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CN101027051A - 治疗丙型肝炎的方法 - Google Patents

治疗丙型肝炎的方法 Download PDF

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CN101027051A
CN101027051A CNA2005800308030A CN200580030803A CN101027051A CN 101027051 A CN101027051 A CN 101027051A CN A2005800308030 A CNA2005800308030 A CN A2005800308030A CN 200580030803 A CN200580030803 A CN 200580030803A CN 101027051 A CN101027051 A CN 101027051A
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CN
China
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optionally substituted
alkyl
group
defined above
aryl
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2005800308030A
Other languages
English (en)
Inventor
彼得·成宇·黄
詹姆斯·高杉
任洪玉
理查德·杰拉尔德·怀尔德
安东尼·图尔波夫
亚历山大·阿里弗罗夫
加里·米切尔·卡普
陈光明
杰弗里·艾伦·坎贝尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PTC Therapeutics Inc
Original Assignee
PTC Therapeutics Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by PTC Therapeutics Inc filed Critical PTC Therapeutics Inc
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Pending legal-status Critical Current

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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供抑制病毒复制、优选抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制的化合物，以及它们的使用方法。在本发明的一个方面中，提供用于治疗或预防病毒感染的化合物。在本发明的另一个方面中，提供用于治疗或预防HCV感染的化合物。

Description

治疗丙型肝炎的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国专利申请的权益：于2004年7月14日递交的第60/587,487号美国临时申请、于2004年12月13日递交的第60/634,979号美国临时申请、于2005年1月24日递交的第60/645,586号美国临时申请、于2005年3月28日递交的第60/665,349号美国临时申请、以及于2005年4月28日递交的第60/675,440号美国临时申请，所有这些申请的整个内容在此并入作为参考。本申请还要求于2005年7月14日递交的律师案卷号为19025.037的题目为“治疗丙型肝炎的方法(Methods for Treating Hepatitis C)”的国际申请优先权，该申请的整个内容在此并入作为参考。
技术领域
本发明涉及使用可改进丙型肝炎病毒的翻译控制的吲哚化合物来治疗丙型肝炎的方法。
背景技术
据报道，全世界大约有1亿7千万人口感染有丙型肝炎病毒(HCV)，其是丙型肝炎的致病剂。HCV感染中的70-80％导致慢性肝脏感染，这又会导致严重的肝病，包括肝纤维质生成、硬化、以及肝细胞癌(115)。
HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)之肝病毒属(Hepacivirus)(106)，并且包含正链9.6kb RNA基因组。HCV基因组的特征包括5’-未经反应的区域(UTR)，其编码内部核糖体进入位点(IRES)，而该位点定向编码3,010个氨基酸的多蛋白的单个长的可读框(ORF)的翻译。该HCV ORF之后接着是可变长度的3’-UTR，其取决于HCV变体，并编码引发反基因组链合成所需的序列(79)。
HCV IRES和3’-UTR都编码RNA结构中基因组翻译和复制所需要的区域。HCV多蛋白在翻译后被处理为至少10个成熟的病毒蛋白，包括结构蛋白核(推定核壳)、E1和E2以及非结构(NS)蛋白NS2-NS5B。
已证实在HCV IRES介导的翻译中涉及三个不同的因素：(1)HCV IRES球状结构的完整性，(2)HCV基因组的3’端区域；以及(3)与HCV IRES因素相互作用并且有助于翻译起始的反式作用细胞因子(35)。
真核细胞中蛋白合成的起始主要遵循5’帽依赖性的第一AUG规则(61)。然而，已证实越来越多的病毒(6，12，28，31a，50，95，97，98，105，128)和细胞mRNAs(18，39，45，78，91，130)是使用IRES因素来定向翻译起始。在1992年，已在HCV RNA基因组的5’UTR中报道了IRES因素(129)，表明病毒蛋白的合成是以帽依赖性的方式起始的。
可以使用双顺反子表达体系来定义和评估IRES因素的作用。该测试体系包含两种不同的报道基因，其中5’-近侧报道基因是通过帽依赖性的翻译机制链表达的，而第二种报道基因仅在嵌入基因间空间的上游序列包含IRES序列因素时才被表达。通过使用该体系，HCV 5’UTR中的推定IRES被无任何疑问地证明起到病毒蛋白翻译控制中的IRES的作用(133)。体外翻译，RNA转染、以及突变发生研究为HCV 5’UTR包含IRES因素提供了进一步的证据(23，41，42，108，129，132，133，134)。体外研究和基于细胞的研究都证实HCV IRES将细胞翻译起始因子导向病毒RNA的内部位点(56，58，120)，因此功能性地证实了HCV IRES活性。总之，这些结果证实HCV 5’-UTR包含IRES因素，后者在HCV蛋白翻译的内部起始机制中起到积极且关键的作用。
IRES是HCV基因组中最保守的区域之一，放映了其对于病毒复制和蛋白合成的基本性质(13，118，122)。虽然IRES的5’和3’序列都在翻译起始的控制方面似乎发生作用(42，109，110，113，136)，但是HCV IRES功能的最小序列要求已被绘制是在核苷酸44-354之间的区域(40)。
生化探测和计算机模型表明HCV IRES及其5’序列被折叠为由四个主要域以及假结组成的不同结构(11，42，122)。域I包含小的茎-环结构，其似乎不是IRES因素的功能部分，而域II、III和IV包含HCV IRES活性(43，111)。HCV IRES的二级结构和三级结构之间的关系以及它们的功能近来已被确认(5，55，56，99，124)。域II和III由多个茎、环和凸起组成，而且对于IRES活性是重要的(23，40，51，52，54，56，64，74，75，93，107，108，110，124，127，131，139)。域II可诱发核糖体上的构型改变，这被认为涉及译码过程(124)。域III在不同的HCV株之间具有最高程度的结构保守性。其包括黄病毒IRES的核，并具有6个亚域(40)。各种研究都已表明亚域IIId形成复杂的二级/三级结构，而且对于起始活性是关键的(55，56，57，124，129)。域IV具有一个茎-环，其跨过起始密码子，而且对于HCV IRES是特异性的(41，122)，但是域IV在IRES活性中的精确作用仍存有争议(41，112)。
HCV IRES的作用是定位病毒mRNA中的起始密码子附近的翻译机器。HCV IRES的翻译起始机制明显不同于5’-帽依赖性的翻译起始的机制(7，21，31，35，81，96，114，123)。大多数的细胞帽端mRNA都利用多种起始因子(eIF)，它们对于翻译起始过程是必需的。该过程的起始步骤需要与5’帽结构相互作用并且将40S核糖体亚单位募集在mRNA蛋白的帽近侧区域。该复合物接着扫描该帽的3’，直至达到AUG密码子，并将在此起始翻译(21，114)。然而，如果是HCV，则IRES功能性地替代5’帽结构，使得40S核糖体亚单位和eIF3直接与RNA结合。HCV IRES的亚域IIId包藏着40S核糖体亚单位的结合位点，而且仅翻译起始所需要的起始因子是eIF2、eIF3、和eIF4E(15，58，94，100，120，124)。
聚嘧啶序列段结合蛋白(track-binding protein)(PTB)和La自身抗原是非规范翻译起始因子，其结合并增强HCV IRES活性(1，2，3，4，5，30，48，49，53)。PTB是RNA拼接中所涉及的一种57-kDa蛋白，对于IRES介导的微小核糖核酸病毒mRNA以及一些细胞mRNA的有效翻译起始也是必须的(10，11，36，53，59，89，92)。所述La自身抗原是一种52kDa的双链RNA非缠绕蛋白，也增加骨髓灰质炎病毒和细胞IRES的活性(38，85，86)。HCV IRES介导的翻译起始中所涉及的其他细胞因子包括蛋白酶体α-亚单位PSMA7(62)、核糖体蛋白S5(26)、核糖体蛋白S9(24，25，100)、以及hnRNPL(33)。然而，这些这些RNA结合蛋白在HCV IRES介导的翻译起始中的作用尚不清楚。近来有报道称，干扰素(IFN)α对抗HCV复制的活性可通过降低La蛋白水平而靶向HCV IRES介导的翻译起始(117)。因此，阻断IRES和非规范因子之间的相互作用的抑制剂有可能有效地抑制HCV复制并且没有细胞毒性。
目前，仅干扰素(IFN)α以及核苷类似物利巴韦林的组合在市场上有销售，用于治疗HCV感染。但是，这两种药物是免疫调节剂并具有有限的效力，较高的毒性，而且费用也高(80，83，84，138)。虽然治疗结果在6个主要的HCV基因型中是可变化的，但仅大约一半的受治患者对治疗有反应，表明该病毒编码可直接或者间接减弱IFN之抗病毒活性的蛋白制品。IFN是在应答病毒感染时自然产生的，而且细胞暴露于IFN导致各种IFN刺激的基因(ISG)的诱发表达，而许多所述IFN刺激的基因具有抗病毒功能。ISG作用可在复制周期内的多个点处限制病毒复制。
仍需要更有效地治疗罹患HCV的患者的手段。具体而言，仍需要新型的抗病毒药物，其与目前的治疗模式不具有交叉抵抗作用，而且与其他抗HCV药物具有协同作用。申请人已鉴别出抑制HCV感染的候选药物，而且成功地鉴别出可用作抗HCV药物的吲哚化合物。不囿于一种理论的限制，据信本发明的化合物抑制IRES介导的起始、伸长和终止，即、翻译。
本发明的化合物还可用于抑制包含IRES因素的其他帽依赖性病毒的翻译。此等病毒包括微小核糖核酸病毒属的病毒，如骨髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒和鼻病毒；冠状病毒属的病毒，如SARS；虫媒病毒属的病毒；黄病毒属的病毒，如黄热病毒、登革病毒和西尼罗河病毒；疱疹病毒，如单纯疱疹病毒和卡波济肉瘤相关疱疹病毒，或者具有类似复制模式的其他病毒。另外，本发明的化合物还可用于抑制HIV或者具有类似翻译模式的其他病毒。
在此引用的所有文献都全文引用作为参考。
发明内容
根据不发明，已鉴别出能够抑制HCV复制的化合物。根据不发明，还鉴别出能够抑制HCV感染的化合物，并提供它们的使用方法。
在本发明的一个方面中，提供式(I)的化合物，其可用于预防和/或治疗HCV感染。不囿于一种理论的限制，据信本发明的化合物抑制IRES介导的起始、伸长和终止，即、翻译。式(I)的化合物还可用于抑制和/或治疗其中病毒包括IRES因素的其他病毒感染。此等病毒包括微小核糖核酸病毒属的病毒，例如但不限于骨髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒和鼻病毒；冠状病毒属的病毒，例如但不限于SARS；虫媒病毒属的病毒；黄病毒属的病毒，例如但不限于黄热病毒、登革病毒和西尼罗河病毒；疱疹病毒，例如但不限于单纯疱疹病毒和卡波济肉瘤相关疱疹病毒，或者具有类似复制模式的其他病毒。另外，本发明的化合物还可用于抑制HIV或者具有类似翻译模式的其他病毒。
在本发明的另一个方面中，提供预防和/或治疗HCV感染的方法。
在本发明的另一个方面中，提供药物组合物，其包含用于预防和/或治疗HCV感染的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及抑制HCV IRES介导的起始和翻译的方法，其包括向有此需要的个体给药有效抑制IRES介导的起始和翻译的量的一种或多种本发明的化合物。
某些实施方案
实施方案1：用于预防或者治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐，药物学可接受的赋形剂、以及任选的至少一种额外的抗HCV药物：
Figure A20058003080302391
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A20058003080302401
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A20058003080302411
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中
Rx如上所定义；或
Figure A20058003080302412
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
Figure A20058003080302441
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义，或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A20058003080302471
Figure A20058003080302472
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
Figure A20058003080302482
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Figure A20058003080302483
基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
Figure A20058003080302491
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及
Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080302511
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A20058003080302531
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
实施方案2：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述任选的至少一种额外的抗HCV药物选自于以下组中：聚乙二醇化(pegylated)的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药物、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、糖苷酶抑制剂、解旋酶抑制剂、Toll样受体激动剂、以及它们的组合。
实施方案3.如实施方案1所述的药物组合物，其中X选自于以下组中：-氢；-氰基；以及-CORa基团，其中Ra是-C1-C6烷基或-二烷基氨基。
实施方案4.如实施方案1所述的药物组合物，其中Y选自于以下组中：
Figure A20058003080302532
Figure A20058003080302541
Figure A20058003080302551
Figure A20058003080302561
Figure A20058003080302571
Figure A20058003080302581
Figure A20058003080302591
实施方案5.如实施方案1所述的药物组合物，其中Y选自于以下组中：
Figure A20058003080302611
Figure A20058003080302621
Figure A20058003080302631
实施方案6.如实施方案1所述的药物组合物，其中R是氢。
实施方案7.如实施方案1所述的药物组合物，其中R1选自于以下组中：氢、硝基或烷氧基。
实施方案8.如实施方案1所述的药物组合物，其中R2选自于以下组中：羟基、氢、卤代烷基、硝基、酰胺、-COORx或烷氧基。
实施方案9.如实施方案1所述的药物组合物，其中R3是氢。
实施方案10.如实施方案1所述的药物组合物，其中所述化合物选自表A中的化合物。
实施方案11：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述化合物选自表B中的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂。
实施方案12.如实施方案11所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括至少一种额外的选自于以下组中的抗HCV药物：聚乙二醇化(pegylated)的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、糖苷酶抑制剂、解旋酶抑制剂、Toll样受体激动剂、以及它们的组合。
实施方案13.一种治疗个体中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向所述个体给药包含HCV抑制量的至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
Figure A20058003080302651
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A20058003080302661
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A20058003080302672
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080302673
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
Figure A20058003080302701
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
Figure A20058003080302711
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义，或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A20058003080302732
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A20058003080302741
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中
Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
Figure A20058003080302742
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Figure A20058003080302751
基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及
Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080302771
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A20058003080302772
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCOjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A20058003080302791
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
实施方案14.如实施方案13所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含至少一种额外的抗HCV药物。
实施方案15.如实施方案14所述的方法，其中所述至少一种额外的抗HCV药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、糖苷酶抑制剂、解旋酶抑制剂、Toll样受体激动剂、以及它们的组合。
实施方案16.如实施方案13所述的方法，其中X选自于以下组中：-氢；-氰基；以及-CORa基团，其中Ra是：-C1-C6烷基或-二烷基氨基。
实施方案17.如实施方案13所述的方法，其中Y选自于以下组中：
Figure A20058003080302801
Figure A20058003080302811
Figure A20058003080302821
Figure A20058003080302831
Figure A20058003080302841
Figure A20058003080302851
实施方案18.如实施方案13所述的方法，其中Y选自于以下组中：
Figure A20058003080302862
Figure A20058003080302871
Figure A20058003080302881
Figure A20058003080302891
Figure A20058003080302901
实施方案19.如实施方案13所述的方法，其中R是氢。
实施方案20.如实施方案13所述的方法，其中R1选自于以下组中：-氢；-卤素；-硝基；-5或6元杂环；任选被-C6-C8芳基取代的-烷氧基；任选被烷氧基取代的-C6-C8芳基。
实施方案21.如实施方案13所述的方法，其中R2选自于以下组中：-硝基；-氢；-卤素；-羟基；-C1-C6烷基，其任选被取代一个或多个卤素；-烷氧基，其任选被以下基团取代：-一个或多个卤素，--OCORx基团，其中Rx如上所定义，任选被烷氧基取代的-二烷基氨基，任选被C1-C6烷基取代的-5或6元杂环，或-5或6元杂芳基；-酰胺基；以及-NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义。
实施方案22.如实施方案13所述的方法，其中R3是氢。
实施方案23.如实施方案13所述的方法，其中所述化合物选自于表A中的化合物。
实施方案24.如实施方案13所述的方法，其中所述化合物选自于表B中的化合物。
实施方案25.一种治疗或预防个体被病毒感染的方法，其中所述病毒包括内部核糖体进入位点(IRES)，该方法包括向所述个体给药包含病毒抑制量的一种或多种具有以下式的化合物和/或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
Figure A20058003080302911
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A20058003080302921
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A20058003080302922
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中
Rx如上所定义；或
Figure A20058003080302932
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
Figure A20058003080302971
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义，或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A20058003080302991
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A20058003080303001
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中
Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
Figure A20058003080303002
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Figure A20058003080303003
基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
Figure A20058003080303011
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及
Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080303031
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A20058003080303032
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A20058003080303051
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
实施方案33.如实施方案32所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括至少一种额外的抗病毒药物。
实施方案34.如实施方案33所述的方法，其中所述至少一种额外的抗病毒药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、糖苷酶抑制剂、解旋酶抑制剂、以及Toll样受体激动剂。
实施方案26.选自于以下组中的化合物：
Figure A20058003080303052
Figure A20058003080303071
Figure A20058003080303081
Figure A20058003080303091
Figure A20058003080303101
Figure A20058003080303111
Figure A20058003080303121
Figure A20058003080303131
Figure A20058003080303141
Figure A20058003080303151
Figure A20058003080303171
Figure A20058003080303191
Figure A20058003080303201
Figure A20058003080303211
Figure A20058003080303231
Figure A20058003080303241
Figure A20058003080303251
Figure A20058003080303261
Figure A20058003080303271
Figure A20058003080303281
Figure A20058003080303291
Figure A20058003080303301
Figure A20058003080303311
Figure A20058003080303321
Figure A20058003080303331
Figure A20058003080303341
Figure A20058003080303351
Figure A20058003080303361
Figure A20058003080303371
Figure A20058003080303381
Figure A20058003080303391
Figure A20058003080303401
Figure A20058003080303411
Figure A20058003080303421
Figure A20058003080303431
Figure A20058003080303441
Figure A20058003080303451
Figure A20058003080303471
Figure A20058003080303481
Figure A20058003080303491
Figure A20058003080303511
Figure A20058003080303521
Figure A20058003080303551
Figure A20058003080303561
Figure A20058003080303571
Figure A20058003080303581
Figure A20058003080303591
Figure A20058003080303601
Figure A20058003080303611
Figure A20058003080303621
Figure A20058003080303641
Figure A20058003080303651
Figure A20058003080303661
Figure A20058003080303671
Figure A20058003080303681
Figure A20058003080303701
Figure A20058003080303711
Figure A20058003080303731
Figure A20058003080303741
Figure A20058003080303751
Figure A20058003080303761
Figure A20058003080303771
Figure A20058003080303781
Figure A20058003080303791
Figure A20058003080303801
Figure A20058003080303811
Figure A20058003080303821
Figure A20058003080303831
Figure A20058003080303851
Figure A20058003080303871
Figure A20058003080303881
Figure A20058003080303891
Figure A20058003080303901
Figure A20058003080303911
Figure A20058003080303921
Figure A20058003080303931
Figure A20058003080303941
Figure A20058003080303951
Figure A20058003080303961
Figure A20058003080303971
Figure A20058003080303981
实施方案29.一种用于影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的药物组合物，其包括一种或多种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐、药物学可接受的赋形剂以及任选地一种或多种本领域中已知的影响IRES活性的化合物：
Figure A20058003080303991
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A20058003080304001
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A20058003080304002
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080304011
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
Figure A20058003080304041
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
Figure A20058003080304042
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义，或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A20058003080304061
Figure A20058003080304071
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A20058003080304072
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中
Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Figure A20058003080304082
基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及
Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080304101
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A20058003080304111
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被-个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A20058003080304121
R3是：
-氢；或
-CHO2CORx，而Rx如上所定义。
实施方案30.如实施方案29所述的药物组合物，其中所述一个或多个本领域中已知的影响IRES活性的化合物影响IRES介导的编码多蛋白的单个ORF的翻译。
实施方案31.一种影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的方法，其包括向所述个体给药一种或多种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐、和药物学可接受的赋形剂以及任选地一种或多种本领域中已知的影响IRES活性的化合物：
Figure A20058003080304131
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A20058003080304142
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中
Rx如上所定义；或
Figure A20058003080304151
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
Figure A20058003080304181
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义，或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A20058003080304201
Figure A20058003080304211
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A20058003080304212
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中
Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Figure A20058003080304222
基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
Figure A20058003080304223
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080304241
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A20058003080304251
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A20058003080304261
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
实施方案32.如实施方案31的方法，其中所述本领域中已知的影响IRES活性的化合物影响IRES介导的编码多蛋白的单个ORF的翻译。
实施方案33.一种用于影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的药物组合物，其包括一种或多种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂，其中所述化合物的量可以有效地影响病毒IRES活性：
Figure A20058003080304271
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A20058003080304281
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080304291
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
Figure A20058003080304321
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
Figure A20058003080304322
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义，或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A20058003080304341
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A20058003080304352
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Figure A20058003080304362
基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
Figure A20058003080304363
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080304381
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A20058003080304391
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A20058003080304401
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
附图说明
图1显示了HCV-PV嵌合体构建。PV的三叶草叶样RNA结构是由基因组连接蛋白VPg封端的基本顺式作用复制信号，其位于该基因组的5’端。实心(HCV)和空心(PV)方块描绘了编码病毒多肽的可读框。HCV核心片段(第一组123个氨基酸)基因的位置用Δ核心表示。总之，该HCV-PV中的HCV特异性序列跨度为核苷酸18-710(139)。
具体实施方式
根据本发明，已鉴别出改变HCV翻译的化合物并提供使用这些化合物来预防或治疗HCV感染的方法。不囿于一种理论的限制，据信本发明的化合物抑制IRES介导的起始和翻译。该HCV IRES涉及编码多蛋白的单个长的ORF的翻译，该多蛋白在翻译后被处理成至少10个成熟的病毒蛋白，包括所述结构蛋白核(推定核壳)、E1和E2以及非结构(NS)蛋白NS2-NS5B。
A.本发明的化合物
在本发明的一个方面，所提供的本发明化合物可用于预防或治疗HCV感染。
用于预防或治疗HCV感染的本发明化合物优选包括以下式(I)的化合物。
Figure A20058003080304411
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A20058003080304431
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A20058003080304432
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080304433
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
Figure A20058003080304461
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义，或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A20058003080304492
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A20058003080304501
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
Figure A20058003080304502
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Figure A20058003080304511
基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
Figure A20058003080304512
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A20058003080304531
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A20058003080304551
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义；
或其药物学可接受的盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物或者组合物包括式I的化合物，其中该式I的化合物不是以下化合物1。
Figure A20058003080304552
化合物1
在此所用术语“烷基”通常是指直链、支链或者环状构型或者环状构型与支链或直链组合的饱和烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环己基、正庚基、辛基、正癸基等。在某些实施方案正，烷基取代基可以是C1-C12或C1-C8或C1-C6烷基。
在此所用术语“烯基”通常是指基于一个或多个碳-碳双键的直链、支链或者环状烯基，如C2-C6烯基，包括3-丙烯基。
在此所用术语“芳基”是指碳环芳香环结构。芳基的范围包括具有5-20个碳原子的芳香环。芳基环结构包括具有一个或多个环结构的化合物，例如单环、二环或三环化合物。芳基的例子包括苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、azulenyl、菲基(即、菲)、以及萘基(即、萘)环结构。在某些实施方案中，该芳基可任选被取代。
在此所用术语“杂芳基”是指其中一个或多个环中的原子是非碳的元素(杂原子)的环状芳香环结构。杂原子通常为O、S或N原子。杂芳基范围包括O、N和S杂芳基环结构，并且可独立选择。所述环结构可以包括具有一个或多个环结构的化合物，例如单环、二环或三环化合物。在某些实施方案中，杂芳基可以选自包含2个或者更多个杂原子、3个或更多个杂原子、或者4个或更多个杂原子的杂芳基。杂芳基可以选自包含5个或更多个原子、6个或更多个原子、或者8个或更多个原子的杂芳基。杂芳基环结构的例子包括：吖啶、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、1，3-二嗪、1，2-二嗪、1，2-二唑、1，4-二氮杂萘、呋喃、呋咱、咪唑、吲哚，异噁唑、异喹啉、异噻唑、噁唑、嘌呤、哒嗪、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯、喹啉、喹喔啉、噻唑、噻吩、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、四唑以及喹唑啉。
在此所用术语“杂环”是指其中一个或多个环中原子是非碳的元素(杂原子)的环状环结构。杂原子通常为O、S或N原子。杂环范围包括O、N和S杂环环结构，并且可独立选择。所述环结构可以包括具有一个或多个环结构的化合物，例如单环、二环或三环化合物。杂环基的例子包括吗临基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基或四氢噻喃基等。在某些实施方案中，该杂环可任选被取代。
在此所用术语“烷氧基”通常是指具有-O-R结构的基团，其中R是如上定义的烷基。
对于本发明，卤素取代基可以独立地选自卤素，如氟、氯、溴、碘和砹。卤代烷基是指被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基。卤代烷氧基是指被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷氧基。
对于本发明，如果包括X、Y、Z、R、R1、R2、和R3的一个或多个官能团连接在式(I)分子中，每个官能团都出现在所公开化合物的任意位置处，则它们可独立地选择，而且可适当地独立取代。另外，如果在本发明的分子中提及了更为上位的取代基，则应理解到该上位取代基可以被更为具体的取代基置换，而且所得的分子仍在本发明分子的范围内。
术语“取代”或“任选取代”是指具体的取代基可被本领域技术人员已知的对于所述取代基合适的化学基团取代，除非特别提及化学基团。
示例性的X取代基包括以下者，其中符号*表示该构建分子的连接键。
Figure A20058003080304571
优选的X取代基包括：-氢；-氰基；以及-CORa基团，其中Ra是-C1-C6烷基或-二烷基氨基。
优选的X取代基还包括以下者，其中符号*表示该构建分子的连接键。
Figure A20058003080304581
更优选的X取代基包括以下者，其中符号*表示该构建分子的连接键。
Figure A20058003080304582
示例性的Y取代基包括以下者，其中符号*表示该构建分子的连接键。
Figure A20058003080304583
Figure A20058003080304591
Figure A20058003080304621
Figure A20058003080304631
Figure A20058003080304641
Figure A20058003080304651
Figure A20058003080304661
Figure A20058003080304671
Figure A20058003080304681
Figure A20058003080304691
Figure A20058003080304701
Figure A20058003080304711
Figure A20058003080304721
Figure A20058003080304731
Figure A20058003080304751
优选的Y取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
Figure A20058003080304752
Figure A20058003080304761
Figure A20058003080304771
Figure A20058003080304781
Figure A20058003080304791
Figure A20058003080304801
Figure A20058003080304821
更优选的Y取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
Figure A20058003080304841
Figure A20058003080304851
Figure A20058003080304861
示例性的Z取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
Figure A20058003080304862
Figure A20058003080304871
优选的Z取代基包括：-氢；-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：-烷氧基、-一个或多个卤素、或-C6-C8芳基；-C2-C6烯基；以及-任选被烷氧基取代的C6-C8芳基。
优选的Z取代基还包括以下者，其中符合*表示构建分子的连接键。
Figure A20058003080304872
更优选的Z取代基包括：-氢；-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：-C6-C8芳基；-C2-C6烯基；以及-任选被烷氧基取代的C6-C8芳基。
更优选的Z取代基包括以下者，其中符合*表示构建分子的连接键。
Figure A20058003080304881
示例性的R取代基包括以下者：
Figure A20058003080304882
优选的R取代基包括以下者：
Figure A20058003080304883
示例性的R1取代基包括以下者：
Figure A20058003080304884
Figure A20058003080304891
优选的R1取代基包括：-氢；-卤素；-硝基；-5或6元杂环；-任选被C6-C8芳基取代的烷氧基；-任选被烷氧基取代的C6-C8芳基。
优选的R1取代基还包括以下者：
Figure A20058003080304892
更优选的R1取代基包括以下者：
Figure A20058003080304893
示例性的R2取代基包括以下者：
Figure A20058003080304894
优选的R2取代基包括：-硝基；-氢；-卤素；-羟基；-任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；-烷氧基，其任选被以下基团取代：-一个或多个卤素，--OCORx基团，其中Rx如上所定义，-任选被烷氧基取代的二烷基氨基，-任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环基，或-5或6元杂芳基；-酰胺基；以及--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义。
优选的R2取代基还包括以下者：
Figure A20058003080304921
更优选的R2取代基包括：-氢；-任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；-烷氧基，其任选被以下基团取代：-一个或多个卤素，-任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环基，或者-5或6元杂芳基。
更优选的R2取代基还包括以下者：
Figure A20058003080304922
Figure A20058003080304931
示例性的R3取代基包括以下者：
Figure A20058003080304932
优选的R3取代基包括以下者：
    *——H
本发明的化合物包括以下者：
Figure A20058003080304933
Figure A20058003080304941
Figure A20058003080304951
Figure A20058003080304961
Figure A20058003080304971
Figure A20058003080304981
Figure A20058003080304991
Figure A20058003080305001
Figure A20058003080305011
Figure A20058003080305021
Figure A20058003080305041
Figure A20058003080305051
Figure A20058003080305061
Figure A20058003080305071
Figure A20058003080305091
Figure A20058003080305101
Figure A20058003080305121
Figure A20058003080305131
Figure A20058003080305141
Figure A20058003080305151
Figure A20058003080305161
Figure A20058003080305171
Figure A20058003080305191
Figure A20058003080305201
Figure A20058003080305211
Figure A20058003080305221
Figure A20058003080305231
Figure A20058003080305241
Figure A20058003080305251
Figure A20058003080305261
Figure A20058003080305271
Figure A20058003080305281
Figure A20058003080305291
Figure A20058003080305301
Figure A20058003080305311
Figure A20058003080305341
Figure A20058003080305351
Figure A20058003080305361
Figure A20058003080305371
Figure A20058003080305381
Figure A20058003080305391
Figure A20058003080305401
Figure A20058003080305421
Figure A20058003080305431
Figure A20058003080305441
Figure A20058003080305451
Figure A20058003080305461
Figure A20058003080305471
Figure A20058003080305481
Figure A20058003080305491
Figure A20058003080305511
Figure A20058003080305521
Figure A20058003080305541
上述化合物是使用如下所述的合成路线以及实施例而制得的。制备这些化合物的其他方法对于本领域技术人员是已知的。
优选的化合物包括表A中所列的以下化合物：
表A
Figure A20058003080305542
Figure A20058003080305551
Figure A20058003080305561
Figure A20058003080305571
Figure A20058003080305581
Figure A20058003080305591
Figure A20058003080305601
Figure A20058003080305611
Figure A20058003080305621
Figure A20058003080305631
Figure A20058003080305641
Figure A20058003080305651
Figure A20058003080305661
Figure A20058003080305671
Figure A20058003080305681
Figure A20058003080305691
Figure A20058003080305701
Figure A20058003080305721
Figure A20058003080305731
Figure A20058003080305741
Figure A20058003080305751
更优选的化合物包括以下表B中的化合物：
表B
Figure A20058003080305761
Figure A20058003080305771
Figure A20058003080305791
Figure A20058003080305801
Figure A20058003080305811
Figure A20058003080305821
Figure A20058003080305841
Figure A20058003080305851
Figure A20058003080305861
B. 本发明化合物的制备
本发明的吲哚化合物可通过标准的已知合成方法来制备。许多吲哚起始物可通过如下描述的路线或者本领域技术人员已知的路线来制备。
结构II所代表的式I化合物可如以下合成路线A所示进行制备：
用碱如叔丁醇钠或钾或者氢化钠处理硝基甲烷而制得的硝基甲烷阴离子用经活化的羧酸衍生物如酰基imidazolide A1处理，由此可得到α-硝基酮衍生物A2。α-硝基酮A2与胺衍生物A3的反应，通过混合成分A3和A4，然后在合适的溶剂如醇或非质子溶剂中加热，可得到硝基烯胺A4。在质子溶剂如乙酸中在室温或者接近室温下用醌A5处理硝基烯胺A4，得到式II的化合物。
合成路线A
Figure A20058003080305871
结构III所代表的式I化合物可如以下合成路线B所示进行制备：
在合适的溶剂中，加热或不加热的情况下，有碱存在时，例如无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或者有机碱，如三乙胺，用包含离去基团L的反应性烷基或芳基处理B1，可得到结构III的化合物。离去基团的例子包括但不限于卤素(如氯、溴或碘)或烷基或芳基磺酸酯。
合成路线B
Figure A20058003080305881
结构IV所代表的式I化合物可如以下合成路线C所示进行制备：
结构IV的化合物可通过对结构C1的吲哚进行硝化来制备，以得到3-硝基吲哚C2。该硝化作用可通过用硝化剂如硝酸或者亚硝酸钠在溶剂如乙酸、乙酸酐、硫酸中或者在包含有机溶剂如二氯甲烷的混合溶剂系统中处理C1来实施。该反应可在-30℃至+50℃的温度下举行。用包含合适离去基团L的反应活性官能基R9(C3)处理C2形成结构IV的化合物。反应性官能团包括但不限于烷基和芳烷基。L可代表卤素，特别是氯、溴或碘或烷基磺酸酯。C2和C3之间的反应可在合适的溶剂中在有无机碱如碳酸钾或氢化钠或者有机碱如三烷基胺存在的情况下举行。或者，基团R9可代表芳基或杂芳基，而L可代表卤素，如氯、溴或碘。该反应可在极性或非极性溶剂中于室温至200℃的温度下在存在铜催化剂如CuI、碱如Cs2CO3或K3PO4、以及任选地胺配体如1，2-双(甲基氨基)乙烷或1，2-环己烷二胺的情况下举行。
可替代的方法是按照类似于如上所述的方式将C1转化为C4，然后举行硝化反应，以产生结构IV的化合物。
合成路线C
Figure A20058003080305891
结构V所代表的式I化合物可如以下合成路线D所示进行制备：
用胺D2处理结构D1的β-酮基酯，通过在合适的溶剂如醇或非质子溶剂中加热，产生氨基巴豆酸酯衍生物D3。D3和醌D4之间在极性质子溶剂如乙酸中的反应产生结构V的化合物。
合成路线D
Figure A20058003080305892
结构VI化合物所代表的本发明化合物可通过以下合成路线E中描述的化学方法来制备。
用例如酸或碱在含水溶剂或者水-有机混合溶剂中在室温或者升高的温度下处理结构E1的化合物，或者用亲核剂如三溴化硼或三甲基甲硅烷基碘在合适的溶剂中处理，由此可将吲哚-3-羧酸酯E1转化为吲哚-3-羧酸E2。E2型的化合物接着可活化，然后用E3型的胺处理，得到化合物E4。羧酸的活化例如可通过任何标准方法卤实施。例如，所述酸E2可用偶联剂如EDCl或DCC在存在胺E3的情况下在有或没有HOBt时被活化，或者，该酸通过用例如亚硫酰氯或草酰氯处理酸而被活化为酰氯，或者通过用羰基二咪唑处理酸并接着举行胺E3的处理而被活化为酰基imidazolide。如上所述，用包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(E5)处理E4，由此可将化合物E4转化为结构VI的化合物。或者，E1型的化合物可通过用E5处理而被转化为结构E6的化合物。吲哚-3-羧酸酯E6接着可通过如上所述的方法转化为吲哚-3-羧酸E7。E7向结构VI的化合物的转化可通过如上所述的活化以及与胺E3的反应来完成。
合成路线E
Figure A20058003080305901
结构VII化合物所代表的本发明化合物可通过以下合成路线F中描述的化学方法来制备。
吲哚化合物F1可在DMF存在下用诸如磷酰氯的试剂举行甲酰化，以形成吲哚-3-甲醛F2。向结构VII化合物的转化可如前所述通过用化合物F3处理F2来完成。或者，F1型的化合物可首先转化为F4，然后被甲酰化为结构VII的化合物。
合成路线F
Figure A20058003080305911
结构VIII所代表的式G化合物可如合成路线G中所述举行制备。
结构G1的吲哚-3-甲醛化合物可通过在含水条件下用诸如高锰酸钾的试剂举行氧化而被转化为吲哚-3-羧酸衍生物。
VII.合成路线G
Figure A20058003080305912
结构IX所代表的式H化合物可如合成路线H所示来制备。
结构H1的吲哚-3-甲醛化合物可通过各种方法被转化为吲哚-3-腈衍生物H2。用硝基烷烃如硝基丙烷在诸如磷酸氢铵的胺源存在下处理H1，形成吲哚-3-腈H2衍生物。得到化合物H2的另外途径是通过中间体H3。H1向肟衍生物H3的转化可如下进行：脱水，例如用乙酸酐和碱处理所述肟，或所述肟与亚硫酰氯反应，以形成H2。化合物H2可接着如前所述与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(H4)反应，形成结构IX的化合物。
或者，H1可与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(H4)反应，以形成中间体H5，其可以如上所述与硝基烷烃反应，形成吲哚-3-腈化合物IX。化合物IX也可如上所述通过转化为肟H6、然后举行脱水反应来制备。
VIII.合成路线H
Figure A20058003080305921
结构X所代表的本发明化合物也可如以下合成路线I所示来制备。
吲哚化合物I1可在合适的溶剂或溶剂混合物如DMF、CH3CN或二氧六环中用合适的氰化剂如氯磺酰基异氰酸酯(I2)或二烷基磷酰基异氰酸酯进行氰化，以得到结构I3的化合物。化合物I3可接着如前所述与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(I4)反应，得到化合物X。
或者化合物I1可与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9反应，以形成结构I5的化合物，其接着如上所述被氰化，得到式X的化合物。
IX.合成路线1
Figure A20058003080305931
结构XI所代表的式J化合物可如以下合成路线J所示来制备。
氨基巴豆酸酯化合物J1可与胺J2反应形成J3。J3与醌在极性质子溶剂如乙酸存在下的反应形成结构XI的化合物。
X.合成路线J
Figure A20058003080305932
结构XII和XIII所代表的本发明化合物可如以下合成路线K所示来制备。
结构K1的醛与烷基叠氮基乙酸酯K2在有机或无机碱存在下通过在合适的有机溶剂中一起加热这些成分而进行反应，所述溶剂例如是质子或非质子溶剂，以形成α-叠氮基丙烯酸酯K3。在合适的非反应性有机溶剂如甲苯或二甲苯中加热K3，可形成2-烷氧基羰基吲哚化合物K4。在合适的溶剂如醚或THF中用合适的还原剂如氢化铝锂还原所述酯官能团，产生中间体K5。如前所述，用包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(K6)还原K5，形成化合物K7。如前所述，用氰化剂如氯磺酰基异氰酸酯对K7进行氰化，形成化合物XII。或者，用氯磺酰基异氰酸酯对K5进行氰化，形成K8，该化合物可如前所述与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(K6)反应，得到化合物XII。
以下举例说明中间体K4的另外使用方法。在酸性或者碱性条件下对吲哚K4的2-烷氧基羰基进行水解，然后脱羧基，形成中间体K9。脱羧基可在加热的条件下实施，例如在合适的溶剂如甲苯、二甲苯或喹啉进行加热。或者，可添加酮源，如青铜，以促进脱羧基反应。如上所述，K9与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(K6)反应，可形成化合物K10。如前所述，用氰化剂如氯磺酰基异氰酸酯对K10进行氰化，形成化合物XIII。或者，用氯磺酰基异氰酸酯对K9进行氰化，得到K11，该化合物可如前所述与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(K6)反应，得到化合物XIII。
XI.合成路线K
Figure A20058003080305951
结构XIV所代表的式L化合物可如以下合成路线L所示来制备。
式L1的化合物可在2-甲基上被卤化，以形成2-溴甲基或氯甲基吲哚化合物L2。该卤化反应可用诸如N-溴-或氯代琥珀酰亚胺的试剂来实施。该反应可在合适的溶剂如氯仿、四氯化碳或THF中进行，而且可在室温至80℃的范围内实施。任选地，可添加自由基引发剂，如过氧化苯甲酰基或AIBN。化合物L2接着与亲核剂R5-W(L3)反应，形成结构XIV的化合物。该反应可在合适的溶剂如THF、CH2Cl2或DMF中于0℃-120℃的温度范围下实施。可使用碱如无机碱或者有机碱，所述无机碱例如是碳酸钾，而有机碱例如是三烷基胺，以除去在该反应中形成的酸。基团W可以是N、O或S原子。
XII.合成路线L
Figure A20058003080305961
结构XV所代表的本发明的化合物可如以下合成路线M中所述进行制备。
结构M1的苯胺化合物可被重氮化，而所得的重氮鎓盐，以形成苯基肼化合物M2。该肼M2与酮M3之间在酸性条件下反应，形成吲哚化合物M4。环化反应的条件可以是本领域技术人员使用的典型条件，例如酸性条件，其中使用酸，例如Bronstead酸，如乙酸、盐酸或多磷酸，或者Lewis酸，如氯化锌。该反应可在共溶剂如CH2Cl2或THF存在下通常在0℃-120℃的温度范围实施。如前所述，M4与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(M5)，得到化合物M6。氰化剂如氯磺酰基异氰酸酯对吲哚M6进行氰化，形成结构XV的化合物。
或者，所述吲哚M4可被氰化，以形成结构M7的化合物。如上所述，M7与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(M5)反应，形成结构XV的化合物。
XIII.合成路线M
Figure A20058003080305971
结构XVI所代表的式I化合物可如以下所示合成路线N来制备。
式N1的化合物可与二烷基甲酰胺二烷基缩醛N2(如二甲基甲酰胺二甲基缩醛)任选地在合适的溶剂如DMF或二氧六环存在下于室温至150℃的温度范围内反应，以形成结构N3的化合物。在标准条件下还原N3型化合物的硝基，得到结构N4的吲哚化合物。该还原反应可在氢源存在下在质子溶剂或非质子溶剂中通过氢化来实施，其中使用亚化学计量量的氢化催化剂如铂或钯。该还原可在室温至80℃的温度范围内进行。或者，该还原反应可通过化学还原来进行，例如在化学计量量的Fe或Sn化合物存在下在合适的溶剂中于室温至100℃的温度范围内进行该反应。如前所述，化合物N4可接着与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(N5)以得到结构N6的化合物。N6在合适的溶剂中用氰化剂如氯磺酰基异氰酸酯进行氰化，可以形成结构XVI的化合物。
或者，结构N4的化合物可被氰化，以形成结构N7的化合物。如上所述，N7与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9(N5)反应，可形成结构XVI的化合物。
XIV.合成路线N
Figure A20058003080305981
结构XVII所代表的式I化合物可如以下所示的合成路线O来制备。
结构O1的化合物转化为2-碘-或溴吲哚化合物O2。典型地，使用强碱，如n-丁基锂或s-丁基锂或二异丙基酰胺锂或锂或六甲基二硅氮化钾，形成在非反应性溶剂如醚或THF或者包含它的溶剂混合物中产生的2-吲哚基阴离子。该反应通常在-78℃至室温的范围内进行。该2-吲哚基阴离子接着用卤素的亲电源进行淬灭，该卤素的亲电源包括但不限于碘、溴或N-溴琥珀酰亚胺，以形成结构O2的化合物。2-碘-或溴吲哚化合物O2与硼酸(通常称为Suzuki反应)或三烷基锡烷(通常称为Stille反应)反应可形成结构XVII的化合物。偶联反应可根据本领域技术人员已知的方法来实施，并且包括在存在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或带有添加的膦配体的乙酸钯的情况下进行该反应。该反应在合适的溶剂如DMF、甲苯、二甲氧基乙烷或二氧六环中在室温至150℃的温度范围内进行。对于所述的Suzuki反应，通常添加碱。该碱可在水溶液中，例如碳酸钠水溶液或者碳酸氢钠水溶液，或者该碱可在无水条件下使用，如氟化铯或氟化钾。对于所述Stille反应，可添加铜辅助催化剂，如碘化铜。
或者，如上所述的2-吲哚基阴离子分别与三烷基硼酸酯或氯三烷基锡烷衍生物反应，由此将吲哚化合物O1转化为吲哚-2-硼酸或吲哚-2-三烷基锡烷衍生物O3。O3型的化合物可与芳基和杂芳基溴化物和碘化物在与上述条件类似的条件下反应，以形成结构XVII的化合物。
XV.合成路线O
Figure A20058003080305991
结构XVIII所代表的式I化合物可如以下所示的合成路线P来制备。
P1在有机金属催化剂存在下用芳基或杂芳基卤化物(P2)处理，由此将结构P1的化合物转化为化合物P3。此等催化剂组合可包括钯催化剂如乙酸钯以及铜源如碘化铜。该反应可在碱如碳酸铯存在下实施。该反应可在室温至150℃的温度范围内进行。
XVI.合成路线P
Figure A20058003080306001
结构XIX所代表的本发明化合物可如以下合成路线Q所示来制备。
结构XIX的化合物可通过保护结构Q1的吲哚化合物(例如为N-Boc衍生物Q2的形式)来制备。或者，其他可以使用的保护基包括但不限于例如苄基、烷基或芳基磺酰基、或三烷基甲硅烷基。Q2用强碱如二异丙基酰胺锂在非质子溶剂如THF中处理，然后用三烷基硼酸酯衍生物淬灭，可形成吲哚基-2-硼酸Q3。在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或带有添加的膦配体的乙酸钯存在下与芳基或杂芳基卤化物Q4反应，可形成化合物Q5。脱除保护基可形成Q6。如上所述，Q6与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9反应得到结构Q7的化合物。化合物Q7的氰化可制得结构XIX的化合物。
XVII.合成路线Q
Figure A20058003080306011
结构XX所代表的式I化合物可如以下合成路线R所示来制备。
如上所述，结构R1的化合物可通过保护结构R1的吲哚化合物(例如为N-Boc衍生物R2的形式)来制备。结构R2的化合物转化为2-碘-或溴吲哚化合物R3。
典型地，使用强碱，如n-丁基锂或s-丁基锂或二异丙基酰胺锂或锂或六甲基二硅氮化钾，形成在非反应性溶剂如醚或THF或者包含它们的溶剂混合物中产生的2-吲哚基阴离子。该反应通常在-78℃至室温的范围内进行。该2-吲哚基阴离子接着用卤素的亲电源进行淬灭，该卤素的亲电源包括但不限于碘、溴或N-溴琥珀酰亚胺，以形成结构R3的化合物。脱除保护基后，R4的化合物可与芳基或杂芳基硼酸或酯(R5)反应(通常称为Suzuki反应)，以形成结构R6的化合物。偶联反应可根据本领域技术人员已知的方法来实施，并且包括在存在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或带有添加的膦配体的乙酸钯的情况下进行该反应。如上所述，R6与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9反应可形成结构XX的化合物。
XVIII.合成路线R
Figure A20058003080306021
结构XXI所代表的本发明化合物可如以下合成路线S所示来制备。
结构S1的2-碘-或溴吲哚化合物可在钯催化剂存在下与烯烃反应(通常称为Heck反应)，以形成XXI型的化合物。偶联反应可根据本领域技术人员已知的方法来进行。催化剂和溶剂的选择类似于以前所述的内容。
XIX.合成路线S
Figure A20058003080306022
结构XXII所代表的式I化合物可如以下合成路线T所示来制备。
结构T1的2-碘-或2-溴吲哚化合物可在钯催化剂存在下与炔烃反应(通常称为Sonagashira反应)，以形成型的化合物XXII。偶联反应可根据本领域技术人员已知的方法来进行。一套典型的反应条件包括如下使结构T1的吲哚化合物与乙炔化合物T2反应：其中存在钯源、铜辅助催化剂以及胺源。该反应在合适的非反应性溶剂中实施，并且在室温至150℃的温度范围内进行。
XX.合成路线T
Figure A20058003080306031
结构XXIII所代表的式I化合物可如以下合成路线U所示来制备。
结构XXIII的化合物可通过还原化合物XXI和XXII来制备。该还原反应的条件包括但不限于在合适的溶剂如CH2Cl2、醚、THF、甲醇或溶剂组合中的催化还原，如在铂或钯源上的氢化反应。
XXI.合成路线U
Figure A20058003080306032
所代表的结构XXIV本发明化合物可如以下合成路线V所示来制备。
结构V1的吲哚化合物可与合适的碱如二异丙基酰胺锂或六甲基二硅氮化钾反应以在合适的非反应性溶剂如醚、THF或者包含它们的溶剂混合物中产生2-吲哚基阴离子。该反应通常在-78℃至室温的温度下进行。该2-吲哚基阴离子可接着用锌卤化物源如锌卤化物金属或包含它们的溶液进行淬灭，以形成结构V2的有机锌化合物。V2在钯催化剂存在下与芳基卤化物(V3)反应(通常称为Negishi反应)，形成结构XXIV的化合物。或者，如前所述由化合物V1制得的结构V4的2-碘或溴吲哚化合物可在合适的钯催化剂存在下与结构V5的有机锌化合物反应，以形成结构XXIV的化合物。有机锌化合物V5可在用经活化的锌处理后得自于例如烷基或烯基卤化物，或者在用锌卤化物处理后得自于芳基或杂芳基锂或镁化合物。另外，V2或V4的反应可在钯源如四(三苯基膦)钯(0)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)存在下在合适的溶剂中并于室温至150℃的温度范围内进行。
XXII.合成路线V
Figure A20058003080306041
结构XXV-XXVIII所代表的式I化合物可如以下合成路线W所示来制备。
结构W1的2-碘-或溴吲哚的化合物可在钯催化剂存在下与结构W2的炔烃反应(通常称为Sonagashira反应)，以形成型的化合物XXV。偶联反应可根据本领域技术人员已知的方法来进行。一套典型的反应条件包括在钯源、任选的铜辅助催化剂和胺源存在下使结构W1的吲哚化合物与乙炔化合物W2反应。该反应在合适的非反应性溶剂中实施，并在室温至150℃的温度范围内进行。如上所述，XXV与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9反应可形成结构XXVI的化合物。
结构W1的2-碘-或溴吲哚化合物也可在钯催化剂存在下与烯烃反应(通常称为Heck反应)，以形成型的化合物XXVII。偶联反应可根据本领域技术人员已知的方法来进行。催化剂和溶剂的选择与以前所述的内容类似。如上所述，XXVII与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9反应可形成结构XXVIII的化合物。
XXIII.合成路线W
结构XXIX所代表的式I化合物可如以下合成路线X所示来制备。
结构X1的吲哚化合物可用结构X2的酰卤进行酰化，形成结构XXIX的化合物。该反应可通过Lewis酸促进。Lewis酸的选择可选自但不限于氯化铝、氯化铁、氯化锡或二乙基铝。该反应在合适的非反应性溶剂中进行，包括CH2Cl2、二硫化碳或二氯甲烷，并且通常在-20℃至80℃的温度范围内实施。
XXIV.合成路线X
Figure A20058003080306052
结构XXX所代表的式I化合物可如以下合成路线Y所示来制备。
用例如叠氮化钠处理，由此将结构Y1的3-氰基吲哚化合物转化为结构Y2的四唑化合物。加热Y2与试剂Y3的混合物，可形成3-(1，2，4-氧杂二唑基)吲哚化合物XXX。试剂Y3可例如是酰基卤化物或用试剂如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺活化的衍生物。该反应可在各种溶剂中进行，例如包括甲苯、二氧六环、吡啶和二氯甲烷，并且可通过在30°-130℃的温度下加热Y2和Y3来实施。
XXV.合成路线Y
Figure A20058003080306061
所代表的结构XXXI式I化合物可如以下合成路线Z所示来制备.
结构Z1的3-氰基吲哚化合物可与羟胺反应，以形成式Z2的羟基脒化合物。结构Z2的羟基脒与结构Z3的化合物反应可形成O-酰基羟基脒Z4。化合物Z3代表例如酰卤或用诸如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺的试剂活化的羧酸。在非反应性有机溶剂如甲苯、二氯甲烷或二氧六环中于30℃-150℃的温度范围内加热结构Z4的化合物，形成结构XXXI的化合物。
XXVI.合成路线Z
Figure A20058003080306071
结构XXXII所代表的本发明的化合物可如以下合成路线AA所示来制备。
AA1型的酮基吲哚化合物通过在合适的溶剂中加热该酮基吲哚化合物以及羟胺(游离碱或酸盐)被转化为结构AA2的肟。用强有机碱(如正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂)使AA2型的化合物双脱质子化，然后与DMF反应，形成式XXXII的化合物。
XXVII.合成路线AA
Figure A20058003080306072
结构XXXIII所代表的式I化合物可如以下合成路线AB所示来制备。
结构AB1的3-酮基吲哚化合物可通过与二烷基酰胺二烷基缩醛AB2的反应被同构化(homologated)为结构AB3的插烯(vinylogous)酰胺化合物。该二烷基酰胺可包括例如低级烷基酰胺，如甲酰胺、乙酰胺和丙酰胺。实例包括二甲基甲酰胺二甲基缩醛和二甲基乙酰胺二甲基缩醛。该反应可通过在室温至150℃的温度下在添加或不添加溶剂时使AB1和AB2反应来实施。在合适的溶剂中用羟胺(游离碱或酸盐)处理AB3产生结构XXXIII的化合物。该反应通常在室温至120℃的温度范围内进行。
XXVIII.合成路线AB
Figure A20058003080306081
结构XXXIV所代表的式I化合物可如以下合成路线AC所示来制备。
结构AC1的插烯酰胺化合物(如上制备)可在合适的有机溶剂(DMF、醇或乙酸)中在室温至150℃的温度下用肼AC2处理，以形成结构XXXIV的化合物。
XXIX.合成路线AC
Figure A20058003080306082
结构XXXV所代表的本发明的化合物可如以下合成路线AD所示来制备。
结构AD1的吲哚-3-甲醛化合物(如合成路线F中制备)可在碱存在下与p-(甲苯磺酰基)甲基异氰酸酯(TOSMIC)反应，以形成结构XXXV的化合物。所述碱可包括碳酸钾或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，而且该反应可在合适的有机溶剂中于室温至150℃下进行。
XXX.合成路线AD
Figure A20058003080306091
结构XXXVI和XXXVII所代表的式I化合物可如以下合成路线AE所示来制备。
结构AE1的3-吲哚羧酸(由合成路线E)转化为结构AE2的酰胺。结构AE2的化合物可通过任意的标准方法来活化。例如，酸AE1可在氨存在下在有或没有HOBt时用偶联剂如EDCI或DCC进行活化。或者，所述酸可如前所述被活化为酰氯或者酰基imidazolide，然后用氨处理。
结构AE2的吲哚-3-甲酰胺可在合适的溶剂中于室温至200℃的温度下与包含合适的离去基团L的经取代的醛或酮(AE3)反应。该反应可在添加或者不添加碱的情况下实施，以得到结构XXXVI的噁唑化合物。
还可在合适的中，在室温或者室温以上的温度用Lawesson试剂或者五硫化磷处理结构AE2的吲哚-3-甲酰胺化合物，由此可将该伯酰胺化合物转化为结构AE4的硫代酰胺。所得的硫代酰胺化合物AE4可在合适的溶剂中在室温-150℃的温度下与包含合适的离去基团L的经取代的醛或酮(AE3)反应。该反应可在添加或者不添加碱的情况下实施，以得到结构XXXVII的噻唑化合物。
XXXI.合成路线AE
Figure A20058003080306101
结构XXXVIII和XXXIX代表的本发明化合物可如以下合成路线AF所示来制备。
结构AF1的3-酮基吲哚化合物可被卤化(例如溴化)，以形成结构AF3的化合物。合适的溴化剂包括但不限于苯基三甲基三溴化铵(AF2)、N-溴琥珀酰亚胺或溴，而且可在各种有机溶剂中实施。
在添加或者不添加碱的情况下，在合适的溶剂中于室温-200℃的温度下用AF4型酰胺处理化合物AF3，由此得到结构XXXVIII的噁唑化合物。
添加或者不添加碱，以得到结构XXXIX的噻唑化合物。化合物AF3在合适的溶剂中于室温-150℃的温度下用AF5型的硫代酰胺处理，得到结构XXXIX的噻唑化合物。
XXXII.合成路线AF
Figure A20058003080306111
结构XL所代表的式I化合物可如以下合成路线AG所示来制备。
结构AG1的吲哚化合物可被溴化或碘化，以形成结构AG2的化合物。溴化剂可包括但不限于溴或N-溴琥珀酰亚胺，而碘化剂可包括单氯化碘或双-三氟乙酰氧基碘苯。3-碘-或溴吲哚化合物AG2与硼酸AG3的反应(通常称为Suzuki反应)可形成结构XL的化合物。偶联反应通过本领域技术人员已知的方法进行，并且包括在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)或带有增加的膦配体的乙酸钯存在下实施该反应。该反应在合适的溶剂如DMF、甲苯、二甲氧基乙烷或二氧六环中于室温至150℃的温度范围内实施，而且通常存在碱，例如含水碳酸钠或碳酸氢钠，或者该碱可在无水条件下使用，如氟化铯或钾。
或者，使3-卤代吲哚AG2与强有机碱(烷基锂或格式试剂)反应，然后使所得的阴离子与三烷基硼酸酯试剂AG4反应由此将吲哚AG2转化为吲哚-3-硼酸衍生物AG5。AG5型的化合物可在与以上类似的条件下与芳基和杂芳基溴化物和碘化物反应，以形成结构XL的化合物。
XXXIII.合成路线AG
Figure A20058003080306121
结构XLI所代表的本发明的化合物可如以下合成路线AH所示来制备。
3-碘-或溴吲哚的化合物结构AH1可在有钯催化剂存在的情况下与烯烃AH2反应(通常称为Heck反应)，以形成XLI型的化合物。偶联反应可根据本领域技术人员已知的方法来进行。催化剂和溶剂的选择类似于合成路线AG中所述的。
XXXIV.合成路线AH
Figure A20058003080306122
结构XLII所代表的式I化合物可如以下合成路线AI所示来制备。
3-碘-或溴吲哚的化合物结构AI1可在钯催化剂存在下与炔烃AI2反应(通常称为Sonagashira反应)，以形成XLII型的化合物。偶联反应可根据本领域技术人员已知的方法来进行。一套典型的反应条件包括使结构AI1的吲哚化合物与炔基化合物AI2在钯源、铜辅助催化剂以及胺源存在下反应，而且该反应在室温至150℃的温度范围内进行。
XXXV.合成路线AI
结构XLIII和XLIV所代表的本发明的化合物可如以下合成路线AJ所示来制备。
结构AJ1的硝基苯胺化合物通过与结构AJ2的睛缩合以及环化被转化为结构XLIII的吲哚化合物。该反应可在合适的有机溶剂如DMF或二氧六环中进行。用碱处理结构XLIII的化合物，然后与包含合适的离去基团L的反应性官能团R9反应，由此可形成式XLIV的化合物。
XXXVI.合成路线AJ
Figure A20058003080306132
结构XLV-XLVIII所代表的式I化合物可如以下合成路线AK所示来制备。
结构XLV的2-氨基吲哚化合物可在合适的有机溶剂中在碱如氢化钠或碳酸钾存在下用包含合适的离去基团L的反应性官能团R15进行烷基化，得到结构XLVI的化合物。使用包含合适的离去基团L的反应性官能团R’15类似地进行第二次烷基化，得到结构XLVII的化合物。
结构XLV的化合物用结构AK1的酰氯进行酰基化，由此可制得结构XLVIII的化合物。该反应通常在有机碱如三烷基胺或无机碱如碳酸钾存在时在合适的有机溶剂中进行。
XXXVII.合成路线AK
Figure A20058003080306141
结构XLIX所代表的本发明的化合物可如以下合成路线AL所示来制备。
结构AL1的吲哚-3-羧酸可进行活化，以得到结构AL2的化合物。结构AL2的化合物可例如是酰卤或经试剂如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺活化的羧酸。结构AL2的化合物与结构AL3的羟基脒反应，形成O-酰基羟基脒AL4。羟基脒可商购得到或者通过用羟胺处理腈化合物来制备。在非反应性有机溶剂如甲苯、二氯甲烷或二氧六环中于30℃-150℃的温度范围下加热结构AL4的化合物，得到结构XLIX的化合物。
XXXVIII.合成路线AL
Figure A20058003080306151
C.本发明的方法
本发明的方法通常包括向需要治疗HCV感染的个体给药治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。在优选的实施方案中，向需要治疗的个体给药治疗有效量的组合物，该组合物包含在此描述的式I化合物。在另一个优选实施方案中，本发明的方法中所用的化合物或者组合物包括在此描述的式I化合物，其中该式I化合物不是以下化合物1。
Figure A20058003080306152
本发明的化合物可通过本领域已知的给药途径给药。具体的示例性给药途径包括口服、眼、直肠、颊、局部、鼻、眼用、皮下、肌肉内、静脉(单次注射和输注)、脑内、透皮、以及肺部。感染有HCV的个体可用本发明的化合物治疗，以进一步预防或者降低HCV的复制。
在此所用术语治疗有效量是指本发明的化合物有效抑制HCV翻译并由此有效地治疗或改善HCV感染的量。该化合物的效果可通过分析(1)HCV-RNA的存在；(2)抗HCV抗体的存在；(3)丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的血清水平(ALT和AST在长期罹患HCV的患者中是升高的)；以及(4)肝细胞损坏来测定。每个个体的精确有效量将取决于该个体的体重、尺寸和健康。某个患者的治疗有效量可通过常规试验来确定，这在临床医生的技能和判断之内。
对于任意的化合物，治疗有效量可首先在细胞培养测试中或者在相关的动物模型(如狨猴和tarmarins)中估算。动物模型也可用于测定合适的浓度范围以及给药途径。此等信息接着就可用于测定给药于人时有用的剂量和途径。治疗效力和毒性可通过细胞培养和实验动物中标准的药物学方法来测定，例如ED50(在50％人数中为治疗有效的剂量)和LD50(致50％人数死亡的剂量)。治疗效果和毒性效果之间的剂量比是治疗指数，而且其可表示为ED50/LD50的比值。具有大的治疗指数的药物组合物是优选的。此等组合物中所包含的剂量优选在包括ED50并且几乎没有或者没有毒性的循环浓度范围之内。该剂量可在该范围之内改变，这取决于所用的剂型、患者的敏感度、以及给药途径。
更具体而言，用本发明的化合物所观察到的浓度-生物作用关系表明初始目标血浆浓度范围为约0.1μg/ml-约100μg/mL，优选为约1μg/mL-约50μg/mL，更优选为约5μg/mL-约50μg/mL，甚至更优选为约10μg/mL-约25μg/mL。为达到此等血浆浓度，本发明化合物的给药剂量可在0.1μg-100,000mg之间变化，这取决于给药途径。文献中已提供了对具体剂量和给药方法的指导，而且对于本领域技术人员而言通常是可得到的。通常情况下，对于体重为约40-约100kg的患者而言，所述剂量在约1mg/天-约10g/天之间，或约0.1g-约3g/天之间，或约0.3g-约3g/天之间，或约0.5g-约2g/天之间，其可以是单个剂量、分次剂量或者连续剂量(该剂量对于在该体重范围以上或者之下的患者可进行调节，尤其是体重为40kg以下的儿童)。
根据需要治疗的个体的相关因素，临床医师可确定精确的剂量。剂量和给药方式都可进行调节，以提供足够水平的活性剂或者维持所希望的作用。可被考虑的因素包括疾病状态的严重程度、个体的总健康情况、年龄、体重和性别、饮食、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感度、以及对治疗的耐受性/反应。长期作用的药物组合物可每3-4天、每周给药，患者每二周给药一次，这取决于具体制剂的半衰期和清除率。
D.本发明的化合物的代谢物
本发明化合物的体内代谢产物也在本发明的范围之内。该产物可例如由于给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等而产生，主要还是由于酶促过程。因此，本发明包括通过以下方法产生的化合物：使本发明的化合物与哺乳动物组织或者哺乳动物接触足够长的时间，以产生其代谢产物。该产物通常使通过如下方法来鉴别的：制备放射标记的(如C14或H3)的本发明化合物，以可检测的剂量(如大于约0.5mg/kg)将其给药于哺乳动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或者给药于人，允许足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)，然后从尿、血液或者其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，这是因为它们已被标记(通过使用能够结合代谢物中残存的表位的抗体来分离其他物质)。代谢物结构按照常规方式如MS或NMR进行测定。通常情况下，代谢物的分析可按照与本领域技术人员已知的常规药物代谢研究相同的方式来进行。转化产物，只要它们不是体内存在的，即可用于治疗性给药本发明化合物的诊断实验中，即使它们本身不具有生物活性。
E.本发明的药物组合物
虽然本发明的化合物可以纯净的形式给药，但优选将该化合物配制为药物组合物的形式。因此，在本发明的再一个方面中，提供可用于本发明方法中的药物组合物。本发明的药物组合物可与药物学可接受的赋形剂一起进行配制，如载体、溶剂、增溶剂、辅料等，这取决于具体的给药方式和剂型。药物组合物的配制通常应实现生理学相容的pH，而且pH的范围约为3-11，优选约3-7，取决于给药的制剂和途径。在另一个实施方案中，pH优选被调节至约5.0-8.0。
更具体而言，本发明的药物组合物包括治疗或预防有效量的一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药物学可接受的赋形剂。治疗或预防有效量的本发明化合物包括病毒抑制量的所述化合物或者有效影响病毒IRES活性的量。术语“病毒抑制量”是指足以抑制病毒复制或感染性的量。术语“有效影响病毒IRES活性的量”是指足以抑制病毒IRES介导的启始和/或翻译的量。任选地，本发明的药物组合物可包括本发明化合物的组合，或者可包括用于治疗病毒感染的第二活性成分，例如抗病毒剂，其包括但不限于：聚乙二醇化的干扰素，例如包括聚乙二醇化的α-干扰素；未聚乙二醇化的干扰素，例如包括未聚乙二醇化的α-干扰素；利巴韦林或其前药或衍生物；葡糖苷酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；聚合酶抑制剂；p7抑制剂；进入抑制剂，包括融合抑制剂，如FuzeonTM(Trimeris)；解旋酶抑制剂；Toll样受体激动剂、caspase抑制剂、抗纤维化药；IMPDH(靶向肌苷单磷酸酯脱氢酶抑制剂)的药物，如MerimepadibTM(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；合成的胸腺素α1(ZADAXINTM，SciClone Pharmaceuticals Inc.)；糖苷酶抑制剂；治疗性疫苗，如由Chiron和Immunogenics制造的疫苗；以及免疫调节剂，如阻胺。
本发明之例如用于非胃肠道或口服给药的制剂通常大多数为固体、液体溶液、乳液或混悬液，而用于肺部给药的可吸入制剂通常是液体或粉末制剂，其中通常优选粉末制剂。本发明之优选的药物组合物也可配制成冻干固体的形式，该冻干的固体可在给药之前用生理相容的溶剂进行复原。本发明之可替换的药物组合物可配制成糖浆、乳膏、软膏、片剂等形式。
术语“药物学可接受的赋形剂”是指用于给药药物如本发明化合物的赋形剂。该术语是指可用于给药而无过多毒性的任意的药物赋形剂。药物学可接受的赋形剂部分是由所给药的具体组分、以及给药组合物时具体使用的方法来决定的。因此，本发明的药物组合物存在多种合适的制剂(例如参见：Remington’s Pharmaceutical Sciences).
合适的赋形剂可以是载体分子，其包括大的、缓慢代谢的大分子如蛋白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物、以及无活性病毒颗粒。其他示例性的赋形剂包括抗氧剂如抗坏血酸；螯合剂如EDTA；碳水化合物如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质等。脂质体也包括在药物学可接受的赋形剂的定义中。
本发明的药物组合物可配制成适合于所期望的给药方法的任意剂型。例如在用于口服给药时，可制成片剂、药片、锭剂、含水混悬剂或者油混悬剂、非水溶液、可分散的粉末或颗粒(包括经微粉化的颗粒和纳米颗粒)、乳剂、硬或软胶囊，糖浆或酏剂。用于口服给药的组合物可根据本领域技术人员已知的用于制备药物组合物的任意方法来制备，而且此等组合物可包含一种或多种包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供可口的制剂。
特别适用于片剂中的药物学可接受的赋形剂例如包括惰性稀释剂，如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(cross-linked povidone)、玉米淀粉或藻酸；粘结剂，如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者通过已知的技术包括微包胶技术举行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并由此在更长的时间内提供作用。例如，可使用延时材料，如甘油基单硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，它们可单独使用或者与蜡组合使用。
口服制剂也可为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土混合在一起，或者是软明胶的形式，其中活性成分与非水或油介质混合，如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可配制成混悬剂的形式，其包括与本发明的化合物混合在一起的至少一种适用于制备混悬剂的药物学可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可配制成可分散的粉末和颗粒的形式，它们适用于通过添加合适的赋形剂来制备混悬剂。
适用于混悬剂中的赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶，分散剂或润湿剂如天然磷脂(如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇(如十七亚乙基氧基乙醇)的缩合产物、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)；以及增稠剂，如carbomer、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。该混悬剂也可包含一种或多种防腐剂，如乙酸、对羟基苯甲酸甲基酯/n-丙基酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可以水植物油，如橄榄油或花生油，矿物油，如液体石蜡，或者这些物质的混合物。合适的乳化剂包括天然胶，如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然磷脂，如大豆卵磷脂、衍生于脂肪酸的酯或部分酯；己糖醇酐，如脱水山梨醇单油酸酯；以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可包括甜味剂和调味剂。可用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制成糖浆和酏剂。此等制剂还可包含润药、防腐剂、调味剂或着色剂。
另外，本发明的药物组合物可为无菌注射剂的形式，如无菌注射含水乳剂或含油混悬剂。该乳剂或混悬剂可根据已知的方法通过使用那些以上提及的合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂进行配制。该无菌注射剂也可以是在非毒性的胃肠道可接受的稀释剂或溶剂如1，2-丙二醇中的无菌注射溶液含混悬剂。该无菌注射剂还可以制成冻干粉末的形式。可接受的载体和溶剂中，可以使用水、Ringer溶液、以及等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油也可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任意的温和固定油，包括合成的甘油单酸酯和二酸酯。另外，在制备注射剂时同样可以使用脂肪酸如油酸。
通常情况下，可用于本发明方法中的本发明化合物基本上不溶于水，而且微溶于大多数药物学可接受的质子溶剂和植物油中。但是，该化合物通常溶于中链脂肪酸(如辛酸和癸酸)或者甘油三酸酯中，并且在中链脂肪酸的丙二醇酯中具有高的溶解度。本发明还包括通过取代或加成化学基团或者生化基团而进行改性的化合物，这些基团例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化等使化合物更适合于给药(例如增加溶解度、生物利用度、适口性、降低负反应等)。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可配制成用于口服给药的脂质制剂，它们适合于低溶解度的化合物。脂质基制剂通常可增强此等药物的口服生物利用度。因此，本发明的优选药物组合物包括治疗或预防有效量的本发明化合物以及至少一种选自以下组中的药物学可接受的赋形剂：中链脂肪酸或其丙二醇酯(如可食用的脂肪酸如辛酸和癸酸的丙二醇酯)以及药物学可接受的表面活性剂如聚氧基40氢化蓖麻油。
在另外优选的实施方案中，可添加环糊精作为水溶解度增强剂。优选的环糊精包括α-、β-和γ-环糊精的羟基丙基、羟基乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解度增强剂是羟基丙基-β-环糊精(HPBC)，其可添加至任意的上述组合物中以进一步改善本发明化合物的水溶解度特性。在一个实施方案中，本发明的组合物包含0.1％-20％的羟基丙基-β-环糊精，更优选1％-15％的羟基丙基-β-环糊精，并且甚至更优选2.5％-10％的羟基丙基-β-环糊精。溶解度增强剂的使用量将取决于本发明化合物在该组合物中的量。
F.联合治疗
还可以组合本发明的化合物以及一种或多种其他用于治疗HCV感染的活性成分，包括在同一个剂型或者不同剂型中的的化合物，用于向需要治疗的患者同时或者顺序给药。在顺序给药时，该组合可给药两次或者多次。在另一个实施方案中，可通过不同的途径给药一种或多种本发明的化合物以及一种或多种额外的活性成分。
本领域技术人员将认识到，各种活性成分可与本发明的化合物组合给药，它们可起到增强或协同增强本发明化合物之病毒抑制活性。此等活性成分包括抗HCV剂。抗HCV剂包括靶向病毒的药物以及具有免疫调节作用的药物。例如，抗HCV剂包括但不限于干扰素，例如包括IFN-α、利巴韦林或其前药或衍生物；葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、解旋酶抑制剂、Toll样受体激动剂、caspase抑制剂和糖苷酶抑制剂。另外，本发明的化合物还可与本领域技术人员已知的影响IRES活性的其他化合物组合给药。
根据本发明的方法，活性成分的组合可以是：(1)共同配制并给药或者在组合制剂中同时给药；(2)以不同的制剂交替或平行地给药；或(3)本领域已知的任意其他组合治疗方案。当在交替治疗中给药时，本发明的方法可包括顺序地给药或者传递活性成分，例如在不同的溶液、乳液、混悬液、片剂丸剂或胶囊中，或通过在不同注射器中的注射。通常情况下，在交替治疗期间，顺序(如一系列)地给药有效剂量的各活性成分，而在同时治疗中，一起给药有效剂量的两种或更多种活性成分。也可使用各种顺序的间歇组合治疗。
为有助于对本发明的理解，本发明包括以下实施例。这些涉及本发明的实验当然不应被理解为是对本发明范围的具体限制，而且本发明的这些变化，无论是现在已知的或者是以后研发的，只要它们在本领域技术人员的知识范围之内，则也被认为是落入在此描述以及之后要求保护的本发明范围内。
实施例
参考以下非限制性的实施例更为详细地描述本发明，这些实施例的提供完全是为了说明本发明，而绝非是对本发明范围的限制。这些实施例说明了某些本发明化合物的制备、以及这些化合物在体外和/或体内的测试。本领域技术人员将理解到，在这些实施例中描述的技术代表了发明人描述的技术，以更好地实施本发明，并由此构成了优选的实施方案。但应认识到，本领域技术人员根据本发明的公开内容可以对在此公开的具体方法进行许多改进，并仍可以得到相同或类似的结果，而不脱离本发明的精神和范围。
实施例1：本发明化合物的制备
实施例1A：制备1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(化合物5).
Figure A20058003080306221
步骤A：将6-甲氧基吲哚(10.0g，68.0mmol)在DMF(120mL)中的溶液冷却至0℃并用氯磺酰基异氰酸酯(7.72mL，88.4mmol)处理。添加完成后，反应混合物在该温度下搅拌1小时。暗溶液倾倒在冰水(600mL)中，并通过过滤收集亮棕色固体，用另外的H2O洗涤并干燥，以制得9.9g(85％)的6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈，其为亮棕色固体。
步骤B：向6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(9.9g，57.6mmol)在DMF(150mL)中的溶液内添加NaH(60％矿物油中的分散体，3.45g，86.3mmol)。反应混合物搅拌15分钟，然后添加乙基碘(5.53mL，69.1mmol)，并且该混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物接着用H2O稀释，然后用EtOAc(2X)萃取。有机相用H2O(3X)以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩至半固态。粗产物通过柱色谱在硅胶(200g)上进行纯制，其中使用CH2Cl2/己烷(50-100％)作为洗脱剂，以制得6-甲氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈，其为棕黄色固体。
使用以上的步骤A和B并替换不同的吲哚化合物和烷基卤化物，制得以下化合物：化合物43、45、51、52、108、109、115、118、120、123、126、179和714。
实施例1B：制备6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(化合物9).
Figure A20058003080306222
步骤A：在0℃下向1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(2.85g，14.2mmol)(按照实施例1A，步骤B制备)在CH2Cl2(40mL)中的溶液内添加1M的BBr3在CH2Cl2(28.5mL，28.5mmol)中的溶液。该混合物温热至室温并保持2.5小时。该暗的反应混合物倾倒在冰上，然后添加足够的1M NaOH直至pH为8-9。该产品用CH2Cl2(3X)萃取，合并的有机相用饱和NaHCO3、H2O以及饱和NaCl洗涤。在MgSO4上干燥后，蒸发溶液，而产物通过色谱进行纯制(EtOAc/CH2Cl2，0-10％)，以制得2.15g(82％)的6-羟基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈，其为黄色固体。
步骤B：向6-羟基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(80mg，0.43mmol)在5mL甲基乙基酮中的溶液内添加无水K2CO3(71mg，0.52mmol)和碘甲烷(0.05mL，0.60mmol)。回流搅拌过夜后，反应混合物被冷却，用H2O稀释并用EtOAc(3X)萃取。合并的有机相干燥并浓缩。快速色谱(CH2Cl2)得到94mg(100％)的6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈，其为白色蜡。
按照类似的方式，在以上的步骤A和B之后，制得以下化合物：化合物6、10、11、12和24。
实施例1C：制备5-(4-甲氧基苯基)-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-腈(化合物44).
Figure A20058003080306231
将p-碘茴香醚(85mg，0.36mmol)、无水K3PO4(102mg，0.48mmol)、CuI(4.6mg，0.024mmol)和N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(14mg，0.096mmol)的混合物添加至5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-腈(45mg，0.24mmol)(按照实施例1A，步骤A中描述的方法制备)在无水甲苯(0.4mL)中的溶液内。加热回流24小时后，真空蒸发溶剂。残留物用CH2Cl2(5mL)溶解，并过滤该混合物。浓缩滤液，以制得粗产物，其通过硅胶色谱进行纯制，其中使用EtOAc/石油醚(1∶4)作为洗脱剂，以制得5-(4-甲氧基苯基)-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-7-腈。
使用上述方法并替代不同的芳基碘化物，制得以下化合物：化合物4、8、102、103、111、112、117、119、124、125、127、154。
实施例1D：制备1-乙基-6-(吡嗪-2-基氧基)-1H-吲哚-3-腈(化合物13).
向1-乙基-6-羟基-1H-吲哚-3-腈(60mg，0.32mmol)(按照如实施例1A，步骤A中所述的方法制备)在DMF(5mL)中的溶液内添加K2CO3(55mg，0.40mmol)和2-氯哒嗪(45mg，0.40mmol)。该混合物在110℃下加热18小时。冷却至室温后，反应混合物用H2O稀释并用EtOAc(3X)萃取。合并的有机相用H2O以及饱和NaCl洗涤，干燥并浓缩。该产物在硅胶上进行色谱分离(EtOAc/CH2Cl2，1-3％)，以制得76mg(96％)的标题化合物，1-乙基-6-(吡嗪-2-基氧基)-1H-吲哚-3-腈，其为米色固体。
实施例1E：制备3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸苯基酰胺(化合物15).
步骤A：3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(1.60g，7.02mmol)(按照实施例1A中描述的方法由1H-吲哚-6-羧酸甲基酯制得)在THF(35mL)中的溶液用1N NaOH(7.7mL，7.7mmol)处理，然后加热回流2.5小时。冷却至室温后，除去大多数的THF，而溶液用H2O稀释，然后用醚(2X)萃取。弃掉醚萃取液。水相用6N HCl酸化至pH2，接着用EtOAc(3X)萃取。合并EtOAc层，用饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩，以制得1.43g(95％)的3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸，其为白色固体。
步骤B：将3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸(0.42g，1.96mmol)在CH2Cl2(15mL)中的悬浮液冷却至0℃。该悬浮液用DMF(2 drops)处理，然后通过注射器在2分钟内添加草酰氯(0.34mL，3.92mmol)，之后除去冰浴，并使反应混合物在1.5小时的时间内温热至室温，在此期间该反应物变为黄色溶液。该溶液接着真空浓缩，以制得0.46g(定量产率)的3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-6-羰基氯，其为黄色固体。
步骤C：将3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-6-羰基氯(70mg，0.30mmol)在THF(5mL)中的悬浮液冷却至0℃，然后用苯胺(0.08mL，0.90mmol)处理。添加完成后，该反应温热至室温，并在搅拌另外16小时后，反应混合物用H2O稀释，并用EtOAc(2X)萃取。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩，以制得所述产物。硅胶上进行色谱纯制(EtOAc/CH2Cl2，2/98)，得到44mg(51％)的3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸苯基酰胺。
基本上使用以上的方法，制得以下化合物：化合物89。
实施例1F：制备(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物16).
3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸(0.60g，2.80mmol)(由实施例1E，步骤A得到)在叔丁醇(20mL)中的溶液用Et3N(0.46mL，3.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.73mL，3.36mmol)处理，然后加热回流4小时。冷却至室温后，真空除去大多数的叔丁醇，以形成一油状物，将其溶解在EtOAc中。用H2O洗涤后，有机相重新用EtOAc萃取，并且合并有机层，顺序地用另外的H2O、饱和NaHCO3以及饱和NaCl洗涤。有机相干燥，浓缩，而所得的粗产物在硅胶上进行色谱纯制，其中使用EtOAc/CH2Cl2(0-1％)，以制得0.52g(65％)的叔丁基(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-6-基)-氨基甲酸酯，其为白色固体。
按照类似的方法制备以下化合物：化合物90。
实施例1Ga：通过Suzuki途径制备2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(化合物55).
Figure A20058003080306261
步骤A：在经过火焰干燥的烧瓶中，2M的二异丙基酰胺锂在THF/己烷(Acros)(3.9mL，7.8mmol)中的溶液用THF(5mL)稀释。在将该反应物冷却至-30℃后，在10分钟的时间内滴加1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(1.30g，6.5mmol)在THF(10mL)中的溶液，将温度保持在-30℃。在该温度下再搅拌30分钟后，在10分钟的时间内添加碘(2.31g，9.1mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加完成后，在1小时的时间内使该反应温热至室温。该反应物用冰-H2O稀释，然后用EtOAc(2X)萃取。合并的有机相用1M硫代硫酸钠以及饱和NaCl洗涤，然后浓缩至棕色固体。硅胶上进行色谱纯制(CH2Cl2/己烷，1/1)，得到1.31g(62％)的1-乙基-2-碘-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈，其为米色固体。
步骤B：将1-乙基-2-碘-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(1.25g，3.83mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基)-1，3-2-二氧杂硼杂环戊-2-基-苯胺(0.96g，4.90mmol)、CsF(1.46g，9.58mmol)以及Pd(PPh3)2Cl2(110mg，0.15mmol)在DME(20mL)中的混合物添加至烧瓶中，并任选地用氮气排气和冲洗。该反应物接着加热回流24小时，然后冷却至室温。反应混合物用H2O稀释，并用EtOAc(2X)萃取。合并的有机相用H2O以及饱和NaCl洗涤，然后在硫酸镁上干燥并浓缩。粗的反应混合物在硅胶上通过快速色谱进行纯制，其中使用EtOAc/CH2Cl2(5/95)作为洗脱剂，以制得765mg(69％)的2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈，其为黄色固体。
基本上使用与上述相同的方法并替换不同的硼酸，制得以下化合物：化合物19，20，21，22，53，63，70，71，74，76，77，79，80，100，110，229，239，240，247，250，254，255，256，257，258，259，260，281，282，283，284，286，335，336，337，338，339，347，348，426，427，428，429，476，543，578，758.
实施例1Gb：通过另外的Suzuki途径制备2-(4-氨基苯基)-1-丁基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈
Figure A20058003080306271
向(i-Pr)2NH(1.35mL，9.65mmol)在THF(30mL)中的冷却至-78℃的溶液内一次性添加n-BuLi(3.7mL，2.5M己烷溶液，9.21mmol)。用丙酮/干冰浴替换冰/水浴，并再搅拌该溶液40分钟。将该溶液冷却至-78℃，然后滴加1-丁基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(如实施例1A中所述进行制备)(2.0g，8.77mmol)在THF(10mL)中的溶液。该溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后在-20℃下搅拌20分钟。添加三甲基硼酸酯(1.0mL，8.77mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌15分钟，之后撤除冷却浴，并在室温下再搅拌该溶液1小时。添加K3PO4溶液(11.7mL，3M水溶液，35.1mmol)，然后添加4-碘苯胺(2.5g，11.40mmol)和PdCl2dppf催化剂(640mg，0.88mmol)在DMF(40mL，加5mL rinse)中的溶液。反应混合物搅拌过夜(约18小时)，接着添加水(80mL)，而产物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。粗产物在硅胶上通过快速色谱进行纯制(5→60％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，以制得所希望的2-(4-氨基苯基)-1-丁基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈，其为棕黄色固体(2.4g，86％产率)。
按照类似的方法使用其他的吲哚以及芳基和杂芳基溴化物和碘化物制备以下化合物：化合物656、659、660、661、682、683、712、731、732、733、806、807、808、809、810、811、812、813、814、827。
实施例1Gc：通过Negishi途径制备2-(4-氨基苯基)-6-甲氧基-1-丙基-1H-吲哚-3-腈
Figure A20058003080306272
经过氮气清洗并装有隔膜和氮气针的烧瓶中充入无水THF(所有的添加都是通过注射器来实施的)(20mL)。添加二异丙基胺(Aldrich Sure-Seal，2.00mL，14.3mmol)，并将该溶液冷却至0℃。缓慢添加n-丁基锂(8.50mL的1.6M己烷溶液，13.6mmol)。使该烧瓶快速温热至室温，然后冷却至-78℃。缓慢添加6-甲氧基-1-丙基-1H-吲哚-3-腈(2.77g，12.9mmol；类似于实施例1A的化合物5来制备)的浓THF溶液，所得溶液在-78℃下保持30分钟。该烧瓶然后转移至水-冰浴中，并使其达到0℃约15分钟。该溶液再冷却至-78℃，并缓慢添加ZnCl2(0.5M在THF中的溶液，27.0mL，13.5mmol)。在此点观察沉淀，其有可能是双(吲哚)锌化合物，但是当添加整个体积的氯化锌溶液时该溶液变为均相的。约10分钟后，使该溶液达到室温，然后添加4-碘苯胺(3.47g，15.8mmol)和三苯基膦(338mg，1.29mmol)的THF溶液(5mL)。除去隔膜，然后添加固体Pd2(dba)3(295mg，0.322mmol)。在烧瓶上安装回流冷凝器，并通过三个连续的真空泵/N2清洗循环使该溶液脱气。将该溶液加热回流过夜。冷却至室温后，将该溶液倾倒在4体积的水中，然后添加4体积的乙酸乙酯。所得的混合物剧烈搅拌30分钟，然后通过celite过滤(用乙酸乙酯洗涤)以除去固体包含Zn和Pd的物质。分离各相，而水相再用乙酸乙酯萃取。有机相接着用饱和盐水洗涤，合并，在无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。在该点形成固体沉淀，其是足够纯的产物，并通过用醚研磨以及过滤来收集。残留物质通过柱色谱进行纯制(洗脱1∶2乙酸乙酯-己烷，在硅胶60上)。产物2-(4-氨基-苯基)-6-甲氧基-1-丙基-1H-吲哚-3-腈的总产率是2.75g(8.99mmol，70％)。
使用基本上相同的方法并替换其他的芳基或杂芳基碘化物或溴化物，由此制备以下化合物：化合物393、408、430、431、436、437、438、459、460、461、462、483、484、632、633、634、635、636、650、651.
实施例1Gd：制备1-乙基-2-(3-羟基苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(化合物288).
Figure A20058003080306281
步骤A：将THF(60mL)和二异丙基胺(5.5mL，39mmol)的溶液冷却至-78℃。在5分钟的时间内滴加n-丁基锂(14.5mL，2.5M己烷溶液，36.2mmol)。该LDA混合物在-78℃下搅拌10分钟，接着在0℃下搅拌20分钟。该溶液重新冷却至-78℃。将1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(5.0g，25mmol)(如实施例1A中所述制备)放入THF(30mL)中，然后在15分钟的时间内滴加至所述LDA混合物中。该反应物在-78℃下搅拌10分钟，并在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物再一次冷却至-78℃。滴加碘化三丁基锡(10mL，35mmol)。该混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。反应混合物吸附在硅胶上并浓缩。色谱纯制(CH2Cl2)产生1-乙基-6-甲氧基-2-三丁基锡烷基-1H-吲哚-3-腈(12.05g，98％)。
步骤B：步骤A中制备的1-乙基-6-甲氧基-2-三丁基锡烷基-1H-吲哚-3-腈(1.0g，2.05mmol)与3-碘苯酚(474mg，2.15mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(67mg，0.102mmol)、CuI(75mg，0.39mmol)和THF(4.0mL)混合。该混合物在65℃下加热过夜。反应混合物在EtOAc中稀释，然后通过celite过滤。浓缩滤液，而残留物通过硅胶色谱进行纯制(4∶1，CH2Cl2/EtOAc)，以制得粗产物。用醚研磨，得到1-乙基-2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(430mg，72％)，其为黄白色固体。
使用其他市售的碘化物和溴化物，或者使用由p-碘苯基磺酰氯的一步酰胺化得到的碘化物，按照类似于上述方法制备以下化合物：化合物275、276、277、278、331、363、364、373、374、375、474、475、678。
实施例1Ge：通过Heck途径制备乙磺酸[4-(3-氰基-6-二氟甲氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺(化合物519).
步骤A：将6-二氟甲氧基-1-乙基-1H-吲哚(402.8mg，2.04mmol)、乙磺酸(4-碘-苯基)-酰胺(712.1mg，2.29mmol)、碳酸铯(733.2mg，3.82mmol)、三苯基膦(33.1mg，0.13mmol)和乙酸钯(5.7mg，0.025mmol)在DMA(5ml)中的溶液加热至135℃共48小时。反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，然后浓缩。残留物在硅胶(25g)上通过柱色谱进行纯制，其中使用EtOAc/己烷(10-20％)作为洗脱剂，以制得298.2mg(37.1％产率)的乙磺酸[4-(6-二氟甲氧基-1-乙基-1H-碘-2-基)-苯基]-酰胺，化合物516，其为亮棕色固体。
步骤B：按照方法1A，步骤A，将乙磺酸[4-(6-二氟甲氧基-1-乙基-1H-碘-2-基)-苯基]-酰胺转化为乙磺酸[4-(3-氰基-6-二氟甲氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-酰胺，化合物519。
按照以上步骤A和B，通过类似的方式制备以下化合物：化合物343、344、345、346、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、515、517、518、520、521、522、523、524、575、577、579、580、611、612、613、614。
实施例1H：制备1-乙基-2-(4-氟苯基乙炔基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(化合物67).
Figure A20058003080306311
将1-乙基-2-碘-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(150mg，0.46mmol)(如实施例1Ga，步骤A中所述制备)、4-氟苯基乙炔(80mg，0.0.69mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(6mg，0.009mmol)和CuI(4mg，0.018mmol)的混合物添加至可密封的试管中，并交替地排空和用氮气清洗。向该试管中添加DMF(4mL)和Et3N(0.25mL，1.84mmol)，而且该反应物在80℃下加热20小时，然后冷却至室温。反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(2X)萃取。合并的有机相用H2O(3X)以及饱和NaCl洗涤，然后在硫酸镁上干燥并浓缩。粗的反应混合物吸附在硅胶(0.6g)上，并在硅胶上进行色谱纯制，其中使用EtOAc/己烷(10-20％)作为洗脱剂，以制得120mg(82％)的1-乙基-2-(4-氟苯基乙炔基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈，其为黄色固体。
使用基本上与上述相同的方法并替换不同的乙炔衍生物，制得以下化合物：化合物64、65、66、68、69、91、92、93、94、95、96、133、134、135、136、137、143、144、145、146、147、148、149、150、151、158、159、160、161、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、184、185、186、187、188、196、197、198、199、200、201、202、223、230、231、232、233、234、235、236、237、238。
实施例1I：制备1-乙基-3-(5-乙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(化合物28).
步骤A：1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(1.00g，5.00mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用50％羟胺水溶液(0.38mL，6.25mmol)处理，然后加热回流18小时。冷却至室温后，过滤该多相混合物，以制得525mg所希望的产物，其为棕黄色固体。浓缩滤液至油状物，然后将其溶解在CH2Cl2中，并在硅胶上进行色谱纯制，其中使用EtOAc/CH2Cl2(15-50％)，以制得另外295mg的产物，其为棕黄色固体。1-乙基-N-羟基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲脒的总产量是820mg(70％)。
步骤B：上述N-羟基甲脒(50mg，0.21mmol)、聚苯乙烯-二异丙基乙基胺(165mg，3.90mmol/g负载)和丙酰氯(0.03mL，0.32mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液放置在试管中，并在室温下旋转22小时。该时间后，添加tris胺树脂(77mg，2.71mmol/g负载)，然后该试管于室温下再旋转30分钟。过滤固体，然后浓缩滤液，用甲苯(5mL)稀释，并在110℃下搅拌过夜。粗反应混合物浓缩并进行色谱纯制(EtOAc/CH2Cl2，2/98)，以制得27mg(46％)的1-乙基-3-(5-乙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲氧基-1H-吲哚，其为白色固体。
使用上述方法并替换合适的酰基卤化物，由此制备以下化合物：化合物29。
实施例1J：制备1-乙基-6-甲氧基-3-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吲哚(化合物54).
Figure A20058003080306321
步骤A：1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(1.00g，5.00mmol)在甲苯(30mL)中的混合物用三乙胺盐酸盐(1.03g，7.50mmol)和叠氮化钠(0.49g，7.50mmol)处理，然后加热回流16小时。冷却至室温后，反应混合物用饱和NaHCO3稀释，然后用EtOAc萃取。有机层用另外的NaHCO3(2X)洗涤。合并的水相用6N HCl酸化至pH2。所得的稠沉淀物用热的EtOAc(3X)萃取，然后合并的有机相用饱和NaCl洗涤并干燥和浓缩，以形成0.55g(45％)of 1-乙基-6-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚，其为黄色固体。
步骤B：上述四唑(50mg，0.21mmol)和丙酰氯(0.03mL，0.31mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液加热回流21小时。将反应混合物冷却至室温后，添加聚苯乙烯tris胺树脂(70mg，3.4meq/g)，然后该反应在室温下旋转4小时。过滤掉树脂并除去溶剂后，粗产物吸附在硅胶上，并通过硅胶色谱分离产物(EtOAc/CH2Cl2，5-10％)，以制得30mg(53％)的1-乙基-6-甲氧基-3-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吲哚，其为棕黄色固体。
实施例1K：制备5-二氟甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯(化合物49).
Figure A20058003080306331
在0℃下将Freon-22(HCF2Cl)气体吹入5-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(250mg，0.77mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液内，该溶液内还包含少量的四丁基溴化铵作为相转移催化剂。在0℃下滴加50％的NaOH溶液。添加完成后，该混合物在0℃下搅拌2小时。添加水后，分离有机相并用盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。浓缩溶剂，而残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中使用EtOAc/石油醚(1/2)作为洗脱剂，以制得所希望的产物，产率为40％。
使用上述方法并替换合适的羟基吲哚，由此制备以下化合物：化合物18、46和50。实施例1L：制备1-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1-H-吲哚-3-基]-乙烷酮(化合物42).
Figure A20058003080306332
在0℃下将根据实施例1C的方法制备的5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1-H-吲哚(50mg，0.2mmol)溶解在1mL的CH2Cl2中。添加Et2AlCl(300μL，1M己烷溶液，0.3mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，滴加乙酰氯(22μL，0.3mmol)在1mL的CH2Cl2中的溶液。其在0℃下进一步搅拌90分钟。反应混合物用水淬灭，并用CH2Cl2萃取，然后真空浓缩。在硅胶上进行柱色谱纯制EtOAc/CH2Cl2(5/95)，制得标题化合物，其为白色固体(42mg，71％)。
使用基本上与上述相同的方法并替换不同的酰氯化合物，由此制备以下化合物：化合物32、33、34、37、38、39、47、48。
实施例1M：制备1-乙基-3-异噁唑-3-基-6-甲氧基-1-H-吲哚(化合物57).
Figure A20058003080306341
步骤A：通过实施例1L中描述的方法由1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚制得的1-(1-乙基-6-甲氧基-1-H-吲哚-3-基)乙烷酮(200mg，0.92mmol)、盐酸羟胺(128mg，1.84mmol)、NaOAc(151mg，1.84mmol)和EtOH(7mL)的混合物在85℃下加热4小时。反应混合物接着在H2O和EtOAc之间分配。有机相干燥并真空浓缩。使用EtOAc/CH2Cl2(1/9)进行柱色谱纯制，得到1-(1-乙基-6-甲氧基-1-H-吲哚-3-基)乙烷酮肟，其为白色固体(189mg，92％)。
步骤B：在0℃下将1-(1-乙基-6-甲氧基-1-H-吲哚-3-基)乙烷酮肟(100mg，0.43mmol)溶解在THF(900μL)中。滴加n-BuLi(450μL，2.5M己烷溶液，1.12mol)，产生固体沉淀物。滴加在260μL中的DMF(70μL，0.9mol)。其在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。用移液管将反应混合物转移至包含1mL的H2O、1mL的THF、以及100μL浓H2SO4的混合物中。该混合物在75℃下加热1小时，然后在H2O和EtOAc之间分配。有机相干燥并浓缩。通过柱色谱进行纯制(CH2Cl2)，得到1-乙基-3-异噁唑-3-基-6-甲氧基-1-H-吲哚产物，其为白色固体(13mg，12％)。
实施例1N：制备1-乙基-3-异噁唑-5-基-6-甲氧基-1H-吲哚(化合物58).
Figure A20058003080306351
按照实施例1L的方法由1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚制备的1-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙烷酮(100mg，0.46mmol)与1.5mL的二甲基甲酰胺二甲基缩醛和100μL的吡咯烷在110℃下一起加热过夜。真空浓缩二甲基甲酰胺二甲基缩醛。残留物重新溶解在1.25mL的EtOH和250μL的H2O中，用盐酸羟胺(66mg，0.95mmol)处理，然后在80℃下加热2小时。在H2O和EtOAc之间分配，干燥并浓缩有机相，然后通过硅胶色谱进行纯制(EtOAc/CH2Cl2，5/95)，得到1-乙基-3-异噁唑-5-基-6-甲氧基-1H-吲哚，其为白色固体(72mg，66％)。
使用与上述相同的方法制备以下化合物：化合物60。
实施例1O：制备1-乙基-6-甲氧基-3-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(化合物59).
Figure A20058003080306352
通过实施例1L中描述的方法由1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚制得的1-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙烷酮(100mg，0.46mmol)与1.5mL的二甲基甲酰胺二甲基缩醛和100μL吡咯烷在110℃下一起加热过夜。真空除去DMF二甲基缩醛。将残留物重新溶解在3mL的乙酸中，添加水合肼(70μL，1.38mmol)，然后将该混合物加热至100℃共2小时。真空除去乙酸，而残留物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。有机相干燥并浓缩，而产物通过硅胶色谱纯制(EtOAc/Hex，1/1)，以形成59mg的1-乙基-6-甲氧基-3-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(54％)，其为无色半固体。在Et2O中研磨，得到白色晶体粉末。
使用上述方法制备以下化合物：化合物61。
实施例1P：制备1-乙基-3-噁唑-5-基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物72).
步骤A：将1-乙基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(900mg，4.45mmol)溶解在DMF(3.3mL)中。将其滴加至POCl3(430μL，4.5mmol)在DMF(1.5mL)中的冰冷溶液内。反应混合物在室温下搅拌90分钟。反应混合物用6N NaOH(3.5ml)处理。该混合物接着在H2O和乙酸乙酯之间分配。通过硅胶色谱进行纯制(5-10％EtOAc/CH2Cl2)，得到1-乙基-3-甲酰基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(985mg，96％)，其为白色固体。
步骤B：1-乙基-3-甲酰基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(100mg，0.42mmol)、TOSMIC(100mg，0.52mmol)、K2CO3(178mg，1.29mmol)和MeOH(800μL)在80℃下加热过夜。反应混合物在H2O和醚之间分配。干燥并浓缩有机相后，产物通过硅胶色谱进行纯制(EtOAc/CH2Cl2，10/90)，以形成甲基1-乙基-3-噁唑-5-基-1H-吲哚-6-羧酸酯(26mg，23％)，其为米色固体。
实施例1Q：制备甲基1-乙基-3-噁唑-2-基-1H-吲哚-6-羧酸酯(化合物75).
Figure A20058003080306362
步骤A：1-乙基-3-甲酰基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(800mg，3.5mmol)(如实施例1P，步骤A中所述进行制备)溶解在丙酮(98mL)中。添加KMnO4(655mg，4.15mmol)在H2O(31mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌90分钟。再添加KMnO4(108mg)在H2O(6mL)中的溶液，再搅拌45分钟，以使反应完全。反应混合物接着用10％H2O2(1.5mL)淬灭。混合物通过celite过滤。滤液在真空下抽提至体积的大约1/3。残留物用6N HCl酸化，然后萃取回乙酸乙酯中。由乙酸乙酯层中分离的固体用丙酮研磨，以制得1-乙基-1H-吲哚-3，6-二羧酸6-甲基酯(696mg，79％)，其为亮橙色固体。
步骤B：将1-乙基-1H-吲哚-3，6-二羧酸6-甲基酯(600mg，2.43mmol)悬浮在CH2Cl2(27ml)和DMF(20μL)的溶液中。添加草酰氯(470μL，5.38mmol)，而反应混合物在室温下搅拌1小时。该混合物缓慢倾倒在浓NH4OH(10mL)的快速搅拌溶液中。其接着在H2O和EtOAc中分配。乙酸乙酯层产生的残留物用丙酮研磨，以制得6-甲氧基羰基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(511mg，85％)，其为白色固体。
步骤C：将150mg(0.61mmol)的6-甲氧基羰基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺在二甘醇二甲醚(3.6mL)和溴缩醛二甲基缩醛(430μL，3.7mmol)中的混合物在125℃下加热2小时。反应混合物冷却并在H2O和EtOAc中分配。有机相干燥并浓缩，并且产物通过硅胶色谱进行纯制(EtOAc/CH2Cl2 5-10％)。包含产物的各部分合并然后浓缩，而固体用己烷研磨，以制得甲基1-乙基-3-噁唑-2-基-1H-吲哚-6-羧酸酯(75mg，46％)，其为黄色固体。
实施例1R：制备1-乙基-6-甲氧基-3-噻唑-2-基-1H-吲哚(化合物73)
步骤A：将1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚(900mg，5.14mmol)溶解在DMF(1.5mL)中。将其滴加至POCl3(500μL，5.2mmol)在DMF(1.75ml)中的冰冷溶液内。在室温下搅拌90分钟后，反应混合物重新在冰浴中冷却，然后缓慢用6N NaOH(4mL)淬灭。反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。通过硅胶色谱进行纯制(EtOAc/CH2Cl2，5/95)，得到1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(849mg，81％)，其为黄色固体。
步骤B：1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(600mg，2.95mmol)溶解在丙酮(85mL)中。添加KMnO4(450mg，2.85mmol)在H2O(28mL)中的溶液。其在室温下搅拌5小时，接着再添加KMnO4(450mg，2.85mmol)在H2O(25mL)中的溶液。在室温下再搅拌1小时后，该反应进行完全。反应混合物用10％H2O2(1.5mL)淬灭，然后通过celite过滤。滤液在真空下抽提至大约体积的1/3。残留物用6N HCl酸化，然后萃取回乙酸乙酯中。通过硅胶柱进行纯制(己烷/丙酮/乙酸，70/30/1)，得到粗产物。用醚研磨，得到纯的1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(365mg，56％)，其为黄色固体。
步骤C：将1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(250mg，1.14mmol)悬浮在CH2Cl2(12.5mL)和DMF(10μL)的溶液中。添加草酰氯(230μL，2.64mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌1小时。该混合物缓慢倾倒在浓NH4OH(5mL)的快速搅拌溶液中。其接着在H2O和EtOAc中分配。乙酸乙酯层产生的残留物用丙酮研磨，以制得1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(134mg，54％)，其为白色固体。
步骤D：1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(120mg，0.55mmol)、Lawesson试剂(240mg，0.6mmol)、和甲苯(2mL)在90℃下加热90分钟。反应混合物浓缩并通过硅胶色谱纯制(EtOAc/CH2Cl2，1/9)，以制得1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-硫代甲酰胺，其为黄色固体(92mg，71％)。
步骤E：1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-硫代甲酰胺(83mg，0.36mmol)、二甘醇二甲醚(3.6mL)和溴缩醛二甲基缩醛(220μL，1.86mmol)在80℃下加热16小时。再添加溴缩醛二甲基缩醛(250μL)。其在下80℃加热2小时。再添加250μL的溴缩醛二甲基缩醛，并继续加热2小时。该反应混合物冷却至室温，吸附在二氧化硅上并通过硅胶色谱纯制(己烷/EtOAc，7/3)，以制得1-乙基-6-甲氧基-3-噻唑-2-基-1H-吲哚，其为棕色油状物(44mg，47％)。
按照上述方法制备以下化合物：化合物78、101、104、105和106。
实施例1S：制备1-乙基-6-甲氧基-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-3-腈(化合物99).
Figure A20058003080306391
步骤A：在0℃下向LiAlH4(7.6g，0.2mol)在二氧六环(100mL)中的悬浮液内滴加6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(8.2g，0.04mol)在二氧六环(50mL)中的溶液。添加完成后，该混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流5小时。冷却至0℃后，该反应用水(滴加)、然后15％NaOH水溶液淬灭。在室温下搅拌1小时后，该混合物通过celite过滤。固体用大量的EtOAc洗涤。溶剂用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后真空蒸发。残留物在硅胶上通过快速柱色谱纯制，其中使用EtOAc/石油醚(1/5)作为洗脱剂，以制得61％的6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚。
步骤B：在0℃下向6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(3.9g，24mmol)在乙腈(200mL)和DMF(20mL)中的溶液内滴加ClSO2NCO(4mL，1.3eq.)在乙腈(31mL)中的溶液。添加完成后，该混合物在室温下搅拌3小时。接着将其倾倒在冰水中，并向其中添加饱和NaHCO3直至其变为碱性。水相用CH2Cl2萃取，然后蒸发。残留物在硅胶上用快速柱色谱纯制，其中使用EtOAc/石油醚(1/5)作为洗脱剂，以制得81％的6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-腈。
步骤C：在0℃下向NaH(0.6g，2eq.)在DMF(7mL)中的悬浮液内添加6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-腈(1.3g，7.0mmol)在DMF(8mL)中的溶液，然后添加乙基碘(1.2mL，2eq.)。搅拌1小时后，该混合物倾倒在冰水中，然后用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂并在硅胶上用快速柱色谱纯制，其中使用EtOAc/石油醚(1/5)作为洗脱剂，以制得92％的1-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-腈。
步骤D：向1-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-腈(1.38g，6.45mmol)在苯(130mL)中的溶液内添加过氧化苯甲酰(226mg)和NBS(1.21g，1.05eq.)。该混合物加热回流3小时。冷却并过滤后，真空浓缩滤液。粗的2-溴甲基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(1.6g，86％)未进一步纯制即被使用。
步骤E：向NaH(44mg，4eq.)在DMF(0.5mL)中的溶液内添加2-溴甲基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(80mg，0.274mmol)和苯酚(2eq.)。搅拌20小时后，该混合物倾倒在冰水中并用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂并在硅胶上用快速柱色谱纯制，其中使用EtOAc/石油醚(1/5)作为洗脱剂，以制得1-乙基-6-甲氧基-2-苯氧基甲基-1H-吲哚-3-腈，化合物99。
实施例1T：制备6-硝基-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈(化合物7).
步骤A：2-氟-5-硝基苯胺(11.7g，74.9mmol)在二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液用丙二腈(5.28g，80.0mmol)和碳酸钾(11.05g，80.0mmol)处理(Modification of Chem.Heterocyclic Cpd.(Engl.Trans.，9， 37(2001)。所得的多相混合物加热至温和回流共3小时，然后冷却并倾倒在水(500mL)中。所得的沉淀物通过过滤收集，然后放入乙酸乙酯(300mL)中。该溶液在上Na2SO4干燥，过滤并部分蒸发，以形成沉淀物，其通过过滤来收集。进一步蒸发和过滤，形成第二批产物。这两批产物合并并真空干燥，以形成2-氨基-1-乙基-6-硝基-1H-吲哚-3-腈(7.90g，52％)，其为橙色粉末。
步骤B：2-氨基-6-硝基-1H-吲哚-3-腈(362mg，1.79mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.30mL，2.27mmol)处理，然后该溶液加热回流14小时。冷却至室温后，该溶液倾倒在水(100mL)中，然后添加固体碳酸氢钠直至停止形成CO2。该混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，而萃取液用饱和盐水洗涤，合并，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱分离(EtOAc/己烷，1/4)，以制得6-硝基-2-吡咯-1-基-1H-吲哚-3-腈，化合物5，其为黄色固体(232mg，51％)。
实施例1U：制备N-(3-氰基-1-乙基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)乙酰胺(化合物25).
Figure A20058003080306411
步骤A：氢化钠(42mg，1.05mmol，60％w/w矿物油悬浮液)用己烷洗涤然后放入二甲基亚砜(1mL)中。2-氨基-6-硝基-1H-吲哚-3-腈，按照1T的方法制备)在二甲基亚砜(1mL)中的溶液通过注射器添加，而所得的混合物搅拌20分钟。用注射器添加碘乙烷(77μL，0.96mmol)，然后该混合物搅拌14小时。该反应物倾倒在EtOAc(50mL)中，并且该溶液用水(3×50mL)以及饱和盐水(40mL)洗涤。水相重新用EtOAc萃取，合并有机萃取液，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。残留物质在硅胶上通过柱色谱分离(EtOAc/己烷，1/1)，首先制得少量的二烷基化类似物，然后是所希望的化合物，2-氨基-1-乙基-6-硝基-1H-吲哚-3-腈(114mg，52％)，以及最后未反应的起始物。分离所希望的产物，其为橙色粉末。
步骤B：氢化钠(44mg，1.10mmol，60％w/w矿物油中)用洗涤己烷并悬浮在1，4-二氧六环(3mL)中。添加上述步骤B中制得的2-氨基-1-乙基-6-硝基-1H-吲哚-3-腈(120mg，0.521mmol)在二氧六环(2mL)中的溶液，所得的混合物搅拌30分钟。通过注射器添加乙酰氯(45μL，0.63mmol)，并且该溶液再搅拌12小时。该反应在水和EtOAc(20mL分别)之间分配，然后有机相用盐水洗涤。水相接着重新用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。所得的固体用Et2O研磨，通过过滤收集并真空干燥，以制得N-(3-氰基-1-乙基-6-硝基-1H-吲哚-2-基)-乙酰胺(100mg，71％)，化合物25，其为米色粉末。
使用该方法并替换合适的酰氯或氯甲酸酯，制得以下化合物：化合物23，26，35，36，203，204，214，215，216。
实施例1V：制备N-乙基-3-苯基-5-硝基吲哚(化合物41).
Figure A20058003080306421
步骤A：在-4℃和氮气氛下向5-硝基吲哚(5.00g，30.8mmol)在吡啶(200mL)中的溶液内滴加溴化过溴化吡啶鎓(pyridinium bromide perbromide)(10.99g，34.3mmol)在吡啶(200mL)中的溶液，同时进行搅拌。添加完成后，反应混合物在0℃下搅拌5分钟。反应混合物在0℃水(200mL)中稀释并用200mL的Et2O萃取。有机层用6M HCl(300mL)、5％NaHCO3(300mL)、以及盐水(300mL)洗涤。有机相在MgSO4上干燥，并除去溶剂，以形成3-溴-5-硝基吲哚，其为黄色粉末，80％纯，含有20％5-硝基吲哚(6.80g，74％产率)。
步骤B：如上制得的3-溴-5-硝基吲哚(625mg，2.1mmol)、苯基硼酸(381mg，3.13mmol)、三苯基膦(109.3mg，0.417mmol)在二甲氧基乙烷(4.16mL)中的溶液脱气。向该混合物中添加2N碳酸钠(6.25mL)，然后该反应混合物再脱气。向该反应物中添加乙酸钯(II)(23.4mg，0.104mmol)，然后该反应在无水氮气氛下回流搅拌8小时。反应混合物接着用1M HCl(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用水(100mL)以及盐水(100mL)洗涤。有机相在MgSO4上干燥并真空浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱纯制(EtOAc/己烷，10/90)，以制得3-苯基-5-硝基吲哚，其为橙色粉末(45mg，9％产率)。
步骤C：向60％NaH在矿物油(8.7mg，0.630mmol)以及DMF(1.0mL)中的混合物滴加3-苯基-5-硝基吲哚(40.0mg，2.1mmol)在DMF(0.75mL)中的溶液。反应混合物在0℃和N2下搅拌20分钟。滴加乙基碘(14.8μL，0.185mmol)，而且反应混合物再搅拌3小时。反应混合物用水(250mL)稀释，并用EtOAc(30mL)萃取。有机相用水(250mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥，并真空除去溶剂。得到所希望的N-乙基-3-苯基-5-硝基吲哚，其为黄色粉末(40.0mg，89.5％产率)。
按照类似的方法制备以下化合物：化合物40。
实施例1W：制备[3-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸丙基酯(化合物97).
Figure A20058003080306431
将6-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-腈(30mg，0.12mmol)悬浮在EtOH(300μL)中。添加氯甲酸丙酯(168μL，1.5mmol)，然后该混合物在室温下搅拌过夜。添加三乙胺(300μl)，然后在室温下再搅拌1小时，完成反应。该反应混合物直接装填在硅胶柱上，并用CH2Cl2洗脱。需要另外一个硅胶柱(3/2，醚/己烷)以完全纯制产物[3-氰基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸丙基酯(19mg，45％)，其为白色固体。
实施例1X：制备N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物130).
Figure A20058003080306432
在室温下将2-(4-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(50mg，0.16mmol)(按照实施例1H制备的)溶解在吡啶(550μL)中。滴加甲烷磺酰氯(17μL，0.21mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用HCl水溶液、盐水洗涤。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(9/1，CH2Cl2/EtOAc)，得到N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-甲烷磺酰胺(58mg，92％)，其为米色固体。
使用上述方法并替换合适的氨基苯基乙炔基吲哚化合物和磺酰氯制备以下化合物：化合物131、132、208、209和210。
实施例1Y：制备N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物129).
Figure A20058003080306441
将2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(70mg，0.24mmol)(如实施例1Ga，步骤B中所述进行制备)在THF(3mL)中的溶液冷却至0℃，然后用三乙胺(0.04mL，0.31mmol)和甲烷磺酰氯(0.02mL，0.29mmol)在搅拌下处理，温热至室温过夜。反应混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯(3X)萃取。有机相用H2O以及饱和NaCl洗涤，干燥并浓缩，然后通过快速色谱纯制，其中使用EtOAc/己烷(30-50％)，以制得60mg(68％)的N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺，其为棕黄色固体。
使用与上述相同的方法并替换合适的氨基苯基吲哚以及磺酰氯，或者在作为碱和溶剂的吡啶中进行该反应，制得以下化合物：83、85、86、87、88、243、251、252、272、273、287、289、365、366、367、368、369、370、371、394、439、440、448、449、451、452、477、487、488、495、505、510、548、549、550、551、552、562、563、598、599、601、602、608、609、610、615、616、617、621、622、623、629、630、631、639、655、657、658、662、669、670、671、674、675、701、702、703、706、707、708、709、710、711、713、715、720、789、790、791、850、851。
实施例1Za：制备N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-乙酰胺(化合物138).
将2-(4-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(95mg，0.29mmol)(如实施例1H中所述进行制备)溶解在THF(1.4mL)中。添加三乙胺(84μL，0.6mmol)，然后滴加乙酰氯(44μL，0.5mmol)。其在室温下搅拌1小时。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯制(9/1，CH2Cl2/EtOAc)，得到N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-乙酰胺(103mg，96％)，其为黄色固体。
按照以上所述的方法并替换合适的氨基苯基乙炔基吲哚化合物和酰氯化合物，制备以下化合物：化合物82、139、152、153、162、163、165、167、205、206、207、211、212、213、219、224、225、228。
实施例1Zb：制备N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-甲酰胺(化合物241).
Figure A20058003080306452
乙酸酐(2.5mL)和98％甲酸(1.0mL)在65℃下加热1小时，将其冷却至0℃。将2-(4-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(100mg，0.32mmol)(如实施例1H所述进行制备)放入THF(1.2mL)中，并将其添加至甲乙酸酐混合物中。其在0℃下搅拌0分钟。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。EtOAc层用饱和NaHCO3、接着饱和盐水洗涤。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(4/1，CH2Cl2/EtOAc)，得到N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-甲酰胺(105mg，96％)，其为黄色固体。
类似于如上所述制备以下化合物：化合物218。
实施例1AA：制备N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-乙酰胺(化合物128).
Figure A20058003080306461
将2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(70mg，0.24mmol)(如实施例1Ga，步骤B中所述进行制备)在THF(3mL)中的溶液冷却至0℃，然后用三乙胺(0.04mL，0.31mmol)和乙酰氯(0.02mL，0.29mmol)处理，搅拌，温热至室温过夜。反应混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯(3X)萃取。有机相用H2O以及饱和NaCl洗涤，干燥并浓缩，然后通过快速色谱纯制，其中使用EtOAc/己烷(30-50％)，以制得57mg(71％)的N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]乙酰胺，其为棕黄色固体。
使用与上述相同的方法并替换合适的氨基苯基吲哚化合物以及酰氯化合物，制备以下化合物：化合物81、242、244、324、325、326、327、328、329、330、383、420、421、422、423、424、425、544、558、559、560、561、565、566 567、644、645、646、755、756、757、759、760、761、762、763、764、765、766、798、799、801、802、803、804、854、855、856、857、858、859。
实施例1AB：制备1-[3-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)苯基]-3-乙基脲(化合物220).
将2-(3-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(100mg，0.32mmol)(如实施例1H中所述进行制备)溶解在吡啶(670μL)中。添加异氰酸乙酯(62μL，0.75mmol)。反应混合物在100℃下加热2小时。该混合物在EtOAc中稀释，用含水HCl、接着盐水洗涤。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯制(4/1，CH2Cl2/EtOAc)，然后用己烷/丙酮(1/1)研磨，得到1-[3-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-3-乙基脲(44mg，36％)，其为白色固体。
实施例1AC：制备1-(2-氯乙基)-3-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]脲(化合物156).
Figure A20058003080306471
将2-(4-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(100mg，0.32mmol)(如实施例1H中所述进行制备)悬浮在甲苯(600μL)中。添加2-氯乙基异氰酸酯(32μL，0.37mmol)，然后该混合物在100℃下加热5小时。反应混合物冷却，在丙酮中稀释，然后吸附在二氧化硅上。通过柱色谱进行纯制(5-10％EtOAc的CH2Cl2溶液)，得到1-(2-氯-乙基)-3-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]脲(73mg，54％)，其为黄色固体。
使用上述方法制备以下化合物：化合物221。
实施例1AD：制备乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]甲基酰胺(化合物157).
Figure A20058003080306472
使N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)苯基]乙烷磺酰胺(70mg，0.17mmol)(如实施例1X中所述进行制备)与K2CO3(49mg，0.35mmol)和DMF(1.0mL)混合。添加碘甲烷(16μL，0.26mmol)，然后该混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在EtOAc中稀释，用H2O、接着盐水洗涤。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯制(95/5，CH2Cl2/EtOAc)，得到亮棕黄色固体。研磨得到乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]甲基酰胺(61mg，85％)，其为橙-白色固体。
使用以上方法并替换合适的磺酰胺制备以下化合物：化合物182、652、840。
实施例1AE：制备1-乙基-5-甲氧基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈(化合物245).
Figure A20058003080306481
步骤A：使4-(3-氰基-1-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯(350mg，1.05mmol)(如实施例1Ga步骤B中所述制备)与NaOH(40mg，1mmol)、H2O(0.8mL)和THF(3.4mL)混合，然后在下80℃加热1小时。反应混合物在H2O中稀释，接着用醚洗涤。水层用含水HCl酸化，然后萃取回EtOAc。有机层干燥并浓缩，以制得4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1h-吲哚-2-基)-苯甲酸(311mg，92％)，其为纯的白色固体。
步骤B：将4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸(50mg，0.16mmol)悬浮在CH2Cl2(2.2mL)和催化量的DMF(2μL)中。添加草酰氯(22μL，0.25mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，此时完全溶解。该反应混合物用移液管滴加在剧烈搅拌的吗啉(1.0mL)在CH2Cl2(5ml)中的溶液内。添加完成后，反应混合物用盐酸水溶液洗涤。有机层干燥并浓缩。通过硅胶柱纯制(1∶1 CH2Cl2/EtOAc)，得到1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈(56mg，90％)，其为白色固体。
类似于如上所述制备以下化合物：化合物113、114、246、270、271 290、291、292、323、377、378、379、380、381、382、384、385、386、387、388、389、390、391、392、432、433、564、568、569、570、571、572、573、647、648、853、860、861、862。
实施例1AF：制备环丙烷羧酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-羟基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]酰胺(化合物194).
在室温下使环丙烷羧酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-酰胺(60mg，0.16mmol)(如实施例1Za中所述制备)在BBr3(800μL，1M CH2Cl2溶液，0.8mmol)中搅拌1小时。反应混合物用H2O淬灭，然后用CH2Cl2萃取。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯制(EtOAC)得到不纯的产物。这些粗产物用1/1己烷/丙酮研磨，以制得环丙烷羧酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-羟基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-酰胺(32mg，54％)，其为米色固体。
使用上述方法并替换合适的磺酰胺化合物(得自实施例1X)或酰胺化合物(得自实施例1Z)，制备以下化合物：化合物164、168、183、193、195。
实施例1AG：制备1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚-3-腈(化合物166).
使1-(2-氯乙基)-3-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]脲(55mg，0.13mmol)(如实施例1AC中所述制备)与K2CO3(50mg，0.36mmol)和DMF(550μL)混合。该混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在EtOAc中稀释，然后用H2O、接着用盐水洗涤。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯制(10-50％，EtOAc/CH2Cl2)，得到1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基乙炔基]-1H-吲哚-3-腈(47mg，94％)，其为白色固体。
使用上述方法并替换合适的脲制备以下化合物：化合物222。
实施例1AH：制备N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-二甲基膦酰胺(化合物227).
Figure A20058003080306501
在0℃下将2-(3-氨基苯基乙炔基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(100mg，0.32mmol)(如实施例1H中所述制备)溶解在吡啶(300μL)。添加二甲基膦酰氯(60mg，0.53mmol)在THF(300μL)中的溶液。该反应在室温下搅拌2小时。反应混合物在EtOAc中稀释，然后用盐酸、接着用盐水洗涤。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯制(丙酮)，得到N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-二甲基膦酰胺(65mg，52％)，化合物227，其为纯的白色固体。该硅胶柱用9/1 CH2Cl2/MeOH洗脱，以制得9mg的N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基乙炔基)-苯基]-双-(二甲基膦酸)酰胺副产物。
实施例1AI：制备1-乙基-6-甲氧基-3-[5-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-3-基]-1H-吲哚(化合物116).
Figure A20058003080306511
步骤A：1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛肟(0.20g，0.92mmol)(由实施例1R中的醛前体物质制备)在二氯甲烷(3mL)中的混合物用N-氯琥珀酰亚胺(0.12g，0.92mmol)和吡啶(0.04mL，0.46mmol)处理，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物倾倒在H2O中并用1NHCl酸化至pH为2。该混合物用EtOAc萃取，而有机相用H2O以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩，得到氯肟的混合物，其未纯制即用于下一步中。
步骤B：将该如上制得的氯肟混合物溶解在CH2Cl2(5mL)中，然后在0℃下向其中添加4-甲氧基苯基乙炔(0.24g，1.84mmol)和三乙胺(0.25mL，1.84mmol)，该反应物接着搅拌过夜并温热至室温。该反应物用H2O稀释并用EtOAc(3X)萃取。有机相用H2O以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩。在硅胶上色谱纯制(EtOAc/己烷，10-20％)，得到76mg(24％)的1-乙基-6-甲氧基-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-3-基]-1H-吲哚，其为棕黄色固体。
实施例1AJ：制备[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙基酯(化合物121).
Figure A20058003080306512
在0℃下制备2-(4-氨基-苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(70mg，0.24mmol)(如实施例1Ga步骤B中所述制备)和氯甲酸乙基酯(0.03mL，0.29mmol)在EtOAc(3mL)以及饱和NaHCO3(3mL)中的二相混合物，然后温热至室温并搅拌24小时。该反应物接着用H2O稀释并用EtOAc(2X)萃取。有机相用H2O以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩。快速色谱(EtOAc/己烷20-40％)得到48mg(55％)的[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙基酯，其为米色固体。
按照类似的方式制备以下化合物：化合物122、293、294、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、372、434、435、450、453、454、455、457、485、486、489、490、500、501、502、503、506、507、508、509、545、546、547、553、554、555、556、557、581、582、583、584、585、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、603、604、605、606、607、618、619、624、625、637、640、641、664、665、676、677、721、722、723、734、735、736、737、738、739、744、745、746、747、787、788、792、793、794、795、796、797、819、822、823、824、825、826、849。
实施例1AK：制备1-乙基-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈(化合物141).
Figure A20058003080306521
在试管中装填5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(100mg，0.40mmol)、噻吩-3-硼酸(72mg，0.56mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg，0.016mmol)和CsF(152mg，1mmol)的混合物，然后交替地排空和冲入氮气(3X)，用二甲氧基乙烷(3mL)稀释，接着加热至90℃共19小时。冷却后，粗反应混合物用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc(2X)萃取。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩。在硅胶上快速色谱纯制(CH2Cl2/己烷，40/60)，得到25mg(25％)的1-乙基-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-腈，其为白色固体。
按照类似的方法制备以下化合物：化合物140和142。
实施例1AL：制备N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺(化合物180).
Figure A20058003080306531
N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]甲烷磺酰胺(130mg，0.35mmol)(如实施例1Y中所述制备)在DMF(10mL)中的溶液用NaH(21mg，0.53mmol)处理，然后在室温下搅拌10分钟。添加碘甲烷(0.03mL，0.53mmol)，然后该混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物接着用H2O稀释，并用EtOAc(2X)萃取。有机相用H2O以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩。在硅胶上通过快速色谱纯制(EtOAc/CH2Cl2，0-1％)，得到60mg(45％)的N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺，其为白色固体。
按照类似的方法制备以下化合物：化合物181、642、643、672、673、816、852。
实施例1AM：制备N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-羟基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物189).
Figure A20058003080306532
将N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]甲烷磺酰胺(85mg，0.23mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液冷却至-5℃。添加三溴化硼溶液(1.15mL，1.15mmol，1MCH2Cl2溶液)，使反应混合物温热至10℃共4小时。反应混合物倾倒在H2O中并用EtOAc(3X)萃取。合并的有机相用H2O以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩。在硅胶上色谱纯制(EtOAc/CH2Cl2，5-10％)，得到18mg(22％)的N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-羟基-1H-吲哚-2-基)-苯基]甲烷磺酰胺，其为棕黄色固体。
类似地制备以下化合物：化合物190、191、192。
实施例1AN：制备甲基3-[5-(3-氰基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苯甲酸酯(化合物226).
Figure A20058003080306541
步骤A：向6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(5.88g，40mmol)(如以上实施例所述制备)和(Boc)2O(9.59g，44.0mmol)在DCM(50mL)中的混合物内添加DMAP(0.10g，0.8mmol)。该混合物在室温下搅拌48小时，然后用水(30mL)处理并在无水Na2SO4上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱纯制(己烷/EtOAc，7/1)，以提供所希望的中间产物3-氰基-6-甲氧基吲哚-1-羧酸叔丁基酯(8.48g，86％)。
步骤B：将上述中间体(2.72g，10.0mmol)溶解在无水THF(20mL)中，然后冷却至-78℃，接着添加LDA(1.5M monoTHF在环己烷中，10.0mL，15mmol)。搅拌45分钟后，通入CO2气体2小时。使该混合物达到室温并真空除去溶剂，而残留物用水处理并用6NHCl酸化至pH＝2。收集沉淀物并用水洗涤，然后干燥，以提供酸中间产物3-氰基-6-甲氧基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(2.40g，73％).
步骤C：向如上制得的3-氰基-6-甲氧基吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(474mg，1.5mmol)以及HOBt(200mg，1.5mmol)在DCE/DMF(10mL/1mL)中的溶液内添加DCC(310mg，1.5mmol)，然后添加3-(N-羟基carbamimidoyl)苯甲酸甲基酯(291mg，1.5mmol)。该混合物在室温下搅拌2小时然后过滤。收集滤液，然后用氯苯替换所述溶剂，接着在150℃下加热48小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，而残留物进行色谱分离(硅胶，CH2Cl2/EtOAc，8/2)，以提供中间产物3-氰基-6-甲氧基-2-[3-(3-甲氧基羰基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吲哚-1-羧酸叔丁基酯，其用50％TFA在DCM(10.0mL)中的溶液在室温下处理1小时。真空除去挥发性物质后，将残留物悬浮在水中并用K2CO3中和，以提供所希望的产物3-[5-(3-氰基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基-)[1，2，4]噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯，化合物226(350mg，62％)。
实施例1AO：制备1-乙基-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(化合物265).
Figure A20058003080306551
1-乙基-6-甲氧基-2-(4-甲基硫烷基苯基)-1H-吲哚-3-腈(0.12g，0.37mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液一次性地用m-氯过苯甲酸(Aldrich，＜77％，0.26g，)处理，然后该反应物在室温下搅拌10小时。该反应接着用H2O以及饱和NaHCO3稀释，然后用EtOAc萃取2次。有机相用NaHCO3(2X)以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩为暗色的半固体。粗产物通过快速色谱由顶部装有1g碱性氧化铝的5g硅胶柱纯制(EtOAc/CH2Cl2，0-3％)，以形成72mg(55％)的1-乙基-6-甲氧基-2-(4-甲基硫烷基苯基)-1H-吲哚-3-腈，其为米色固体。
实施例1AP：制备N-{4-[3-氰基-1-乙基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}甲烷磺酰胺(化合物478).
Figure A20058003080306552
N-{4-[6-(2-氯乙氧基)-3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-2-基]-苯基}甲烷磺酰胺(90mg，0.21mmol)、吗啉(0.06mL，0.65mmol)、NaI(32mg，0.21mmol)和二异丙基乙基胺(0.06mL，0.32mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液在密封管中于100℃下加热25小时。该反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并用EtOAc(3X)萃取。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，干燥并浓缩。粗的固体产物用EtOAc研磨并过滤，以形成41mg(41％)的N-{4-[3-氰基-1-乙基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}甲烷磺酰胺，其为棕黄色固体。
类似地制备以下化合物：化合物479、480、481、482、496、497和498。
实施例1AQ：制备2-吗啉-4-基-乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]酰胺(化合物653).
Figure A20058003080306561
步骤A：在室温下2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(根据实施例1Ga步骤B制备)(0.82mg，2.82mmol)在吡啶(10mL)中的溶液逐滴滴用氯乙基磺酰氯(0.38mL，3.66mmol)处理，搅拌4小时后，反应混合物用冰-水淬灭，然后添加足够的6N HCl，直至pH降低为2。该悬浮液用热的EtOAc(3X)萃取。有机相顺序地用1N HCl、H2O以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩，以形成乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]酰胺，其为淡橙色固体，未进一步纯制即直接用于下一步中。
步骤B：如上制得的乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]酰胺(70mg，0.18mmol)、吗啉(0.05mL，0.55mmol)在CH3CN(1.5mL)中加热回流1.5小时。冷却至室温后，该反应物浓缩，而残留物通过快速色谱在硅胶上纯制(丙酮/EtOAc，2/98)，以制得89mg(100％)的2-吗啉-4-基-乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]酰胺，其为棕黄色泡沫。
类似地制备以下化合物：化合物654。
实施例1AR：制备2-吗啉-4-基-乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]甲基酰胺(化合物668).
Figure A20058003080306571
2-吗啉-4-基-乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]酰胺(实施例1AQ制备的)(60mg，0.13mmol)在DMF(3mL)中的溶液用K2CO3(35mg，0.26mmol)和碘甲烷(0.02mL，0.26mmol)处理。在室温下搅拌1.5小时后，反应混合物用水稀释并用EtOAc(2X)萃取。有机相用H2O(3X)以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩，以制得残留物。在硅胶上快速色谱纯制(丙酮/EtOAc，0-2％)，得到31mg(50％)的2-吗啉-4-基-乙磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]甲基酰胺，其为米色固体。
类似地制备以下化合物：化合物684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698。
实施例1AS：制备2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(化合物84).
Figure A20058003080306572
步骤A：在室温下2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(根据实施例1Ga步骤B制备)(2.78g，9.55mmol)在吡啶(40mL)中的溶液逐滴地用3-氯丙烷磺酰氯(1.45mL，11.9mmol)处理，然后该反应物搅拌4小时。该反应用水稀释，然后添加足够的6N HCl以将pH降低为2。反应混合物用EtOAc(3X)萃取，而合并的有机层顺序地用1N HCl、水以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩，以形成3.9g(95％)的3-氯丙烷-1-磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]酰胺，其为棕色泡沫，并直接用于下一步中。
步骤B：如上制得的3-氯丙烷-1-磺酸[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]酰胺(3.65g，2.33mmol)在DMF(100mL)中的溶液用K2CO3处理，然后在70℃下加热2小时。冷却至室温后，反应混合物用H2O稀释并用热的EtOAc萃取3次。该热的有机层用温的H2O(3X)以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩为固体。研磨(CH2Cl2/己烷)得到2.27g(68％)的2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈，其为亮棕色固体。
类似地制备以下化合物：化合物649、775。
实施例1AT：制备2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(化合物666).
Figure A20058003080306581
步骤A：按照实施例1B步骤A的方法，2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈在-15℃下用1M BBr3在CH2Cl2中的溶液处理1.5小时，倾倒在中冰-水中，然后过滤并干燥，以接近定量的产率制得2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-羟基-1 H-吲哚-3-腈。
步骤B：按照1B步骤B的方法，2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-羟基-1H-吲哚-3-腈、K2CO3、2-碘丙烷和甲基乙基酮加热回流，并在快速色谱(EtOAc/CH2Cl2，0-2％)后得到61％的2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-异丙氧基-1H-吲哚-3-腈，其为米色固体。
类似地制备以下化合物：化合物667、699。
实施例1AU：制备2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-1-乙基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1 H-吲哚-3-腈(化合物729).
Figure A20058003080306591
按照上述实施例1AT制备的2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-羟基-1 H-吲哚-3-腈(70mg，0.25mmol)、K2CO3(75mg，0.51mmol)、碘化钠(27mg，0.18mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(42mg，0.25mmol)在甲基乙基酮(3mL)中的溶液在密封管中于100℃下加热。13小时后，添加DMF(3mL)，并且该反应物再加热6小时。此时间后，再添加42mg的4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和135mg的K2CO3，并且该反应物再加热6小时至反应完全。该反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(3X)萃取。合并的有机相用水(2X)以及饱和NaCl洗涤，然后干燥并浓缩。通过快速色谱(MeOH/CH2Cl2，0-6％)得到纯的2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苯基]-1-乙基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-腈，以形成29mg(34％)的棕黄色固体。
类似地制备以下化合物：化合物728和730。
实施例1AV：制备2-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(化合物779).
步骤A：2-(4-氨基苯基)-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(585mg，1.92mmol)在10mL1，4-二氧六环中的溶液用异氰酸酯基乙酸乙酯(0.25mL，2.12mmol)处理，然后所得的溶液加热回流过夜。使该溶液冷却，并通过旋转蒸发除去溶剂。残留物用醚研磨，而且所得的沉淀物通过过滤收集并真空干燥，以制得化合物773(587mg，1.35mmol，70％)。
使用类似的方法制备2-{3-[4-(3-氰基-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-脲基}-3-苯基-丙酸甲酯(化合物777)。
步骤B：{3-[4-(3-氰基-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-脲基}-乙酸乙酯(化合物773，101mg，0.232mmol)在THF(10mL)中的溶液用叔丁醇钾在叔丁醇中的溶液(0.30mL，1.0M，0.30mmol)处理，并使所得的混合物搅拌过夜。反应混合物在水和乙酸乙酯(50mL分别)之间分配，而且有机相用饱和盐水洗涤。水相再用乙酸乙酯萃取，而萃取液合并，在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱2/1乙酸乙酯/己烷，在硅胶60上)，以制得2-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈，化合物779，其进一步通过用醚研磨、通过过滤收集并在高真空下干燥来纯制(76mg，0.196mmol，84％)。
实施例1AW：制备2-[4-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)苯基]-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(化合物776).
Figure A20058003080306601
2-(4-氨基苯基)-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(319mg，1.04mmol)在1，4-二氧六环(3mL)中的溶液用氯乙酰基异氰酸酯(0.10mL，1.17mmol)处理，而所得的溶液温热至60℃过夜。该溶液被冷却，然后添加DBU(0.20mL，1.31mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，并在水和乙酸乙酯(50mL分别)之间分配。有机层用饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。残留物用醚研磨，而所得的固体通过过滤收集并在高真空下干燥，以制得标题产物(319mg，0.821mmol，79％)。
实施例1AX：制备N，N-二甲基-2-[4-(3，4-二甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物780)以及N，N-二甲基-6-乙氧基-1-乙基-2-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物781).
Figure A20058003080306611
步骤A.在实施例1AV，步骤A中制得的{3-[4-(3-氰基-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-脲基}乙酸乙酯(化合物773，325mg，0.748mmol)在丙酮(5mL)中的溶液用HCl(3mL，6N)处理，而所得的溶液加热回流过夜。反应混合物被冷却，而所得的沉淀物通过过滤收集，用醚洗涤并在高真空下干燥，以制得产物6-乙氧基-1-乙基-2-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(264mg，0.650mmol，87％)。
步骤B.氢化钠在矿物油中的分散体(75mg)用少量的己烷洗涤，然后倾析己烷层。添加在二甲基甲酰胺(2mL)中的6-乙氧基-1-乙基-2-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(190mg，0.468mmol)，并且该混合物搅拌1小时。通过注射器添加碘甲烷(0.10mL，1.61mmol)。所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后倾倒在50mL的乙酸乙酯中。有机相用水(3×50mL)以及饱和盐水(20mL)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。残留物通过柱色谱分离(1/1乙酸乙酯/己烷，在硅胶60上洗脱)，以制得标题产物，化合物780和781。
实施例1AY：制备N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-N-(2-羟基乙基)-甲烷磺酰胺(化合物828).
Figure A20058003080306621
步骤A：氢化钠在矿物油中的分散体(108mg)用少量的己烷洗涤，然后倾析己烷层。缓慢添加N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]甲烷磺酰胺(化合物129，500mg，1.35mmol)在DMF(5mL)中的溶液。气体产生完全后，添加2-溴乙酸乙酯(0.30mL，2.64mmol)和碘化钠(20mg)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后倾倒在50mL的乙酸乙酯中。其用水(3×50mL)以及饱和盐水(20mL)洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。残留物通过柱色谱分离(1/1乙酸乙酯/己烷，在硅胶60上洗脱)，以制得化合物815(364mg，0.799mmol，59％)。
步骤B：使N-(2-乙酰氧基乙基)-N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]甲烷磺酰胺(化合物815，164mg，0.360mmol)和水合氢氧化锂(45mg，1.07mmol)在5mLTHF/1mL水中的混合物温热至60℃过夜。该混合物冷却并倾倒在乙酸乙酯(50mL)中。其用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发，以制得固体。该固体用醚研磨，通过过滤收集并在高真空下干燥，以制N-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-N-(2-羟基乙基)甲烷磺酰胺，化合物828(137mg，0.331mmol，92％)。
实施例1AZ：制备1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈(化合物248).
Figure A20058003080306622
1-乙基-2-(4-羟基-苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(40mg，0.14mmol)(如实施例1Ga步骤B中所述制备)与K2CO3(77mg，0.56mmol)、溴乙基甲基醚(26μL，0.28mmol)以及DMF(450μL)混合，在室温下搅拌1小时，然后在75℃下搅拌3小时。反应混合物接着在H2O和EtOAc之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(CH2Cl2，0-5％EtOAc)，以制得1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-1h-吲哚-3-腈(44mg，90％)，其为白色固体。
类似地以下化合物：化合物249。
实施例1BA：制备1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈(化合物261).
Figure A20058003080306631
步骤A：如实施例1AZ中所述制得的1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈(450mg，1.34mmol)与PPh3(878mg，3.35mmol)在CH2Cl2(32mL)中于0℃下混合。一次性添加N-溴琥珀酰亚胺(600mg，3.37mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥并浓缩，然后通过硅胶色谱纯制(CH2Cl2)，以制得2-[4-(2-溴乙氧基)-苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(506mg，95％)，化合物253，其为白色固体。
步骤B：在上述步骤A中制得的2-[4-(2-溴乙氧基)-苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(40mg，0.1mmol)与吗啉(50μL，0.58mmol)和乙腈(1.0mL)混合，并在85℃下加热2小时。反应混合物接着在CH2Cl2和H2O之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(6/4，丙酮/己烷)，得到1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1挤吲哚-3-腈(39mg，96％)，其为白色固体。
类似地用不同的胺化合物制备以下化合物：化合物262、263、264。
实施例1BB：制备N-{2-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙基}甲烷磺酰胺(化合物268).
Figure A20058003080306641
步骤A：在实施例1BA，步骤A中制得的2-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(258mg，0.65mmol)与NaN3(144mg，2.2mmol)和MeOH(3.2mL)混合，并在75℃下加热过夜。反应混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(CH2Cl2)，得到2-[4-(2-叠氮基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(187mg，80％)，化合物266，其为白色固体。
步骤B：将在上述步骤A中制得的2-[4-(2-叠氮基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(410mg，1.14mmol)悬浮在MeOH(20mL)和浓的HCl(500μL)的溶液中。添加Pd/C(150mg，10％)，然后该混合物在30p.s.i.下氢化1小时。其过滤并浓缩滤液。滤液残留物在EtOAc和0.5N NaOH之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(10-30％，MeOH/CH2Cl2)，得到2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(298mg，78％)，化合物267，，其为白色固体。
步骤C：将在上述步骤B中制得的2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(30mg，0.09mmol)溶解在吡啶(300μL)中。添加甲烷磺酰氯(8μL，0.1mmol)，并在室温下搅拌45分钟。再添加甲烷磺酰氯(4μL，0.05mmol)。再搅拌1小时。反应混合物在EtOAc和含水HCl之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(1/1CH2Cl2/EtOAc)，得到N-{2-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯氧基]乙基}甲烷磺酰胺，化合物268(32mg，86％)，其为白色固体。
类似地制备以下化合物：化合物269。
实施例1BC：制备N-{2-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙基}乙酰胺(化合物274).
Figure A20058003080306651
将如实施例1BB，步骤B中所述制备的2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(30mg，0.09mmol)溶解在THF(400μL)和Et3N(24μL，0.17mmol)中。添加乙酰氯(10μL，0.14mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(EtOAc)，得到N-{2-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯氧基]乙基}乙酰胺(33mg，97％)，其为白色固体。
实施例1BD：制备1-{2-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯氧基]乙基}-3-乙基-脲(化合物279).
如实施例1BB中上述制得的2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(30mg，0.09mmol)与异氰酸乙基酯(18μL，0.21mmol)和吡啶(300μL)混合。该混合物在室温下搅拌90分钟，然后在EtOAc和含水HCl之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(EtOAc)，得到1-{2-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙基}-3-乙基-脲(34mg，93％)，其为白色固体。
实施例1BE：制备N-{2-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯氧基]乙基}甲酰胺(化合物280).
乙酸酐(700μL)和98％甲酸(280μL)在65℃下加热1小时，并冷却至0℃。将如实施例1BB中所述制备的2-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(30mg，0.09mmol)放入THF(400μL)中，然后添加至混合酸酐中。在0℃下搅拌45分钟。该混合物接着在EtOAc和含水NaHCO3之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(4/1，CH2Cl2/丙酮)产生N-{2-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯氧基]-乙基}甲酰胺(28mg，86％)，其为白色固体。
实施例1BF：制备1-乙基-2-{4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]苯基}-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(化合物285).
步骤A：使用基本上与实施例1AZ相同的方法，由1-乙基-2-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(559mg，1.91mmol)制备[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙酸叔丁基酯(780mg，100％)。
步骤B：[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙酸叔丁基酯(745mg，1.83mmol)在20％TFA CH2Cl2溶液中于室温下搅拌3小时。其浓缩，而残留物在H2O和EtOAc之间分配。有机层干燥并浓缩。残留物用CH2Cl2研磨，以制得[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙酸(634mg，99％)，其为白色固体。
步骤C：将[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯氧基]-乙酸(40mg，0.12mmol)悬浮在CH2Cl2(1.65mmol)和DMF(2μL)。添加草酰氯(17μL，0.19mmol)，并在室温下搅拌30分钟。所得的溶液用移液管转移至S-3-羟基吡咯烷(150μL)和CH2Cl2(3.0mL)的搅拌溶液中。该混合物用含水HCl洗涤。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(3/2CH2Cl2/丙酮)，得到1-乙基-2-{4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(40mg，79％)，化合物285，其为白色固体。
实施例1BG：制备1-乙基-6-甲氧基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-1H-吲哚-3-腈(化合物332).
Figure A20058003080306671
步骤A：将实施例1Gd中制备的1-乙基-2-(4-羟基-3-硝基苯基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(369mg，1.1mmol)与EtOAc(20mL)和Pd/C(150mg，10％)混合。该混合物在30p.s.i.下氢化1小时，然后通过celite进行过滤。滤液浓缩并用醚研磨，得到2-(3-氨基-4-羟基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(307mg，91％)，化合物322，其为白色固体。
步骤B：使步骤A中制备的2-(3-氨基-4-羟基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(100mg，0.33mmol)与CDI(83mg，0.51mmol)以及THF(1.1mL)混合，并在65℃下加热1小时。反应混合物在EtOAc和含水HCl之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(9/1，CH2Cl2/EtOAc)，得到1-乙基-6-甲氧基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-1H-吲哚-3-腈(89mg，81％)，其为白色固体。
实施例1BH：制备1-乙基-6-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-1H-吲哚-3-腈(化合物334).
Figure A20058003080306681
步骤A：溴乙酸(52mg，0.37mmol)与EDCI盐酸盐(62mg，0.4mmol)和乙腈(900μL)混合，以形成均相溶液。将如实施例1BG，步骤B中所述制得的2-(3-氨基-4-羟基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(100mg，0.33mmol)添加至该溶液中。不久即形成粘稠的糊状物。再添加1.1mL的乙腈，然后该混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物接着在H2O和EtOAc之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(4/1，CH2Cl2/EtOAc)，得到2-氯-N-[5-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-羟基苯基]乙酰胺(82mg，60％)，化合物333，，其为白色固体。
步骤B：在步骤A中制得的2-氯-N-[5-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-羟基-苯基]乙酰胺(57mg，0.13mmol)与K2CO3(55mg，0.4mmol)和DMF(400μL)混合，并在80℃下加热1小时。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(9/1，CH2Cl2/EtOAc)，得到1-乙基-6-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-1H-吲哚-3-腈(45mg，90％)，其为白色固体。
实施例1BI：制备1-乙基-6-甲氧基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1H-吲哚-3-腈(化合物340).
Figure A20058003080306691
步骤A：在-5℃下将4-氨基水杨酸(4.0g，26mmol)悬浮在H2SO4(26mL，2.7M)中。将亚硝酸钠(1.8g，26.1mmol)在H2O(6.5mL)中冷却至冰浴温度，然后在5分钟的时间内滴加至上述氨基水杨酸混合物中。所得的悬浮液在-5℃下搅拌15分钟。将KI(6.8g，41mmol)在H2SO4(13mL，1M)中的溶液滴加至叠氮鎓盐中，同时产生大量的N2。反应混合物在70℃下加热20分钟。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(7/3，己烷/丙酮，1％乙酸)，得到4-碘水杨酸(5.33g，85-90％纯)。
步骤B：将粗的4-碘水杨酸(1.0g，3.8mmol)溶解在THF(28mL)和Et3N(1.15mL，8.2mmol)中。添加DPPA(1.7mL，7.8mmol)，并在70℃下加热过夜。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(9/1，CH2Cl2/EtOAc)，得到472mg粗中间产物。用醚研磨，得到6-碘-3H-苯并噁唑-2-酮(369mg，37％)，其为白色固体。
步骤C：使用基本上与实施例1Gd中所述相同的方法，用6-碘-3H-苯并噁唑-2-酮(118mg，0.45mmol)制备1-乙基-6-甲氧基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-1H-吲哚-3-腈，化合物340(75mg，55％)。
实施例1BJ：制备1-乙基-6-甲氧基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4，-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-1H-吲哚-3-腈(化合物339).
Figure A20058003080306701
如实施例1 BH中所述制得的1-乙基-6-甲氧基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-1H-吲哚-3-腈(20mg，0.058mmol)与NaH(14mg，60％油悬浮体，0.35mmol)混合。添加THF(300μL)，并在室温下搅拌5分钟。添加碘甲烷(4.4μL)在THF(100μL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。反应混合物在EtOAc和含水HCl之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(9/1，CH2Cl2/EtOAc)，得到1-乙基-6-甲氧基-2-(4-甲基-3-氧代-3，4，-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-1H-吲哚-3-腈(16mg，76％)，其为白色固体。
类似地制备以下化合物：化合物341。
实施例1BK：制备1-乙基-2-碘-6-甲氧基-5-硝基-1H-吲哚-3-腈(化合物499).
Figure A20058003080306702
在0℃下将如实施例1Ga，步骤A中所述制得的1-乙基-2-碘-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(50mg，0.15mmol)悬浮在乙酸(620μL)。添加亚硝酸(4.25M AcOH溶液)，并在室温下搅拌2小时。反应混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。有机层用含水NaHCO3洗涤，然后干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(6/4，CH2Cl2/己烷)，然后用醚研磨，得到1-乙基-2-碘-6-甲氧基-5-硝基-1H-吲哚-3-腈(16mg，29％)，其为黄色固体。
实施例1BL：制备1’-乙烷磺酰基-1-乙基-6-甲氧基-2’，3’-二氢-1H，1H’-[2，6’]联吲哚基-3-腈(化合物753).
Figure A20058003080306711
步骤A：在0℃下将6-硝基二氢吲哚(3.0g，18.3mmol)溶解在THF(45mL)和Et3N(3.4mL，24.4mmol)中。滴加乙酰氯(1.5mL，21mmol)。该混合物在室温下搅拌30分钟。该混合物在EtOAc和含水HCl之间分配。有机层干燥并浓缩，以制得1-乙酰基-6-硝基二氢吲哚(3.8g，100％)，其为黄色固体。
步骤B：将1-乙酰基-6-硝基二氢吲哚(3.8g，18.3mmol)悬浮在EtOAc(200mL)中。添加Pd/C(650mg，10％)，并在40-55p.si.i.下氢化该混合物2小时。该混合物通过celite过滤。浓缩滤液，而残留物用醚研磨，以制得1-乙酰基-6-氨基二氢吲哚(3.18g，99％)，其为橙色固体。
步骤C：用基本上与实施例1BI，步骤A相同的方法，由1-乙酰基-6-氨基二氢吲哚(1.5g，8.5mmol)制备1-乙酰基-6-碘二氢吲哚(1.06g，43％)。
步骤D：1-乙酰基-6-碘二氢吲哚(1.06g，3.7mmol)、NaOH(1.16g，29mmol)、EtOH(8mL)和H2O(6mL)在90℃下加热过夜。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。有机层萃取入含水HCl中。含水层用NaOH进行碱化，并用EtOAc萃取。有机层干燥并浓缩。己烷研磨，得到6-碘二氢吲哚(577mg，64％)，其为棕色固体。
步骤E：使用基本上与实施例1Gd，步骤B相同的方法，由1-碘二氢吲哚(600mg，2.45mmol)制备1-乙基-6-甲氧基-2’，3’-二氢-1H，1H’-[2，6’]联吲哚基-3-腈(535mg，67％)。
步骤F：使用实施例1Y中的方法，由1-乙基-6-甲氧基-2’，3’-二氢-1H，1H’-[2，6’]联吲哚基-3-腈(30mg，0.095mmol)制备1’-乙烷磺酰基-1-乙基-6-甲氧基-2’，3’-二氢-1H，1H’-[2，6’]联吲哚基-3-腈(24mg，62％)。
类似于以上的方法制备以下化合物：化合物752和754。
实施例1BM：制备5-乙酰基-1-乙基-6-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(化合物844).
Figure A20058003080306721
在0℃下将根据实施例1Gc中的方法制得的1-乙基-6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-3-腈(100mg，0.3mmol)悬浮在1，2-二氯甲烷(500μL)中。添加乙酰氯(50μL，0.69mmol)，然后一次性添加AlCl3(55mg，0.4mmol)。反应物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌4小时，然后在45℃下过夜。反应混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(195∶5 CH2Cl2/EtOAc)，得到5-乙酰基-1-乙基-6-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(33mg，29％)，其为橙色固体。
实施例1BN：制备1-乙基-6-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基-2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(化合物845).
Figure A20058003080306722
步骤A：根据实施例1Gc的方法制备的1-乙基-6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-3-腈(100mg，0.3mmol)与1，3，5-三噁烷(64mg，0.71mmol)和乙酸(2.0mL)混合。添加在乙酸(2.0mL)中的33％HBr，并在室温下搅拌4小时。反应混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。有机层用NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥并浓缩。粗产物用于下一步中。
步骤B：粗的6-溴甲基-1-乙基-6-甲氧基-2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-3-腈(0.3mmol)与吗啉(150μL，1.75mmol)和DCE(1.0mL)在90℃下一起加热过夜。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。有机层干燥并浓缩。通过硅胶色谱进行纯制(50-100％，EtOAc/CH2Cl2)，然后用1/1己烷/丙酮研磨，得到1-乙基-6-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-3-腈(57mg，44％总产率)，其为黄色固体。
实施例1BO：2-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基]-1-环丙基甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(化合物716).
Figure A20058003080306731
步骤A：在40℃和搅拌下向6-甲氧基吲哚(5.88g，40.0mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(9.59g，44.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液内添加DMAP(0.10g)。搅拌过夜后，该混合物顺序地用0.1N HCl、水和盐水洗涤，并在上无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，而残留物进行色谱纯制(硅胶，EtOAc/己烷，1/7)，以得到6-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(8.48g，86％).
步骤B：将上述Boc-吲哚(3.08g，12.5mmol)和异丙基硼酸酯(4.83mL，21.9mmol)溶解在无水THF(20mL)中，然后将该溶液冷却为0℃。在搅拌下，滴加LDA(12.5mL，1.5M mono-THF复合物在环己烷中的溶液，18.7mmol)。该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌0.5小时，接着在冰-水浴中添加HCl(6N，3.0mL，18mmol)。真空除去有机溶剂，并将残留物悬浮在H2O(100mL)中，然后用HCl(6N)酸化至pH4～5。过滤收集沉淀物并用水和己烷洗涤，然后在空气中干燥，产生1-Boc-6-甲氧基吲哚-2-硼酸(3.38g，93％)。
步骤C：在0℃下向4-碘苯胺(3.18g，14.5mmol)在吡啶(15mL)中的溶液内添加3-氯丙磺酰氯(2.3mL，18.9mmol)。添加完成后，该混合物在室温下搅拌2小时，然后倾倒在冰-水(200mL)中。分离有机相，而水层用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层顺序地用HCl(2N，2×15mL)、水(2×50mL)以及盐水(20mL)洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥。接着蒸发溶剂，而残留物进行色谱纯制以提供3-氯-N-(4-碘苯基)丙烷-1-磺酰胺(4.68g，90％)。所得的氯磺酰胺(3.47g，9.6mmol)接着用K2CO3(3.33g，24.1mmol)在DMF(50mL)中于50℃下处理2小时。将该混合物倾倒在冰-水(300mL)中，并收集沉淀物，然后在空气中干燥，以提供基本上纯的2-(4-碘苯基)异噻唑烷-1，1-二氧化物(3.11g，100％)。
步骤D：向在上述步骤B中制得的1-Boc-6-甲氧基吲哚-2-硼酸(0.36g，1.25mmol)、2-(4-碘苯基)异噻唑烷-1，1-二氧化物(0.32g，1.0mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.05mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物内添加K2CO3水溶液(1.5mL，2.0M，3.0mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后倾倒在冰-水(100mL)中。收集沉淀物并用水洗涤，然后通过快速柱色谱纯制(硅胶，DCM/EtOAc，9/1)，提供1-Boc-2-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基-1H-吲哚(0.43g，98％)。
类似地制备以下化合物：化合物768。
步骤D：1-Boc-2-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基-1H-吲哚(1.63g，3.7mmol)在室温下用TFA(25mL)在DCM(25mL)中处理4小时。除去挥发性物质后，残留物小心地与饱和NaHCO3搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀物并用水彻底洗涤，然后干燥，以提供基本上纯的1-H-2-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基吲哚(1.17g，92％)。
步骤E：在0℃下将1-H-2-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基吲哚(0.95g，2.8mmol)溶解在DMF(10mL)中，然后用氯磺酰基异氰酸酯(0.36mL，4.2mmol)处理。该混合物接着在室温下搅拌过夜，倾倒在冰-水(150mL)中，然后搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀物，并用水充分洗涤，然后在空气中干燥，提供1-H-2-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基吲哚-3-腈(0.89g，87％)。
按照与上述方法类似地制备以下化合物：化合物829
步骤F：向1-H-2-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基吲哚-3-腈(73mg，0.2mmol)和K2CO3(69mg，0.5mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液内添加环丙基甲基碘化物(0.029mL，0.3mmol)。该混合物在50℃下搅拌过夜，然后倾倒在冰-水(10mL)中。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，然后通过柱色谱纯制，以提供2-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-6-甲氧基-1-环丙基甲基吲哚-3-腈，化合物716(73mg，87％)。
按照与上述类似的方法制备以下化合物：化合物717、718、719、782、783、784。
实施例1BP：制备2-[4-(1，1’-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-6-甲氧基-3-噁唑-5-基-1-丙基-1H-吲哚(化合物805).
Figure A20058003080306751
步骤A：使用基本上与实施例1A，步骤B中所述相同的方法，由在实施例1BO，步骤D中制得的2-[4-(1，1’-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-6-甲氧基-吲哚(900mg，2.62mmol)制备2-[4-(1，1’-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-6-甲氧基-1-丙基-1H-吲哚(608mg，60％)。
步骤B：按照实施例1P中的方法，用2-[4-(1，1’-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-6-甲氧基-1-丙基-1H-吲哚(50mg，0.13mmol)制备2-[4-(1，1’-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-6-甲氧基-3-噁唑-5-基-1-丙基-1H-吲哚(9mg，15％总产率)。
实施例BQ：制备2-[4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基]-1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-腈(化合物842).
Figure A20058003080306761
步骤A：在-78℃下向根据路线1A的方法制得的1-乙基-6-三氟甲基吲哚-3-腈(2.54g，10.0mmol)在无水THF(20.0mL)中的溶液内滴加LDA(8.3mL，1.5M mono-THF的环己烷溶液，12.5mmol)。添加完成后，该混合物持续0.5小时，然后添加六氯乙烷，然后缓慢使该混合物达到室温并搅拌0.5小时。接着蒸发溶剂，而残留物用水处理。有机相用二氯甲烷萃取，用水、盐水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥。除去溶剂后得到的粗产物进行色谱纯制(硅胶，二氯甲烷/己烷，3/2)，以提供2-氯-1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-腈(1.75g，64％)。
步骤B：在70℃下使如上制得的氯吲哚(0.27g，1.0mmol)、K2CO3(0.35g，2.5mmol)和N-Boc-哌嗪(0.28g，1.5mmol)在DMF(5.0mL)中搅拌3天，然后倾倒在水(50mL)中。通过过滤收集沉淀物并用水洗涤。该粗产物进行色谱纯制(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯，9/1)，得到4-(3-氰基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，化合物785(0.30g，71％)。
按照与上述方法类似地用其他胺化合物制备以下化合物：化合物514、785、786。
步骤C：在室温下4-(3-氰基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.26g，6.1mmol)用TFA(5mL)在二氯甲烷(5mL)中处理1小时。除去挥发性物质后，残留物用饱和NaHCO3处理并通过过滤收集沉淀物，用水充分洗涤，然后在空气中干燥，提供基本上纯的1-乙基-2-哌嗪-1-基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-腈(0.20g，100％).
步骤D：向1-乙基-2-哌嗪-1-基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-腈(32mg，0.1mmol)、吡啶(0.1mL)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液内添加环丙磺酰氯(28mg，0.2mmol)，然后该混合物在室温下搅拌过夜。接着用二氯甲烷(5mL)稀释，用HCl(2N，2×2mL)、水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后在硅胶上进行色谱纯制(二氯甲烷/乙酸乙酯，9/1)，以提供2-[4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基]-1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-腈，化合物842(30mg，70％).
按照与上述方法类似地使用相应的磺酰氯化合物制备以下化合物：化合物841，843.
实施例1BR：乙烷磺酸[3-氰基-2-(4-乙氧基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-6-基]-酰胺(化合物835).
Figure A20058003080306771
步骤A：在密封的试管中使如实施例1Gb中所述由6-溴吲哚制得的6-溴-2-(4-乙氧基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(0.74g，2.0mmol)，化合物831与K2CO3(0.55g，4.0mmol)、CuI(0.02g，0.1mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(0.35g，3.0mmol)、N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺配体(0.028g，0.2mmol)和无水甲苯(5.0mL)混合。该反应体系中冲入氮气，然后在110℃下搅拌过夜。冷却后，上述溶剂用二氯甲烷替换并举行色谱纯制(硅胶，二氯甲烷)，以提供[3-氰基-2-(4-乙氧基-苯基)-1-乙基-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.68g，84％)，化合物832。
步骤B：在上述步骤A中制得的化合物(0.63g，1.56mmol)在室温下用TFA/DCM(7.5mL/7.5mL)处理2小时，并真空除去挥发性物质。残留物用饱和NaHCO3处理并通过过滤收集沉淀物，然后用水充分洗涤，在空气中干燥，以提供6-氨基-2-(4-乙氧基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(0.45g，96％)，化合物833。
步骤C：上述胺(31mg，0.1mmol)用处理乙烷磺酰氯(19mg，0.15mmol)在吡啶(1.0mL)中于室温下处理过夜，在柱色谱纯制后得到乙烷磺酸[3-氰基-2-(4-乙氧基-苯基)-1-乙基-1H-吲哚-6-基]-酰胺(83％)，化合物835。
按照与上述方法类似地制备以下化合物：化合物830、834、836和837。
实施例1BS：制备[3-氰基-2-(4-乙氧基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸乙基酯(化合物838)
Figure A20058003080306781
在实施例1BR，步骤B中制得的6-氨基-2-(4-乙氧基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(31mg，0.1mmol)，化合物833，用处理氯甲酸乙基酯(16mg，0.15mmol)在吡啶(1.0mL)中于室温下处理过夜，在柱色谱纯制后得到[3-氰基-2-(4-乙氧基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-6-基]-氨基甲酸乙基酯(30mg，79％)。
实施例1BT：制备1-[3-氰基-2-(4-乙氧基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-6-基]-3-乙基-脲(化合物839).
Figure A20058003080306782
6-氨基-2-(4-乙氧基苯基)-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(31mg，0.1mmol)用乙基异氰酸酯(14mg，0.2mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中于40℃下处理过夜。通过过滤收集沉淀物，用二氯甲烷洗涤，然后在空气中干燥，得到1-[3-氰基-2-(4-乙氧基-苯基)-1-乙基-1H-吲哚-6-基]-3-乙基-脲(36mg，95％)。
实施例1BU：制备1-(2-氯乙基)-3-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-脲(化合物442).
Figure A20058003080306791
在室温下向2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(50mg，0.172mmole)在THF(2mL)中的溶液内添加2-氯乙基异氰酸酯(22uL，0.258mmole)。回流搅拌过夜后，真空浓缩反应混合物，而残留物用乙酸乙酯稀释。所得的半固体用己烷研磨，所收集的沉淀物通过过滤收集，然后用50％乙酸乙酯在己烷中的溶液充分洗涤，并真空干燥，得到(62mg，91％)的1-(2-氯乙基)-3-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-脲。
基本上用相同的方法制备以下化合物：化合物295、362、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、443、444、445、446、511、512、513、600、620、626、627、628、679、680、681、740、741、742、743、748、749、750、751、774、817、818、846、847、848。
实施例1BV：制备1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈(化合物771).
Figure A20058003080306792
向1-(2-氯乙基)-3-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-脲(100mg，0.252mmol)在MeOH(10mL)中的溶液内添加1M KOH水溶液(504uL)，并在49℃下搅拌24小时。减压除去溶剂。残留物用稀乙酸乙酯释，然后用水洗涤。有机层在无水MgSO4上干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，接着用己烷研磨，通过过滤收集沉淀物，并用50％乙酸乙酯在己烷中的溶液充分洗涤，然后真空干燥，得到1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈(56mg，62％)。
基本上用相同的方法制备以下化合物：化合物770、778。
实施例1BW：制备1-乙基-6-异丙氧基-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈(化合物638).
向[4-(3-氰基-1-乙基-6-异丙氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸2-氯-乙基酯(30mg，0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液内添加含水K2CO3(10mg)，然后在50℃下搅拌18小时。将反应混合物倾倒在冷水中，沉淀物通过过滤进行收集，用己烷洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(21mg，81％)。
按照类似的方法制备以下化合物：化合物820、821、863、864。
实施例1BX：制备{3-[3-氰基-1-乙基-6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-氨基甲酸乙基酯(化合物530).
Figure A20058003080306802
步骤A：在20分钟的时间中向[3-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙基酯(1.65g，4.37mmole)在DCM(20mL)中的溶液内添加1M BBr3在DCM(13.12mL)中的溶液。该反应混合物在室温下再搅拌1小时，然后减压除去溶剂。残留物溶解在MeOH中，然后倾倒在冷水中。过滤收集沉淀物，用己烷洗涤并真空干燥，得到[3-(3-氰基-1-乙基-6-羟基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙基酯(1.5g，98％)。
步骤B：向[3-(3-氰基-1-乙基-6-羟基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-氨基甲酸乙基酯(1.2g，2.91mmol)在DMF(10mL)中的溶液内添加K2CO3(538mg，3.9mmole)和3-溴-1-氯丙烷(383μL 3.9mmole)，然后反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物倾倒在冷水中并通过过滤收集沉淀物，用己烷洗涤并真空干燥，得到1.1g，89％所希望的产物。
步骤C：向{3-[3-氰基-1-乙基-6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-苯基}-氨基甲酸乙基酯(50mg，0.12mmole)在CH3CN(2mL)中的溶液内添加DIEA(31μL，0.18mmol)、碘化钠(20mg，0.132mmol)和吡咯烷(30μL，0.36mmole)。所得的混合物在回流温度下搅拌过夜。蒸发溶剂，而残留物用乙酸乙酯稀释并用己烷研磨，沉淀物通过过滤收集并用50％乙酸乙酯在己烷中的溶液充分洗涤，然后真空干燥，得到1-乙基-6-异丙氧基-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈，化合物638(46mg，85％)。
按照上述步骤A-C类似地制备以下化合物：化合物441、447、491、492、493、504、525、526、527、528、529、531、532、533、534、535、536、537、538、539。
实施例1BY：制备[3-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-硫脲(化合物767).
Figure A20058003080306811
步骤A：将起始物2-(3-氨基-苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(187mg，0.642mmol)溶解在无水丙酮(3.0mL)中。在室温下将苯甲酰基异硫氰酸酯(107mg，0.656mmol)添加至上述溶液中，并且搅拌该混合物17小时，在此期间形成沉淀物。过滤沉淀物，用丙酮洗涤，然后干燥，得到264mg的1-苯甲酰基-3-[3-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-硫脲(90％产率)，其为亮黄色固体。
步骤B：在室温下搅拌1-苯甲酰基-3-[3-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-硫脲(241mg，0.530mmol)在甲醇(2.0ml)和水(0.5mL)中的悬浮液，同时添加氢氧化钠(31mg，0.78mmol)。反应混合物加热至50℃共17小时。反应混合物浓缩以除去甲醇。将水添加至该混合物中，并过滤固体，用水洗涤然后干燥，得到179mg的[3-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-硫脲，化合物767(96％产率)，其为白色固体。
实施例1BZ：制备1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-苯基喹唑啉-4-基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈(化合物458)
Figure A20058003080306821
2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(100mg，0.343mmol)、4-氯-2-苯基-喹唑啉(83mg，0.34mmol)和二异丙基乙基胺(0.10mL，0.57mmol)在无水乙醇(3mL)中的溶液加热回流过夜。该溶液冷却并蒸发，并将残留物放入乙酸乙酯(50mL)中。用水以及饱和盐水(50mL分别)洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。所得的固体用醚研磨，过滤收集，然后真空干燥，得到1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(2-苯基喹唑啉-4-基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈(139mg，0.280mmol，82％)。
实施例1CA：制备[4-(3-氰基-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-氨基磷酸二乙基酯(化合物772).
Figure A20058003080306831
2-(4-氨基苯基)-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-腈(148mg，0.484mmol)、氯磷酸二乙基酯(0.086mL，0.58mmol)和二异丙基乙基胺(0.10mL，0.57mmol)在1，4-二氧六环(5mL)中的溶液在室温下搅拌12小时，然后再加热至80℃共24小时。溶液冷却并倾倒在50mL的乙酸乙酯中。其用水以及饱和盐水(50mL分别)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。残留物通过快速色谱分离(洗脱2/1乙酸乙酯/己烷，在硅胶60上)，在蒸发后得到[4-(3-氰基-6-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-苯基]-氨基磷酸二乙基酯(108mg，0.245mmol，51％)，其为白色粉末。
实施例1CB：制备1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1 H-吲哚-3-腈(化合物726).
Figure A20058003080306832
步骤A：向2-(4-氨基苯基)-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(202mg，0.693mmol)在吡啶(2.0mL)中的溶液内添加N-β-(氯乙基氨基)磺酰氯(222mg，1.39mmol)。该混合物在室温下搅拌17小时，接着添加水(12.0mL)，然后该混合物用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。萃取液用10％含水HCl(2×2mL)、水(2×2mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩。粗产物通过快速色谱纯制(0-5％，乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到217mg的N-(2-氯-乙基)-N’-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基]磺酰胺，化合物724，其为棕黄色固体(75％产率)。
按照类似的方法制备以下化合物：化合物540、541、542、574、576、704。
步骤B：向N-(2-氯-乙基)-N’-[4-(3-氰基-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基]磺酰胺(100mg，0.241mmol)在无水DMF(1.25mL)中的溶液内添加碳酸钾(71.0mg，0.514mmol)。该混合物在室温下搅拌17小时，然后用水(7.5mL)稀释。反应混合物用乙酸乙酯(3×2mL)萃取，而萃取液用水(2×2mL)洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩，得到2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈，化合物725，其为白色固体(84mg，88％产率)。
按照类似的方法制备以下化合物：化合物705。
步骤C：向2-[4-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)苯基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(34mg，0.086mmol)在无水DMF(1.0mL)中的溶液内添加碳酸钾(25mg，0.18mmol)和碘甲烷(20.4mg，0.144mmol)。该混合物在室温下搅拌2小时，接着用水(6.0mL)稀释，产生沉淀物。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到1-乙基-6-甲氧基-2-[4-(5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-1H-吲哚-3-腈，化合物726，其为白色固体(35mg，98％产率)。
按照类似的方法制备以下化合物：化合物727。
实施例2：使用基于细胞的HCV IRES单顺反子翻译实验筛选低分子量化合物
使用基于细胞的单顺反子HCV IRES调节的翻译实验筛选化学文库，该实验设计用于紧密模拟天然HCV mRNA翻译，然后基于该化学文库中的匹配物(hit)制造化合物的类似物并筛选。制备DNA构建体，称为pHCVIRESmono，其中在启动子和萤火虫萤光素酶(Fluc)报道基因之间插入HCV IRES序列(HCV 2b，核苷酸18-347)。用pHCVIRESmonoDNA进行转染并选择对潮霉素的抗性，由此建立经稳定转染的HepG 2(肝胚细胞瘤)细胞系(称为HepGmono-4)或Huh7细胞系(称为Huhmono 7)、或Hela细胞系(称为Helamono)。
实施例3：使用基于细胞的帽依赖性的翻译实验测定对HCV IRES调节的翻译的选择性
因为使用翻译实验来筛选HCV IRES抑制剂，所选择的目标可特异性地对由HCVIRES驱动的翻译起作用，或者可调节哺乳动物细胞中的总蛋白合成。该对总翻译起作用的化合物将最有可能具有显著的细胞毒性。为说明该可能性，确立各种基于细胞的帽依赖性的翻译实验以进一步评估全部所选化合物。构建包含130个核苷酸的载体序列5’-Fluc的质粒DNA。该构建体在此称为pLuc。在帽依赖性的翻译实验中通过使用293T细胞(人胚胎肾细胞系)建立稳定的细胞系。HepGmono-4和pLuc用化合物处理20小时，然后通过定量Fluc信号来测定活性。在HCV IRES和帽依赖性的翻译之间5倍的选择性被认为是令人希望的。例如，使用基于细胞的帽依赖性的翻译实验，申请人鉴别出了在帽依赖性的翻译实验中的IC50值至少比在HCV IRES翻译实验中的低5倍的化合物。图1显示了对HCV IRES调节的翻译的选择性高于对帽依赖性的pLuc翻译的选择性的匹配物的例子。重要的是，该化合物在HCV IRES单顺反子293T细胞系中的活性水平与在HepGmono-4中的相同(数据未显示)。因此，化合物在HepGmono-4(HepG 2)与帽依赖性的翻译(293T)之间的选择性不可能是由于所用细胞类型的不同。
另外，使用western印迹实验进一步证实本发明的化合物选择性地抑制由HCV IRES驱动的翻译。HepGmono-4和pLuc细胞用如上所述的化合物处理，然后用测试化合物处理20小时，收集细胞，并在包含0.5％SDS的Laminin缓冲液中溶解。在10％SDS-PAGE上分离蛋白，接着转移到硝基纤维素膜上，然后使用抗Fluc(RDI)和β-肌动蛋白(Oncogene)的抗体进行印迹分析。例如，以此方式测试一些本发明的化合物，而且如所预期的，在使用Fluc信号作为终点的实验中选择性地抑制由HCV IRES驱动的翻译的化合物在HepGmono-4细胞中表现出萤光素酶报道蛋白水平可比的下降，而且在Western印迹中对于pLuc是相对无活性的(数据未显示)。重要的是，这些化合物不抑制内源性β-肌动蛋白的表达，在这两种细胞系中该蛋白的翻译都是帽依赖性。一致的是，在该翻译实验中不显示选择性的化合物在HCV IRES和帽依赖性的翻译实验中都抑制蛋白累积(数据未显示)。如所期望的，通用蛋白翻译抑制剂嘌呤霉素也都抑制HCV IRES驱动的以及帽依赖性的蛋白形成(数据未显示)。因此，Western印迹结果证实了本发明的化合物选择性地抑制HCV IRES驱动的翻译。
用于这些细胞系的测试条件都被最优化，而且通过RT实时PCR定量Fluc mRNA水平，由此控制mRNA水平对化合物活性的影响。例如，以此方式测试了一些本发明的化合物，而且在HepGmono-4或Helamono细胞或Huhmono细胞与所用的帽依赖性的翻译细胞系之间都没有观察到Fluc mRNA水平的显著差异(数据未显示)。
实施例4：使用细胞IRES介导的翻译实验评估对由HCV IRES驱动的翻译的选择性
多种人mRNA已被证实可锚定IRES元件(18，19，39，44，45，91，126，130)。虽然HCVIRES的初级序论和二级结构与细胞IRES的都不同，但对于选择性的重要测试是测定所选择的化合物对于细胞IRES是否是活性的。VEGF IRES在体外实验中具有差的启动活性，但是在基于细胞的翻译实验中具有明显的活性(18，45)。例如，测试了一些本发明的化合物，而且所有对于帽依赖性的翻译具有良好选择性的化合物，其对VEGF IRES的IC50值比对HCV IRES的至少高5倍(数据未显示)。这些数据表明所选择的化合物对于病毒IRES具有选择性。除具有不同的结构外，VEGF IRES还具有与非规范细胞翻译因子不同的相互作用。这些不同之处对于已鉴别出的HCV IRES抑制剂的选择性都有贡献。
实施例5：评估细胞毒性
对细胞增殖的影响对于任何的药物研究都是一个关键的问题。因此，使用细胞增殖/细胞毒性实验来消除任何影响哺乳动物细胞发育的化合物。在人细胞系293 T和Huh7(人肝胚细胞瘤细胞系)中测试所选择的匹配物对细胞增殖的作用。细胞在补充有10％胎牛血清、L-谷氨酰胺、青霉素和链霉素的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基中生长。在对数生长相中的细胞用测试化合物处理3天，其中250μM是所用化合物的最高测试浓度。使用CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega，Madison，WI)来评估所述化合物对细胞增殖的影响。与HepGmono-4中的IC50值相比其CC50值至少高5倍的化合物被认为在活性和细胞毒性之间具有足够的窗口，并由此被选择用于进一步评估。例如，以此方式测试了一些本发明的化合物，而且重要的是，所有对帽依赖性的翻译具有良好选择性的化合物所表现出的CC50与IC50值的比例高于5。
实施例6：在HCV复制子系统中评估化合物的效力
由于缺乏可用于HCV复制的可靠且易得的细胞培养物和小动物模型，限制了新的抗HCV药物的研发。最近已有人描述了自我复制的亚基因组HCV系统，称为HCV复制子，并已被广泛用于评估抗HCV抑制剂的效力(8，70，104)。已有报道称干扰素(IFN)α以及HCV蛋白酶和聚合酶的抑制剂在HCV复制子系统中具有活性(8，17，32，68，69，117)。
鉴别包含双顺反子和单顺反子系统的HCV复制子，然后建立用于测试HCV IRES抑制剂的实验。在双顺反子复制子中，HCV IRES指导选择性标记物(Neo和/或Fluc报道基因)的表达，而EMCV IRES介导病毒非结构性蛋白的表达。在单顺反子复制子中，HCVIRES直接介导病毒蛋白合成。HCV IRES抑制剂在双顺反子复制子中通过定量Fluc报道基因信号进行分析。包含复制子的细胞与本发明的化合物一起培养2天。干扰素(IFN)α被用作阳性对照。例如，本发明的化合物以此方式进行测试，而且这些实验表明选择性抑制HCV IRES介导的翻译的化合物抑制双顺反子复制子中的Fluc表达。
在以下表(表1)中，
*＝复制子或HCV-PV IC50＞2uM
**＝复制子或HCV-PV IC50，在0.5uM和2uM之间
***＝复制子或HCV-PV IC50＜0.5uM
复制子IC50值用萤火虫萤光素酶信号测定。
HCV-PV IC50值用病毒RNA降低来测定。
表1
化合物号 熔点(℃)   质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    1   *
    2   311.1   *
    3   356.0   *
    4   279.2   *
    5     64-66   201.3   *
    6   201.1   *
化合物号 熔点(℃)    质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
7 304-305 251.1 ** 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，t，J＝2.2Hz)，6.51(2H，t，J＝2.2Hz).
    8     277.3   **
    9     61-63     215.2   *
    10     69-71     229.2   *
    11     78-80     243.2   *
    12     94-97     277.2   **
    13     161-164     265.3   *
14 206-207 415.2 * 1H NMR(300MHz，CDCl3：δ 8.09(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，7.75(1H，d，J＝1.7Hz)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.15(1H，s)，3.93(3H，s)，3.83(3H，s).
    15     225-226     290.3   *
    16     175-177     286.3   *
    17     248.1   *
    18     237.3   *
    19     307.4   *
    20     159-160     267.2   *
    21     125-125     277.3   *
    22     146-149     321.1   **
    23     234-235     334.2   ***
    24     123-124     307.1   **
25 291-293 271.2 * 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ10.81(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.7Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，2.22(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz).
26 287-288 335.3 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.83(1H，s)，8.23(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(2H，d，J＝7.3Hz)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.53-7.43(1H，m)，7.41-7.30(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz).
    27     138-140     236.3    **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    28     68-70     272.2    **
    29     oil     284.3    *
30 114-116 292.2 * 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.19(1H，d，J＝2.3Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，t，J＝7Hz)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，3.81(3H，s)，3.61(2H，pentet，J＝7Hz)，1.29(3H，t，J＝6.7Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz).
31 189-190 264.1 * 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，br s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，3.79(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz).
    32     oil     280.2    *
    33     113-117     280.2    *
    34     137-141     232.1    *
35 318-319 411.0，413.0(M-H-) * 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.29(1H，s)，8.71(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz).
36 273-274 380.1 * 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(1H，s)，8.87(1H，s)，8.72(1H，s)，8.53(1H，d，J＝7.0Hz)，8.47(1H，d，J＝7.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，t，J＝8.2Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz).
    37     56-60     246.2    *
    38     96-100     310.1    *
    39     94-98     310.1    *
    40     176-180     269.1    *
    41     155-175     267.1    *
    42     138-143     296.1    *
    43     229.2    *
    44     293.2    *
    45     130-131     215.5    *
    46     376.2    *
    47     140-145     376.2    *
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    48     138-142     296.3    **
    49     89-90     376.3    *
    50     91-92     259.3    *
    51     95-96     229.4    *
    52     243.2    *
    53     145-147     363.1    **
    54     99-101     272.3    *
    55     183-185     292.2    *
    56     223-224     301.2    **
    57     130-133     243.2    *
    58     76-79     243.2    *
    59     81-85     242.2    *
    60     133-136     271.2    *
    61     153-158     270.2    *
    62     262.0    *
    63     188-192     333.4    *
    64     108-113     301.3    *
    65     130-132     331.3    **
    66     119-122     331.3    *
    67     132-136     319.3    **
    68     140-147     315.3    **
    69     163-166     316.3    **
    70     142-141     321.2    *
    71     199.4     348.2    *
    72     144-149     271.3    *
    73     oil     259.2    *
    74     179-182     325.3    *
    75     118-123     271.3    *
    76     118-120     293.3    *
    77     117-118     307.3    *
    78     110-114     287.2    *
    79     257-260     332.4    *
    80     292-294     356.5    **
    81     209-211     360.5 ***    ***
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    82     223-228     372.5  ***   **
    83     221-223     384.4  ***   ***
    84     232-237     396.4  ***   ***
    85     163-165     398.3  ***   ***
    86     158-160     410.3   ***
    87     187-189     396.3  ***   ***
    88     209-213     398.4  ***   **
    89     148-155     308.3   **
    90     80-95     364.4   *
    91     160-161     301.2   *
    92     155-156     317.2   *
93     172.4-172.6 305.3 *
    94     262-265     314.4   **
    95     248-251     344.4   **
    96     243-250     329.4   **
    97     164-167     350.4   *
    98     180-185     363.2   *
99     123.4-123.8 307.0 *
    100     128-129     277.2   *
    101     204-209     426.6   **
102     136.7-136.9 267.2   *
    103     90-93     263.2   *
    104     190-194     406.4   **
    105     204-206     442.4   *
    106     230-243     494.4   *
    107     157-158     327.1   *
108 94-96     249.2251.2 *
109 54-56     263.2265.2 *
    110     128-130     349.3   **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
111 208.5 374.3 * 1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ＝7.75-7.72(m，2H)，7.13-7.10(m，2H)，6.97-6.88(m，3H)，6.11(s，2H)
112 173.1-173.5 277.3 ** 1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ＝7.67(t，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝14.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.90(m，3H)，6.10(s，2H)，2.46(s，3H)
    113     193-194     374.3   *
    114     207-298     390.3   *
    115     175-177     177.1   *
    116     116-118     349.4   *
    117     120-123     249.3   *
    118     62-65     205.2   **
    119     126-128     283.2   **
    120     69-71     205.5   *
    121     167-169     364.5   **
    122     163-169     426.5   *
    123     113-117     239.4   *
124     212.2-212.3 295.3 *  CDCl3，400MHz，δ＝7.61(dd，J＝8.4Hzand 4.4Hz，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.77(m，3H)，6.12(s，2H)，2.42(s，3H)
125 151.2-151.7 291.3 ** CDCl3，400MHz，δ＝7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.79(dd，J＝11.2Hz and 2.0Hz，2H)，6.12(s，2H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)
    126     146-148     251.3   *
    127     173-175     327.3   *
    128     218-220     334.5   *
    129     188-190     370.4   **
    130     227-233     394.5   ***
    131     199-204     408.5   **
    132     209-212     422.5   **
    133     144-146     351.5   **
    134     155-157     335.4   **
    135     168-170     369.5   **
    136     159-161     381.4   **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    137     129-132     345.5    **
    138     235-239     358.5   ***    **
    139     191-195     388.5   ***    **
    140     83-96     253.3    *
    141     145-146     253.4    *
    142     103-105     237.4    *
    143     168-171     384.5    *
    144     97-100     315.4    **
    145     110-113     357.5    **
    146     169-172     335.3    **
    147     183-186     344.4    **
    148     155-157     335.4    **
    149     134-136     345.4    **
    150     141-143     319.4    **
    151     146-148     319.4    **
    152     207-211     386.5    *
    153     225-228     398.5    *    **
154 293.1 ** DMSO，400MHz，δ＝8.13(d，J＝6.4Hz，1H)，8.01(s，2H)，7.84(s，1H)，7.54(dd，J＝12.4Hz and 3.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，3.83(s，3H)
155 ** CDCl3，300MHz，δ＝9.31(s，1H)，8.32(s，1H)，8.19-8.17(m，1H)，7.75(s，1H)，2.70(s，3H)
    156     205-209     421.5    **
    157     149-153     422.5    **
    158     153-156     317.5    **
    159     147-150     361.3    **
    160     117-119     315.7    **
    161     174-176     340.3    **
    162     185-190     413.5    *
    163     235-239     410.5    **
    164     273-280     358.5    **
    165     211-225     373.5    *
    166     236-240     385.5    ***
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
  167     196-200     464.5   **
  168     199-204     394.5   *
  169     147-150     316.5   **
  170     148-151     307.4   **
  171     134-137     307.4   **
  172     221-223     317.4   **
  173     150-153     316.5   **
  174     139-142     302.4   **
  175     132-135     359.5   **
  176     162-164     343.5   **
  177     125-130     331.4   **
  178     119-123     369.4   *
  179     79-80     239.4   **
  180     170-171     384.5   **   **
  181     177-178     398.5   **
  182     148-154     408.5   ***
  183     276-284     344.5   **
  184     197-200     337.4   **
  185     157-160     355.4   **
  186     166-169     317.4   **
  187     187-191     321.4   **
  188     209-212     287.4   **
  189     252-253     356.4   *
  190     234-236     370.4   **
  191     208-210     370.4    **   *
  192     205-207     384.5   **
193 228-232     378.5[M-H]   **
  194     278-284     370.4   **
  195     271-275     398.4   **
  196     187-189     354.3   **
  197     147-149     373.6   *
  198     163-165     395.7   *
  199     156-158.     369.2   ***   *
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    200     187-189     354.4   **
    201     147-150     381.2   **
    202     137-139     369.4   **
203 257.9 ** DMSO，300MHz，δ＝10.34(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.12(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)
204 320.1 *** DMSO，300MHz，δ＝10.81(s，1H)，8.02(t，J＝7.2Hz，2H)，7.67-7.47(m，4H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4Hz and2.1Hz，1H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)
    205     181-184     358.4   **
    206     187-191.     372.4   **
    207     179-183.     386.4   **
    208     192-194.     394.4   **
    209     180-183     408.4   **
    210     213-216     422.4   **
    211     186-191.     384.4   **
    212     180-183     400.4   **
    213     165-168     398.4   **
214 254.8-255.1 338.1 *** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ＝7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(d，J＝9.9Hz，1H)，7.64(q，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.13(s，3H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)
215 245-246 345.1 ** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ＝11.08(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝7.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4Hz and1.8Hz，1H)，4.08(q，J＝2.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)
216 261 283.9 ** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ＝10.58(br，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.7Hz and2.4Hz，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.04(br，1H)，1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，0.89-0.84(m，5H)
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
217 272-273 315.9 *** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ＝9.94(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.7Hz and2.4Hz，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(d，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.89-1.92(m，1H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H)
    218     174-177     344.3   **
    219     145-149     388.4   **
    220     219-223     387.7   **
    221     195-200     421.3   **
    222     216-219     385.4   **
    223     210-216     316.4   **
    224     245-249     358.3   **
    225     231-236     372.3   **
226 294-295 375.9 * 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)，3.72(s，3H)，3.80(s，3H)，6.75-6.91(m，2H)，7.42-7.56(m，2H)，8.04(d，1H)，8.23(d，1H)，8.67(d，1H).
    227     198-203     392.3   **
    228     195-198     388.3   *
    229     142-147     321.3   *
    230     218-220     323.4   *
    231     201-203     289.3   *
    232     190-193     307.3   *
    233     232-234     329.4   **
    234     221-223     288.3   *
    235     218-222     316.4   **
    236     145-147     287.3   *
    237     146-148     303.3   *
    238     189-191     273.3   *
    239     212-218     292.3   *
    240     164-167     335.3   *
    241     184-188     344.3   *
    242     242-248     334.3   *
    243     194-198     370.3   ***
    244     187-190     360.4   **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]   HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    245     192-195     390.4   *
    246     160-164     374.4   *
    247     212-217     293.3   *
    248     117-121     351.4   **
    249     132-136     337.4   **
    250     160-162     323.3   *
    251     186-187     398.4   ***   **
    252     176-177     432.4   **
    253     121-125     399.2   **
    254     153-154     307.21   *
    255     149-151     435.5   **
    256     230-232     331.3   *
    257     174-176.     330.3   *
    258     146-148     330.3   *
    259     foam     358.3   *
    260     109-111     359.3   *
    261     138-143     406.4   **
    262     117-121     365.4   **
    263     121-127     419.4   **
    264     glass     406.5   **
    265     204-206     355.3   *
    266     96-99     362.4   **
    267     106-112     336.4   *
    268     137-143     414.4   **
    269     153-158     428.4   **
    270     175-177     404.4   *
    271     158-160     418.4   **
    272     173-176     396.4   **
    273     207-209     404.4   *
    274     166-172     378.4   *
    275     201-206     384.4   *
    276     224-228     426.4   *
    277     186-191     370.4   *
    278     234-240     356.4   *
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    279     197-202     407.5   *
    280     89-95     364.4   *
    281     132-134     283.3   *
    282     135-136     317.3   *
    283     215-218     353.4   *
    284     112-114     267.3   *
    285     185-190     420.5   *
286 191-192 333.3 ** 1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.92-7.88(2H，m)，7.67(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46-7.42(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.88(1H，d，J＝2.3Hz)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，3.92(3H，s)，1.46(3H，t，J＝7.3Hz).
    287     175-177     384.4   *
    288     194-199     293.3   *
    289     173-175     432.2   *
290 433.1 * 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.97-7.92(m，2H)，7.70-7.62(m，3H)，7.10(br，1H)，6.98(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，4.16(q，J＝7.5Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.77(t，J＝4.2Hz，4H)，3.62(q，J＝5.4Hz，2H)，2.68(t，J＝5.7Hz，2H)，2.59(br，4H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)
291 319.9 * 1H NMR(CD3OD，300MHz)，δ8.07(d，J＝7.2Hz，2H)，7.79-7.68(m，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，4.24(q，J＝7.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)
292 176-177 348.0 * 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.93-7.88(m，2H)，7.69-7.60(m，3H)，6.98(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，6.17(br，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.53(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)
    293     412.5   *
    294     364.4   ***
    295     609.4   **
    296     392.4   **
    297     378.4   **
    298     394.4   **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    299     376.4   **
    300     392.4   **
    301     412.4   **
    302     382.4   **
    303     374.2   *
    304     426.4   **
    305     442.4   *
    306     446.4   **
    307     430.4   **
    308     424.3   *
    309     490.3   **
    310     378.4   **
    311     392.1   *
    312     378.1   *
    313     394.1   *
    314     376.1   *
    315     412.0   *
    316     474.1   *
    317     382.1   *
    318     446.1   *
    319     430.1   *
    320     426.1   *
    321     490.9   *
    322     223-230     308.4   *
323 102.9-103.4 447.2 * 1H NMR(CD3OD，300MHz，δ8.02-8.00(m，2H)，7.78-7.68(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.97(dd，J＝6.6Hz and 1.5Hz，1H)，4.24(q，J＝7.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.68(t，J＝4.2Hz，4H)，3.52(q，J＝5.4Hz，2H)，2.50(t，J＝6.9Hz，6H)，1.86(br，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)
324 165.3-165.7 368.1 * (DMSO，300MHz)，δ10.56(s，1H)，7.85(s，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(q，J＝7.8Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，4.27(s，2H)，4.18(q，J＝7.5Hz，2H)，3.83(s，3H)1.20(t，J＝7.2Hz，3H)
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]   HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
325 462.1 * (DMSO，300MHz)，δ10.30(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.54(m，4H)，7.5 1-7.49(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.7Hz and1.8Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.22(q，J＝7.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，1.21(t，J＝6.9Hz，3H)
    326     137-138     396.1   *
327 154-155 386.1 * (DMSO，300MHz)，δ10.45(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(q，J＝7.8Hz，2H)，7.33(q，J＝3.6Hz，2H)，7.25(s，1H)，6.95(dd，J＝3.6 and J＝2.4Hz，1H)，6.70(q，J＝1.8Hz，1H)，4.22(q，J＝7.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)
328 174-175 401.1 * (CDCl3，300MHz)，δ8.68(s，1H)，8.00(s，1H)，7.65(m，2H)，7.55(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.2and 1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝2.1，1H)，6.54(s，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.53(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)
329 175-176 334.0 * (CDCl3，300MHz)，δ7.79(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.30(d，J＝4.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝2.1Hz，1H)4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.22(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)
330 237-238 438.1 * (DMSO，300MHz)，δ10.90(s，1H)，8.71(s，1H)，8.18(d，J＝9.9Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.97(t，J＝9.3Hz，2H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，4.23(q，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)
    331     160-165.     370.5   **
    332     239-145     334.5   *
    333     237-240     384.5   **
    334     242-246     348.5   **
    335     87-88     297.5   **
    336     129-132     384.5   *
    337     135-137     283.4   *
338 125-135     367.5[M-H] *
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    339     215-219     362.5   **
    340     243-248     334.2   *
    341     227-230     348.3   **
342 258-261 337.3 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(1H，s)，7.79(1H，d，J＝1.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz)，3.97(2H，q，J＝7.0Hz)，3.54(3H，s)，1.12(3H，t，J＝7.0Hz).
    343     131-133     373.5   *
    344     177-178     356.5   **
    345     191-192     370.5   **
    346     178-180     384.3   ***
    347     146-148     357.3   *
    348     126-128     267.2   *
    349     392.3   ***
    350     374.3   **
    351     390.3   **
    352     388.3   **
    353     350.2   ***
    354     388.3   **
    355     384.2   *
356     404.3[M-H] *
    357     392.3   *
    358     374.3   *
    359     390.3   *
    360     388.3   *
    361     404.3   *
362     609.5[M-H] **
363 201-207     394.2[M-H] **
    364     183-188     398.2   **
    365     oil     408.2   ***
    366     223-225     420.2   ***
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    367     225-227     434.2   **
    368     168-170     434.2   **
    369     174-177     470.2   **
    370     159-164     432.2   *
371 168-170 340.2 * 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.24(1H，s)，7.75-7.60(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.25(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，3.13(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz).
372 211-212 334.3 ** 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，7.73-7.62(2H，m)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.24(2H，m)，4.26-4.12(4H，m)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.20(3H，t，J＝7.3Hz).
373 222-228     354.2[M-H] *
374 180-186     396.2[M-H] *
375 161-166     425.6[M-H] *
    376     278.4   *
377 153-156 403.1 * 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ7.66-7.51(m，5H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.7Hz and 2.4Hz，1H)，4.20(q，J＝7.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.65-3.55(m，2H)，2.73-2.68(m，4H)，1.71-1.54(m，4H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).
378 376.7 * 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ8.84(t，J＝1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.22(s，1H)，7.02(s，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，4.17(q，J＝6.9Hz，2H)，3.80-3.77(m，5H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).
379 228-232 474.2 ** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ7.72-7.67(m，2H)，7.78-7.68(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.97(dd，J＝6.6Hz and 1.5Hz，1H)，4.20(q，J＝7.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.06(t，J＝4.2Hz，6H)，2.76-2.69(m，6H)，2.50(s，6H)，1.96(br，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
380 * 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ10.67(s，1H)，8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，8.11(d，J＝4.5Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，4.28-4.26(m，2H)，3.84(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).
381 216-220 410.1 * 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ10.34(s，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.7Hz and2.4Hz，1H)，4.21(q，J＝6.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.25(s，3H)，1.17(t，J＝6.9Hz，3H).
382 236-238 ** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ10.55(s，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，2H)，7.83-7.76(m，4H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.93(dd，J＝9.9Hz and 1.2Hz，1H)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).
383 161.2-162.2 362.1 * 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.79(s，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(t，J＝11.4Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.57-2.52(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)1.28-1.23(m，6H).
384 199-201 348.0 * 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67-7.61(m，3H)，6.98(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，6.14(br，1H)，4.14(q，J＝7.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.57-3.53(m，2H)，1.36-1.26(m，6H).
385 213-213.9 362.0 ** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ8.37(d，J＝6.6Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，2H)，7.65(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，4.19-4.16(m，2H)，4.08-4.06(m，1H)，3.80(s，3H)，1.14-1.12(m，9H).
386 198-199 359.9 * 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ8.59(d，J＝4.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.7Hzand 2.1Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.90-2.80(m，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69(q，J＝4.8Hz，2H)，0.57(q，J＝3.3Hz，2H).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
387 189-189.5 360.1 * 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，4.35(t，J＝6.8Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.24(m，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H).
388 160.1-161.8 363.9 * 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ8.60(t，J＝2.1Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.93(dd，J＝6.9Hz and 1.8Hz，1H)，4.72(t，J＝5.4Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.48(q，J＝6.0Hz，2H)，3.33(m，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H).
389 130-132 447.1 * 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ8.36(br，1H)，8.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.67-7.59(m，3H)，6.97(dd，J＝9.3Hz and 1.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.18(q，J＝7.5Hz，2H)，3.98(br，2H)，3.84(s，3H)，3.67(q，J＝6.9Hz，2H)，2.87(br，4H)，2.17(s，1H)2.14(br，1H)，2.09(s，1H)，1.40(t，J＝10.5Hz，3H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H).
390 236-236.8 396.1 * 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ10.42 (s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79-7.75(m，4H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(t，J＝10.6Hz，2H)，7.27(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(t，J＝10.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.7Hz and2.1Hz，1H)，4.23(m，2H)，3.84(s，3H)，1.18(t，J＝6.9Hz，3H).
391 240-242 ** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ10.55(s，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82(m，4H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.78(t，J＝7.1Hz，3H).
392 243-246 456.1 * 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ10.27(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.96-6.91(m，2H)，4.25(q，J＝8.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).
    393     202-206     296.4   **
394 192-195     372.3[M-H] ***
    395     397.4   **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    396     377.2  ***   ***
    397     377.5  ***   ***
    398     391.5   ***
    399     375.5   ***
    400     411.3   **
    401     363.3   ***   ***
    402     439.5   **
    403     453.5   **
    404     425.5   *
    405     425.5   **
    406     503.5   ***
    407     483.5   **
    408     231-235     358.1   **
    409     163-164     398.3   **
    410     139-141     359.2   **
    411     148-149     373.3   **
    412     143-144     373.3   *
    413     184-185     370.4   ***
    414     156-157     384.4   **
    415     163-165     384.4   ***
    416     173-175     398.4   ***
    417     199-201     398.4   ***
    418     183-184     412.4   ***
    419     213-215     398.4   **
    420     241-243     372.5   **
    421     214-216     406.3   *
    422     259-261     386.5   **
    423     291-294     434.4   *
    424     150-153     443.5   *
    425     273-275     398.4   **
    426     178-180     327.2   **
    427     199-202     330.3   **
428 144-146     319.2[M-H]   *
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    429     200-206     314.3   **
430 180-186     372.4[M-H] **
    431     167-173     296.4   *
432 160-162 318.1 * (DMSO，300MHz)，δ8.64(t，J＝5.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80-7.65(m，4H)，7.40-7.28(m，2H)，4.21(q，J＝6.9Hz，2H)，3.29(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20-1.08(m，6H).
433 187-189 329.9 * (DMSO，300MHz)，δ8.61(d，J＝3.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76-7.64(m，4H)，7.40-7.27(m，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.88-2.82(m，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，0.69(q，J＝7.2Hz，2H)，0.56(q，J＝7.8Hz，2H).
    434     170-175     368.4   *
    435     112-117     382.5   *
    436     196-202     280.5   *
437 220-227     342.3[M-H] *
438 188-194     356.3[M-H] *
    439     181-186     358.4   **
440 177-181     370.3[M-H] **
    441     459.5   **
    442     397.5   *
    443     411.5   *
    444     439.5   *
    445     453.5   **
    446     503.5   *
    447     426.5   ***
448 301-303 436.5 * 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.65(1H，s)，7.94(1H，s)，7.76(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，d，J＝2.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，3.82(3H，s)，3.66(3H，s)，1.15(3H，t，J＝7.0Hz).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
449 242-243 518.5 * 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.59(1H，s)，8.49(1H，d，J＝2.3Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.1，2.3Hz)，7.52-7.44(3H，m)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，d，J＝2.3 Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，3.82(3H，s)，3.63-3.55(8H，m)，1.12(3H，t，J＝7.0Hz).
    450     217-220     402.5   **
451 179-182 438.4 * 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.87(1H，s)，7.94(1H，dt，J＝5.0，1.0Hz)，7.66(1H，dt，J＝3.5，1.2Hz)，7.55-7.48(3H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(1H，d，J＝1.8Hz)，7.14(1H，ddd，J＝5.0，3.8，1.0Hz)，6.90(1H，dt，J＝8.8，1.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，3.83(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.3Hz).
452 299-301 483.4 * 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.62(1H，s)，9.12(1H，dd，J＝4.1，1.7Hz)，8.53-8.45(2H，m)，8.29(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78-7.68(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，d，J＝20Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，3.80(3H，s)，1.06(3H，t，J＝7.0Hz).
    453     198-200     416.5   **
454 180-182 412.4 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44-7.11(4.8H，m)，6.97(1.2H，d，J＝8.4Hz)，6.78-6.69(2H，m)，4.00-3.90(2H，m)，3.713(1.2H，s)，3.707(1.8H，s)，2.93(1H，v br)，2.12(1.8H，s)，2.09(1.2H，s)，1.17(1.2H，t，J＝7.3Hz)，1.14(1.8H，t，J＝7.3Hz).
    455     221-223     414.4   *
    456     157-159     357.5   **
    457     156-158     464.5   **
458 272-273 496.5 * 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.10(1H，s)，8.62(1H，d，J＝8.2Hz)，8.49-8.45(2H，m)，8.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝3.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70-7.62(1H，m)，7.55-7.49(4H，m)，7.26(1H，d，J＝2.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，3.85(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz).
    459     158-163     368.5   **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
460 oil     368.3[M-H] **
    461     200-205     432.3   ***
462 135-140     444.2[M-H] ***
    463     178-179     359.5   *
    464     164-166     401.5   *
    465     99-100     401.5   *
    466     164-166     385.5   **
    467     169-170     399.5   **
    468     201-202     398.5   **   ***
    469     243-245     384.5   **
    470     178-180     426.5   ***
    471     154-156     412.2   ***
    472     215-217     410.5   ***
    473     189-191     424.5   ***
474 218-222 293.5 *
    475     178-181     293.5   ***
    476     175-178     340.4   **
    477     194-195     418.4   ***
    478     172-175     469.5   ***
    479     190-192     467.5   *
    480     207-208     485.4   ***
    481     209-211     482.5   *
    482     128-130     471.5   **
483 149-150 292.2 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-7.25(2H，m)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，6.92-6.80(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，3.89(3H，s)，3.80(2H，v br)，1.34(3H，t，J＝7.3Hz).
484 156-157 334.2 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(1H，d，J＝8.5Hz)，8.00(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.50(2H，m)，7.25(1H，obscurred)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，q，J＝7.3Hz)，4.02(3H，s)，1.55(3H，t，J＝7.3Hz).
    485     128-133     440.2   *
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    486     116-123     454.2   **
    487     175-179     446.2   **
    488     158-164     460.2   ***
    489     418.5   **
    490     404.5   **
    491     445.2   *
    492     463.2   **
    493     477.2   ***
    494     336.2   *
    495     126-128     444.3   **
    496     236-239   **
    497     235-239   *
    498     192-194     427.5   **
    499     235-250   ***
    500     468.2   *
    501     420.2   *
    502     406.2   *
    503     406.2   *
    504     412.2   *
505 164-166 384.2 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.52(1H，t，J＝7.9Hz)，7.47(1H，t，J＝1.9Hz)，7.36-7.30(3H，m)，7.18(1H，d，J＝2.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，6.91(1H，br s)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，3.90(3H，s)，3.25(2H，q，J＝7.3Hz)，1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)
506 156-157 364.2 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67(1H，s)，7.48-7.44(2H，m)，7.33(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.23(1H，m)，7.19(1H，d，J＝2.3Hz)，6.98(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，6.79(1H，s)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
507 152-153 378.2 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.66(1H，s)，7.46(2H，d，J＝5.0Hz)，7.33(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26-7.21(1H，m)，7.19(1H，d，J＝2.3Hz)，6.98(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，6.72(1H，s)，5.03(1H，hp，H＝6.1Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，3.89(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(6H，d，J＝6.1Hz).
508 glass 378.2 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67(1H，s)，7.48-7.45(2H，m)，7.33(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.23(1H，m)，7.19(1H，d，J＝2.3Hz)，6.98(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，6.77(1H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，4.14(2H，t，J＝6.7Hz)，3.89(3H，s)，1.72(2H，m，J＝7.0Hz)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，0.99(3H，t，J＝6.5Hz).
509 92-95 412.1 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67(1H，s)，7.48-7.45(2H，m)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27-7.24(1H，m)，7.19(1H，d，J＝2.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.83(1H，s)，4.35(2H，t，J＝6.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，3.89(3H，s)，3.66(2H，t，J＝6.5Hz)，2.16(2H，p，J＝6.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz).
510 210-211 368.3 ** 1H NMR(300MHz，9∶1 CDCl3-DMSO-d6)：δ9.64(1H，s)，7.28-7.17(3H，m)，7.14(1H，d，J＝9.0Hz)，7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，6.91(1H，d，J＝2.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，3.95(2H，q，J＝7.3Hz)，3.66(3H，s)，2.81(3H，s)，1.15(3H，t，J＝7.3Hz).
511 146-148 377.3 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34-7.27(2H，m)，7.19(1H，d，J＝2.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.88-6.79(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，3.89(3H，s)，3.87(2H，vbr)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz).
512 67-69 407.2 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.06(1H，s)，7.86(1H，s)，7.56-7.47(2H，m)，7.36-7.30(3H，m)，7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.00-6.96(1H，m)，4.62(1H，br)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，3.89(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
513 210-211 479.2 * 1H NMR(300MHz，9∶1 CDCl3-DMSO-d6)：δ8.44(2H，d，J＝7.0Hz)，7.61(1H，s)，7.45(1H，s)，7.36-7.13(3H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，d，J＝2.3Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，3.94(2H，q，J＝7.0Hz)，3.60(3H，s)，1.08(3H，t，J＝7.0Hz).19F NMR(300MHz，9∶1 CDCl3-DMSO-d6)：δ-63.02(3F，s).
    514     248-250     268.2   *
    515     137-139     381.1   **
516 155-156 395.3 ** .1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝9.1，1.7Hz)，6.67(1H，s)，6.54(1H，t，J＝74.8Hz)，6.48(1H，s)，4.15(2H，q)，3.23(2H，q)，1.45(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz).
    517     160-161     409.1   *
    518     197-199     392.1   **
    519     174-175     406.1   ***
520 175-177 420.0 *** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝7.5，2.4Hz)，6.96(1H，s)，6.56(1H，t，J＝74.1Hz)，4.16(2H，q)，3.26(2H，q)，1.46(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝6.9Hz).
521 184-186     [NH-]418.1 ***
522 187-188     [NH-]432.1 ***
523 190-192     [NH-]418.1 ***
    524     186-188     434.2   ***
    525     458.2   **
    526     490.3   ***
    527     493.3   **
    528     475.3   **
    529     459.2   **
    530     461.3   ***
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    531     479.5   **
    532     458.2   **
    533     490.3   **
    534     493.3   ***
    535     475.3   ***
    536     459.2   **
    537     461.3   ***
    538     459.2   **
    539     477.3   ***
    540     182-183     385.2   **
    541     149-151     399.2   *
    542     186-188     413.2   **
    543     197-200     324.2   **
    544     263-265     392.2   ***   ***
    545     203-205     382.2   **
    546     208-210     396.2   ***
    547     180-182     410.2   ***
    548     171-174     402.1   **
    549     150-153     416.1   ***
    550     183-185     430.0   **
    551     187-190     462.3   **
    552     185-188     428.1   ***
    553     412.2   *
    554     388.2   *
    555     408.2   *
    556     440.2   *
557     454.3[M-H] **
    558     87-90     406.2   **
    559     92-94     386.2   *
    560     207-210     434.2   *
    561     182-185     398.2   *
    562     oil     420.1   ***
    563     210-212     436.1   **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
564 210-211 377.1 ** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ8.61(t，J＝2.4Hz，1H)，8.35(br，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.7Hz and 2.1Hz，1H)，4.20(q，J＝7.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.55(q，J＝6.0Hz，2H)，3.09(br，2H)，2.60-2.53(m，3H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H).
565 228-229 304 2 * 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ10.23(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，2H)，7.38-7.22(m，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H).
566 334.1 * 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ8.42(s，1H)，7.80-7.76(m，3H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.55(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H).
567 238.2-238.6 344.2 ** 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.78-7.73(m，2H)，7.60(d，J＝5.7Hz，2H)，7.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，3.26(br，1H)，2.43(br，2H)，2.27(br，2H)，2.06-1.90(m，2H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H).
568 195-200 320.0 * 1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝7.6Hz，2H)，7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.1 5(br，1H)，5.65(br，1H)，4.17(q，J＝6.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H).
569 348.1 ** 1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8Hz and J＝2.4Hz，1H)，6.19(br，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.56-3.52(m，2H)，1.38-1.23(m，6H).
570 220-222 362.1 ** 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0Hz and 2.4Hz，1H)，6.02(d，J＝7.8Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.26-1.26(m，9H).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
571 360.0 ** 1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.2Hz and 2.4Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.97-2.93(m，1H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，0.66(q，J＝7.2Hz，2H)，0.07(t，J＝2.1Hz，2H).
572 168-171 378.0 ** 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02 (dd，J＝8.4Hz and 2.4Hz，1H)，6.60(br，1H)，4.16(q，J＝6.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.68(q，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.8Hz，2H)，3.41(s，3H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H).
573 417.2 * 1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ7.59(s，4H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，4.1 5(q，J＝6.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.90-3.79(m，2H)，3.60(br，1H)，3.54(q，J＝5.6Hz，1H)，2.78(br，1H)，2.69-2.67(m，1H)，2.61(br，2H)，2.41(d，J＝18.4Hz，3H)，2.04(br，1H)，1.92(br，1H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H).
    574     155-161     427.4   *
    575     144-146     345.2   **
    576     141-142     425.4   *
    577     171-173     345.4   **
    578     171-173     317.4   **
579 178-179     368.5[M-H] **
    580     198-200     370.4   ***
    581     378.5   **
    582     392.5   **
    583     410.4   **
    584     426.4   *
    585     406.5   **
    586     440.4   **
    587     406.5   **
    588     402.5   *
    589     422.5   **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    590     446 5   **
    591     420.5   *
    592     416.4   *
    593     454.5   *
    594     412.4   *
    595     420.5   *
    596     404.4   **
    597     418.5   *
598 169-170 382.5 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，t，J＝7.9Hz)，7.46(1H，t，J＝1.9Hz)，7.34-7.29(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.95(1H，s)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，4.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.91(3H，s)，3.13(3H，s)，1.75(2H，hx，J＝6.6Hz)，0.80(3H，t，J＝7.3Hz).
599 163-164 398.4 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.5，7.3Hz)，7.44(1H，t，J＝1.8Hz)，7.30(2H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，6.85(1H，s)，4.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.91(3H，s)，3.25(2H，q，J＝7.3Hz)，1.75(2H，hx，J＝7.6Hz)，1.42(3H，t，J＝7.5Hz)，0.80(3H，t，J＝7.4Hz).
600 144-145 391.5 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57-7.54(1H，m)，7.35-7.31(2H，m)，7.13-7.09(1H，m)，6.94(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.84(1H，d，J＝2.0Hz)，4.07(2H，t，J＝7.4Hz)，3.89(3H，s)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，1.68(2H，hx，J＝7.3Hz)，1.53(2H，hx，J＝7.3Hz)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，0.73(3H，t，J＝7.4Hz).
601 195-200     400.4[M-H]   ***
602 179-184     398.4[M-H] ***
    603     422.4   *
    604     410.3   *
    605     175-180     419.4   *
    606     166-170     433.4   ***
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    607     189-194     449.5   ***
    608     223-228     452.9   **
    609     230-234     439.4   **
    610     226-231     424.8   **
    611     126-128     396.4   **
    612     198-200     410.4   **
    613     116-117 [NH-]430.4 ***
614 176-177     [NH-]444.4 ***
615 220-225     440.3[M-H] *
616 143-149     414.4[M-H] ***
617 164-167     433.8[M-H] ***
    618     205-211     368.4   ***
    619     201-206     382.3   **
    620     215-223     367.4   **
621 187-188 412.4 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，6.79(1H，s)，4.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.91(3H，s)，3.23-3.17(2H，m)，1.93(2H，hx，J＝7.3Hz)，1.73(2H，hx，J＝7.6Hz)，1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，0.79(3H，t，J＝7.4Hz).
622 182-183 412.4 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，6.83(1H，s)，4.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.90(3H，s)，3.43(1H，hp，J＝6.6Hz)，1.73(2H，hx，J＝7.6Hz)，1.46(6H，d，J＝6.6Hz)，0.79(3H，t，J＝7.5Hz).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
623 217-218 460.4 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40-7.28(5H，m)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，6.55(1H，s)，4.45(2H，s)，4.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.91(3H，s)，1.74(2H，hx，J＝7.3Hz)，0.80(3H，t，J＝7.4Hz).
624 187-188 378.5 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.85(1H，d，J＝2.3Hz)，6.79(1H，s)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.05(2H，t，J＝7.5Hz)，3.90(3H，s)，1.72(2H，hx，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，0.78(3H，t，J＝7.4Hz).
625 152-153 392.4 *** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，6.85(1H，d，J＝2.3Hz)，6.77(1H，s)，4.17(2H，t，J＝6.7Hz)，4.05(2H，t，J＝7.4Hz)，3.90(3H，s)，1.73(2H，hx，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，0.78(3H，t，J＝7.4Hz).
626 193-194 377.5 ** 1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，br)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，4.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.90(3H，s)，3.32(2H，q，J＝7.3Hz)，1.71(2H，hx，J＝7.3 Hz)，1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，0.77(3H，t，J＝7.3Hz).
627 188-189 391.5 *** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，br)，6.96(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，4.05(2H，t，J＝7.4Hz)，3.90(3H，s)，3.24(2H，t，J＝7.0Hz)，1.72(2H，hx，J＝7.6Hz)，1.57(2H，hx，J＝7.0Hz)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，0.77(3H，t，J＝7.3Hz).
    628     221-226     381.4   **
    629     204-210     436.3   *
    630     205-210     416.3   **
631 177-182     428.5[M-H]   **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
632 176-178     366.4[M-H] **
633 159-161     380.5[M-H] **
    634     163-165     396.3   **
635 200-201     392.5[M-H] ***
636 97-98     428.4[M-H] **
    637     398.4   ***
    638     390.5   *
639 159-160 412.5 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44(1H，t，J＝1.8Hz)，7.33-7.28(2H，m)，7.18(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，4.08(2H，t，J＝7.6Hz)，3.90(3H，s)，3.22-3.16(2H，m)，1.90(2H，hx，J＝7.8Hz)，1.74(2H，hx，J＝7.6Hz)，1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，0.79(3H，t，J＝7.5Hz).
640 197-198 396.5 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.92(1H，s)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，4.62(2H，dt，J＝74.3，4.2Hz)，4.50(2H，dt，J＝55.8，4.2Hz)，4.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.90(3H，s)，1.72(2H，hx，J＝7.6Hz)，0.78(3H，t，J＝7.4Hz).19F NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.11(1F，m).
641 177-178 392.5 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，6.72(1H，s)，5.05(1H，hp，J＝7.1Hz)，4.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.90(3H，s)，1.72(2H，hx，J＝7.6Hz)，1.33(6H，d，J＝7.1Hz)，0.78(3H，t，J＝7.4Hz).
642 152-153 426.5 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.66-7.57(3H，m)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，4.07(2H，t，J＝7.4Hz)，3.91(3H，s)，3.46(3H，s)，3.40(1H，hp，J＝7.0Hz)，1.74(2H，hx，J＝7.3Hz)，1.40(6H，d，J＝7.0Hz)，0.79(3H，t，J＝7.4Hz).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
643 150-151 412.4 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，4.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.91(3H，s)，3.44(3H，s)，3.12(2H，q，J＝7.6Hz)，1.75(2H，hx，J＝7.6Hz)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，0.79(3H，t，J＝7.5Hz).
644 348.2 * (DMSO，300MHz)，δ10.12(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.31(q，J＝7.5Hz，2H)，1.16(t，J＝8.7Hz，3H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H).
645 242-244 410.2 * (DMSO，300MHz)，δ10.33(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64-7.56(m，4H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.36-7.07(m，2H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.12(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).
646 356.2 ** (DMSO，300MHz)，δ10.47(s，1H)，8.01-7.96(m，3H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.59(m，3H)，7.38-7.29(m，3H)，6.71(dd，J＝3.9Hz and J＝1.8Hz，1H)，4.22(q，J＝6.9Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).
647 430.1 * (DMSO，300MHz)，δ10.56(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84-7.76(m，4H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.7Hzand 2.1Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).
648 464.0 ** (DMSO，300MHz)，δ10.69(s，1H)，8.18-8.09(m，3H)，7.82-7.72(m，3H)，7.70-7.56(m，2H)，7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1Hz and 2.4Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H).
649 210-212 410.5 ** 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝2.1Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，4.15(2H，t，J＝7.3Hz)，3.833(2H，t，J＝6.4Hz)，3.831(3H，s)，3.57(2H，t，J＝7.3Hz)，2.45-2.40(2H，m)，1.54(2H，hx，J＝7.3Hz)，0.62(3H，t，J＝7.3Hz).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
650 165-166 384.5 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(4H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.87(1H，d，J＝2.0Hz)，4.84(1H，brt，J＝6.1Hz)，4.41(2H，d，J＝6.1Hz)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，3.90(3H，s)，2.97(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz).
651 146-147 384.5 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.45(4H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.87(1H，d，J＝2.0Hz)，4.89(1H，brt，J＝5.9Hz)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，4.13(2H，t，J＝7.0Hz)，3.91(3H，s)，2.94(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz).
    652     191-194     418.5   ***
    653     foam     469.5   *
    654     197-201     485.5   *
    655     184-187     424.2   *
    656     159-161     346.2   *
    657     196-198     388.2   *
    658     203-205     400.5   *
    659     175-177     458.4   **
    660     215-217     394.5   **
    661     156-158     458.5   ***
    662     398.4   ***
    663     308.3   *
    664     424.4   *
    665     444.5   *
    666     207-209     424.4   ***
    667     242-244     424.4   ***
    668     171-174     483.0   **
669 213-215 461.5 *** 1H NMR(300MHz，9∶1 CDCl3-DMSO-d6)：δ9.73(1H，s)，8.76(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.2Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.9，5.2Hz)，7.45(1H，d，J＝9.3Hz)，7.28(4H，s)，6.88-6.82(2H，m)，5.15(2H，s)，3.97(2H，q，J＝7.2Hz)，2.99(2H，q，J＝7.3Hz)，1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15(3H，t，J＝7.2Hz).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
670 231-233 473.4 *** 1H NMR(300 MHz，9∶1 CDCl3-DMSO-d6)：δ9.59(1H，s)，8.87(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.2Hz)，8.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32-7.23(4H，m)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，5.21(2H，s)，3.97(2H，q，J＝7.3Hz)，2.44-2.35(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，1.07-0.99(2H，m)，0.84-0.78(2H，m).
671 221-222 461.4 *** 1H NMR(300MHz，9∶1 CDCl3-DMSO-d6)：δ9.72(1H，s)，8.56(1H，d，J＝5.0Hz)，8.13(1H，brt，J＝7Hz)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.53-7.50(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25(4H，s)，7.01(1H，d，J＝2.0Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，5.50(2H，s)，3.98(2H，q，J＝7.3Hz)，2.97(2H，q，J＝7.3Hz)，1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H，t，J＝7.3Hz).
672 165-166 415.5 *** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(4H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.88(1H，d，J＝2.3Hz)，4.41(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，3.91(3H，s)，2.91(3H，s)，2.86(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz).
673 131-132 398.4 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57-7.48(4H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，4.42(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，3.91(3H，s)，2.89(3H，s)，2.87(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz).
674 159-160 414.4 * 1H NMR(300MHz，9∶1 CDCl3-DMSO-d6)：δ 9.67(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，6.76(1H，d，J＝2.0Hz)，6.72(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，4.05(2H，t，J＝5.6Hz)，3.68(3H，s)，3.44(2H，t，J＝5.6Hz)，3.00(3H，s)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，1.17(3H，t，J＝7.3Hz).
675 460.4 ** 1H NMR(300MHz，9∶1 CDCl3-DMSO-d6)：δ9.83(1H，s)，7.61-7.27(5H，m)，6.82-6.78(2H，m)，4.10(2H，t，J＝5.6Hz)，3.74(3H，s)，3.56-3.47(4H，m)，3.16(2H，t，J＝7.3Hz)，3.06(3H，s)，2.21-2.01(2H，m).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
676 174-175 394.4 ** 1H NMR(300MHz，9∶1 CDCl3-DMSO-d6)：δ8.77(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝2.0Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，4.12-4.04(4H，m)，3.72(3H，s)，3.46(2H，t，J＝5.6Hz)，3.04(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz).
677 133-134 408.4 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64-7.51(5H，m)，6.98-6.94(2H，m)，6.78(1H，s)，4.25(2H，t，J＝5.7Hz)，4.17(2H，t，J＝6.7Hz)，3.90(3H，s)，3.63(2H，t，J＝5.7Hz)，3.22(3H，s)，1.73(2H，hx，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).
    678     184-188     318.3   *
    679     212-220     389.5   **
    680     163-168     403.3   ***
    681     192-197     403.3   **
    682     194-195     460.4   **
    683     157-159     494.2   **
    684     175-176     412.5   *
    685     140-141     448.4   **
    686     173-174     424.5   **
    687     124-125     420.4   ***
    688     178-179     410.4   **
    689     204-205     409.5   **
    690     192-193     423.9   **
    691     203-205     383.8   **
    692     175-176     397.8   **
    693     163-164     411.8   ***
    694     135-136     383.8   **
    695     159-160     397.8   **
    696     194-196     397.8   **
    697     foam     467.0   ***
    698     foam     499.5   **
    699     255-258     427.8   ***
    701     188-194     395.8   **
    702     147-150     409.8   **
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    703     160-165     424.5   **
    704     169-170     433.4   *
    705     199-201     397.4   *
    706     151-153     396.4   ***
    707     159-161     412.5   **
    708     175-177     426.5   **
    709     166-168     424.4   ***
    710     oil     458.5   *
    711     oil     424.5   *
    712     259-261     316.5   *
    713     199-202     474.5   **
    714     52-53     281.4   **
    715     174-175     424.1   ***
716 204-205 422.4 *** 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)0.04-0.12(m，2H)，0.41-0.50(m，2H)，0.98-1.13(m，1H)，2.54-2.67(m，2H)，3.45(t，2H)，3.87(t，3H)，3.91(s，2H)，3.99(d，2H)，6.93-6.99(m，2H)，7.36-7.43(m，2H)，7.49-7.56(m，2H)，7.61-7.66(m，1H).
    717     205-207     424.5   **
    718     195-196     450.2   **
    719     192-193     410.2   *
    720     172-178     410.5   **
    721     158-160     404.6   **
    722     160-162     432.6   **
    723     175-180     418.6   **
    724     168-170     416.4   **
    725     215-216     397.5   **
    726     221-222     411.4   **
    727     217-218     487.5   **
    728     197-199     479.5   ***
    729     213-217     493.6   *
    730     210-214     495.2   ***
    731     173-174     388.5   ***
    732     219-221     378.2   **
    733     146-148     354.5   *
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
    734     167-169     412.5   **
    735     123-125     426.5   ***
736 125-126     [NH-]438.5 ***
737 153-155     [NH-]438.5 **
738 149-151     [NH-]442.4 ***
    739     oil     456.5   *
    740     203-205     424.9   **
    741     194-196     438.9   ***
742 171-173     [NH-]451.5 **
    743     129-129     465.5   ***
    744     92-93     412.5   ***
    745     oil     426.5   ***
    746     oil     440.5   *
    747     136-137     410.5   ***
    748     186-188     391.6   ***
    749     176-178     405.6   ***
    750     173-174     419.6   ***
    751     159-162     405.6   **
    752     198-202     396.5   **
    753     157-161     409.9   ***
    754     146-150     424.5   **
755 357.2 *** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ11.02(s，1H)，8.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66-7.63(m，3H)，7.39-7.26(m，3H)，4.22(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝6.9Hz，3H).
756 388.0 *** 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ8.04(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，4.23(t，J＝7.8Hz，2H)，3.01(s，3H)，1.38(t，J＝7.2，3H).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
757 218-225 358.2 *** 1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.79-7.76(m，3H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.32(m，2H)，4.23(q，J＝7.5Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.54(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).
    758     149-153     320 2   ***
759 376.2 *** 1H NMR(DMSO，300MHz)δ10.14(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.45(m，3H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.7Hz and 1.8Hz，1H)，4.75-4.67(m，1H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，2.34(q，J＝7.6Hz，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)，1.16-1.07(m，6H).
760 402.2 *** (DMSO，300MHz)δ9.99(s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.5 1-7.45(m，3H)，7.22(s，1H)，6.87(dd，J＝9.0Hz and 1.8Hz，1H)，4.72-4.69(m，1H)，4.15(q，J＝6.6Hz，2H)，2.23-1.80(m，7H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).
761 169-173 392.1 *** (DMSO，300MHz)δ10.06(s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54-7.46(m，3H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4Hz and2.1Hz，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.37(s，3H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H).
762 190-193 452.3 *** (DMSO，300MHz)δ10.20(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.45(m，3H)，7.30-7.21(m，5H)，7.18-7.14(m，1H)，6.88(dd，J＝8.4Hz and 2.1Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.15(q，J＝6.6Hz，2H)，2.91(t，J-7.5Hz，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H).
763 209.2-209.7 424.3 *** (DMSO，300MHz)δ10.54(s，1H)，8.93-7.96(m，4H)，7.62-7.49(m，6H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.7Hz and2.1Hz，1H)，4.76-4.72(m，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(d，J＝6.0Hz，6H)，1.18(t，J＝6.9Hz，3H).
764 213.5-231 7 442.2 *** (DMSO，300MHz)δ10.52(s，1H)，8.06-7.96(m，4H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝8.7Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.89(dd，J＝9.0Hz and 1.5Hz，1H)，4.72-4.66(m，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
765 288.5-288.9 438.2 ** (DMSO，300MHz)δ10.91(s，1H)，8.72(s，1H)，8.20(d，J＝9.3Hz，1H)，8.03-7.98(m，3H)，7.65-7.62(d，J＝9.0Hz，3H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.7Hz and2.4Hz，1H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H).
766 192.8-193.1 440.1 ** (MeOD，300MHz)δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝9.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.99(d，J＝6.6Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.24(q，J＝7.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.54(s，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H).
    767     204-205     350.9   ***
768 170-175     429.4[M-H] *
    769     118-123     473.5   *
    770     361.5   *
    771     361.5   ***
772 211-212 442.4 *** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，6.87(1H，d，J＝1.8Hz)，5.67(1H，d，J＝8.8Hz)，4.28-4.08(8H，m)，1.47(3H，t，J＝6.9Hz)，1.37(6H，td，J＝7.0，0.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.3Hz).
773 191-193 434.9 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.8，2.2 Hz)，6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.22-4.06(6H，m)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34-1.25(6H，m).
774 205-206 410.9 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，7.46(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(1H，brs)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，4.17-4.09(4H，m)，3.71-3.61(4H，m)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
775 482.1 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，6.90(1H，d，J＝2.2Hz)，4.48(2H，t，J＝4.7Hz)，4.26(2H，t，J＝4.7Hz)，4.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.45(2H，t，J＝6.9Hz)，2.61(2H，p，J＝7.3Hz)，2.13(3H，s)，1.72(2H，hx，J＝7.3Hz)，0.79(3H，t，J＝7.4Hz).
776 257-258 389.5 *** 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.32(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝1.8Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，4.52(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，1.16(3H，t，J＝7.0Hz).
777 124-127 511.6 *** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，brs)，7.31-7.15(5H，m)，6.94(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，4.84(1H，t，J＝6.0Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.08(2H，q，J＝7.3Hz)，3.74(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝14.0，5.6Hz)，3.07(1H，dd，J＝14.0，6.4Hz)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz).
778 225-227 375.5 *** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.04-3.99(2H，m)，3.67-3.62(2H，m)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz).
779 265-267 389.5 *** 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.42(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，d，J＝2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，4.25-4.08(6H，m)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
780 219-220 463.6 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，4.18-4.08(5H，m)，3.09(3H，s)，3.00(3H，s)，2.94(3H，s)，1.53(3H，d)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz).
781 207-208 449.8 *** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(4H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8，2.0Hz)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，3.36(3H，s)，3.23(2H，s)，3.14(3H，s)，2.88(3H，s)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz).
    782     188-190     396.5   **
    783     201-202     410.5   *
    784     245-246     410.5   **
785 151-153 423.5 ** 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.38(t，3H)，3.30-3.37(m，4H)，3.51-3.58(m，4H)，4.06-4.18(q，2H)，7.45(d，1H)，7.54(s，1H)，7.66(d，1H).
    786     202-203     437.5   *
    787     261-263     412.2   *
    788     112-114     453.9   *
    789     154-156     398.2   ***
    790     398.2   ***
    791     149-152     396.5   ***
    792     182-185     350.5   ***
    793     154-155     364.5   ***
    794     149-151     378.5   ***
    795     183-185     378.5   ***
    796     124-125     392.6   **
    797     209-212     277.9   **
798 193.4-193.7 429.2 * (CD3CN，400MHz)δ9.19(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.92(dd，J＝8.8Hz and 0.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.74-4.64(m，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
799 362.2 *** 1H NMR(DMSO，300MHz)，δ10.14(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.50(m，3H)，7.22(s，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，4.17(q，J＝7.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.24(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60(q，J＝7.2Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
801 199-219 374.2 *** 1H NMR(CDCl3，300Hz)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63 (d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.91(dd，J＝6.6Hz and 2.1Hz，1H)，6.87(d，J＝2.1Hz，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.24-3.18(m，1H)，2.46-2.25(m，4H)，2.06-1.97(m，2H)，1.33(t，J＝8.1Hz，3H).
802 196-198 410.2 ** 1H NMR(DMSO，300Hz)，δ10.45(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.48(m，3H)，7.33-7.21(m，6H)，6.92(dd，J＝6.6Hzand 2.1Hz，1H)，，4.17(q，J＝6.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.67(s，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H).
803 216-217 386.1 * 1H NMR(DMSO，300Hz)，δ10.90(s，1H)，8.71(s，1H)，8.19(d，J＝9.3Hz，1H)，8.02-7.98(m，3H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝6.6Hz and 2.1Hz，1H)，4.20(q，J＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，1.16(t，J＝6.6Hz，3H).
804 214-216 401.2 * 1H NMR(DMSO，300Hz)，δ10.92(s，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝6.6Hz and2.1Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.19(q，J＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.49(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).
    805     217-222     452.5   *
    806     157-159     422.5   **
    807     171-172     396.5   ***
    808     195-197     410.5   **
    809     167-168     410.5   **
    810     209-211     422.5   **
    811     166-168     354.5   *
    812     206-208     460.4   **
    813     176-177     458.4   ***
814 164-165     [NH-]458.5 *
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
815 153-154 473.5 * 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(1H ，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，6.89(1H，d，J＝2.3Hz)，4.24(2H，t，J＝5.4Hz)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，4.02(2H，q，J＝5.4Hz)，3.91(3H，s)，3.00(3H，s)，2.01(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz).
816 186-187 445.5 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.89(1H，d，J＝2.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.93(2H，t，J＝6.0Hz)，3.91(3H，s)，3.53(2H，t，J＝6.0Hz)，3.38(3H，s)，3.07(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz).
    817     188-190     439.2   *
    818     158-159     437.0   ***
    819     438.9   *
    820     408.4   **
    821     408.4   *
    822     144-145     439.9   **
    823     93-94     456.2   *
    824     169-170     428.2   *
    825     109-110     444.2   *
    826     160-161     432.1   **
    827     189-191     446.1   ***
828 198-200 431.2 ** 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，6.89(1H，d，J＝2.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，3.93(2H，t，J＝5.3Hz)，3.91(3H，s)，3.77(2H，t，J＝5.3Hz)，3.06(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz).
    829     271-275     422.1   **
    830     178-179     420.1   **
    831     140-141     371.0   *
832 206-207 406.3 ** 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.34(t，3H)，1.47(t，3H)，1.55(s，9H)，4.04-4.25(m，4H)，6.62(s，1H)，6.86-6.92(m，1H)，7.02-7.08(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.62(d，1H)，7.95(d，1H).
化合物号 熔点(℃)     质谱[M+H]   HCV-PVIC50μM   复制子IC50μM NMR数据
833 183-185 306.3 ** 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.21(t，3H)，1.37(t，3H)，3.84-4.09(m，6H)，6.54-6.71(m，2H)，6.85-7.01(m，2H)，7.23-7.45(m，3H).
    834     179-180     384.2   **
835 178-179 398.2 ** 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)，1.32-1.52(m，9H)，3.06-3.17(q，2H)，4.07-4.24(m 4H)，6.55(s，1H)，6.99-7.10(m，3H)，7.42-7.50(m，2H)，7.52-7.53(m，1H)，7.69(d，1H).
    836     167-169     412.2   *
    837     144-145     410.2   *
838 193-194 378.1 ** 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)，1.31-1.39(m，6H)，1.48(t，3H)，4.07-4.31(m，6H)，6.73(s，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.01-7.08(m，2H)，7.42-7.53(m，2H)，7.63(d，1H)，7.99(s，1H).
839 249-250 377.3 * 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)，1.13(t，3H)，1.32(t，3H)，1.43(t，3H)，3.20-3.32(m，2H)，4.13-4.26(m，4H)，5.77(t，1H)，7.06-7.18(m，3H)，7.48(d，1H)，7.52-7.59(m，2H)，8.02(s，1H)，8.18(d，1H).
    840     182-183     442.5   *
    841     140-141     429.2   *
842 170-171 427.2 * 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.04-1.13(m，2H)，1.20-1.28(m，2H)，1.44(t，3H)，2.30-2.43(m，1H)3.44-3.61(m，8H)，4.10-4.23(q，2H)，7.49(d，1H)，7.56(s，1H)，7.72(d，1H).
    843     143-146     463.1   *
    844     220-227     378.1   *
    845     210-215     435.0   *
    846     201-202     391.5   **
    847     166-167     405.5   **
    848     193-194     453.5   **
    849     159-161     364.5   **
    850     179-180     446.4   **
    851     186-187     410.4   **
    852     171-172     426.4   **
    853     159-161     346.2   ***
化合物号 熔点(℃)   质谱[M+H]  HCV-PVIC50μM  复制子IC50μM NMR数据
    854   330.2  **
    855   332.1  **
    856   202-202   368.1  *
    857   192-192   364.2  **
    858   362.2  ***
    859   191-192   374.2  **
    860   242-244   334.1  **
    861   346.2  **
    862   360.1  *
    863   362.5  **
    864   362.5  **
    865   187-192   412.9  *
实施例7：使用HCV-脊髓灰质炎病毒嵌合体评估化合物的活性
在HCV-脊髓灰质炎病毒(HCV-PV)嵌合体中，如图1(140)所示，PV5’UTR被HCV5’UTR以及部分(头123个氨基酸)核心编码序列(HCV 1b的核苷酸18-710)替换。其结果是，脊髓灰质炎病毒蛋白的表达受HCV IRES的调控。脊髓灰质炎病毒是一种细小核糖核酸病毒，其中蛋白翻译启动是由位于5’UTR中的IRES元件介导的。在HCV-PV嵌合基因组的5’端，存在PV的三叶草叶样RNA结构，其是基本的顺式作用复制信号，端部为连接基因组的蛋白VPg。HCV-PV嵌合体的复制动力学与亲代脊髓灰质炎病毒(Mahoney)的相匹配，并且在细胞培养物中导致致细胞病变效应(CPE)。Heptazyme，作为一种靶向HCV IRES的核酶，已被证实对于细胞培养物中的嵌合病毒是有活性的(76，77).
为评估化合物对所述嵌合病毒的活性，接种HeLa细胞并在37℃和5％CO2下温育24小时。该细胞接着用HCV-PV感染30分钟，其中感染复数(MOI)为0.1，然后用化合物处理1天(处理时间将被优化)。化合物的活性通过致细胞病变效应、噬菌斑测定和/或病毒RNA形成中的变化(例如参见表1)来测定。
实施例8：化合物对野生型脊髓灰质炎病毒(WT-PV)的活性的评估以及脊髓灰质炎病毒 IRES翻译实验(WT-PV mono luc)
制备DNA构建体，称为pPVIRESmono，其中PV IRES序列插入(核苷酸数1-742)在启动子和萤火虫萤光素酶(Fluc)报道基因之间。用pPVIRESmono DNA转染并选择对潮霉素的抗性，由此建立经稳定转染的293 T细胞系。如前所述，细胞用化合物处理20小时，然后通过定量Fluc信号来测定活性。另外，为评估化合物对野生型脊髓灰质炎病毒的活性，接种Hela细胞并在37℃和5％CO2下温育24小时。该细胞接着用野生型脊髓灰质炎病毒感染30分钟，其中MOI为0.1，然后用化合物处理1天。化合物的活性通过致细胞病变效应、噬菌斑测定、以及使用脊髓灰质炎病毒IRES引物和探针的RT-PCR中的变化来测定(例如参见表2)。
另外，如果化合物对于脊髓灰质炎病毒以及其他病毒IRES是活性的，则该化合物可用于治疗任何包含IRES的病毒导致的病毒感染。
                                表2
化合物号   WT-PV CPE(100μM)*   WT-PV CPE(10μM)*  WT-PV CPE(1μM)*  WTPV mono lucIC50(μM)
    4   3   2  1  0.8
    5   3   2  1  9
    9   3   2  2  ＞100
    10   3   2  2  ＞100
    19   3   2  1  15
    24   3   2  2  1.5
实施例9：体外翻译实验
体外翻译实验可用于区分对HCV IRES RNA或细胞翻译因子起作用的化合物。在示例性的实验中，将指导翻译的mRNA是用Ambion RNA MegaTranscript试剂盒(Ambion，Inc.，Austin，TX)产生的来自于pHCVIRESmono质粒DNA的T7 RNA聚合酶启动子的转录失控产物。根据本领域技术人员已知的方法，使用HeLa细胞溶解产物进行体外翻译。初步结果表明一种或多种的本发明化合物，在使该化合物与HCV IRES RNA转录物在37℃预先温育30分钟后，比与HeLa细胞溶解产物预先温育后或者不预先温育，对于HCVIRES调节的翻译具有明显更高的活性(数据未显示)。这提示该化合物在体外翻译实验中有可能与HCV IRES RNA相互作用。为证实该化合物是否选择性地作用于HCV IRES上，pLuc与细胞IRES mRNA转录物一起使用作为体外翻译的对照。
在此引用的所有出版物以及专利申请都相同程度地并入作为参考，好象每个单独的出版物或者专利申请都已具体且单独地表明被并入作为参考。
虽然以上已详细地描述了某些具体实施方案，但是本领域技术人员将清楚地理解到，在不脱离本发明的教导的情况下，在这些实施方案中还可举行许多改进。所有此等改进都包括在本发明的权利要求书范围之内。
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Claims (41)

1、用于预防或者治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种具有以下式的化合物或其药物学上可接受的盐，以及药物学可接受的赋形剂和任选的一种或多种额外的抗HCV药物：
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A2005800308030003C1
Figure A2005800308030003C2
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A2005800308030004C1
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中
Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030004C2
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
Figure A2005800308030007C1
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
Figure A2005800308030008C1
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基烷基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A2005800308030010C1
Figure A2005800308030010C2
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A2005800308030010C3
Figure A2005800308030011C1
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中
Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
Figure A2005800308030011C2
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Figure A2005800308030011C3
Rcc基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030014C1
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A2005800308030014C2
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A2005800308030016C1
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种额外的抗HCV药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、糖苷酶抑制剂、Toll样受体激动剂、以及它们的组合。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其中X选自于以下组中：-氢；-氰基；以及--CORa基团，其中Ra是：-C1-C6烷基，或-二烷基-氨基。
4、如权利要求3所述的药物组合物，其中X选自于氰基和-CORa基团，其中Ra是-二烷基-氨基。
5、如权利要求4所述的药物组合物，其中X是氰基。
6、如权利要求1所述的药物组合物，其中Y选自以下化合物组中：
Figure A2005800308030016C2
Figure A2005800308030017C1
Figure A2005800308030018C1
Figure A2005800308030019C1
Figure A2005800308030021C1
Figure A2005800308030022C1
Figure A2005800308030023C1
7、如权利要求1所述的药物组合物，其中Y选自于以下化合物组中：
Figure A2005800308030023C2
Figure A2005800308030025C1
Figure A2005800308030026C1
Figure A2005800308030027C1
8、如权利要求1所述的药物组合物，其中Z选自于以下组中：-氢；-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：-烷氧基、-一个或多个卤素、或-C6-C8芳基；-C2-C6烯基；以及-任选被烷氧基取代的C6-C8芳基。
9、如权利要求1所述的药物组合物，其中Z选自于以下组中：-氢；-任选被C6-C8芳基取代的C1-C6烷基；-C2-C6烯基；以及-任选被烷氧基取代的C6-C8芳基。
10、如权利要求1所述的药物组合物，其中R是氢。
11、如权利要求1所述的药物组合物，其中R1选自于以下组中：-氢；-卤素；-硝基；-5或6元杂环；-任选被C6-C8芳基取代的烷氧基；-任选被烷氧基取代的C6-C8芳基。
12、如权利要求1所述的药物组合物，其中R2选自于以下组中：-硝基；-氢；-卤素；-羟基；-任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；-烷氧基，其任选被以下基团取代：-一个或多个卤素，--OCORx基团，其中Rx如上所定义，-任选被烷氧基取代的二烷基-氨基，-任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环基，或-5或6元杂芳基；-酰胺基；以及--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义。
13、如权利要求1所述的药物组合物，其中R2选自于以下组中：-氢；-任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；-烷氧基，其任选被以下基团取代：-一个或多个卤素，-任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环基，或-5或6元杂芳基。
14、如权利要求1所述的药物组合物，其中R3是氢。
15、用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种以下化合物或其药物学可接受的盐，以及药物学可接受的赋形剂：
Figure A2005800308030029C1
Figure A2005800308030031C1
Figure A2005800308030034C1
Figure A2005800308030035C1
Figure A2005800308030036C1
Figure A2005800308030037C1
Figure A2005800308030038C1
Figure A2005800308030039C1
Figure A2005800308030040C1
Figure A2005800308030041C1
Figure A2005800308030043C1
Figure A2005800308030044C1
Figure A2005800308030045C1
Figure A2005800308030046C1
Figure A2005800308030047C1
Figure A2005800308030048C1
Figure A2005800308030049C1
Figure A2005800308030050C1
Figure A2005800308030051C1
Figure A2005800308030052C1
Figure A2005800308030053C1
Figure A2005800308030054C1
Figure A2005800308030055C1
Figure A2005800308030056C1
Figure A2005800308030057C1
Figure A2005800308030058C1
Figure A2005800308030060C1
Figure A2005800308030061C1
Figure A2005800308030062C1
Figure A2005800308030063C1
Figure A2005800308030064C1
Figure A2005800308030065C1
Figure A2005800308030067C1
Figure A2005800308030068C1
Figure A2005800308030069C1
Figure A2005800308030070C1
Figure A2005800308030071C1
Figure A2005800308030073C1
Figure A2005800308030075C1
Figure A2005800308030076C1
Figure A2005800308030077C1
Figure A2005800308030078C1
Figure A2005800308030079C1
Figure A2005800308030080C1
Figure A2005800308030081C1
Figure A2005800308030082C1
Figure A2005800308030083C1
Figure A2005800308030084C1
Figure A2005800308030085C1
Figure A2005800308030086C1
Figure A2005800308030087C1
Figure A2005800308030088C1
Figure A2005800308030089C1
16、如权利要求15所述的药物组合物，其中该组合物还包含选自于以下组中的额外的抗HCV药物：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、糖苷酶抑制剂、Toll样受体激动剂、以及它们的组合。
17、一种治疗个体中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向所述个体给药包含HCV抑制量的一种或多种具有以下式的化合物和/或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
Figure A2005800308030090C1
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A2005800308030091C1
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A2005800308030091C3
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中
Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030092C1
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
Figure A2005800308030095C1
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
Figure A2005800308030095C2
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A2005800308030097C1
Figure A2005800308030098C1
Figure A2005800308030098C2
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A2005800308030098C3
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中
Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
Figure A2005800308030099C1
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义：
Figure A2005800308030099C2
Rcc基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
Figure A2005800308030099C3
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030101C1
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A2005800308030102C1
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
18、如权利要求17所述的方法，其中该方法还包括给药一种或多种额外的抗HCV药物。
19、如权利要求18所述的方法，其中所述一种或多种额外的抗HCV药物是选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、糖苷酶抑制剂、Toll样受体激动剂、以及它们的组合。
20、如权利要求17所述的方法，其中X选自于以下组中：-氢；-氰基；以及--CORa基团，其中Ra是：-C1-C6烷基，或-二烷基-氨基。
21、如权利要求17所述的方法，其中X选自于氰基和-CORa基团，其中Ra是-二烷基-氨基。
22、如权利要求17所述的方法，其中X是氰基。
23、如权利要求17所述的方法，其中Y选自于以下化合物组中：
Figure A2005800308030104C1
Figure A2005800308030105C1
Figure A2005800308030106C1
Figure A2005800308030107C1
Figure A2005800308030108C1
Figure A2005800308030109C1
Figure A2005800308030111C1
24、如权利要求17所述的方法，其中Y选自于以下化合物组中：
Figure A2005800308030111C2
Figure A2005800308030112C1
Figure A2005800308030113C1
Figure A2005800308030114C1
25、如权利要求17所述的方法，其中Z选自于以下组中：-氢；-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：-烷氧基、-一个或多个卤素、或-C6-C8芳基；-C2-C6烯基；以及-任选被烷氧基取代的C6-C8芳基。
26、如权利要求17所述的方法，其中Z选自于以下组中：-氢；-任选被C6-C8芳基取代的C1-C6烷基；-C2-C6烯基；以及-任选被烷氧基取代的C6-C8芳基。
27、如权利要求17所述的方法，其中R是氢。
28、如权利要求17所述的方法，其中R1选自于以下组中：-氢；-卤素；-硝基；-5或6元杂环；-任选被C6-C8芳基取代的烷氧基；-任选被烷氧基取代的C6-C8芳基。
29、如权利要求17所述的方法，其中R2选自于以下组中：-硝基；-氢；-卤素；-羟基；-任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；-烷氧基，其任选被以下基团取代：-一个或多个卤素，--OCORx基团，其中Rx如上所定义，-任选被烷氧基取代的二烷基-氨基，-任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环基，或-5或6元杂芳基；-酰胺基；以及--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义。
30、如权利要求17所述的方法，其中R2选自于以下组中：-氢；-任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；-烷氧基，其任选被以下基团取代：-一个或多个卤素，-任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂环基，或-5或6元杂芳基。
31、如权利要求17所述的方法，其中R3是氢。
32、如权利要求17所述的方法，其中所述化合物选自于以下化合物：
33、如权利要求17所述的方法，其中所述化合物选自于以下化合物：
Figure A2005800308030116C1
Figure A2005800308030117C1
Figure A2005800308030118C1
Figure A2005800308030119C1
Figure A2005800308030122C1
Figure A2005800308030125C1
Figure A2005800308030126C1
Figure A2005800308030127C1
Figure A2005800308030129C1
Figure A2005800308030130C1
Figure A2005800308030131C1
Figure A2005800308030132C1
Figure A2005800308030133C1
Figure A2005800308030134C1
Figure A2005800308030137C1
Figure A2005800308030138C1
Figure A2005800308030139C1
Figure A2005800308030140C1
Figure A2005800308030141C1
Figure A2005800308030142C1
Figure A2005800308030143C1
Figure A2005800308030144C1
Figure A2005800308030146C1
Figure A2005800308030147C1
Figure A2005800308030148C1
Figure A2005800308030150C1
Figure A2005800308030151C1
Figure A2005800308030153C1
Figure A2005800308030155C1
Figure A2005800308030156C1
Figure A2005800308030157C1
Figure A2005800308030160C1
Figure A2005800308030161C1
Figure A2005800308030162C1
Figure A2005800308030163C1
Figure A2005800308030164C1
Figure A2005800308030165C1
Figure A2005800308030166C1
Figure A2005800308030167C1
Figure A2005800308030168C1
Figure A2005800308030169C1
Figure A2005800308030170C1
Figure A2005800308030171C1
Figure A2005800308030172C1
Figure A2005800308030173C1
Figure A2005800308030174C1
Figure A2005800308030175C1
Figure A2005800308030176C1
Figure A2005800308030177C1
34、一种治疗或预防个体被病毒感染的方法，其中所述病毒包括内部核糖体进入位点(IRES)，该方法包括向所述个体给药包含病毒抑制量的一种或多种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
Figure A2005800308030177C2
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋哺；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A2005800308030179C1
Figure A2005800308030179C2
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A2005800308030179C3
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中
Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030179C4
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
Figure A2005800308030182C1
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
Figure A2005800308030183C1
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A2005800308030185C1
Figure A2005800308030186C1
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A2005800308030186C2
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中
Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
Figure A2005800308030187C1
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Rcc基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
Figure A2005800308030187C3
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环基，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030189C1
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A2005800308030190C1
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A2005800308030191C1
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
35、如权利要求34所述的方法，其进一步包括给药一种或多种额外的抗病毒药物。
36、如权利要求35所述的方法，其中所述一种或多种额外的抗病毒药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、糖苷酶抑制剂、解旋酶抑制剂、Toll样受体激动剂、以及它们的组合。
37、一种影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的药物组合物，其包括一种或多种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及本领域中已知的影响IRES活性的化合物和药物学可接受的赋形剂：
Figure A2005800308030192C1
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋哺；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A2005800308030193C1
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A2005800308030193C2
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中
Rx如上所定义；或
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被
以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
Figure A2005800308030197C1
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
Figure A2005800308030197C2
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A2005800308030199C1
Figure A2005800308030200C1
Figure A2005800308030200C2
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A2005800308030200C3
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中
Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Figure A2005800308030201C2
Rcc基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
Figure A2005800308030201C3
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及
Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030203C1
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A2005800308030204C1
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A2005800308030205C1
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
38、如权利要求37所述的药物组合物，其中所述本领域已知的影响IRES活性的化合物影响IRES介导的编码多蛋白的ORF的翻译。
39、一种影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的方法，其包括向所述个体给药一种或多种具有以下式的化合物和/或其药物学可接受的盐以及本领域中已知的影响IRES活性的化合物和药物学可接受的赋形剂：
Figure A2005800308030206C1
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋哺；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A2005800308030207C1
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A2005800308030207C2
Figure A2005800308030208C1
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中
Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030208C2
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义，或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A2005800308030214C1
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A2005800308030214C3
Figure A2005800308030215C1
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中
Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
Figure A2005800308030215C2
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Rcc基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
Figure A2005800308030216C1
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030218C1
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A2005800308030218C2
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A2005800308030220C1
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
40、如权利要求39所述的方法，其中所述本领域已知的影响IRES活性的化合物影响IRES介导的编码多蛋白的ORF的翻译。
41、一种影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的药物组合物，其包括有效影响病毒IRES活性的量的一种或多种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂：
其中：
X是：
-氢；
-硝基；
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或卤素取代，或
-二烷基氨基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-甲酰基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个卤素取代，或
-5-6元杂芳基；
Y是：
-氢；
-卤代烷基；
-卤素；
-任选被一个或多个C1-C6烷基取代的氨基；
-苯并呋喃；
-苯并噻吩；
-二苯并呋喃；
-二苯并噻吩；
-苯并噻唑；
-萘；
-吲哚，其任选在氮原子上被C1-C6烷基取代；
Figure A2005800308030221C1
Figure A2005800308030222C1
其中Rb是氢或C1-C6烷基，而n是0或1；
Figure A2005800308030222C2
其中Rc是氢、-CONHRx，其中Rx如上所定义，或-SO2Rx，其中
Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030222C3
其中Rd是C1-C6烷基或C6-C8芳基；
--NHCORe基团，其中Re是：
-C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-烷氧基，
-氰基，
-硝基，或
-卤素；
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
--CH2O-Rf基团，其中Rf是C6-C8芳基；
--NRgRh基团，其中Rg是C1-C6烷基或氢，而Rh是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基；
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
-C6-C8芳基，其任选被-COORx取代，其中Rx如上所定义，或
-氨基；
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
--COORx基团，其中Rx如上所定义，或
--NHCOORx基团，其中Rx如上所定义；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-一个或多个卤素，
-5或6元杂环，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，或
-羟基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Ri是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRjCORk基团，其中Rk是：
-C1-C6烷基，
-氢，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
以及Rj是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--N＝N+＝N-基团，或
--COR1，其中R1是5或6元杂环，其任选被羟基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-硝基，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，或
--NRxSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷氧基，
-卤素，
-羟基，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--CORm基团，其中Rm是：
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-羟基
-5或6元杂环，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-烷氧基，
-3-7元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，任选被二烷基氨基取代，
--NHRn基团，其中Rn是：
--CH2CONH2，或
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷基，
-一个或多个卤素，
-硝基，或
-一个或多个烷氧基，
--NRoCORp基团，其中Rp是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-烷氧基，或
-C6-C8芳基，
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氢，
而且其中Ro是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRqCONRqRr基团，其中Rq是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
而且其中Rr是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
Figure A2005800308030226C1
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
--ORs基团，其中Rs是C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-卤素，
-烯基，
-C6-C8芳基，或
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--COORx基团，其中Rx如上所定义，
--NRtCOORu基团，其中Ru是：
-C1-C12烷基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被C1-C6烷基或烷氧基取代，
-烯基，
-烷氧基，
-炔基，
-卤素，或
-5或6元杂环，
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-C1-C6烷基，或
-5或6元杂环，
而且Rt是：
-氢，
-C1-C6烷基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，或
-卤代烷氧基，
--NRvSO2Rw基团，其中Rv是：
-氢，
--CORx，其中Rx如上所定义或
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-羟基，
-羟基，或
-烷氧基，
而且其中Rw是：
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-卤素，
-卤代烷基，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环，
-C2-C6烯基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被卤素取代，
-5或6元杂环，或
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C1-C6烷基，
-5或6元杂环，或
Figure A2005800308030228C1
Figure A2005800308030228C2
其任选被C1-C6烷基取代，其中Ry是C1-C6烷基或氢，
Figure A2005800308030229C1
其中Rz是氢或C1-C6烷基，其任选被C6-C8芳基取代，
--SRx基团，其中Rx如上所定义，
--SO2Raa基团，其中Raa是：
-C1-C6烷基，
-氨基，
-烷基氨基或二烷基氨基，其任选被羟基或-COORx基团取代，其中
Rx如上所定义，
-5或6元杂芳基，
-C6-C8芳基，或
--NHRbb基团，其中Rbb是：
Figure A2005800308030229C2
--C(＝S)NH2，或
--PO(ORx)2，其中Rx如上所定义；
Figure A2005800308030230C1
Rcc基团，其中Rcc是：
-萘，
-5或6元杂芳基，
Figure A2005800308030230C2
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：
-烷氧基，
-羟基，
-卤素，
-C1-C6烷基，其任选被氰基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NHPORxRx，其中Rx如上所定义，
--NReeCONRffRff基团，其中Ree是氢或C1-C6烷基，其任选被卤素取代，及Rff是：
-氢，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
-C1-C6烷基，或
--CORx，其中Rx如上所定义，
--NRggCORhh基团，其中Rhh是：
-氢，
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-卤素，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被卤素取代，
-5或6元杂环，
-5或6元杂芳基，
以及Rgg是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，或
--CORx基团，其中Rx如上所定义，
-卤代烷基，
-5或6元杂环基，
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代，
--NRiiSO2Rx基团，其中Rx如上所定义，而Rii是：
-氢，
-C1-C6烷基，
-卤代烷基，
-卤代烷氧基，
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
Z是：
-氢；
-C1-C6烷基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-一个或多个卤素，或
-C6-C8芳基；
-C2-C6烯基；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基或一个或多个C1-C6烷基取代；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；或
Figure A2005800308030232C1
R是氢、卤素或烷氧基；
R1是：
-氢；
-羟基；
-卤素；
-卤代烷基；
-硝基；
-5或6元杂芳基；
-5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
-C6-C8芳基，或
-5或6元杂环；
-C6-C8芳基，其任选被烷氧基取代；
--CORx基团，其中Rx如上所定义；
-C1-C6烷基，其任选被二烷基氨基或5或6元杂环取代；或
R1与R2一起形成：
Figure A2005800308030232C2
R2是：
-硝基；
-氢；
-卤素；
-羟基；
-C1-C6烷基，其任选被一个或多个卤素取代；
-氨基；
-烷氧基，其任选被以下基团取代：
-一个或多个卤素，
--OCORx基团，其中Rx如上所定义，
-二烷基氨基，其任选被烷氧基取代，
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代，
-5或6元杂芳基，或
-C6-C8芳基；
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
-卤代烷基；
-酰胺基，其任选被以下基团取代：
-羟基，或
-C6-C8芳基；
-5或6元杂芳基；
--OCORx基团，其中Rx如上所定义；
--NHCORjj基团，其中Rjj是：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
--ORkk基团，其中Rkk是5-6元杂芳基；
--NHSO2Rx基团，其中Rx如上所定义；或
R2与R1一起形成：
Figure A2005800308030234C1
R3是：
-氢；或
-CH2OCORx，而Rx如上所定义。
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