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CN102300462A - Hcv ns5a的抑制剂 - Google Patents

Hcv ns5a的抑制剂 Download PDF

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CN102300462A
CN102300462A CN2009801559443A CN200980155944A CN102300462A CN 102300462 A CN102300462 A CN 102300462A CN 2009801559443 A CN2009801559443 A CN 2009801559443A CN 200980155944 A CN200980155944 A CN 200980155944A CN 102300462 A CN102300462 A CN 102300462A
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Abstract

本发明涉及非大环的非肽类取代的杂环化合物，其适用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制，特别是抑制HCV的非结构性5A(“NS5A”)蛋白的功能。

Description

HCV NS5A的抑制剂
相关申请声明
本申请要求2008年12月3日提交的美国临时申请61/119,723和2009年4月28日提交的美国临时申请61/173,590以及2009年6月1日提交的美国临时申请61/182,952的权益。
技术领域
本发明涉及可用于抑制丙型肝炎病毒(“HCV”)复制、特别是抑制HCV的非结构5A(“NS5A”)蛋白功能的化合物。
背景技术
HCV为单链RNA病毒，其为黄病毒科(Flaviviridae)的一员。该病毒显示出广泛的遗传异质性，因为目前存在7种已鉴别的基因型和50种以上已鉴别的亚型。在HCV感染的细胞中，病毒RNA转译成多蛋白，该多蛋白裂解成10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白：核心(C)蛋白以及包膜糖蛋白E1和E2。在E1和E2之后为整合膜蛋白p7。另外，存在六种非结构蛋白：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中起功能性作用(见例如Lindenbach，B.D.和C.M.Rice，Nature.436：933-938，2005)。
HCV感染是严重的健康问题。据估计，全世界有1.7亿人受HCN的慢性感染。HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。慢性HCV感染因此成为世界范围内肝脏相关性过早死亡的主要原因。
HCV感染护理治疗方案的现有标准涉及单独或与病毒唑联合使用干扰素-α。该治疗较为繁琐且有时具有致衰弱或严重的副作用，并且许多患者对治疗不能持续反应。迫切需要治疗HCV感染的新的有效方法。
发明概述
HCV的NS5A蛋白的基本特征使其成为抑制剂的理想靶标。本公开描述了一类靶向NS5A蛋白的化合物，及其用于治疗人类HCV感染的方法。
在第一方面，提供了式I化合物：
Figure BPA00001408988700021
A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BPA00001408988700023
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure BPA00001408988700032
任选地在苯基残基上包括1或2个氮作为杂原子，
杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
杂芳基的氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，
a和b独立地为1、2或3，
c和d独立地为1或2，
n和p独立地为0、1、2或3，
k为0、1或2，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
其中对于各个A和A′，B可附接到A和A′的任一侧上，使得在A或A′为
Figure BPA00001408988700041
的实例中，A-B-A′可为以下中的任一者：
Figure BPA00001408988700042
B为Q或Q——Q，其中各Q独立地选自环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，前提是当B为Q——Q时仅一个Q为六元芳环，并且前提为如果B为Q——Q，则任何多环的Q仅通过多环中的一个环与分子的其余部分连接；
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中，
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc、Rd、Re和Rf中的每一者可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
在第一方面的第一实施方案中，各Q任选独立地由一种或多种取代基取代，各取代基独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，并且如果Q不为芳族，则其任选地由氧代基(oxo)取代。
在第一方面的第二实施方案中，各Q任选独立地由-CN、-OCF3、-OCHF2、-CF3或-F取代。
在第一方面的第三实施方案中，B选自
Figure BPA00001408988700061
Figure BPA00001408988700062
Figure BPA00001408988700063
为二价芳基或杂芳基，其可为具有不同连接模式的多环；
V为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0；
各r和s独立地为0、1、2、3或4；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
各Rb独立地为C1-C12烷基、羟基、卤素或氧代基。
在第一方面的第四实施方案中，
Figure BPA00001408988700071
在存在时选自：
Figure BPA00001408988700073
其中*表示与化合物其余部分的附接点，
并且各苯基残基任选地包括1或2个氮作为杂原子。
在第一方面的第五实施方案中，各Ra在存在时为-CN、-OCF3、-OCHF2、-CF3或-F。
在第一方面的第六实施方案中，A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-和杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BPA00001408988700081
在第一方面的第七实施方案中，A和A′独立地选自单键、
在第一方面的第八实施方案中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第九实施方案中，Rc与Rd或Re与Rf中的一者或两者任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第十实施方案中，Rc与Rd连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001408988700091
Figure BPA00001408988700093
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第十一实施方案中，Re与Rf连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001408988700094
Figure BPA00001408988700101
Figure BPA00001408988700102
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在本发明的第二方面，化合物如式III所示：
Figure BPA00001408988700103
A选自
Figure BPA00001408988700104
A′选自单键、
Figure BPA00001408988700106
Figure BPA00001408988700107
Figure BPA00001408988700112
-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-，其中RN选自氢、-OH，C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基；
Figure BPA00001408988700113
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
r选自0、1、2、3或4。
在第二方面的第一实施方案中，A′为
Figure BPA00001408988700121
-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-或-(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-。
在第二方面的第二实施方案中，A′为
Figure BPA00001408988700122
在第二方面的第三实施方案中，化合物如式IIIa所示：
Figure BPA00001408988700123
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在第二方面的第四实施方案中，化合物如式III所示，其中A′选自
Figure BPA00001408988700131
在第二方面的第五实施方案中，化合物如式IIIb所示：
Figure BPA00001408988700132
A选自
Figure BPA00001408988700133
Figure BPA00001408988700134
A′选自
Figure BPA00001408988700135
Figure BPA00001408988700136
X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在本发明的第三方面，化合物如式IV所示：
Figure BPA00001408988700141
其中
A和A′独立地选自单键、
Figure BPA00001408988700142
Figure BPA00001408988700143
-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-和-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-，其中：RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基；
Figure BPA00001408988700144
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
各Rb独立地为C1-C5烷基、羟基、卤素或氧代基；
s为0、1、2、3、4、5或6；且
X1和X2每个独立地为C或N。
在第三方面的第一实施方案中，A和A′各自独立地为
Figure BPA00001408988700151
或-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-。
在第三方面的第二实施方案中，化合物如式IVa所示：
Figure BPA00001408988700152
在第三方面的第三实施方案中，化合物如式IVb所示：
Figure BPA00001408988700161
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在本发明的第四方面，化合物如式V所示：
Figure BPA00001408988700162
其中
A和A′独立地选自单键、
Figure BPA00001408988700163
Figure BPA00001408988700164
Figure BPA00001408988700171
-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-和-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-，其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基；
X3选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2-O-、-NR1-和-CH2-NR1-，其中R1选自氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基；
Figure BPA00001408988700172
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
r为0、1、2、3或4。
在第四方面的第一实施方案中，A和A′各自独立地为
Figure BPA00001408988700173
或-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-。
在第四方面的第二实施方案中，化合物如式Va所示：
Figure BPA00001408988700181
在第四方面的第三实施方案中，化合物如式Vb所示：
Figure BPA00001408988700182
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
在本发明的第五方面，化合物如式VI所示：
Figure BPA00001408988700183
各独立地为二价芳基或杂芳基，其可为具有不同连接模式的多环；
各r独立地为0、1、2、3或4；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BPA00001408988700192
Figure BPA00001408988700193
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure BPA00001408988700201
任选地在苯基残基上包括1或2个氮作为杂原子，
杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
杂芳基的氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，
a和b独立地为1、2或3，
c和d独立地为1或2，
n和p独立地为0、1、2或3，
k为0、1或2，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
其中对于各A和A′，B可附接到A和A′的任一侧上，使得在A或A′为
Figure BPA00001408988700211
的实例中，A-B-A′可为以下中的任一者：
Figure BPA00001408988700213
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc、Rd、Re和Rf中的每一者可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
在第五方面的第一实施方案中，各
Figure BPA00001408988700221
独立地选自
Figure BPA00001408988700223
其中*表示与化合物其余部分的附接点，并且各苯基残基任选地包括1或2个氮作为杂原子。
在第五方面的第二实施方案中，A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-和杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BPA00001408988700231
Figure BPA00001408988700232
在第五方面的第三实施方案中，A和A′独立地选自单键、
Figure BPA00001408988700233
在第五方面的第四实施方案中，A和A′各自独立地为或-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-。
在本发明的第六方面，在第二至第五方面的任何化合物中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中，
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
第六方面的第一实施方案中，Rc与Rd或Re与Rf中的一者连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
第六方面的第二实施方案中，Rc与Rd以及Re与Rf连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第六方面的第三实施方案中，Rc与Rd连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001408988700241
Figure BPA00001408988700242
Figure BPA00001408988700243
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第六方面的第四实施方案中，Re与Rf连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001408988700252
Figure BPA00001408988700253
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在本发明的第七方面，如果存在于第二至第六方面的任何化合物中，则各Ra独立地为-CN、-OCF3、OCHF2、-CF3或-F。
在本发明的第八方面，如果存在于任何先前方面中的任何化合物中，则Y和Y′之一为N。
在第八方面的第一实施方案中，Y和Y′均为N。
在本发明的第九方面，任何先前方面中的Z和Z′均各为1-3个氨基酸。
在第九方面的第一实施方案中，氨基酸呈D构型。
在本发明的第十方面，任何先前方面中的Z和Z′各自独立地选自-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第一实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第二实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第三实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第四实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第五实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第六实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第七实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第八实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第九实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81。
在第十方面的第十实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81。
在第十方面的第十一实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81。
在第十方面的第十二实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81。
在第十方面的第十三实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十四实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十五实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十六实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十七实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十八实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十九实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第二十实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8，其中R7和R8一起形成4-7元环。
在本发明的第十一方面，化合物如式VII所示：
Figure BPA00001408988700271
可包括1或2个氮作为杂原子，
r为0至4，
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
A和A′独立地选自
Figure BPA00001408988700282
Figure BPA00001408988700283
-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-和-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-，其中，
如果A或A′为杂芳基，则其任选地由选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，且
n和p独立地为0、1或2，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
对于各A和A′，
Figure BPA00001408988700291
可附接到A和A′的任一侧上，使得在A或A′为
Figure BPA00001408988700292
的实例中，
Figure BPA00001408988700293
可为以下中的任一者：
Figure BPA00001408988700294
B′为
Figure BPA00001408988700296
其中，
B′任选地由1至4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基、氨基和氧代基，
Xa选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S、-S(＝O)2-、-CH2-O-、-NR1-和-CH2-NR1-，其中R1选自氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，且
Xb为C或N；
X和X′各自存在或不存在，并且在存在时独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
在本发明的第十二方面，化合物如式VIII所示：
B′选自
Figure BPA00001408988700312
Figure BPA00001408988700313
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基；
各R8独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81、-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基；且
各R4独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基。
在本发明的第十三面，化合物如式IX所示：
Figure BPA00001408988700321
B′选自
Figure BPA00001408988700322
Figure BPA00001408988700323
任选地包括1、2、3或4个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基；
各R8独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81、-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基；且
各R4独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基。
在本发明的第十四方面，化合物如式X所示：
Figure BPA00001408988700331
B′选自
Figure BPA00001408988700333
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基；
备R8独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81、-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基；且
各R4独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基。
在本发明的第十五方面，化合物如式XI所示：
Figure BPA00001408988700341
其中：
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
Xa选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-CH2-O-、-NR1-和-CH2-NR1-，其中R1选自氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基、
各R8独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81、-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基；且
各R4独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基。
本发明的第十六方面提供了包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的第十七方面提供了本发明化合物在制备药物方面的用途。
在第十七方面的第一实施方案中，所述药物用于治疗丙型肝炎。
本发明的第十八方面提供了治疗丙型肝炎的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。
发明详述
除非另外指明，本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下文给出的定义。必须指出的是，除非上下文另外明确规定，否则如本说明书及所附权利要求中所用，单数形式“一”和“所述”包括复数个指示物。可在参考著作中发现标准化学术语的定义，包括Carey和Sundberg(2007)“Advanced Organic Chemistry第5版”卷A和卷B，Springer Science+Business Media LLC、New York。除非另外指明，否则本发明的实施将采用合成有机化学、质谱分析、制备性及分析性色谱法、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术以及药理学的常规方法。
如本文所用，术语“烷酰基”涵盖以低级烷基作为取代基的羰基。
如本文所用，术语“烯基”涵盖取代或未取代的含2至8个碳原子的直链和支链烯烃基，包括E和Z两种形式。烯基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤素、-CN、-NO2，CO2R、C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、S(O)R、SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯基、膦酸酯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“烷氧基”涵盖以低级烷基为取代基的氧，包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、三氟甲氧基等。其还包括连接至两个单独氧原子的二价取代基，例如但不限于-O-(CH2)1-4-O-、-O-CF2-O-、-O-(CH2)1-4-O-(CH2CH2-O)1-4-和-(O-CH2CH2-O)1-4-。
如本文所用，术语“烷氧羰基”涵盖以烷氧基为取代基的羰基。
如本文所用，术语“烷基”涵盖取代或未取代的含1至15个碳原子的直链和支链烷基。如本文所用，术语“低级烷基”涵盖含1至6个碳原子的直链和支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。烷基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-C(O)2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯基、膦酸酯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别指二价(即，附接两个原子)时的“烷基”、“烯基”和“炔基”。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”涵盖以低级烷基作为取代基的磺酰基。
如本文所用，术语“炔基”涵盖取代或未取代的含2至8个碳原子且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链碳链。术语炔基包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基等。炔基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤基、-CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯基、膦酸酯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“氨基”涵盖结构-NRN 2的基团。
如本文所用，术语“氨基酸”涵盖呈D或L构型的结构为
Figure BPA00001408988700361
的基团，并且包括但不限于二十种“标准”氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸和组氨酸。本发明还包括但不限于D构型氨基酸、β氨基酸、具有侧链的氨基酸以及本领域的技术人员所熟知的所有非天然氨基酸。
如本文所用，术语“芳烷基”涵盖以芳族基团为取代基的低级烷基，所述芳族基团可被取代或不被取代。芳烷基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯基、膦酸酯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“芳基”、“芳族基团”或“芳族环”涵盖取代或未取代的单环和多芳族基团(例如，苯基、吡啶基和吡唑基等)以及多环体系(萘基和喹啉基等)。多环可具有两个或更多个环，其中两个邻接环共用两个原子(这些环经过“稠合”)，其中例如至少一个环为芳族的，其它环可为环烷基、环烯基、芳基、杂环基和/或杂芳基。芳基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤素、烷基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、-SiR3，-P(O)R、磷酸酯基、膦酸酯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“芳基磺酰基”涵盖以芳基为取代基的磺酰基。该术语意欲包括但不限于单价以及多价芳基(例如二价芳基)。
如本文所用，术语“氨甲酰基”涵盖结构为
Figure BPA00001408988700381
的基团。
如本文所用，术语“羰基”涵盖结构为
Figure BPA00001408988700382
的基团。
如本文所用，术语“羧基”涵盖结构为
Figure BPA00001408988700383
的基团。
如本文所用，术语“环烷基”涵盖取代或未取代的含3至12个碳原子的环烷基，包括环丙基、环戊基、环己基等。术语“环烷基”还包括具有两个环的多环体系，其中两个邻接环共用两个或更多个原子(这些环经过“稠合”)。环烷基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯基、膦酸酯基、烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“环烯基”涵盖取代或未取代的含4至12个碳原子的环烯基，其中在两个环碳之间存在至少一个双键，包括环戊烯基、环己烯基等。术语“环烯基”还包括具有两个环的多环体系，其中两个邻接环共用两个或更多个原子(这些环经过“稠合”)。环烯基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-S(O)2N(RN)2、磷酸酯基、膦酸酯基、烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“杂烷基”涵盖具有一个或多个杂原子的烷基。
术语“杂原子”(特别是环系内的)是指N、O和S。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”涵盖取代或未取代的芳族和非芳族环状基团，其具有至少一个作为环成员的杂原子。优选的杂环基含5或6个环原子，所述环原子包括至少一个杂原子，所述杂环基包括：环胺(如吗啉基、哌啶基、吡咯烷基等)和环醚(如四氢呋喃、四氢吡喃等)。芳族杂环基也称为“杂芳基”基团，其涵盖可包括1至3个杂原子的单环杂芳族基团，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。术语杂芳基还包括具有两个或更多个环的多环杂芳族体系，其中两个邻接环共用两个或更多个原子(这些环经过“稠合”)，其中至少一个环为杂芳基，例如其它环可为环烷基、环烯基、芳基、杂环基和/或杂芳基。多环杂芳族体系的实例包括喹啉、异喹啉、噌啉、四氢异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、嘌呤、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶等。杂环基可任选地由选自以下的一种或多种取代基取代：卤基、烷基、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)R、-O-R、-N(RN)2、-N(RN)C(O)R、-N(RN)S(O)2R、-SR、-C(O)N(RN)2、-OC(O)R、-OC(O)N(RN)2、-SOR、-SO2R、-SO3R、-S(O)2N(RN)2、-SiR3、-P(O)R、磷酸酯基、膦酸酯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“氧代基”涵盖用双键连接的氧原子。
所谓“药学上可接受”或“药理学上可接受”是指未在生物学或其它方面不合需要的物质，即，可对个体施用该物质而不引起任何不利的生物效应或不会与含有其的组合物的任何组分以有害方式进行相互作用。
“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的盐，其由本领域中所理解的一般可接受用于药物用途的抗衡离子制成，并具有所需的母体化合物药理活性。此类盐包括：(1)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或与有机酸(如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐；或(2)母体化合物中存在的酸性质子由金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等)配价时所形成的盐。还包括氨基酸的盐(如精氨酸盐等)以及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(见例如Berge等，1977，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
如本文所用，术语“磷酸酯基”和“膦酸酯基”分别指具有以下结构的部分：
Figure BPA00001408988700401
术语“盐”和“水合物”是指将有利地影响化合物的物理和药代动力学性质(如溶解度、可口性、吸收、分布、代谢和排泄)的化合物的水合形式。本领域的技术人员在选择时可考虑的实际上更实用的其它因素，包括所得原料药的原材料成本、结晶容易度、收率、稳定性、溶解度、吸湿性、流动性和可制造性。
如本文所用，术语磺酰胺基涵盖具有结构的基团。
如本文所用，术语“磺酸酯基”涵盖具有结构
Figure BPA00001408988700403
的基团，
其中RS选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷酰基或C1-C10烷氧羰基。
如本文所用，术语“磺酰基”涵盖具有结构
Figure BPA00001408988700411
的基团。
如本文所用，“取代的磺酰基”涵盖具有结构
Figure BPA00001408988700412
的基团，包括但不限于烷基磺酰基和芳基磺酰基。
如本文所用，术语“硫羰基”是指其中氧原子已经被硫置换的羰基。
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基、氨基和氧代基。
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。两个RN可与其所附接的C、O、N或S一起形成5至7元环，该环任选地含另外的杂原子。
本发明化合物可用于抑制或降低HCV的活性，特别是HCV的NS5A蛋白的活性。在这些情况下，NS5A蛋白活性的抑制和降低是指相对于细胞或受试者未经试验化合物处理的对照实验而言所测得的活性程度较低。在特定的方面中，所测活性的抑制或降低为至少10％的降低或抑制。本领域的技术人员将理解，将所测活性降低或抑制至少20％、50％、75％、90％或100％或其间任何数值对于特定应用而言是优选的。
在第一方面，提供了式I化合物：
A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BPA00001408988700422
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、-(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure BPA00001408988700431
任选地在苯基残基上包括1或2个氮作为杂原子，
杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
杂芳基的氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，
a和b独立地为1、2或3，
c和d独立地为1或2，
n和p独立地为0、1、2或3，
k为0、1或2，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
其中对于各A和A′，B可附接到A和A′的任一侧上，使得在A或A′为
Figure BPA00001408988700441
的实例中，A-B-A′可为以下的任一者：
Figure BPA00001408988700442
Figure BPA00001408988700443
B为Q或Q——Q，其中各Q独立地选自环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，前提是当B为Q——Q时，仅一个Q为六元芳环，并且前提为如果B为Q——Q，则任何多环的Q仅通过多环中的一个环与分子的其余部分连接；
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中，
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc、Rd、Re和Rf中的每一者可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
本发明的化合物包括I的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第一方面的第一实施方案中，各Q任选独立地由一种或多种取代基取代，各取代基独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，并且如果Q不为芳族，则其任选地由氧代基取代。
在第一方面的第二实施方案中，各Q任选独立地由-CN、-OCF3、-OCHF2、-CF3或-F取代。
在第一方面的第三实施方案中，B选自
Figure BPA00001408988700461
Figure BPA00001408988700463
为二价芳基或杂芳基，其可为具有不同连接模式的多环；
V为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0；
各r和s独立地为0、1、2、3或4；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
各Rb独立地为C1-C12烷基、羟基、卤素或氧代基。
在第一方面的第四实施方案中，
Figure BPA00001408988700471
在存在时选自
Figure BPA00001408988700472
其中*表示与化合物其余部分的附接点，并且各苯基残基任选地包括1或2个氮作为杂原子。
在第一方面的第五实施方案中，各Ra在存在时独立地为-CN、-OCF3、-OCHF2、-CF3或-F。
在第一方面的第六实施方案中，A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-和杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BPA00001408988700474
Figure BPA00001408988700475
在第一方面的第七实施方案中，A和A′独立地选自单键、
Figure BPA00001408988700482
在第一方面的第八实施方案中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第九实施方案中，Rc与Rd或Re与Rf中的一者或两者任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第一方面的第十实施方案中，Rc与Rd连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001408988700491
Figure BPA00001408988700492
Figure BPA00001408988700493
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第一方面的第十一实施方案中，Re与Rf连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001408988700495
Figure BPA00001408988700496
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在本发明的第二方面，化合物如式III所示：
Figure BPA00001408988700501
A选自
Figure BPA00001408988700503
A′选自单键、
Figure BPA00001408988700504
Figure BPA00001408988700505
Figure BPA00001408988700512
-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基；
Figure BPA00001408988700513
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
r选自0、1、2、3或4。
本发明的化合物包括III的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第一实施方案中，A′为
Figure BPA00001408988700514
-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-或-(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-。
在第二方面的第二实施方案中，A′为
在第二方面的第三实施方案中，化合物如式IIIa所示：
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIa的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第二方面的第四实施方案中，化合物如式III所示，其中A′选自
Figure BPA00001408988700523
在第二方面的第五实施方案中，化合物如式IIIb所示：
Figure BPA00001408988700531
A选自
Figure BPA00001408988700533
A′选自
Figure BPA00001408988700534
X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IIIb的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在本发明的第三方面，化合物如式IV所示：
Figure BPA00001408988700541
其中
A和A′独立地选自单键、
Figure BPA00001408988700543
-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-和-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-，其中：RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基；
Figure BPA00001408988700544
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
各Rb独立地为C1-C5烷基、羟基、卤素或氧代基；
s为0、1、2、3、4、5或6；且
X1和X2各自独立地为C或N。
本发明的化合物包括IV的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第一实施方案中，A和A′各自独立地为或-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-。
在第三方面的第二实施方案中，化合物如式IVa所示：
本发明的化合物包括IVa的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第三方面的第三实施方案中，化合物如式IVb所示：
Figure BPA00001408988700561
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括IVb的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在本发明的第四方面，化合物如式V所示：
Figure BPA00001408988700562
其中
A和A′独立地选自单键、
Figure BPA00001408988700563
Figure BPA00001408988700564
Figure BPA00001408988700571
-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-和-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-，其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基；
X3选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2-O-、-NR1-和-CH2-NR1-，其中R1选自氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基；
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
r为0、1、2、3或4。
本发明的化合物包括V的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第四方面的第一实施方案中，A和A′各自独立地为
Figure BPA00001408988700581
或-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-。
在第四方面的第二实施方案中，化合物如式Va所示：
Figure BPA00001408988700582
本发明的化合物包括Va的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第四方面的第三实施方案中，化合物如式Vb所示：
Figure BPA00001408988700583
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
本发明的化合物包括Vb的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在本发明的第五方面，化合物如式VI所示：
Figure BPA00001408988700591
，其中
各
Figure BPA00001408988700592
独立地为二价芳基或杂芳基，其可为具有不同连接模式的多环；
各r独立地为0、1、2、3或4；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BPA00001408988700601
Figure BPA00001408988700602
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure BPA00001408988700603
任选地在苯基残基上包括1或2个氮作为杂原子，
杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
杂芳基的氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，
a和b独立地为1、2或3，
c和d独立地为1或2，
n和p独立地为0、1、2或3，
k为0、1或2，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，和
其中对于各A和A′，B可附接到A和A′的任一侧上，使得在A或A′为
Figure BPA00001408988700611
的实例中，A-B-A′可为以下的任一者：
Figure BPA00001408988700612
Figure BPA00001408988700613
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc、Rd、Re和Rf中的每一者可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8-起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
本发明的化合物包括VI的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在第五方面的第一实施方案中，各
Figure BPA00001408988700631
独立地选自
Figure BPA00001408988700632
Figure BPA00001408988700633
其中*表示与化合物其余部分的附接点，并且各苯基残基任选地包括1或2个氮作为杂原子。
在第五方面的第二实施方案中，A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BPA00001408988700634
Figure BPA00001408988700635
在第五方面的第三实施方案中，A和A′独立地选自单键、
Figure BPA00001408988700636
Figure BPA00001408988700637
Figure BPA00001408988700641
在第五方面的第四实施方案中，A和A′各自独立地为
Figure BPA00001408988700642
或-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-。
在本发明的第六方面，在第二至第五方面的任何化合物中，Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中，
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
第六方面的第一实施方案中，Rc与Rd或Re与Rf中的一者连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
第六方面的第二实施方案中，Rc与Rd以及Re与Rf均连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
在第六方面的第三实施方案中，Rc与Rd连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001408988700651
Figure BPA00001408988700652
Figure BPA00001408988700653
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在第六方面的第四实施方案中，Re与Rf连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure BPA00001408988700654
Figure BPA00001408988700655
Figure BPA00001408988700656
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
在本发明的第七方面，如果存在于第二至第六方面中任一者的化合物中，则各Ra独立地为-CN、-OCF3、OCHF2、-CF3或-F。
在本发明的第八方面，如果存在于先前方面中任一者的任何化合物中，则Y和Y′之一为N。
在第八方面的第一实施方案中，Y和Y′均为N。
在本发明的第九方面，任何先前方面中的Z和Z′各为1-3个氨基酸。
在第九方面的第一实施方案中，氨基酸呈D构型。
在本发明的第十方面，任何先前方面中的Z和Z′各自独立地选自-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第一实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第二实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第三实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第四实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第五实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第六实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第七实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第八实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第九实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81。
在第十方面的第十实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81。
在第十方面的第十一实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81。
在第十方面的第十二实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81。
在第十方面的第十三实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十四实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十五实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十六实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十七实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十八实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第十九实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
在第十方面的第二十实施方案中，Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8，其中R7和R8一起形成4-7元环。
在本发明的第十一方面，化合物如式VII所示：
Figure BPA00001408988700681
Figure BPA00001408988700682
可包括1或2个氮作为杂原子，
r为0至4，
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
A和A′独立地选自
Figure BPA00001408988700683
Figure BPA00001408988700684
-(CR2)n-O-(CR2)p-和-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-，其中，
如果A或A′为杂芳基，则其任选地由选自以下的一个或多个取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，且
n和p独立地为0、1或2，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
对于各A和A′，可附接到A和A′的任一侧上，使得在A或A′为的实例中，
Figure BPA00001408988700693
可为以下的任一者：
Figure BPA00001408988700694
Figure BPA00001408988700695
B′为
Figure BPA00001408988700701
其中，
B′任选地由1至4个取代基取代，各取代基独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基、氨基和氧代基，
Xa选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-CH2-O-、-NR1-和-CH2-NR1-其中R1选自氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，且
Xb为C或N；
X和X′均存在或不存在，并且在存在时独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
本发明的化合物包括VII的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在本发明的第十二方面，化合物如式VIII所示：
Figure BPA00001408988700711
其中：
B′选自
Figure BPA00001408988700712
Figure BPA00001408988700713
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基；
各R8独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81、-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基；且
各R4独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基。
本发明的化合物包括IX的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在本发明的第十三面，化合物如式IX所示：
Figure BPA00001408988700721
B′选自
Figure BPA00001408988700722
Figure BPA00001408988700723
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基；
各R8独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81、-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基；且
各R4独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基。
本发明的化合物包括IX的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在本发明的第十四方面，化合物如式X所示：
Figure BPA00001408988700731
B′选自
Figure BPA00001408988700741
Figure BPA00001408988700742
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基；
各R8独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81、-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基；且
各R4独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基。
本发明的化合物包括X的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在本发明的第十五方面，化合物如式XI所示：
其中：
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
Xa选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-CH2-O-、-NR1-和-CH2-NR1-，其中R1选自氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基、
各R8独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81、-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基；且
各R4独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基。
本发明的化合物包括XI的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
在本发明的其它方面，提供了式XII的化合物：
Figure BPA00001408988700761
A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-C(O)-(CR2)p-、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure BPA00001408988700762
Figure BPA00001408988700763
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure BPA00001408988700771
任选地在苯基残基上包括1或2个氮作为杂原子，
杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
杂芳基的氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，
a和b独立地为1、2或3，
c和d独立地为1或2，
n和p独立地为0、1、2或3，
k为0、1或2，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
其中对于各A和A′，B可附接到A和A′的任一侧上，使得在A或A′为
Figure BPA00001408988700781
的实例中，A-B-A′可为以下的任一者：
Figure BPA00001408988700782
B选自
Figure BPA00001408988700784
Figure BPA00001408988700785
为二价芳基或杂芳基，其可为具有不同连接模式的多环；
V为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0；
X1为CH2、NH、O或S，
各Y1独立地为CH或N，
各r和s独立地为0、1、2、3或4；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
各Rb独立地选自C1-C12烷基、羟基、卤素和氧代基；
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc、Rd、Re和Rf中的每一者可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，且其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8，-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
本发明的化合物包括XII的药学上可接受的盐及其光学纯对映体、外消旋体或非对映混合物。
通过下文中多种合成方案中所述的合成路线和程序来制备本发明的化合物。下文方案中示出的合成路线是出于说明目的而公开，并且不应解释为所例示化合物的制备方法受任何其它方法的限制。本领域的技术人员将意识到，多种方法可用于制备本发明的化合物。这些化合物可通过包括化学领域中已知的用于制备结构类似化合物的方法在内的多种方法来制备或通过本文所述的新颖方法来制备。一种普遍策略包括构建中心骨架，随后或同时使两端逐渐发生官能团转化。为了使两端的官能化不同，采用一些正交官能团保护和脱保护策略(T.W.Greene & P.G.M.Wutts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第3版，1999年)。另一合成策略需要单独构建分子的两半，并使其在合成结束时偶合。交叉偶合技术采用如菌头(Sonogashira)、铃木-宫浦(Suzuki-Miayura)或斯蒂尔(Stille)反应的条件来连接碳-碳键。对于经由碳-氮键连接的骨架核而言，其合成通常利用亲核芳族取代反应、布赫瓦尔德(Buchwald)和Ma交叉偶合反应。核任一端的官能团(通常为氨基和羧基)通常经正交保护，以允许在需要时可选择性地进一步操作。
本申请的全文中使用下列缩写：
Figure BPA00001408988700811
Figure BPA00001408988700831
实施例1-一般合成
方案1-1
方案1-1和1-2示出制备芳基-碳环中心骨架(B)的各种方法以及如何不同地构建分子的两端，以便对分子的任一端进行选择性官能化。
Figure BPA00001408988700851
方案1-2
Figure BPA00001408988700861
方案1-3
方案1-3概述了经由碳-氮键连接的核结构的制备。使用若干方法中的一种实现氮芳基化。在一实施方案中，A-17中的苯乙酮部分和V基团可相继转化成例如A-18中的溴酮，以进一步引入A-19部分。A-15和A-16之间偶合成A-17代表亲核芳族取代方法。所采用的其它方法包括布赫瓦尔德或Ma偶合(J.Org.Chem.2005，70，164)，如A-15与A-20偶合成B-6、A-15与A-22偶合成B-7、A-21与A-22偶合成B-8。当V为羧酸酯时，其可经由酰胺键延伸。以B-6为实例，羧酸酯可进行Curtis重排以生成胺，其又可转化为酰胺(B-6至B-9)。作为另外一种选择，当与受保护形式的吡咯烷-2-基甲胺反应时，羧酸酯可水解并转化成B-10。此方案中所概述的方法在本文所述的其它方案中进一步进行描述。
Figure BPA00001408988700871
方案1-4
方案1-4示出使用骨架B-1作为实例用于其它官能团转变的一些方式。以适当保护的B-1为起始物质，可同时移除氮保护基P和P′，得到B-1a。当在标准肽偶合条件(如HATU和叔胺碱(如Hünig碱))下以适当保护的氨基酸一起处理B-1a时，得到双重偶合产物B-1b。通常，P是指如-Boc-、Cbz-、Troc-等的保护基。P还可为旨在用于此位置的其它烷基、酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基。当P为一种可移除基团时，将其移除后，游离氨基可进一步衍生化为B-1c。封端基团的定义为P和P′。在B-1向B-1d的转化的情况下，可选择性地移除保护基P和P′，以释放B-1的两个氨基中的一者。本领域的技术人员将理解，可脱除P′基团保护，同时保留P基团，以得到如B-1d等的替代结构。B-1d的游离氨基与另一适当官能化的氨基酸偶合，得到B-1e。当重复此选择性脱保护和官能化的方法时，得到化合物B-1f。B-1f中新引入的氨基酸可与分子左侧上的残基相同或不同。由B-1f可制备具有不同官能化末段的多种化合物(具有通式B-1g)。
在另一个实施例方案中，以下方案描述用于构建所要求骨架的若干关键中间体。
方案1-5
采用基于L-脯氨酸-的结构作为实例的方案1-5描述了若干关键咪唑中间体的合成，这些咪唑中间体用于构建本发明中各种更高级的中间体(参考文献：a.Polyhedron 2005，24，2625，b.WO2008/021927)。可容易购得的L-脯氨醛通过在氢氧化铵存在的情况下与乙二醛反应而转化成咪唑A-24。最佳经由两步骤程序实现单卤化(溴化或碘化)，即非选择性二卤化，随后选择性移除两个卤原子中的一者，得到A-26。为了促进进一步官能化，优选地通过SEM或其它保护基保护咪唑部分。保护过程产生保护基的区域异构体的混合物。然而，此类混合物通常不会影响中间体进行进一步反应的反应性，并且在移除保护基后会变成一种化合物。使用碘咪唑或溴咪唑中间体A-27在所示条件下转化成对应的硼酸酯A-28，或使用已知促进类似转化的条件进行该转化。当同一中间体A-27经受菌头偶合条件时，在随后用碱处理后，得到乙炔化合物A-28。方案1-1中示出将中间体用作合成芳基咪唑中间体(如A-1和B-3)的替代方法。如下列方案中所示，可以许多其它方式来使用这些通用结构单元。
Figure BPA00001408988700891
方案1-6
在另一实施方案中，采用方案1-6中所述的路线合成芳基-咪唑和苯并咪唑结构单元(参见J.Med.Chem.2008、51，5109；2006，49，3774；和2002，45，5556)。本领域的技术人员将认识到，苯基、脯氨酸和氮上的保护基可被置换，以在指定的位置实现所需的官能度。
Figure BPA00001408988700892
方案1-7
在另一实施方案中，采用方案1-7中所述的路线合成方案1-1中用于合成如B-1至B-4及其它骨架的结构单元。以二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯为起始物质制备A-1a，将甲酯基团中的一者选择性水解成酸，该酸又转化为溴基，得到4-溴二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯。4-溴二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯与取代的苯之间的弗瑞德-克来福特反应得到A-1a(参见J.Org.Chem.1970，35，917)。类似地制备化合物A-1b。制备含环己基的化合物(如A-1b和A-1b′)的另一种方法是通过三叶酸乙烯酯与苯基硼酸酯(或硼酸)之间的交叉偶合反应进行。字母V表示羧酸酯基(如乙氧羰基或受保护的氨基)，或可为可进一步官能化的另一官能团。偶合步骤后，所得苯乙烯基可保留(A-1b′)或可在氢化条件下饱和，得到A-1b。可通过类似路线制备环戊基类似物A-1c。四碳类似物按照如下所示的次序制备。
实例化合物的合成
下列实例提供了用于制备本发明化合物的示例性合成方法。本领域的技术人员将理解其它方法也适用。可通过常规的有机合成、使用本领域中熟知的起始物质、试剂和反应制备本发明的化合物。
下文所用试剂和溶剂可得自如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)的商业来源。在Bruker 400MHz或500MHz NMR波谱仪上记录1H-NMR谱。将显著的峰以下列顺序列表：多重性(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)、以赫兹(Hz)计的偶合常数及质子数。在Hewlett-Packard 1100 MSD电喷雾质谱仪上采用用于样品递送的HP1 100 HPLC来进行电喷雾离子化(ESI)质谱分析。质谱结果以质量与电荷的比例、然后以各离子的相对丰度(括号内)或含最常见原子同位素的M+H(或如所示M-H)离子的单独m/z值来报告。在所有情况下，同位素图谱与预期化学式对应。通常，将分析物以0.1mg/mL溶解于甲醇中，并将5微升与递送溶剂一起注入自100至1500道尔顿扫描的质谱仪中。可使用乙腈/水梯度液(10％-90％)(含0.1％甲酸的水中的乙腈)作为递送溶剂，以正ESI模式分析所有化合物。也可使用乙腈/水中的2mM NH4OAc作为递送溶剂，以负ESI模式分析下文提供的化合物。采用配备有手性HLPC柱(ChiralPak AD，4.6mm×150mm)的Hewlett-Packard Series 1050系统并采用以5∶95异丙醇-己烷作为流动相的等度洗脱来测定对映体纯度。
使用来自Cambridge Soft Inc.的ChemDraw程序命名化合物。
实施例2-式IVb化合物的合成
可通过方案2-1和2-2制备式IVb化合物。
Figure BPA00001408988700921
Figure BPA00001408988700931
Figure BPA00001408988700941
方案2-3
步骤a：参见方案2-3，根据以下J.Med.Chem.2007，50，6706中所述的程序制备化合物1。
步骤b：用过量二噁烷中的4N HCl处理化合物1(1.0g，2.82mmol)在二氯甲烷中的样品。按照LCMS所示完成Boc基团的移除后，将溶剂移除，并将残留物在真空下干燥。将此物质溶于乙腈(6mL)中，并在室温下用(1H-吡唑-1-基)亚甲基二氨基甲酸叔丁酯(2)(1.01g，3.2mmol)和DIPEA(0.60g，4.65mmol)处理过夜。将溶剂蒸发除去，并通过硅胶柱色谱法(用由不同比例的EtOAc与己烷组成的梯度液洗脱)纯化，得到化合物3(0.59g，71％收率)。
步骤c：在室温下，将3(1.34g，2.69mmol，来自组合操作)在THF(5mL)中的溶液用过量二噁烷中的4N HCl处理过夜。通过蒸发移除溶剂，并将残留物在高真空下进一步干燥。将一份此脱除Boc的物质(0.3g，1.0mmol)溶于THF(4mL)和水(0.34mL)中。向此混合物中添加K2CO3(0.27g，2.02mmol)，然后添加溴酮化合物4(0.33g，1.01mmol，根据已公开的程序制备)。将全部混合物加热回流过夜。冷却后，向反应混合物中添加CH2Cl2，并分别用H2O和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc中的1-3％MeOH洗脱)纯化，得到5(0.32g)。
步骤d：在氩气氛中于80℃下，将化合物5(0.2g，0.38mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.12g，0.46mmol)、醋酸钾(0.11g，1.1mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30mg，0.038mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物搅拌17小时。随后，过滤反应混合物。将滤饼用EtOAc(5mL×3)洗涤。将滤液用H2O洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物6(0.14g)。
步骤e：在氩气氛中于室温下，向化合物6(0.640g，1.1mmol)在二噁烷(24mL)和水(2.4mL)中的溶液里依次添加(S)-2-(5-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.10g，2.22mmol)、NaHCO3(0.37g，3.66mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(90mg，0.11mmol)。在氩气氛中于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体化合物8(0.2mg)。
步骤f：在室温下，将化合物8(34mg)用二噁烷中的4N HCl(0.5mL)处理过夜，以移除Boc基团和SEM基团。在氢解条件(Pd/C，H2)下移除Cbz基团。
步骤g：将化合物9(29mg，0.05mmol)用THF/DMF(0.5mL/0.5mL)中的N-Moc-D-Phg-OH(20.6mg，0.11mmol)、DMTMM(42mg，0.15mmol)和DIPEA(52mg，0.42mmol)处理，得到化合物10。LC-MS(ESI)：m/z 829(M+H)+。
方案2-4
步骤a：参见方案2-4，向1(1当量，0.2M)在CH2Cl2中的搅拌溶液里添加DIPEA(1.2当量)。将反应烧瓶用冰水浴冷却，并经10分钟的时间缓慢添加TMSOTf(1.1当量)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌，直至按TLC测定的硅烷化结束(1.5小时)。经10分钟添加PTT(THF中1M，1.05当量)。将反应物在室温下搅拌直至按TLC判断的溴化结束(30分钟)。将反应物以1/1(v/v)的比例在CH2Cl2与NaHCO3之间分开。将水相用CH2Cl2(2×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物2不经进一步纯化便进行使用。
步骤b：向2(1当量，0.3M)和N-Cbz-L-Pro-OH(1当量)在MeCN中的搅拌溶液里添加DIPEA(1.2当量)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩至干燥。将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝100/0至70/30(v/v)，5级梯度液)纯化，得到3。
步骤c：向4(1当量，03M)和N-Boc-L-Pro-OH(1当量)在MeCN中的搅拌溶液里添加DIPEA(1.2当量)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物浓缩至干燥。将所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝100/0至70/30(v/v)，5级梯度液)纯化，得到5。
步骤d：将氮气流鼓泡通过可密封反应管中5(1当量，0.3M)在邻二甲苯中的溶液达10分钟。将NH4OAc(10当量)添加到溶液中。将反应管密封，并置于150℃的油浴中。将反应物在此温度下搅拌1小时，然后冷却至室温。将反应管小心打开，并将其内容物以1∶1(v/v)的比例在Na2CO3水溶液与CH2Cl2/MeOH(10/1(v/v))之间分开。将各层分离，并用CH2Cl2/MeOH(10/1)萃取水相，直至萃取物不含任何uv活性组分(如TLC所测定)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝50/50，20/80和0/100，然后为MeOH/EtOAc＝1/99(v/v))纯化，得到6。
步骤e：向6(1当量)在EtOH/AcOH(1/1，v/v)中的溶液里添加碳载Pd(OH)2(10％)。用橡胶隔片密封反应烧瓶后，将系统抽空，并以1大气压H2(2×)回填。将经剧烈搅拌的反应物于H2(1大气压)中在室温下搅拌16小时。将混合物通过CELITETM545垫(用EtOH预洗涤)过滤，并将分离的固体用EtOH(5×)洗涤。将滤液浓缩，得到粗产物7。通过将粗产物溶解于H2O，然后用2N NaOH水溶液将pH调节至～13来移除残留的AcOH。将产物用CH2Cl2萃取，直至萃取物不含7。粗产物不经进一步纯化便进行使用。
步骤f：向7(1当量，0.3M)和3(1当量)在DMSO中的溶液里添加DIPEA(1.2当量)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后在30℃下搅拌16小时。然后将反应物以1∶1(v/v)的比例在Na2CO3水溶液与CH2Cl2/MeOH(10/1(v/v))之间分开。分离各层，并将水相用CH2Cl2/MeOH(10/1(v/v))萃取，直至萃取物不含任何UV活性组分。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝33/67至0/100(v/v)，5级梯度液)纯化，得到8。
步骤g：将氮气流鼓泡通过可密封反应管中8(1当量，0.3M)在邻二甲苯中的溶液达10分钟。将NH4OAc(10当量)添加到溶液中。将反应管密封，并置于150℃的油浴中。将反应物在此温度下搅拌1小时，并冷却至室温。小心打开反应管，并将其内容物以1∶1(v/v)的比例在Na2CO3水溶液与CH2Cl2/MeOH(10/1(v/v))之间分开。分离各层，并将水相用CH2Cl2/MeOH(10/1(v/v))萃取，直至萃取物不含任何UV活性组分。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝25/75至0/100(v/v)、然后为MeOH/EtOAc 1/99至3/97(v/v))纯化，得到9。
步骤h：向9(1当量)在纯EtOH中的溶液里添加碳载Pd(10％，50％H2O)。用橡胶隔片密封反应烧瓶后，将系统抽空，并以1大气压H2(2×)回填。将经剧烈搅拌的反应物于H2(1大气压)中在室温下搅拌4小时。将混合物通过CELITETM545垫(用EtOH预洗涤)过滤，并将分离的固体用EtOH(5×)洗涤。将滤液浓缩，得到粗产物10，其不经进一步纯化便进行使用。
步骤i：向10(1当量，0.1M)和N-Moc-D-Phg-OH(1当量)在DMF中的搅拌溶液里依次添加DMTMM(1当量)和DIPEA(1当量)。将反应物在室温下搅拌1小时，并将其以1/1(v/v)的比例在Na2CO3水溶液与CH2Cl2/MeOH(10/1)之间分开。分离各层，并将水相用CH2Cl2/MeOH(10/1)萃取，直至萃取物不含任何UV活性组分。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。通过分段蒸馏(bulb-to-bulb distillation)、使用温和加热来移除残留的DMF。将剩余的粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝25/75、10/90、0/100(v/v)，然后为MeOH/EtOAc＝1/99 to 3/97(v/v))纯化，得到11。
步骤j：将化合物11(1当量)用THF(7mL/mmol 11)处理，然后缓慢添加二噁烷中的4N HCl(14mL/1mmol 11)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物浓缩至干燥，得到12。
步骤k：向12(1当量，0.1M)和N-Boc-D-Phg-OH(1当量)在DMF中的搅拌溶液里依次添加DMTMM(1当量)和DIPEA(1当量)。将反应物在室温下搅拌1小时。将粗反应混合物在C18-Luna制备性HPLC柱(H2O-MeCN，0.1％HCO2H)上纯化，得到白色固体化合物13。
步骤l：将化合物13(1当量)用THF(7mL/mmol)处理，然后缓慢添加二噁烷中的4N HCl(14mL/1mmol 13)。将反应物在室温下搅拌3小时。将反应物浓缩至干燥，得到14。
步骤m：向14(1当量，0.1M)和环丙烷羧酸(1当量)在DMF中的搅拌溶液里依次添加DMTMM(1当量)和DIPEA(1当量)。将反应物在室温下搅拌，直至如LC-MS测定的反应结束。将粗反应混合物在C18-Luna制备性HPLC柱(H2O-MeCN，0.1％HCO2H)上纯化，得到白色固体化合物15。1H NMR(CDCl3，300MHz)d 7.37-7.49(m，12H)、7.22(br s，1H)、7.19(br s，1H)、7.16(s，1H)、6.84(d，J＝6.0Hz，1H)、6.27(d，J＝0.5Hz，1H)、5.94(br d，J＝6.0Hz，1H)、5.58(d，J＝6.0Hz，1H)、5.39(d，J＝6.5Hz，1H)、5.24-5.30(m，2H)、3.70-3.82(m，2H)、3.68(s，3H)、3.14-3.35(m，6H)、2.88(br m，1H)、2.65-2.78(m，2H)、1.75-2.15(m，10H)、1.47(m，1H)、0.97(m，2H)、0.79(m，2H)。LC/MS(ESI)m/z 430.9[(M+2H)/2]+。HPLC：Agilent EclipseXDB-C18 4.6×150mm，5μm；经15分钟5％-100％B；A＝H2O+TFA(0.1％)，B＝MeCN+TFA(0.1％)；254nm；20μL注射体积。RT＝8.17分钟；97％纯度。
Figure BPA00001408988701011
步骤a：参见方案2-6，在-78℃下，经10分钟向AlCl3(19.5g，146mmol)在CS2(40mL)中的悬浮液里缓慢添加乙酰氯(10.4mL，146mmol)。将混合物剧烈搅拌15分钟，并经20分钟滴加环己烯(10g，122mmol)。将混合物在-20℃下搅拌30分钟。将溶剂移除，并将残留物重新溶解于苯中。将混合物在40-50℃下加热3-4小时，冷却至室温，并倒入冰和HCl(1N)的混合物中。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层浓缩，并在柱(己烷∶乙酸乙酯，8∶2)上纯化，得到1-(4-苯基环己基)乙酮(A1)(9g，37％收率)。
步骤b：在0℃下，经30分钟向AlCl3(5.9g，54mmol)在DCM(200mL)中的溶液里滴加1-(4-苯基环己基)乙酮(DCM中9g)和乙酰氯(10.4mL，146mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，并在45℃下加热4小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰-HCl(1N)中。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层合并，浓缩，并在柱(己烷∶乙酸乙酯，8∶2)上纯化，得到1-(4-(4-乙酰基环己基)苯基)乙酮(A2)，为两种异构体的混合物(5g，46％收率)。
步骤c：在0℃下，向1-(4-(4-乙酰基环己基)苯基)乙酮(A2)(900mg，3.7mmol)在MeOH(20mL)中的溶液里滴加溴(993μL，8.1mmol)，并将反应混合物在5℃下搅拌3小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭，并将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合并萃取物并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1(v/v))纯化，得到2-溴-1-(4-(4-(2-溴乙酰基)环己基)苯基)乙酮(A3)(400mg，27％收率)。
步骤d：向N-Cbz-L-Pro-OH(1.36g，5.47mmol)在乙腈(10mL)中的溶液里添加乙腈中的三乙胺(762μL，5.47mmol)和2-溴-1-(4-(4-(2-溴乙酰基)环己基)苯基)乙酮(A3)(1g，2.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂移除，并将产物用乙酸乙酯(3×)稀释，用NaHCO3(100mL)和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂移除后，将粗产物(S)-1-苯甲基2-(2-(4-(4-(2-((S)-1-(苯甲氧羰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙酰基)环己基)苯基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(A4)(2.5g)直接用于下一步骤。
步骤e：将(S)-1-苯基2-(2-(4-(4-(2-((S)-1-(苯甲氧羰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙酰基)环己基)苯基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(A4)(3.0g，4.06mmol)在邻二甲苯(25mL)、乙酸铵(3.76g，48.7mmol)和二异丙基乙胺(48.7mmol)中的溶液置于耐压管中。将管密封，加热至140℃达4小时，冷却至室温。将挥发性组分在真空中移除，并将残留物在水与CH2Cl2之间分开。将有机相干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(CH2Cl2/MeOH＝9/1(v/v))纯化，得到(S)-苯基2-(4-(4-(4-(4-((S)-1-(苯甲氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环己基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(A5)，为黄色残留物(200mg)。
步骤f：将(S)-苯基2-(4-(4-(4-(4-((S)-1-(苯甲氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环己基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(A5)(200mg)和Pd/C(20mg)在MeOH(20mL)中的溶液用H2净化。将反应物在氢气鼓泡的情况下搅拌48小时，在CELITETM上过滤并浓缩。残留物2-((S)-吡咯烷-2-基)-4-(4-(4-(4-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环己基)-1H-咪唑(A6)不经进一步纯化便直接用于下一步骤。
步骤g：向2-((S)-吡咯烷-2-基)-4-(4-(4-(4-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)环己基)-1H-咪唑(A6)(300mg，0.715mmol)在DMF(20mL)中的溶液里添加N-Boc-L-Val-OH(432mg，1.72mmol)、HATU(654mg，1.72mmol)和二异丙基乙胺(590μL，3.58mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下移除。将粗产物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝9/1(v/v))和制备性TLC纯化，得到白色固体A7(500mg)。LC-MS(ESI)：m/z 829(M+H)+。
Figure BPA00001408988701041
步骤a：参见方案2-7，在-78℃下，经10分钟向AlCl3(1.58g，12mmol)在DCM(30mL)中的悬浮液里滴加1-(4-苯基环己基)乙酮(A1′)(DCM中1g，5.0mmol)和溴乙酰溴(0.65mL，7.5mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，并在40-50℃下加热3小时，冷却至室温，并倒入冰和HCl(1N)的混合物中。收集有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层在旋转蒸发器上浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝8/2(v/v))纯化，得到所需的反式异构体A2′(1g，62％收率)以及少量顺式异构体。
步骤b：向N-Cbz-L-Pro-OH(7.4g，29.7mmol)在乙腈(30mL)中的溶液里添加乙腈中的三乙胺(5.2mL，37mmol)和A2′(8g，24.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂移除，并将产物用乙酸乙酯(3×)萃取，用NaHCO3(200mL)和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂移除后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1(v/v))纯化，得到纯A3′，为淡黄色油状物(8g，66％收率)。
步骤c：在-78℃下，向圆底烧瓶中的A3′(20.0g，40.7mmol)和二乙基异丙胺(20mL)在DCM(200mL)中的溶液里添加三氟甲磺酸三甲硅烷酯(TMSOTf，20mL，122mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。向溶液中添加三溴化苯基三甲铵(PTT，16.8g，45mmol)在THF(50mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌2小时，并用饱和NaHCO3溶液淬灭。将混合物在水与CH2Cl2(3×)之间分开，将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/1(v/v))纯化，得到黄色残留物A4′(17g，73％收率)。
采用与自A2′合成化合物A3′类似的程序，以80％的收率由对应溴化物A4′制备化合物A5′。
步骤d：向可密封管中A5′(2.5g，3.5mmol)在邻二甲苯(25mL)中的溶液里添加乙酸铵(4.1g，53mmol)。将混合物密封，并在140℃下加热3小时，然后冷却至室温。将挥发性组分在真空中移除，并将残留物在H2O与CH2Cl2之间分开，并将有机相干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得粗物质通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝9/1(v/v))纯化，得到黄色固体A6′(250mg，10％收率)。
步骤e：根据针对类似系统所述的脱保护和酰胺形成操作并重复该过程两次，得到不同官能化的化合物A8′。LC-MS(ESI)：m/z 789(M+H)+。
实施例3-式IX化合物的合成
步骤a：参见方案3-1，通过首先在0℃下将3-苯基环丁烷羧酸(5.3g，30mmol，参考文献：JOC，1962，27，1647)在甲醇(50mL)和亚硫酰氯(2.9mL，39mmol)中的溶液处理0.5小时，然后在室温下过夜，得到3-苯基环丁烷羧酸甲酯A2。将溶剂移除，并将残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水和H2O洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂移除后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1(v/v))纯化，得到3-苯基环丁烷羧酸甲酯(A2)(5.41g，95％收率)。
步骤b：在0℃下，向3-苯基环丁烷羧酸甲酯(A2)(5.41g，28mmol)和AlCl3(9.5g，71mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液里滴加乙酰氯(4mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(100mL)稀释，并用CH2Cl2萃取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到3-(4-乙酰基苯基)环丁烷羧酸甲酯(A3)(6.0g，94％收率)。
步骤c：在0℃下，向3-(4-乙酰基苯基)环丁烷羧酸甲酯(A3)(6.56g，28.2mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液里添加PTT(10.6g，28.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用NaHCO3(100mL)使反应淬灭，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂移除后，将粗产物A4(7.2g，82％收率)直接用于下一步骤。
步骤d：将粗3-(4-(2-溴乙酰基)苯基)环丁烷羧酸甲酯(A4)(8.8g，28.3mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(6.7g，31.2mmol)和三乙胺(4.34mL)在CH3CN中的溶液搅拌2小时。反应结束时，将挥发性组分在真空中移除，并将残留物在H2O与CH2Cl2之间分开。将有机相干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-1-叔丁基-2-(2-(4-(3-(甲氧羰基)环丁基)苯基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(A5)，为无色油状物(10.6g，84％收率)。
步骤e：在140℃下，在密封管中，将酮酯(S)-1-叔丁基-2-(2-(4-(3-(甲氧羰基)环丁基)苯基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(A5)(3.7g，8.76mmol)和NH4OAc(6.75g，87.6mmol)在邻二甲苯(10mL)中的混合物加热1小时。将挥发性组分在真空中移除，并将残留物在H2O与CH2Cl2之间分开。将有机相干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到(S)-2-(4-(4-(3-(甲氧羰基)环丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A6)，为无色油状物(1.76g，47.4％收率)。
步骤f：在0℃下，向化合物(S)-2-(4-(4-(3-(甲氧羰基)环丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A6)(1.76g，41.5mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液里添加LiOH(1M，10.0mL)。搅拌30分钟后，用饱和NH4Cl溶液使反应淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物(S)-3-(4-(2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁烷羧酸(A7)(1.4g，82.4％收率)，其不经进一步纯化便进行使用。
步骤g：在95℃下，将(S)-3-(4-(2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁烷羧酸(A7)(822mg，2mmol)、DPPA(0.53mL，2.4mmol)和三乙胺(0.34mL)在苯甲醇(10mL)中的混合物加热过夜。将挥发性组分在真空中移除，将残留物在H2O与CH2Cl2之间分开。将有机相干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(S)-2-(4-(4-(3-(苯氧基羰基氨基)环丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A8)，为黄色固体(449mg，44％收率)。
步骤h：向(S)-2-(4-(4-(3-(苯氧基羰基氨基)环丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A8)(449mg，0.87mmol)在甲醇(10mL)中的溶液里添加10％Pd/C(50mg)，并将混合物在H2气囊气氛中搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，在不经进一步纯化的情况下得到粗产物(S)-2-(4-(4-(3-氨基环丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A9)(330mg，99％收率)。
步骤i：在室温下，向(S)-2-(4-(4-(3-氨基环丁基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A9)(330mg，0.86mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液里添加N-Boc-L-Pro-OH(204mg，0.95mmol)和DIC(0.2mL)。搅拌过夜后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂移除后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到产物(S)-2-(3-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A10)(294mg，59％收率)。
步骤j：在室温下，向(S)-2-(3-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A10)(100mg，0.173mmol)在THF(8mL)中的溶液里缓慢添加二噁烷中的4N HCl(2mL)。搅拌1.5小时后，将溶剂移除，得到(S)-N-(3-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁基)吡咯烷-2-羧酰胺(A11)，为HCl盐。白色固体不经进一步纯化便用于下一步骤。
步骤k：在室温下，向(S)-N-(3-(4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁基)吡咯烷-2-羧酰胺(A11)(100mg，0.98mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液里添加N-Boc-D-Phg-OH(87mg，0.35mmol)、DIPEA(144μL，0.34mmol)和HATU(134mg，0.35mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物用盐水和H2O洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂移除后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1(v/v))纯化，得到(R)-2-((S)-2-(3-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代基-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(A12)(50mg，34％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 846(M+H)+。
Figure BPA00001408988701111
方案3-2
根据下文描述的程序(如方案3-2中示出的化合物A14的合成)制备具有各种封端基团的式IX的附加实例。
步骤a：在室温下，将THF(10mL)中的方案3-1的产物样品(R)-2-((S)-2-(3-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代基-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯(A13)(222mg，0.262mmol)用二噁烷中的4N HCl(5mL)处理8小时。反应结束时，将溶剂移除，并且所得白色固体(S)-1-((R)-2-氨基-2-苯基乙酰基)-N-(3-(4-(2-((S)-1-((R)-2-氨基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁基)吡咯烷-2-羧酰胺(300mg)不经进一步纯化便用于下一步骤。
步骤b：在室温下，向(S)-1-((R)-2-氨基-2-苯基乙酰基)-N-(3-(4-(2-((S)-1-((R)-2-氨基-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁基)吡咯烷-2-羧酰胺(80mg，0.124mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液里添加环丙基羧酸(22mg，0.26mmol)、DIPEA(0.5mL)和HATU(94mg，0.26mmol)。搅拌过夜后，将反应物用盐水和H2O洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂移除后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1(v/v))纯化，得到(S)-1-((R)-2-(环丙烷羧酰氨基)-2-苯基乙酰基)-N-(3-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(环丙烷羧酰氨基)-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)环丁基)吡咯烷-2-羧酰胺(A14)(25mg)。
实施例4-式V化合物的合成
Figure BPA00001408988701121
方案4-1
步骤a：参见方案4-1，可根据以下文献中公开的条件制备初始结构单元A1、A2、A3和A4。参考文献：1)Chang，H.；Fiesman，W.F.和Petter，R.C.Syn.Comm.2007，37，1267；2)Champans，N.B.；Sotheeswar，S.和Tonyne，K.J.J.Org.Chem.1970，35，917；3)Della，E.W.和Tsanaktisidis，J.Aust.J.Chem.1985，38，1705。
步骤b：向-78℃的新鲜制备的LDA(132mL正丁基锂，己烷中2.5M，51mL二异丙胺)在THF(无水，420mL)、DMPU(200mL)中的溶液里添加-78℃的A1(60g，300mmol)在THF(60mL)中的溶液。搅拌40分钟后，添加1-溴-2-氯乙烷(24.9mL，300mmol)。在-78℃下再搅拌20分钟后，将干冰-丙酮浴移除，并将反应物缓慢暖至室温。再搅拌1小时后，将反应混合物再冷却至-78℃，并添加DMPU(200mL)在THF(420mL)中的溶液。在-78℃下，经由套管向反应混合物中添加另一份新鲜制备的LDA(120mL正丁基锂，己烷中2.5M，THF(无水，420mL)中的47mL二异丙胺)。在-78℃下搅拌1.5小时后，将干冰-丙酮浴移除，并将反应物缓慢暖至室温。5-6小时后，将反应物用饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭并浓缩。将残留物用H2O(480mL)稀释，并用乙酸乙酯/己烷(1∶5(v/v)，3×360mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，然后干燥，过滤并浓缩。将所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝10/1(v/v))纯化，得到A2(35g)。
步骤c：在室温下，向A2(24.7g)在MeOH(310mL)中的溶液里添加H2O(62mL)中的氢氧化钾(6.12g)。将反应物暖至95℃并搅拌过夜。将反应物冷却至室温并浓缩。将残留物用H2O(1000mL)稀释，并用乙酸乙酯/己烷(1∶10，3×400mL)萃取，在浓缩后得到回收的A2(4.8g)。通过浓HCl将剩余的水层酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯/甲醇(10∶1(v/v)，3×500mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到A3(17.8g)。
步骤d：在室温下，向A3(17.8g)在二溴甲烷(1200mL)中的溶液里添加氧化汞(II)。将反应物暖至80℃，并经25分钟滴加溴(6.0mL)。再搅拌3小时后，将反应物冷却至室温，并通过CELITETM垫过滤，用二氯甲烷洗涤，浓缩得到A4(19.8g)。粗产物A4不经进一步纯化便进行使用。
步骤e：在-20℃下，向A4(19.8g)在二氯甲烷(500mL)中的溶液里分若干份添加氯化铝(43g)。然后将反应物暖至0℃。搅拌过夜后，将反应物倒入乙酸乙酯(800mL)、1M HCl(800mL)以及一些冰的混合物中。将乙酸乙酯层分离后，将水层用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水、H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到A5(19.2g)，其不经进一步纯化便进行使用。
步骤f：在-20℃下，向A5(19.2g)在二氯甲烷(500mL)中的溶液里添加乙酰氯(16.8mL)，然后添加氯化铝(43g)。将反应物暖至室温。搅拌过夜后，将反应物倒入乙酸乙酯(800mL)、1M HCl(800mL)以及一些冰的混合物中。分离有机层后，将水层用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水、H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到A6(24g)，其不经进一步纯化便用于下一反应。
步骤g：在室温下，向A6(21g)在MeOH(500mL)和THF(500mL)中的溶液里添加氢氧化锂水溶液(1M，365mL)。搅拌过夜后，将反应物浓缩。将残留物用水(1400mL)稀释，并用二乙醚(3×500mL)、乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机层用氢氧化锂(1M，500mL)萃取。将所有含水的碱性层合并，并通过浓HCl酸化至pH 2，用乙酸乙酯(3×800mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到A7(14.8g)。
步骤h：在室温下，向A7(14.8g)在二氯甲烷(800mL)中的溶液里添加乙二酰氯(5.1mL)。经4小时分三份添加DMF(209μL)。将反应物浓缩并重新溶解于二氯甲烷(500mL)中。在0℃下添加新鲜制备的重氮甲烷(0.3M，500mL)。将反应物缓慢暖至室温。搅拌过夜后，将反应物浓缩，得到粗产物A8(17.8g)。
步骤i：在室温下，向A8(17.8g)在乙酸(250mL)中的悬浮液里滴加溴化氢(乙酸中33％，25mL)。再搅拌1小时后，将反应物通过CELITETM454垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝3/1(v/v))纯化，得到A9(18.5g)。
步骤j：向A9(18.5g)和Cbz-Pro-OH(14.5g)在MeCN中的搅拌溶液里添加Et3N(8.1mL)。将反应物在室温下搅拌过夜并浓缩。将所得粗产物通过乙酸乙酯(1000mL)稀释，并用饱和碳酸钠、盐水、H2O洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到A10(27g)。
步骤k：向A10(10g)在CH2Cl2(400mL)中的搅拌溶液里添加DIPEA(3.4mL)。将反应烧瓶冷却至-20℃，并缓慢添加TMSOTf(3.5mL)。将反应物暖至室温，并搅拌2小时，然后再冷却至-20℃。经10分钟添加THF(30mL)中的PTT(8.0g)。将反应物缓慢暖至室温，并搅拌过夜。将反应物倒入二氯甲烷(500mL)和亚硫酸氢钠(H2O中10％，500mL)的混合物中。将有机层分离，用盐水、H2O洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc＝4/1(v/v))纯化，得到A11(8.7g)。
步骤l：向A11(8.7g)和N-Cbz-L-Pro-OH(3.45g)在MeCN中的搅拌溶液里添加Et3N(2.24mL)。将反应物在室温下搅拌过夜并浓缩。将所得粗产物通过乙酸乙酯(500mL)洗涤，并用饱和碳酸钠、盐水、水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到A12(10.2g)。
步骤m：将A12(6.5g)溶解于密封瓶内的二甲苯(100mL)中。向溶液中添加NH4OAc(14.5g)和N，N-二异丙基乙胺(33mL)。将反应管密封，并置于140℃的油浴中。将反应物在此温度下搅拌1.5小时，然后冷却至室温。将反应管小心打开，并将反应混合物用二氯甲烷稀释。将合并的有机溶液用盐水和H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所得粗产物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/丙酮/28％NH4OH＝100/1/1(v/v/v))纯化，得到A13(3.0g)。
步骤n：向A13(500mg)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液里添加三氟乙酸(5mL)。3小时后，将反应物浓缩至干燥，得到TFA盐，将其溶解于DMF(20mL)中。随后，向溶液中添加DIEA(490μL)、N-Moc-D-Phg-OH(98mg)和氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(DMTMM，156mg)。搅拌一小时后，将反应物用H2O稀释。将悬浮液通过CELITETM545垫过滤，并用H2O洗涤。将滤饼用二氯甲烷冲洗，并浓缩，在不经进一步纯化的情况下得到A14(380mg)。
步骤13。步骤o：向A14(8mg)在甲醇(3mL)中的搅拌溶液里添加10％Pd/C(4mg)和一滴浓HCl。将反应物置于Parr摇动器中，于室温和60psi氢气下摇动12小时。将反应物通过CELITETM545垫过滤，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩至干燥，得到游离胺，将其溶解于DMF(1mL)中。随后，向混合物中添加DIEA(6μL)、N-Moc-Val-OH(1.8mg)和DMTMM(2.8mg)。搅拌一小时后，通过添加水使反应淬灭。将悬浮液通过CELITETM545过滤，并用水洗涤。将滤饼通过二氯甲烷冲洗，并浓缩。将残留物通过制备性HPLC(Phenomenex，C18-Luna柱，H2O-MeCN，0.1％HCO2H)纯化，得到A15(3.0mg，98％纯度)。1H NMR(CDCl3，300MHz)。d 8.01((br s，1H)、7.57(d，J＝8.0Hz，2H)、7.44-7.39(m，5H)、7.31(d，J＝8.0Hz，2H)、7.24(s，1H)、6.75(s，1H)、6.02(br d，J＝7.1Hz，1H)、5.48(br d，J＝5.8Hz，1H)、5.43-5.40(m，2H)、5.34(br d，J＝5.5Hz，1H)、4.15-4.10(m，1H)、3.97-3.95(m，1H)、3.83-3.80(m，1H)、3.71(s，3H)、3.65(s，3H)、3.25-3.22(m，1H)、2.77-2.62(m，2H)、2.35-.20(m，1H)、2.20-2.00(m，4H)、2.05-1.85(br m，16H)、1.03(d，J＝4.4Hz，6H)。
LLC-MS(ESI)m/z：805.3(M+H)+，803.3(M-H)-。HPLC：AgilentEclipse XDB-C18 4.6×150mm，5μm；经15分钟5％-100％B；A＝H2O+TFA(0.1％)，B＝MeCN+TFA(0.1％)；254nm；20μL注射体积。RT＝8.86分钟；98％。
实施例5-其它式I化合物的合成
Figure BPA00001408988701171
方案5-1
Figure BPA00001408988701172
方案5-2
Figure BPA00001408988701181
方案5-3
Figure BPA00001408988701182
方案5-4
步骤a：参见方案5-4，将三氟甲磺酸酯2(0.43g，2.34mmol)、得自上文的硼酸酯3(1.01g，2.3mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(160mg，0.23mmol)在THF(12mL)和Na2CO3水溶液(2M，2.4mL)中的混合物脱气，并用氮气填充。将混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物通过柱色谱法(用乙酸乙酯中的1％甲醇洗脱)纯化，得到化合物4(0.95g，70％收率)。
步骤b：在0℃下，向4(0.95g，1.6mmol)在DCM(32mL)中的溶液里添加二噁烷中的4M HCl。将混合物在0℃下搅拌3小时，暖至室温达1小时。移除溶剂，得到白色固体5。
步骤c：在室温下，将得自上文的5、DMTMM(0.89g，3.2mmol)、三乙胺(1.12mL，8.0mmol)和N-Boc-D-Phg-OH(0.8g，3.2mmol)在THF(16mL)中的混合物搅拌14小时。将反应物用H2O(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩得到残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯(1/1至1/2(v/v)洗脱)纯化，得到6(32mg，14％收率)。LCMS(ESI)：m/z 858(M+H)+。
步骤d：将5(400mg，1.0mmol)和Pd/C(100mg)在甲醇(12mL)中的混合物脱气，并用氢气(60psi)填充。将混合物摇动16小时。将溶液通过CELITETM545垫过滤。将滤液浓缩，得到淡黄色固体7。
步骤e：在室温下，将7(384mg，0.98mmol)、DMTMM(0.51g，1.86mmol)、三乙胺(0.54mL，3.9mmol)和Boc-D-Phg-OH(466mg，1.86mmol)在THF(10mL)中的混合物搅拌14小时。将反应物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯(1/1至1/2(v/v)洗脱)纯化，得到8(0.24g，29％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 860(M+H)+。
Figure BPA00001408988701201
方案5-5
步骤a：参见方案5-5，在0℃下，向8(0.86g，1.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液里添加TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。移除溶剂，得到白色固体9。
步骤b：在-78℃下，向9(90mg，0.14mmol)和三乙胺(95μL，0.68mmol)在THF/DMF(2mL，1/1(v/v))中的溶液里添加氯甲酸吗啉酯(30μL，0.26mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜，用H2O和乙酸乙酯稀释。将有机层用H2O和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩，得到残留物。将残留物通过硅胶柱色谱法(用DCM中的5％甲醇洗脱)纯化，得到10(40mg)。LC-MS(ESI)：m/z 884(M-H)-。
Figure BPA00001408988701211
方案5-6
步骤a：参见方案5-6，为制备化合物1，在0℃下，在5分钟内向喹啉-6-羧酸甲酯(5.61g，30mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液里分四份添加mCPBA(8.1g，36mmol，77％最大纯度)。将所得混合物暖至室温并搅拌2小时。将反应混合物用300mL二氯甲烷稀释，并用Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3溶液、H2O和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩后，得到呈黄色固体的中间体(6.2g，100％收率)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.81(d，1H)、8.59-8.65(m，2H)、8.36(d，1H)、7.86(d，1H)、7.40(d，1H)、3.98(s，3H)ppm。
步骤b：在室温下，向喹啉N-氧化物(6.7g，33mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液里滴加POCl3(30mL)。将反应混合物在密封容器中于50℃下搅拌16小时，然后将其浓缩至干燥。将残留物溶解于二氯甲烷中，并用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，v/v：3/1至1/1)纯化，得到呈白色固体的题示化合物(1.75g，24％收率)，其包含一些未知的杂质。为了分析的目的，通过从EtOAc和己烷中再结晶，得到纯产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.58(d，1H)、8.31(d，1H)、8.20(d，1H)、8.06(d，1H)、7.46(d，1H)、4.00(s，3H)ppm。
步骤c：在80℃下，将1(1.8g，8.1mmol)、异六氢烟酸甲酯2(1.75g，12.2mmol)和K2HPO4(5.64g，32.4mmol)在15mL DMSO中的混合物搅拌20小时。冷却后，将所得混合物在500mL EtOAc与500mL H2O之间分开将有机层用H2O和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。浓缩后，将残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，v/v：3/1至1/1)纯化，得到白色固体化合物3(1.95g，70％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.32(d，1H)、8.11(dd，1H)、7.92(d，1H)、7.65(d，1H)、7.01(d，1H)、4.45-4.55(m，2H)、3.93(s，3H)、3.70(s，3H)、3.10-3.24(td，2H)、2.58-2.68(m，1H)、2.00-2.10(m，2H)、1.75-1.87(m，2H)ppm。
步骤d：在-78℃下，经由套管历时20分钟向3(1.81g，5.5mmol)和氯碘甲烷(2.81mL，38.5mmol)在THF(40mL)中的溶液里添加LDA(预冷却至-78℃，由40mL THF中的10.9mL二异丙胺和28.6mL己烷中的2.5M n-BuLi新鲜制备)。将反应混合物在-78℃下搅拌两小时，然后通过滴加60mL AcOH/THF(v/v：1/1)使其淬灭。将所得混合物升温，并将其在EtOAc与饱和NaHCO3之间分开。将有机层用H2O洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，v/v：2/1至1/1)纯化，得到呈黄色固体的题示化合物4(1.48g，74％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.22(d，1H)、8.15(dd，1H)、7.94(d，1H)、7.68(d，1H)、7.01(d，1H)、4.78(s，2H)、4.61-4.72(m，2H)、4.20(s，2H)、3.10-3.22(td，2H)、2.98-3.12(m，1H)、1.96-2.08(m，2H)、1.67-1.85(m，2H)ppm。
步骤e：在40℃下，将4(1.2g，3.3mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(2.1g，9.9mmol)、DIPEA(2.96mL，19.8mmol)和碘化钾(1.66g，9.9mmol)在MeCN(50mL)中的溶液搅拌14小时。将所有溶剂在真空中移除，将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3中分开。将有机层用H2O和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，v/v：1/1至1/2)纯化，得到黄色固体化合物5(2.21g，93％收率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H)+723.75；(M-H)-721.85。
步骤f：在140℃下，在密封容器中将5(723mg，1.0mmol)、乙酸铵(2.31g，30mmol)和Et3N(4.18mL，30mmol)在二甲苯(30mL)中的混合物搅拌1.5小时。将所有溶剂在真空中移除后，将残留物在二氯甲烷中的5％MeOH和水中分开。将有机层用H2O和盐水洗涤。将水层用二氯甲烷中的5％MeOH萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，NH4OH/丙酮/乙酸乙酯，v/v：1/3/100)纯化，得到化合物6(320mg)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H)+683.7；(M-H)-681.8。
步骤g：在室温下，将6(320mg)在6mL二氯甲烷和TFA(5mL)中的溶液搅拌2小时。将溶剂在真空中移除后，将残留物通过反相制备性HPLC纯化，得到黄色固体化合物7(120mg)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H)+483.5；(M-H)-481.6。
步骤h：向N-Moc-L-Val-OH(8)(77mg，0.44mmol)和HATU(167mg，0.44mmol)在2mL DMF中的溶液里添加DIPEA(0.15mL，1.0mmol)。将所得溶液在室温下搅拌20分钟，然后添加3mL DMF中的7(97mg，约0.2mmol)和DIPEA(0.15mL，1.0mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌2小时，通过LC-MS测定反应的结束。将溶液在EtOAc与水之间分开，并将有机层用H2O和盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。将残留物通过反相制备性HPLC纯化，得到黄色固体题示化合物9(70mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.22(d，1H)、8.18(d，1H)、7.96(d，1H)、7.86(dd，1H)、7.55(s，1H)、7.24(d，1H)、6.96(s，1H)、5.10(t，1H)、5.01(t，1H)、4.38-4.52(m，2H)、4.19(dd，2H)、3.60-4.00(m，6H)、3.57(s，3H)、3.56(s，3H)、3.32-3.48(m，3H)、3.08-3.24(m，1H)、1.90-2.44(m，12H)、1.65-1.90(m，3H)、0.81(t，6H)、0.69(t，6H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 399.7(M+2H)++；795.9(M-H)-。
Figure BPA00001408988701251
方案5-7
步骤a：参见方案5-7，在0℃下，经10分钟向喹啉-6-羧酸(13.2g，76.2mmol)在MeOH(120mL)中的悬浮液里滴加亚硫酰氯(16.6mL，229mmol)。将所得混合物回流3小时，然后浓缩以将所有溶剂在真空中移除。将残留物在300mL EtOAc与500mL饱和NaHCO3之间分开。将有机层先后用H2O和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，v/v：1/1至1/2)纯化，得到黄色固体化合物1(11.2g，79％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)9.01(dd，1H)、8.60(d，1H)、8.24-8.34(m，2H)、8.15(d，1H)、7.48(dd，1H)、4.00(s，3H)ppm。
步骤b：在0℃下，向4-羟基-环己烷羧酸(11.5g，80mmol)在甲醇(120mL)中的溶液里滴加亚硫酰氯(16.5mL，224mmol)。然后将所得混合物升温回流3小时。将所有溶剂在真空中移除，并将残留物溶解于EtOAc中。将溶液用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤。经过柱色谱法(EtOAc/己烷，v/v：1/1至2/1)得到8.5g甲酯，为无色油状物。在密封烧瓶中混合甲酯(6.2g)和60mL 48％HBr，并加热至100℃。30分钟后，将澄清溶液冷却，并在EtOAc与H2O之间分开。将有机层用H2O洗涤，并经Na2SO4干燥。将所有溶剂移除并冷却后，形成一些晶体。过滤后得到化合物2(2.4g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)3.98-4.08(m，1H)、2.25-2.45(m，3H)、1.99-2.16(m，2H)、1.72-1.94(m，2H)、1.50-1.65(m，1H)ppm。
步骤c：在室温下，向化合物1(3.45g，18.4mmol)在纯乙醇(100mL)中的溶液里滴加TFA(1.42mL，18.4mmol)，然后添加化合物2(3.18g，15.3mmol)。将反应混合物加热回流。经6小时将(TMS)3SiH(5.7mL，18.4mmol)和AIBN(2.52g，15.3mmol)分四份添加到混合物中。回流8小时后，将所得混合物冷却，并将所有溶剂移除。将残留物通过硅胶柱色谱法(异丙醇/二氯甲烷，v/v：1/20至1/10)纯化，得到黄色固体化合物3(470mg)。LC-MS(ESI)：m/z 314(M+1)+。
步骤d：在0℃下，向中间体3(470g，1.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液里滴加亚硫酰氯(0.55mL，7.5mmol)。然后将所得混合物加热回流3小时。将所有溶剂在真空中移除，并将残留物溶解于EtOAc中。将溶液分别用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。经过柱色谱法(EtOAc/己烷，v/v：1/1)得到化合物4(310mg)。LC-MS(ESI)：m/z 328(M+1)+。
步骤e：在-78℃下，经由套管历时20分钟向中间体4(310mg，0.95mmol)和氯碘甲烷(0.42mL，5.7mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加LDA(预冷却至-78℃，由20mL THF中的1.75mL二异丙胺和4.56mL己烷中的2.5M n-BuLi新鲜制备)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后通过滴加3mL AcOH/THF(v/v：1/1)使其淬灭。加热所得混合物，并将其在EtOAc与饱和NaHCO3之间分开。将有机层用H2O洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，v/v：2/1至1/1)纯化，得到黄色固体化合物5(330mg)。LC-MS(ESI)：m/z 364(M+1)+。
步骤f：在40℃下，将中间体5(330mg，0.91mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(0.58g，2.73mmol)、DIPEA(0.81mL，5.46mmol)和碘化钾(0.45g，2.7mmol)在MeCN(20mL)中的溶液搅拌14小时。将所有溶剂在真空中移除后，将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3中分开。将有机层用H2O和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，v/v：1/1至1/2)纯化，得到黄色固体化合物6(450mg)。LC-MS(ESI)：m/z 722.75(M+1)+。
步骤g：在140℃下，在密封容器中将中间体6(450mg，0.62mmol)、乙酸铵(1.44g，18.7mmol)和Et3N(2.6mL，18.7mmol)在二甲苯(20mL)中的混合物搅拌1.5小时。将所有溶剂在真空中移除后，将残留物在二氯甲烷中的5％MeOH与H2O之间分开。将有机层用H2O和盐水洗涤。将水层用二氯甲烷中的5％MeOH萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱法(异丙醇/二氯甲烷，v/v：1/10至1/7)纯化，得到黄色固体化合物7(110mg)。LC-MS(ESI)：m/z 682.7(M+1)+。
步骤h：在室温下，将中间体6(110mg)在二氯甲烷(3mL)和TFA(2mL)中的溶液搅拌2小时。将所有溶剂在真空中移除后，得到化合物8(122mg)，为黄色TFA盐。LC-MS(ESI)：m/z 482.5(M+1)+。
步骤i：向N-Moc-D-Phg-OH(25mg)和化合物8(～40mg)在0.75mLTHF和1.5mL DMF中的溶液里添加DIPEA(0.01mL)。将所得溶液在室温下搅拌20分钟，然后添加DMTMM(33mg)。将反应混合物在室温下再搅拌2小时，通过LC-MS指示反应结束。将溶液在EtOAc和水中分开，并将有机层用水和盐水洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。将残留物通过反相制备性HPLC纯化，得到黄色固体化合物9(8.8mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-8.30(m，4H)、7.93(br，2H)、7.16-7.42(m，13H)、6.84(s，1H)、6.64(s，1H)、5.06-5.44(m，4H)、3.40-3.98(m，10H)、2.85-3.35(m，2H)、1.30-2.60(m，16H)ppm。LC-MS(ESI)：m/z 433.15(M+2)2+，863.0(M-1)-。
Figure BPA00001408988701281
方案5-8
步骤a：参见方案5-8，在0℃下，在10分钟内向喹啉-6-羧酸(13.2g，76.2mmol)在120mL MeOH中的悬浮液里滴加亚硫酰氯(16.6mL，229mmol)。在回流下加热3小时后，通过旋转蒸发器在真空中将挥发性溶剂移除。将残留物溶于300mL EtOAc中，并依次用500mL饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，v/v：1/1至1/2)纯化，得到黄色固体化合物C2(11.2g，79％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 9.01(dd，1H)、8.60(d，1H)、8.24-8.34(m，2H)、8.15(d，1H)、7.48(dd，1H)、4.00(s，3H)ppm。
步骤b：2-(4-甲氧羰基-二环[2.2.2]辛-1-基)-喹啉-6-羧酸甲酯。在0℃下，向喹啉-6-羧酸甲酯C2(9.5g，50.7mmol)在150mL EtOH中的溶液里滴加TFA(3.91mL，50.7mmol)。向所得混合物中添加4-溴-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(5.02g，20.3mmol，此化合物根据先前所述的步骤和条件制备)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(13.8mL，44.7mmol)并加热回流。经6小时向回流混合物中分四份添加AIBN(2.67g，24.4mmol)。添加结束后，将反应混合物再保持回流12小时。冷却后，将混合物在EtOAc与水之间分开。将有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，v/v：4/1至2/1)纯化，得到白色固体化合物C4(4.6g，64％收率)。通过从EtOAc和己烷的混合物中再结晶对产物进一步进行纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.52(d，1H)、8.22(dd，1H)、8.15(d，1H)、8.04(d，1H)、7.48(d，1H)、3.98(s，3H)、3.69(s，3H)、1.88-2.18(m，12H)ppm。
步骤c：2-氯-1-{2-[4-(2-氯-乙酰基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-喹啉-6-基}-乙酮。在-78℃下，经由套管历时20分钟向C4(610mg，1.68mmol)和氯碘甲烷(0.74mL，10.1mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加LDA(预冷却至-78℃，由10mL THF中的3mL二异丙胺和8.06mL己烷中的2.5M n-BuLi新鲜制备)。将反应混合物在-78℃下搅拌两小时，然后通过滴加12mL AcOH/THF(v/v：1/1)使其淬灭。将所得混合物升温，并将其在EtOAc和饱和NaHCO3中分开。将有机层用水洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，v/v：8/1 to 2/1)纯化，得到褐色固体化合物C5(445mg，68％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.42(d，1H)、8.18-8.23(m，2H)、8.12(d，1H)、7.55(d，1H)、4.82(s，2H)、4.39(s，2H)、1.90-2.22(m，12H)ppm。
步骤d：在50℃下，将化合物C5(445mg，1.14mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(762mg，3.42mmol)、DIPEA(1.01mL，6.84mmol)和碘化钾(568mg，3.42mmol)在MeCN(20mL)中的溶液搅拌4小时。将所有溶剂在真空中移除后，将残留物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分开。将有机层用H2O和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，v/v：1/1至1/2)纯化，得到黄色固体化合物C6(620mg，73％收率)。LC-MS(ESI)m/z：747(M-H)-。
步骤e：在140℃下，在密封容器中将C6(700mg，0.94mmol)、乙酸铵(2.16g，28mmol)和Et3N(3.9mL，28mmol)在二甲苯(30mL)中的混合物搅拌1.5小时。将所有溶剂在真空中移除后，将残留物在二氯甲烷中的5％MeOH和水中分开。将有机层用H2O和盐水洗涤。将水层用二氯甲烷中的5％MeOH萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，NH4OH/丙酮/乙酸乙酯，v/v：1/3/100)纯化，得到黄色固体化合物C7-1(300mg，47％收率)。LC-MS(ESI)m/z：707(M-H)-。
Figure BPA00001408988701311
方案5-9
步骤a：参见方案5-9，在120℃下，将密封Parr瓶中的乙酰苯胺1(3.28g，24mmol)、4-溴-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(2)(5g，20mmol)、ZnCl2(13.1g，96mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物加热16小时。将反应混合物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到酯3和酸3′的混合物。
步骤b：将所得酯3和酸3′的混合物溶解于甲醇(60mL)中，并用氢氧化锂水溶液(20mL水中10g，240mmol)处理。将反应混合物回流4小时。在减压下蒸发甲醇，并将所得水溶液用乙酸乙酯(20mL)洗涤。通过添加1N HCl(水溶液)将水溶液的pH调整为2，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到黄色固体4(5.3g，92％收率)。
步骤c：将硝化混合物[1.17mL，由67％HNO3(3.52mmol)和H2SO4制备]滴加到酸4(1.01g，3.52mmol)在冰醋酸(8mL)和乙酸酐(4mL)中的冷却混合物里。将混合物在室温下搅拌12小时，并倒入冰H2O中。将沉淀物滤出，用H2O洗涤至中性，在真空中干燥，得到黄色固体5(0.72g，70％收率)。
步骤d：在室温下，将5(2.7g，9.8mmol)和二噁烷中的4N HCl(20mL)在甲醇(30mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将所得残留物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相浓缩，并将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝15/85(v/v))纯化，得到黄色固体6(1.64g，60％收率)。
步骤e：在氢气氛(15psi)中于室温下，将6(1.64g，5.4mmol)和兰尼镍(0.63g，10.8mmol)在纯乙醇(20mL)中的溶液搅拌12小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝75/25(v/v))纯化，得到化合物7，为HCl盐(0.8g，49％收率)。
步骤f：在室温下，将N-Cbz-L-Pro-OH(2g，8mmol)、五氟苯酚(1.48g，8mmol)和DCC(1.82g，8.8mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液搅拌2小时。过滤反应溶液，并将滤液在真空中浓缩，得到白色固体化合物8(3.2g，96％收率)。将化合物7(0.44g，1.61mmol)和活性酯8(0.8g，1.93mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液浓缩，得到粗化合物9。
步骤g：将化合物9溶解于乙酸(2mL)中，并在60℃下加热5小时。将反应溶液通过饱和NaHCO3中和，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相浓缩，并将所得粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，65/35，v/v)纯化，得到化合物10(0.4g，52％收率)，为黄色油状物。
步骤h：向化合物10(0.8g，1.68mmol)在甲醇(3mL)中的溶液里添加氢氧化锂水溶液(1mL水中0.13g，3.4mmol)。然后将反应混合物回流8小时。将甲醇蒸发，并将所得水溶液通过乙酸乙酯洗涤，并用1N HCl溶液中和。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取后，在减压下浓缩，将粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝80/20(v/v))纯化，得到游离酸(0.32g，40％收率)，为黄色油状物。
步骤i：在室温下，将所得酸(0.57g，1.2mmol)和乙二酰氯(1.05mL，12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液搅拌过夜。在减压下浓缩后，将剩余的残留物溶解于醚(10mL)中，然后在0℃下添加重氮甲烷(20mL，醚中0.33N，6.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应溶液浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝75/25(v/v))纯化，得到重氮酮11和11′的异构混合物(苯并咪唑氮中的一个发生甲基化的结果)(0.2g，35％收率)。
步骤j：将重氮酮11和11′(0.2g，0.42mmol)溶解于乙酸(1mL)中，然后在0℃下用HBr(水中48％，168mg，1.0mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将饱和NaHCO3缓慢添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝25/75(v/v))纯化，得到12和12′(0.15g，65％收率)。
步骤k：在室温下，将化合物12和12′(0.37g，0.68mmol)、N-Boc-L-Pro-OH(0.29g，1.35mmol)和DIPEA(0.47mL，2.7mmol)在乙腈(3mL)中的溶液搅拌过夜。将乙腈蒸发，并将剩余的残留物溶解于乙酸乙酯(20mL)中。将溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。在减压下浓缩后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝75/35(v/v))纯化，得到化合物13和13′(0.3g，65％收率)。
步骤l：在密封瓶中，在140℃下，将化合物13和13′(140mg，0.2mmol)以及乙酸铵(0.47g，6.14mmol)在二甲苯(1.5mL)中的混合物搅拌90分钟。浓缩后，将反应混合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯100％，然后为乙酸乙酯/甲醇＝90/10(v/v))纯化，从而以59％的收率得到黄色固体化合物14和14′(83.3mg)。
步骤m：在氢气氛(15psi)中于室温下，将化合物14和14′(83.3mg，0.13mmol)、Pd/C(53.4mg，碳上5％，0.025mmol)和一滴浓HCl在乙醇(3mL)中的混合物搅拌6小时。然后将反应溶液在真空中浓缩，得到化合物15和15′(75mg，90％收率)。在室温下，向得自上文的胺(75mg，0.14mmol)在THF(4mL)中的溶液里添加二噁烷中的4N HCl(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发，并将残留物在真空中干燥，得到黄色固体化合物16和16′(50mg，83％收率)。
步骤n：在室温下，向化合物16和16′(44mg，0.1mmol)、N-Moc-L-Val-OH(43mg，0.25mmol)和DMTMM(68mg，0.25mmol)在DMF-THF溶剂混合物(2mL，1∶3)中的溶液里添加DIPEA(0.17mL，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发THF，并将剩余的残留物通过制备性HPLC纯化，得到化合物17和17′(4.6mg，5％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33(m，4H)、6.92(s，1H)、5.30(t，J＝6.9Hz，1H)、5.12(t，J＝6.9Hz，1H)、4.22(m，2H)、3.99(m，4H)、3.94(s，3H)、3.64(s，3H)、3.59(s，3H)、2.36(m，4H)、2.03(m，4H)、1.93(m，12H)、0.92(m，12H)ppm.LC-MS(ESI)：m/z 757(M-H)-。
方案6-1
实施例6-式IIIb化合物的合成
步骤a：参见方案6-1，在室温下，向N-Cbz-L-Pro-OH(7.52g，30.0mmol)和DIPEA(5.50g，54.0mmol)在THF(200mL)中的溶液里添加HATU(11.5g，30.0mmol)。搅拌10分钟后，添加4-溴苯-1，2-二胺(1)(5.10g，27.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物在真空中干燥，得到粗化合物2和2′(10.0g)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 418.1(M+H)+。
步骤b：在40℃下，将化合物2和2′(10.0g)在AcOH(100mL)中的混合物搅拌12小时。通过小心添加饱和Na2CO3水溶液来中和反应混合物，从而将pH值调节至8。随后，将反应混合物用EtOAc(150mL×3)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝4/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物3(5.6g，70％)。LC-MS(ESI)：m/z 400.1(M+H)+。
步骤c：在N2气氛中于室温下，向化合物3(5.05g，12.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(7.10g，26.3mmol)和KOAc(3.20g，32.5mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(400mg，0.5mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌3小时后，将反应混合物通过CELITETM545过滤，并将滤饼用EtOAc(100mL×3)洗涤。将滤液用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1(v/v))纯化，得到灰色固体化合物4(3.0g，53％)：LC-MS(ESI)m/z 448.2(M+H)+。
步骤d：在N2气氛中于室温下，向化合物4(1.04g，2.20mmol)、1，4-二碘苯(360mg，1.1mmol)和NaHCO3(650mg，7.7mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(36mL)和水(12mL)中的混合物里添加Pd(dppf)Cl2(80.0mg，0.10mmol)。在N2气氛中于80℃下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(100mL)和水(25mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1(v/v))纯化，得到黄色固体化合物5(350mg，44％)。LC-MS(ESI)：m/z 717.3(M+H)+。
步骤e：在室温下，向化合物5(200mg，0.28mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液里添加TMSI(168mg，0.84mmol)。在室温下搅拌过夜后，通过添加MeOH(3.0mL)，然后添加二噁烷中的4N HCl(2.0mL)使反应淬灭。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并浓缩。将残留物用DCM(10mL)洗涤，并在真空中干燥，得到粗化合物6(220mg)，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS(ESI)：m/z 449.2(M+H)+。
步骤f：向粗化合物6(150mg，0.20mmol)在DMF(2mL)中的溶液里添加Et3N(0.22mL，2.10mmol)，然后添加N-Moc-L-Val-OH(87.0mg，0.50mmol)和HATU(190mg，0.50mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物用DCM(50mL)和水(10mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1(v/v))纯化，得到白色粉末化合物7(40mg，26％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68-7.26(m，10H)、5.55-5.45(m，4H)、4.41-4.38(m，2H)、3.93-3.90(m，2H)、3.85-3.77(m，2H)、3.72(s，6H)、2.97-2.95(m，2H)、2.43-2.41(m，2H)、2.28-2.00(m，2H)、2.18-2.14(m，2H)、2.08-2.06(m，2H)、0.93-0.89(m，12H)ppm；LC-MS(ESI)m/z 763.4(M+H)+。
Figure BPA00001408988701381
方案6-2
步骤a：参见方案6-2，在N2气氛中于室温下，向藜芦醚(8)(40.0g，0.29mol)在无水THF(100mL)和TMEDA(40mL)中的溶液里滴加n-BuLi(己烷中2.5M，128mL，0.32mol)。在N2气氛中于室温下搅拌28小时后，将反应混合物冷却至-78℃，然后添加TMSCl(45mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后添加水(20mL)。将反应混合物浓缩，并将残留物用己烷(100mL×3)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物9(42g，69％)，为无色油状物。LC-MS：(ESI)m/z 211.1(M+H)+。
步骤b：在N2气氛中于0℃下，向化合物9(40g，0.20mol)在无水TMEDA(40mL)中的溶液里滴加己烷中的n-BuLi(2.5M，120mL，0.24mol)。在室温下搅拌25小时后，将反应混合物冷却至-78℃，然后添加TMSCl(40mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后添加水(50mL)。将混合物浓缩，并将残留物用己烷(100mL×3)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物10(52g，85％)，为无色油状物。LC-MS：(ESI)m/z 283.1(M+H)+。
步骤c：在0℃下，向化合物10(19.0g，68.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物里添加ICl(23.0g，142mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。在室温下搅拌30分钟后，通过添加饱和Na2S2O3使反应淬灭。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/石油醚＝1/10(v/v))纯化，得到化合物11(18.0g，75％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.24(s，2H)、3.87(s，6H)ppm。LC-MS：(ESI)m/z 390.9(M+H)+。
步骤d：在-78℃下，向化合物11(3.89g，10.0mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液里添加BBr3(DCM中2.5M，15mL，60mmol)。在室温下搅拌14小时后，将反应混合物倒入水中，并将水层用CH2Cl2(50mL×2)萃取。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体化合物12(3.1g，85％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.00(s，2H)、5.61(s，2H)ppm。LC-MS：(ESI)m/z 362.8(M+H)+。
步骤e：将化合物12(1.5g，4.2mmol)、K2CO3(4.60g，33.2mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(2.30g，16.6mmol)在丙酮(100mL)中的混合物回流过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物用H2O(50mL)和EtOAc(150mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/石油醚＝1/10(v/v))纯化，得到化合物13(1.5g，65％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.23(s，2H)、3.99(t，J＝6.8Hz，4H)、1.81(m，4H)、1.55(m，4H)、1.28(m，32H)、3.99(t，J＝6.8Hz，6H)。LC-MS：(ESI)m/z 478.9(M+H)+。
步骤f：在N2气氛中于室温下，向化合物13(200mg，0.42mmol)在40mL DME/H2O(3/1(v/v))中的溶液里分别添加(S)-2-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(434mg，1.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(69mg，0.084mmol)和NaHCO3(212mg，2.52mmol)。在80℃下搅拌17小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物用EtOAc(100mL)和水(20mL)稀释。将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂移除，并将残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/丙酮＝2/1(v/v))纯化，得到浅黄色固体化合物14(250mg，75％)。LC-MS：(ESI)m/z 797.4(M+H)+。
步骤g：在室温下，向化合物14(150mg，0.21mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物里添加二噁烷中的4N HCl(2mL)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并将残留物在真空中干燥，得到HCl盐，其不经进一步纯化便用于下一步骤。LC-MS：(ESI)m/z 597.3(M+H)+。
步骤h：随后，将HCl盐溶解于DMF(2mL)中，并向所得溶液中分别添加DIPEA(0.34mL，2.1mmol)、N-Boc-L-Val-OH(90mg，0.51mmol)和HATU(192mg，0.210mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入冰H2O中。将固体通过过滤收集，并通过制备性HPLC纯化，得到化合物15。LC-MS(ESI)：m/z 911.5(M+H)+。
实施例7-式X化合物的合成
方案7-1
步骤a：为制备方案7-1的化合物2，在室温下用HCl(1，4-二噁烷中4N，60mL)处理4-氧代基环己基氨基甲酸叔丁酯(9.0g，42.5mmol)。搅拌4小时后，将反应物浓缩，得到粗产物(6.3g)，将其溶解于无水DMF(200mL)中。在室温下添加N-Boc-L-Pro-OH(9.1g，42.3mmol))、HATU(17.7g，46.6mmol)和DIEA(22.8mL，131mmol)。搅拌过夜后，将反应物用盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水和H2O洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂移除后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到(S)-2-(4-氧代基环己基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.5g，57％收率)。
步骤b：在-78℃下，向(S)-2-(4-氧代基环己基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.3g，13.87mmol)在二氯甲烷(350mL)中的溶液里缓慢添加LHMDS(29.1mL，THF中1M，29.1mmol)。搅拌2小时后，在-78℃下添加呈固体的1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(10.4g，29.1mmol)。经4小时将反应物缓慢暖至室温，并通过添加饱和NaHCO3使反应淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水和H2O洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂移除后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到(2S)-2-(4-(三氟甲基磺酰氧基)-环己烯基-3-氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2)(3.6g，59％收率)。
步骤c：在N2保护中于室温下，向(2S)-2-(4-(三氟甲基磺酰氧基)环己烯基-3-氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2)(1.65g，3.73mmol)和(S)-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3)(1.95g，4.44mmol)在THF(19mL)中的溶液里添加Pd(PPh3)2Cl2(130mg，0.185mmol)和Na2CO3水溶液(2M，7.5mL，15mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜，并冷却至室温。然后将混合物通过CELITETM垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，1∶2)纯化，得到(2S)-2-(4-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环己烯基-3-氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4)(2.1g，93％收率)。
步骤d：在室温下，向(2S)-2-(4-(4-(2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)环己烯基-3-氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.082mmol)在DCM(15mL)中的溶液里添加TFA(1mL)。搅拌1.5小时后，将反应物浓缩，得到TFA盐(5)(75mg)，将其溶解于无水THF(5mL)中。在室温下添加N-Boc-D-Phg-OH(51mg，0.21mmol)、DMTMM(57mg，0.21mmol)和Et3N(57μL，0.41mmol)。搅拌三天后，将反应物用盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水和H2O洗涤，并经Na2SO4干燥。将溶剂移除后，将粗产物通过制备性TLC(DCM/MeOH＝10/1(v/v))纯化，得到化合物6(40mg，56％收率)。
步骤e：在室温下，向化合物6(210mg，0.24mmol)在DCM(10mL)中的溶液里添加TFA(1mL)。搅拌1.5小时后，将反应物浓缩，得到粗产物，将其溶解于无水THF(20mL)中。在室温下添加4-吗啉碳酰氯(62μL，0.54mmol)和Et3N(206μL，1.48mmol)。搅拌过夜后，将反应物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将溶剂移除后，将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1(v/v))纯化，得到化合物7(110mg，51％收率)。LC-MS(ESI)：m/z 898(M+H)+。
步骤f：将化合物7(20mg，0.022mmol)和10％Pd/C(5mg)在MeOH(2mL)中的混合物氢化(60psi)2天。将反应物通过CELITETM垫过滤，并用MeOH洗涤。将合并的有机相浓缩，得到粗产物，将其通过制备性TLC(DCM/MeOH＝20/1(v/v))纯化，得到低极性产物(7a)(9mg，45％收率)，LC-MS(ESI)：m/z 900(M+H)+；和极性产物(7b)(9mg，45％收率)，LC-MS(ESI)：m/z 900(M+H)+。
生物活性
采用HCV复制子检测法来测定本发明化合物的生物活性。在Huh 7细胞中持续表达双顺反子基因型1b复制子的1b_Huh-Luc/Neo-ET细胞系得自ReBLikon GMBH。此细胞系用于将荧光素酶酶活性读数用作化合物对复制子含量抑制的量度，由此测量化合物的抑制作用。
第1天(接种的第二天)，将每种化合物一式三份添加到细胞中。将培养盘温育72小时，然后进行荧光素酶检测。使用PromegaCorporation制造的Bright-Glo试剂盒(目录号E2620)测量酶活性。使用下列等式得到每种化合物的对照百分比值。
对照％＝(平均化合物值/平均对照)*100
使用GraphPad Prism和下列等式确定EC50：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))
在复制子检测中将化合物的EC50值重复若干次。
以附录形式所附的表1-9示出本发明的实例化合物。这些表示出许多实例化合物对HCV 1b的抑制活性。将生物活性表示为*、**、***或****，其分别对应＞1000nM、999nM至10nM、9.9nM至1nM或＜1nM的EC50范围。这些表还提供了合成的实例化合物的质谱结果。
药物组合物
本发明的第十六方面提供了包含本发明化合物的药物组合物。在第一实施方案中，药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，以及任选的其它治疗和/或预防成分。此类赋形剂对于本领的技术人员而言是已知的。本发明的化合物包括但不限于碱性化合物，如游离碱。在Remington′s Pharmaceutical Sciences第18版(Easton，Pennsylvania：Mack Publishing Company，1990)中可获得药学上可接受的赋形剂和盐的详细论述。
根据预定的施用模式，药物组合物可呈固体、半固体或或液体剂型形式，如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、霜膏、油膏、洗剂等，优选地为适于单次施用精确剂量的单位剂型。组合物将包括有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，另外还包括其它药剂、辅剂、稀释剂、缓冲剂等。
本发明包括药物组合物，其包括本发明的化合物(包括其异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或药学上可接受的盐或溶剂化物)以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它治疗和/或预防成分。
就固体组合物而言，常规的无毒性固体载体包括(例如)医药级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
就口服施用而言，组合物通常呈片剂、胶囊、软凝胶胶囊非水性溶液、悬浮液或糖浆的形式。片剂和胶囊为优选的口服施用形式。用于口服的片剂和胶囊通常包括一种或多种常用载体，如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。当使用液体悬浮液时，活性剂可与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。掺入本文口服制剂的其它任选组分包括但不限于防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。
本发明的第十七方面提供了本发明化合物在制备药物方面的用途。
在第十七方面的第一实施方案中，所述药物用于治疗丙型肝炎。
本发明的第十八方面提供了治疗丙型肝炎的方法，其包括有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物，该化合物任选地在药物组合物中。向受试者递送药学或治疗有效量的组合物。精确有效量将随受试者而变化，并将取决于物种、年龄、受试者体型及健康情况、所治疗病症的性质和程度、主治医师的建议以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合。因此，可通过常规实验测定用于指定情形的有效量。可向受试者施用可能多所需要的剂量，以减轻和/或缓解病征、症状或所考虑的疾病起因，或导致生物系统发生任何其它所需的改变。本领域中治疗此类疾病的普通技术人员可根据个人知识以及本申请的公开内容而无需过多实验即可确定用于治疗指定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
组合疗法
本发明化合物、其异构形式及其药学上可接受的盐可用于单独或与靶向HCV生命周期中所涉及的病毒或细胞单元或功能的其它化合物组合使用来治疗和预防HCV感染。可用于本发明的化合物类别可包括但不限于所有类别的HCV抗病毒剂。就组合疗法而言，可用于与本发明化合物组合的机制类别(mechanistic classes)的药剂包括例如HCV聚合酶的核苷和非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、NS4B抑制剂，以及在功能上抑制内部核糖体进入位点(IRES)的药剂和抑制HCV细胞附着或病毒进入、HCV RNA转译、HCV RNA转录、复制或HCV突变、组装或病毒释放的其它药物。属于这些类别并可用于本发明的特定化合物包括但不限于大环、杂环的和线性HCV蛋白酶抑制剂，如telaprevir(VX-950)、boceprevir(SCH-503034)、narlaprevir(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a。TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(ciluprevir)、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450EP-013420(和同源物)以及VBY-376；可用于本发明的核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括但不限于R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879以及多种其它核苷和核苷酸类似物和HCV抑制剂，包括(但不限于)以2’-C-甲基修饰的核苷(酸)、4’-氮杂修饰的核苷(酸)和7’-脱氮修饰的核苷(酸)衍生的那些。可用于本发明的非核苷HCV聚合酶(复制酶)抑制剂包括但不限于HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728和GL-60667。
此外，本发明S5A抑制剂可与下列组合使用：亲环素(cyclophyllin)和亲免素(immunophyllin)拮抗剂(例如但不限于DEBIO化合物、nM-811以及环胞菌素及其衍生物)、激酶抑制剂、热休克蛋白(例如HSP90和HSP70)的抑制剂；其它免疫调节剂，可包括但不限于干扰素(-α、-β、-Ω、-γ、-λ或合成干扰素)，如Intron ATM、Roferon-ATM、Canferon-A300TM、AdvaferonTM、InfergenTM、HumoferonTM、SumiferonMPTM、AlfaferoneTM、IFN-βTM、FeronTM等；聚乙二醇衍化(聚乙二醇化)的干扰素化合物，如PEG干扰素-α-2a(PegasysTM)、PEG干扰素-α-2b(PEGIntronTM)、聚乙二醇化IFN-α-con1等；干扰素化合物的长效制剂及衍生物，如白蛋白融合干扰素、AlbuferonTM、LocteronTM等；以及具有多种类型的可控递送体系的干扰素(例如ITCA-638、DUROSTM皮下递送体系递送的Ω-干扰素)；刺激干扰素在细胞中合成的化合物，诸如瑞喹莫德(resiquimod)等；白介素；增强1型辅助T细胞应答进展的化合物，如SCV-07等；TOLL样受体激动剂，如CpG-10101(actilon)、艾沙托立宾(isotorabine)、ANA773等；胸腺素α-1；ANA-245和ANA-246；二盐酸组胺；丙帕锗(propagermanium)；十氧化四氯；安普利近(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗体，如civacir、XTL-6865等；以及预防性和治疗性疫苗，如InnoVac C、HCV E1E2/MF59等。此外，涉及施用NS5A抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的任何上述方法均可通过施用有效量的TNF-α拮抗剂来加强。适用于此类组合疗法的示例性非限制性TNF-α拮抗剂包括ENBRELTM、REMICADETM和HUMIRATM。
此外，本发明的NS5A抑制剂可与抗原生动物剂和被认为可有效治疗HCV感染的其它抗病毒剂组合使用，例如但不限于前药硝唑尼特(nitazoxanide)。硝唑尼特可用作与本发明所公开的化合物以及与可用于治疗HCV感染的其它药剂(如聚乙二醇干扰素α-2a和病毒唑(Ribavarin))组合的药剂(参见例如Rossignol，JF和Keeffe，EB，FutureMicrobiol。3：539-545，2008)。
本发明的NS5A抑制剂还可与干扰素和聚乙二醇化干扰素、病毒唑或其类似物(例如tarabavarin、levoviron)、微小RNA、小干扰RNA化合物(例如SIRPLEX-140-N等)、核苷酸或核苷类似物、免疫球蛋白、肝保护剂、抗炎剂和其它NS5A抑制剂的替代形式一起使用。HCV生命周期中的其它靶标的抑制剂包括NS3解旋酶抑制剂；NS4A辅因子抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂，如ISIS-14803、AVI-4065等；载体编码的短发夹RNA(shRNA)；HCV特异性核糖酶，如heptazyme、RPI、13919等；进入抑制剂，如HepeX-C、HuMax-HepC等；α-葡糖苷酶抑制剂，如西戈斯韦(celgosivir)、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN 401以及IMPDH抑制剂。其它示例性HCV抑制剂化合物包括下列专利公开中公布的化合物：美国专利No.5,807,876；美国专利No.6,498,178；美国专利No.6,344,465；美国专利No.6,054,472；WO97/40028；WO98/40381；WO00/56331、WO 02/04425；WO03/007945；WO 03/010141；WO 03/000254；WO 01/32153；WO00/06529；WO 00/18231；WO 00/10573；WO 00/13708；WO 01/85172；WO 03/037893；WO 03/037894；WO 03/037895；WO 02/100851；WO 02/100846；EP 1256628；WO 99/01582；WO 00/09543；WO02/18369；WO98/17679、WO00/056331；WO 98/22496；WO99/07734；WO 05/073216、WO 05/073195和WO 08/021927。
另外，例如病毒唑和干扰素的组合可与至少一种本发明的化合物以多种组合疗法形式施用。本发明不限于上述类别或化合物，并涵盖已知的和新颖的化合物和生物活性剂的组合(参见Strader，D.B.、Wright，T、Thomas，D.L.和Seeff，L.B.，AASLD Practice Guidelines.1-22，2009；和Manns，M.P.、Foster，G.R.、RockstrOH、J.K.、Zeuzem，S.、Zoulim，F.以及Houghton，M.，Nature Reviews Drug Discovery.6：991-1000，2007、Pawlotsky，J-M.、Chevaliez，S.和McHutchinson，J.G.，Gastroenterology.132：179-1998，2007；Lindenbach，B.D.和Rice，C.M.，Nature 436：933-938，2005；Klebl，B.M.、Kurtenbach，A.、Salassidis，K.、Daub，H.和Herget，T.，Antiviral Chemistry & Chemotherapy.16：69-90，2005；Beaulieu，P.L.，Current Opinion in Investigational Drugs.8：614-634，2007；Kim，S-J.、Kim，J-H.、Kim，Y-G.、Lim，H-S.和OH、W-J.，The Journal of Biological Chemistry.48：50031-50041，2004；Okamoto，T.、Nishimura，Y.、Ichimura，T.、Suzuki，K.、Miyamura，T.、Suzuki，T.、Moriishi，K.和Matsuura，Y.，The EMBO Journal.1-11，2006；Soriano，V.，Peters，M.G.和Zeuzem，S.Clinical Infectious Diseases.48：313-320，2009；Huang，Z.、Murray，M.G.和Secrist，J.A.，AntiviralResearch.71：351-362，2006；以及Neyts，J.，Antiviral Research.71：363-371，2006，每个文献的全文以引用的方式并入本文)。希望本发明的组合疗法包括本发明群组的化合物与本发明群组的其它化合物或本发明群组外的其它化合物的任何化学上相容的组合，前提是该组合不消除本发明群组化合物的抗病毒活性或药物组合物本身的抗病毒活性。
组合疗法可按次序进行，即首先以一种药剂治疗，然后以第二种药剂治疗(例如，各治疗包括本发明的不同化合物的情形或一种治疗包括本发明化合物以及另一种治疗包括一种或多种生物活性剂的情形)或其可用两种药剂同时(同时进行)治疗。依序治疗可包括第一治疗结束后与第二治疗开始前的合理时间。用两种药剂同时治疗可以相同的日剂量或单独剂量进行。组合疗法不必限于两种药剂，并可包括三种或更多种药剂。用于同时和依序组合疗法的剂量将取决于组合疗法组分的吸收、分布、代谢和排泄速率以及本领域的技术人员已知的其它因素。剂量值还将随着待缓解病症的严重程度变化。应进一步理解，对于任何特定受试者而言，可根据个体的需要和施用或监督组合疗法施用的个人的专业判断，随时间调整特定剂量方案和时程。
本说明书引用的所有专利公开和专利申请均以引用的方式并入本文，如同具体且单独地指出单个专利公开和专利申请以引用的方式并入。
尽管为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例的方式对上述本发明进行了一定程度的详细描述，但根据本发明的教导，对于本领域的普通技术人员将显而易见的是，可在不脱离如所附权利要求限定的本发明的实质或范围的情况下对本发明作出一些改变和修改。
表1
Figure BPA00001408988701511
Figure BPA00001408988701531
Figure BPA00001408988701541
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表2
Figure BPA00001408988701631
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表3
Figure BPA00001408988701661
Figure BPA00001408988701671
Figure BPA00001408988701681
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表4
Figure BPA00001408988701821
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表5
Figure BPA00001408988701891
Figure BPA00001408988701931
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Figure BPA00001408988702121
表6
Figure BPA00001408988702131
表7
Figure BPA00001408988702141
表8
Figure BPA00001408988702151
表9

Claims (64)

1.一种化合物，如式I所示：
A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-C-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure FPA00001408988600012
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure FPA00001408988600021
任选地在苯基残基上包括1或2个氮作为杂原子，
杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
杂芳基的氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，
a和b独立地为1、2或3，
c和d独立地为1或2，
n和p独立地为0、1、2或3，
k为0、1或2，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
其中对于各A和A′，B可附接到A和A′的任一侧上，使得在A或A′为
Figure FPA00001408988600031
的实例中，A-B-A′可为以下的任一者：
Figure FPA00001408988600033
B为Q或Q——Q，其中各Q独立地选自环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，前提是当B为Q——Q时仅一个Q为六元芳环，并且前提为如果B为Q——Q，则任何Q都是通过所述多环中的仅一个环与所述分子的其余部分连接的多环Q；
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc、Rd、Re和Rf中的每一者可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中各Q任选独立地由一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，并且如果Q不为芳族，则其任选地由氧代基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中各Q任选独立地由-CN、-OCF3、-OCHF2、-CF3或-F取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中B选自
Figure FPA00001408988600051
Figure FPA00001408988600052
Figure FPA00001408988600053
为二价芳基或杂芳基，其可为具有不同连接模式的多环；
V为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0；
各r和s独立地为0、1、2、3或4；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
各Rb独立地为C1-C12烷基、羟基、卤素或氧代基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中选自
Figure FPA00001408988600062
Figure FPA00001408988600063
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，并且各苯基残基任选地包括1或2个氮作为杂原子。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中各Ra独立地为-CN、-OCF3、-OCHF2、-CF3或-F。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure FPA00001408988600064
Figure FPA00001408988600065
8.根据权利要求7所述的化合物，其中A和A′独立地选自单键、
Figure FPA00001408988600066
Figure FPA00001408988600067
Figure FPA00001408988600071
9.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Rc与Rd或Re与Rf中的一者或两者任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中Rc与Rd连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure FPA00001408988600072
Figure FPA00001408988600073
Figure FPA00001408988600081
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
12.根据权利要求9或11所述的化合物，其中Re与Rf连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure FPA00001408988600082
Figure FPA00001408988600083
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
13.根据权利要求1所述的化合物，如式III所示：
A选自
Figure FPA00001408988600085
Figure FPA00001408988600086
A′选自单键、
Figure FPA00001408988600091
-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-，其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基；
Figure FPA00001408988600101
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
r选自0、1、2、3或4。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中A′为
Figure FPA00001408988600103
-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-或-(CR2)n-N(RN)C(O)-(CR2)p-。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中A′为
Figure FPA00001408988600104
16.根据权利要求15所述的化合物，如式IIIa所示：
Figure FPA00001408988600105
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
17.根据权利要求13所述的化合物，其中A′选自
Figure FPA00001408988600111
Figure FPA00001408988600112
18.根据权利要求17所述的化合物，如式IIIb所示：
Figure FPA00001408988600113
其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
19.根据权利要求1所述的化合物，如式IV所示：
Figure FPA00001408988600114
其中
A和A′独立地选自单键、
Figure FPA00001408988600121
Figure FPA00001408988600122
-(CR2)n-O-(CR2)p-和-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-，其中：RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基；
Figure FPA00001408988600123
任选地包括1、2、3或4个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
r为0、1、2、3或4；
各Rb独立地为C1-C5烷基、羟基、卤素或氧代基；
s为0、1、2、3、4、5或6；并且
X1和X2各自独立地为C或N。
20.根据权利要求19所述的化合物，如式IVa所示：
Figure FPA00001408988600131
21.根据权利要求20所述的化合物，如式IVb所示：
Figure FPA00001408988600132
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
22.根据权利要求1所述的化合物，如式V所示：
Figure FPA00001408988600141
其中
A和A′独立地选自单键、
Figure FPA00001408988600143
-(CR2)n-O-(CR2)p-和-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-，其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基；
X3选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2-O-、-NR1-和-CH2-NR1-，其中R1选自氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基；
Figure FPA00001408988600151
任选地包括1或2个氮作为杂原子；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；且
r为0、1、2、3或4。
23.根据权利要求22所述的化合物，如式Va所示：
Figure FPA00001408988600152
24.根据权利要求23所述的化合物，如式Vb所示：
Figure FPA00001408988600153
，其中X和X′各自独立地选自化学键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-S(O)1-2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)1-2-和-CH2N(R1)-，其中R1选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨甲酰基和取代的磺酰基。
25.一种化合物，如式VI所示：
各独立地为二价芳基或杂芳基，其可为具有不同连接模式的多环；
各r独立地为0、1、2、3或4；
各Ra独立地选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基；
A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure FPA00001408988600163
Figure FPA00001408988600171
X1为CH2、NH、O或S，
Y1、Y2和Z1各自独立地为CH或N，
X2为NH、O或S，
V为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-N＝CH-、(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b独立地为0、1、2或3，前提是a和b不均为0，
Figure FPA00001408988600172
任选地在苯基残基上包括1或2个氮作为杂原子，
杂芳基的碳任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
杂芳基的所述氮在存在时任选各自独立地由选自以下的取代基取代：-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，
a和b独立地为1、2或3，
c和d独立地为1或2，
n和p独立地为0、1、2或3，
k为0、1或2，
各R独立地选自氢、-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺基和氨基，
各RN独立地选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基，且
其中对于各A和A′，B可附接到A和A′的任一侧上，使得在A或A′为
Figure FPA00001408988600181
的实例中，A-B-A′可为以下的任一者：
Figure FPA00001408988600182
Figure FPA00001408988600183
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基和可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环，其中
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc、Rd、Re和Rf中的每一者可任选地由C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、芳烷基或可为环烷基、杂环基、杂芳基或芳基的4至8元环取代，其中各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；并且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环或杂芳基环稠合；
Y和Y′各自独立地为碳或氮；且
Z和Z′独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、1-3个氨基酸、-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8，其中
U选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-，
各R4、R5和R7独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
R8选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、-C(O)-R81、-C(S)-R81、-C(O)-O-R81、-C(O)-N-R81 2、-S(O)2-R81和-S(O)2-N-R81 2，其中各R81独立地选自氢、C1至C8烷基、C1至C8杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，
任选地，R7和R8一起形成4至7元环，
各t独立地为0、1、2、3或4，且
u为0、1或2。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中各
Figure FPA00001408988600191
独立地选自
Figure FPA00001408988600201
Figure FPA00001408988600202
其中*表示与所述化合物其余部分的附接点，并且各苯基残基任选地包括1或2个氮作为杂原子。
27.据权利要求25或26中任一项所述的化合物，其中A和A′独立地选自单键、-(CR2)n-O-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-和-(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p-以及杂芳基，所述杂芳基选自
Figure FPA00001408988600203
Figure FPA00001408988600204
28.根据权利要求27所述的化合物，其中A和A′独立地选自单键、
Figure FPA00001408988600205
Figure FPA00001408988600211
29.根据权利要求13、14、15、17、19、20、22、23、25、26、27或28中任一项所述的化合物，其中Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自：氢、C1至C8烷基和C1至C8杂烷基，其中，
各杂原子在存在时独立地为N、O或S，
Rc与Rd任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合，且
Re与Rf任选地连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
30.根据权利要求30所述的化合物，其中Rc与Rd或Re与Rf中的一者连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中Rc与Rd以及Re与Rf中的两者连接形成4至8元杂环，该杂环任选地与另一个3至6元杂环稠合。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中Rc与Rd连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure FPA00001408988600212
Figure FPA00001408988600221
Figure FPA00001408988600222
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
33.根据权利要求29-32中任一项所述的化合物，其中Re与Rf连接并形成选自以下的杂环稠环体系：
Figure FPA00001408988600223
Figure FPA00001408988600224
Figure FPA00001408988600225
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺基。
34.根据权利要求13-33中任一项所述的化合物，其中各Ra独立地为-CN、-OCF3，OCHF2、-CF3或-F。
35.根据权利要求13、14、15、17、19、20、22、23、25、26、27、28、29、30、31、32或33中任一项所述的化合物，其中Y和Y′中的一者为N。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中Y和Y′均为N。
37.根据权利要求19或22所述的化合物，其中A和A′各自独立地为或-(CR2)n-C(O)N(RN)-(CR2)p-。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中Z和Z′各自为1-3个氨基酸。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述氨基酸呈D构型。
40.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中Z和Z′各自独立地选自-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8、-U-(CR4 2)t-R8和-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
43.根据权利要求41所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
44.根据权利要求41所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
46.根据权利要求44所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-[C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
48.根据权利要求44所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR7-(CR4 2)t-R8。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-R81。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-R81。
51.根据权利要求48所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-(CR4 2)n-C(O)-O-R81。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-C(O)-O-R81。
53.根据权利要求40所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-R8。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-R8。
55.根据权利要求40所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-[U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t]u-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
57.根据权利要求64所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-NR5-(CR4 2)t-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
58.根据权利要求55所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-U-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)t-O-(CR4 2)t-R8。
60.根据权利要求40所述的化合物，其中Z和Z′中的一者或两者为-C(O)-(CR4 2)n-NR7-R8，其中R7和R8一起形成4-7元环。
61.一种药物组合物，其包含权利要求1-60中所述的任一种化合物。
62.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物在制备药物方面的用途。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中所述药物用于治疗丙型肝炎。
64.一种治疗丙型肝炎的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的权利要求1-61中所述的任一种化合物。
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