメタン-水 (アルコール: ジクロロメタン: 水 = 9 - 1: 9 - 1: 1 (容積/容積))であり、反応温度は0-80℃、好ましくは20-40℃であり、反応時間は1-12時間、好ましくは2-4 時間である。
Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1-R4 、G1-G9 は式Ｉの化合物の定義に示されたのと同じであり、
ＲはＨ又はC1-C9 アルキル、好ましくはメチル又はエチルである。
スキーム２において、アルカリとしての炭酸塩との連続反応を使用して、化合物IIIを最初に化合物IV次いで化合物Ｖと反応させるが、反応の経過中に中間体を分離する必要はない。アセトニトリルに加えて、テトラヒドロフラン(THF) 、ジオキサン、等、又はこれらのあらゆる混合物が溶媒として使用されてもよい。
炭酸カリウムに加えて、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸アンモニウム等、又はこれらのあらゆる混合物が炭酸塩として使用されてもよい。中間体化合物IV及びＶの両方が市販されている。
スキーム２において、化合物Ｉ（エステル）がアルカリ性条件下で加水分解されて化合物Ｉ（酸）を生じることができ（ＲがC1-C9 アルキルである場合）、前記アルカリ性条件は下記のアルカリ、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等、又はこれらのあらゆる混合物が挙げられるが、これらに限定されない）で生成し得る。加水分解に使用される溶媒系はC1-C4 アルコール (例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等)-水 (アルコール: 水 = 9 -1:1 (容積/容積))、THF-水 (THF: 水 = 9 - 1:1 (容積/容積))、又はアルコール-ジクロロメタン-水 (アルコール: ジクロロメタン: 水 = 9 - 1: 9 - 1: 1 (容積/容積))であり、反応温度は0-80℃、好ましくは20-40℃であり、反応時間は1-12時間、好ましくは2-4 時間である。
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1-R4 、G1-G9 は式Ｉの化合物の定義に示されたのと同じであり、
ＲはＨ又はC1-C9 アルキル、好ましくはメチル又はエチルである。
本発明の別の目的は式(I)の上記化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供することである。
式(I)の上記化合物を含む本発明の医薬組成物は式(I)の化合物及び医薬製剤化に使用される通常のアジュバントを含む。
このような医薬製剤化に使用される通常のアジュバントは薬物管理の担当部門により認可され、医薬アジュバントの基準に合致するものを表す。それらはそれらの異なる機能に基づいて二つのグループに分類されていた：アジュバントの一つのグループは医薬製剤の加工及び製造に必要であり、これらとして、希釈剤、結合剤、滑剤、懸濁剤及び潤滑剤等が挙げられ、アジュバントの別のグループは生体内の薬物の消化及び吸収を促進するように機能し、これらとして、崩壊剤、補助溶媒等が挙げられる。それらは人体の生体内で活性ではなく、治療効果を与えず、また毒性を与えない。
上記アジュバントの中で、希釈剤は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上のあらゆる混合物から選ばれてもよい：澱粉、変性澱粉、蔗糖、ラクトース一水和物、無水ラクトース、グルコース、マンニトール、及び種々の微結晶性セルロース。
上記アジュバントの中で、結合剤は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上の混合物から選ばれてもよい：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、前ゼラチン化澱粉、ポリビドン（ポリビニルピロリドン）、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体、メチルセルロース、エチルセルロース、澱粉、炭水化物等、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、前ゼラチン化澱粉、及びポリビドン。
Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1-R4 、G1-G9 は式Ｉの化合物の定義に示されたのと同じであり、
ＲはＨ又はC1-C9 アルキル、好ましくはメチル又はエチルである。
本発明の別の目的は式(I)の上記化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供することである。
式(I)の上記化合物を含む本発明の医薬組成物は式(I)の化合物及び医薬製剤化に使用される通常のアジュバントを含む。
このような医薬製剤化に使用される通常のアジュバントは薬物管理の担当部門により認可され、医薬アジュバントの基準に合致するものを表す。それらはそれらの異なる機能に基づいて二つのグループに分類されていた：アジュバントの一つのグループは医薬製剤の加工及び製造に必要であり、これらとして、希釈剤、結合剤、滑剤、懸濁剤及び潤滑剤等が挙げられ、アジュバントの別のグループは生体内の薬物の消化及び吸収を促進するように機能し、これらとして、崩壊剤、補助溶媒等が挙げられる。それらは人体の生体内で活性ではなく、治療効果を与えず、また毒性を与えない。
上記アジュバントの中で、希釈剤は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上のあらゆる混合物から選ばれてもよい：澱粉、変性澱粉、蔗糖、ラクトース一水和物、無水ラクトース、グルコース、マンニトール、及び種々の微結晶性セルロース。
上記アジュバントの中で、結合剤は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上の混合物から選ばれてもよい：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、前ゼラチン化澱粉、ポリビドン（ポリビニルピロリドン）、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体、メチルセルロース、エチルセルロース、澱粉、炭水化物等、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、前ゼラチン化澱粉、及びポリビドン。
上記アジュバントの中で、潤滑剤は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上のあらゆる混合物から選ばれてもよい：ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、及び型Ｉ水添植物油。
上記アジュバントの中で、懸濁剤は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上の混合物から選ばれてもよい：ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びメチルセルロース。
上記アジュバントの中で、崩壊剤は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上の混合物から選ばれてもよい：澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、カルシウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビドン、架橋セルロース及び架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース。
上記アジュバントの中で、補助溶媒は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上の混合物から選ばれてもよい：スパンシリーズ、トゥイーンシリーズ、ポリエチレングリコールシリーズ、大豆レシチン等。
上記アジュバントの中で、懸濁剤は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上の混合物から選ばれてもよい：ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びメチルセルロース。
上記アジュバントの中で、崩壊剤は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上の混合物から選ばれてもよい：澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、カルシウムカルボキシメチルセルロース、架橋ポリビドン、架橋セルロース及び架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース。
上記アジュバントの中で、補助溶媒は下記の物質のいずれか一種又はあらゆる２種以上の混合物から選ばれてもよい：スパンシリーズ、トゥイーンシリーズ、ポリエチレングリコールシリーズ、大豆レシチン等。
上記医薬組成物は下記の経口製剤のあらゆる形態であってもよい： 1, 単純錠剤; 2, フィルム被覆錠剤; 3, 糖剤; 4, 腸被覆錠剤; 5, 分散性錠剤; 6, カプセル; 7, 顆粒; 8, 懸濁液; 及び9, 溶液。
上記製剤形態は通常の製剤化方法により調製し得る。
本発明の別の目的はペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδ（PPARδ）を活性化することにより治療又は予防し得る疾患を治療又は予防するための薬物の製造における式(I)の化合物の使用を提供することである。前記疾患として、メタボリック症候群、肥満、脂質異常血症、病的糖血症、インスリン耐性、老人性痴呆又は腫瘍等が挙げられる。
本発明によれば、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδ（PPARδ）を活性化することにより治療又は予防し得る疾患を治療又は予防するための薬物の製造における式(I)の化合物の使用が提供され、前記疾患がメタボリック症候群、肥満、脂質異常血症、病的糖血症、インスリン耐性、老人性痴呆又は腫瘍等の一種以上から選ばれる。
本発明によれば、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδ（PPARδ）を活性化することにより治療又は予防し得る疾患の治療又は予防方法が提供され、その方法は患者への治療又は予防有効量の式(I)の化合物の投与の工程を含み、前記疾患がメタボリック症候群、肥満、脂質異常血症、病的糖血症、インスリン耐性、老人性痴呆又は腫瘍等の一種以上から選ばれる。
本件出願の明細書を読んだ後に、当業者は本発明のその他の利点及び使用を認めるかもしれない。
上記製剤形態は通常の製剤化方法により調製し得る。
本発明の別の目的はペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδ（PPARδ）を活性化することにより治療又は予防し得る疾患を治療又は予防するための薬物の製造における式(I)の化合物の使用を提供することである。前記疾患として、メタボリック症候群、肥満、脂質異常血症、病的糖血症、インスリン耐性、老人性痴呆又は腫瘍等が挙げられる。
本発明によれば、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδ（PPARδ）を活性化することにより治療又は予防し得る疾患を治療又は予防するための薬物の製造における式(I)の化合物の使用が提供され、前記疾患がメタボリック症候群、肥満、脂質異常血症、病的糖血症、インスリン耐性、老人性痴呆又は腫瘍等の一種以上から選ばれる。
本発明によれば、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδ（PPARδ）を活性化することにより治療又は予防し得る疾患の治療又は予防方法が提供され、その方法は患者への治療又は予防有効量の式(I)の化合物の投与の工程を含み、前記疾患がメタボリック症候群、肥満、脂質異常血症、病的糖血症、インスリン耐性、老人性痴呆又は腫瘍等の一種以上から選ばれる。
本件出願の明細書を読んだ後に、当業者は本発明のその他の利点及び使用を認めるかもしれない。
本発明が以下の特別な実施例を参照して詳しく記載される。本明細書の開示に鑑みて、種々の変更及び改良が本発明の精神及び範囲から逸脱しないで当業者により本発明になし得ることが理解されるべきであり、これらの全てが特許請求の範囲により特定された請求範囲内に入るべきである。更に、本明細書に提示された実施例は説明目的のためにすぎず、本発明の限定と何ら見なされるべきではないことが理解されるべきである。
本件出願において、C1-C9 基(アルキル、アルコキシ、アルキルチオ等) はC1-C2基、C1-C3基、C1-C4基、C1-C5基、C1-C6基、C1-C7基、C1-C8基、及びC1-C9基 (アルキル、アルコキシ、アルキルチオ等)等を含む。
薬物スクリーニングのためのモデル
核受容体活性化剤のin vitroスクリーニング
そのスクリーニングモデルにおける実験操作は以下のとおりである。
1. 核受容体関連スクリーニングモデルの簡単な記載
生細胞中の核受容体アゴニストをスクリーニングするためのスクリーニングモデルは活性化された核受容体がその下流遺伝子の転写を活性化し得るという原理に基づいて設計される。リポーター遺伝子プラスミドが構築され、この場合、核受容体(NRE) のDNA 結合配列がルシフェラーゼ遺伝子の上流に挿入され、その結果、ルシフェラーゼ遺伝子の発現が核受容体の制御下に置かれる。次いで、リポーター遺伝子プラスミド及び核受容体が細胞に同時に移入され、核受容体アゴニストが細胞培地中に存在する場合に核受容体が活性化される。次いで活性化された受容体がルシフェラーゼ遺伝子の発現を誘発することができ、その間にルシフェラーゼの量がその発光基質により測定し得る。この方法で、核受容体に関する化合物による活性化の強さがルミネセンス強さを観察することにより知り得る。トランスフェクション効率、接種された細胞の量、化合物の毒性等の如き因子により生じられる試験誤差の較正のために、GFP プラスミドが内部基準として同時に共トランスフェクトされ、試験ウェルの全てについてのルミネセント値が実験結果を分析する場合にGFP 値で較正される。実験結果が溶媒対照について１の値でもって活性化の相対的倍率として表され、倍率が大きい程、活性化能が高くなる。
本件出願において、C1-C9 基(アルキル、アルコキシ、アルキルチオ等) はC1-C2基、C1-C3基、C1-C4基、C1-C5基、C1-C6基、C1-C7基、C1-C8基、及びC1-C9基 (アルキル、アルコキシ、アルキルチオ等)等を含む。
薬物スクリーニングのためのモデル
核受容体活性化剤のin vitroスクリーニング
そのスクリーニングモデルにおける実験操作は以下のとおりである。
1. 核受容体関連スクリーニングモデルの簡単な記載
生細胞中の核受容体アゴニストをスクリーニングするためのスクリーニングモデルは活性化された核受容体がその下流遺伝子の転写を活性化し得るという原理に基づいて設計される。リポーター遺伝子プラスミドが構築され、この場合、核受容体(NRE) のDNA 結合配列がルシフェラーゼ遺伝子の上流に挿入され、その結果、ルシフェラーゼ遺伝子の発現が核受容体の制御下に置かれる。次いで、リポーター遺伝子プラスミド及び核受容体が細胞に同時に移入され、核受容体アゴニストが細胞培地中に存在する場合に核受容体が活性化される。次いで活性化された受容体がルシフェラーゼ遺伝子の発現を誘発することができ、その間にルシフェラーゼの量がその発光基質により測定し得る。この方法で、核受容体に関する化合物による活性化の強さがルミネセンス強さを観察することにより知り得る。トランスフェクション効率、接種された細胞の量、化合物の毒性等の如き因子により生じられる試験誤差の較正のために、GFP プラスミドが内部基準として同時に共トランスフェクトされ、試験ウェルの全てについてのルミネセント値が実験結果を分析する場合にGFP 値で較正される。実験結果が溶媒対照について１の値でもって活性化の相対的倍率として表され、倍率が大きい程、活性化能が高くなる。
2. 実験操作
そのスクリーニングモデルに関する実験の詳しいプロトコルが下記の論文に言及されているかもしれない: “PPARa選択的アクチベーターとしての非環式1,3-ジカルボニル化合物の新規クラスの設計、合成及び評価”, Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14(13): 3507-11。特別な操作が以下に記載される。
実験試薬：試験すべき化合物 (20 mM, DMSO中, -80℃で貯蔵).
(1) 1日目: 細胞培養及び接種
肝臓癌細胞HepG2 (ATCC (American Type Culture Collection)から) を37℃、100％の相対湿度、及び５％のCO2のインキュベーター中のT-75培養びん (グレイナー、ドイツ) 中の10% 熱不活化ウシ胎児血清(FBS, インビトロゲン, グランド・アイランド, NY, USA) を補給されたDMEM培地中で培養した。培養びん中の細胞培養物が80-90% の集密度に達した場合に、それを0.25%トリプシン (EDTAを含む) で３分間消化し、2000 細胞/100μl/ウェルの接種密度で96ウェル細胞培養プレートに接種した。
(2) 2日目：細胞トランスフェクション
翌日に、96ウェル培養プレート中の細胞が50-80% の集密度まで増殖した場合、細胞トランスフェクションを行なった。細胞共トランスフェクション系はFuGene6 トランスフェクション剤 (Roche Molecular Biochemicals, インジアナポリス, IN, U.S.A.) 及び60 ng DNA (10ngのhRXR, 10ngのpCMV βGal, 10ngの核受容体発現プラスミドRXR/PPARδ, 30ngのGFP 蛍光リポーター遺伝子プラスミドの夫々)を含んでいた。
そのスクリーニングモデルに関する実験の詳しいプロトコルが下記の論文に言及されているかもしれない: “PPARa選択的アクチベーターとしての非環式1,3-ジカルボニル化合物の新規クラスの設計、合成及び評価”, Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14(13): 3507-11。特別な操作が以下に記載される。
実験試薬：試験すべき化合物 (20 mM, DMSO中, -80℃で貯蔵).
(1) 1日目: 細胞培養及び接種
肝臓癌細胞HepG2 (ATCC (American Type Culture Collection)から) を37℃、100％の相対湿度、及び５％のCO2のインキュベーター中のT-75培養びん (グレイナー、ドイツ) 中の10% 熱不活化ウシ胎児血清(FBS, インビトロゲン, グランド・アイランド, NY, USA) を補給されたDMEM培地中で培養した。培養びん中の細胞培養物が80-90% の集密度に達した場合に、それを0.25%トリプシン (EDTAを含む) で３分間消化し、2000 細胞/100μl/ウェルの接種密度で96ウェル細胞培養プレートに接種した。
(2) 2日目：細胞トランスフェクション
翌日に、96ウェル培養プレート中の細胞が50-80% の集密度まで増殖した場合、細胞トランスフェクションを行なった。細胞共トランスフェクション系はFuGene6 トランスフェクション剤 (Roche Molecular Biochemicals, インジアナポリス, IN, U.S.A.) 及び60 ng DNA (10ngのhRXR, 10ngのpCMV βGal, 10ngの核受容体発現プラスミドRXR/PPARδ, 30ngのGFP 蛍光リポーター遺伝子プラスミドの夫々)を含んでいた。
(3) 薬物措置
細胞培地をトランスフェクション24時間後に直ちに捨て、試験すべき薬物を含む新しいDMEM培地（活性炭により処理された10％のFBSを含む）200 μl により交換した。試験すべき薬物の最終濃度は10, 5, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 及び0 μMであり、陽性対照は夫々のウェル中でDMSO（最終濃度は0.1％であった）とともに0.05 μM の2-ブロモステアリン酸 (Sigma, USAから購入)である。
(4) キナーゼ活性アッセイ
薬物による措置の24時間後に、細胞を溶解溶液 (Cell Culture Lysis buffer, Promega) で溶解し、遠心分離し、上澄みを集めた。上澄みを蛍光検出キット (Promega) で処理し、蛍光メーター (Ascent Fluoroskan FL reader, Thermo Labsystems, フィンランド) によりカウントし、ルシフェラーゼの相対強さを測定した。内部基準（トランスフェクション効率について較正する内部基準）として実験に使用されたβ-ガラクトシダーゼ活性をアッセイするために、上澄み50 μl を新しいミクロプレートに移し、プロメガキットで処理し、ミクロプレートリーダー (Bio-tech Instruments Inc., Winooski, VT, USA) (Sauerberg, P.; Olsen, G. S.; Jeppesen, L.; Mogensen, J. P. ら, J. Med. Chem., 2007, 50, 1495-1503)から405nmの波長で読み取った。
細胞培地をトランスフェクション24時間後に直ちに捨て、試験すべき薬物を含む新しいDMEM培地（活性炭により処理された10％のFBSを含む）200 μl により交換した。試験すべき薬物の最終濃度は10, 5, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 及び0 μMであり、陽性対照は夫々のウェル中でDMSO（最終濃度は0.1％であった）とともに0.05 μM の2-ブロモステアリン酸 (Sigma, USAから購入)である。
(4) キナーゼ活性アッセイ
薬物による措置の24時間後に、細胞を溶解溶液 (Cell Culture Lysis buffer, Promega) で溶解し、遠心分離し、上澄みを集めた。上澄みを蛍光検出キット (Promega) で処理し、蛍光メーター (Ascent Fluoroskan FL reader, Thermo Labsystems, フィンランド) によりカウントし、ルシフェラーゼの相対強さを測定した。内部基準（トランスフェクション効率について較正する内部基準）として実験に使用されたβ-ガラクトシダーゼ活性をアッセイするために、上澄み50 μl を新しいミクロプレートに移し、プロメガキットで処理し、ミクロプレートリーダー (Bio-tech Instruments Inc., Winooski, VT, USA) (Sauerberg, P.; Olsen, G. S.; Jeppesen, L.; Mogensen, J. P. ら, J. Med. Chem., 2007, 50, 1495-1503)から405nmの波長で読み取った。
3. 分析:
サンプルのメジアン有効濃度(EC50) はサンプルが50％の薬理学的作用を有する濃度である。この値は化合物の薬理学的作用を評価するのに重要なパラメーターの一つである。本スクリーニング方法において、サンプルのEC50 を６種の異なる濃度のサンプルにより受容体の活性化に従って計算した。
4. スクリーニング結果
PPARδ 受容体を活性化し得る式Ｉの化合物を得た。
in vitro の式Ｉの化合物（酸）の活性データ
in vitro の式Ｉの化合物（酸）の活性を下記の方法により測定した：サンプル [式 (I) の化合物(酸)] を溶解し、異なる濃度に希釈し、PPARδ 受容体を活性化するためのサンプルの活性を異なる濃度で試験した。濃度vs作用の対応を得、次いでメジアン有効濃度 (EC50) についての相当する値を計算した。試験結果を表１に示した。
サンプルのメジアン有効濃度(EC50) はサンプルが50％の薬理学的作用を有する濃度である。この値は化合物の薬理学的作用を評価するのに重要なパラメーターの一つである。本スクリーニング方法において、サンプルのEC50 を６種の異なる濃度のサンプルにより受容体の活性化に従って計算した。
4. スクリーニング結果
PPARδ 受容体を活性化し得る式Ｉの化合物を得た。
in vitro の式Ｉの化合物（酸）の活性データ
in vitro の式Ｉの化合物（酸）の活性を下記の方法により測定した：サンプル [式 (I) の化合物(酸)] を溶解し、異なる濃度に希釈し、PPARδ 受容体を活性化するためのサンプルの活性を異なる濃度で試験した。濃度vs作用の対応を得、次いでメジアン有効濃度 (EC50) についての相当する値を計算した。試験結果を表１に示した。
表１ in vitroの式Ｉの化合物（酸）の活性に関するデータ
注： EC50 (nM) 値が低い程、活性が高い。
表１中のデータから、本発明の化合物の全てがPPARδについてアゴニスト活性を有することがわかるかもしれない。
化合物の生体内の薬力学的活性についてのスクリーニング
1.血液脂質を調節する活性についてのスクリーニング
本発明の式Ｉの化合物（酸）の一部の生体内活性に関するアッセイ
４種の化合物をA-1 〜A-19 の中から選び、それらの生体内の活性に関するアッセイにかけた。薬物の介入作用を高脂肪食誘発高脂血症を有するモデルであるSDラット、ApoE マウス、メソクリセタス・オーラタス（Mesocricetus auratus ）等で観察した。結果を表２に示した。
表１中のデータから、本発明の化合物の全てがPPARδについてアゴニスト活性を有することがわかるかもしれない。
化合物の生体内の薬力学的活性についてのスクリーニング
1.血液脂質を調節する活性についてのスクリーニング
本発明の式Ｉの化合物（酸）の一部の生体内活性に関するアッセイ
４種の化合物をA-1 〜A-19 の中から選び、それらの生体内の活性に関するアッセイにかけた。薬物の介入作用を高脂肪食誘発高脂血症を有するモデルであるSDラット、ApoE マウス、メソクリセタス・オーラタス（Mesocricetus auratus ）等で観察した。結果を表２に示した。
表２ 式Ｉの化合物（酸）の生体内の活性データ
注: ↓ は減少を表し、また↑ は増加を表す。
選ばれ、生体内の活性アッセイにかけられた４種の化合物がコレステロール(TC)、トリグリセリド(TG)及び低密度リポタンパク質(LDL) を減少することができ、また高密度リポタンパク質(HDL) を増加し得ることが表２からわかり、これは本発明の化合物が血液脂質調節の優れた作用を有することを示した。同時に、４種の化合物はまたSDラットモデル及びApoEマウスモデルで同様の薬理学的作用を有し、GW501516のそれと較べて、血液脂質調節に関して一層良好な作用を示した。
特に、化合物A-3 はコレステロール(TC)レベルを40%まで減少でき、トリグリセリド(TG)を65%まで減少でき、また低密度リポタンパク質(LDL) を51%まで減少できるだけでなく、高密度リポタンパク質(HDL) のレベルを43%まで増加することができる。
その後、A-3 の薬物の効力を高脂血症のマカカ・レサス(Macaca rhesus )モデルで確かめた。投与の３ヶ月後に、血液サンプルをELISAによる血液学的インジケーターの測定、並びにインスリン、アポリポタンパク質A-1 (apoA-1) 及びアポリポタンパク質B-100 (apoB-100) の測定のために大腿静脈から採取した。結果は、高脂血症モデルの対照グループと比較して、A-3 の投与にかけられた動物グループ中の血清全コレステロール(TC)の含量が45％減少され、低密度(LDL) の含量が38%減少され、高密度リポタンパク質(HDLc)の含量が67%増加されることを示した。しばらくして、ELISAアッセイにより、インスリン濃度が有意に減少され、apoA-1の濃度が有意に増加され、apoB-100 の濃度が有意に減少され、またapoA-1 対apoB-100 の比が正常な動物中のそれに近づくことがわかり、これは血液学的測定におけるLDL 及びHDL からの結果と充分に合致した。上記結果は高脂血症を患っていた動物に薬物A-3 を投与した後に、血液学的アッセイ及びELISAアッセイからのインジケーターの全てが有意に反転することを示し、これは順にその薬物の治療作用がGW501516のそれよりも極めて良好であることを実証した。
選ばれ、生体内の活性アッセイにかけられた４種の化合物がコレステロール(TC)、トリグリセリド(TG)及び低密度リポタンパク質(LDL) を減少することができ、また高密度リポタンパク質(HDL) を増加し得ることが表２からわかり、これは本発明の化合物が血液脂質調節の優れた作用を有することを示した。同時に、４種の化合物はまたSDラットモデル及びApoEマウスモデルで同様の薬理学的作用を有し、GW501516のそれと較べて、血液脂質調節に関して一層良好な作用を示した。
特に、化合物A-3 はコレステロール(TC)レベルを40%まで減少でき、トリグリセリド(TG)を65%まで減少でき、また低密度リポタンパク質(LDL) を51%まで減少できるだけでなく、高密度リポタンパク質(HDL) のレベルを43%まで増加することができる。
その後、A-3 の薬物の効力を高脂血症のマカカ・レサス(Macaca rhesus )モデルで確かめた。投与の３ヶ月後に、血液サンプルをELISAによる血液学的インジケーターの測定、並びにインスリン、アポリポタンパク質A-1 (apoA-1) 及びアポリポタンパク質B-100 (apoB-100) の測定のために大腿静脈から採取した。結果は、高脂血症モデルの対照グループと比較して、A-3 の投与にかけられた動物グループ中の血清全コレステロール(TC)の含量が45％減少され、低密度(LDL) の含量が38%減少され、高密度リポタンパク質(HDLc)の含量が67%増加されることを示した。しばらくして、ELISAアッセイにより、インスリン濃度が有意に減少され、apoA-1の濃度が有意に増加され、apoB-100 の濃度が有意に減少され、またapoA-1 対apoB-100 の比が正常な動物中のそれに近づくことがわかり、これは血液学的測定におけるLDL 及びHDL からの結果と充分に合致した。上記結果は高脂血症を患っていた動物に薬物A-3 を投与した後に、血液学的アッセイ及びELISAアッセイからのインジケーターの全てが有意に反転することを示し、これは順にその薬物の治療作用がGW501516のそれよりも極めて良好であることを実証した。
2. 体重損失の薬理学的活性についてのスクリーニング
実験操作
生後３週の雄のC57BL/6J マウスを実験動物として選び、そのうちの15匹をランダムに選んで標準飼料で給餌し、残りを高脂肪飼料で給餌させ、マウスの夫々を耳カッティングによりマークした。マウスの体重及び飼料摂取を毎週計量した。給餌を15週続けた後、高脂肪飼料グループ中のマウスは42gの平均体重を有し、標準飼料グループ中のマウスは28gの平均体重を有し、モデルグループ及び投薬グループの両方中のマウスを高脂肪飼料で更に給餌した。４週にわたる本発明の化合物の投与後に、動物における血液脂質及び血液グルコースのレベル、体重、並びに飼料摂取に関する薬物の作用を観察するとともに、グルコーストレランス試験を行なって動物におけるグルコーストレランスに関する薬物の作用を調べた。
(1) 動物における血液脂質及び血液グルコースのレベルに関する薬物の作用
表３に示されるように、A-3 及びA-11 はモデル動物からの血清中のTG及びGLU のレベルを有意に減少することができ、オルリスタットの作用よりも極めて良好な作用を示す
実験操作
生後３週の雄のC57BL/6J マウスを実験動物として選び、そのうちの15匹をランダムに選んで標準飼料で給餌し、残りを高脂肪飼料で給餌させ、マウスの夫々を耳カッティングによりマークした。マウスの体重及び飼料摂取を毎週計量した。給餌を15週続けた後、高脂肪飼料グループ中のマウスは42gの平均体重を有し、標準飼料グループ中のマウスは28gの平均体重を有し、モデルグループ及び投薬グループの両方中のマウスを高脂肪飼料で更に給餌した。４週にわたる本発明の化合物の投与後に、動物における血液脂質及び血液グルコースのレベル、体重、並びに飼料摂取に関する薬物の作用を観察するとともに、グルコーストレランス試験を行なって動物におけるグルコーストレランスに関する薬物の作用を調べた。
(1) 動物における血液脂質及び血液グルコースのレベルに関する薬物の作用
表３に示されるように、A-3 及びA-11 はモデル動物からの血清中のTG及びGLU のレベルを有意に減少することができ、オルリスタットの作用よりも極めて良好な作用を示す
正常なグループと比較してΔΔΔP＜0.001；
モデルグループと比較して*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
(2) 動物における体重及び食物摂取に関する薬物の作用
表４及び図１に示されるように、A-3 及びA-11は動物の体重を有意に減少でき、動物の摂取に関して重大な作用を有さず、薬物の優れた体重損失機能を示す。
モデルグループと比較して*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
(2) 動物における体重及び食物摂取に関する薬物の作用
表４及び図１に示されるように、A-3 及びA-11は動物の体重を有意に減少でき、動物の摂取に関して重大な作用を有さず、薬物の優れた体重損失機能を示す。
表４ 動物における食物摂取に関する薬物の作用
(3) 経口グルコーストレランス試験
結果を図２に示し、即ち、血液グルコースの初期のレベルは肥満の動物モデルで２時間以内に回復し得ず、グルコーストレランス曲線が異常であり、グルコーストレランスが減少したが、A-3 及びA-11は肥満の動物でグルコーストレランスを有意に改善し得る。
3. 薬物速度論研究
1.血漿濃度-時間曲線
実験操作：
SDラット36匹を1:1の雌対雄の比及び150 -170gの範囲の体重で選び、それらを二つの用量グループに指定し、それらにA-1 及びA-3 を夫々投与し、３種の用量サブグループを50、10、及び2mg/kgである投薬濃度、６匹の動物で夫々の用量グループ、1:1の雌対雄の比の夫々のサブグループで設計した。ラットの全てを12時間にわたって断食させ、随時水に接近させた。投薬容積は10ml/kgであり、0.4-0.5 ml の血液サンプルを胃の洗浄後の異なる時点で目覚めた動物の後眼窩静脈から採取し、5000 rpm で10分間遠心分離した。血漿サンプル200 μL を正確に測定し、次いでアセトニトリル200 μL を補給し、均等にかき混ぜ、５分間放置し、遠心分離した(14000 rpm, 5分間) 。上澄みを集め、次いで再度遠心分離した(14000 rpm, 5分間) 。得られる上澄みを集め、HPLC注入にかけた。血液サンプリングのための時点は夫々0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48及び72時間であり、夫々の時点に関するピーク面積は同じ時点における６匹のラットから得られたピーク面積の平均であった。血漿濃度を計算し、薬物濃度-時間曲線をプロットした。
結果を図３に示した。
結果はA-3 のt1/2 が10-12時間であり、A-1 のt1/2 が26-28時間であり、A-3 の生物利用能が86％であり、またA-1 の生物利用能が15％であることを示す。
2.組織分布
SDラット18匹を水に自由に接近させて16時間にわたって断食させ、それらを1:1の雌対雄の比で６匹の動物／グループで３つのグループに指定し、それらにHS060098 (10 mg/kg)を投与し、次いで動物を投薬の１時間後、10時間後、そして24時間後に犠牲にし、夫々の動物の心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓を迅速に取り出した。器官の表面の汚れた血液を生理食塩水で直ちに洗い去った。器官からの組織を別々に切開し、充分に洗浄し、ふき取り、計量し、400 mg/mlの生理食塩水を補給し、氷浴中で１分間にわたって均一にし、3750 rpmで20分間にわたって遠心分離した。上澄み400 μl をピペットで正確に計り取り、続いて内部標準 (５ミリモル/Lのモル濃度の内部標準として使用されたHS060001) 40 μl を添加し、精製水3ml で希釈し、均一にかき混ぜ、カラム (SPE C18 カラムを最初に精製水3ml で洗浄し、続いて活性化のために10％ メタノール3ml で洗浄した) に装填した。カラムを精製水3 mlで1 ml/分ですすぎ、次いで溶離剤 (メタノール :精製水 ＝ 9: 1) 3 ml で溶離した。溶離液を集め、45℃で窒素流のもとに送風乾燥した。残渣をアセトニトリル400 μl に溶解し、次いでHPLCインサートを入れ、続いてサンプルを注入した。
結果を表５に示す。結果はA-3 及びA-1 が主として肝臓中に分布し、A-3 が比較的に均一に分布することを示す。
結果を図２に示し、即ち、血液グルコースの初期のレベルは肥満の動物モデルで２時間以内に回復し得ず、グルコーストレランス曲線が異常であり、グルコーストレランスが減少したが、A-3 及びA-11は肥満の動物でグルコーストレランスを有意に改善し得る。
3. 薬物速度論研究
1.血漿濃度-時間曲線
実験操作：
SDラット36匹を1:1の雌対雄の比及び150 -170gの範囲の体重で選び、それらを二つの用量グループに指定し、それらにA-1 及びA-3 を夫々投与し、３種の用量サブグループを50、10、及び2mg/kgである投薬濃度、６匹の動物で夫々の用量グループ、1:1の雌対雄の比の夫々のサブグループで設計した。ラットの全てを12時間にわたって断食させ、随時水に接近させた。投薬容積は10ml/kgであり、0.4-0.5 ml の血液サンプルを胃の洗浄後の異なる時点で目覚めた動物の後眼窩静脈から採取し、5000 rpm で10分間遠心分離した。血漿サンプル200 μL を正確に測定し、次いでアセトニトリル200 μL を補給し、均等にかき混ぜ、５分間放置し、遠心分離した(14000 rpm, 5分間) 。上澄みを集め、次いで再度遠心分離した(14000 rpm, 5分間) 。得られる上澄みを集め、HPLC注入にかけた。血液サンプリングのための時点は夫々0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48及び72時間であり、夫々の時点に関するピーク面積は同じ時点における６匹のラットから得られたピーク面積の平均であった。血漿濃度を計算し、薬物濃度-時間曲線をプロットした。
結果を図３に示した。
結果はA-3 のt1/2 が10-12時間であり、A-1 のt1/2 が26-28時間であり、A-3 の生物利用能が86％であり、またA-1 の生物利用能が15％であることを示す。
2.組織分布
SDラット18匹を水に自由に接近させて16時間にわたって断食させ、それらを1:1の雌対雄の比で６匹の動物／グループで３つのグループに指定し、それらにHS060098 (10 mg/kg)を投与し、次いで動物を投薬の１時間後、10時間後、そして24時間後に犠牲にし、夫々の動物の心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓を迅速に取り出した。器官の表面の汚れた血液を生理食塩水で直ちに洗い去った。器官からの組織を別々に切開し、充分に洗浄し、ふき取り、計量し、400 mg/mlの生理食塩水を補給し、氷浴中で１分間にわたって均一にし、3750 rpmで20分間にわたって遠心分離した。上澄み400 μl をピペットで正確に計り取り、続いて内部標準 (５ミリモル/Lのモル濃度の内部標準として使用されたHS060001) 40 μl を添加し、精製水3ml で希釈し、均一にかき混ぜ、カラム (SPE C18 カラムを最初に精製水3ml で洗浄し、続いて活性化のために10％ メタノール3ml で洗浄した) に装填した。カラムを精製水3 mlで1 ml/分ですすぎ、次いで溶離剤 (メタノール :精製水 ＝ 9: 1) 3 ml で溶離した。溶離液を集め、45℃で窒素流のもとに送風乾燥した。残渣をアセトニトリル400 μl に溶解し、次いでHPLCインサートを入れ、続いてサンプルを注入した。
結果を表５に示す。結果はA-3 及びA-1 が主として肝臓中に分布し、A-3 が比較的に均一に分布することを示す。
表５ 器官中のＡ−３及びＡ−１の主たる分布
中間体化合物IIの調製:
実施例１：化合物II-1の調製
エチル 2-(2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート(II-1)の調製
実施例１：化合物II-1の調製
エチル 2-(2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート(II-1)の調製
500 mlの１口フラスコに撹拌しながら3-メチル-4-ヒドロキシアセトフェノン (25 g, 166.5 ミリモル)、アセトニトリル250 ml 、及び炭酸カリウム (K2CO3, 26 g, 188.2 ミリモル) を連続して添加した。次いでアセトニトリル (50 ml)中のエチルブロモアセテート (20 ml, 172.2 ミリモル) をそれに滴下して添加した。その反応液を室温で８時間撹拌した。反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル(200 ml) で希釈し、濾過し、蒸発させて黄色の油を得た。
別の500 mlの１口フラスコ中で、ジクロロメタン (CH2Cl2, 300 ml) 中の上記の黄色の油の撹拌溶液に、3-クロロ過安息香酸 (46 g, 199.9 ミリモル) 及び触媒量の4-メチルベンゼンスルホン酸を添加した。得られる混合物を室温で一夜撹拌した。その反応が完結した後、その反応混合物を濾過し、得られるフィルターケーキをジクロロメタン100 mlで洗浄した。合わせた濾液を次亜硫酸ナトリウム (Na2S2SO4) 及び重炭酸ナトリウム (NaHCO3) の飽和水溶液で洗浄し、次いで蒸発させて淡黄色の油を得た。
上記反応から得られた粗生成物を別の500 mlの１口フラスコに移し、エタノール80ml及び触媒量の4-メチルベンゼンスルホン酸をそれに添加した。その反応溶液を６時間にわたって加熱、還流し、次いで真空で蒸発させて淡黄色の固体を得た。その淡黄色の固体を石油エーテル／酢酸エチル(2:1 v/v) により再結晶してエチル 2-(2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (16 g, ３工程につき45.8%) を白色の固体として得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.61-6.63 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.67-6.68 (m, 1H), 7.31 (s, 1H).
実施例２：化合物II-2の調製
3-メチル-4-ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として使用して、エチル 2-(3-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (II-2) を実施例１に記載された方法と同様の方法に従って40.2%の収率で白色の固体として調製した。
別の500 mlの１口フラスコ中で、ジクロロメタン (CH2Cl2, 300 ml) 中の上記の黄色の油の撹拌溶液に、3-クロロ過安息香酸 (46 g, 199.9 ミリモル) 及び触媒量の4-メチルベンゼンスルホン酸を添加した。得られる混合物を室温で一夜撹拌した。その反応が完結した後、その反応混合物を濾過し、得られるフィルターケーキをジクロロメタン100 mlで洗浄した。合わせた濾液を次亜硫酸ナトリウム (Na2S2SO4) 及び重炭酸ナトリウム (NaHCO3) の飽和水溶液で洗浄し、次いで蒸発させて淡黄色の油を得た。
上記反応から得られた粗生成物を別の500 mlの１口フラスコに移し、エタノール80ml及び触媒量の4-メチルベンゼンスルホン酸をそれに添加した。その反応溶液を６時間にわたって加熱、還流し、次いで真空で蒸発させて淡黄色の固体を得た。その淡黄色の固体を石油エーテル／酢酸エチル(2:1 v/v) により再結晶してエチル 2-(2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (16 g, ３工程につき45.8%) を白色の固体として得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.61-6.63 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.67-6.68 (m, 1H), 7.31 (s, 1H).
実施例２：化合物II-2の調製
3-メチル-4-ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として使用して、エチル 2-(3-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (II-2) を実施例１に記載された方法と同様の方法に従って40.2%の収率で白色の固体として調製した。
II-2
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.23 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.57-6.60 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69-6.70 (m, 1H), 8.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 14.5, 16.6, 60.9, 65.9, 112.2, 112.8, 115.4, 117.6, 125.2, 150.2, 150.8, 169.6.
実施例３：化合物II-3の調製
3-エチル-4-ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として使用して、エチル 2-(2-エチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (II-3) を実施例１に記載された方法と同様の方法に従って74.5%の収率で淡黄色の固体として調製した。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.23 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.57-6.60 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69-6.70 (m, 1H), 8.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 14.5, 16.6, 60.9, 65.9, 112.2, 112.8, 115.4, 117.6, 125.2, 150.2, 150.8, 169.6.
実施例３：化合物II-3の調製
3-エチル-4-ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として使用して、エチル 2-(2-エチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (II-3) を実施例１に記載された方法と同様の方法に従って74.5%の収率で淡黄色の固体として調製した。
II-3
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t J = 7.53 Hz, 3H), 1.34 (t J = 7.12 Hz, 3H), 2.69 (q, J = 7.52 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.6 (dd, J = 8.65 Hz, 2.84 HZ, 1H), 6.65 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 6.72 (d, J =2.84 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.0, 14.1, 23.1, 61.3, 66.7, 112.6, 113.1, 116.5, 134.9, 149.9, 150.4, 169.8.
実施例４：化合物II-4の調製
エチル 2-(3-メチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (II-4)の調製
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t J = 7.53 Hz, 3H), 1.34 (t J = 7.12 Hz, 3H), 2.69 (q, J = 7.52 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.6 (dd, J = 8.65 Hz, 2.84 HZ, 1H), 6.65 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 6.72 (d, J =2.84 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.0, 14.1, 23.1, 61.3, 66.7, 112.6, 113.1, 116.5, 134.9, 149.9, 150.4, 169.8.
実施例４：化合物II-4の調製
エチル 2-(3-メチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (II-4)の調製
500 mlの３口フラスコに、o-クレゾール (15 g, 138.7 ミリモル) 、チオシアン酸ナトリウム(NaSCN, 34 g, 419.3 ミリモル) 、臭化ナトリウム (NaBr, 16 g, 155.5 ミリモル) 及びメタノール (200 ml) を撹拌しながら連続して添加した。その混合物を０℃に冷却し、次いでメタノール(30 ml) 中の臭素 (8.6 ml, 167 ミリモル) の溶液をそれに滴下して添加した。０℃で１時間撹拌した後、その混合物を室温に温め、次いで室温で更に４時間撹拌した。その反応が完結した後、重炭酸ナトリウム (NaHCO3) の飽和水溶液200 mlをその反応混合物に添加し、10分間撹拌した。その混合物を酢酸エチル (2 X 500 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して黄色の油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =8:1 v/v) を行なって3-メチル-4-ヒドロキシ-フェニル チオシアン酸を白色の固体 (16 g, 収率: 69.8%)として得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4 Hz, 2.48 HZ, 1H), 7.44 (d, J = 2.48 HZ, 1H), 10.1 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 16.2, 111.1, 113.1, 116.8, 127.3, 132.2, 135.4, 158.3。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4 Hz, 2.48 HZ, 1H), 7.44 (d, J = 2.48 HZ, 1H), 10.1 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 16.2, 111.1, 113.1, 116.8, 127.3, 132.2, 135.4, 158.3。
500 mlの３口フラスコ中で、四水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4, 3.5 g, 92.2 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン (THF, 50 ml) の撹拌混合物に０℃でテトラヒドロフラン (THF, 30 ml) 中の3-メチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (6.13 g, 37.1 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間撹拌した後、その混合物を室温に温め、次いで室温で１時間撹拌した。その反応をエタノール(10 ml) の添加により停止した。その混合物のpHの値を氷水浴中で6 M 塩酸の添加により3-4 に調節した。次いで水層を酢酸エチル (3 X 100 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗生成物4-ヒドロキシ-3-メチルチオフェノールを黄色の油として得た。
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (80 ml) 中の4-ヒドロキシ-3-メチルチオフェノールの上記粗生成物の溶液にエチル 2-ブロモアセテート (4.3 ml, 37 ミリモル)を撹拌しながら添加し、続いて炭酸カリウム (5.1 g, 36.9 ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で８時間撹拌した。その反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (80 ml)で希釈し、濾過し、蒸発させて残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =8:1 v/v) により精製してエチル 2-(3-メチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート6.38 g を黄色の油 (収率: 76%)として得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.16 Hz, 2.28 HZ, 1H), 7.25 (d, J = 2.28 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 15.7, 38.8, 61.6, 115.6, 124.1, 125.1, 131.9, 135.7, 154.5, 170.6.
実施例５：化合物II-5の調製
m-クレゾールを出発物質として使用して、エチル 2-(2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (II-5) を実施例４に記載された方法と同様の方法に従って63%の収率で黄色の油として調製した。
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (80 ml) 中の4-ヒドロキシ-3-メチルチオフェノールの上記粗生成物の溶液にエチル 2-ブロモアセテート (4.3 ml, 37 ミリモル)を撹拌しながら添加し、続いて炭酸カリウム (5.1 g, 36.9 ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で８時間撹拌した。その反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (80 ml)で希釈し、濾過し、蒸発させて残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =8:1 v/v) により精製してエチル 2-(3-メチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート6.38 g を黄色の油 (収率: 76%)として得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.16 Hz, 2.28 HZ, 1H), 7.25 (d, J = 2.28 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 15.7, 38.8, 61.6, 115.6, 124.1, 125.1, 131.9, 135.7, 154.5, 170.6.
実施例５：化合物II-5の調製
m-クレゾールを出発物質として使用して、エチル 2-(2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (II-5) を実施例４に記載された方法と同様の方法に従って63%の収率で黄色の油として調製した。
II-5
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t J = 7.1 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.36 Hz, 2.72 HZ, 1H), 6.64 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.37 Hz, 1H).
実施例６：化合物II-6の調製
2,5-ジメチルフェノールを出発物質として使用して、エチル 2-(2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (II-6) を実施例４に記載された方法と同様の方法に従って72%の収率で白色の固体として調製した。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t J = 7.1 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.36 Hz, 2.72 HZ, 1H), 6.64 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.37 Hz, 1H).
実施例６：化合物II-6の調製
2,5-ジメチルフェノールを出発物質として使用して、エチル 2-(2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ)-フェニルチオ-アセテート (II-6) を実施例４に記載された方法と同様の方法に従って72%の収率で白色の固体として調製した。
II-6
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t J = 7.16 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.23 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 15.1, 20.2, 37.9, 61.4, 116.9, 122.1, 123.3, 136.9, 140.0, 154.3, 170.3.
中間体化合物IIIの調製:
実施例７：化合物 III-1の調製
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (化合物 III-1) の調製は下記の反応スキームに従ってなし得る。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t J = 7.16 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.23 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 15.1, 20.2, 37.9, 61.4, 116.9, 122.1, 123.3, 136.9, 140.0, 154.3, 170.3.
中間体化合物IIIの調製:
実施例７：化合物 III-1の調製
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (化合物 III-1) の調製は下記の反応スキームに従ってなし得る。
N-メチルフェニルアセトアミドの調製
フェニル酢酸 (10 g, 73.5 ミリモル) 及びメタノール (60 ml) を250 mlの３口フラスコに添加し、続いて10滴の濃硫酸を添加した。得られる溶液を２時間にわたって加熱、還流した。次いで、その溶液を室温に冷却し、続いてメチルアミンの25-30％の水溶液 (50 ml, 約403 ミリモル) を添加し、更に３時間にわたって加熱、還流した。反応が完結した後、それを室温に冷却した。溶媒の殆どを回転真空蒸発により除去し、水30mlをそれに添加し、次いでその混合物を酢酸エチル (3 X 80 ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮してN-メチル フェニルアセトアミド (白色の固体, 収率: 91.8%) 10.1gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69 (d, J = 4.84 Hz, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.95 (wide, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.4, 43.6, 127.2, 128.9, 129.4, 135.1, 171.8.
3-ベンジル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オンの調製
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69 (d, J = 4.84 Hz, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.95 (wide, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.4, 43.6, 127.2, 128.9, 129.4, 135.1, 171.8.
3-ベンジル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オンの調製
1000 ml の３口フラスコ中で、80-90℃のトルエン (250 ml) 中のN-メチルフェニルアセトアミド (25 g, 167.7 ミリモル) 及び(4-トリフルオロメチル) フェニルヒドラジン ( 30g, 170 ミリモル) の撹拌溶液に、トルエン(50 ml) 中のオキシ塩化リン (POCl3, 15 ml,180 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。その添加が完結した後、その混合物を80-90℃で５時間撹拌し、次いでその反応が完結した時に室温に冷却し、濾過した。残留フィルターケーキを、それが黄褐色になるまで酢酸エチルで洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、再度濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。フィルターケーキを合わせ、真空乾燥した。最後にN-メチル-2-フェニル-N-(4-トリフルオロメチル) フェニルアセトアミドヒドラゾン43.5gを得た (黄褐色の固体, 収率: 84.4%)。
1000 mlの３口フラスコ中で、テトラヒドロフラン (THF, 500 ml) 中のN-メチル-2-フェニル-N-(4-トリフルオロメチル) フェニルアセトアミドヒドラゾン (58.6 g, 190.9 ミリモル) 及びN,N-ジメチルアミノピリジン (DMAP, 0.5 g, 4.0ミリモル) の撹拌混合物に、カルボニルジイミダゾール (CDI, 46.43 g, 286.4 ミリモル) を徐々に添加した。得られる混合物を室温で12時間撹拌した。その反応が完結した後、その混合物を水300 mlを含む2000 ml のビーカーに注ぎ、撹拌下で6N塩酸でpH 2-4に調節し、濾過した。フィルターケーキを蒸留水で洗浄し、次いで真空乾燥して3-ベンジル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (淡黄色の固体, 収率: 89.2%)56.7gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.68 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27.6, 32.7, 118.0, 122.8, 125.5, 126.6, 127.7, 128.4, 129.1, 133.6, 140.7, 146.8, 152.6.
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1) の調製
1000 mlの３口フラスコ中で、テトラヒドロフラン (THF, 500 ml) 中のN-メチル-2-フェニル-N-(4-トリフルオロメチル) フェニルアセトアミドヒドラゾン (58.6 g, 190.9 ミリモル) 及びN,N-ジメチルアミノピリジン (DMAP, 0.5 g, 4.0ミリモル) の撹拌混合物に、カルボニルジイミダゾール (CDI, 46.43 g, 286.4 ミリモル) を徐々に添加した。得られる混合物を室温で12時間撹拌した。その反応が完結した後、その混合物を水300 mlを含む2000 ml のビーカーに注ぎ、撹拌下で6N塩酸でpH 2-4に調節し、濾過した。フィルターケーキを蒸留水で洗浄し、次いで真空乾燥して3-ベンジル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) -フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (淡黄色の固体, 収率: 89.2%)56.7gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.68 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27.6, 32.7, 118.0, 122.8, 125.5, 126.6, 127.7, 128.4, 129.1, 133.6, 140.7, 146.8, 152.6.
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1) の調製
500 mlの３口フラスコに、3-ベンジル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (15 g, 45 ミリモル) 及びクロロホルム (CHCl3, 250 ml) を撹拌しながら添加した。その撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド (NBS, 12 g, 68 ミリモル) 及びベンゾイルペルオキシド (0.5 g, 2.25 ミリモル) を添加した。その混合物を12時間にわたって慎重に加熱、還流した。その反応が完結した後、その混合物を濾過した。濾液を減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル = 8:1 v/v) により精製して3-(1’-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン14.6gを赤褐色の油 (収率: 79.7%)として得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 7.25-7.58 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.68 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.4, 42.1, 69.6, 118.3, 126.2, 126.8, 127.3, 129.1, 129.9 133.9, 140.3, 145.7, 152.4.
実施例８：化合物 III-2の調製
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (化合物 III-2) の調製を下記の反応スキームに従って行い得る。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 7.25-7.58 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.68 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.4, 42.1, 69.6, 118.3, 126.2, 126.8, 127.3, 129.1, 129.9 133.9, 140.3, 145.7, 152.4.
実施例８：化合物 III-2の調製
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (化合物 III-2) の調製を下記の反応スキームに従って行い得る。
N-n-ブチルフェニルアセトアミドの調製
フェニル酢酸 (16 g, 117.6 ミリモル) 及びメタノール ( 60 ml) を250 mlの３口フラスコに添加し、続いて５滴の濃硫酸を添加した。得られる溶液を６時間にわたって加熱、還流した。次いで、その混合物を室温に冷却し、続いてn-ブチルアミン (12 ml, 121.4 ミリモル) を添加し、更に３時間にわたって加熱、還流した。その反応が完結した後、それを室温に冷却した。溶媒の殆どを回転真空蒸発により除去し、水30mlをそれに添加し、その混合物を酢酸エチル (3 X 80 ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮してN-n-ブチルフェニルアセトアミド (白色の固体, 収率: 70.4%) 15.9gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 2H), 3.2 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 5.62 (ブロード, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.7, 19.9, 31.5, 39.4, 43.8, 127.2, 128.9, 129.4, 135.1, 170.9.
3-ベンジル-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オンの調製
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 2H), 3.2 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 5.62 (ブロード, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.7, 19.9, 31.5, 39.4, 43.8, 127.2, 128.9, 129.4, 135.1, 170.9.
3-ベンジル-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オンの調製
500 mlの３口フラスコ中で、80-90℃のトルエン (150 ml) 中のN-n-ブチルフェニルアセトアミド (11 g, 57.5 ミリモル) の撹拌溶液に、トルエン (20 ml) 中のオキシ塩化リン (POCl3,17 ml, 75.1 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。その添加が完結した後、その混合物を80-90℃で５時間撹拌し、次いでその反応が完結した後に室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキを、それが黄褐色になるまで酢酸エチルで洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、再度濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで再度洗浄した。フィルターケーキを合わせ、真空乾燥した。最後に、N-n-ブチル-2-フェニル-N-(4-トリフルオロメチル) フェニルアセトアミドヒドラゾン15.7gを得た (黄褐色の固体)。
500 mlの３口フラスコ中で、テトラヒドロフラン (THF, 250 ml) 中のN-n-ブチル-2-フェニル-N-(4-トリフルオロメチル) フェニルアセトアミドヒドラゾン (15.7 g) 及びN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 0.5 g, 4.0 ミリモル) の撹拌混合物に、カルボニルジイミダゾール (CDI, 7.43 g, 45.8 ミリモル) を室温で徐々に添加した。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その反応が完結した後、その混合物を水100 mlを含む500 mlのビーカーに注ぎ、撹拌下で6N塩酸でpH 2-4に調節し、濾過した。フィルターケーキを蒸留水で洗浄し、次いで真空乾燥して3-ベンジル-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン 6.28g(淡黄色の固体, ２工程の収率: 29.2%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.37-1.44 (m, 2H), 3.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.0 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.65 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 19.8, 30.6, 32.8, 41.7, 117.9, 126.1, 126.9, 127.2, 127.8, 128.6, 129.1, 134.0, 140.7, 146.6, 152.5; MS (ESI) m/z 376.29 (M+1) +.
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-2)の調製
500 mlの３口フラスコ中で、テトラヒドロフラン (THF, 250 ml) 中のN-n-ブチル-2-フェニル-N-(4-トリフルオロメチル) フェニルアセトアミドヒドラゾン (15.7 g) 及びN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 0.5 g, 4.0 ミリモル) の撹拌混合物に、カルボニルジイミダゾール (CDI, 7.43 g, 45.8 ミリモル) を室温で徐々に添加した。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その反応が完結した後、その混合物を水100 mlを含む500 mlのビーカーに注ぎ、撹拌下で6N塩酸でpH 2-4に調節し、濾過した。フィルターケーキを蒸留水で洗浄し、次いで真空乾燥して3-ベンジル-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン 6.28g(淡黄色の固体, ２工程の収率: 29.2%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.37-1.44 (m, 2H), 3.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.0 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.65 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 19.8, 30.6, 32.8, 41.7, 117.9, 126.1, 126.9, 127.2, 127.8, 128.6, 129.1, 134.0, 140.7, 146.6, 152.5; MS (ESI) m/z 376.29 (M+1) +.
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-2)の調製
250 mlの３口フラスコに、3-ベンジル-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (3.75 g, 10 ミリモル) 及びクロロホルム (100 ml) を添加した。その撹拌溶液にN-ブロモスクシンイミド (NBS, 3.56 g, 20 ミリモル) 及びベンゾイルペルオキシド (0.4 g, 1.65 ミリモル) を添加した。その混合物を６時間にわたって慎重に加熱、還流した。その反応が完結した後、溶媒を回転真空蒸発により除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =8:1 v/v) にかけて3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-2) (赤褐色の粘稠な液体, 収率: 85.9%) 3.9gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.36 Hz, 3H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.63-1.66 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 7.99 Hz, 1.83 Hz, 2H) 7.66 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.57 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 19.9, 30.3, 41.5, 42.4, 118.2, 126.2, 126.8, 127.3, 128.6, 128.9, 129.5, 134.8, 140.4, 145.6, 152.2.
実施例９：化合物 III-3の調製
化合物 III-3の調製を下記の反応スキームに従って達成し得る。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.36 Hz, 3H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.63-1.66 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 7.99 Hz, 1.83 Hz, 2H) 7.66 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.57 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 19.9, 30.3, 41.5, 42.4, 118.2, 126.2, 126.8, 127.3, 128.6, 128.9, 129.5, 134.8, 140.4, 145.6, 152.2.
実施例９：化合物 III-3の調製
化合物 III-3の調製を下記の反応スキームに従って達成し得る。
N-メチルベンズオキソアセトアミドの調製
60% 水素化ナトリウム (3.7 g, 92.5 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン (20 ml) を250 mlの３口フラスコに添加し、続いて加熱し、テトラヒドロフラン中のベンジルアルコール (10 g, 96.1 ミリモル) の溶液20mlを滴下して添加した。その添加が完結した後、その反応混合物を１時間にわたって加熱、還流した。次いでエチルブロモアセテート (11ml, 94.8 ミリモル) を添加し、その反応混合物を更に４時間にわたって還流下で撹拌した。室温に冷却した後、メチルアミンの水溶液25mlをそれに添加し、その反応を更に６時間にわたって還流下で行なった。その反応が完結した後、それを減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =4:1 v/v) にかけてN-メチルベンズオキソアセトアミド (白色の固体, ２工程の収率: 32%)5.3gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83 (d, J = 5.16 Hz, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.55 (S, 2h), 6.61 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 5H).
3-ベンズオキソメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1, 4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オンの調製
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.83 (d, J = 5.16 Hz, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.55 (S, 2h), 6.61 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 5H).
3-ベンズオキソメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1, 4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オンの調製
250 mlの３口フラスコ中で、80-90℃のトルエン (40 ml) 中のN-メチル ベンジルオキシアセトアミド (6.4 g, 3.57 ミリモル) の撹拌溶液に、トルエン (20 ml) 中のオキシ塩化リン (3.6 ml,38.5 ミリモル) を滴下して添加した。得られる反応混合物を80-90℃で５時間撹拌した。その反応が完結した後、それを室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキを、それが肉色になるまで酢酸エチルで洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、再度濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで再度洗浄した。フィルターケーキを合わせ、真空乾燥した。最後に、肉色の固体4.5gを得た。
上記肉色の固体4.5gを別の500 mlの３口フラスコに移し、テトラヒドロフラン (THF) 200 mlをそれに添加し、撹拌し、カルボニルジイミダゾール (CDI) (5 g, 30.8 ミリモル) を徐々にそれに添加した。その反応混合物をその添加後に室温で12時間撹拌した。その反応が完結した後、それを減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =4:1 v/v) にかけて3-ベンズオキソ メチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オン (明るい紅褐色のゼラチン状物, ２工程の収率: 23%) 3gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.46 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.9, 27.8, 62.8, 72.9, 118.1, 126.1, 126.2, 126.3, 128.3, 128.5, 136.6, 140.5, 144.7, 152.5.
3-ヒドロキシメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1, 4-二水素-1,2,4-
トリアゾール-5-オンの調製
上記肉色の固体4.5gを別の500 mlの３口フラスコに移し、テトラヒドロフラン (THF) 200 mlをそれに添加し、撹拌し、カルボニルジイミダゾール (CDI) (5 g, 30.8 ミリモル) を徐々にそれに添加した。その反応混合物をその添加後に室温で12時間撹拌した。その反応が完結した後、それを減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =4:1 v/v) にかけて3-ベンズオキソ メチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オン (明るい紅褐色のゼラチン状物, ２工程の収率: 23%) 3gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.46 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.9, 27.8, 62.8, 72.9, 118.1, 126.1, 126.2, 126.3, 128.3, 128.5, 136.6, 140.5, 144.7, 152.5.
3-ヒドロキシメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1, 4-二水素-1,2,4-
トリアゾール-5-オンの調製
250 mlの３口フラスコ中で、エタノール (60 ml) 中の上記生成物3-ベンズオキソ メチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オン (3.0 g, 8.3 ミリモル) の撹拌溶液に10% パラジウム／カーボン1gを添加した。そのフラスコ中の10% パラジウム／カーボン1gをN2 で置換し、次いで水素ガスを導入した。その反応混合物を室温で24時間撹拌した。その反応が完結した後、それを濾過し、真空濃縮して3-ヒドロキシメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1, 4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オン (白色の固体, 収率: 93%)2.1gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.34 (s, 3H), 4.52 (d, J = 5.84 Hz, 2H), 5.77 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.59 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27.9, 55.2, 118.0, 125.2, 125.5, 126.0, 141.3, 149.0, 152.5.
3-ブロモメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オン (III-3)の調製
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.34 (s, 3H), 4.52 (d, J = 5.84 Hz, 2H), 5.77 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.59 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27.9, 55.2, 118.0, 125.2, 125.5, 126.0, 141.3, 149.0, 152.5.
3-ブロモメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オン (III-3)の調製
250 mlの３口フラスコ中で、ジクロロメタン (100 ml) 中の上記生成物 (2.1 g, 7.77 ミリモル) の撹拌溶液にN-ブロモスクシンイミド (NBS, 1.8 g, 10.1 ミリモル) を添加し、続いてトリフェニルホスフィン (2.4 g, 9.15 ミリモル) を徐々に添加した。その反応液を室温で４時間撹拌した。その反応が完結した後、それをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) にかけて3-ブロモメチル-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4-二水素-1,2,4-トリアゾール-5-オン (淡黄色の固体, 収率: 89%) 2.3gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.42 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.63 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.1, 26.9, 27.9, 118.2, 126.2, 140.2, 143.5, 152.1; MS (ESI) m/z 332.27 (M-4) +.
化合物 (I) (エステル):の調製
実施例10：化合物 E-1の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.42 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.63 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.1, 26.9, 27.9, 118.2, 126.2, 140.2, 143.5, 152.1; MS (ESI) m/z 332.27 (M-4) +.
化合物 (I) (エステル):の調製
実施例10：化合物 E-1の調製
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート (E-1)の調製
150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (150 ml) 中の3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1) (36.3 g, 88.1 ミリモル) の撹拌溶液にエチル (2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (II-1) (17.5 g, 83.3 ミリモル) 、N,N-ジメチルアミノピリジン (DMAP, 0.5 g, 4.09 ミリモル) 、及び炭酸カリウム (K2CO3, 13.8 g, 99.9 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で８時間撹拌した。その反応が完結した後、それを濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル (3X50 ml) で洗浄し、その後に捨てた。濾液を合わせ、回転真空蒸発にかけて溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =8:1 v/v) にかけて無色のゼラチン状物 (これは放置されている間に徐々に白色の固体になった) (33.5 g,収率: 74.3%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.11 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.32, 2H), 7.67 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.48 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.7, 28.2, 61.3, 65.9, 75.1, 112.8, 113.2, 118.3, 119.3, 122.7, 125.8, 126.2, 127.1, 128.9, 129.0, 129.4, 135.1, 140.4, 146.3, 151.5, 152.8, 169.1; MS (ESI) m/z 558.9 (M+NH4 +).
実施例11：化合物 E-2の調製
150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (150 ml) 中の3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1) (36.3 g, 88.1 ミリモル) の撹拌溶液にエチル (2-メチル-4-ヒドロキシ)-フェノキシ-アセテート (II-1) (17.5 g, 83.3 ミリモル) 、N,N-ジメチルアミノピリジン (DMAP, 0.5 g, 4.09 ミリモル) 、及び炭酸カリウム (K2CO3, 13.8 g, 99.9 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で８時間撹拌した。その反応が完結した後、それを濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル (3X50 ml) で洗浄し、その後に捨てた。濾液を合わせ、回転真空蒸発にかけて溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =8:1 v/v) にかけて無色のゼラチン状物 (これは放置されている間に徐々に白色の固体になった) (33.5 g,収率: 74.3%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.11 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.32, 2H), 7.67 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.48 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.7, 28.2, 61.3, 65.9, 75.1, 112.8, 113.2, 118.3, 119.3, 122.7, 125.8, 126.2, 127.1, 128.9, 129.0, 129.4, 135.1, 140.4, 146.3, 151.5, 152.8, 169.1; MS (ESI) m/z 558.9 (M+NH4 +).
実施例11：化合物 E-2の調製
化合物III-1及びII-5を出発物質として使用して、エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (E-2) を実施例９に記載されたのと同様の化学反応操作に従って調製した。それは60％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.59 Hz, 2.82 Hz, 1H), 7.0, (d, J = 2.82 Hz, 1H), 7.40-7.53(m, 3H), 7.52 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.76 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 20.9, 28.3, 37.1, 61.4, 74.6, 113.6, 117.9, 118.2, 125.4, 125.8, 126.2, 126.9, 127.3, 128.96, 129.1, 134.2, 134.7, 140.5, 142.2, 145.9, 152.6, 169.7; MS (ESI) m/z 558.01(M+H) +.
実施例12：化合物 E-3の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.59 Hz, 2.82 Hz, 1H), 7.0, (d, J = 2.82 Hz, 1H), 7.40-7.53(m, 3H), 7.52 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.76 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 20.9, 28.3, 37.1, 61.4, 74.6, 113.6, 117.9, 118.2, 125.4, 125.8, 126.2, 126.9, 127.3, 128.96, 129.1, 134.2, 134.7, 140.5, 142.2, 145.9, 152.6, 169.7; MS (ESI) m/z 558.01(M+H) +.
実施例12：化合物 E-3の調製
化合物III-1 及びII-4を出発物質として使用して、エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (E-3) を実施例９に記載されたのと同様の化学反応操作に従って調製した。それは71％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.58 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.50 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.84 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.5, 28.2, 38.0, 61.4, 74.5, 113.1, 118.2, 122.7, 125.4, 125.8, 126.2, 126.3, 127.1, 127.4, 128.0, 128.96, 129.1, 130.8, 134.8, 140.4, 145.9, 152.6, 169.8; MS (ESI) m/z 557.97 (M+H) +.
実施例13：化合物 E-4の調製
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-4)の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.58 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.50 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.84 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.5, 28.2, 38.0, 61.4, 74.5, 113.1, 118.2, 122.7, 125.4, 125.8, 126.2, 126.3, 127.1, 127.4, 128.0, 128.96, 129.1, 130.8, 134.8, 140.4, 145.9, 152.6, 169.8; MS (ESI) m/z 557.97 (M+H) +.
実施例13：化合物 E-4の調製
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-4)の調製
一定圧力の滴下ロートを備えた250 mlの３口フラスコ中で、四水素化リチウムアルミニウム (LiAlH4, 1.0 g, 26.3 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン (30 ml) の撹拌混合物に０℃でテトラヒドロフラン (THF, 30 ml) 中の3-メチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (1.7 g, 10.3 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間の撹拌そして室温で更に２時間の撹拌後に、その反応を氷水浴中で砕いた氷の添加により停止した。その混合物のpHの値を6M塩酸の添加により3-4 に調節し、次いで水相を酢酸エチル (3 X 100 ml) で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液 (2 X100 ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗生成物3-メチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン (黄色の液体)を得た。
150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (30 ml) 中の3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1- (4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1, 4.01 g, 9.73 ミリモル) の撹拌溶液に、アセトニトリル (30 ml)中の新たに調製された粗生成物3-メチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン、N,N-ジメチルアミノピリジン (DMAP, 0.07 g, 0.57 ミリモル) 、及び炭酸カリウム (K2CO3, 1.28 g, 9.27 ミリモル) を添加した。その反応液を室温で４時間撹拌した後、炭酸カリウム (K2CO3, 1.4 g, 10.1 ミリモル) 及びエチルブロモアセテート (1.1 ml, 9.5 ミリモル) を添加した。その反応混合物を更に８時間撹拌した。その反応が完結した後、それを濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル (3X30 ml) で洗浄し、その後に捨てた。濾液を合わせ、回転真空蒸発にかけて溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) にかけて白色の固体4.4 g (収率: 81%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.23 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.32 Hz, 2.28 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.33-7.38(m, 5H), 7.66 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.56 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.1, 28.0, 50.6, 61.4, 65.4, 113.6, 118.2, 122.8, 125.5, 126.2, 126.8, 127.1, 128.2, 128.5, 128.9, 133.8, 135.2, 137.8, 140.5, 146.5, 152.6, 157.1, 168.5; MS (ESI) m/z 558.03(M+H) +.
実施例14：化合物 E-5の調製
化合物III-1 及びII-3を出発物質として使用して、エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート (E-5) を実施例９に記載されたのと同様の化学反応操作に従って調製した。それは87.3％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.88 Hz, 3.08 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.60, 2H), 7.67 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.76 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 14.1, 23.2, 23.3, 28.3, 61.3, 66.3, 75.3, 112.5, 112.6, 112.96, 113.2, 116.5, 117.6, 118.2, 125.4, 125.9, 126.2, 127.3, 128.8, 128.96, 135.2, 135.3, 140.5, 146.4, 150.6, 151.3, 151.6, 152.8, 169.2；MS (ESI) m/z 556.29(M+H) +.
実施例15：化合物 E-6の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.23 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.32 Hz, 2.28 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.33-7.38(m, 5H), 7.66 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.56 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.1, 28.0, 50.6, 61.4, 65.4, 113.6, 118.2, 122.8, 125.5, 126.2, 126.8, 127.1, 128.2, 128.5, 128.9, 133.8, 135.2, 137.8, 140.5, 146.5, 152.6, 157.1, 168.5; MS (ESI) m/z 558.03(M+H) +.
実施例14：化合物 E-5の調製
化合物III-1 及びII-3を出発物質として使用して、エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート (E-5) を実施例９に記載されたのと同様の化学反応操作に従って調製した。それは87.3％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.88 Hz, 3.08 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.60, 2H), 7.67 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.76 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 14.1, 23.2, 23.3, 28.3, 61.3, 66.3, 75.3, 112.5, 112.6, 112.96, 113.2, 116.5, 117.6, 118.2, 125.4, 125.9, 126.2, 127.3, 128.8, 128.96, 135.2, 135.3, 140.5, 146.4, 150.6, 151.3, 151.6, 152.8, 169.2；MS (ESI) m/z 556.29(M+H) +.
実施例15：化合物 E-6の調製
化合物III-1 及びII-2 を出発物質として使用して、エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート (E-6) を実施例９に記載されたのと同様の化学反応操作に従って調製した。それは98％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.56-6.75 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.95 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.94 Hz, 1H), 7.42-7.55(m, 3H), 7.58 (d, J = 7.49 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.56 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.7, 28.2, 61.3, 65.96, 75.1, 112.1, 112.8, 113.9, 115.4, 117.8, 118.2, 118.5, 125.5, 125.8, 126.2, 126.9, 127.2, 128.8, 129.0, 135.3, 140.5, 146.4, 149.9, 152.7, 169.1; MS (ESI) m/z 541.9(M+H+); 558.9 (M+NH4 +).
実施例16：化合物 E-7の調製
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-7)の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.56-6.75 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.95 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.94 Hz, 1H), 7.42-7.55(m, 3H), 7.58 (d, J = 7.49 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.56 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.7, 28.2, 61.3, 65.96, 75.1, 112.1, 112.8, 113.9, 115.4, 117.8, 118.2, 118.5, 125.5, 125.8, 126.2, 126.9, 127.2, 128.8, 129.0, 135.3, 140.5, 146.4, 149.9, 152.7, 169.1; MS (ESI) m/z 541.9(M+H+); 558.9 (M+NH4 +).
実施例16：化合物 E-7の調製
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-7)の調製
250 mlの３口フラスコ中で、四水素化リチウムアルミニウム (LiAlH4, 0.8 g, 21 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン (30 ml) の撹拌混合物に０℃（冷却水で冷却）のテトラヒドロフラン (THF 30 ml) 中の3-メチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (1.1 g, 6.6 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間の撹拌そして室温で更に２時間の撹拌後に、その反応を氷水浴中で砕いた氷の添加により停止した。その混合物のpHの値を6N塩酸の添加により3-4 に調節し、次いで水相を酢酸エチル (3 X 100 ml) で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液 (2 X100 ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗生成物3-メチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン (黄色の液体)を得た。
別の250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (30 ml)中の得られた3-メチル-4-ヒドロキシルメルカプトベンゼンの撹拌溶液に3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1, 2.5 g, 6.06 ミリモル) 、アセトニトリル (30 ml) 、N,N-ジメチルアミノピリジン (DMAP, 0.1 g, 0.82 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 0.85 g, 6.15 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌した後、炭酸カリウム (K2CO3,1.6 g, 11.6 ミリモル) 及びエチルブロモアセテート (1.2 ml,10.3 ミリモル) をそれに添加し、得られる反応混合物を室温で更に８時間撹拌した。その反応が完結した後、それを濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル (3X50 ml) で洗浄し、その後に捨てた。濾液を合わせ、回転真空蒸発にかけて溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル ＝ 8:1→5:1 v/v) にかけて白色の固体2.0 g (収率: 59%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.18 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.18 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 8.56 Hz, 2.88 Hz, 1H), 6.78, (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.68 Hz, 1H), (7.30-7.34(m, 4H), 7.66 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.66 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 20.9, 28.1, 49.8, 61.5, 65.2, 112.6, 117.0, 118.2, 123.1, 125.5, 126.2, 126.8, 127.1, 128.0, 128.5, 128.9, 135.1, 137.9, 140.5, 144.5, 146.4, 152.5, 168.5; MS (ESI) m/z 558.05 (M+H) +.
実施例17：化合物 E-8の調製
エチル 2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メチルチオ)-フェノキシ)-アセテート(E-8)の調製
別の250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (30 ml)中の得られた3-メチル-4-ヒドロキシルメルカプトベンゼンの撹拌溶液に3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1, 2.5 g, 6.06 ミリモル) 、アセトニトリル (30 ml) 、N,N-ジメチルアミノピリジン (DMAP, 0.1 g, 0.82 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 0.85 g, 6.15 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌した後、炭酸カリウム (K2CO3,1.6 g, 11.6 ミリモル) 及びエチルブロモアセテート (1.2 ml,10.3 ミリモル) をそれに添加し、得られる反応混合物を室温で更に８時間撹拌した。その反応が完結した後、それを濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル (3X50 ml) で洗浄し、その後に捨てた。濾液を合わせ、回転真空蒸発にかけて溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル ＝ 8:1→5:1 v/v) にかけて白色の固体2.0 g (収率: 59%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.18 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.18 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 8.56 Hz, 2.88 Hz, 1H), 6.78, (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.68 Hz, 1H), (7.30-7.34(m, 4H), 7.66 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.66 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 20.9, 28.1, 49.8, 61.5, 65.2, 112.6, 117.0, 118.2, 123.1, 125.5, 126.2, 126.8, 127.1, 128.0, 128.5, 128.9, 135.1, 137.9, 140.5, 144.5, 146.4, 152.5, 168.5; MS (ESI) m/z 558.05 (M+H) +.
実施例17：化合物 E-8の調製
エチル 2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メチルチオ)-フェノキシ)-アセテート(E-8)の調製
250 mlの３口フラスコ中で、四水素化リチウムアルミニウム (LiAlH4, 1.0 g, 26.3 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン (30 ml) の撹拌混合物に０℃のテトラヒドロフラン (20 ml) 中の3-メチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (1.38 g, 8.35 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間の撹拌の後に、その反応液を室温に温め、室温で更に２時間撹拌した。次いで、その反応をエタノール (10 ml) の添加により停止した。その混合物のpHの値を氷水浴中で6M塩酸の添加により3-4 に調節し、次いで水相を酢酸エチル (3 X 80 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、丸１日にわたって空気中に放置し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル ＝5:1 v/v) により精製してカップリングされた化合物3-メチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン1.6g (黄色のゼリー状の液体,収率: 68.8%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.2 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.23 Hz, 2.23 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.24 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.7, 115.5, 125.0, 128.3, 130.2, 134.0, 154.4; MS (ESI) m/z 278.33 (M+H+).
150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の3-メチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン (1.6 g, 5.76 ミリモル) の撹拌溶液にエチルブロモアセテート (1.4 ml, 60.7 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 1.6 g, 11.6 ミリモル) を添加した。その反応液を室温で12時間撹拌した後、その反応溶液を酢酸エチル60mlの添加により希釈し、濾過し、蒸発させて残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) により精製して淡黄色のゼリー状液体2.0 g (収率: 77.5%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.2 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.23 Hz, 2.23 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.24 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.7, 115.5, 125.0, 128.3, 130.2, 134.0, 154.4; MS (ESI) m/z 278.33 (M+H+).
150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の3-メチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン (1.6 g, 5.76 ミリモル) の撹拌溶液にエチルブロモアセテート (1.4 ml, 60.7 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 1.6 g, 11.6 ミリモル) を添加した。その反応液を室温で12時間撹拌した後、その反応溶液を酢酸エチル60mlの添加により希釈し、濾過し、蒸発させて残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) により精製して淡黄色のゼリー状液体2.0 g (収率: 77.5%)を得た。
150 mlの３口フラスコ中で、エタノール (15 ml) 中の上記生成物 (2.0 g, 4.44 ミリモル) の撹拌溶液に水 (15 ml) 及び濃塩酸 (7 ml) を添加した。亜鉛粉末 (10 g, 153 ミリモル) を撹拌しながら徐々に添加した。その添加後、その反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでジクロロメタン (3 X60 ml) で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して淡黄色の液体を得た。
150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル30ml中の上記粗生成物の撹拌溶液に3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4- トリアゾール-5(4H)-オンIII-3 (1.3 g, 3.9 ミリモル) の溶液30ml及び炭酸カリウム (K2CO3, 3.4 g, 24.6 ミリモル) を添加した。得られる反応混合物を室温で12時間撹拌した。その反応が完結した後、その反応溶液を酢酸エチル50mlの添加により希釈し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =3:1 v/v) にかけて白色の固体1.7 g (収率: 91%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.3 7 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.37 Hz, 2.34 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.57 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.1, 27.8, 31.3, 61.3, 65.5, 111.6, 118.1, 122.7, 123.5, 125.4, 126.1, 128.1, 128.6, 132.4, 136.3, 140.5, 144.6, 152.4, 156.8, 168.5; MS (ESI) m/z 482.49 (M+H)+.
実施例18：化合物 E-9の調製
150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル30ml中の上記粗生成物の撹拌溶液に3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4- トリアゾール-5(4H)-オンIII-3 (1.3 g, 3.9 ミリモル) の溶液30ml及び炭酸カリウム (K2CO3, 3.4 g, 24.6 ミリモル) を添加した。得られる反応混合物を室温で12時間撹拌した。その反応が完結した後、その反応溶液を酢酸エチル50mlの添加により希釈し、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =3:1 v/v) にかけて白色の固体1.7 g (収率: 91%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.3 7 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.37 Hz, 2.34 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.57 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.1, 27.8, 31.3, 61.3, 65.5, 111.6, 118.1, 122.7, 123.5, 125.4, 126.1, 128.1, 128.6, 132.4, 136.3, 140.5, 144.6, 152.4, 156.8, 168.5; MS (ESI) m/z 482.49 (M+H)+.
実施例18：化合物 E-9の調製
化合物III-3 及びII-2を出発物質として使用して、エチル 2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェノキシ)-アセテート (E-9) を実施例９に記載されたのと同様の化学反応操作に従って調製した。それは73.5％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.28 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 8.85 Hz, 3.08 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.55 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.2, 61.2, 61.9, 66.4, 112.0, 112.7, 117.7, 118.2, 118.3, 126.2, 126.3, 129.3, 140.5, 143.9, 151.6, 151.8, 152.4, 169.1; MS (ESI) m/z 464.39 (M-1), 466.48 (M+H)+.
実施例19：化合物E-10の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.28 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 8.85 Hz, 3.08 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.55 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.2, 61.2, 61.9, 66.4, 112.0, 112.7, 117.7, 118.2, 118.3, 126.2, 126.3, 129.3, 140.5, 143.9, 151.6, 151.8, 152.4, 169.1; MS (ESI) m/z 464.39 (M-1), 466.48 (M+H)+.
実施例19：化合物E-10の調製
化合物III-1 及びII-6を出発物質として使用して、エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (E-10) を実施例９に記載されたのと同様の化学反応操作に従って調製した。それは72.2％の収率で黄色のゼリー状液体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t J = 7.16 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 6.39 (s. 1H), 6.88 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.67 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.0, 20.7, 28.2, 37.2, 74.4, 114.7, 118.2, 125.4, 125.6, 125.7, 126.3, 128.9, 129.1, 134.9, 135.7, 139.5, 140.4, 146.1, 152.7, 155.0, 168.7; MS (ESI) m/z 573.07 (M+H)+.
実施例20：化合物E-11の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t J = 7.16 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 6.39 (s. 1H), 6.88 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.67 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.0, 20.7, 28.2, 37.2, 74.4, 114.7, 118.2, 125.4, 125.6, 125.7, 126.3, 128.9, 129.1, 134.9, 135.7, 139.5, 140.4, 146.1, 152.7, 155.0, 168.7; MS (ESI) m/z 573.07 (M+H)+.
実施例20：化合物E-11の調製
化合物III-3 及びII-4を出発物質として使用して、エチル 2-(3-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェニルチオ)-アセテート (E-11) を実施例９に記載されたのと同様の化学反応操作に従って調製した。それは69.7％の収率で淡黄色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.77 Hz, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.66 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.1, 28.1, 38.1, 61.4, 111.8, 118.3, 126.2, 126.3, 127.2, 127.5, 127.9, 130.8, 134.8, 140.3, 143.6, 152.5, 155.4, 169.2; MS (ESI) m/z 481.23 (M-1)-, 482.34 (M)-, 483.35 (M+H)-.
実施例21：化合物E-12の調製
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-12)の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.77 Hz, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.66 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.1, 28.1, 38.1, 61.4, 111.8, 118.3, 126.2, 126.3, 127.2, 127.5, 127.9, 130.8, 134.8, 140.3, 143.6, 152.5, 155.4, 169.2; MS (ESI) m/z 481.23 (M-1)-, 482.34 (M)-, 483.35 (M+H)-.
実施例21：化合物E-12の調製
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-12)の調製
250 mlの３口フラスコ中で、四水素化リチウムアルミニウム (LiAlH4, 1.0 g, 26.3 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン (40 ml) の撹拌混合物に０℃のテトラヒドロフラン20ml中の2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (1.2 g, 6.7 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間の撹拌後に、その混合物を室温に温め、次いで室温で更に１時間撹拌した。その反応をエタノール(10 ml) の添加により停止した。その混合物のpHの値を氷水浴中で6M塩酸の添加により3-4 に調節し、次いで水相を酢酸エチル (3 X 60 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗生成物2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン (黄色の液体)を得た。
別の250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の得られた粗生成物2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼンの撹拌溶液に3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(III-1) (1.6 g, 3.88 ミリモル)及び炭酸カリウム (K2CO3, 0.54 g, 3.9 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した後、エチルブロモアセテート (1.8 ml, 15.5 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 0.54 g, 3.9 ミリモル) をそれに添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。反応が完結した後、その反応溶液を酢酸エチル200 mlで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) により精製して黄色のゼリー状液体1.1g (３工程の収率: 50%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t J = 7.16 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.27-35 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.75 Hz, 2H), 8.10 (d, J =8.75 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 15.5, 20.7, 28.0, 50.0, 61.3, 65.5, 113.1, 117.9, 118.2, 122.4, 125.9, 126.1, 126.2, 126.8, 128.1, 128.4, 128.8, 129.1, 135.2, 138.9, 140.5, 141.5, 146.5, 152.6, 157.0, 168.6; MS (ESI) m/z 588.31 (M+NH4 +).
実施例22：化合物E-13の調製
エチル 2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル) -4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-13)の調製
別の250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の得られた粗生成物2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼンの撹拌溶液に3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン(III-1) (1.6 g, 3.88 ミリモル)及び炭酸カリウム (K2CO3, 0.54 g, 3.9 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した後、エチルブロモアセテート (1.8 ml, 15.5 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 0.54 g, 3.9 ミリモル) をそれに添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。反応が完結した後、その反応溶液を酢酸エチル200 mlで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) により精製して黄色のゼリー状液体1.1g (３工程の収率: 50%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t J = 7.16 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.27-35 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.75 Hz, 2H), 8.10 (d, J =8.75 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 15.5, 20.7, 28.0, 50.0, 61.3, 65.5, 113.1, 117.9, 118.2, 122.4, 125.9, 126.1, 126.2, 126.8, 128.1, 128.4, 128.8, 129.1, 135.2, 138.9, 140.5, 141.5, 146.5, 152.6, 157.0, 168.6; MS (ESI) m/z 588.31 (M+NH4 +).
実施例22：化合物E-13の調製
エチル 2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル) -4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-13)の調製
250 mlの３口フラスコ中で、四水素化リチウムアルミニウム (LiAlH4, 1.0 g, 26.4 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン (THF 30 ml) の撹拌溶液に０℃のテトラヒドロフラン20ml中の3-メチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (1.38 g, 8.35 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間撹拌した後、その混合物を室温に温め、次いで室温で更に２時間撹拌した。その反応をエタノール(10 ml) の添加により停止した。その混合物のpHの値を氷水浴中で6M塩酸の添加により3-4 に調節し、次いで水相を酢酸エチル (3 X 80 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) により精製してジスルフィド1.44 g (黄色のゼリー状液体, 収率: 62%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.2 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.23 Hz, 2.23 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.24 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.7, 115.5, 125.0, 128.3, 130.2, 134.0, 154.4; MS (ESI) m/z 278.33 (M+H) +.
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の上記粗生成物 (0.7 g, 2.59 ミリモル) の撹拌溶液にメチル 2-ブロモ-プロピオネート (0.7 ml, 6.0 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 2 g, 14.5 ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で一夜撹拌した。その反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (100 ml) で希釈し、濾過した。合わせた溶液を減圧で蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) により精製して黄色のゼリー状液体1.0 g (収率: 86%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (d, J = 6.84 Hz, 1H); 2.34 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.73 (q, J = 6.84 Hz, 1H), 6.57-6.61 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H).
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.2 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.23 Hz, 2.23 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.24 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.7, 115.5, 125.0, 128.3, 130.2, 134.0, 154.4; MS (ESI) m/z 278.33 (M+H) +.
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の上記粗生成物 (0.7 g, 2.59 ミリモル) の撹拌溶液にメチル 2-ブロモ-プロピオネート (0.7 ml, 6.0 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 2 g, 14.5 ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で一夜撹拌した。その反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (100 ml) で希釈し、濾過した。合わせた溶液を減圧で蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) により精製して黄色のゼリー状液体1.0 g (収率: 86%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (d, J = 6.84 Hz, 1H); 2.34 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.73 (q, J = 6.84 Hz, 1H), 6.57-6.61 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H).
250 ml の１口フラスコ中で、エタノール (15 ml) 中の上記生成物 (1.0 g, 2.22 ミリモル) の撹拌溶液に水15 ml 及び濃塩酸5 mlを添加した。亜鉛粉末 (10 g, 153 ミリモル) を徐々に添加した。その添加後、その反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでジクロロメタン (3X50 ml)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して淡黄色の液体を得た。
150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル30ml中の上記粗生成物の撹拌溶液にアセトニトリル (30 ml) 中の3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H -1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1) (1.8 g, 4.36 ミリモル) の溶液及び炭酸カリウム (K2CO3, 2.5 g, 18.1 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で６時間撹拌した。その反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル100 mlの添加により希釈し、濾過し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) にかけてE-13(一対のジアステレオマー) (淡黄色のゼリー状液体, 収率: 50%)1.2gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (d, J = 6.84 Hz, 1H); 2.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (d, J = 12.61 Hz, 3H); 4.70 (q, J = 6.82 Hz, 1H); 5.18 (s, 1H); 6.51 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.0-7.11 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.74 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.1, 18.5, 28.1, 50.6, 52.2, 72.7, 112.1, 118.2, 123.0, 125.5, 126.2, 126.8, 127.1, 128.2, 128.5, 128.9, 133.8, 135.2, 137.7, 140.6, 146.5, 152.6, 156.9, 172.2.
実施例23：化合物E-14の調製
エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-14)の調製
150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル30ml中の上記粗生成物の撹拌溶液にアセトニトリル (30 ml) 中の3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H -1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1) (1.8 g, 4.36 ミリモル) の溶液及び炭酸カリウム (K2CO3, 2.5 g, 18.1 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で６時間撹拌した。その反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル100 mlの添加により希釈し、濾過し、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) にかけてE-13(一対のジアステレオマー) (淡黄色のゼリー状液体, 収率: 50%)1.2gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (d, J = 6.84 Hz, 1H); 2.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (d, J = 12.61 Hz, 3H); 4.70 (q, J = 6.82 Hz, 1H); 5.18 (s, 1H); 6.51 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.0-7.11 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.74 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.1, 18.5, 28.1, 50.6, 52.2, 72.7, 112.1, 118.2, 123.0, 125.5, 126.2, 126.8, 127.1, 128.2, 128.5, 128.9, 133.8, 135.2, 137.7, 140.6, 146.5, 152.6, 156.9, 172.2.
実施例23：化合物E-14の調製
エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-14)の調製
500 mlの３口フラスコにo-エチルフェノール (5 g, 40.9 ミリモル) 、チオシアン酸ナトリウム(10 g, 123.3 ミリモル) 、臭化ナトリウム (4.3 g, 41.79 ミリモル) 及びメタノール (100 ml) を連続して添加した。その混合物を氷浴中で０℃に冷却し、次いでメタノール (50 ml) 中の臭素 (2.6 ml, 50.6 ミリモル) の溶液をそれに滴下して添加した。０℃で１時間撹拌した後、その混合物を室温に温め、次いで室温で更に４時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液200 mlをその反応混合物に徐々に添加し、10分間撹拌した。その混合物を酢酸エチル (2X300 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧で濃縮して赤褐色の粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーを行なって (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) 、3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 6.8g(赤褐色の粘稠な液体, 収率: 93%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.25 (t J = 7.28 Hz, 3H), 2.64 (q, J = 7.53 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.36 Hz, 2.52 HZ, 1H), 7.34 (d, J = 2.48.36 Hz, 1H).
150 mlの３口フラスコ中で、四水素化リチウムアルミニウム (LiAlH4, 1.0 g, 26.2 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン(40 ml) の撹拌混合物に０℃のテトラヒドロフラン20ml中の3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (1.3 g, 7.25 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間撹拌した後、その混合物を室温に温め、次いで室温で１時間撹拌した。その反応をエタノール(10 ml) の添加により停止した。その混合物のpHの値を氷水浴中で6N塩酸の添加によりpH 3-4に調節し、次いで水相を酢酸エチル (3X60 ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗生成物3-エチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン (黄色の液体)を得た。
別の150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (20 ml) 中の得られる粗生成物3-エチル-4-ヒドロキシルメルカプトベンゼンの撹拌溶液に炭酸カリウム (K2CO3, 1.0 g, 7.23 ミリモル) を添加し、続いてアセトニトリル20ml中の 3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1- (4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1) (1.6 g, 3.88 ミリモル)の溶液を滴下して添加した。その混合物を室温で６時間撹拌した後、炭酸カリウム (K2CO3, 1.0 g, 7.23ミリモル) 及びエチルブロモアセテート (1.6 ml,13.8 ミリモル) をそれに添加した。その混合物を同温度で更に８時間撹拌した。反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (50 ml) で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) により精製してE-14 1.3g(黄色のゼラチン状物, ３工程の収率: 58.6%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.09 (t J = 7.48 Hz, 3H), 1.26 (t J = 7.28 Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7.52 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.32 Hz, 2.28 HZ, 1H), 7.31-7.36 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.52 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.7, 14.1, 23.0, 28.1, 50.6, 61.3, 65.4, 111.5, 118.2, 123.3, 126.1, 126.8, 127.1, 128.2, 128.5, 128.9, 133.8, 134.3, 135.2, 136.2, 140.5, 146.5, 152.6, 156.7, 168.5; MS (ESI) m/z 572.14 (M+H+); 589.1 (M+ NH4 +).
実施例24：化合物E-15の調製
エチル 2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (E-15)の調製
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.25 (t J = 7.28 Hz, 3H), 2.64 (q, J = 7.53 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.36 Hz, 2.52 HZ, 1H), 7.34 (d, J = 2.48.36 Hz, 1H).
150 mlの３口フラスコ中で、四水素化リチウムアルミニウム (LiAlH4, 1.0 g, 26.2 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン(40 ml) の撹拌混合物に０℃のテトラヒドロフラン20ml中の3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (1.3 g, 7.25 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間撹拌した後、その混合物を室温に温め、次いで室温で１時間撹拌した。その反応をエタノール(10 ml) の添加により停止した。その混合物のpHの値を氷水浴中で6N塩酸の添加によりpH 3-4に調節し、次いで水相を酢酸エチル (3X60 ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗生成物3-エチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン (黄色の液体)を得た。
別の150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (20 ml) 中の得られる粗生成物3-エチル-4-ヒドロキシルメルカプトベンゼンの撹拌溶液に炭酸カリウム (K2CO3, 1.0 g, 7.23 ミリモル) を添加し、続いてアセトニトリル20ml中の 3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1- (4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン (III-1) (1.6 g, 3.88 ミリモル)の溶液を滴下して添加した。その混合物を室温で６時間撹拌した後、炭酸カリウム (K2CO3, 1.0 g, 7.23ミリモル) 及びエチルブロモアセテート (1.6 ml,13.8 ミリモル) をそれに添加した。その混合物を同温度で更に８時間撹拌した。反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (50 ml) で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) により精製してE-14 1.3g(黄色のゼラチン状物, ３工程の収率: 58.6%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.09 (t J = 7.48 Hz, 3H), 1.26 (t J = 7.28 Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7.52 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.32 Hz, 2.28 HZ, 1H), 7.31-7.36 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.52 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.7, 14.1, 23.0, 28.1, 50.6, 61.3, 65.4, 111.5, 118.2, 123.3, 126.1, 126.8, 127.1, 128.2, 128.5, 128.9, 133.8, 134.3, 135.2, 136.2, 140.5, 146.5, 152.6, 156.7, 168.5; MS (ESI) m/z 572.14 (M+H+); 589.1 (M+ NH4 +).
実施例24：化合物E-15の調製
エチル 2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (E-15)の調製
150 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (30 ml) 中の3-メチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン (0.52 g, 1.87 ミリモル) の撹拌溶液にブロミドIII-1 (1.53 g, 3.71 ミリモル) 及び炭酸カリウム(K2CO3, 2.5 g, 18.1 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で12時間撹拌した。反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル(100 ml) で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) にかけて淡黄色のゼリー状液体1.4 g を得た。
150 mlの３口フラスコ中で、エタノール (15 ml) 中の上記生成物 (1.4 g, 1.48 ミリモル) の撹拌溶液に水15ml及び濃塩酸5 mlを添加した。亜鉛粉末 (10 g, 153 ミリモル) を徐々に添加した。その添加後、その反応液を室温で30分間撹拌し、次いでジクロロメタン (3 X50 ml) で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して淡黄色の液体を得た。
150 mlの３口フラスコ中で、エタノール (15 ml) 中の上記生成物 (1.4 g, 1.48 ミリモル) の撹拌溶液に水15ml及び濃塩酸5 mlを添加した。亜鉛粉末 (10 g, 153 ミリモル) を徐々に添加した。その添加後、その反応液を室温で30分間撹拌し、次いでジクロロメタン (3 X50 ml) で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して淡黄色の液体を得た。
150 ml の１口フラスコ中で、アセトニトリル (30 ml) 中の上記粗生成物の撹拌溶液にアセトニトリル (30 ml) 中のエチル 2-ブロモ-イソプロピオネート (3 ml, 20.2 ミリモル) 及び炭酸カリウム(K2CO3, 2.0 g, 14.4 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル(100 ml) で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル=5:1 v/v) により精製してE-15 0.58g(無色のゼラチン状物, ３工程の収率: 26.6%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.52 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.52 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.4, 25.8, 28.2, 50.9, 61.1, 74.5, 112.4, 118.2, 124.2, 125.7, 126.2, 126.3, 127.4, 129.0, 129.1, 134.7, 136.1, 139.9, 140.4, 145.9, 152.6, 156.2, 173.9; MS (ESI) m/z 584.71(M-H)-.
実施例25：化合物E-16の調製
エチル 2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(2-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-16)の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.52 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.52 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.4, 25.8, 28.2, 50.9, 61.1, 74.5, 112.4, 118.2, 124.2, 125.7, 126.2, 126.3, 127.4, 129.0, 129.1, 134.7, 136.1, 139.9, 140.4, 145.9, 152.6, 156.2, 173.9; MS (ESI) m/z 584.71(M-H)-.
実施例25：化合物E-16の調製
エチル 2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(2-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-16)の調製
250 mlの３口フラスコ中で、四水素化リチウムアルミニウム (LiAlH4, 2.0 g, 52.7ミリモル) 及びテトラヒドロフラン(40 ml) の撹拌混合物に０℃のテトラヒドロフラン (30 ml )中の3-メチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (2.5 g, 15.13ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間撹拌した後、その混合物を室温に温め、次いで室温で更に２時間撹拌した。その反応をエタノール(10 ml) の添加により停止した。その混合物のpHの値を氷水浴中で6M塩酸の添加によりpH 3-4に調節し、次いで水相を酢酸エチル (3X100 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて黄色の液体を得た。
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (30 ml)中の得られる黄色の液体の撹拌溶液にブロミドIII-1 (3.2 g, 7.76 ミリモル)及び炭酸カリウム (K2CO3, 1.15 g, 8.32 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (100 ml) で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) にかけて黄色のゼリー状液体3.6 g を得た。
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (30 ml)中の得られる黄色の液体の撹拌溶液にブロミドIII-1 (3.2 g, 7.76 ミリモル)及び炭酸カリウム (K2CO3, 1.15 g, 8.32 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (100 ml) で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) にかけて黄色のゼリー状液体3.6 g を得た。
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の上記生成物 (2.2 g, 4.67 ミリモル) の撹拌溶液にエチル 2-ブロモ-イソプロピオネート (2 ml, 13.5ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3) (1.5 g, 10.8 ミリモル)を添加した。その反応混合物を36時間にわたって加熱、還流した。反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (100 ml)で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =5:1 v/v) により精製してE-16 1.0g(黄色のゼラチン状物, ３工程の収率: 44%)を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 5.76 Hz, 6H), 2.13 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.46 Hz, 2.36 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.74 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 586.39(M+H+).
実施例26：化合物E-17の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 5.76 Hz, 6H), 2.13 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.46 Hz, 2.36 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.74 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 586.39(M+H+).
実施例26：化合物E-17の調製
化合物III-2 及びII-4を出発物質として使用して、エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-
n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (E-17) を実施例９に記載されたのと同様の化学反応方法に従って調製した。それは81.2％の収率で淡黄色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.76 (t, J = 7.30 Hz, 3H ), 0.92-1.02 (m, 1H), 1.03-1.29 (m, 5H), 1.35-1.48(m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 3H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.57 Hz, 2.25 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.56 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 14.1, 16.5, 19.9, 30.1, 38.0, 42.4, 61.4, 74.7, 113.1, 118.2, 125.6, 126.2, 126.3, 128.0, 128.9, 129.1, 130.8, 134.9, 135.3, 140.5, 145.9, 152.6, 155.0, 169.8; MS (ESI) m/z 600.0 (M)+, 601.2 (M+1)+, 602.2 (M+2)+, 603.2 (M+3)+ .
実施例27：化合物E-18の調製
エチル 2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(2-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-18)の調製
n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート (E-17) を実施例９に記載されたのと同様の化学反応方法に従って調製した。それは81.2％の収率で淡黄色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.76 (t, J = 7.30 Hz, 3H ), 0.92-1.02 (m, 1H), 1.03-1.29 (m, 5H), 1.35-1.48(m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 3H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.57 Hz, 2.25 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.56 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 14.1, 16.5, 19.9, 30.1, 38.0, 42.4, 61.4, 74.7, 113.1, 118.2, 125.6, 126.2, 126.3, 128.0, 128.9, 129.1, 130.8, 134.9, 135.3, 140.5, 145.9, 152.6, 155.0, 169.8; MS (ESI) m/z 600.0 (M)+, 601.2 (M+1)+, 602.2 (M+2)+, 603.2 (M+3)+ .
実施例27：化合物E-18の調製
エチル 2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(2-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-18)の調製
250 mlの３口フラスコ中で、四水素化リチウムアルミニウム (LiAlH4, 1.2 g, 31.6 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン(50 ml) の撹拌混合物に０℃のテトラヒドロフラン (20 ml) 中の3-メチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (1.4 g, 8.47 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間撹拌した後、その混合物を室温に温め、次いで室温で更に２時間撹拌した。その反応をエタノール(10 ml) の添加により停止した。その混合物のpHの値を氷水浴中で6N塩酸の添加により3-4 に調節し、次いで水相を酢酸エチル (3 X 100 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて黄色の液体を得た。
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の得られる黄色の液体の撹拌溶液にブロミドIII-2 (1.4 g, 3.08 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 0.42 g, 3.04 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で６時間撹拌した後、アセトニトリル (10 ml) 中のエチル 2-ブロモ-イソプロピオネート (6 ml, 40.5 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 2.4 g, 17.4 ミリモル) をそれに添加した。その混合物を36時間にわたって加熱、還流した。その反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (100 ml) で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =10:1 v/v) にかけてE-18 (黄色のゼラチン状物, ３工程の収率: 28.6 %) 1.52 gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.30 Hz, 3H ), 1.16-1.36(m, 7H), 1.56 (d, J = 2.84 Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.17-4.23 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.46 Hz, 2.28 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.66 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 14.0, 16.5, 19.8, 25.3, 29.7, 30.4, 41.9, 50.3, 61.5, 79.2, 116.4, 118.1, 124.5, 126.1, 128.4, 128.5, 128.8, 130.3, 133.3, 135.9, 137.8, 140.6, 146.4, 152.3, 154.9, 174.1; MS (ESI) m/z 626.1 (M-2)-, 627.1 (M-1)-, 628.1 (M)-.
実施例28：化合物E-19の調製
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-19)の調製
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の得られる黄色の液体の撹拌溶液にブロミドIII-2 (1.4 g, 3.08 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 0.42 g, 3.04 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で６時間撹拌した後、アセトニトリル (10 ml) 中のエチル 2-ブロモ-イソプロピオネート (6 ml, 40.5 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 2.4 g, 17.4 ミリモル) をそれに添加した。その混合物を36時間にわたって加熱、還流した。その反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (100 ml) で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =10:1 v/v) にかけてE-18 (黄色のゼラチン状物, ３工程の収率: 28.6 %) 1.52 gを得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.30 Hz, 3H ), 1.16-1.36(m, 7H), 1.56 (d, J = 2.84 Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.17-4.23 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.46 Hz, 2.28 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.66 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 14.0, 16.5, 19.8, 25.3, 29.7, 30.4, 41.9, 50.3, 61.5, 79.2, 116.4, 118.1, 124.5, 126.1, 128.4, 128.5, 128.8, 130.3, 133.3, 135.9, 137.8, 140.6, 146.4, 152.3, 154.9, 174.1; MS (ESI) m/z 626.1 (M-2)-, 627.1 (M-1)-, 628.1 (M)-.
実施例28：化合物E-19の調製
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート (E-19)の調製
250 mlの３口フラスコ中で、四水素化リチウムアルミニウム (LiAlH4, 1.0 g, 26.3 ミリモル) 及びテトラヒドロフラン(40 ml) の撹拌混合物に０℃のテトラヒドロフラン (20 ml) 中の2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-フェニルチオシアン酸 (1.02 g, 5.69 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。０℃で30分間撹拌した後、その混合物を室温に温め、次いで室温で更に１時間撹拌した。その反応をエタノール(10 ml) の添加により停止した。その混合物のpHの値を氷水浴中で6M塩酸の添加により3-4 に調節し、次いで水相を酢酸エチル (3 X 60 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗生成物2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼン (黄色の液体) を得た。
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の得られる粗生成物2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼンの撹拌溶液に3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オンIII-2 (1.1 g, 2.42 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 0.35 g, 2.35 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した後、エチルブロモアセテート (1.8 ml, 15.5 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 1.5 g, 10.8 ミリモル) をそれに添加し、次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (200 ml) で希釈し、濾過した。濾液を真空で蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =8:1 v/v) にかけてE-19 (黄色のゼラチン状物, ３工程の収率: 22.9%) 0.8 g を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.26 Hz, 3H ), 1.18-1.33 (m, 7H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 2H), 4.23-4.29 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.32 (m, 5H), 7.68 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.52 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 14.2, 15.5, 19.8, 20.8, 29.7, 30.4, 41.8, 49.7, 61.4, 65.5, 112.7, 118.1, 122.7, 125.8, 126.2, 128.3, 128.4, 128.8, 135.9, 139.0, 140.6, 141.6, 146.5, 152.3, 156.9, 168.7.
化合物 (I) (酸)の調製:
実施例29：化合物 A-1の調製
250 mlの１口フラスコ中で、アセトニトリル (60 ml) 中の得られる粗生成物2,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-メルカプトベンゼンの撹拌溶液に3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オンIII-2 (1.1 g, 2.42 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 0.35 g, 2.35 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した後、エチルブロモアセテート (1.8 ml, 15.5 ミリモル) 及び炭酸カリウム (K2CO3, 1.5 g, 10.8 ミリモル) をそれに添加し、次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応が完結した後、その反応混合物を酢酸エチル (200 ml) で希釈し、濾過した。濾液を真空で蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH:300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル =8:1 v/v) にかけてE-19 (黄色のゼラチン状物, ３工程の収率: 22.9%) 0.8 g を得た。
その構造を核磁気共鳴分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.26 Hz, 3H ), 1.18-1.33 (m, 7H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 2H), 4.23-4.29 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.32 (m, 5H), 7.68 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.52 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 14.2, 15.5, 19.8, 20.8, 29.7, 30.4, 41.8, 49.7, 61.4, 65.5, 112.7, 118.1, 122.7, 125.8, 126.2, 128.3, 128.4, 128.8, 135.9, 139.0, 140.6, 141.6, 146.5, 152.3, 156.9, 168.7.
化合物 (I) (酸)の調製:
実施例29：化合物 A-1の調製
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸(A-1)の調製
ジクロロメタン (50 ml) 及びエタノール (50 ml) 中のエチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ-アセテート (28 g, 51.8 ミリモル) の撹拌溶液に水酸化ナトリウム (10 g, 250 ミリモル) の水溶液50mlを添加した。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その反応が完結した後、その混合物のpHの値を6N塩酸の添加により2-3 に調節した。得られる混合物をジクロロメタン (3 X 100 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル ＝4:1→1:1 v/v) により精製してA-1 18.2 g を白色の固体 (収率: 68.5%)として得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.48 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.4, 18.1, 28.3, 58.4, 65.9, 75.3, 112.8, 113.2, 118.3, 119.3, 122.7, 125.8, 126.2, 127.1, 128.9, 129.0, 129.4, 135.1, 140.4, 146.3, 151.5, 152.8, 173.2; MS (ESI) m/z 514.2 (M+H+); 531 (M+NH4 +).
実施例30：化合物 A-2の調製
ジクロロメタン (50 ml) 及びエタノール (50 ml) 中のエチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ-アセテート (28 g, 51.8 ミリモル) の撹拌溶液に水酸化ナトリウム (10 g, 250 ミリモル) の水溶液50mlを添加した。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その反応が完結した後、その混合物のpHの値を6N塩酸の添加により2-3 に調節した。得られる混合物をジクロロメタン (3 X 100 ml) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲルH: 300-400 メッシュ; 石油エーテル/酢酸エチル ＝4:1→1:1 v/v) により精製してA-1 18.2 g を白色の固体 (収率: 68.5%)として得た。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.48 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.4, 18.1, 28.3, 58.4, 65.9, 75.3, 112.8, 113.2, 118.3, 119.3, 122.7, 125.8, 126.2, 127.1, 128.9, 129.0, 129.4, 135.1, 140.4, 146.3, 151.5, 152.8, 173.2; MS (ESI) m/z 514.2 (M+H+); 531 (M+NH4 +).
実施例30：化合物 A-2の調製
化合物E-2 を出発物質として使用して、2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 A-2) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは46％の収率で淡黄色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.25-7.52 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.58 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.9, 28.3, 36.9, 74.6, 113.7, 118.0, 118.3, 125.8, 126.2, 126.3, 126.6, 127.1, 128.98, 129.01, 134.1, 134.6, 140.4, 142.2, 145.9, 152.6, 156.8, 174.6; MS (ESI) m/z 528 (M-H)-; 529 (M-); 530 1 (M+H)-.
実施例31：化合物 A-3の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.25-7.52 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.58 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.9, 28.3, 36.9, 74.6, 113.7, 118.0, 118.3, 125.8, 126.2, 126.3, 126.6, 127.1, 128.98, 129.01, 134.1, 134.6, 140.4, 142.2, 145.9, 152.6, 156.8, 174.6; MS (ESI) m/z 528 (M-H)-; 529 (M-); 530 1 (M+H)-.
実施例31：化合物 A-3の調製
化合物E-3 を出発物質として使用して、2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸(A-3) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは24.2％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.38-7.56 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.68 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.5, 28.2, 37.8, 74.5, 113.2, 118.2, 125.7, 126.2, 126.6, 127.1, 128.2, 128.99, 129.1, 130.8, 134.7, 140.4, 145.9, 152.7, 155.0, 174.2; MS (ESI) m/z 556.9 (M+CO)+.
実施例32：化合物 A-4の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.38-7.56 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.68 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.5, 28.2, 37.8, 74.5, 113.2, 118.2, 125.7, 126.2, 126.6, 127.1, 128.2, 128.99, 129.1, 130.8, 134.7, 140.4, 145.9, 152.7, 155.0, 174.2; MS (ESI) m/z 556.9 (M+CO)+.
実施例32：化合物 A-4の調製
化合物E-4 を出発物質として使用して、2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸(A-4) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは52.9％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 3.13, (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.07 Hz, 2.26 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.69 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.0, 28.1, 50.5, 64.9, 111.5, 118.3, 123.6, 126.1, 126.2, 128.2, 128.4, 128.6, 128.9, 133.9, 135.0, 137.8, 140.4, 146.5, 152.6, 156.7, 172.6; MS (ESI) m/z 530 (M+H)+, 531 (M+2), 532 (M+3).
実施例33：化合物 A-5の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 3.13, (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.07 Hz, 2.26 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.69 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.0, 28.1, 50.5, 64.9, 111.5, 118.3, 123.6, 126.1, 126.2, 128.2, 128.4, 128.6, 128.9, 133.9, 135.0, 137.8, 140.4, 146.5, 152.6, 156.7, 172.6; MS (ESI) m/z 530 (M+H)+, 531 (M+2), 532 (M+3).
実施例33：化合物 A-5の調製
化合物E-5 を出発物質として使用して、2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸(A-5) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは62.8％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J = 7.55 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.51 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.87 Hz, 3.09 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.09 Hz, 1H), 7.38-7.53 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.78 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 23.2, 28.3, 65.7, 75.2, 112.6, 113.0, 117.7, 118.2, 125.8, 126.2, 127.0, 127.4, 128.8, 129.01, 135.1, 135.2, 140.4, 146.3, 150.9, 151.8, 152.8, 173.3; MS (ESI) m/z 525.9 (M-1)-, 527 (M)-, 528 (M+1)-.
実施例34：化合物 A-6の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J = 7.55 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.51 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.87 Hz, 3.09 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.09 Hz, 1H), 7.38-7.53 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.78 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 23.2, 28.3, 65.7, 75.2, 112.6, 113.0, 117.7, 118.2, 125.8, 126.2, 127.0, 127.4, 128.8, 129.01, 135.1, 135.2, 140.4, 146.3, 150.9, 151.8, 152.8, 173.3; MS (ESI) m/z 525.9 (M-1)-, 527 (M)-, 528 (M+1)-.
実施例34：化合物 A-6の調製
化合物E-6 を出発物質として使用して、2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸(A-6) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは42.4％の収率で淡黄色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.65 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.69 (d d, J = 8.86 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.43-7.58 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.58 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.8, 28.3, 65.4, 75.1, 112.2, 113.8, 118.3, 118.5, 125.7, 126.2, 126.3, 127.1, 128.9, 129.1, 135.1, 140.4, 146.3, 150.2, 152.4, 152.8, 173.1; MS (ESI) m/z 513 (M)-, 512 (M-1)-, 514 (M+1)-.
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.65 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.69 (d d, J = 8.86 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 7.43-7.58 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.58 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.8, 28.3, 65.4, 75.1, 112.2, 113.8, 118.3, 118.5, 125.7, 126.2, 126.3, 127.1, 128.9, 129.1, 135.1, 140.4, 146.3, 150.2, 152.4, 152.8, 173.1; MS (ESI) m/z 513 (M)-, 512 (M-1)-, 514 (M+1)-.
実施例35：化合物 A-7の調製
化合物E-7 を出発物質として使用して、2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸(A-7) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは42％の収率で淡黄色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 8.53 Hz, 2.88 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.71 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.0, 28.1, 49.7, 64.6, 112.6, 116.9, 118.3, 123.1, 126.2, 128.1, 128.6, 129.0, 135.0, 137.9, 140.4, 144.6, 146.5, 152.6, 158.3, 172.1; MS (ESI) m/z 530 (M)+, 531 (M+1)+.
実施例36：化合物 A-8の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 8.53 Hz, 2.88 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.71 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.0, 28.1, 49.7, 64.6, 112.6, 116.9, 118.3, 123.1, 126.2, 128.1, 128.6, 129.0, 135.0, 137.9, 140.4, 144.6, 146.5, 152.6, 158.3, 172.1; MS (ESI) m/z 530 (M)+, 531 (M+1)+.
実施例36：化合物 A-8の調製
化合物E-8 を出発物質として使用して、2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メチルチオ)-フェノキシ)-酢酸(A-8) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは76％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.11 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.68 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 16.2, 28.0, 30.4, 62.5, 65.3, 112.5, 118.1, 120.6, 123.3, 123.6, 123.9, 124.9, 125.2, 125.6, 125.9, 126.8, 127.5, 128.7, 132.1, 135.6, 141.1, 146.3, 152.3, 156.6, 170.5; MS (ESI) m/z 452.8 (M).
実施例37：化合物 A-9の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.11 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.68 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 16.2, 28.0, 30.4, 62.5, 65.3, 112.5, 118.1, 120.6, 123.3, 123.6, 123.9, 124.9, 125.2, 125.6, 125.9, 126.8, 127.5, 128.7, 132.1, 135.6, 141.1, 146.3, 152.3, 156.6, 170.5; MS (ESI) m/z 452.8 (M).
実施例37：化合物 A-9の調製
化合物E-9 を出発物質として使用して、2-(2-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェノキシ)-酢酸(A-9) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは69.2％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.82 Hz, 3.06 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.96 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.55 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.4, 28.1, 61.9, 65.9, 112.1, 112.8, 118.2, 118.3, 118.4, 126.2, 126.3, 129.3, 143.9, 151.2, 152.0, 152.5, 170.4; MS (ESI) m/z 436 (M-1), 437 (M), 438 (M+1).
実施例38：化合物A-10の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.82 Hz, 3.06 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.96 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.55 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.4, 28.1, 61.9, 65.9, 112.1, 112.8, 118.2, 118.3, 118.4, 126.2, 126.3, 129.3, 143.9, 151.2, 152.0, 152.5, 170.4; MS (ESI) m/z 436 (M-1), 437 (M), 438 (M+1).
実施例38：化合物A-10の調製
化合物E-10を出発物質として使用して、2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸(A-10) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは88.9％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.59 (s, 2H),5.09 (s, 1H), 6.52 (s. 1H), 7.13 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.70 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.4, 20.7, 28.0, 49.7, 65.2, 113.2, 118.4, 122.7, 126.2, 126.7, 128.2, 128.5, 128.9, 135.1, 139.0, 140.4, 141.6, 146.7, 152.6, 156.8, 173.0; MS (ESI) m/z 542.42 (M-1)-, 543.54 (M)-, 544.43 (M+H)-.
実施例39：化合物A-11の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.59 (s, 2H),5.09 (s, 1H), 6.52 (s. 1H), 7.13 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.70 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 15.4, 20.7, 28.0, 49.7, 65.2, 113.2, 118.4, 122.7, 126.2, 126.7, 128.2, 128.5, 128.9, 135.1, 139.0, 140.4, 141.6, 146.7, 152.6, 156.8, 173.0; MS (ESI) m/z 542.42 (M-1)-, 543.54 (M)-, 544.43 (M+H)-.
実施例39：化合物A-11の調製
化合物E-11を出発物質として使用して、2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェンチオ)-酢酸(A-11) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは70.8％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 6.39 (s. 1H), 6.88 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.67 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.0, 20.7, 28.2, 37.2, 74.4, 114.7, 118.2, 125.4, 125.6, 125.7, 126.3, 128.9, 129.1, 134.9, 135.7, 139.5, 140.4, 146.1, 152.7, 155.0, 174.7; MS (ESI) m/z 541.96 (M-1)-, 543.04 (M)-, 544.07 (M+H)-.
実施例40：化合物A-12の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 6.39 (s. 1H), 6.88 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.69 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.67 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.0, 20.7, 28.2, 37.2, 74.4, 114.7, 118.2, 125.4, 125.6, 125.7, 126.3, 128.9, 129.1, 134.9, 135.7, 139.5, 140.4, 146.1, 152.7, 155.0, 174.7; MS (ESI) m/z 541.96 (M-1)-, 543.04 (M)-, 544.07 (M+H)-.
実施例40：化合物A-12の調製
化合物E-12を出発物質として使用して、2-(3-メチル-4-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル)-メトキシ)-フェニルチオ)-酢酸(A-12) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは47.9％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.77 Hz, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.66 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.1, 28.1, 38.1, 61.4, 111.8, 118.3, 126.2, 126.3, 127.2, 127.5, 127.9, 130.8, 134.8, 140.3, 143.6, 152.5, 155.4, 174.8; MS (ESI) m/z 452.23 (M-1)-, 453.34 (M)-, 454.35 (M+H)-.
実施例41：化合物A-13の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.77 Hz, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.66 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.1, 28.1, 38.1, 61.4, 111.8, 118.3, 126.2, 126.3, 127.2, 127.5, 127.9, 130.8, 134.8, 140.3, 143.6, 152.5, 155.4, 174.8; MS (ESI) m/z 452.23 (M-1)-, 453.34 (M)-, 454.35 (M+H)-.
実施例41：化合物A-13の調製
化合物E-13を出発物質として使用して、2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸(A-13) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは76.9％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (d, J = 6.56 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 4.62 (q, J = 6.56 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.68 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 542.24 (M-1)-, 543.26 (M)-, 544.24 (M+H)-.
実施例42：化合物A-14の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (d, J = 6.56 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 4.62 (q, J = 6.56 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.68 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 542.24 (M-1)-, 543.26 (M)-, 544.24 (M+H)-.
実施例42：化合物A-14の調製
化合物E-14を出発物質として使用して、2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-14) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは63.1％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J = 7.56 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.56 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.68 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.7, 22.9, 28.0, 50.4, 65.0, 111.6, 118.3, 123.6, 125.4, 126.1, 126.2, 127.3, 127.5, 128.3, 128.5, 128.9, 133.9, 134.2, 135.1, 136.3, 140.4, 146.6, 152.5, 156.4, 172.7; MS (ESI) m/z 544.14 (M+H)+, 561.93 (M+NH4)+.
実施例43：化合物A-15の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J = 7.56 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.56 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.68 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.7, 22.9, 28.0, 50.4, 65.0, 111.6, 118.3, 123.6, 125.4, 126.1, 126.2, 127.3, 127.5, 128.3, 128.5, 128.9, 133.9, 134.2, 135.1, 136.3, 140.4, 146.6, 152.5, 156.4, 172.7; MS (ESI) m/z 544.14 (M+H)+, 561.93 (M+NH4)+.
実施例43：化合物A-15の調製
化合物E-15を出発物質として使用して、2,2-ジメチル-2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (A-15) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは70.6％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H),7.35-7.50 (m, 6H), 7.67 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.64 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.4, 25.4, 28.2, 50.7, 74.5, 112.6, 118.2, 123.7, 125.7, 126.2, 127.4, 128.1, 128.9, 129.1, 134.7, 136.1, 139.8, 140.4, 145.9, 152.6, 156.4, 179.1; MS (ESI) m/z 556.69 (M)+, 558.04 (M+1)+.
実施例44：化合物A-16の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H),7.35-7.50 (m, 6H), 7.67 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.64 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.4, 25.4, 28.2, 50.7, 74.5, 112.6, 118.2, 123.7, 125.7, 126.2, 127.4, 128.1, 128.9, 129.1, 134.7, 136.1, 139.8, 140.4, 145.9, 152.6, 156.4, 179.1; MS (ESI) m/z 556.69 (M)+, 558.04 (M+1)+.
実施例44：化合物A-16の調製
化合物E-16を出発物質として使用して、2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸(A-16) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは52.6％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (d, J = 5.25 Hz, 6H ), 2.12 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.47 Hz, 1H),7.05 (dd, J = 8.47 Hz, 2.06 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.62 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.6, 25.1, 25.3, 28.1, 50.3, 79.4, 117.3, 118.3, 124.1, 126.2, 126.3, 128.2, 128.5, 128.9, 130.8, 133.2, 134.9, 137.8, 140.4, 146.6, 152.6, 154.5, 177.4; MS (ESI) m/z 558.06 (M)+
実施例45：化合物A-17の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (d, J = 5.25 Hz, 6H ), 2.12 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.47 Hz, 1H),7.05 (dd, J = 8.47 Hz, 2.06 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.62 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.6, 25.1, 25.3, 28.1, 50.3, 79.4, 117.3, 118.3, 124.1, 126.2, 126.3, 128.2, 128.5, 128.9, 130.8, 133.2, 134.9, 137.8, 140.4, 146.6, 152.6, 154.5, 177.4; MS (ESI) m/z 558.06 (M)+
実施例45：化合物A-17の調製
化合物E-17を出発物質として使用して、2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸 (A-17) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは62％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75 (t, J = 7.29 Hz, 3H ), 1.03-1.05 (m, 1H), 1.11-1.18(m, 2H),1.19-1.26 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.62-3.69 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.47 Hz, 1.92 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.39-7.51 (m, 5H), 7.68 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.61 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 16.6, 19.9, 37.8, 42.4, 74.7, 113.2, 118.2, 125.6, 126.2, 126.3, 128.2, 128.9, 129.1, 130.9, 134.8, 135.1, 140.4, 145.9, 152.6, 155.3, 174.4; MS (ESI) m/z 569.93 (M-2)-, 570.9 (M-1)- .
実施例46：化合物A-18の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75 (t, J = 7.29 Hz, 3H ), 1.03-1.05 (m, 1H), 1.11-1.18(m, 2H),1.19-1.26 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.62-3.69 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.47 Hz, 1.92 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.39-7.51 (m, 5H), 7.68 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.61 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 16.6, 19.9, 37.8, 42.4, 74.7, 113.2, 118.2, 125.6, 126.2, 126.3, 128.2, 128.9, 129.1, 130.9, 134.8, 135.1, 140.4, 145.9, 152.6, 155.3, 174.4; MS (ESI) m/z 569.93 (M-2)-, 570.9 (M-1)- .
実施例46：化合物A-18の調製
化合物E-18を出発物質として使用して、2,2-ジメチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル- 5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸 (A-18) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは61.3％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.26 Hz, 3H ), 1.17-1.32(m, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.47 Hz, 2.04 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.60 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 16.6, 19.8, 25.2, 25.3, 29.7, 30.4, 41.8, 50.1, 79.4, 117.3, 118.3, 124.4, 126.1, 128.4, 128.5, 128.8, 130.7, 133.4, 135.7, 137.9, 140.5, 146.5, 152.4, 154.5, 177.9; MS (ESI) m/z 597.96 (M-2)-, 599.0 (M-1)-, 600.0 (M)-.
実施例47：化合物A-19の調製
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.26 Hz, 3H ), 1.17-1.32(m, 6H), 1.59 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.47 Hz, 2.04 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.60 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 16.6, 19.8, 25.2, 25.3, 29.7, 30.4, 41.8, 50.1, 79.4, 117.3, 118.3, 124.4, 126.1, 128.4, 128.5, 128.8, 130.7, 133.4, 135.7, 137.9, 140.5, 146.5, 152.4, 154.5, 177.9; MS (ESI) m/z 597.96 (M-2)-, 599.0 (M-1)-, 600.0 (M)-.
実施例47：化合物A-19の調製
化合物E-19を出発物質として使用して、2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸(A-19) を実施例29に記載されたのと同様の合成方法に従って調製した。それは31.4％の収率で白色の固体である。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.27 Hz, 3H ), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 7.68 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.56 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 15.5, 19.8, 20.8, 30.4, 41.9, 49.6, 64.9, 112.9, 118.3, 123.1, 125.7, 126.2, 128.3, 128.5, 128.8, 135.8, 139.1, 140.5, 141.7, 146.5, 152.4, 156.6, 173.2; MS (ESI) m/z 584.03 (M-1)-, 584.98 (M)-。
その構造を核磁気共鳴分析法及び質量分析法からの下記のデータにより特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.27 Hz, 3H ), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 7.68 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.56 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.5, 15.5, 19.8, 20.8, 30.4, 41.9, 49.6, 64.9, 112.9, 118.3, 123.1, 125.7, 126.2, 128.3, 128.5, 128.8, 135.8, 139.1, 140.5, 141.7, 146.5, 152.4, 156.6, 173.2; MS (ESI) m/z 584.03 (M-1)-, 584.98 (M)-。
Claims (24)
- 式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはこれらの溶媒和物。
ＸはＯ、又は、Ｓであり、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＲはＨ又はC1-C9アルキルであり、
R1 及びR2 は互いに独立にＨ又はC1-C4 アルキルであり、かつR1及びR2 の少なくとも一つがＨであり、
R3 はＨ又はC1-C9 アルキルであり、
R4 はフェニル又は置換フェニルであり、そのフェニルの置換基はC1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6又はCONR5R6 から選ばれ、
G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8及びG9 は互いに独立にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6 、COOR5 、NR5COR6 又はCONR5R6 であり、かつ
R5 及びR6 は独立に互いにＨ又はC1-C9 アルキルである］ - ＹがＯ又はＳである、請求項１記載の化合物。
- ＲがＨ、メチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
- R1 がＨ、メチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
- R2 がＨ、メチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
- R3 がＨ又はC1-C4 アルキルである、請求項１記載の化合物。
- R3 がメチルである、請求項１又は６記載の化合物。
- R4 が置換フェニルである場合に、その置換基がC1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6 、COOR5 、NR5COR6又はCONR5R6から選ばれ、R5 及びR6 が互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである、請求項１記載の化合物。
- G1、G2、G3、及びG4 が互いに独立に、又は同時にＨ、C1-C9 アルキル、C1-C9 アルコキシ、又はC1-C9 アルキルチオである、請求項１記載の化合物。
- G5、G6、G7、G8、及びG9が互いに独立にＨ、C1-C9 アルキル、C1-C9 アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6、又はCONR5R6であり、R5 及びR6 が互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである、請求項１記載の化合物。
- 下記の化合物
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート;
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート;
エチル 2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-アセテート);
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート;
メチル 2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
エチル 2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-アセテート;
エチル 2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-アセテート;
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-メチル-2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸
から選ばれた、請求項１記載の化合物。 - 下記の化合物
2-(2-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-(2-エチル-4-(1-(3-(4-メチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸;
2-(3-メチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルオキシ)-フェニルチオ)-酢酸;
2-(2,5-ジメチル-4-(1-(3-(4-n-ブチル-5-オキソ-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-二水素-1H-1,2,4-トリアゾリル))-ベンジルチオ)-フェノキシ)-酢酸
から選ばれた、請求項１記載の化合物。 - 請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 製剤形態が単純錠剤、フィルム被覆錠剤、糖剤、腸被覆錠剤、分散性粉末、カプセル、顆粒、経口溶液又は経口懸濁液を含む群から選ばれる、請求項１３記載の医薬組成物。
- ペルオキソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδ (PPARδ) を活性化することにより治療又は予防し得る疾患の治療又は予防のための薬物の製造における請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
- 前記疾患がメタボリック症候群、肥満、異常脂血症、病的糖血症、インスリン耐性、老人性痴呆及び腫瘍の一種以上から選ばれる、請求項１５記載の使用。
- 下記の工程：
中間体化合物II及びIIIをアルカリの作用のもとに一緒にカップリングして、化合物Ｉを生じ、前記アルカリが有機又は無機アルカリであり、その無機アルカリがアルカリ金属炭酸塩、可溶性アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸アンモニウム、又はこれらのあらゆる混合物であり、その有機アルカリがトリエチルアミンであり、前記溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はこれらのあらゆる混合物であり、反応温度が0-100℃であり、反応時間が1-12時間である工程
ＺはCl又はBrであり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1、R2、R3、R4、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、及びG9は請求項１に定義されたのと同じである）
を含むことを特徴とする、ＲがC1-C9 アルキルである請求項１記載の化合物の調製方法。 - 下記の工程：
アルカリとしての炭酸塩を用いる連続反応プロセスにおいて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びこれらのあらゆる混合物から選ばれた溶媒を使用し、かつ炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸アンモニウムを含む群から選ばれた炭酸塩を使用して、化合物IIIを最初に化合物IV次いで化合物Ｖと反応させて、その反応の過程中に中間体を分離しないで化合物Ｉを生じる工程
ＺはCl又はBrであり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、G 1 、G 2 、G 3 、G 4 、G 5 、G 6 、G 7 、G 8 、及びG 9 は請求項１に定義されたのと同じである）
を含むことを特徴とする、ＲがC1-C9 アルキルである請求項１記載の化合物の調製方法。 - 下記の加水分解条件（使用されるアルカリが水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムを含むアルカリ金属水酸化物であり、使用される溶媒系が9 -1:1 (容積/容積)の範囲のアルコール／水の比を有するC1-C4 アルコール-水系、9 -1:1 (容積/容積)の範囲のTHF/水の比を有するテトラヒドロフラン-水系、及び9 -1:9 -1:1 (容積/容積)の範囲のアルコール／ジクロロメタン／水の比を有するアルコール-ジクロロメタン-水系から選ばれ、反応温度が0-80℃であり、反応時間が1-12時間である）を使用する化合物Ｉ（ＲがC1-C9アルキル）のアルカリ性加水分解の工程を含むことを特徴とする、ＲがＨである、請求項１記載の化合物の調製方法。
- 反応温度が20-40℃であり、反応時間が2-4 時間である、請求項１９に記載の方法。
- 式III
［式中、
ＺはCl又はBrであり、
R3 はＨ又はC1-C9 アルキルであり、
R4 はフェニル又は置換フェニルであり、そのフェニルの置換基はC1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6 又はCONR5R6から選ばれ、
G5、G6、G7、G8、及びG9は互いに独立にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C1-C9 アルコキシ、メルカプト、C1-C9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR5R6、COOR5、NR5COR6 又はCONR5R6であり、かつ
R5 及びR6 は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである］ - 下記の化合物：
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン; 及び
3-(1'-ブロモ-ベンジル)-4-n-ブチル-1-(4-トリフルオロメチル) フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン
から選ばれた、請求項２１記載の化合物。 - 下記の工程：
式(VI)の化合物を塩素化試薬もしくは臭素化試薬と反応させる工程、
ＺはCl又はBrであり、R3、R4、G5-G9 は請求項２１に定義されたのと同じである］
（その反応条件は以下のとおりである：塩素化試薬又は臭素化試薬は
(1) N-ブロモスクシンイミド／トリフェニルホスフィン;
(2) 塩化チオニル又は臭化チオニル;
(3) N-クロロスクシンイミド／トリフェニルホスフィン;
(4) 四塩化炭素又は四臭化炭素／トリフェニルホスフィン;
(5) 五塩化リン又は五臭化リン;
(6) オキシ塩化リン又はオキシ臭化リン; 及び
(7) 三塩化リン又は三臭化リン
を含む群から選ばれ、
溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及びこれらのあらゆる混合物から選ばれ、反応温度は40-80℃であり、反応時間は2-8 時間である）
を含むことを特徴とする、請求項２１記載の式III の化合物の調製方法。 - 下記の工程：
式(VII) の化合物を塩素化試薬又は臭素化試薬と反応させて、式III の化合物を得る工程（その反応溶媒はクロロホルム又は四塩化炭素であり、臭素化試薬はN-ブロモスクシンイミドであり、塩素化試薬はN-クロロスクシンイミドであり、触媒はジベンゾイルペルオキシドであり、反応温度は40-80℃であり、反応時間は2-8 時間である）
ＺはCl又はBrであり、
R 3 、G 5 -G 9 は請求項２１に定義されたのと同じであり、
G 10 -G 14 は互いに独立に、又は同時にＨ、C1-C9 アルキル、ヒドロキシル、C 1 -C 9 アルコキシ、メルカプト、C 1 -C 9 アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｆ、Cl、Br、ニトロ、NR 5 R 6 、COOR 5 、NR 5 COR 6 、又はCONR 5 R 6 であり、
R 5 及びR 6 は互いに独立にＨ又はC1-C9 アルキルである］
を含むことを特徴とする、請求項２１記載の式III の化合物の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008101473100A CN101643451B (zh) | 2008-08-07 | 2008-08-07 | 过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法 |
| CN200810147310.0 | 2008-08-07 | ||
| PCT/CN2009/073140 WO2010015212A1 (zh) | 2008-08-07 | 2009-08-07 | 一种对δ亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011529925A JP2011529925A (ja) | 2011-12-15 |
| JP2011529925A5 JP2011529925A5 (ja) | 2012-09-27 |
| JP5710480B2 true JP5710480B2 (ja) | 2015-04-30 |
Family
ID=41655537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011521428A Expired - Fee Related JP5710480B2 (ja) | 2008-08-07 | 2009-08-07 | ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδに対するアゴニスト作用を有する化合物、その調製方法及びその使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8822519B2 (ja) |
| EP (1) | EP2330098B1 (ja) |
| JP (1) | JP5710480B2 (ja) |
| KR (1) | KR101662592B1 (ja) |
| CN (2) | CN101643451B (ja) |
| BR (1) | BRPI0917083A2 (ja) |
| RU (1) | RU2522450C2 (ja) |
| WO (1) | WO2010015212A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101643451B (zh) * | 2008-08-07 | 2013-03-06 | 浙江海正药业股份有限公司 | 过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法 |
| SG186076A1 (en) * | 2010-05-28 | 2013-01-30 | Univ Texas | Oligo-benzamide compounds and their use |
| EP2822931B1 (en) | 2012-03-09 | 2017-05-03 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
| CN104918922B (zh) * | 2012-12-20 | 2017-04-26 | 因森普深2公司 | 三唑酮化合物及其用途 |
| AU2014315151A1 (en) | 2013-09-06 | 2016-03-03 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
| CN114853686B (zh) * | 2021-08-23 | 2023-06-20 | 中国药科大学 | 三氮唑酮类化合物及其医药用途 |
| CN115894379B (zh) * | 2022-01-20 | 2025-06-27 | 哈尔滨三联药业股份有限公司 | 海因类化合物及其医药用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1106387A (en) * | 1976-11-17 | 1981-08-04 | Montedison S.P.A. | 1,2,4-triazole intermediate derivatives |
| DK501077A (da) * | 1976-11-17 | 1978-05-18 | Montedison Spa | Nye phosphorsyreestere afledt af 1,2,4-triazol med insekticid nematodicid og acaricid virkning og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| GB9914977D0 (en) | 1999-06-25 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| UA82048C2 (uk) * | 2000-11-10 | 2008-03-11 | Эли Лилли Энд Компани | Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом |
| DE10056008A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Henkel Kgaa | Neue Kupplerkomponenten für Oxidationsfärbemittel |
| GB0111523D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| KR20050075356A (ko) * | 2002-10-11 | 2005-07-20 | 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 | 화합물, 조성물 및 방법 |
| AU2003296401A1 (en) | 2003-01-06 | 2004-08-10 | Eli Lilly And Company | A pyrazole derivative as ppar modulator |
| CA2554894A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Triazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| CN101616900A (zh) * | 2007-02-23 | 2009-12-30 | 伊莱利利公司 | 过氧化物增殖物激活受体调节剂 |
| CN101643451B (zh) * | 2008-08-07 | 2013-03-06 | 浙江海正药业股份有限公司 | 过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法 |
-
2008
- 2008-08-07 CN CN2008101473100A patent/CN101643451B/zh active Active
-
2009
- 2009-08-07 BR BRPI0917083A patent/BRPI0917083A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-08-07 EP EP20090804512 patent/EP2330098B1/en not_active Not-in-force
- 2009-08-07 JP JP2011521428A patent/JP5710480B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-07 RU RU2011103231/04A patent/RU2522450C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-08-07 KR KR1020117005312A patent/KR101662592B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-07 WO PCT/CN2009/073140 patent/WO2010015212A1/zh not_active Ceased
- 2009-08-07 US US13/057,737 patent/US8822519B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-07 CN CN200980130124.9A patent/CN102112452B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20110074971A (ko) | 2011-07-05 |
| CN101643451A (zh) | 2010-02-10 |
| RU2011103231A (ru) | 2012-09-20 |
| JP2011529925A (ja) | 2011-12-15 |
| WO2010015212A1 (zh) | 2010-02-11 |
| KR101662592B1 (ko) | 2016-10-05 |
| US20110319458A1 (en) | 2011-12-29 |
| EP2330098A1 (en) | 2011-06-08 |
| CN102112452B (zh) | 2014-05-14 |
| EP2330098B1 (en) | 2015-04-29 |
| CN101643451B (zh) | 2013-03-06 |
| EP2330098A4 (en) | 2011-10-26 |
| US8822519B2 (en) | 2014-09-02 |
| RU2522450C2 (ru) | 2014-07-10 |
| BRPI0917083A2 (pt) | 2016-06-14 |
| CN102112452A (zh) | 2011-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5710480B2 (ja) | ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体サブタイプδに対するアゴニスト作用を有する化合物、その調製方法及びその使用 | |
| RU2277094C2 (ru) | Производные n-гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| JP2008530072A (ja) | アントラニル酸誘導体および脂質代謝の疾患、特に、異常脂質血症の治療におけるその使用 | |
| EA029017B1 (ru) | ДВОЙНЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3-КИНАЗ δ И γ | |
| US20220127258A1 (en) | Aromatic ring or heteroaromatic ring compounds, preparation method therefor and medical use thereof | |
| CN102321024A (zh) | 稠合吡唑衍生物和其在治疗代谢相关病症的方法中的用途 | |
| EA018657B1 (ru) | Соединения с семичленным кольцом и их применение для предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома | |
| US20230109134A1 (en) | Pyridazinone or pyridazine compound and derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| JP2004067635A (ja) | Ｄｇａｔ阻害剤 | |
| JP2008530075A (ja) | Ｈｍ７４ａ受容体アゴニストとしての２置換５員ヘテロアリールカルボキシレート | |
| JP7224293B2 (ja) | Ｒｏｒガンマモジュレーター及びその使用 | |
| US8304448B2 (en) | Method for the treatment of metabolic disorder containing benzazole derivatives as an active ingredient | |
| JP2008530074A (ja) | Ｈｍ７４ａ受容体アゴニストとしてのアントラニル酸誘導体 | |
| KR20090075827A (ko) | 인슐린 저항 또는 고혈당증에 관련된 대사성 질환용 피리딘 유도체 | |
| JP2020505412A (ja) | Ｒｏｒガンマモジュレーター及びその使用 | |
| RU2730855C2 (ru) | Кфтр регуляторы и способы их применения | |
| CA2298824A1 (en) | Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases | |
| JP7254703B2 (ja) | Ｒｏｒガンマモジュレーター及びその使用 | |
| WO2017198179A1 (zh) | 新型噻唑类衍生物在治疗炎性肠病中的应用 | |
| JP2008530073A (ja) | Ｈｍ７４ａ受容体で活性なアントラニル酸誘導体 | |
| Wang et al. | Hybrids of aurantiamide acetate and isopropylated genipin as potential anti‐inflammatory agents: The design, synthesis, and biological evaluation | |
| EP2583968B1 (en) | Compounds having activating effect on subtypes of peroxisome proliferator-activated receptors and its preparation method and uses | |
| AU615907B2 (en) | Benzofuro (3,2-c) quinoline compounds | |
| JP2019523248A (ja) | 心臓代謝性疾患の処置に有用なｈｒｉアクチベーター | |
| WO2025193111A1 (en) | An imidazole-indole derivative binding to 5-ht7 serotonin receptor, a pharmaceutical composition comprising the derivative, uses of the derivative and the composition, and an intermediate product for manufacturing the imidazole-indole derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120807 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120807 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131224 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140319 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140514 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140916 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140925 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141014 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150114 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150209 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150304 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5710480 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |