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TWI585082B - 作爲丙型肝炎抑制劑的螺環化合物、藥物組合物及它們的用途 - Google Patents

作爲丙型肝炎抑制劑的螺環化合物、藥物組合物及它們的用途 Download PDF

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TWI585082B
TWI585082B TW102143553A TW102143553A TWI585082B TW I585082 B TWI585082 B TW I585082B TW 102143553 A TW102143553 A TW 102143553A TW 102143553 A TW102143553 A TW 102143553A TW I585082 B TWI585082 B TW I585082B
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TW102143553A
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張健存
張英俊
謝洪明
任青雲
胡柏林
付長萍
巫錫偉
李石鳳
汪成林
張志鏗
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廣東東陽光藥業有限公司
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Description

作為丙型肝炎抑制劑的螺環化合物、藥物組合物及它們的用途
本發明屬於藥物領域並且涉及用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、包含所述化合物的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發明所述的化合物是可以作為NS5A抑制劑的螺環化合物。更具體地，本發明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒編碼的NS5A蛋白功能的化合物、包含所述化合物的藥物組合物和用於抑制NS5A蛋白功能的方法。
HCV是主要的人類病原體，估計全球感染約1.7億人，為人免疫缺陷病毒1型感染人數的5倍。而這些HCV感染個體當中的大部分會發展成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。
目前，最有效的HCV療法是採用α-干擾素和利巴韋林的聯合用藥，在40%患者中產生持續功效。最新臨床結果表明，作為單一療法時，聚乙二醇化α-干擾素優於未修飾的α-干擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案，大部分患者也無法持續降低病毒負荷，且很多患者往往會伴隨一些副反應，而不能長久治療。因此，新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。
HCV是正鏈RNA病毒。根據對推導出的氨基酸序列和5’非翻譯區廣泛相似性的比較，HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨的一個屬內。黃病毒科的所有成員都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷開放閱讀框(ORF)的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。
在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列記憶體在相當多的異質性。已經鑑定出至少7個主要的基因型，並且披露了50多個亞型。在受HCV感染細胞中，病毒RNA被翻譯為多聚蛋白，並分裂為10種個體蛋白。在氨基末端為結構蛋白，E1和E2緊隨其後。另外，還有6種非結構蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命週期中扮演著非常重要的角色(參見，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。
HCV的主要基因型在全球的分佈不同，雖然進行了大量基因型對發病機制和治療作用的研究，但仍不清楚HCV遺傳異質性的臨床重要性。
單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸，具有單個開放閱讀框，編碼單個約3000個氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細胞中，該多聚蛋白在多個位點上被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產生結構和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通過兩種病毒蛋白酶實現的。一般認為第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點進行切割；第二種是包含在NS3(本文中亦稱為NS3蛋白酶)N端區域的絲氨酸蛋白酶，它介導NS3下游所有的後續切割，在NS3-NS4A切割位點為順式，在其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位點則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因數的作用，並可能協助NS3和其他病毒複製酶組分進行膜定位。NS3蛋白與NS4A複合物的形成似乎是加工事件、在所有位點上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦稱HCV聚合酶)是參與HCV複製的依賴於RNA的RNA聚合酶。
本發明化合物是用於治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的複製。具體地說，本發明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白參見例如Tan,S.-L.,Katzel,M.G.,Virology 2001,284,1-12；和Park,K.-J.；Choi,S.-H,J.Biological Chemistry,2003。
本發明涉及到新的螺環化合物和抗HCV感染的方法。本發明 化合物或藥物組合物對HCV感染，特別是對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
一方面，本發明涉及一種化合物，為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中：A為一個鍵、亞烷基、亞烯基、亞環烷基、亞雜環烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=S)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或A為以下的基團： A’為以下基團： 其中，各X1和X2獨立地為O、S、NR6或CR7R7a；X4為(CR7R7a)n、-Y1=Y2-、O、S或NR6；W為碳環基或雜環基； 各Y1和Y2獨立地為N或CR7；Z為-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-；各a和b獨立地為0、1、2或3；各c獨立地為1或2；各d獨立地為1或2；各n獨立地為0、1、2或3；各p獨立地為0、1、2或3；各r獨立地為0、1或2；f為0、1、2、3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6、O、S、C(=O)或(CR7R7a)e；各e獨立地為0、1、2、3或4；各X和X’獨立地為N或CR7；各Y和Y’獨立地為H、氘、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、α-氨基酸基團或α-氨基酸基團的旋光異構體，或各Y和Y’獨立地為以下結構單元：-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；各Q4和U獨立地為-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)2-；各t獨立地為0、1、2、3或4；各k獨立地為0、1或2；各R1、R2、R3和R4獨立地為H、氘、烷基、雜烷基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；或R1、R2和X-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；或R3、R4和X’-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；各R5獨立地為H、氘、羥基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基； 各R5a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13aR13N-烷基、R13S(=O)-烷基、R13R13aN-C(=O)-烷基、R13aR13N-烷氧基、R13S(=O)-烷氧基、R13R13aN-C(=O)-烷氧基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、雜環基、環烷基、巰基、硝基、芳烷基、芳氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、烷基醯基、烷基醯氧基、烷氧基醯基、烷基磺醯基、烷氧基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基氧基、烷基亞磺醯基氧基、雜環基烷氨基或芳氧基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、脂肪族、鹵代脂肪族、羥基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、雜芳基脂肪族、雜環基脂肪族、環烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、雜環基氧基脂肪族、環烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、雜環基氨基脂肪族、環烷基氨基脂肪族、芳基、雜芳基、雜環基或碳環基；其中所述的基團中的脂肪族為烷基；各R6a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13aR13N-烷基、R13S(=O)-烷基、R13R13aN-C(=O)-烷基、R13aR13N-烷氧基、R13S(=O)-烷氧基、R13R13aN-C(=O)-烷氧基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、雜環基、環烷基、巰基、硝基、芳烷基、芳氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、烷基醯基、烷基醯氧基、烷氧基醯基、烷基磺醯基、烷氧基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基氧基、烷基亞磺醯基氧基、雜環基烷氨基或芳氧基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、脂肪族、雜烷基、鹵代脂肪族、羥基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳 基脂肪族、雜芳基脂肪族、雜環基脂肪族、環烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、雜環基氧基脂肪族、環烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、雜環基氨基脂肪族、環烷基氨基脂肪族、芳基、雜芳基、雜環基或碳環基；其中所述的基團中的脂肪族為烷基；各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R9、R9a、R10和R11獨立地為H、氘、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基或環烷基烷基；各R12獨立地為R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或芳烷基；或R11、R12與它們所相連的原子一起可形成4-7元環；以及各R13和R13a獨立地為H、氘、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或芳烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環；其中每一個以下基團：亞烷基、亞烯基、亞環烷基、亞雜環烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=S)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12、 NR6、CR7R7a、CR7、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、-(CH2)a-O-(CH2)b-、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-S(=O)r-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13aR13N-烷基、R13S(=O)-烷基、R13R13aN-C(=O)-烷基、R13aR13N-烷氧基、R13S(=O)-烷氧基、R13R13aN-C(=O)-烷氨基、烷基、雜烷基、碳環基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、α-氨基酸基團、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環、C5-12螺雜雙環、烷氧基、脂肪族、鹵代脂肪族、羥基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、雜芳基脂肪族、雜環基脂肪族、環烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、雜環基氧基脂肪族、環烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、雜環基氨基脂肪族、環烷基氨基脂肪族、鹵代烷基、烯基、炔基、芳氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、雜環基烷氨基或芳氧基可以任選地被一個或多個選自羥基、氘、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、雜芳氧基、氧代(=O)、羧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-或羧基取代的烷氧基的取代基所取代。
在其中一些實施方案中，其中W為C3-8碳環基或C2-10雜環基。
在其中一些實施方案中，其中結構單元為以下的子結構式： 其中，各X3和X5獨立地為O、S、NR6、C(=O)或CR7R7a；各X6獨立地為CR7R7a、O、S或NR6；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；各f獨立地為0、1、2、3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6、O、S、C(=O)或(CR7R7a)e；e為0、1、2、3或4；各R5a可以相同或不同，獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、巰基、硝基、C1-6烷氨基、C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜 環基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；以及各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環。
在其中一些實施方案中，其中結構單元為以下的子結構式： 其中，各Y1和Y2獨立地為N或CH；各X6獨立地為O、S、NR6或CR7R7a；各R5a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、巰基、硝基或C1-6烷氨基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C1-9雜 芳基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；以及各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環。
在其中一些實施方案中，其中A為一個鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C3-8亞環烷基、C2-10亞雜環烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=S)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或A為以下的基團： A’為以下基團： 其中，各X1和X2獨立地為O、S、NR6或CR7R7a；各Q4獨立地為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-；各e獨立地為0、1、2、3或4；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；Z為-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，各a和b獨立地為0、1、2或3； 各c獨立地為1或2；各d獨立地為1或2；各n獨立地為0、1、2或3；各p獨立地為0、1、2或3；各r獨立地為0、1或2；各R5獨立地為H、氘、羥基、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R6a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13aR13N-C1-6烷基、R13S(=O)-C1-6烷基、R13R13aN-C(=O)-C1-6烷基、R13aR13N-C1-6烷氧基、R13S(=O)-C1-6烷氧基、R13R13aN-C(=O)-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳氨基、C1-9雜芳基氨基或C6-10芳氧基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基 C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環；以及各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基。在其中一些實施方案中，其中A為一個鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-N(R5)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-O-、-C(=O)N(R5)-、-OC(=O)N(R5)-、-OC(=O)O-、-N(R5)C(=O)N(R5)-、-(R5)N-S(=O)2-、-S(=O)2-、-OS(=O)2-、-(R5)N-S(=O)-、-S(=O)-、-OS(=O)-，或A為以下的基團： A’為以下基團： 其中，X1為O或S；各Y1獨立地為N或CH； 各e獨立地為0、1、2或3；各R5獨立地為H、氘、羥基、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R6獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；各R6a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R13aR13N-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、巰基或硝基；以及各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環。
在其中一些實施方案中，其中各R1、R2、R3和R4獨立地為H、C1-8烷基、C1-8雜烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C1-9雜芳基或C6-10芳基；或R1、R2和X-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；R3、R4和X’-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環。
在另外一些實施方案中，其中R1、R2和X-CH，或R3、R4和X’-CH任意地形成3-8元雜環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環。
在另外一些實施方案中，其中R1、R2和Y-X-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳氧基、C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；各R6獨立地為氫、氘、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C1-3烷硫基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；以及各n1和n2獨立地為1、2、3或4。
在另外一些實施方案中，其中R3、R4和Y’-X’-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳氧基、C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；各R6獨立地為氫、氘、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C1-3烷硫基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；以及 各n1和n2獨立地為1、2、3或4。
在其中一些實施方案中，其具有如式(II)所示的結構： 其中，結構單元為以下的子結構式： 各Q1和Q2獨立地為NR6、O、S、C(=O)或(CH2)e；e為0、1、2、3或4；各f獨立地為0、1、2、3或4各X3和X5獨立地為O、S、NR6、C(=O)或CR7R7a；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；A為一個鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C3-8亞環烷基、C2-10亞雜環烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=S)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或A為以下的基團： A’為以下基團： 各X1獨立地為O、S、NR6或CR7R7a；各R5獨立地為H、氘、羥基、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基； 各R5a和R6a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、巰基、硝基、C1-6烷氨基、C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基C1-6脂肪族、C1-6烷氨基C1-6脂肪族、C6-10芳基C1-6脂肪族、C1-9雜芳基C1-6脂肪族、C2-10雜環基C1-6脂肪族、C3-10環烷基C1-6脂肪族、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；其中所述的基團中的脂肪族為烷基，烷基為，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6脂肪族、C2-6雜烷基、C1-6烷氧基C1-6脂肪族、C1-6烷氨基C1-6脂肪族、C6-10芳基C1-6脂肪族、C2-10雜環基C1-6脂肪族、C3-10環烷基C1-6脂肪族、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；其中所述的基團中的脂肪族為烷基，烷基為，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環；各n獨立地為0、1、2或3；各p獨立地為0、1、2或3； 各r獨立地為0、1或2；以及各Y4和Y4’獨立地為一個鍵、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CF2-、-CHR5a-、-CR5aR6a、-CH2S(=O)r或-CH2N(R6)-。
在其中一些實施方案中，其具有如式(II’)所示的結構： 其中，結構單元為以下的子結構式： 各Q1和Q2獨立地為NR6、O、S、C(=O)或(CH2)e；e為0、1、2、3或4；各f獨立地為0、1、2、3或4各X3和X5獨立地為O、S、NR6、C(=O)或CR7R7a；X6為CH2、O、S或NR6；A為一個鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C3-8亞環烷基、C2-10亞雜環烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=S)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或A為以下的基團： A’為以下基團： 各R5獨立地為H、氘、羥基、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R5a和R6a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、巰基、硝基、C1-6烷氨基、C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基C1-6脂肪族、C1-6烷氨基C1-6脂肪族、C6-10芳基C1-6脂肪族、C1-9雜芳基C1-6脂肪族、C2-10雜環基C1-6脂肪族、C3-10環烷基C1-6脂肪族、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；其中所述的基團中的脂肪族為烷基，烷基為，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6脂肪族、C2-6雜烷基、C1-6烷氧基C1-6脂肪族、C1-6烷氨基C1-6脂肪族、C6-10芳基C1-6脂肪族、C2-10雜環基C1-6脂肪族、C3-10環烷基C1-6脂肪族、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；其中所述的基團中的脂肪族為烷基，烷基為，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一 個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環；各n獨立地為0、1、2或3；各p獨立地為0、1、2或3；各r獨立地為0、1或2；以及各Y4和Y4’獨立地為一個鍵、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CF2-、-CR5aR6a-、CHR5a、-CH2S(=O)r或-CH2N(R6)-。
在另外一些實施方案中，其具有如式(III)所示的結構：
在另外一些實施方案中，其具有如式(IV)所示的結構： 其中，各Q2和Q3獨立地為O、S、C(=O)、NR6或CH2。
在另外一些實施方案中，其具有如式(V)所示的結構： 其中e為1、2、3或4。
在另外一些實施方案中，其具有如式(III’)所示的結構：
在另外一些實施方案中，其具有如式(IV’)所示的結構： 其中，各Q2和Q3獨立地為O、S、C(=O)、NR6或CH2。
在另外一些實施方案中，其具有如式(V’)所示的結構： 其中e為1、2、3或4。
在其中一些實施方案中，其中，各Y和Y’獨立地為α-氨基酸基團，其中α-氨基酸可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、I、羥基或氰基的取代基所取代。
在另外一些實施方案中，其中α-氨基酸基團中的α-氨基酸選自異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、谷氨酸、穀醯胺、脯氨酸、絲氨酸、對酪氨酸、精氨酸、組氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、高絲氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、鄰酪 氨酸、間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團。
在另外一些實施方案中，其中所述α-氨基酸基團中的α-氨基酸為D構型。
在另外一些實施方案中，其中所述α-氨基酸基團中的α-氨基酸為L構型。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-C(=O)-R13。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-C(=O)-R13。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-C(=O)-O-R13。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-C(=O)-O-R13。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-R12，其中R11、R12與它們相連的原子一起可形成4-7元 環。
在另外一些實施方案中，其中，各R9、R9a、R10和R11獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；各R12獨立地為R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或R11、R12與它們相連的原子一起可形成4-7元環；各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環；各t獨立地為0、1、2、3或4；以及各k獨立地為0、1或2。
在另外一些實施方案中，其中，各R9、R9a、R10和R11獨立地為H、氘、甲基、乙基、異丙基、環己基、異丁基或苯基；各R12獨立地為-C(=O)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、甲基、乙基、丙基、苯基、環己基、嗎啉基或呱啶基；或R11、R12與它們相連的原子一起可形成4-7元環；以及各R13和R13a獨立地為H、氘、甲基、乙基、丙基、苯基、環己基、嗎啉基或呱啶基。
在另外一些實施方案中，其具有如式(VI)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；其中所述的C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代。
在另外一些實施方案中，其具有如式(VII)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-3羥基烷基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、三氟乙基、苯基、吡喃基、嗎啉基、苄基、呱嗪基、環戊基、環丙基、環己基或C1-9雜芳基；其中所述的C1-3羥基烷基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、三氟乙基、苯基、吡喃基、嗎啉基、苄基、呱嗪基、環戊基、環丙基、環己基或C1-9雜芳基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、 氰基的取代基所取代。
在其中一些實施方案中，其具有如式(VIII)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；以及各n2獨立地為1、2、3或4；其中所述的C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代。
在其中一些實施方案中，其具有如式(IX)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基 C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；以及各n1獨立地為1、2、3或4；其中所述的C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代。
在其中一些實施方案中，其具有如式(X)所示的結構： 其中，各R5a獨立地為H、氘、甲基、乙基、苄基、F、Cl、Br或I；各R14和R14a獨立地為甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基或叔丁基；以及各R16和R16a獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、或叔丁氧基；其中所述的甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、苄基、叔丁氧基或叔丁基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代； 其中結構單元為以下子結構式： 、、或，其中Bn為苄基；A為以下基團： A’為以下基團： 其中R1、R2和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中R3、R4和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
在其中一些實施方案中，其具有如式(XI)所示的結構： 其中，各R5a獨立地為H、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br或I；i為1、2、3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6、O、S、C(=O)或(CR7R7a)e；各e和f獨立地為0、1、2、3或4；Q4為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-；X1為O、NR6或CR7R7a；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；各R6、R7和R7a獨立地為H、氘、C1-4烷基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8環烷基；各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-4烷基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8環烷基；各R16和R16a獨立地為羥基、C1-4烷基氧基、C6-10芳基氧基、C2-10雜環基或C3-8環烷基；其中所述的C1-4烷基、C6-10芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基氧基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代；A為以下基團： 其中R1、R2和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中R3、R4和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
在另外一些實施方案中，其中，各R5a獨立地為H、氘、甲基、乙基、F、Cl、Br或I；各R7獨立地為H、氘、甲基、乙基、異丙基、苯基或環己基；各R14和R14a獨立地為甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、異丁基或叔丁基；以及 各R16和R16a獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、或叔丁氧基；其中所述的甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基或叔丁基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代。
在其中一些實施方案中，其具有如式(X’)所示的結構： 其中，R5a為H、氘、甲基、乙基、F、Cl、Br或I；各Q1或Q2獨立地為CH2、C(=O)、CF2、O、NR6或S；X6為O、S、NH或CH2；各R6獨立地為氫、氘、甲基、乙基、異丙基、苯基或環己基；各R14和R14a獨立地為甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、異丁基或叔丁基；以及 各R16和R16a獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、或叔丁氧基；其中所述的甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基或叔丁基可以任選地被一個或多個選自氘、F、 Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代；A為以下基團： A’為以下基團： 其中結構單元為以下子結構式： 其中R1、R2和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中R3、R4和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含上述任何一種化合物。
在其中一些實施方案中，該藥物組合物還可以進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
在其中一些實施方案中，其更進一步地包含其他的抗HCV的藥物。
在另外一些實施方案中，其中所述抗HCV的藥物為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、三氮唑核苷、巴維昔單抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韋(boceprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、埃羅替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、ABT-450、danoprevir、sovaprevir、MK-5172、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ABT-267、EDP239、PPI-668、GS-5816、samatasvir(IDX-719)、MK-8742、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、ciluprevir、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055或其組合。
在另外一些實施方案中，其中所述干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ或其組合。
在其中一些實施方案中，其更進一步地包含至少一種HCV抑制劑，所述HCV抑制劑用於抑制HCV複製過程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；所述HCV複製過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝、釋放的HCV的完整病毒週期。所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；HCV進入、組裝和釋放，以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
另一方面，本發明所述的化合物或藥物組合物其用於抑制HCV複製過程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；所述HCV複製過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝、釋放的HCV的完整病毒週期。所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；HCV進入、組裝和釋放，以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
另一方面，本發明涉及本發明化合物或藥物組合物可用來製備用於預防、處理、治療或減輕患者丙型肝炎疾病的藥品的用途，包括給予患者有效量的如本發明所述化合物或本發明所述的藥物組合物。
本發明另一方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)或(VI’)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
本發明的詳細說明書 定義和一般術語
本發明將會把確定的具體化的內容所對應的文獻詳細列出，實施例都伴隨有結構式和化學式的圖解。本發明有預期地涵蓋所有的選擇餘地、變體和同等物，這些可能如申請專利範圍所定義的那樣包含在本發明範圍內。所屬領域的技術人員將識別許多類似或等同於在此所描述的方法和物質，這些可以應用於本發明的實踐中去。本發明絕非限於方法和物質的 描述。有很多文獻和相似的物質與本發明申請相區別或抵觸，其中包括但絕不限於術語的定義，術語的用法，描述的技術，或如本發明申請所控制的範圍。
本發明將應用以下定義除非其他方面表明。根據本發明的目的，化學元素根據元素週期表，CAS版本和化學物理手冊，75th Ed.，1994來定義。另外，有機化學一般原理見“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999和“March's Advanced Organic Chemistry”,Michael B.Smith和Jerry March,John Wiley & Sons,New York,2007，所有上述參考文獻均通過引用併入本文中。
如本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或未取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“任選地”不論是否位於術語“取代的”之前，表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於，氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、雜芳氧基、氧代(=O)、羧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
本發明使用的術語“脂肪族”或“脂肪族基”，表示直鏈(即非支鏈)或支鏈，取代或未取代的完全飽和或含有一個或多個不飽和度的烴基。除非另外詳細說明，脂肪族基含有1-20個碳原子，其中一些實施方案是，脂肪族基含有1-10個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-8個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-6個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-4個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-3個碳原子。合適的脂肪族基包括，但並不限於，直鏈或支鏈，取代或未取代的烷 基，烯基或炔基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、己基、異丁基、仲丁基、乙烯基等。
術語“鹵代脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個相同或不同的鹵原子所取代，其中脂肪族基具有如本發明所述的含義，鹵原子即氟、氯、溴或碘，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基、三氟乙基、氯甲基、2-氯乙烯基等。
術語“羥基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個羥基基團所取代，其中脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羥乙基、2-羥基丙基、羥甲基等。
術語“氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個氨基基團所取代，其中脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基異丙基等。
術語“烷基”表示1-20個碳原子，或1-10個碳原子，或1-8個碳原子，或1-6個碳原子，或1-4個碳原子，或1-3個碳原子的飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。烷基的實例包括，但並不限於，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、異丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、異丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基等等。術語“烷基”和其首碼“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術語“烷撐”在此處使用，表示從直鏈或支鏈飽和碳氫化物消去兩個氫原子得到的飽和二價烴基，這樣的實例包 括，但並不限於，亞甲基、亞乙基、亞異丙基等等。
術語“烯基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp2雙鍵，其中烯基基團可以獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，包括基團有“反”，“順”或“E”，“Z”的定位，其中烯基具體的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等等。
術語“炔基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其中炔基具體的實例包括，但並不限於，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
術語“羥基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷基基團具有本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基乙基等。
術語“鹵代烷基”表示烷基基團被一個或多個相同或不同的鹵原子所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義，鹵原子即氟、氯、溴或碘，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基、三氟乙基、氯甲基、氟甲基等。
術語“羥基烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羥乙基、2-羥基丙基、羥甲基等。
術語“氨基烷基”表示烷基基團被一個或多個氨基基團所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基異丙基等。
術語“亞烷基”表示從直鏈或支鏈的飽和烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。並且所述亞烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基或芳氧基。這樣的實例包括，但並不限於，亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、亞異丙基(-CH2-CH(CH3)-)、 乙烷-1,1-二基、2-甲氧基丙烷-1,1-二基、2-羥基丙烷-1,1-二基、2-甲基-2-羥基丙烷-1,1-二基等等。
術語“亞烯基”表示從直鏈或支鏈的烯烴中去掉兩個氫原子所得到的烯烴基基團。並且所述亞烯基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基或芳氧基。這樣的實例包括，但並不限於、亞乙烯基(-CH=CH-)、亞異丙烯基(-C(CH3)=CH-)、3-甲氧基丙烯-1,1-二基、2-甲基丁烯-1,1-二基等等。
術語“亞碳環基”(“亞環烷基”)表示含有3-12個碳原子的單環或7-12個碳原子的雙環去掉兩個氫原子所得到的飽和二價碳氫環，其中碳環基或環烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、1-環戊-1-亞烯基、1-環戊-2-亞烯基等。
術語“亞雜環基”表示單環，雙環或三環體系，其中環上一個或多個原子獨立地選自雜原子，並且可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但不屬於芳香族類，具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中雜環基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於，呱啶-1,4-二基、呱嗪-1,4-二基、四氫呋喃-2,4-二基、四氫呋喃-3,4-二基、氮雜環丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基等。
術語“亞雜環基烷基”表示雜環基烷基去掉兩個氫原子所得到的基團，其中雜環基烷基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於嗎啉-4-甲基亞甲基、呱啶-N-甲基亞甲基等。
術語“鹵代亞烷基”表示鹵代烷基部分具有兩個連接點與分子其餘部分相連。其中亞烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於二氟代亞甲基(-CF2-)等。
術語“亞芳基”表示芳基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連。其中芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，亞苯基、亞對氟苯基等。
術語“亞芳烷基”表示芳烷基體系有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中芳烷基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於苯甲撐、苯乙撐等。
術語“亞雜芳基”表示雜芳基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連。其中雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，亞吡啶基、亞吡咯基、亞噻唑基、亞咪唑基等。
術語“亞雜芳基烷基”表示雜芳基烷基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中雜芳基烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-乙撐、噻唑-2-甲撐、咪唑-2-乙撐、嘧啶-2-甲撐等。
術語“亞稠合雙環基”表示稠合雙環體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中稠合雙環基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於雙環[3.1.0]己烷-3,6-二基等。
術語“亞稠合雜雙環基”表示稠合雜雙環體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連。這樣的實例包含，但並不限於3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3,6-二基等。
術語“亞稠合雙環基烷基”表示稠合雙環基烷基具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中稠合雙環基烷基具有如本發明所述的含義。
術語“亞稠合雜雙環基烷基”表示稠合雜雙環基烷基具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中稠合雜雙環基烷基具有如本發明所述的含義。
術語“亞螺雙環基”表示螺雙環體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雙環基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於5-螺[2.4]庚烷-5,7-二基、螺[4.4]壬烷-2,7-二基等。
術語“亞螺雜雙環基”表示螺雜雙環體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雜雙環基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,7-二基、2-氮雜螺[4.4]壬烷-2,7-二基等。
術語“亞螺雙環基烷基”表示螺雙環基烷基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雙環基烷基具有如本發明所述的含義。
術語“亞螺雜雙環基烷基”表示螺雜雙環基烷基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雜雙環基烷基具有如本發明所述的含義。
術語“雜烷基”表示烷基鏈中可以插入一個或多個雜原子，其中烷基基團和雜原子具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，雜烷基基團含有1-10個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-8個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-6個碳原子，另外一些實施方 案是，雜烷基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-3個碳原子。這樣的實例包括，但並不限於，CH3OCH2-、CH3CH2OCH2-、CH3SCH2-、(CH3)2NCH2-、(CH3)2CH2OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH3CH2OCH2CH2-等。
術語“脂環族基”、“環狀脂肪族基”、“碳環”、“碳環基”、或“環烷基”是指一價或多價，非芳香族，飽和或部分不飽和的環，且不包含雜原子，其中包括3-12個碳原子的單環或7-12個碳原子的二環。具有7-12個原子的雙環碳環可以是二環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的雙環碳環可以是二環[5,6]或[6,6]體系。合適的環狀脂肪族基包括，但並不限於，環烷基，環烯基和環炔基。環狀脂肪族基的實例包括，但絕不限於，環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-1-烯基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基等等。並且所述“環狀脂肪族基”或“碳環”、“碳環基”、“環烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
術語“環烷基氧基”或“碳環基氧基”包括任選取代的環烷基或碳環基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與其餘分子相連，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、羥基取代的環丙基氧基等。
術語“環烷基氨基”表示氨基基團被一個或兩個任選取代的環烷基基團所取代，其中環烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氨基、環戊基氨基、環己基氨基、羥基取代的環丙基氨基、二環己基氨基、二環丙基氨基等。
術語“碳環基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個碳環基氧基基團所取代，其中烷氧基和碳環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基甲氧基、環丙基氧基乙氧基、環戊 基氧基乙氧基、環己基氧基乙氧基、環己烯基-3-氧基乙氧基等。
術語“環烷基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的環烷基氧基基團所取代，其中脂肪族基和環烷基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基甲基、環丙基氧基乙基、環戊基氧基甲基、環戊基氧基乙基、環己基氧基乙基、鹵代環丙基氧基乙基等。
術語“環烷基氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的環烷基氨基基團所取代，其中脂肪族基和環烷基氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氨基甲基、環丙基氨基乙基、環戊基氨基甲基、環戊基氨基乙基、環己基氨基乙基、鹵代環丙基氨基乙基等。
術語“環烷基脂肪族基”表示脂肪族基可被一個或多個環烷基基團所取代，其中環烷基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環戊基甲基、環己基乙基等。
術語“環烷基烷氧基”(“碳環基烷氧基”)表示烷氧基基團被一個或多個環烷基(“碳環基”)基團所取代，其中環烷基(“碳環基”)基團和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基甲氧基、環丙基乙氧基、環戊基乙氧基、環己基乙氧基、環己基甲氧基、環丙基丙氧基等。
術語“雜環”、“雜環基”、“雜脂環族”或“雜環的”在此處可交換使用，都是指單環、雙環或三環體系，其中環上一個或多個碳原子獨立且任選地被雜原子所取代，所述雜原子具有如本發明所述的含義，環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族類，只有一個連接點連接到其他分子上去。一個或多個環上的氫原子獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中一些實施方案是，“雜環”、“雜環基”、“雜脂環族”或“雜環的”基團是3-7元環的單環(1-6個碳原子和選自N、O、P、S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基團，當所述的環為三元環時，其中只有一個雜原子)，或7-10元的雙環(4-9個碳原子和選自N、O、P、S的1-3個雜原子，在此S 或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基團)。
雜環基可以是碳基或雜原子基。“雜環基”同樣也包括雜環基團與飽和或部分不飽和環或雜環併合所形成的基團。雜環的實例包括，但並不限於，吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、呱嗪基、高呱嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高呱啶基、環氧丙基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、4-甲氧基-呱啶-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基、4-羥基-1,4-氮雜磷烷4-氧化物-1-基、2-羥基-1-(呱嗪-1-基)乙酮-4-基、2-羥基-1-(5,6-二氫-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基、5,6-二氫-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基、2-羥基-1-(5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、2-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氫異噁唑[4,3-c]吡啶-5-基、3H-吲哚基2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基、喹嗪基和N-吡啶基尿素。雜環基團的實例還包括，1,1-二氧硫代嗎啉基和其中環上兩個碳原子被氧原子所取代的嘧啶二酮基。並且所述雜環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、氧代(=O)、羥基、氨基、鹵素、氰基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
術語“雜環基烷基”包括雜環基取代的烷基；術語“雜環基烷氧基”包括雜環基取代的烷氧基，其中氧原子與分子的其餘部分相連；術語“雜環基烷氨基”包括雜環基取代的烷氨基，其中氮原子與分子的其餘部分相連。其中雜環基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-基甲基、嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基乙氧基、呱嗪-4-基乙氧基、呱啶-4-基乙基氨基等。
術語“雜環基脂肪族基”表示雜環基取代的脂肪族基，其中雜環基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-甲基、呱啶-2-乙基、呱嗪-2-乙基、呱啶-2-甲基等。
術語“雜環基氧基”包括任選取代的雜環基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，其中氧原子與分子的其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-氧基、吡咯-3-氧基、呱啶-2-氧基、呱啶-3-氧基、呱嗪-2-氧基、呱啶-4-氧基等。
術語“雜環基氨基”表示氨基基團被一個或兩個雜環基基團所取代，其中氮原子與分子的其餘部分相連，並且雜環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡咯-2-氨基、吡咯-3-氨基、呱啶-2-氨基、呱啶-3-氨基、呱啶-4-氨基、呱嗪-2-氨基、二吡咯-2-氨基等。
術語“雜環基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個雜環基氧基基團所取代，其中烷氧基和雜環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡咯-2-氧基甲氧基、吡咯-3-氧基乙氧基、呱啶-2-氧基乙氧基、呱啶-3-氧基乙氧基、呱嗪-2-氧基甲氧基、呱啶-4-氧基乙氧基等。
術語“雜環基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個雜環基氧基基團所取代，其中脂肪族基和雜環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡咯-2-氧基甲基、呱嗪-3-氧基乙基、呱嗪-2-氧基乙基、嗎啉-2-氧基甲基、呱啶-2-氧基乙基等。
術語“雜環基氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個雜環基氨基基團所取代，其中脂肪族基和雜環基氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-氨基甲基、呱嗪-3-氨基乙基、呱嗪-2-氨基乙基、呱啶-2-氨基乙基、嗎啉-2-氨基甲基等。
術語“雜原子”表示一個或多個O、S、N、P和Si原子，包括N、S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(例如3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)、NH(例如吡咯烷基中的NH)或NR(例如N-取代的吡咯烷基中的NR)。
術語“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示結構部分含有一 個或多個不飽和度。
本發明中所使用的術語“烷氧基”，涉及烷基，如本發明所定義的，通過氧原子連接到主要的碳鏈上，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。並且所述烷氧基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、巰基、硝基等等。
術語“羥基取代的烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羥甲氧基，2-羥基乙氧基，2-羥基丙氧基，2-羥基異丙氧等。
術語“氨基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個氨基基團所取代，其中烷氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於氨甲氧基、2-氨基乙氧基、2-氨基丙氧基、2-氨基異丙氧基等。
術語“疊氮基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個疊氮基基團所取代，其中烷氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於2-疊氮基乙氧基、3-疊氮基丙氧基、2-疊氮基丙氧基等。
術語“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基等。
術語“烷氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個烷氧基基團所取代，其中脂肪族基和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙烯基等。
術語“烷氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個烷氨基基團所取代，其中脂肪族基和烷氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於二甲氨基乙基、甲氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基等。
術語“烷硫基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個烷硫基基團所取代，其中脂肪族基和烷硫基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、甲硫基丙烯 基等。
術語“鹵代烷基”，“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一個或多個鹵素原子所取代的情況，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基、2-氯-乙烯基、三氟甲氧基等。
術語“芳基”可以單獨使用或作為“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元環的單環、雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7元環，且只有一個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用，如芳香環可以包括苯基，萘基和蒽基。並且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
術語“芳基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的芳基基團所取代，其中脂肪族基和芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯乙基、苯甲基、對甲苯乙基、苯乙烯基等。
術語“芳氧基”包括任選取代的芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基、甲苯氧基、乙苯氧基等。
術語“芳氨基”表示氨基基團被一個或兩個任選取代的芳基基團所取代，其中芳基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯基氨基、對氟苯基氨基、二苯基氨基、二甲苯基氨基、二對甲苯基氨基等。
術語“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個任選取代的芳氧基基團所取代，其中烷氧基和芳氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基甲氧基、苯氧基乙氧基、苯氧基丙氧基等。
術語“芳氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的芳氧基基團所取代，其中芳氧基和脂肪族基具有如本發明所述的含義， 這樣的實例包括，但並不限於苯氧基甲基、苯氧基乙基、甲苯氧基乙基、苯氧基丙基等。
術語“芳氨基脂肪族基”表示表示脂肪族基被一個或多個任選取代的芳氨基基團所取代，其中芳氨基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氨基甲基、苯氨基乙基、甲苯氨基乙基、苯氨基丙基、苯氨基烯丙基等。
術語“芳基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個任選取代的芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯基甲氧基、苯基乙氧基、對甲苯基甲氧基、苯基丙氧基等。
術語“芳基烷氨基”表示烷氨基基團被一個或多個任選取代的芳基基團所取代，其中芳基和烷氨基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯基甲氨基、苯基乙氨基、苯基丙氨基、對甲苯基甲氨基等。
術語“雜芳基”可以單獨使用或作為“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元環的單環、雙環和三環體系，其中至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中雜原子具有本發明所述的含義，其中每一個環體系包含3-7元環，且只有一個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“芳雜環”或“雜芳族化合物”交換使用。並且所述雜芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、羥基、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
另外一些實施方案是，芳雜環包括以下的單環，但並不限於這些單環：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、4-甲基異噁唑-5-基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、嘧啶-5-基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5- 噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡嗪基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪基、苯並[d]噻唑-2-基、咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
術語“雜芳基氧基”包括任選取代的雜芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-氧基、噻唑-2-氧基、咪唑-2-氧基、嘧啶-2-氧基等。
術語“雜芳基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的雜芳基氧基基團所取代，其中脂肪族基和雜芳基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-氧基乙基、噻唑-2-氧基甲基、咪唑-2-氧基乙基、嘧啶-2-氧基丙基等。
術語“磺醯基”，無論是單獨使用還是和其他的術語如“烷基磺醯基”連用，分別表示二價的基團-SO2-。
術語“烷基磺醯基”是指烷基取代的磺醯基基團，形成烷基磺醯基(-SO2烷基，如-SO2CH3)。
術語“氨磺醯”、“氨基磺醯基”和“氨磺醯基”表示氨基取代的磺醯基基團，形成氨磺醯基(-SO2NH2)。
術語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用(如“羧烷基”)，表示-CO2H；術語“羰基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用(如“氨基羰基”或“醯氧基”)，表示-(C=O)-。
術語“羧基取代的烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個羧基基團所取代，其中烷氧基和羧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羧基甲氧基、羧基乙氧基等。
術語“芳烷基”包括芳基取代的烷基基團。其中一些實施方案是，芳烷基基團是指“較低級的芳烷基”基團，即芳基基團連接到C1-6的烷基基團上。另外一些實施方案是，芳烷基基團是指含C1-3的烷基的“苯烷撐”。 其中具體實例包括苄基、二苯基甲基、苯乙基。芳烷基上的芳基可以進一步被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基所取代。
術語“烷硫基”包括C1-10直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上。其中一些實施方案是，烷硫基是較低級的C1-3烷硫基，這樣的實例包括，但並不限於甲硫基(CH3S-)。
術語“鹵代烷硫基”包括C1-10的鹵代烷基連接到二價硫原子上。其中一些實施方案是，鹵代烷硫基是較低級的C1-3鹵代烷硫基，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲硫基。
術語“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施方案是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施方案是，烷基氨基是C1-3的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。
術語“烷氨基鹵代烷氧基”表示鹵代烷氧基被一個或多個烷氨基基團所取代，其中鹵代烷氧基和烷氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氨基二氟代甲氧基、乙氨基三氟甲氧基等。
術語“雜芳基氨基”表示氨基團被一個或兩個雜芳基所取代，其中雜芳基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於N-噻吩基氨基等。其中一些實施方案是，雜芳基氨基上的雜芳環可以進一步被取代。
術語“雜芳基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個雜芳基所取代，其中雜芳基和脂肪族基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於噻吩-2-丙烯基、吡啶-4-乙基、咪唑-2-甲基、呋喃-2-乙基、吲哚-3-甲基等。
術語“雜芳基烷基”表示烷基基團被一個或多個雜芳基所取代，其中雜芳基和烷基基團具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於咪唑-2-甲基、呋喃-2-乙基、吲哚-3-甲基等。
術語“雜芳基烷氨基”包括含有氮原子的雜芳基烷基基團通過氮原子連接到其他基團上，其中雜芳基烷基具有如本發明所述的含義，這 樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-基甲氨基、噻唑-2-基乙氨基、咪唑-2-基乙氨基、嘧啶-2-基丙氨基、嘧啶-2-基甲氨基等。
術語“氨基烷基”包括被一個或多個氨基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團。其中一些實施方案是，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的C1-6“較低級的氨基烷基”，這樣的實例包括，但並不限於，氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基和氨己基。
術語“烷基氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基團。其中一些實施方案是，烷基氨基烷基是C1-6較低級的烷氨基烷基。另外一些實施方案是，烷基氨基烷基是C1-3較低級的烷氨基烷基。合適的烷氨基烷基基團可以是單烷基或二烷基取代的，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二乙基氨基甲基等等。
術語“羧基烷基”包括可以被一個或多個羧基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基，這樣的實例包括，但並不限於，羧甲基、羧丙基等等。
術語“芳氧基”包括任選取代的芳基，如本發明所定義的那樣連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基等。
術語“雜芳基烷氧基”包括含有氧原子的雜芳基烷基基團通過氧原子連接到其他基團上，其中雜芳基烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-基甲氧基、噻唑-2-基乙氧基、咪唑-2-基乙氧基、嘧啶-2-基丙氧基、嘧啶-2-基甲氧基等。
術語“環烷基烷基”表示任選取代的環烷基取代的烷基基團，這樣的實例包括，但並不限於環己基甲基。所述的環烷基可以進一步被氘，鹵素、烷基、烷氧基和羥基所取代。
術語“稠合雙環”、“稠環”、“稠合雙環基”，“稠環基”表示飽和或不飽和的並環體系或橋環體系，涉及非芳香族的並環或橋環體系，如式(a1)所示，即環A1與環A2共有一個鍵，一個烷鏈或一個雜烷鏈，其中j為0、1、2、3或4。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。稠合雙環中的每一個環要麼是碳環要麼是雜脂環族，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-呋喃並[3,2-b]呋喃、2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚、7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷、 稠合雙環[3.3.0]辛烷、稠合雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘，這些都包含在稠合雙環或橋環的體系之內。並且所述稠合雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、氧代(=O)、羥基、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
術語“稠合雜雙環基”表示飽和或不飽和的並環體系或橋環體系，涉及非芳香族的並環體系或橋環體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7元環，即包含1-6個碳原子和選自N、O、P、S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基團，這樣的實例包括，但並不限於六氫-呋喃並[3.2-b]呋喃、6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、2-氮雜雙環[3.1.0]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]庚烷、7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷等。並且所述稠合雜雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、氧代(=O)、羥基、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
術語“螺環基”、“螺環”、“螺雙環基”、“螺雙環”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，環A和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。螺環裡面的每一個環要麼是碳環要麼是雜脂環族。這樣的實例包括，但並不限於2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基、7-氧-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基、4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基、螺[2.4]庚烷基、螺[4.4]壬烷基、7-羥基-5-氮雜螺[2.4] 庚烷-5-基等。並且所述螺雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、氧代(=O)、羥基、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
術語“亞螺雙環基”表示螺雙環基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雙環基具有如本發明所述的含義。
術語“螺雜雙環基”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，如上面所描述的，環A和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7元環，即包含1-6個碳原子和選自N、O、P、S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO、SO2、PO、PO2的基團，這樣的實例包括，但並不限於4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基、4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基、7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基、1，4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬烷-8-基等。並且所述螺雜雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘、氧代(=O)、羥基、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、羥基取代的烷氧基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-、羧基取代的烷氧基等等。
本發明所述的α-氨基酸基團為α-氨基酸的羧基去掉羥基所形成的基團，其與X或X’連接，並且所述α-氨基酸基團可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、I、羥基或氰基的取代基所取代。例如
如本發明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系(如式(a)所示)代表取代基(R5a)f可以在環上任何可取代的位置進行取代。例如，式(a)代表W1環、W2環或W環上任何可能被取代的位置均可被取代。
如本發明所描述的，環體系中有兩個連接點與其他基團相連，如式(b)所示，表示環W3的E端和E'端均可以與其他基團相連，並且在本發明中，E和E'兩端所連接的基團是可以互換的。
如本發明所描述的，環體系裡面虛線鍵代表一個雙鍵或單鍵。例如，式(c)的結構代表任何一個從式(d)裡面選出來的結構。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構，和幾何異構(或構象異構))：例如含有不對稱中心的R、S構型，雙鍵的(Z)、(E)異構體，和(Z)、(E)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體，非對映異構體，或幾何異構體(或構象異構體)的混合物都屬於本發明的範圍。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇採用的描述方式“各...獨立地為”、“...獨立地為”和“...各自獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，以R9為例，結構式“-U-(CR9R9a)t-R12”和結構式“-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12”兩者之間R9的具體選項互相之間不受影響，同時，在同一化學式“-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12”內，多個R9的具體選項互相之間不受影響。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類、脂肪族(C1-24)酯類、醯氧基甲基酯類、碳酸酯、氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的範圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合 物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯氨化、脫醯氨作用、酯化、脫脂作用、酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於，非對映體、對映異構體、阻轉異構體和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，(-)或l是指化合物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體、異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。
術語“互變異構體”或“互變異構的形式”是指不同能量的結構的同分異構體可以通過低能壘互相轉化。例如質子互變異構體(即質子移變的互變異構體)包括通過質子遷移的互變，如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構化作用。原子價(化合價)互變異構體包括重組成鍵電子的互變。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文 獻：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66,1-19,1977所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等等。通過適當的堿得到的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
術語“保護基團”或“Pg”是指一個取代基與別的官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基 包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991；和P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
需要說明的是，本發明中的術語“抑制HCV病毒蛋白”應做廣義理解，其既包括抑制HCV病毒蛋白的表達水準，也包括抑制HCV病毒蛋白的活性水準，病毒的組裝和釋放水準。其中，HCV蛋白表達水準包括但不限於：病毒蛋白基因的翻譯水準、蛋白的翻譯後修飾水準、子代遺傳物質的複製水準，等等。
本發明化合物的描述
本發明涉及的螺環化合物及其藥物製劑，能有效抑制HCV感染，尤其能抑制HCV NS5A蛋白的活性。
一方面，本發明涉及一種化合物，為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中：A為一個鍵、亞烷基、亞烯基、亞環烷基、亞雜環烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=S)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或A為以下 的基團： A’為以下基團： 其中，各X1和X2獨立地為O、S、NR6或CR7R7a；X4為(CR7R7a)n、-Y1=Y2-、O、S或NR6；W為碳環基或雜環基；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；Z為-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-；各a和b獨立地為0、1、2或3；各c獨立地為1或2；各d獨立地為1或2；各n獨立地為0、1、2或3；各p獨立地為0、1、2或3；各r獨立地為0、1或2；f為0、1、2、3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6、O、S、C(=O)或(CR7R7a)e；各e獨立地為0、1、2、3或4；各X和X’獨立地為N或CR7；各Y和Y’獨立地為H、氘、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、α-氨基酸基團或α-氨基酸基團的旋光異構體，或各Y和Y’獨立地為以下結構單元： -[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；各Q4和U獨立地為-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)2-；各t獨立地為0、1、2、3或4；各k獨立地為0、1或2；各R1、R2、R3和R4獨立地為H、氘、烷基、雜烷基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基；或R1、R2和X-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；或R3、R4和X’-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；各R5獨立地為H、氘、羥基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R5a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13aR13N-烷基、R13S(=O)-烷基、R13R13aN-C(=O)-烷基、R13aR13N-烷氧基、R13S(=O)-烷氧基、R13R13aN-C(=O)-烷氧基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、雜環基、環烷基、巰基、硝基、芳烷基、芳氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、烷基醯基、烷基醯氧基、烷氧基醯基、烷基磺醯基、烷氧基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基氧基、烷基亞磺醯基氧基、雜環基烷氨基或芳氧基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、脂肪族、鹵代脂肪族、羥基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、雜芳基脂肪族、雜環基脂肪族、環烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、雜環基氧基脂肪族、環烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、雜環基氨基脂肪族、環烷基氨基脂肪族、芳基、雜芳基、雜環基或 碳環基；各R6a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13aR13N-烷基、R13S(=O)-烷基、R13R13aN-C(=O)-烷基、R13aR13N-烷氧基、R13S(=O)-烷氧基、R13R13aN-C(=O)-烷氧基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、雜環基、環烷基、巰基、硝基、芳烷基、芳氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、烷基醯基、烷基醯氧基、烷氧基醯基、烷基磺醯基、烷氧基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基氧基、烷基亞磺醯基氧基、雜環基烷氨基或芳氧基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、脂肪族、雜烷基、鹵代脂肪族、羥基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、雜芳基脂肪族、雜環基脂肪族、環烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、雜環基氧基脂肪族、環烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、雜環基氨基脂肪族、環烷基氨基脂肪族、芳基、雜芳基、雜環基或碳環基；各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R9、R9a、R10和R11獨立地為H、氘、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基或環烷基烷基；各R12獨立地為R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或芳烷基；或R11、R12與它們所相連的原子一起可形成4-7元環；以及 各R13和R13a獨立地為H、氘、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或芳烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環；其中每一個以下基團：亞烷基、亞烯基、亞環烷基、亞雜環烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=S)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12、NR6、CR7R7a、CR7、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、-(CH2)a-O-(CH2)b-、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-OS(=O)r-、烷基-S(=O)rO-、烷基-S(=O)r-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13aR13N-烷基、R13S(=O)-烷基、R13R13aN-C(=O)-烷基、R13aR13N-烷氧基、R13S(=O)-烷氧基、R13R13aN-C(=O)-烷氨基、烷基、雜烷基、碳環基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、α-氨基酸基團、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環、C5-12螺雜雙環、烷氧基、脂肪族、鹵代脂肪族、羥基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、雜芳基脂肪族、雜環基脂肪族、環烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、雜環基氧基脂肪族、環烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、雜環基氨基脂肪族、環烷基氨基脂肪族、鹵代烷基、烯基、炔基、芳氨基、雜芳基氨基、芳基烷氨基、雜芳基烷氨基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜環基氨基、雜環基烷氨基或芳氧基可以任選地被一個或多個選自羥基、氘、氨基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、雜環基、巰基、硝基、芳氧基、雜芳氧基、氧代(=O)、羧基、羥基取代的烷氧 基、羥基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2-、羥基取代的烷基-S(=O)-、羥基取代的烷基-S(=O)2-或羧基取代的烷氧基的取代基所取代。
在其中一些實施方案中，其中W為C3-8碳環基或C2-10雜環基。在其中一些實施方案中，其中結構單元為以下的子結構式： 其中，各X3和X5獨立地為O、S、NR6、C(=O)或CR7R7a；各X6獨立地為CR7R7a、O、S或NR6；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；各f獨立地為0、1、2、3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6、O、S、C(=O)或(CR7R7a)e；e為0、1、2、3或4；各R5a可以相同或不同，獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、巰基、硝基、C1-6烷氨基、C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、 R13S(=O)2-、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；以及各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環。
在其中一些實施方案中，其中結構單元為以下的子結構式： 其中，各Y1和Y2獨立地為N或CH；各X6獨立地為O、S、NR6或CR7R7a；各R5a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、巰基、硝基或C1-6烷氨基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基 C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；以及各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環。
在其中一些實施方案中，其中A為一個鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C3-8亞環烷基、C2-10亞雜環烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=S)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或A為以下的基團： A’為以下基團： 其中，各X1和X2獨立地為O、S、NR6或CR7R7a；各Q4獨立地為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-；各e獨立地為0、1、2、3或4；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；Z為-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-或-(CH2)a-O-(CH2)b-，各a和b獨立地為0、1、2或3；各c獨立地為1或2；各d獨立地為1或2；各n獨立地為0、1、2或3；各p獨立地為0、1、2或3；各r獨立地為0、1或2；各R5獨立地為H、氘、羥基、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R6a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、 -N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13aR13N-C1-6烷基、R13S(=O)-C1-6烷基、R13R13aN-C(=O)-C1-6烷基、R13aR13N-C1-6烷氧基、R13S(=O)-C1-6烷氧基、R13R13aN-C(=O)-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、巰基、硝基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳氨基、C1-9雜芳基氨基或C6-10芳氧基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環；以及各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基。
在其中一些實施方案中，其中A為一個鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-N(R5)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-O-、-C(=O)N(R5)-、-OC(=O)N(R5)-、-OC(=O)O-、-N(R5)C(=O)N(R5)-、-(R5)N-S(=O)2-、-S(=O)2-、-OS(=O)2-、-(R5)N-S(=O)-、-S(=O)-、-OS(=O)-，或A為以下的基團： A’為以下基團： 其中，X1為O或S；各Y1獨立地為N或CH；各e獨立地為0、1、2或3；各R5獨立地為H、氘、羥基、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-8環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R6獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；各R6a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R13aR13N-、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、巰基或硝基；以及各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環。
在其中一些實施方案中，其中各R1、R2、R3和R4獨立地為H、C1-8烷基、C1-8雜烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C1-9雜 芳基或C6-10芳基；或R1、R2和X-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環；R3、R4和X’-CH任意地形成3-8元雜環、3-8元碳環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環。
在另外一些實施方案中，其中R1、R2和X-CH，或R3、R4和X’-CH任意地形成3-8元雜環、C5-12稠合雙環、C5-12稠合雜雙環、C5-12螺雙環或C5-12螺雜雙環。
在另外一些實施方案中，其中R1、R2和Y-X-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳氧基、C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；各R6獨立地為氫、氘、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C1-3烷硫基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；以及各n1和n2獨立地為1、2、3或4。
在另外一些實施方案中，其中R3、R4和Y’-X’-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳氧基、C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；各R6獨立地為氫、氘、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3羥基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氨基C1-3烷基、C1-3烷硫基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；以及各n1和n2獨立地為1、2、3或4。
在其中一些實施方案中，其具有如式(II)所示的結構： 其中，結構單元為以下的子結構式： 各Q1和Q2獨立地為NR6、O、S、C(=O)或(CH2)e；e為0、1、2、3或4；各f獨立地為0、1、2、3或4各X3和X5獨立地為O、S、NR6、C(=O)或CR7R7a；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；A為一個鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C3-8亞環烷基、C2-10亞雜環烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-、 -(CR8R8a)n-C(=S)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或A為以下的基團： A’為以下基團： 各X1獨立地為O、S、NR6或CR7R7a；各R5獨立地為H、氘、羥基、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R5a和R6a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、巰基、硝基、C1-6烷氨基、C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基C1-6脂肪族、C1-6烷氨基C1-6脂肪族、C6-10芳基C1-6脂肪族、C1-9雜芳基C1-6脂肪族、C2-10雜環基C1-6脂肪族、C3-10環烷基C1-6脂肪族、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6脂肪族、C2-6雜烷基、C1-6 烷氧基C1-6脂肪族、C1-6烷氨基C1-6脂肪族、C6-10芳基C1-6脂肪族、C2-10雜環基C1-6脂肪族、C3-10環烷基C1-6脂肪族、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環；各n獨立地為0、1、2或3；各p獨立地為0、1、2或3；各r獨立地為0、1或2；以及各Y4和Y4’獨立地為一個鍵、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CF2-、-CHR5a-、-CR5aR6a、-CH2S(=O)r或-CH2N(R6)-。
在其中一些實施方案中，其具有如式(II’)所示的結構： 其中，結構單元為以下的子結構式： 各Q1和Q2獨立地為NR6、O、S、C(=O)或(CH2)e；e為0、1、2、3或4；各f獨立地為0、1、2、3或4各X3和X5獨立地為O、S、NR6、C(=O)或CR7R7a；X6為CH2、O、S或NR6；A為一個鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C3-8亞環烷基、C2-10亞雜環烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-、 -(CR8R8a)n-C(=S)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或A為以下的基團： A’為以下基團： 各R5獨立地為H、氘、羥基、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R5a和R6a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R13aR13N-、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、巰基、硝基、C1-6烷氨基、C3-10環烷基或C6-10芳氧基；各R6獨立地為氫、氘、R13R13aNC(=O)-、R13OC(=O)-、R13C(=O)-、R13R13aNS(=O)-、R13OS(=O)-、R13S(=O)-、R13R13aNS(=O)2-、R13OS(=O)2-、R13S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6烷氧基C1-6脂肪族、C1-6烷氨基C1-6脂肪族、C6-10芳基C1-6脂肪族、C1-9雜芳基C1-6脂肪族、C2-10雜環基C1-6脂肪族、C3-10環烷基C1-6脂肪族、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R7和R7a獨立地為H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6脂肪族、C2-6雜烷基、C1-6烷氧基C1-6脂肪族、C1-6烷氨基C1-6脂肪族、C6-10芳基C1-6脂肪族、C2-10雜環基 C1-6脂肪族、C3-10環烷基C1-6脂肪族、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；各R8和R8a獨立地為H、氘、羥基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-OC(=O)-、C1-6烷基-C(=O)-、氨基甲醯基、C1-6烷基-OS(=O)r-、C1-6烷基-S(=O)rO-、C1-6烷基-S(=O)r-或氨基磺醯基；各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環；各n獨立地為0、1、2或3；各p獨立地為0、1、2或3；各r獨立地為0、1或2；以及各Y4和Y4’獨立地為一個鍵、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CF2-、-CR5aR6a-、CHR5a、-CH2S(=O)r或-CH2N(R6)-。
在另外一些實施方案中，其具有如式(III)所示的結構：
在另外一些實施方案中，其具有如式(IV)所示的結構： 其中，各Q2和Q3獨立地為O、S、C(=O)、NR6或CH2。
在另外一些實施方案中，其具有如式(V)所示的結構： 其中e為1、2、3或4。
在另外一些實施方案中，其具有如式(III’)所示的結構：
在另外一些實施方案中，其具有如式(IV’)所示的結構： 其中，各Q2和Q3獨立地為O、S、C(=O)、NR6或CH2。
在另外一些實施方案中，其具有如式(V’)所示的結構： 其中e為1、2、3或4。
在其中一些實施方案中，其中，各Y和Y’獨立地為α-氨基酸 基團，其中α-氨基酸可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、I、羥基或氰基的取代基所取代。
在另外一些實施方案中，其中α-氨基酸基團中的α-氨基酸選自異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、谷氨酸、穀醯胺、脯氨酸、絲氨酸、對酪氨酸、精氨酸、組氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、高絲氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、鄰酪氨酸、間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團。
在另外一些實施方案中，其中所述α-氨基酸基團中的α-氨基酸為D構型。
在另外一些實施方案中，其中所述α-氨基酸基團中的α-氨基酸為L構型。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-C(=O)-R13。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-C(=O)-R13。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-C(=O)-O-R13。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-C(=O)-O-R13。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些實施方案中，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-R12，其中R11、R12與它們相連的原子一起可形成4-7元環。
在另外一些實施方案中，其中，各R9、R9a、R10和R11獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；各R12獨立地為R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或R11、R12與它們相連的原子一起可形成4-7元環；各R13和R13a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環、螺雙環或稠合雙環；各t獨立地為0、1、2、3或4；以及各k獨立地為0、1或2。
在另外一些實施方案中，其中，各R9、R9a、R10和R11獨立地為H、氘、甲基、乙基、異丙基、環己基、異丁基或苯基；各R12獨立地為-C(=O)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、甲基、乙基、丙基、苯基、環己基、嗎啉基或呱啶基； 或R11、R12與它們相連的原子一起可形成4-7元環；以及各R13和R13a獨立地為H、氘、甲基、乙基、丙基、苯基、環己基、嗎啉基或呱啶基。
在另外一些實施方案中，其具有如式(VI)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；其中所述的C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代。
在另外一些實施方案中，其具有如式(VII)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-3羥基烷基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、三氟乙基、苯基、吡喃基、嗎啉基、苄基、 呱嗪基、環戊基、環丙基、環己基或C1-9雜芳基；其中所述的C1-3羥基烷基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、三氟乙基、苯基、吡喃基、嗎啉基、苄基、呱嗪基、環戊基、環丙基、環己基或C1-9雜芳基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代。
在其中一些實施方案中，其具有如式(VIII)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；以及各n2獨立地為1、2、3或4；其中所述的C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代。
在其中一些實施方案中，其具有如式(IX)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；以及各n1獨立地為1、2、3或4；其中所述的C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代。
在其中一些實施方案中，其具有如式(X)所示的結構 其中，各R5a獨立地為H、氘、甲基、乙基、苄基、F、Cl、Br或I；各R14和R14a獨立地為甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基或叔丁基；以及
各R16和R16a獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、或叔丁氧基；其中所述的甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、苄基、叔丁氧基或叔丁基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代； 其中結構單元為以下子結構式： 、、或，其中Bn為苄基；A為以下基團： A’為以下基團： 其中R1、R2和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中R3、R4和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構 式：
在其中一些實施方案中，其具有如式(XI)所示的結構， 其中，各R5a獨立地為H、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br或I；i為1、2、3或4；各Q1和Q2獨立地為NR6、O、S、C(=O)或(CR7R7a)e；各e和f獨立地為0、1、2、3或4；Q4為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-；X1為O、NR6或CR7R7a；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；各R6、R7和R7a獨立地為H、氘、C1-4烷基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8環烷基；各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-4烷基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8環烷基；各R16和R16a獨立地為羥基、C1-4烷基氧基、C6-10芳基氧基、C2-10雜環基或C3-8環烷基；其中所述的C1-4烷基、C6-10芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基氧基 可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代；A為以下基團： 其中R1、R2和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中R3、R4和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
在另外一些實施方案中，其中，各R5a獨立地為H、氘、甲基、乙基、F、Cl、Br或I；各R7獨立地為H、氘、甲基、乙基、異丙基、苯基或環己基；各R14和R14a獨立地為甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、異丁基或叔丁基；以及 各R16和R16a獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、或叔丁氧基；其中所述的甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基或叔丁基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代。
在其中一些實施方案中，其具有如式(X’)所示的結構： 其中，R5a為H、氘、甲基、乙基、F、Cl、Br或I；各Q1或Q2獨立地為CH2、C(=O)、CF2、O、NR6或S；X6為O、S、NH或CH2；各R6獨立地為氫、氘、甲基、乙基、異丙基、苯基或環己基；各R14和R14a獨立地為甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、異丁基或叔丁基；以及 各R16和R16a獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、或叔丁氧基；其中所述的甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基或叔丁基可以任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、羥基、氰基的取代基所取代；A為以下基團： A’為以下基團： 其中結構單元為以下子結構式： 其中R1、R2和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中R3、R4和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
在其中一些實施方案中，包含以下其中之一的結構：
或它的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽。
本發明的化合物(在本文中，表述方式“式(I)化合物及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物和藥學上可接受的鹽及前藥”可以統稱為“本發明的化合物”)，可以用於生產醫藥產品治療急慢性HCV感染，包括那些本發明所描述的。進一步地，本發明的化合物可以用於生產抗HCV的製品。由此，本發明的化合物可以用於生產一種醫藥品用來減輕、阻止、控制或治療HCV所介導的病症，特別是HCV NS5A蛋白介導的 疾病。由此，本發明的化合物可以用作藥物組合物的活性成分，該藥物組合物可以包括式(I)所代表的化合物，還可以進一步包含至少一種藥學上可接受的載體、輔劑或稀釋劑。
具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”的含義是，所採用的物質或組合物必須是適合化學或毒理上與組成製劑的其他組分和用於治療的哺乳動物匹配的。本領域技術人員可以根據所採用其他組分和所用於治療的物件例如人，來具體選擇“藥學上可以接受的”的物質或組合物。
本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化式(I)所示化合物的中間體或式(I)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。
如果本發明的化合物是鹼性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸或者有機酸。其中，無機酸的例子包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。有機酸的例子包括但不限於乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸、乙磺酸，等等。
如果本發明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法製備得到，如，使用無機堿或有機堿，如氨(伯氨、仲氨、叔氨)，鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但並不限於，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和環狀氨，如呱啶，嗎啉和呱嗪等，和從鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰得到無機鹽。
本發明化合物的組合物，製劑和給藥
所述藥物組合物包含任何一種本發明的化合物。該藥物組合物還可以進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。所述藥物組合物可以用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特別地，其對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
所述藥物組合物進一步包含抗HCV的藥物。所述抗HCV的藥物可以為任何已知的不同於本發明化合物的其他用於抗HCV的藥物。例如，可以為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、三氮唑核苷、巴維昔單抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韋(boceprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、埃羅替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、ABT-450、danoprevir、sovaprevir、MK-5172、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ABT-267、EDP239、PPI-668、GS-5816、samatasvir(IDX-719)、MK-8742、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、ciluprevir、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055或其組合。其中，所述干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ或其組合。所述藥物組合物，進一步包含至少一種HCV抑制劑，所述HCV抑制劑用於抑制HCV複製過程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一，其中所述HCV複製過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝、釋放的HCV的完整病毒週期；所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
當可用於治療時，治療有效量的本發明化合物，尤其是式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可作為未加工的化學藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本發明內容還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的本本發明化合物，尤其是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本文所使用的術語“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處(例如病毒負荷減少)的各活性組分 的總量。當使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術語僅指該成分。當組合應用時，該術語則是指不論組合，依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。本發明化合物，尤其是式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽如上所述。從與製劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據本發明內容的另一方面，還提供用於製備藥物製劑的方法，該方法包括將本發明化合物，尤其是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發明所使用的術語“藥學上可接受的”是指這樣的化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫學判斷的範圍內，適用於與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和併發症，並有效用於既定用途。
藥物製劑可呈單位劑型，每個單位劑量含有預定量的活性成分。本發明內容的化合物的劑量水準介於約0.01毫克/千克(mg/kg)體重/天和約250毫克/千克體重/天之間，較佳介於約0.05mg/kg體重/天和約100mg/kg體重/天之間，常常以單一療法用於預防或治療HCV介導的疾病。通常可按每天約1至約5次或者作為連續輸注給予本發明內容的藥物組合物。這類給藥法可用作長期或短期療法。與載體材料混合以製備單一劑型的活性成分的量將根據待治療的疾病、疾病的嚴重程度、給藥時間、給藥途徑、所用化合物的排泄速率、治療時間和患者年齡、性別、體重和情況而改變。較佳的單位劑型是含有本文上述活性成分的日劑量或分劑量或其適宜分數的單位劑型。可用顯然低於化合物最佳劑量的小劑量開始治療。此後，以較小的增量來加大劑量直到在這種情況下達到最佳效果。一般而言，最理想地給予化合物的濃度水準是通常可在抗病毒方面提供有效結果而又不至於引起任何有害或有毒的副作用。
當本發明內容的組合物包含本發明內容的化合物和一種或多種其他治療藥物或預防藥物的組合時，化合物和另外的藥物的劑量水準通常在單一療法方案中，占正常給藥劑量的約10-150%，更佳占正常給藥劑量的約10-80%。藥物製劑適於通過任何合適的途徑給藥，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或者真皮下注 射或輸注)途徑。可按藥劑學領域的任何已知方法製備這類製劑，例如通過將活性成分與載體或賦形劑混合。較佳口服給藥或注射給藥。
適於口服給藥的藥物製劑按獨立的單位提供，例如膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫製劑或起泡製劑(whip)；或水包油乳液劑或油包水乳液劑。
舉例來說，對於以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與藥學上可接受的口服無毒惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通過將化合物粉碎成合適的微細尺寸，並與被同樣粉碎的藥用載體(例如澱粉或甘露醇等可食用的糖類)混勻來製備散劑。還可存在矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
通過製備如上所述的粉狀混合物，並裝填到成形的明膠殼內，來製備膠囊劑。在裝填操作之前，可將助流劑和潤滑劑(例如膠態二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇)加到粉狀混合物中。還可加入當服下膠囊劑時將改進藥物可利用性的崩解劑或增溶劑(例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)。
此外需要或必需時，也可將合適的黏合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻到混合物中。合適的黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇等。用於這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但並不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。例如，通過製成粉狀混合物、製粒或預壓片，加入潤滑劑和崩解劑，壓製成片，從而製成片劑。將適當粉碎的化合物與如上述所述的稀釋劑或基料、任選與黏合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止劑(例如石蠟)、吸收加速劑(季鹽)和/或吸收劑(例如皂土、高嶺土或磷酸二鈣)混合，來製備粉狀混合物。可用黏合劑(例如糖漿、澱粉漿、阿拉伯膠漿(acadiamucilage)或纖維素材料或聚合材料溶液)潤濕後加壓過篩，將粉狀混合物製粒。製粒的一個替代方法是，可將粉狀混合物通過壓片機，結果是將形成不佳的團塊再擊碎製成顆粒。可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽，滑石粉或礦物油使顆粒潤滑以防止黏到壓片機的沖模上。然後將經潤滑的混合物壓製成片。本發明內容的化合 物還可與自由流動的惰性載體混合，無需通過製粒或預壓片步驟便可壓製成片。可提供透明或不透明的由蟲膠密封衣、糖衣或聚合材料衣和蠟質拋光衣(polish coating of wax)組成的保護性包衣材料。可將染料加到這些包衣材料中以區分不同的單位劑量。
口服液體製劑例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以劑量單位形式製備，從而給定量含有預定量的化合物。糖漿劑可通過將化合物溶於適當調味的水溶液中來製備，而酏劑可通過使用無毒溶媒來製備。還可加入增溶劑和乳化劑(例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑)等。
如果適當的話，可將用於口服給藥的劑量單位製劑微膠囊化。也可將製劑製成延時或持續釋放，例如通過包衣或包埋在聚合物、蠟等微粒材料中。
本發明化合物，尤其是式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽還可以脂質體遞藥系統給予，例如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體。脂質體可由多種磷脂(例如膽固醇、十八烷基胺或磷脂醯膽鹼)構成。
本發明化合物，尤其是式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽也可通過使用單克隆抗體作為單獨的載體(化合物分子與之偶聯)遞藥。化合物也可與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或被棕櫚醯殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，化合物可與一類生物可降解的聚合物偶聯，用於達到藥物的控釋，這類聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯共聚物或兩親性嵌段共聚物。
適於經皮給藥的藥物製劑可作為離散的貼劑(discrete patch)以在長時間內保持與接受者表皮密切接觸。例如，活性成分可由通過離子導入貼劑遞藥，通常可參見Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。
適於局部給藥的藥物製劑可製成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑、油製劑或透皮貼劑。
適於直腸給藥的藥物製劑可作為栓劑或作為灌腸劑提供。
適於經鼻給藥的藥物製劑(其中載體為固體)包括粒徑為例如20-500微米範圍的粗粉劑，通過以鼻吸方式給藥，即通過鼻通道從接近鼻子的粗粉劑容器中快速吸入。其中載體為液體、適於作為鼻腔噴霧劑或滴鼻劑給藥的合適製劑包括活性成分的水性溶液劑或油性溶液劑。
適於通過吸入給藥的藥物製劑包括微細粒子粉劑(dust)或細霧劑(mist)，可用不同類型計量的劑量壓縮氣溶膠、霧化吸入器、吹入器或其他事宜遞送氣溶膠噴霧劑的裝置中製備。
適於陰道給藥的藥物製劑可以陰道栓、陰道塞、乳膏劑、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑提供。
適於胃腸外給藥的藥物製劑包括水性和非水性無菌注射溶液劑及水性和非水性無菌混懸劑，水性和非水性無菌注射溶液劑可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使所述製劑與待接受者血液等滲的溶質，水性和非水性無菌混懸劑可包括懸浮劑和增稠劑。製劑可以單位劑量或多劑量容器提供，例如密封的安凱和小瓶，並可保存在冷凍乾燥(凍乾)條件下，只需在臨用前加入無菌液體載體，例如注射用水。臨用時配置的注射溶液劑和混懸劑可由無菌粉針劑、顆粒劑和片劑製備。
應當瞭解的是，除了以上特別提到的成分以外，製劑還包括與所述製劑類型有關的本領域常用的其它成分，例如適於口服給藥的這類製劑可包括矯味劑。
本發明化合物和藥物組合物的用途
在本發明提供了本發明的化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物可以用於抑制HCV複製過程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一。所述HCV複製過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝、釋放的HCV的完整病毒週期。所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；HCV進入、組裝和釋放，以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶 (IMPDH)。本發明所述任一化合物或藥物組合物可以用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特別地，其對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者給藥其他HCV藥物，由此，可以將本發明的化合物與其他抗HCV藥物進行聯合治療，其中所述抗HCV的藥物為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、三氮唑核苷、巴維昔單抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韋(boceprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、埃羅替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、ABT-450、danoprevir、sovaprevir、MK-5172、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ABT-267、EDP239、PPI-668、GS-5816、samatasvir(IDX-719)、MK-8742、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、ciluprevir、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055或其組合。其中所述干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ或其組合。
並且包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包含其他抗HCV藥物的給藥，其中，其他抗HCV藥物可以和本發明化合物或其藥物組合物聯合給藥，本發明化合物或藥物組合物作為單個劑型，或分開的化合物或藥物組合物作為多劑型的一部分。其他抗HCV藥物可以與本發明化合物同時給藥或不同時給藥。後者的情況，給藥可以錯開進行如6小時、12小時、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1個月或2個月進行。
本發明的化合物或藥學上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。根據本 發明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度，特殊的因素，給藥方式，等等。化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
一般合成過程
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDCl3、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doublet of doublets，兩個雙峰)、dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1311A四元泵和G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：
化合物純化是通過Agilent 1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價的，其中UV檢測在210nm和254nm處，Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，4μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：
目標化合物22可以通過合成方法1製備得到，其中，X5為F、Cl、Br、I等離去基團，並且，各Y2、w、R5a、f、Y4’、Y1、Y4、R6a、R14、R14a、R16和R16a具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物1在堿的作用下環合得到化合物2，化合物2在還原劑的作用下得到化合物3，化合物3與NIS反應得到化合物4，化合物4脫甲基得到化合物5，化合物5在堿及三氟甲磺酸酐的作用下得到化合物6。化合物7與化合物8縮合得到化合物9，隨後在醋酸銨體系中加熱環合得到化合物10，化合物10脫保護得到化合物11，並進一步與氨基酸縮合得到化合物12，化合物12在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物13，化合物13與化合物6在鈀催化下發生偶聯反應得到化合物14。化合物15在堿的作用下反應得到化合物16，隨後在CDI，氨水的條件體系中反應得到化合物17，化合物17與化合物18縮合得到化合物19，化合物19在堿的作用下環合得到化合物20，化合物20在鈀催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物21，化合物21與化合物14在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物22。
合成方法2
目標化合物30可以通過合成方法2製備得到，其中，X5為F、Cl、Br、I等離去基團，並且，各Y2、w、R5a、f、Y4’、Y1、Y4、R6a、R14、R14a、R16和R16a具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物23在CDI/MgCl2作用下與丙二酸單乙酯鉀鹽反應得到化合物24，化合物24在酸的體系中與化合物25反應得到化合物26，化合物26脫保護得到化合物27，並進一步與氨基酸縮合化合物28，化合物28在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物29，化合物29與化合物14在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物30。
合成方法3
目標化合物43可以通過合成方法3製備得到，其中，X5為F、Cl、Br、I等離去基團，並且各Y2、w、R5a、f、Y4’、Y1、Y4、R6a、R9、R9a、R14、R14a、R16和R16a具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物31在堿的作用下與丙二酸二乙酯反應得到化合物32，化合物32在LiCl與水作用下得到化合物33，化合物33在堿的作用下發生烷基化反應得到化合物34，化合物34在堿的作用下得到化合物35，化合物35在堿/DPPA的作用下得到化合物36，化合物36與化合物23縮合得到化合物37，化合物37發生還原反應得到化合物38，化合物38在醋酸體系中環化得到化合物39，化合物39脫保護得到化合物40，化合物40與氨基酸縮合得到化合物41，化合物41進一步在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物42，化合物42與化合物14在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物43。
合成方法4
目標化合物53可以通過合成方法4製備得到，其中，X5為F、Cl、Br、I等離去基團，並且，各w、Y4’、Y4、Y1、Y2、R5a、R6a、f、R14、R14a、R16和R16a具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物44在亞硫酸鈉的作用下反應得到化合物45，隨後在二氯亞碸，氨水的反應體系中得到化合物46，化合物46在HI的作用下反應得到化合物47，化合物47與化合物48在堿的作用下反應得到化合物49，化合物49脫保護得到化合物50，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物51，化合物51在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物52，化合物52與化合物14在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物53。
合成方法5
化合物64可以通過合成方法5製備得到，其中，各Y4、Y4’、w、R5a、f、Y2、R14、R14a、R16和R16a具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物7在硼烷的作用下發生還原反應得到化合物54，隨後在戴斯-馬丁的氧化下得到化合物55，化合物55在氨水與乙二醛的作用下環合得到化合物56，化合物56在NIS的作用下上碘得到化合物57，化合物57在亞硫酸鈉的作用下脫去一個碘得到化合物58，化合物58脫保護得到化合物59，並進一步與氨基酸縮合得到化合物60，化合物60在鈀催化下與TMSA反應得到化合物61，化合物61在堿的催化下脫掉TMS得到化合物62，化合物62與化合物63在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物64。
合成方法6
化合物70可以通過合成方法6製備得到。其中，X5為F、Cl、Br、I等離去基團，並且，各Y4、Y4’、w、R5a、R6a、f、Y1、R14、R14a、R16和R16a具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如Boc、Fmoc、Cbz等。化合物65在酸的作用下與化合物66反應得到化合物67。化合物67與化合物13在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物68，化合物68進一步在鈀的催化下與化合物69進行偶聯反應得到目標化合物70。
合成方法7
化合物73可以通過合成方法7製備得到。其中，各Y4、Y4’、Y2、w、R5a、f、R14、R14a、R16和R16a具有如本發明所述的含義。化合物63在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物71，化合物71與化合物72在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物73。
化合物79可以通過合成方法8製備得到。其中，並且，各Y4、Y4’、X2、Y2、w、R5a、f、R14、R14a、R16和R16a具有如本發明所述的含義。化合物63在鈀的催化下與化合物74發生偶聯反應得到化合物75，化合物75在堿及三氟甲磺酸酐的作用下得到化合物76，化合物76在鈀的催化下與聯硼酸頻那 醇酯反應得到化合物77，化合物77與化合物78在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物79。
化合物89可以通過合成方法9製備得到。其中，X5為F、Cl、Br、I等離去基團，並且，各Y4、Y4’、Y2、Y1、w、R5a、R6a、f、R14、R14a、R16和R16a具有如本發明所述的含義。化合物80發生溴取代反應得到化合物81，化合物81在丙二酸二乙酯和堿的反應體系中得到化合物82，化合物82在NaCl體系中發生反應得到化合物83，化合物83在堿的作用下水解得到化合物84，化合物84在三氯化鋁和醯氯的作用下得到化合物85，化合物85在堿的作用下環合得到化合物86，化合物86在還原劑的作用下得到化合物87，化合物87在鈀的催化下與化合物13發生偶聯反應得到化合物88，化合物88與化合物52在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物89。
實施例
實施例1
合成路線：
步驟1)化合物1-2的合成
將三氯化鋁(90g，676mmol)以及氯化鈉(25.0g，432mmol)置於反應瓶中，升溫至150℃，待混合物呈熔融狀後，緩慢加入化合物1-1(20g, 135mmol)，加完後，升溫至200℃，恒溫反應1.0小時。反應完全後，冷卻，將反應液倒入冰水(500mL)中，過濾後得到灰色固體，用甲醇打漿得到產物19.0g，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：149.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.41-7.38(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.80-6.79,6.78-6.77(d,d,1H,J=4.0Hz),5.46(br,1H),3.06-3.03(m,2H),2.69-2.66(m,2H)ppm。
步驟2)化合物1-3的合成
將化合物1-2(5.0g,33.7mmol)與K2CO3(23.4g,168.5mmol)懸浮於丙酮(50mL)中，加入碘甲烷(3.15mL,50.55mmol)後，60℃反應5.0小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入水(150mL)和EtOAc(150mL)，充分混合，矽藻土過濾，水相用EtOAc(150mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到黃色固體2.5g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：163.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.51-7.48(m,1H),7.30-7.26(m,1H),6.91-6.87(m,1H),3.90(s,3H),3.08-3.05(m,2H),2.70-2.67(m,2H)ppm。
步驟3)化合物1-4的合成
0℃下，將4-甲氧基-1-茚酮(2.0g,12.34mmol)和1,4-二溴丁烷(3.2g,14.96mmol)的甲苯溶液(20mL)緩慢滴至叔丁醇鉀(3.5g,31.19mmol)與甲苯(40mL)的混懸液中，加完後，90℃反應5.0小時。反應完全後，加入冰水(100mL)淬滅反應，水層用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/DCM(v/v)=3/1)得到黃色漿狀物2.0g，產率：75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：217.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.31(m,2H),7.03-7.01(m,1H),3.89(s,3H),2.94(s,2H),2.01-1.90(m,4H),1.81-1.76(m,2H),1.62-1.56(m,2H)ppm。
步驟4)化合物1-5的合成
將三乙基矽烷(7.4mL,46.33mmol)加入到化合物1-4(2.0g,9.25mmol)中，0℃下，滴入三氟乙酸(20mL,26.93mmol)，加完後，40℃反 應24小時。反應完全後，除去三氟乙酸，剩餘物用DCM(100mL)溶解，分別用碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/DCM(v/v)=15/1)得到無色油狀物1.59g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：203.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.13-7.10(m,1H),6.81-6.80(m,1H),6.67-6.65(m,1H),3.83(s,1H),2.85(s,2H),2.80(s,2H),1.72-1.57(m,8H)ppm。
步驟5)化合物1-6的合成
將化合物1-5(14.1g,69.8mmol)和NIS(17.2g,76.8mmol)溶於乙腈(200mL)中，0℃下，滴入三氟乙酸(0.5mL,6.98mmol)，滴畢，45℃反應過夜。反應完全後，濃縮反應液，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，分別用飽和亞硫酸鈉溶液(50mL×2)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/DCM(v/v)=20/1)得到產物19.7g，產率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：329.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45(d,1H),6.43(d,1H),3.77(s,3H),2.90(s,2H),2.81(s,2H),1.73-1.69(m,4H),1.63-1.59(m,4H)ppm。
步驟6)化合物1-7的合成
-78℃下，將BBr3(74.7g,298.8mmol)緩慢滴入化合物1-6(19.6g,59.7mmol)的DCM(15mL)液中，滴畢，恒溫攪拌10分鐘後，室溫反應1.0小時。反應完全後，將反應液滴入冰水(100mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/DCM(v/v)=20/1)得到產物17.25g，產率：92%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：315.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36(d,1H),6.41(d,1H),4.91(s,1H),2.89(s,2H),2.82(s,2H),1.73-1.69(m,4H),1.67-1.63(m,4H)ppm。
步驟7)化合物1-8的合成
將化合物1-7(5.0g,15.92mmol)溶於DCM(50mL)中，0℃下，緩慢加入吡啶(6.5mL,79.62mmol)，攪拌10分鐘後，再加入Tf2O(8mL,47.77mmol)，加完後，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(100mL)淬滅反應，水層用DCM(60mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到淡黃色油狀液體5.98g，產率：84.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.57(d,1H),6.79(d,1H),3.07(s,2H),2.88(s,2H),1.75-1.72(m,4H),1.65-1.63(m,4H)ppm。
步驟8)化合物1-10的合成
將化合物1-9(25.0g,125.6mmol)，NBS(24.5g,138.2mmol)與p-TSA(3.4g,20.9mmol)加入到反應瓶中，氮氣保護下升溫至100℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入DCM(200mL)稀釋反應液，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=15/1)得到產物25.0g，產率：72%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：276.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,1H),7.78(d,1H),4.93(s,2H)ppm。
步驟9)化合物1-11的合成
將化合物1-10(30.0g,107.9mmol)以及化合物1-10-2(25.6g,118.7mmol)溶於DCM(250mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(21.4mL,129.5mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，用冰水(100mL)淬滅反應，水層用EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到產物40g，產率：91%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：412.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)ppm。
步驟10)化合物1-12的合成
將化合物1-11(15.0g,36.4mmol)以及化合物醋酸胺(42.0g,54.6mmol)溶於二甲苯(150mL)中，120℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=4/1)得到白色固體12.1g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：392.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.21-7.20(m, 1H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)ppm。
步驟11)化合物1-13的合成
將化合物1-12(10.0g,25.5mmol)溶於EtOAc(50mL)中，再加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(60mL,4M)後，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液後，加入EtOAc(30mL)攪拌打漿後過濾得到淡黃色固體8.0g，產率：86.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：292.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.76-7.73(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.50-5.22(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H)ppm。
步驟12)化合物1-14的合成
將化合物1-13(7.03g,19.26mmol)，化合物1-13-2(5.06g,28.88mmol)和EDCI(5.56g,28.88mmol)溶於DCM(100mL)，0℃下，緩慢滴入DIPEA(21mL,127mmol)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入水(100mL)，用DCM(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到7.6g固體，產率：88%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：450.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(s,1H),2.34-2.22(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)ppm。
步驟13)化合物1-15的合成
將化合物1-14(5.0g,11.13mmol)，化合物1-14-2(4.3g,16.7mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.91g,1.11mmol)和KOAc(3.30g,33.4mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(50mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(200mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(100mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到米黃色固體3.95g，產率：71.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(s,1H),2.34-2.22(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.45-1.32(m,12H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)ppm。
步驟14)化合物1-16的合成
將化合物1-8(3.56g,7.98mmol)，化合物1-15(3.3g,6.65mmol)，Pd(PPh3)4(0.77g,0.79mmol)和碳酸鉀(2.77g,19.9mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(50mL)和純水(10mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，除去DME，剩餘物加入EtOAc(150mL)溶解，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)分離提純得到米黃色固體3.66g，產率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,1H),5.41-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.69(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.20-3.01(m,1H),2.99(s,2H),2.95(s,2H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.78-1.52(m,8H),0.88-0.86(m,6H)ppm。
步驟15)化合物1-18的合成
將化合物1-17(2.1g,9.17mmol)溶於THF(20mL)中，加入NaOH的水溶液(2.1g,20mL)，60℃反應過夜。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(50mL)溶解，分別用水(50mL×3)萃取，合併水相，並用鹽酸(1M)調pH至4，有固體析出，過濾得到淡黃色固體1.4g，產率：72%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：217[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(d,1H,J=8.0Hz),6.96(d,1H,J=1.6Hz),6.64(dd,1H,J=8.0Hz,2.0Hz)ppm。
步驟16)化合物1-19的合成
將化合物1-18(1.51g,7.00mmol)溶於無水THF(5mL)中，加入CDI(0.83g,5.12mmol)，加完後，室溫反應液2.0小時後，降溫至0℃，緩慢滴入氨水(20mL)，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，除去THF，剩餘物用乙酸乙酯(100mL)溶解，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後 得到淡黃色固體1.2g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：217.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(s,1H),7.45(d,1H,J=8.0Hz),7.15(s,1H),6.89(d,1H,J=2.0Hz),6.79(s,1H),6.61(dd,1H,J=8.0Hz,2.0Hz)ppm。
步驟17)化合物1-20的合成
將化合物1-19(1.5g,7.00mmol)，化合物1-19-2(2.85g,10.47mmol)以及EDCI(2.67g,13.93mmol)懸浮於DCM(15mL)和THF(10mL)中，0℃氮氣保護下，緩慢滴入DIPEA(5.8mL,35mmol)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入EtOAc(100mL)溶解，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得無色透明漿狀物0.66g，產率：20%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：470.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.92(s,1H),8.63(s,1H),7.39(d,1H,J=8.0Hz),7.05(d,1H,J=8.0Hz),5.57(d,1H,J=8.0Hz),4.52-4.49(m,1H),4.40-4.36(m,1H),3.89-3.86(m,2H),3.68(s,3H),2.24-2.15(m,2H),2.09-2.00(m,2H),1.09(d,3H,J=6.0Hz),0.97(d,3H,J=6.0Hz)ppm。
步驟18)化合物1-21的合成
將化合物1-20(0.6g,1.28mmol)溶於THF(10mL)中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰的水溶液(0.27g,6mL)，滴畢，室溫反應5.0小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(50mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到白色固體0.55g，產率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：452.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.31(s,1H),8.07(d,1H,J=8.0Hz),7.79(d,1H,J=2.0Hz),7.53(dd,1H,J=8.0Hz,2.0Hz),5.78(d,1H,J=8.0Hz),5.10(dd,1H,J=8.0Hz,2.0Hz),4.33(t,1H,J=8.0Hz),4.14-4.09(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.66(s,3H),2.53-2.51(m,1H),2.31-2.29(m,1H),2.18-2.16(m,1H),2.04-1.79(m,2H),0.93(d,1H,J=2.0Hz)ppm。
步驟19)化合物1-22的合成
將化合物1-21(0.2g,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.04g, 0.049mmol)，無水醋酸鉀(0.11g,1.12mmol)以及化合物1-14-2(0.13g,0.51mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下注入DMF(5mL)，80℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(20mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到淡黃色固體0.16g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：499.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.08(s,1H),8.22(d,1H,J=8.0Hz),8.11(s,1H),7.83(d,1H,J=8.0Hz),5.71(d,1H,J=8.0Hz),5.17(d,1H,J=6.0Hz),4.35(t,1H,J=8.0Hz),4.15-4.10(m,1H),3.88-3.86(m,1H),3.67(s,3H),2.71-2.67(m,1H),2.34-2.32(m,1H),2.09-1.99(m,2H),2.04-1.37(s,12H),0.94-0.89(m,6H)ppm。
步驟20)化合物1-23的合成
將化合物1-22(0.12g,0.23mmol)，化合物1-16(0.12g,0.16mmol)，Pd(PPh3)4(30mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(60mg,0.44mmol)混合反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(3mL)和水(1mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/25)得到淡黃色固體74.7mg，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：911.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.21(s,1H),10.46(s,1H),8.28(s,1H),7.83(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.46(s,2H),7.37-7.33(m,2H),5.70-5.60(m,2H),5.31-5.30(m,1H),5.21-5.20(m,1H),4.55-4.35(m,2H),3.95-3.86(m,3H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),2.98(s,4H),2.69-2.57(m,2H),2.35-2.01(m,8H),2.09-1.99(m,2H),0.92-0.84(m,12H)ppm。
實施例2
合成路線：
步驟1)化合物2-2的合成
將丙二酸單乙酯鉀鹽(3.55g,20.85mmol)溶於THF(25mL)中，一次性加入MgCl2(1.53g,16.4mmol)，加完後，70℃反應7.0小時後降至30℃反應過夜。將化合物2-1(4.0g,16.06mmol)的THF(10mL)液緩慢加入CDI(3.12g,19.25mmol)的THF(15mL)液中，加完後，30℃反應2.0小時後，將反應液滴入丙二酸單乙酯鉀鹽的混合體系中，滴畢，30℃反應過夜。反應完全後，20℃下，用鹽酸(4M)調節反應液pH值至中性後，濃縮反應液，剩餘物用EtOAc(50mL)溶解，分別用5%碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到產物4.6g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：320.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.19-7.18(m,5H),5.13-5.12(m,2H),4.23,4.21,4.19,4.18(s,s,s,s,2H),4.03-3.97(m,1H),3.59,3.58(s,s,2H),3.50-3.43(m,1H), 3.32-3.23(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.29-1.25(t,3H,J=8.0Hz)ppm。
步驟2)化合物2-3的合成
將化合物2-2(1.0g,3.13mmol)與冰乙酸(0.17mL,3.13mmol)溶於甲苯(10mL)中，室溫下，緩慢滴入4-溴苯胺(0.4g,2.35mmol)，滴畢，回流反應6.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物溶於Dowtherm A(5.0mL)中，加熱至235℃反應1.5小時。反應完全後，冷至室溫，分別加入乙醚(8mL)和庚烷(5mL)，有油狀物出現，傾去上層清液，剩餘物經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/EtOAc(v/v)=1/1)得到產物0.15g，產率：11%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：428.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13-8.12(m,1H),7.60,7.58(dd,dd,1H),7.45,7.43(dd,dd,1H),7.28-7.22(m,5H),6.58(t,1H),5.14-5.13(m,2H),4.98-4.94(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.43-3.36(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.09-1.83(m,3H)ppm。
步驟3)化合物2-4的合成
將催化量的Pd/C(0.2g)加入到化合物2-3(2.13g,5.0mmol)的EtOAc(40mL)溶液中，在10個大氣壓H2氛下，40℃反應5.0小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濾液濃縮後得到產物1.25g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：293.5[M+H]+。
步驟4)化合物2-5的合成
將化合物2-4(2.92g,10.0mmol)，化合物1-13-2(1.93g,11.0mmol)以及EDCI(2.10g,11.0mmol)溶於DCM(30mL)中，0℃下，緩慢加入DIPEA(6.6mL,39.9mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(100mL)稀釋反應液，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到產物2.69g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：450.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13-8.12(m,1H),7.60,7.58(dd,dd,1H),7.45,7.43(dd,dd,1H),6.64(m,1H),5.32,5.29(dd,dd,1H),5.18-5.13(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.63(s,3H),3.56-3.49(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.93-1.62(m,4H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟5)化合物2-6的合成
將化合物2-5(0.45g,0.91mmol)，化合物1-14-2(0.46g,1.82mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(71.0mg,0.09mmol)以及KOAc(0.27g,2.73mmol)懸浮於DMF(5mL)中，氮氣保護下90℃反應3.0小時。反應完全後，加入EtOAc(60mL)稀釋反應液，矽藻土過濾。濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到產物0.38g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：498.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48-8.47(m,1H),8.00,7.99(dd,dd,1H),7.47,7.45(dd,dd,1H),6.76(m,1H),5.32,5.29(dd,dd,1H),5.18-5.13(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.63(s,3H),3.56-3.50(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.93-1.62(m,4H),1.23,1.20(m,m,12H),0.97,0.96(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟6)化合物2-7的合成
將化合物2-6(0.30g,0.61mmol)，化合物1-16(0.42g,0.61mmol)Pd(PPh3)4(35.3mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(0.25g,1.83mmol)懸浮於DME(5mL)與水(1mL)中，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：EtOAc)得到產物0.31g，產率：56%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：455.8[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(m,1H),7.72-7.71(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.62(dd,1H),7.60-7.56(m,4H),7.52-7.49(m,2H),7.00-6.99(m,1H),5.32,5.29(dd,dd,2H),5.23-5.19(m,1H),5.18-5.13(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,6H),3.56-3.50(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.30-1.35(m,18H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例3
合成路線：
步驟1)化合物3-2的合成
將NaH(60%,3.13g,78mmol)懸浮於DMSO(100mL)中，緩慢滴入丙二酸二乙酯(12.54g,78mmol)，滴畢，100℃反應40分鐘後降至室溫反應。加入化合物3-1(10.0g,35.60mmol)，加畢，室溫反應30分鐘後，100℃反應1.0小時。反應完全後，用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，加入EtOAc(150mL)，分出有機相，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到產物11.0g，產率：86%。直接用於下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36-8.35(m,1H),7.73,7.70(dd,dd,1H),7.60,7.58(t,t,1H),5.24-5.23(m,1H),4.32-4.26(m,4H),1.29-1.25(t,6H,J=8.0Hz)ppm。
步驟2)化合物3-3的合成
將化合物3-2(11.0g,30.64mmol)溶於DMSO(100mL)中，室溫下，緩慢加入LiCl(3.0g,70mmol)和水(0.64g,35.6mmol)，加完後，100℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(200mL)稀釋反應液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=50/1)得到產物8.0g，產率：91%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：287.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(m,1H),7.77,7.75(m,m,1H),7.22,7.20(m,m,1H),4.50(m,2H),4.42-4.36(m,2H),1.42-1.38(t,3H,J=8.0Hz)ppm。
步驟3)化合物3-4的合成
將化合物3-3(8.0g,27.8mmol)懸浮於DMF(90mL)中，室溫下，分批加入NaH(60%,3.75g,93mmol)，反應15分鐘後，緩慢滴入CH3I(22.2g,156mmol)，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，將反應液到入冰水(200mL)和EtOAc(200mL)混合液中，分出有機相，分別用水(200mL×3)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=200/1)得到產物7.0g，產率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.11-8.10(m,1H),7.58(m,2H),4.08-3.94(m,2H),1.62(s,6H),1.08-1.04(t,3H,J=8.0Hz)ppm。
步驟4)化合物3-5的合成
將化合物3-4(7.0g,22.1mmol)溶於MeOH(80mL)和THF(40mL)中，加入KOH(2M,80mL,160mmol)，加完後，80℃反應5.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入水(50mL)，用甲基叔丁基醚(50mL)洗滌。分出水相，用鹽酸(6M)調節pH值至2後，用EtOAc(50mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到產物5.0g，產率：79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.15(m,1H),7.65,7.62(d,d,1H),7.59,7.57(d,d,1H),1.64(s,6H)ppm。
步驟5)化合物3-6的合成
將化合物3-5(8.8g,30.5mmol)溶於DCM(200mL)中，氮氣保護下，緩慢滴入三乙胺(4.01g,39.6mmol)，室溫反應15分鐘後，慢慢滴入疊氮磷酸二苯酯(11.0g,40.0mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時後，濃縮反應液，剩餘物加入甲苯(200mL)溶解，回流反應2.0小時。冷至室溫，加入鹽酸(6M,100mL)後，回流3.0小時。反應完全後，濃縮反應液，加入冰水(100mL)，用NaOH水溶液(5M)調至鹼性，水層用EtOAc(150mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到產物7.1g，產率：89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.90-7.89(m,1H),7.57,7.54(d,d,1H),7.46,7.44(d,d,1H),1.84(brs,2H),1.58(s,6H)ppm。
步驟6)化合物3-7的合成
將化合物1-10-2(6.42g,29.8mmol)溶於DCM(150mL)中，分別加入HATU(20.6g,54.2mmol)和三乙胺(8.22g,81.4mmol)，室溫攪拌15分鐘後，加入化合物3-6(7.1g,27.4mmol)，加完後，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入水(150mL)，分出有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到產物8.97g，產率：72%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：456.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08-8.07(m,1H),7.65(m,2H),6.40(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.28-2.09(m,2H),1.93-1.72(m,2H),1.68(d,6H),1.40(s,9H)ppm。
步驟7)化合物3-8的合成
將化合物3-7(8.9g,19.5mmol)溶於MeOH(50mL)中，加入Pt/C(1.0g)，加完後，20個大氣壓H2氛下室溫反應過夜。反應完全後，過濾，濾液濃縮後得到產物8.29g，產率：100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.07,7.05(dd,dd,1H),7.04,7.02(dd,dd,1H),6.77(q,1H),6.40(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.98(brs,2H),3.52-3.46(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.28-2.09(m,2H),1.93-1.73(m,2H),1.69(d,6H),1.40(s,9H)ppm。
步驟8)化合物3-9的合成
將化合物3-8(8.29g,19.5mmol)溶於冰乙酸(100mL)中，50℃反應1.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=7/1)得到產物1.5g，產率：19%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：408.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30-7.29,7.27-7.26(d,d,1H),7.24-7.22(m,1H),6.84,6.81(d,d,1H),5.14(brs,1H),4.81-4.77(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.65-1.64(m,3H),1.62-1.61(m,3H),1.42(s,9H)ppm。
步驟9)化合物3-10的合成
將化合物3-9(1.5g,3.68mmol)溶於EtOAc(15mL)中，緩慢滴入氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL,4M)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(10mL)打漿後，過濾得到淡黃色粉末狀固體1.02g，產率：90%。無需進一步純化，直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：308.5[M+H]+。
步驟10)化合物3-11的合成
將化合物3-10(3.07g,10.0mmol)，化合物1-13-2(1.93g,11.0mmol)以及EDCI(2.10g,11.0mmol)溶於DCM(30mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(6.6mL,39.9mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(50mL)稀釋反應液，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到產物3.94g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：465.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30-7.29,7.27-7.26(d,d,1H),7.24-7.22(m,1H),6.84,6.81(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.14(brs,1H),4.65-4.61(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.63(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.65-1.64(m,3H),1.62-1.61(m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟11)化合物3-12的合成
將化合物3-11(0.42g,0.91mmol)，化合物1-14-2(0.46g,1.82 mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(71.0mg,0.09mmol)以及KOAc(0.27g,2.73mmol)懸浮於DMF(5mL)中，氮氣保護下90℃反應3.0小時。反應完全後，加入EtOAc(60mL)稀釋反應液，矽藻土過濾。濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到產物0.37g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：513.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.67,7.65(d,d,1H),7.48-7.47(m,1H),7.26,7.24(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.14(brs,1H),4.65-4.61(m,1H),4.33-4.28(m,1H),3.63(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.65-1.64(m,3H),1.62-1.61(m,3H),1.25-1.24(q,6H),1.22-1.21(q,6H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟12)化合物3-13的合成
將化合物3-12(0.31g,0.61mmol)，化合物1-16(0.42g,0.61mmol)，Pd(PPh3)4(35.26mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(0.25g,1.83mmol)懸浮於DME(5mL)與水(1mL)中，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/EtOAc=50/1)得到米黃色固體產物0.34g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：463.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.69(brs,2H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.47(m,4H),7.40-7.38(dd,dd,1H),7.37-7.35(d,d,1H),7.19,7.17(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.23-5.19(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.41-4.28(m,2H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,6H),3.60-3.54(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.04-3.00(m,2H),2.92-2.88(m,2H),2.40-2.32(m,1H),2.30-1.92(m,7H),1.90-1.82(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.69-1.51(m,12H),1.46-1.35(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例4
合成路線：
步驟1)化合物4-2的合成
將化合物4-1(5.0g,69mmol)溶於THF(50mL)中，分別加入化合物4-1-2(8.34g,69mmol)和Ti(OEt)4(20mL)，加完後，50℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加水(200mL)淬滅反應，過濾，濾液用DCM(50mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮反應液後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM)得到產物5.55g，產率：46%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.39(s,4H),1.31(s,9H)ppm。
步驟2)化合物4-3的合成
將化合物4-2-2(3.0g,9.18mmol)溶於THF(20mL)中，氮 氣保護-78℃下，緩慢滴n-BuLi(4.4mL,2.5mol/L)，恒溫反應15分鐘後，用注射器慢慢滴入化合物4-2(1.92g,11mmol)，滴畢，恒溫反應30分鐘後升至室溫反應5.0小時。反應完全後，將反應液倒入冰水(50mL)中，水層用DCM(20mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/1)得到產物1.3g，產率：38%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：378.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14-8.13(m,1H),7.69,7.67(d,d,1H),7.43,7.41(d,d,1H),4.45(brs,1H),4.36,4.35(brs,brs,2H),4.15,4.13(brs,brs,2H),1.21(s,9H)ppm。
步驟3)化合物4-4的合成
將化合物4-3(1.3g,3.45mmol)溶於MeOH(10mL)中，緩慢滴入氯化氫的二氧六環(4M,10mL)溶液，滴畢，室溫反應30分鐘後，濃縮反應液。剩餘物溶於DCM(10mL)中，分別加入化合物1-10-2(0.84g,3.94mmol)，HATU(1.49g,3.94mmol)和三乙胺(0.66g,6.56mmol)，加完後，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入水(20mL)淬滅反應，水層用DCM(20mL×2)萃取。分出有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到產物(a)1.27g。將化合物a(1.0g,2.1mmol)溶於MeOH/H2O(20mL,v/v=1/1)中，分別加入鐵粉(0.35g,6.3mmol)和NH4Cl(0.55g,10.5mmol)，加完後，回流反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，濃縮反應液，剩餘物加入水(10mL)，水層用DCM(10mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後，剩餘物用HOAc(20mL)溶解後，80℃反應30分鐘。反應完全後，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到產物0.96g，產率：66%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：422.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40,7.37(d,d,1H),7.19(q,1H),6.91,6.88(d,d,1H),5.14(brs,1H),4.82-4.78(m,1H),4.45-4.39(m,2H),4.23-4.18(m,2H),3.62-3.55(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.11-2.01(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.43(s,9H)ppm。
步驟4)化合物4-5的合成
將化合物4-4(0.49g,1.16mmol)溶於EtOAc(5mL)中，緩 慢滴入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4M)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(10mL)洗滌後，過濾得到淡黃色粉末狀固體0.36g，產率：95%。無需進一步純化，直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：322.5[M+H]+。
步驟5)化合物4-6的合成
將化合物4-5(1.6g,5.0mmol)，化合物1-13-2(0.97g,5.5mmol)以及EDCI(1.05g,5.5mmol)溶於DCM(15mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(3.3mL,19.95mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(50mL)稀釋反應液，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到產物1.91g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：479.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40,7.37(d,d,1H),7.19(q,1H),6.91,6.88(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.14(brs,1H),4.89-4.85(m,1H),4.45-4.39(m,2H),4.33-4.28(m,1H),4.23-4.18(m,2H),3.63(s,3H),3.62-3.56(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.99-1.83(m,2H),1.81-1.71(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟6)化合物4-7的合成
將化合物4-6(2.39g,5.0mmol)，化合物1-14-2(1.52g,6.0mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.41g,0.5mmol)以及KOAc(1.23g,12.5mmol)懸浮於DMF(10mL)中，氮氣保護下90℃反應3.0小時。反應完全後，加入EtOAc(150mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(60mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到產物2.1g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：527.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.73,7.71(d,d,1H),7.36,7.34(d,d,1H),7.21(m,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.14(brs,1H),4.89-4.85(m,1H),4.44-4.39(m,2H),4.33-4.28(m,1H),4.23-4.18(m,2H),3.63(s,3H),3.62-3.56(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.99-1.83(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.25-1.24(m,6H),1.22-1.21(m,6H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H) ppm。
步驟7)化合物4-8的合成
將化合物4-7(0.32g,0.61mmol)，化合物1-16(0.42g,0.61mmol)Pd(PPh3)4(35.3mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(0.25g,1.83mmol)懸浮於DME(5mL)與水(1mL)中，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：EtOAc)得到產物0.34g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：470.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.69(brs,2H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.48(m,3H),7.41-7.38(m,2H),7.37,7.35(dd,dd,1H),7.29,7.27(dd,dd,1H),5.32,5.30(d,d,2H),5.23-5.19(m,1H),4.89-4.85(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.31-4.28(m,3H),4.15-4.09(m,2H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,6H),3.62-3.56(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.04-3.00(m,2H),2.92-2.88(m,2H),2.34-1.33(m,18H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例5
合成路線：
步驟1)化合物5-2的合成
將Na2SO3(7.16g,56.8mmol)的乙醇(100mL)與水(125mL)的混合液緩慢滴入化合物5-1(5.0g,22.7mmol)的EtOH(60mL)溶液中，滴畢，70℃反應15小時。反應完全後，冷至室溫，用鹽酸(2M)調pH值至2，濃縮後，加入飽和食鹽水(100mL)，回流至剩餘物全部溶解，加入水(10mL)，後將反應液冷卻至0℃，有固體析出。待固體析出完全後，過濾，得到化合物5-2(5.70g，產率：89%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：282.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(br,1H),8.31(m,1H),8.07(m,2H)ppm。
步驟2)化合物5-3的合成
將氯化亞碸(5.0mL)滴入到化合物5-2(3.0g,10.6mmol)和DMF(1滴)的甲苯(50mL)溶液中，滴畢，回流4.0小時。反應完全後，冷卻，濃縮，剩餘物用甲苯(4mL)溶解，降溫至-10℃，加入飽和氫氧化銨溶液(1.0mL)和THF(10mL)，恒溫反應2.0小時。反應完全後，用鹽酸(6M)調節pH值至4，分出有機層，乾燥後濃縮。剩餘泥漿狀物中加入PE(15mL)，有固體析出，過濾後得到化合物5-3(2.12g，產率：71.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：281.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18,8.17(d,d,1H),8.03,8.00(d,d,1H),7.84,7.81(d,d,1H),5.47(br,2H)ppm。
步驟3)化合物5-4的合成
將化合物5-3(2.12g,7.5mmol)溶於HI(25.0mL,57%的水溶液.)水溶液中，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷卻，反應液呈紫黑色，加入EtOAc(50mL)稀釋，分別用硫代亞硫酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經高效液相色譜(流動相：CH3CN/H2O=22/78-52/48(含0.01% NH3．H2O緩衝液))分離得到產物1.86g，產率：98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：251.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.62-7.60(m,1H),7.18-7.15(m,2H),4.85(brs,4H)ppm。
步驟4)化合物5-5的合成
將三乙胺(4.05mL,29.6mmol)緩慢滴入化合物5-4(1.86g,7.4mmol)的丙酮(20mL)溶液中。0℃下，加入化合物5-4-2(1.28g,4.8mmol)，恒溫反應5.0小時。反應完全後，加入水(10mL)稀釋反應液，用鹽酸(2M)調節pH值至4，有固體析出，過濾後得到固體產物。將固體轉入反應瓶中，加入碳酸鉀(1.5g,10.87mmol)的水(10mL)溶液，回流2.0小時。反應完全後，用鹽酸(2M)調pH值至4，有固體析出，過濾後得到固體粗產品，用水洗滌。後經高效液相色譜分離(流動相：CH3CN/H2O=35/65-65/35(含0.75% CF3COOH緩衝液))得到產物1.0g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：464.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93,7.90(d,d,1H),7.77-7.76(m,1H),7.43,7.41(d,d,1H),7.28-7.22(m,5H),6.30(brs,1H),5.14-5.13(m,2H),4.86-4.80(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.50-3.43(m,1H),2.22-1.98(m,4H)ppm。
步驟5)化合物5-6的合成
將催化量的Pd/C(0.35g)加入到化合物5-5(3.73g,8.03mmol)的EtOAc(40mL)溶液中，在10個大氣壓H2氛下，40℃反應5.0小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物2.27g，產率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：330.5[M+H]+。
步驟6)化合物5-7的合成
將化合物5-6(3.29g,10.0mmol)，化合物1-13-2(1.93g,11.0mmol)以及EDCI(2.10g,11.0mmol)溶於DCM(30mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(6.6mL,39.9mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(50mL)稀釋反應液，分別用水(30mL×3)，氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到產物2.43g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：487.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93,7.90(d,d,1H),7.77-7.76(m,1H),7.43,7.41(d,d,1H),6.30(brs,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.08-5.04(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.63(s,3H),3.62-3.57(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.91-1.71(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟7)化合物5-8的合成
將化合物5-7(0.44g,0.91mmol)，化合物1-14-2(0.46g,1.82mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(71.0mg,0.09mmol)以及KOAc(0.27g,2.73mmol)溶於DMF(5mL)，氮氣保護下90℃反應3.0小時後，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，矽藻土過濾。濾液用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到產物0.43g，產率：88%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：535.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02(t,1H),7.80,7.78(d,d,1H),7.46,7.44(d,d,1H),6.30(brs,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.08-5.04(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.63(s,3H),3.62-3.57(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.91-1.71(m,2H),1.32,1.29(m,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟8)化合物5-9的合成
將化合物5-8(0.33g,0.61mmol)，化合物1-16(0.42g,0.61mmol)，Pd(PPh3)4(35.26mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(0.25g,1.83mmol)懸浮於DME(5mL)與水(1mL)中，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：EtOAc)得到產物0.38g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：474.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27(brs,2H),7.89(q,1H),7.75,7.73(d,d,1H),7.60-7.57(m,4H),7.52-7.48(m,3H),7.47,7.45(dd,dd,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.23-5.19(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.63(s,6H),3.60-3.57(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.97-2.94(m,2H),2.92-2.89(m,2H),2.38-1.35(m,18H),0.97,0.95(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例6
合成路線：
步驟1)化合物6-1的合成
將化合物1-22(0.64g,1.28mmol)，化合物1-8(0.27g,0.61mmol)，Pd(PPh3)4(35.26mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(0.25g,1.83mmol)懸浮於DME(5mL)與水(1mL)中，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：EtOAc)得到產物0.33g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：457.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.90(m,3H),7.83,7.81(d,d,1H),7.59,7.57(d, d,1H),7.55-7.50(m,2H),6.72-6.71(m,1H),6.08-6.05(d,d,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.21-5.15(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.30-4.25(m,2H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.42-3.34(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.91-2.87(m,2H),2.50-2.27(m,3H),2.15-2.02(m,5H),1.93-1.73(m,2H),1.69-149(m,6H),1.46-1.35(m,2H),1.02,1.00(m,m,6H),0.93,0.91(m,m,6H)ppm。
實施例7
合成路線：
步驟1)化合物7-1的合成
將化合物1-22(0.30g,0.61mmol)，化合物1-8(0.27g,0.61mmol)，Pd(PPh3)4(35.3mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(0.25g,1.83mmol)懸浮於DME(5mL)與水(1mL)中，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到產物0.34g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：691.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.90-7.89(m,1H),7.71,7.69(d,d,1H),7.64,7.62(d,d,1H),7.52,7.50(d,d,1H),7.29,7.27(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.21-5.15(m, 1H),4.30-4.25(m,1H),3.63(s,3H),3.51-3.43(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.91-2.87(m,2H),2.85-2.81(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.37-2.27(m,1H),2.11-1.98(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.74-1.42(m,8H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟2)化合物7-2的合成
將化合物1-10-2(10.0g,46.6mmol)溶於THF(100mL)中，0℃氮氣保護下，將硼烷(100mL,1M in THF)慢慢滴加到反應瓶中，滴畢，恒溫反應3小時。反應完全後，用甲醇(80mL)淬滅反應，反應液直接濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物7-2為無色油狀物7.04g，產率：75.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.99-3.87(br,1H),3.68-3.51(m,2H),3.48-3.39(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.45(s,9H)ppm。
步驟3)化合物7-3的合成
將化合物7-2(7.0g,34.8mmol)溶於DCM(250mL)中，0℃下，將戴斯-馬丁(20.7g,48.8mmol)氧化劑分批加入反應瓶中，加完後，室溫反應2小時。反應完全後，向反應液中加入水(250mL)，過濾，濾液分層後，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/2)得到化合物7-3為無色油狀物3.5g，產率：50.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.46(d,1H,J=2.8Hz),4.08-4.03(m,1H),3.51-3.42(m,2H),1.91-1.84(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.43(s,9H)ppm。
步驟4)化合物7-4的合成
將化合物7-3(3.5g,17.6mmol)和氨水(13mL)溶於甲醇(30mL)中，0℃下，將乙二醛(8mL,40%水溶液)慢慢滴入反應瓶中，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，直接濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/2)得到化合物7-4為白色固體2.0g，產率：47.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：238.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.96(s,1H),4.94(dd,1H,J=7.68,2.40Hz),3.38(t,2H,J=6.24Hz,),2.17-2.03(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.48(s,9H)ppm。
步驟5)化合物7-5的合成
將化合物7-4(2.0g,8.4mmol)溶於DCM(60mL)，0℃下，將N-碘代丁二醯亞胺(3.8g,16.8mmol)分批加入反應瓶中，繼續反應1.5小時。反應完全後，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物7-5為白色固體2.6g，產率：63.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：490.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.89(dd,1H,J=7.64,2.52Hz),3.36(t,2H),2.14-2.02(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.49(s,9H)ppm。
步驟6)化合物7-6的合成
將化合物7-5(1.6g,3.27mmol)懸浮於乙醇和水(v/v=3/7)混合液(50mL)中，將亞硫酸鈉(3.7g,29mmol)加入混合液中回流17小時。反應完全後，除去乙醇後，加入水(20mL)，水層用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/2)得到化合物7-6為白色固體1.0g，產率：84%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：364.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.04(d,1H,J=1.84Hz),4.89(dd,1H,J=7.72,2.56Hz),3.36(t,2H),2.18-2.03(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.47(s,9H)ppm。
步驟7)化合物7-7的合成
將氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4M)滴加到化合物7-6(1.50g,4.1mmol)的EtOAc(10mL)溶液中，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，過濾，得到固體1.2g，直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：264.1[M+H]+。
步驟8)化合物7-8的合成
將化合物7-7(1.2g,3.6mmol)，化合物1-13-2(0.69g,3.9mmol)和EDCI(0.75g,3.9mmol)懸浮於DCM(20mL)中，0℃下反應5分鐘後，緩慢滴入DIPEA(2.38mL,14.4mmol)，滴畢，室溫反應2.0小時。反應完全後，加入DCM(40mL)稀釋反應液，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/EtOH(v/v)=50/1)得到淡黃色泡沫固體1.31g，產率：86.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：421.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.35(s,1H),5.32,5.29(brs,brs,1H),5.20-5.15(m, 1H),4.41-4.37(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.63(s,3H),2.28-2.17(m,3H),2.11-1.96(m,2H),0.97-0.95(m,3H),0.91-0.89(m,3H)ppm。
步驟9)化合物7-9的合成
將化合物7-8(0.58g,1.38mmol)，PdCl2(PPh3)2(98mg,0.14mmol)，四正丁基碘化銨(1.53g,4.14mmol)以及CuI(78.0mg,0.41mmol)溶於DMF(5mL)中，氮氣保護下，緩慢加入三乙胺(2.0mL)，室溫攪拌10分鐘後，緩慢滴入TMSA(0.98mL,6.89mmol)，滴畢，70℃反應過夜。反應完全後，矽藻土過濾，濾液加入水(20mL)稀釋，水層用EtOAc(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/1)得到化合物7-9(0.3g，產率：55.8%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：391.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27(s,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.29-5.24(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.63(s,3H),2.31-1.93(m,5H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H),0.32(m,9H)ppm。
步驟10)化合物7-10的合成
將化合物7-9(0.34g,0.87mmol)以及K2CO3(0.60g,4.35mmol)溶於MeOH(2mL)和THF(2mL)的混合溶劑中，室溫反應6.0小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入水(10mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到產物0.23g，產率：82.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：319.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.27(s,1H),5.35-5.31(m,1.5H),5.30-5.29(d,0.5H,J=4.0Hz),4.41-4.36(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.63(s,3H),3.36(s,1H),2.31-1.93(m,5H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟11)化合物7-11的合成
將化合物7-1(0.27g,0.39mmol)，化合物7-10(0.14g,0.43mmol)，PdCl2(PPh3)2(14.1mg,0.02mmol)，CuI(33mg,0.172mmol)，PPh3(0.23g,0.86mmol)加入到反應瓶中，氮氣保護下，加入DMF(10mL)，緩慢滴入三乙胺(5.0mL)，滴畢，室溫攪拌10分鐘後，90℃反應5.0小時。反應完全後，矽藻土過濾，濾液中加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取， 合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=60/1)得到目標化合物7-11(0.2g，產率：58.7%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：859.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02-8.01(m,1H),7.64,7.62(d,d,1H),7.52,7.50(d,d,1H),7.48(s,1H),7.47,7.45(dd,dd,1H),7.30,7.28(dd,dd,1H),5.51-5.47(m,1H),5.32,5.30(d,d,2H),5.21-5.15(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.63(s,6H),3.51-3.43(m,1H),3.42-3.34(m,1H),3.15-3.11(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.31-1.83(m,9H),1.73-1.52(m,6H),1.48-1.37(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例8
合成路線：
步驟1)化合物8-1的合成
0℃下，將三乙胺(5.4mL)緩慢滴加到甲酸(3.7mL)中，再依次加入2,5-二甲氧基苯甲醛(2.0g,12mmol)與麥氏酸(1.73g,12mmol)後，100℃反應2.0小時。反應完全後，加入冰水(20mL)淬滅反應，再用鹽酸(2M)將溶液的pH值調至1，水層用EtOAc(25mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/1)得到白色固體2.1g，產率：83%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：211.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.78-6.70(m,6H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),2.91(t,2H,J=7.8Hz),2.65(t,2H,J=7.8Hz)ppm。
步驟2)化合物8-2的合成
將化合物8-1(4.68g,22.3mmol)與PPA(50.87g,24.8mL)置於反應瓶中，80℃反應4.0小時。反應完全後，加入冰水(250mL)，水層用乙酸乙酯萃取(100mL×5)，有機相分別用碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/1)得到淺黃色固體3.0g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：193.2[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.98(d,1H,J=8.7Hz),6.73(d,1H,J=8.7Hz),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.00-2.97(m,2H),2.68-2.65(m,2H)ppm。
步驟3)化合物8-3的合成
將t-BuOK(1.17g,10.41mmol)懸浮於甲苯(10mL)中，0℃ N2保護下，將化合物8-2(0.80g,4.16mmol)和1,5-二溴戊烷(0.62mL,4.58mmol)混合於甲苯(20mL)中，緩慢滴入上述反應瓶中，滴畢，110℃反應2.5小時。反應完全後，冷至室溫，向反應液中加入冰水(50mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=4/1)得到淡黃色固體0.63g，產率：58%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：261.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.98(d,1H,J=8.7Hz),6.73(d,1H,J=8.7Hz),3.89(s,3H),3.86(s,3H),2.88(s,2H),1.82-1.68(m,5H),1.51-1.26(m,5H)ppm。
步驟4)化合物8-4的合成
將化合物8-3(0.99g,3.8mmol)和三乙基矽烷(3.7mL,23mmol)混合於反應瓶中，0℃ N2保護下，緩慢滴入三氟乙酸(8.0mL)，滴畢，40℃反應7.0小時。反應完全後，除去三氟乙酸，剩餘物用EtOAc(50mL)溶解，分別用飽和碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=5/1)得到淡黃色油狀液體0.81g，產率：87%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：247.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.61(s,2H),3.79(s,6H),2.74(s,4H),1.58-1.40(m,10H)ppm。
步驟5)化合物8-5的合成
將化合物8-4(0.78g,3.17mmol)溶於DCM(20mL)中，-78℃下，緩慢滴入BBr3(1.20mL,12.67mmol)，滴畢，恒溫反應10分鐘後，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(50mL)淬滅反應，水層用DCM萃取(30mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=5/1)得到淡黃色油狀液體0.70g，產率：100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：219.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.49(s,2H),5.07-4.53(br,2H),2.68(s,4H),1.59-1.37(m,10H)ppm。
步驟6)化合物8-6的合成
將化合物8-5(0.69g,3.16mmol)溶於DCM(20mL)中，0℃下，緩慢滴入吡啶(2.03mL,25.29mmol)，攪拌10分鐘後，滴入Tf2O(3.19mL,19.97mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(20mL)淬滅反應，水層用DCM(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/DCM(v/v)=6/1)得到無色油狀液體1.11g，產率：73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.13(s,2H),2.92(s,4H),1.59-1.41(m,10H)ppm。
步驟7)化合物8-7的合成
將化合物8-6(3.84g,7.98mmol)，化合物1-15(3.3g,6.65mmol)，Pd(PPh3)4(0.77g,0.79mmol)和碳酸鉀(2.77g,19.9mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(50mL)和純水(10mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，除去DME，剩餘物加入EtOAc(150mL)溶解，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到米黃色固體3.5g，產率：75%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60-7.57(m,3H),7.48-7.45(m,2H),7.25,7.23(dd,dd,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.63(s,3H),2.82-2.78(m,2H),2.72-2.69(m,2H),2.30-1.92(m,5H),1.77-1.65(m,4H),1.57-1.49(m,4H),1.29-1.21(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟8)化合物8-9的合成
將化合物1-19(1.5g,7.0mmol)，化合物8-8(2.99g,10.47mmol)以及EDCI(2.67g,13.93mmol)懸浮於DCM(15mL)和THF(10mL)中，0℃氮氣保護下，緩慢滴入DIPEA(5.8mL,35mmol)，滴畢，室溫反應8小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入EtOAc(100mL)溶解，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑： PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到無色透明漿狀物0.84g，產率：25%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：483.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89-7.88(m,1H),7.54,7.52(dd,dd,1H),7.51,7.48(m,m,1H),6.39(s,2H),5.57-5.56,5.55-5.54(d,d,1H,J=4.0Hz),4.50-4.45(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.64(s,3H),3.57-3.50(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.17-2.03(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.84-1.65(m,2H),1.42-1.31(m,1H),1.12-0.99(m,1H),0.90-0.83(m,6H)ppm。
步驟9)化合物8-10的合成
將化合物8-9(0.62g,1.28mmol)溶於THF(10mL)中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰的水溶液(0.27g,6.0mL)，滴畢，室溫反應5.0小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(50mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到白色固體0.56g，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77-7.74(m,2H),7.72,7.70(d,d,1H),5.39,5.36(d,d,1H),5.02-4.97(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.63(s,3H),3.51-3.43(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.12-1.98(m,3H),1.94-1.84(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.25-1.12(m,1H),1.00-0.98(m,3H),0.92-0.88(m,3H)ppm。
步驟10)化合物8-11的合成
將化合物8-10(0.21g,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(40mg,0.049mmol)，無水醋酸鉀(0.11g,1.12mmol)以及化合物1-14-2(0.13g,0.51mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下注入DMF(5mL)，80℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(20mL)稀釋反應液，矽藻土過濾。濾液分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到淡黃色固體182mg，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：513.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13,8.11(d,d,1H),7.80(m,1H),7.47,7.45(d,d,1H),5.39,5.36(d,d,1H),5.03-4.97(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.63(s,3H),3.51-3.43(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.12-1.98(m,3H),1.96-1.83(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.32(q,6H),1.29(q,6H),1.25-1.12(m,1H), 1.00-0.98(m,3H),0.92-0.88(m,3H)ppm。
步驟11)化合物8-12的合成
將化合物8-11(0.12g,0.23mmol)，化合物8-7(0.12g,0.16mmol)，Pd(PPh3)4(30mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(60mg,0.44mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(3mL)和水(1mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/25)得到淡黃色固體76.9mg，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：470.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(m,1H),7.72-7.71,7.70-7.69(d,d,1H,J=4.0Hz),7.62-7.57(m,5H),7.52-7.49(m,2H),7.43,7.41(dd,dd,1H),7.00-6.99(m,1H),5.99-5.98,5.97-5.96(d,d,1H,J=4.0Hz),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),5.15-5.09(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.65(s,3H),3.63(s,3H),3.55-3.49(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.85-2.81(m,4H),2.30-1.76(m,10H),1.73-1.60(m,4H),1.56-1.48(m,4H),1.46-1.37(m,1H),1.29-1.21(m,2H),1.17-1.05(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H),0.87,0.85(m,m,3H),0.84-0.83(m,3H)ppm。
實施例9
合成路線：
步驟1)化合物9-2的合成
將化合物9-1(11g,44.84mmol)溶於DCM(200mL)中，-78℃下，將Et2NSF3(8.85mL,67.3mmol)慢慢滴入體系中，滴畢，恒溫反應2小時後，室溫反應19小時。反應完全後，用氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應，水層用DCM(100mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到淡黃色液體7.76g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：248.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.26,5.13(d,d,1H),4.55-4.41(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.73(s,3H),3.64-3.58(m,1H),2.52-2.44(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.42-1.47(d,9H,J=20Hz)ppm。
步驟2)化合物9-3的合成
將化合物9-2(5.83g,23.58mmol)溶於THF(30mL)中，0℃下，將氫氧化鋰的水溶液(1.98g,30mL)加入體系中，室溫反應2.0小時。反應完全後，用稀鹽酸(1M)調pH值至5，除去THF，水層以稀鹽酸(1M)調pH值至2，用EtOAc(80mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到白色固體5.3g，產率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：234.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(brs,1H),5.28-5.12(m,1H),4.56-4.44(m,1H),3.86-3.58(m,2H),2.77-2.01(m,2H),1.48-1.44(d,9H,J=16Hz)ppm。
步驟3)化合物9-4的合成
將化合物9-3(5.0g,21.45mmol)和化合物1-10(4.93g,17.87mmol)溶於DCM(100mL)中，0℃下，緩慢滴入TEA(4.34g,42.9mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加水(50mL)淬滅反應，水層用DCM(60mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=8/1)得到產物3.74g，產率：52.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：403.3[M+H]+。
步驟4)化合物9-5的合成
將化合物9-4(4.5g,11.19mmol)和醋酸銨(12.5g,162mmol)懸浮於甲苯(50mL)中，110℃回流5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50mL)，水層用EtOAc(80mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/1)得到產物4.21g，產率：92%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：411.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.56-7.51(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.22(s,1H),5.38-5.29(m,1H),5.25-5.17(m,1H),4.13-4.07,3.62-3.39(m,m,1H),3.68-3.58(m,1H),2.68-2.38(m,2H),1.38(s,9H)ppm。
步驟5)化合物9-6的合成
將化合物9-5(2.0g,4.87mmol)，化合物1-14-2(1.26g,4.97mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(70mg,0.10mmol)和KOAc(1.19g,12.2mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(20mL)，90℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(100mL)稀釋反應液後，矽藻土過濾，濾液加 水(30mL)，用EtOAc(40mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到產物1.43g，產率：64%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：458.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81-7.79(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.28(s,1H),5.39-5.26(m,1H),5.20-5.12(m,1H),4.07-3.99,3.59-3.41(m,m,1H),3.69-3.62(m,1H),2.62-2.51(m,2H),1.34(s,12H),1.28(s,9H)ppm。
步驟6)化合物9-7的合成
將化合物9-6(4.57g,10mmol)溶於EtOAc(20mL)中，再加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(20mL,4M)後，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液後，加入EtOAc(30mL)攪拌打漿後，過濾得到淡黃色固體3.04g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：358.6[M+H]+。
步驟7)化合物9-8的合成
將化合物9-7(6.88g,19.26mmol)，化合物1-13-2(5.06g,28.88mmol)和EDCI(5.56g,28.88mmol)懸浮於DCM(100mL)。0℃下，緩慢滴入DIPEA(21.0mL)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入水(100mL)，用DCM(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到6.44g固體，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：515.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.23-8.20(m,2H),7.79-7.76(m,2H),7.26(s,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.32-5.24(m,0.5H),5.19-5.11(m,0.5H),4.91-4.87(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.13-4.01(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.66(s,3H),2.93-2.77(m,1H),2.29-2.15(m,2H),1.35(q,6H),1.32(q,6H),1.02,1.00(m,m,3H),0.95,0.91(m,m,6H)ppm。
步驟8)化合物9-9的合成
將化合物8-4(3.85g,7.98mmol)，化合物9-8(3.42g,6.65mmol)，Pd(PPh3)4(0.77g,0.79mmol)和碳酸鉀(2.77g,19.9mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(50mL)和純水(10mL)，90℃反應3.0 小時。反應完全後，除去DME，剩餘物加入EtOAc(150mL)溶解，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到米黃色固體3.83g，產率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71-7.66(m,4H),7.41(s,1H),7.25,7.23(dd,dd,1H),7.02,7.00(dd,dd,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.32-5.24(m,0.5H),5.19-5.11(m,0.5H),4.91-4.87(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.13-4.01(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.66(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.82-2.77(m,2H),2.72-2.69(m,2H),2.29-2.15(m,2H),1.77-1.65(m,4H),1.57-1.49(m,4H),1.29-1.21(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.92(m,m,6H)ppm。
步驟9)化合物9-10的合成
將化合物9-3(5.94g,25.5mmol)溶於EtOAc(30mL)中，再加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(30mL,4M)後，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(30mL)攪拌打漿後，過濾得到淡黃色固體3.05g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：134.5[M+H]+。
步驟10)化合物9-11的合成
將化合物9-10(2.56g,19.26mmol)，化合物1-13-2(5.06g,28.88mmol)和EDCI(5.56g,28.88mmol)溶於DCM(100mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(21.0mL)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(200mL)稀釋反應液，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到固體4.47g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：291.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.32-5.24(m,1.5H),5.19-5.11(m,0.5H),4.73-4.68(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.94-3.81(m,1H),3.63(s,3H),3.61-3.49(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.29-2.08(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟11)化合物9-12的合成
將化合物1-19(1.5g,7.00mmol)，化合物9-11(3.04g,10.47mmol)以及EDCI(2.67g,13.93mmol)懸浮於DCM(15mL)和THF(10mL)中，0℃氮氣保護下，緩慢滴入DIPEA(5.8mL,35mmol)，滴畢，室溫反應8 小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入EtOAc(100mL)溶解，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得無色透明漿狀物0.85g，產率：25%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：487.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89-7.88(m,1H),7.55-7.49(m,2H),6.39(s,2H),5.56-5.55(d,d,1H),5.29-5.20(m,0.5H),5.16-5.08(m,0.5H),4.41-4.35(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.66(s,3H),3.57-3.44(m,1H),2.87-2.72(m,1H),2.37-2.10(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟12)化合物9-13的合成
將化合物9-12(0.62g,1.28mmol)溶於THF(10mL)中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰的水溶液(0.27g,6.0mL)，滴畢，室溫反應5.0小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(50mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到白色固體0.54g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：469.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(m,1H),7.77,7.74(d,d,1H),7.72,7.70(d,d,1H),5.46-5.39(m,0.5H),5.33-5.26(m,1.5H),4.99-4.93(m,1H),4.34-4.29(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.63(s,3H),3.57-3.44(m,1H),2.89-2.72(m,1H),2.32-2.17(m,1H),2.06-1.94(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟13)化合物9-14的合成
將化合物9-13(0.21g,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(40mg,0.05mmol)，無水醋酸鉀(0.11g,1.12mmol)以及化合物1-14-2(0.13g,0.51mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下注入DMF(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(20mL)稀釋反應液，矽藻土過濾。濾液分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到淡黃色固體0.19g，產率：82.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：517.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13,8.11(d,d,1H),7.79-7.78(m,1H),7.47,7.45(d,d,1H),5.46-5.39(m,0.5H),5.34-5.26(m,1.5H),5.00-4.93(m,1H),4.34-4.29(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.63(s,3H),3.57-3.44(m,1H),2.89-2.72(m,1H),2.32-2.17 (m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.32,1.29(m,m,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟14)化合物9-15的合成
將化合物9-14(0.12g,0.23mmol)，化合物9-9(0.17g,0.23mmol)，Pd(PPh3)4(30mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(60mg,0.44mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(3mL)和水(1mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/25)得到淡黃色固體99.4mg，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：481.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.74-7.67(m,4H),7.52,7.50(d,d,1H),7.49,7.47(d,d,1H),7.43-7.40(m,2H),5.56,5.55(d,d,1H),5.46-5.39(m,0.5H),5.34-5.24(m,2H),5.19-5.07(m,1.5H),4.91-4.87(m,1H),4.34-4.25(m,2H),4.13-4.01(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.57-3.44(m,1H),2.93-2.68(m,6H),2.29-2.15(m,3H),2.06-1.96(m,1H),1.72-1.60(m,4H),1.55-1.48(m,4H),1.29-1.21(m,2H),1.02-0.89(m,12H)ppm。
實施例10
合成路線：
步驟1)化合物10-2的合成
0℃下，將二氯亞碸(5.5mL,75.8mmol)緩慢滴加到化合物10-1(10g,77.5mmol)的MeOH(50mL)溶液中，恒溫反應1.0小時後，室溫反應2.0小時。反應完全後，加入NaHCO3溶液(50mL)，除去甲醇，再加入水(30mL)，用DCM(35mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：EtOAc)得到目標化合物10-2為無色液體7.5g，產率：67.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：144.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38(br,1H),4.20-4.16(m,1H),3.67(s,3H),2.39-2.23(m,3H),2.14-2.07(m,1H)ppm。
步驟2)化合物10-3的合成
0℃下，將DMAP(0.55g,4.5mmol)加入到化合物10-2(6.45g,45.06mmol)的MeCN(30mL)溶液中，再將二碳酸二叔丁酯(10.82g,49.56mmol)滴至反應液中，恒溫反應30分鐘，後室溫反應2.0小時。反應完全後，濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到目標化合物10-3為無色液體5.0g，產率：45.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：144.2[M-Boc]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.60-4.57(m,1H),3.75(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.45(s,9H)ppm。
步驟3)化合物10-4的合成
-78℃下，將三乙基硼氫化鋰(1.79g,16.9mmol)緩慢滴加到化合物10-3(3.74g,15.4mmol)的甲苯(50mL)溶液中，恒溫反應70分鐘後，依次加入DIPEA(3.2mL,19.4mmol)，DMAP(0.19g,1.54mmol)和TFAA(3mL,40.4mmol)後，室溫反應2.0小時。反應完全後，濃縮反應液後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到目標化合物10-4為黃色液體2.26g，產率：64.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：128.2[M-Boc]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.65-6.52(br,1H),4.96-4.91(br,1H),4.68-4.57(m,1H),3.76(s,3H),3.12-3.00(m,1H),2.71-2.61(m,1H),1.49-1.44(br,9H)ppm。
步驟4)化合物10-5的合成
0℃下，將氯碘甲烷(1.39g,7.9mmol)緩慢滴加到二乙基鋅(0.49g,3.94mmol)的甲苯(6mL)溶液中，反應45分鐘後，再加入化合物10-4(0.3g,1.32mmol)的甲苯(4mL)溶液，恒溫反應18小時。反應完全後，飽和NH4Cl溶液(15mL)淬滅反應，水層用EtOAc(25mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到目標化合物10-5為黃色液體0.19g，產率：59.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：142.2[M-Boc]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.64-4.51(m,1H),3.70(s,3H),3.56-3.45(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.50,1.41(s,s,9H),0.75-0.65(m,3H)ppm。
步驟5)化合物10-6的合成
0℃下，將一水合氫氧化鋰(0.89g,21.2mmol)的水溶液(10mL)緩慢滴加到化合物10-5(1.02g,4.23mmol)的THF(20mL)溶液中，40℃反應12小時。反應完全後，除去THF，加入水(10mL)，EtOAc(25mL×3)萃取，分液，水相用10%鹽酸調pH值至1，再用EtOAc(25mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後直接得到目標化合物10-6為白色固體0.84g，產率：87.0%。
MS(ESI,neg.ion)m/z：226.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.53-4.46(m,1H),3.48-3.42(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.48,1.41(s,s,9H),0.89-0.80(m,1H),0.73-0.66(m,1H)ppm。
步驟6)化合物10-7的合成
將化合物10-6(5.79g,25.5mmol)溶於EtOAc(30mL)中，再加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(30.0mL,4M)後，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，加入EtOAc(30mL)攪拌打漿後，過濾得到淡黃色固體2.92g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：128.5[M+H]+。
步驟7)化合物10-8的合成
將化合物10-7(2.45g,19.26mmol)，化合物1-13-2(5.06g,28.88mmol)和EDCI(5.56g,28.88mmol)溶於DCM(100mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(21.0mL)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(100mL)稀釋反應液，用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到固體4.38g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：285.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.56,5.55(d,d,1H),4.40-4.37(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.66(s,3H),3.33-3.27(m,1H),2.29-2.15(m,2H),1.91-1.85(m,1H),1.48-1.40(m,1H),1.02,1.00(m,m,3H),0.94-0.88(m,4H),0.49-0.45(m,1H)ppm。
步驟8)化合物10-9的合成
將化合物1-19(1.5g,7.00mmol)，化合物10-8(2.97g,10.47mmol)以及EDCI(2.67g,13.93mmol)懸浮於DCM(15mL)和THF(10mL)中，0℃氮氣保護下，緩慢滴入DIPEA(5.8mL,35mmol)，滴畢，室溫反應8 小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入EtOAc(100mL)溶解，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到無色透明漿狀物0.67g，產率：20%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：481.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89-7.88(m,1H),7.55-7.49(m,2H),6.39(s,2H),5.56,5.55(d,d,1H),4.42-4.38(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.66(s,3H),3.41-3.35(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.21-2.09(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.45-1.37(m,1H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H),0.88-0.83(m,1H),0.43-0.40(m,1H)ppm。
步驟9)化合物10-10的合成
將化合物10-9(0.61g,1.28mmol)溶於THF(10mL)中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰的水溶液(0.27g,6.0mL)，滴畢，室溫反應5.0小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(50mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到白色固體0.50g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：463.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89-7.79(m,1H),7.77-7.74(d,d,1H),7.72,7.70(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.84-4.80(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.63(s,3H),3.30-3.23(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.49-1.42(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H),0.86-0.80(m,1H),0.41-0.38(m,1H)ppm。
步驟10)化合物10-11的合成
將化合物10-10(0.21g,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(40mg,0.05mmol)，無水醋酸鉀(0.11g,1.12mmol)以及化合物1-14-2(0.13g,0.51mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下注入DMF(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(20mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到淡黃色固體0.19g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：511.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13-8.11(d,d,1H),7.80-7.79(m,1H),7.47-7.45(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.85-4.81(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.63(s,3H), 3.30-3.23(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.49-1.42(m,1H),1.32,1.29(m,m,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.86-0.80(m,1H),0.41-0.38(m,1H)ppm。
步驟11)化合物10-12的合成
將化合物8-2(2.75g,14.34mmol)和化合物10-0(5.23g,21.51mmol)溶於DMF(15mL)中，0℃氮氣保護下加入NaH(60%,1.43g,35.85mmol)，加完後，50℃反應18小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(100mL)淬滅反應，水層用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=8/1)得到化合物10-12(0.79g，產率：20%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：276.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.84,6.82(m,m,1H),6.77,6.75(m,m,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),2.81-2.79(m,2H),2.73-2.65(m,2H),2.51-2.39(m,2H),2.35-2.34(m,3H),1.84-1.74(m,4H)ppm。
步驟12)化合物10-13的合成
將化合物10-12(1.05g,3.8mmol)和三乙基矽烷(3.7mL,23mmol)混合於反應瓶中，0℃ N2保護下，緩慢注入三氟乙酸(8.0mL)，40℃反應7小時。反應完全後，除去三氟乙酸，剩餘物用EtOAc(50mL)溶解，分別用碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=5/1)分離提純得到淡黃色油狀液體0.84g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：262.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.62-6.61(m,2H),3.77(s,6H),2.77-2.69(m,6H),2.56-2.45(m,2H),2.30-2.29(m,3H),1.89-1.79(m,4H)ppm。
步驟13)化合物10-14的合成
將化合物10-13(1.12g,4.3mmol)溶於冰乙酸(40mL)中，加入氫溴酸(9.6mL,85mmol)，加完後，回流12小時。反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅反應，水層用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=4/1)得到白色固體0.45g，產率：45%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.45(m,2H),4.97(brs,2H),2.81-2.69(m,6H),2.60-2.48(m,2H),2.30-2.29(m,3H),1.91-1.81(m,4H)ppm。
步驟14)化合物10-15的合成
將化合物10-14(0.35g,1.5mmol)溶於DCM(20mL)中，0℃下，加入三氟甲磺酸酐(1.2mL,7.1mmol)，10分鐘後緩慢滴入三乙胺(2.4mL,17.27mmol)，室溫反應2.0小時。反應完全後，加入冰水(20mL)淬滅反應，水層用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到化合物10-15(0.56g，產率：75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.28(m,2H),2.79-2.69(m,6H),2.56-2.44(m,2H),2.30-2.29(m,3H),2.04-1.92(m,4H)ppm。
步驟15)化合物10-16的合成
將化合物10-15(3.31g,6.65mmol)，化合物1-15(3.3g,6.65mmol)，Pd(PPh3)4(0.77g,0.79mmol)和碳酸鉀(2.77g,19.9mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(50mL)和純水(10mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，除去DME，剩餘物加入EtOAc(150mL)溶解，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)分離提純得到米黃色固體3.1g，產率：65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60-7.57(m,3H),7.48-7.45(m,2H),7.25,7.22(d,d,1H),7.02,7.00(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.63(s,3H),2.83-2.81(m,2H),2.77-2.69(m,4H),2.56-2.44(m,2H),2.30-2.29(m,3H),2.26-1.96(m,9H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90-0.89(m,m,3H)ppm。
步驟16)化合物10-17的合成
將化合物10-16(0.16g,0.23mmol)，化合物10-11(0.12g,0.23mmol)，Pd(PPh3)4(30mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(60mg,0.44mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(3mL)和水(1mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑： MeOH/DCM(v/v)=1/25)得到淡黃色固體98.48mg，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：476.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.92-7.87(m,2H),7.60-7.56(m,5H),7.52-7.49(m,2H),6.72-6.71(m,1H),5.32,5.30(m,m,2H),5.23-5.19(m,1H),4.83-4.80(m,1H),4.41-4.31(m,2H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.63(s,6H),3.30-3.23(m,1H),3.02-2.98(m,2H),2.89-2.85(m,2H),2.76-2.68(m,2H),2.55-2.38(m,3H),2.30-2.29(m,3H),2.27-1.85(m,11H),1.49-1.42(m,1H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H),0.86-0.80(m,1H),0.41-0.38(m,1H)ppm。
實施例11
合成路線：
步驟1)化合物11-2的合成
將鄰苯二甲醚(40.0g,0.29mol)加入到正己烷(100mL)和 四甲基乙二胺(40mL)溶液中。室溫下，緩慢滴入n-BuLi(1.6M正己烷，200mL,0.32mol)，滴畢，室溫反應28小時後，降溫至-78℃，緩慢滴入ClSiMe3(45mL)，滴畢，慢慢升到室溫反應。反應完全後，加入水(100mL)淬滅反應，用正己烷(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：hexane/DCM(v/v)=10/1)得到目標化合物11-2為無色油狀物(51.5g，產率：85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.06-7.02(m,1H),6.97-6.93(m,2H),3.86(s,6H),0.28(s,9H)ppm。
步驟2)化合物11-3的合成
將化合物11-2(69.34g,0.33mol)溶於四甲基乙二胺(60mL)中，0℃下，緩慢滴入n-BuLi(1.6M正己烷，250mL,0.40mol)，滴畢，室溫反應25小時後，降溫至-78℃，將ClSiMe3(60mL)緩慢滴入反應體系中，滴畢，慢慢地升至室溫反應。反應完全後，加入冰水(150mL)淬滅反應，用正己烷(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：hexane/DCM(v/v)=10/1)得到目標化合物11-3為無色油狀物(82.86g，產率：89%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.11(s,2H),3.83(s,6H),0.29(s,18H)ppm。
步驟3)化合物11-4的合成
將化合物11-3(19.2g,68.1mmol)溶於DCM(100mL)中，0℃下，緩慢滴入ICl(23.1g,0.14mol)的DCM(100mL)溶液，滴畢，室溫反應30分鐘。反應完全後，用Na2S2O3溶液(100mL)淬滅反應，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：hexane/DCM(v/v)=10/1)得到淡黃色固體21.5g，產率：81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.24(s,2H),3.87(s,6H)ppm。
步驟4)化合物11-5的合成
將化合物11-4(1.80g,4.62mmol)溶於DCM(20mL)中，-78℃下，緩慢滴入BBr3(2.0mL,21.2mmol)，滴畢，恒溫反應10分鐘後室溫反應1.0小時。反應完全後，將反應液倒入冰水(50mL)中，用DCM(30mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化 (洗脫劑：DCM)得到白色固體1.50g，產率：90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.00(s,2H),5.66(s,2H)ppm。
步驟5)化合物11-6的合成
將化合物11-5(0.36g,1.0mmol)，環戊酮(0.25g,3.0mmol)以及對甲苯磺酸(19mg,0.1mmol)溶於環己烷(20mL)中，回流5.0小時。反應完全後，將反應液倒入水(25mL)中，水層用EtOAc(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：hexane/DCM(v/v)=1/1)得到米白色固體0.20g，產率：46%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.84(s,1H),2.17(m,4H),1.87(m,4H)ppm。
步驟6)化合物11-7的合成
將化合物11-6(4.28g,10mmol)，化合物1-15(4.96g,10mmol)，Pd(PPh3)4(1.16g,1.0mmol)以及碳酸鉀(3.45g,25mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(30mL)和水(10mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/100)得到淡黃色固體3.35g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：671.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.74,7.71(s,s,1H),7.60-7.56(m,3H),7.38-7.34(m,2H),6.84,6.82(s,s,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,3H),2.30-1.77(m,13H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90-0.89(m,m,3H)ppm。
步驟7)化合物11-8的合成
將化合物11-7(3.35g,5.0mmol)，化合物10-11(2.55g,5.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.58g,0.5mmol)以及碳酸鉀(1.73g,12.5mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(30mL)和水(10mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(250mL)稀釋反應液，分別用水(100mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/25)得到淡黃色固體2.08g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：464.5[M+2H]2+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77(m,1H),7.60-7.57(m,3H),7.54-7.51(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.32,5.29(d,d,2H),5.23-5.19(m,1H),4.97-4.94(m,1H),4.41-4.31(m,2H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,6H),3.30-3.23(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.30-1.74(m,15H),1.49-1.42(m,1H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H),0.86-0.80(m,1H),0.41-0.38(m,1H)ppm。
實施例12
合成路線：
步驟1)化合物12-1的合成
將化合物8-2(1.31g,6.82mmol)，化合物12-0(1.64g,7.15mmol)以及TEBAC(0.3g,1.36mmol)懸浮於DMSO(30mL)中，0℃下，緩慢滴入NaOH水溶液(50%,2mL)，滴畢，50℃反應2.0小時。反應完全後，加入水(50mL)，水層用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE)得到黃色油狀物1.07g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：263.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.84,6.82(m,m,1H),6.77,6.75(m,m,1H), 3.97-3.90(m,2H),3.84(d,3H),3.81(d,3H),3.70-3.62(m,2H),2.83-2.81(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.80-1.71(m,2H)ppm。
步驟2)化合物12-2的合成
將化合物12-1(1.0g,3.8mmol)和三乙基矽烷(3.7mL,23mmol)混合於反應瓶中，0℃ N2保護下，緩慢滴入三氟乙酸(8.0mL)，40℃反應7小時。反應完全後，除去三氟乙酸，剩餘物用EtOAc(50mL)溶解，分別用碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=5/1)得到淡黃色油狀液體0.80g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：249.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.67-6.66(m,2H),3.77(d,6H),3.71-3.66(m,4H),2.77-2.74(m,4H),1.76-1.70(m,4H)ppm。
步驟3)化合物12-3的合成
將化合物12-2(0.69g,2.77mmol)溶於DCM(20mL)中，-78℃下，緩慢滴入BBr3(0.36mL,3.88mmol)，滴畢，恒溫反應10分鐘後，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(20mL)淬滅反應，用DCM(25mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=12/1)得到0.61g無色液體，產率：100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：221.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.45(m,2H),4.97(brs,2H),3.74-3.70(m,4H),2.75-2.72(m,4H),1.79-1.72(m,4H)ppm。
步驟4)化合物12-4的合成
將化合物12-3(1.70g,7.7mmol)溶於DCM(50mL)中，N2保護，0℃下，加入吡啶(3.1mL,38.6mmol)，攪拌10分鐘後，再緩慢滴入三氟甲磺酸酐(3.9mL,23.1mmol)，滴完後，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(50mL)淬滅反應，用DCM(60mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=8/1)得到淡黃色油狀液體3.17g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：485.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.28(m,2H),3.71-3.66(m,4H),2.78-2.76(m,4H),1.90-1.84(m,4H)ppm。
步驟5)化合物12-6的合成
將化合物12-5(6.86g,27.97mmol)溶於DCM(70mL)中，0℃下，將戴斯-馬丁試劑(23.7g,56mmol)分批加入體系中，加完後，室溫反應7.0小時。反應完全後，用硫代硫酸鈉水溶液(100mL)淬滅反應，矽藻土過濾，濾液用DCM(100mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=6/1)得到淡黃色液體5.78g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：244.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.49-4.45(m,1H),4.05,4.00(m,m,1H),3.88,3.84(m,m,1H),3.79(s,3H),3.19-3.12(m,1H),2.72-2.65(m,1H),1.43(s,9H)ppm。
步驟6)化合物12-7的合成
將化合物12-6(5.81g,23.9mmol)溶於DCM(70mL)中，-78℃下，緩慢滴入Et2NSF3(4.85mL,35.9mmol)，滴畢，恒溫反應2.0小時後，室溫反應19小時。反應完全後，用氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應，水層用DCM(60mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到淡黃色液體5.0g，產率：79%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：266.25[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.68-4.63(m,1H),4.01-3.87(m,1H),3.78(s,3H),3.75-3.63(m,1H),2.84-2.66(m,1H),2.51-2.31(m,1H),1.43(d,9H,J=16Hz)ppm。
步驟7)化合物12-8的合成
將化合物12-7(5.0g,18.86mmol)溶於THF(40mL)中，0℃下，將氫氧化鋰水溶液(1.5g,20mL)加入體系中，室溫反應2.0小時。反應完全後，反應液用稀鹽酸(1M)調pH值至5，除去THF，水層以稀鹽酸(1M)調pH值至2，用EtOAc(80mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到白色固體4.45g，產率：94%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：252.23[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.60(brs,1H),4.94-4.72,4.60-4.57(m,m,1H),3.89-3.74(m,2H),2.78-2.48(m,2H),1.44(d,9H,J=16Hz)ppm。
步驟8)化合物12-9的合成
將化合物1-10(2.41g,8.66mmol)和化合物12-8(2.17g,8.66mmol)溶於DCM(30mL)中，0℃下，緩慢加入TEA(2.5mL,17.32mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加水(50mL)淬滅反應，用DCM(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到粗產物3.6g，直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：421.25[M+H]+。
步驟9)化合物12-10的合成
將化合物12-9(3.6g,8.6mmol)和醋酸銨(7.0g,86mmol)混合後加入甲苯(30mL)，110℃回流5小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(60mL)，水層用EtOAc(80mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=6/1)得到產物1.47g，產率：40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：429.27[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.54-7.52(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.19-5.18(m,1H),3.70-3.52(m,2H),2.78-2.65(m,2H),1.48(s,9H)ppm。
步驟10)化合物12-11的合成
將化合物12-10(1.4g,3.27mmol)，化合物1-14-2(0.92g,3.6mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.13g,1.16mmol)和KOAc(0.81g,8.17mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DME(25mL)，90℃反應2小時。反應完全後，加EtOAc(100mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到固體1.5g，產率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：476.34[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.54-7.52(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.19-5.18(m,1H),3.70-3.52(m,2H),2.78-2.65(m,2H),1.48(s,9H),1.35(s,12H)ppm。
步驟11)化合物12-12的合成
將化合物12-11(5.75g,12.1mmol)溶於EtOAc(40mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(20mL,4M)，滴完後，室溫反應8.0小時。反應 完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(50mL)打漿，過濾後得到白色固體3.41g，產率：75%。直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：376.1[M+H]+。
步驟12)化合物12-13的合成
將化合物12-12(0.98g,2.6mmol)，化合物1-13-2(0.6g,2.86mmol)與EDCI(0.55g,2.86mmol)混懸於DCM(15mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(1.72mL,10.4mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(40mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到白色泡沫固體0.80g，產率：58%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.23-8.20(m,2H),7.79-7.76(m,2H),7.29(s,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.10-5.05(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.94-3.81(m,1H),3.66(s,3H),2.90-2.72(m,1H),2.50-2.31(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.35,1.32(m,m,12H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟13)化合物12-14的合成
將化合物12-13(0.43g,0.81mmol)，化合物12-4(0.39g,0.81mmol)，四三苯基磷鈀(47mg,0.04mmol)和碳酸鉀(0.29g,2.04mmol)懸浮於DME/H2O(v/v=4/1)的混合溶劑(10mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，加入EtOAc(30mL)稀釋反應液，分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到白色粉沫狀固體0.33g，產率：55%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：741.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71-7.66(m,4H),7.43(s,1H),7.25,7.22(d,d,1H),7.02,7.00(d,d,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.10-5.05(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.21-4.07(m,1H),3.94-3.81(m,1H),3.70-3.65(m,7H),2.91-2.72(m,5H),2.50-2.30(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.85-1.79(m,4H),1.02,1.00(m,m,3H),0.94,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟14)化合物12-15的合成
將化合物12-8(6.4g,25.5mmol)溶於EtOAc(30mL)中，再加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(30mL,4M)後，室溫反應8.0小時。反應完全 後，濃縮反應液後，加入EtOAc(60mL)攪拌打漿後，過濾得到淡黃色固體3.47g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：152.5[M+H]+。
步驟15)化合物12-16的合成
將化合物12-15(2.91g,19.26mmol)，化合物1-13-2(5.06g,28.88mmol)和EDCI(5.56g,28.88mmol)溶於DCM(100mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(21mL)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(200mL)稀釋反應液，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到固體3.86g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：309.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.56,5.55(d,d,1H),4.91-4.86(m,1H),4.25-4.21(m,1H),4.06-3.93(m,1H),3.82-3.68(m,1H),3.66(s,3H),2.75-2.57(m,1H),2.44-2.11(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟16)化合物12-17的合成
將化合物1-19(1.5g,7.00mmol)，化合物12-16(3.23g,10.47mmol)以及EDCI(2.67g,13.93mmol)懸浮於DCM(15mL)和THF(10mL)中，0℃氮氣保護下，緩慢滴入DIPEA(5.8mL,35mmol)，滴畢，室溫反應8小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入EtOAc(100mL)溶解，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到無色透明漿狀物0.71g，產率：20%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：505.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89-7.88(m,1H),7.55-7.49(m,2H),6.39(s,2H),5.56,5.55(d,d,1H),4.57-4.52(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.96-3.83(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.66(s,3H),2.92-2.74(m,1H),2.63-2.43(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟17)化合物12-18的合成
將化合物12-17(0.65g,1.28mmol)溶於THF(10mL)中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰的水溶液(0.27g,6mL)，滴畢，室溫反應5.0小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(50mL)，分別用水和飽和食鹽水洗 滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到白色固體0.53g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：487.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77-7.70(m,3H),5.32,5.29(d,d,1H),5.24-5.18(m,1H),4.36-4.31(m,1H),4.01-3.88(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.63(s,3H),2.96-2.78(m,1H),2.64-2.43(m,1H),2.05-1.93(m,1H),0.97-0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟18)化合物12-19的合成
將化合物12-18(0.22g,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(40mg,0.049mmol)，無水醋酸鉀(0.11g,1.12mmol)以及化合物1-14-2(0.13g,0.51mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下注入DME(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，向體系中加入EtOAc(20mL)，矽藻土過濾，濾液分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到淡黃色固體0.19g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：535.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13,8.11(d,d,1H),7.77(m,1H),7.47,7.45(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.25-5.20(m,1H),4.36-4.31(m,1H),4.01-3.88(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.63(s,3H),2.96-2.78(m,1H),2.64-2.43(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.32-1.29(m,m,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟19)化合物12-20的合成
將化合物12-19(0.53g,1.0mmol)，化合物12-14(0.74g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)以及碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(6mL)和水(2mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/25)得到淡黃色固體0.40g，產率：40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：500.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.74-7.67(m,4H),7.50-7.49,7.48-7.47(dd,dd,1H),7.46,7.44(d,d,1H),7.43(s,1H),7.42,7.41(dd,dd,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.35-5.29(m,2H),5.10-5.05(m,1H),4.36-4.28 (m,2H),4.21-4.07(m,1H),4.00-3.72(m,3H),3.69-3.65(m,7H),3.63(s,3H),2.94-2.72(m,6H),2.62-2.16(m,3H),2.05-1.93(m,1H),1.80-1.74(m,4H),1.02-0.89(m,12H)ppm。
實施例13
合成路線：
步驟1)化合物13-1的合成
將化合物1-10(4.0g,10.23mmol)，化合物1-14-2(2.86g,11.25mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.42g,0.51mmol)和KOAc(2.51g,25.57mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(40mL)，90℃反應3.0小時。反應完 全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(250mL)稀釋，矽藻土過濾，濾液分別水(120mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到產物3.6g，產率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.35(m,4H),7.10(s,1H),4.93(t,1H,J=8.2Hz),3.88-3.66(m,2H),2.90(t,1H,J=8.0Hz),2.50-2.47(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.48(s,9H),1.26(s,12H)ppm。
步驟2)化合物13-2的合成
將化合物13-1(2.92g,6.65mmol)，化合物1-8(2.97g,6.65mmol)，Pd(PPh3)4(0.77g,0.79mmol)和碳酸鉀(2.77g,19.9mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(50mL)和純水(10mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，除去DME，剩餘物加入EtOAc(150mL)溶解，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到米黃色固體2.52g，產率：60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60-7.57(m,3H),7.48-7.45(m,2H),7.24-7.23,7.21(dd,dd,1H),7.02,7.00(dd,dd,1H),4.97-4.93(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.90-2.86(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.29-2.16(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.74-1.43(m,8H),1.41(s,9H)ppm。
步驟3)化合物13-3的合成
分別將化合物1-19(7.6g,35.5mmol)和NaOH(1M,85.0mmol)的水溶液緩慢滴入化合物5-4-2(22.0g，粗產品)的THF(250mL)溶液中，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，用EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，分別用氫氧化鈉溶液(1M,15mL)和飽和食鹽水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到化合物13-3(17.0g，產率100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：446.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.06(br,1H),7.75(d,1H),7.35,7.33(d,d,1H),7.28-7.22(m,5H),6.69,6.67(d,d,1H),5.68(brs,2H),5.14-5.13(m,2H),4.29-4.25(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.45-3.37(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.96-1.77(m,2H)ppm。
步驟4)化合物13-4的合成
將化合物13-3(17.0g,38.1mmol)和KOH(34mL,10% aq)溶於乙醇(200mL)中，80℃反應3.0小時。反應完全後，0℃下，用濃鹽酸調節pH值至7，過濾，濾渣用EtOAc/hexane(v/v)=5/1)混合液洗滌後得到化合物13-4(12.6g，產率：77.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：428.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02,8.01(d,d,1H),7.65,7.62(d,d,1H),7.28-7.22(m,5H),7.20,7.18(d,d,1H),5.14-5.13(m,2H),5.00-4.95(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.81(m,1H)ppm。
步驟5)化合物13-5的合成
將催化量的Pd/C(0.35g)加入到化合物13-4(3.43g,8.03mmol)的EtOAc(40mL)溶液中，在10個大氣壓H2氛下，40℃反應5.0小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物13-5(2.02g，產率：86%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：294.5[M+H]+。
步驟6)化合物13-6的合成
0℃下，將DMAP(55.03mg,0.45mmol)加入到化合物13-5(1.32g,4.5mmol)的MeCN(30mL)溶液中，再將二碳酸二叔丁酯(1.1g,4.96mmol)滴至反應液中，滴畢，恒溫反應30分鐘後，室溫反應2.0小時。反應完全後，濃縮反應液經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到無色液體0.88g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：394.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02-8.01(dd,1H),7.65,7.62(d,d,1H),7.20,7.18(d,d,1H),5.01-4.96(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.46-3.39(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.43(s,9H)ppm。
步驟7)化合物13-7的合成
將化合物13-6(0.36g,0.91mmol)，化合物1-14-2(0.46g,1.82mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(71.0mg,0.09mmol)以及KOAc(0.27g,2.73mmol)懸浮於DMF(10mL)，氮氣保護下，90℃反應3.0小時。反應完全後，加入EtOAc(60mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)= 2/1)得到產物0.34g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：442.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60-8.59(m,1H),7.78,7.76(d,d,1H),7.63,7.61(d,d,1H),5.01-4.96(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.46-3.39(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.43(s,9H),1.23,1.20(m,m,12H)ppm。
步驟8)化合物13-8的合成
將化合物13-7(1.16g,2.62mmol)，化合物13-2(1.65g,2.62mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.10mmol)和K2CO3(0.90g,5.24mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(50mL)稀釋後，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=80/1)得到白色固體1.36g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：797.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.92,7.90(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.49(m,3H),7.46,7.44(dd,dd,1H),5.01-4.92(m,2H),3.65-3.57(m,2H),3.46-3.39(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.51-2.16(m,4H),2.10-1.83(m,4H),1.70-1.49(m,6H),1.43(s,9H),1.41(s,9H),1.39-1.35(m,2H)ppm。
步驟9)化合物13-9的合成
將化合物13-8(3.98g,5.0mmol)溶於EtOAc(40mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(15mL,4M)，滴完後，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(50mL)打漿後，過濾得到白色固體2.60g，產率：70%。直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：597.5[M+H]+。
步驟10)化合物13-10的合成
將化合物13-9(1.93g,2.6mmol)，化合物13-9-2(597.94mg,2.86mmol)，EDCI(0.55g,2.86mmol)與HOAT(0.36g,2.6mmol)混懸於DCM(15mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(1.72mL,10.4mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(40mL)稀釋反應液，有機相分別用 氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到白色泡沫固體1.27g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：491.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.49(m,3H),7.46,7.44(dd,dd,1H),7.35-7.27(m,6H),7.19-7.14(m,4H),5.91,5.89(s,2H),5.35-5.34,5.33-5.32(m,m,1H),5.22-5.21,5.20(m,m,1H),5.18-5.13(m,1H),5.09-5.04(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.64(s,6H),3.57-3.49(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.51-1.85(m,8H),1.70-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,2H)ppm。
實施例14
合成路線：
步驟1)化合物14-2的合成
將化合物13-9(1.55g,2.6mmol)，化合物14-1(0.42g,2.86mmol)，EDCI(0.55g,2.86mmol)以及HOAT(0.36g,2.6mmol)混懸於DCM(15mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(1.72mL,10.4mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(40mL)稀釋反應液，有機相分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到白色泡沫固體1.11g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：855.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.49(m,3H),7.46,7.44(dd,dd,1H),5.44, 5.42(m,m,2H),5.12-5.05(m,2H),4.64-4.47(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.64(s,6H),3.63-3.60(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.53-2.44(m,1H),2.34-1.74(m,7H),1.70-1.49(m,6H),1.46-1.37(m,2H),1.36,1.34(d,d,3H),1.30,1.29(d,d,3H)ppm。
實施例15
合成路線：
步驟1)化合物15-2的合成
將化合物13-9(1.93g,2.6mmol)，化合物15-1(0.62g,2.86mmol)，EDCI(0.55g,2.86mmol)以及HOAT(0.36g,2.6mmol)懸浮於DCM(15mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(1.72mL,10.4mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(40mL)稀釋反應液，有機相分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到白色泡沫固體1.16g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：496.27[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.49(m,3H),7.46,7.44(dd,dd,1H),5.21,5.19(d,d,2H),5.09-5.01(m,2H),4.47-4.41(m,1H),4.35-4.29(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.63(s,6H),3.59-3.53(m,1H),3.20-3.12(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.43-1.06(m,38H)ppm。
實施例16
合成路線：
步驟1)化合物16-1的合成
0℃下，將二氯亞碸(8.5mL,117.2mmol)緩慢滴加到L-呱啶-2-甲酸(10.0g,77.4mmol)的MeOH(50mL)溶液中，滴畢，恒溫反應1.0小時後，70℃反應3.0小時。反應完全後，濃縮反應液得到白色固體11.0g，產率：79.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：144.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.02(br,1H),4.00(br,1H),3.85(s,3H),3.63(br, 1H),3.15(br,1H),2.28(m,1H),2.08(m,2H),1.86(m,2H),1.63(br,1H)ppm。
步驟2)化合物16-2的合成
將化合物16-1(1.0g,5.57mmol)，化合物1-13-2(1.47g,8.38mmol)和EDCI(2.14g,11.17mmol)懸浮於DCM(40mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(5.0mL,30.25mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入水(40mL)，用DCM(35mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到無色液體1.337g，產率80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：301.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.32,5.29(d,d,1H),4.93-4.89(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.70(s,3H),3.67-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.11-3.02(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.13-2.05(m,2H),1.20-1.02(m,4H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟3)化合物16-3的合成
0℃下，將一水合氫氧化鋰(0.99g,23.5mmol)的水溶液(20mL)緩慢滴加到化合物16-2(1.41g,4.7mmol)的THF溶液(40mL)中，40℃反應12小時。反應完全後，除去THF，加入水(50mL)，水層用EtOAc(40mL×3)萃取，水相用10%鹽酸調節pH值至1，水相再用EtOAc(35mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到目標化合物16-3為白色固體1.24g，產率：92%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：287.5[M+H]+。
步驟4)化合物16-4的合成
將化合物1-19(1.5g,7.00mmol)，化合物16-3(2.99g,10.47mmol)以及EDCI(2.67g,13.93mmol)懸浮於DCM(15mL)和THF(10mL)中，0℃氮氣保護下，緩慢滴入DIPEA(5.8mL,35mmol)，滴畢，室溫反應8小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入EtOAc(100mL)溶解，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得無色透明漿狀物0.84g，產率：25%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：483.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89-7.88(m,1H),7.54,7.52(dd,dd,1H),7.50,7.48 (m,m,1H),6.39(s,2H),5.56,5.55(d,d,1H),4.35-4.26(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.66(s,3H),3.15-3.06(m,1H),2.25-2.13(m,2H),1.91-1.79(m,1H),1.54-1.35(m,2H),1.16-1.04(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟5)化合物16-5的合成
將化合物16-4(0.62g,1.28mmol)溶於THF(10mL)中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰的水溶液(0.27g,6.0mL)，滴畢，室溫反應5.0小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(50mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到白色固體0.50g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77-7.70(m,3H),5.46-5.40(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.28-4.23(m,1H),3.63(s,3H),3.34-3.26(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.09-1.99(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.60-1.45(m,2H),1.12-0.98(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟6)化合物16-6的合成
將化合物16-5(0.21g,0.444mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(40mg,0.05mmol)，無水醋酸鉀(0.11g,1.12mmol)以及化合物1-14-2(0.13g,0.51mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下注入DMF(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(20mL)稀釋反應液，用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到淡黃色固體0.18g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：513.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13,8.11(d,d,1H),7.80,7.79(m,1H),7.47,7.45(d,d,1H),5.49-5.43(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.28-4.23(m,1H),3.63(s,3H),3.34-3.26(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.97-1.88(m,2H),1.60-1.45(m,2H),1.32,1.29(m,m,12H),1.11-0.98(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H)ppm。
步驟7)化合物16-7的合成
將化合物1-10(3.0g,10.79mmol)以及化合物16-3(3.4g,11.87mmol)溶於MeCN(30mL)中，0℃下，滴入DIPEA(2.14mL,12.95mmol)， 滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，用冰水(50mL)淬滅反應，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到白色固體4.68g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：483.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.82-7.78(m,2H),7.67-7.64(m,2H),5.32,5.29(d,d,1H),5.28(s,2H),5.07-5.01(m,1H),4.33-4.29(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.63(s,3H),3.13-3.04(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.13-2.04(m,2H),1.20-1.00(m,4H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟8)化合物16-8的合成
將化合物16-7(1.76g,3.64mmol)以及醋酸銨(4.2g,5.46mmol)懸浮於二甲苯(30mL)中，120℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加水(50mL)淬滅反應，水層用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na-SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=4/1)得到黃色固體1.43g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：463.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.58(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.29-7.26(m,2H),5.32,5.29(d,d,1H),4.78-4.72(m,1H),4.40-4.35(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.63(s,3H),2.86-2.76(m,1H),2.25-2.13(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.67-1.49(m,2H),1.21-1.00(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟9)化合物16-9的合成
將化合物16-8(4.73g,10.23mmol)，化合物1-14-2(2.86g,11.25mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.42g,0.51mmol)和KOAc(2.51g,25.57mmol)置於反應瓶中，N2保護，注入DMF(40mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(200mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(120mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到淡黃色固體4.18g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：511.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64-7.57(m,4H),7.19(s,1H),5.32,5.29(d,d,1H), 4.78-4.72(m,1H),4.40-4.35(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.63(s,3H),2.86-2.76(m,1H),2.25-2.13(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.82-1.69(m,1H),1.67-1.49(m,2H),1.35,1.32(m,m,12H),1.21-0.99(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟10)化合物16-10的合成
將化合物16-9(413.34mg,0.81mmol)，化合物1-8(361.24mg,0.81mmol)，四三苯基磷鈀(47mg,0.04mmol)和碳酸鉀(290mg,2.04mmol)懸浮於DME/H2O(v/v=4/1)的混合溶劑(10mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物溶於乙酸乙酯(30mL)，分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到白色固體0.34g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：703.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60-7.57(m,3H),7.48-7.45(m,2H),7.24-7.23,7.22-7.21(d,d,1H),7.03,7.00(dd,dd,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.78-4.72(m,1H),4.40-4.35(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.63(s,3H),2.89-2.76(m,5H),2.25-2.13(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.82-1.42(m,11H),1.21-1.00(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟11)化合物16-11的合成
將化合物16-10(0.70g,1.0mmol)，化合物16-6(0.51g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)以及碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入6mL DME和2mL水，90℃反應3.0小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(50mL)，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/25)得到淡黃色固體0.47g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：470.3[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.88,7.86(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.60-7.57(m,3H),7.53-7.49(m,3H),7.46,7.44(dd,dd,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.18-5.13(m,1H),4.78-4.72(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.28-4.24(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.63(s,6H),3.34-3.26(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.93-2.89(m,4H),2.86-2.76(m,1H),2.25-1.35(m,18H),1.21-0.99(m,4H),0.97, 0.95(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例17
合成路線：
步驟1)化合物17-2的合成
將化合物17-1(3.75g,13.1mmol)和化合物1-10(3.63g,13.1mmol)溶於DCM(40mL)中，0℃下，緩慢加入Et3N(2.73mL,19.65mmol)，滴畢，室溫反應2.0小時。反應完全後，加水(50mL)淬滅反應，用DCM(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到粗產物5.35g，直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：455.5[M+H]+。
步驟2)化合物17-3的合成
將化合物17-2(3.72g,8.2mmol)和醋酸銨(5.1g,66mmol)混合後加入甲苯(34mL)，110℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50mL)，水層用EtOAc(80mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=4/1)得到產物3.22g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：463.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.63-7.60(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.24(s,1H),6.08,6.05(d,d,1H),5.04-4.99(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.65(s,3H),3.61-3.54(m,1H),2.37-2.14(m,3H),1.71-1.63(m,1H),1.02,1.00(m,m,3H),0.94-0.90(m,6H)ppm。
步驟3)化合物17-4的合成
將化合物17-3(3.19g,6.9mmol)，化合物1-14-2(1.93g,7.6mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.28g,0.34mmol)與KOAc(1.7g,17.25mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DME(30mL)，90℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到淡黃色固體3.10g，產率：88%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：511.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.23-8.20(m,2H),7.79-7.76(m,2H),7.46(s,1H),6.08,6.05(d,d,1H),5.04-4.99(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.65(s,3H),3.61-3.54(m,1H),2.37-2.14(m,3H),1.71-1.63(m,1H),1.35,1.32(m,m,12H),1.02,1.00(m,m,3H),0.94-0.90(m,6H)ppm。
步驟4)化合物17-5的合成
將化合物17-4(3.93g,7.7mmol)，化合物1-8(3.43g,7.7mmol)，Pd(PPh3)4(0.45g,0.38mmol)和碳酸鉀(2.1g,15.4mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(32mL)和純水(8mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋後，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑： PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到淡黃色固體3.79g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：703.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71-7.66(m,4H),7.32(s,1H),7.24-7.23,7.22-7.21(dd,dd,1H),7.02,7.00(dd,dd,1H),6.07,6.05(d,d,1H),5.04-4.99(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.65(s,3H),3.61-3.54(m,1H),2.90-2.86(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.37-2.14(m,3H),1.74-1.42(m,9H),1.02,1.00(m,m,3H),0.94-0.90(m,6H)ppm。
步驟5)化合物17-6的合成
將化合物1-19(1.5g,7.00mmol)，化合物17-1(2.99g,10.47mmol)以及EDCI(2.67g,13.93mmol)懸浮於DCM(15mL)和THF(10mL)中，0℃氮氣保護下，緩慢滴入DIPEA(5.8mL,35mmol)，滴畢，室溫反應8小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入EtOAc(100mL)溶解，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到無色透明漿狀物0.84g，產率：25%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：483.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89-7.88(m,1H),7.55-7.49(m,2H),6.39(s,2H),5.56,5.55(d,d,1H),4.36-4.27(m,2H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.20-2.02(m,2H),1.89-1.79(m,1H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93-0.91(m,3H),0.89-0.86(m,3H)ppm。
步驟6)化合物17-7的合成
將化合物17-6(0.62g,1.28mmol)溶於THF(10mL)中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰的水溶液(0.27g,6.0mL)，滴畢，室溫反應5.0小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(50mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到白色固體0.50g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78(q,1H),7.76,7.74(d,d,1H),7.72,7.70(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.10-5.04(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.72-3.65(m,1H),3.63(s,3H),3.47-3.37(m,1H),2.40-2.20(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.80-1.71(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.96-0.86(m,6H)ppm。
步驟7)化合物17-8的合成
將化合物17-7(0.21g,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(40mg,0.05mmol)，無水醋酸鉀(0.11g,1.12mmol)以及化合物1-14-2(0.13g,0.51mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下注入DME(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(20mL)稀釋反應液，分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到淡黃色固體0.18g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：513.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13,8.11(d,d,1H),7.79-7.78(q,1H),7.47,7.45(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.10-5.04(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.72-3.65(m,1H),3.63(s,3H),3.47-3.37(m,1H),2.40-2.20(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.32,1.29(q,q,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.96-0.86(m,6H)ppm。
步驟8)化合物17-9的合成
將化合物17-5(0.70g,1.0mmol)，化合物17-8(0.51g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)以及碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(6mL)和水(2mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/25)得到淡黃色固體0.42g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：470.3[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.88,7.86(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.49(m,3H),7.46,7.44(dd,dd,1H),5.34-5.29(m,3H),5.07-5.02(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.63(s,6H),3.61-3.54(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.38-2.11(m,5H),2.05-1.94(m,1H),1.78-1.49(m,8H),1.45-1.35(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.93-0.86(m,12H)ppm。
實施例18
合成路線：
步驟1)化合物18-2的合成
將化合物18-1(1.34g,4.6mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰(2.1g,50mmol)的水溶液(8mL)，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，除去THF，加入水(50mL)，水層用EtOAc萃取(20mL×3)，分液，水相用10%稀鹽酸調pH至2後，再用EtOAc萃取(50mL×3)，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到無色透明漿狀物1.08g，產率：85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26(m,5H),5.13-5.12(m,2H), 4.37-4.34(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.24-3.17(m,1H),2.14-2.09(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。
步驟2)化合物18-3的合成
將化合物18-2(3.63g,13.1mmol)和化合物1-10(3.63g,13.1mmol)溶於DCM(40mL)中，0℃下，緩慢加入Et3N(2.73mL,19.65mmol)，滴畢，室溫反應2.0小時。反應完全後，加水(50mL)淬滅反應，用DCM(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到粗產物4.96g，直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：446.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42-7.38(m,2H),7.32-7.24(m,5H),7.18-7.15(m,2H),5.17-5.08(m,4H),4.37-4.34(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.20-3.14(m,1H),2.14-2.13,2.11-2.09(m,m,1H),1.72-1.71,1.69-1.67(m,m,1H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。
步驟3)化合物18-4的合成
將化合物18-3(3.66g,8.2mmol)和醋酸銨(5.1g,66mmol)混合後加入甲苯(30mL)，110℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50mL)，水層用EtOAc(80mL×3)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=4/1)得到產物3.16g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：455.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.63-7.60(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.31-7.24(m,6H),5.25(m,2H),5.10-5.05(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。
步驟4)化合物18-5的合成
將化合物18-4(3.14g,6.9mmol)，化合物1-14-2(1.93g,7.6mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.28g,0.34mmol)與KOAc(1.7g,17.25mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DME(30mL)，90℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到淡黃色固體3.04g，產率：88%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：502.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.23-8.20(m,2H),7.79-7.76(m,2H),7.32-7.24(m,5H),7.23(s,1H),5.25(m,2H),5.10-5.05(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.35,1.32(m,m,12H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。
步驟5)化合物18-6的合成
將化合物18-5(3.86g,7.7mmol)，化合物1-8(3.43g,7.7mmol)，Pd(PPh3)4(0.45g,0.38mmol)和碳酸鉀(2.1g,15.4mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(32mL)和純水(8mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(150mL)溶解後，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到淡黃色固體3.74g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：694.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71-7.66(m,4H),7.39(s,1H),7.32-7.25(m,5H),7.24-7.23,7.22-7.21(dd,dd,1H),7.02,7.00(d,d,1H),5.25(m,2H),5.10-5.05(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.90-2.86(m,2H),2.84-2.82(m,2H),2.17-2.11(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.73-1.42(m,8H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。
步驟6)化合物18-8的合成
將化合物1-19(7.6g,35.5mmol)和NaOH(1M,85.0mmol)的水溶液緩慢滴入化合物18-7(10.48g,35.5mmol)的THF(250mL)溶液中，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，用EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，分別用氫氧化鈉溶液(1M,15mL)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後直接得到化合物18-8(18.1g，產率100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：474.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.11-9.10(m,1H),7.89-7.88(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.32-7.24(m,5H),6.39(s,2H),5.14-5.13(m,2H),4.55-4.51(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.33-2.27(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。
步驟7)化合物18-9的合成
將化合物18-8(18.07g,38.1mmol)和KOH(34.0mL,10% aq.)溶於乙醇(200mL)中，80℃反應3.0小時。反應完全後，0℃下，用濃鹽酸調節pH值至7，過濾，濾渣用EtOAc/hexane(v/v=5/1)混合液洗滌後得到化合物18-9(13.38g，產率：77.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：456.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02-8.01(dd,1H),7.65,7.62(d,d,1H),7.32-7.24(m,5H),7.20-7.18(d,d,1H),5.17-5.09(m,3H),3.28-3.21(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。
步驟8)化合物18-10的合成
將化合物18-9(0.20g,0.444mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(40mg,0.05mmol)，無水醋酸鉀(0.11g,1.12mmol)以及化合物1-14-2(0.13g,0.51mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下注入DMF(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(60mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到淡黃色固體0.18g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：504.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60-8.59(dd,1H),7.78,7.76(d,d,1H),7.62,7.60(d,d,1H),7.32-7.24(m,5H),5.17-5.09(m,3H),3.28-3.21(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.24,1.20(q,q,12H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。
步驟9)化合物18-11的合成
將化合物18-10(0.50g,1.0mmol)，化合物18-6(0.69g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)以及碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(6mL)和水(2mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/100)得到淡黃色固體0.41g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：461.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.97,7.95(d,d,1H),7.94-7.93(m,1H),7.71,7.69 (dd,dd,1H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.49(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.32-7.24(m,10H),5.25(m,2H),5.17-5.07(m,4H),3.45-3.38(m,1H),3.35-3.28(m,1H),3.27-3.21(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.43-2.38(m,1H),2.17-2.11(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.70-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,2H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。
步驟10)化合物18-12的合成
將催化量的Pd/C(0.2g)加入到化合物18-11(1.84g,2.0mmol)的EtOAc溶液(10mL)中，在10個大氣壓H2氛下，40℃反應5.0小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物18-12(1.20g，產率：90%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：653.4[M+H]+。
步驟11)化合物18-13的合成
將化合物18-12(0.19g,0.29mmol)，化合物1-13-2(0.11g,0.65mmol)，EDCI(120mg,0.65mmol)和HOAT(80mg,0.59mmol)懸浮於DCM(5mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.49mL,2.97mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到白色泡沫固體0.18g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：485.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.88,7.86(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.49(m,2H),7.47-7.44(m,2H),5.32-5.26(m,3H),5.21-5.16(m,1H),4.40-4.36(m,1H),4.28-4.24(m,1H),3.63(s,6H),3.57-3.50(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.36-3.29(m,1H),3.27-3.20(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.38-2.33(m,1H),2.28-2.22(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.88-1.81(m,1H),1.70-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,2H),1.01-0.99(m,6H),0.97-0.95(m,6H),0.90,0.89(m,m,6H),0.86-0.84(m,6H)ppm。
實施例19
合成路線：
步驟1)化合物19-2的合成
將化合物18-12(0.51g,0.78mmol)，化合物19-1(0.39g,1.64mmol)，EDCI(315mg,1.64mmol)和HOAT(0.21g,1.56mmol)懸浮於DCM(7mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(1.09mL,6.26mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=40/1)得到白色泡沫固體0.51g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：546.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94(m,1H),7.88,7.86(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.49(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.36-7.30(m,4H),7.24-7.19(m,2H),7.13-7.10(m,4H),5.48,5.46(d,d,2H),5.31-5.25(m,1H),5.21-5.16(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.36-3.29(m,1H),3.27-3.20(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.38-2.33(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.70-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,2H),1.01-0.99(m,6H),0.97-0.95(m,6H),0.90,0.89(m,m,6H),0.86-0.84(m,6H)ppm。
實施例20
合成路線：
步驟1)化合物20-1的合成
將化合物7-1(2.29g,3.32mmol)，化合物1-14-2(1.68g,6.63mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.54g,0.66mmol)和醋酸鉀(0.98g,9.96mmol)懸浮於DME(15mL)中，氮氣保護下，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到白色固體1.79g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：669.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94(q,1H),7.84,7.82(d,d,1H),7.78,7.76(dd,dd,1H),7.52-7.50(d,d,1H),7.45,7.42(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.21-5.15(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.63(s,1H),3.51-3.43(m,1H),3.42-3.34(m,1H),3.02-2.98(m,2H),2.78-2.75(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.37-2.27(m,1H),2.11-1.98(m,2H), 1.93-1.83(m,1H),1.72-1.52(m,4H),1.51-1.40(m,2H),1.32,1.29(m,m,12H),1.28-1.19(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟2)化合物20-2的合成
將化合物20-1(2.30g,3.44mmol)，化合物20-1-2(1.79g,3.78mmol)，無水碳酸鉀(1.19g,8.62mmol)與四三苯基膦鈀(0.40g,0.34mmol)置於反應瓶中。N2保護下，注入DME(12mL)和蒸餾水(4mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，加入EtOAc(100mL)稀釋反應液，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=25/1)得到黃色固體1.98g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：888.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(m,1H),7.94-7.93(q,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.59-7.53(m,5H),7.52,7.50(d,d,1H),7.46,7.44(dd,dd,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.17-5.11(m,1H),4.31-4.22(m,3H),3.63(s,6H),3.61-3.55(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.34-3.27(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.41-2.32(m,1H),2.20-1.49(m,15H),1.46-1.35(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例21
合成路線：
步驟1)化合物21-2的合成
將PPh3MeBr(5.05g,14.2mmol)懸浮於THF(50mL)中，-20℃下，緩慢滴入叔丁醇鉀(14.9mL,14.9mmol,1.0M in THF)液，滴畢，升溫至-5.0℃反應30分鐘後，緩慢加入化合物21-1(1.72g,7.07mmol)，加完後，室溫反應反應3.0小時。反應完全後，加入冰水(50mL)淬滅反應，除去THF，用EtOAc(50mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=5/1)得到淡黃色油狀液體1.07g，產率：62.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：242.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 5.01(d,2H,J=10.8Hz),4.36(t,1H,J=11.2Hz),3.95(s,2H),3.64(s,3H),3.01(q,1H,J=14.6Hz),2.57-2.50(m,1H),1.38(s, 9H)ppm。
步驟2)化合物21-3的合成
0℃下，將氯碘甲烷(6.57g,37.24mmol)緩慢滴加到二乙基鋅(2.30g,18.60mmol)的甲苯(30mL)溶液中，恒溫反應45分鐘後，緩慢滴加化合物21-2(1.5g,6.22mmol)的甲苯(15mL)溶液，滴畢，恒溫反應18小時。反應完全後，加入飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅反應，用EtOAc萃取(25mL×3)，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到白色液體0.58g，產率：36.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：156.2[M-Boc]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.47-4.33(m,1H),3.71(s,3H),3.37-3.29(m,2H),2.25-2.17(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.44,1.40(s,s,9H),0.62-0.50(m,4H)ppm。
步驟3)化合物21-4的合成
將化合物21-3(0.69g,2.7mmol)溶於EtOAc(6mL)，滴入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4M)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液得到無色油狀液體0.5g，產率：96.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：156.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.66-4.62(m,1H),4.45-4.44(m,1H),3.86(s,3H),3.61-3.60(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.49-1.46(m,1H),1.19-1.16(m,1H),0.88-0.87(m,1H),0.81-0.79(m,1H)ppm。
步驟4)化合物21-5的合成
將化合物21-4(0.53g,2.77mmol)，化合物1-13-2(0.73g,4.16mmol)和EDCI(1.06g,5.55mmol)懸浮於DCM(10mL)，0℃下，緩慢滴入DIPEA(2.4mL,14.52mmol)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到白色液體0.61g，產率：70.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：313.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.44-5.42(br,1H),4.71-4.68(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.73(s,3H),3.72-3.69(m,1H),3.67(s,3H),3.59-3.54(m,1H),2.20-2.15(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.05-0.93(m,6H),0.66-0.61(m,4H) ppm。
步驟5)化合物21-6的合成
0℃下，將一水合氫氧化鋰(0.13g,3.20mmol)的水溶液(5mL)緩慢滴加到化合物21-5(0.20g,0.64mmol)的THF(5mL)溶液中，40℃反應12小時。反應完全後，除去THF，加入水(10mL)，再用EtOAc(25mL×3)萃取，收集水相，用10%鹽酸將其pH值調至1，水層用EtOAc(25mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到白色固體0.16g，產率：82.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：299.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.06(br,1H),5.76(br,1H),4.73-4.69(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.79(d,1H,J=9.7Hz),3.66(s,3H),3.49(d,1H,J=9.7Hz),2.26-2.18(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.00-0.94(m,6H),0.68-0.64(m,4H)ppm。
步驟6)化合物21-7的合成
將化合物1-10(0.31g,1.11mmol)與化合物21-6(0.30g,1.00mmol)溶於MeCN(10mL)中，0℃ N2保護下，緩慢滴入DIPEA(0.21mL,1.27mmol)，滴畢，室溫反應2.0小時。反應完全後，向反應液中加入水(20mL)，除去MeCN，剩餘物用EtOAc(30mL)溶解，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到淡黃色固體0.33g，產率：66.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：495.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.82-7.78(m,2H),7.67-7.64(m,2H),5.32,5.29(br,br,1H),5.31(s,2H),4.72-4.70(m,1H),4.35-4.30(m,1H),3.67(s,3H),3.61-3.59(m,1H),3.55-3.49(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.83-1.76(m,1H),0.97,0.96(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.52-0.39(m,4H)ppm。
步驟7)化合物21-8的合成
將化合物21-7(0.33g,0.67mmol)溶於二甲苯(10mL)中，後加入NH4OAc(1.04g,13.43mmol)，120℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到黃色固體0.19g，產率：58.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：475.3[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.58(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.29-7.26(m,2H),5.46,5.44(br,br,1H),4.93-4.89(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.66(s,3H),3.50-3.44(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.23-2.11(m,1H),2.05-1.97(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.52-0.39(m,4H)ppm。
步驟8)化合物21-9的合成
將化合物21-8(0.19g,0.40mmol)，化合物1-14-2(0.15g,0.59mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(33mg,0.04mmol)和KOAc(0.12g,1.19mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(10mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50mL)，用EtOAc(40mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到米黃色固體0.17g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：523.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64-7.57(m,4H),7.21(s,1H),5.46,5.44(br,br,1H),4.93-4.89(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.66(s,3H),3.50-3.44(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.23-2.11(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.35(m,6H),1.32(m,6H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.55-0.42(m,4H)ppm。
步驟9)化合物21-10的合成
將化合物21-9(4.02g,7.7mmol)，化合物1-8(3.43g,7.7mmol)，Pd(PPh3)4(0.45g,0.38mmol)和碳酸鉀(2.1g,15.4mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(32mL)和純水(8mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋反應液後，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到淡黃色固體3.58g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：715.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.60-7.57(m,3H),7.48-7.45(m,2H),7.24,7.22(dd,dd,1H),7.02,7.00(dd,dd,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.93-4.89(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.63(s,3H),3.50-3.44(m,1H),2.90-2.86(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.39-2.32(m,1H),2.23-2.11(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.74-1.42(m,8H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H),0.55-0.42(m,4H)ppm。
步驟10)化合物21-11的合成
將化合物1-19(1.5g,7.00mmol)，化合物21-6(3.12g,10.47mmol)以及EDCI(2.67g,13.93mmol)懸浮於DCM(15mL)和THF(10mL)中，0℃氮氣保護下，緩慢滴入DIPEA(5.8mL,35mmol)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入EtOAc(100mL)溶解，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得無色透明漿狀物0.69g，產率：20%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：495.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89-7.88(m,1H),7.55-7.49(m,2H),6.39(s,2H),5.56,5.55(d,d,1H),4.46-4.36(m,2H),3.66(s,3H),3.39-3.33(m,1H),3.31-3.25(m.1H),2.53-2.46(m,1H),2.22-2.10(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H),0.49-0.36(m,4H)ppm。
步驟11)化合物21-12的合成
將化合物21-11(0.63g,1.28mmol)溶於THF(10mL)中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰的水溶液(0.27g,6mL)，滴畢，室溫反應5.0小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(30mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到白色固體0.52g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：477.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77-7.70(m,3H),5.32,5.29(d,d,1H),5.08-5.04(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.63(s,3H),3.45-3.39(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.06-1.94(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H),0.47-0.34(m,4H)ppm。
步驟12)化合物21-13的合成
將化合物21-12(0.21g,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(40mg,0.05mmol)，無水醋酸鉀(0.11g,1.12mmol)以及化合物1-14-2(0.13g,0.51mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下注入DMF(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(20mL)，分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到淡黃色固體0.19g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：525.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13,8.11(d,d,1H),7.77(m,1H),7.47,7.45(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.11-5.06(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.63(s,3H),3.45-3.39(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.21-2.13(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.32,1.29(m,m,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H),0.47-0.34(m,4H)ppm。
步驟13)化合物21-14的合成
將化合物21-10(0.71g,1.0mmol)，化合物21-13(0.52g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)以及碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(6mL)和水(2mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液後，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/25)得到淡黃色固體0.43g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：482.3[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.88-7.86(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.49(m,2H),7.47-7.44(m,2H),5.32,5.29(d,d,2H),5.21-5.16(m,1H),4.93-4.89(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.63(s,6H),3.50-3.39(m,2H),3.29-3.23(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.54-2.46(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.23-2.11(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.70-1.49(m,6H),1.45-1.35(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H),0.55-0.34(m,8H)ppm。
實施例22
合成路線：
步驟1)化合物22-1的合成
將化合物10-6(3.91g,17.22mmol)和化合物1-10(5.47g,19.81mmol)溶於DCM(60mL)中，0℃下，緩慢加入DIPEA(3.4mL,20.67mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，用水(80mL)淬滅反應，DCM(100mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=5/1)得到白色固體4.5g，產率：61.73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：424.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77-7.73(m,2H),7.64-7.62(m,2H),5.53-5.09(m,2H),4.78-4.67(m,1H),3.59-3.46(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.43-2.40(m,1H),1.42(s,9H),1.00-0.96(m,1H),0.76-0.69(m,2H)ppm。
步驟2)化合物22-2的合成
將化合物22-1(4.5g,10.64mmol)和醋酸銨(16.4g,212.73mmol)懸浮於甲苯(50mL)中，110℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50mL)，EtOAc(100mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=8/1)得到產物2.14g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：404.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.62-7.52(br,2H),7.49-7.46(d,2H,J=12Hz),7.21 (s,1H),5.27-5.24(d,1H,J=10.0Hz),3.31-3.27(m,1H),1.71-1.67(m,2H),1.52(s,9H),0.89-0.86(m,1H),0.69-0.64(m,2H)ppm。
步驟3)化合物22-3的合成
將化合物22-2(2.1g,5.2mmol)，化合物1-14-2(1.59g,6.25mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.43g,0.52mmol)和KOAc(1.54g,15.63mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(30mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液加水(150mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到產物2.27g，產率：97%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：452.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81-7.79(d,2H,J=8.04Hz),7.60(br,2H),7.26(s,1H),5.28-5.26(d,1H,J=8.0Hz),3.53(br,1H),3.30-3.27(br,1H),1.67-1.66(m,2H),1.52(s,9H),1.34(s,12H),0.89-0.86(m,1H),0.69-0.64(m,2H)ppm。
步驟4)化合物22-4的合成
將化合物22-3(5.46g,12.1mmol)溶於EtOAc(40mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(20mL,4M)，滴完後，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(50mL)打漿，過濾得到白色固體4.11g，產率：80%。直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：352.5[M+H]+。
步驟5)化合物22-5的合成
將化合物22-4(1.10g,2.6mmol)，化合物1-13-2(0.6g,2.86mmol)與EDCI(0.55g,2.86mmol)混懸於DCM(15mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(1.72mL,10.4mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(40mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到白色泡沫固體0.77g，產率：58%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64-7.57(m,4H),7.29(s,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.89-4.85(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.63(s,3H),3.45-3.38(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.22-2.09(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.43-1.37(m,1H), 1.35,1.32(m,m,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.94-0.89(m,4H),0.50-0.46(m,1H)ppm。
步驟6)化合物22-6的合成
將化合物22-5(0.41g,0.81mmol)，化合物1-8(0.36g,0.81mmol)，四三苯基磷鈀(47mg,0.04mmol)和碳酸鉀(0.29g,2.04mmol)懸浮於DME/H2O(v/v=4/1)的混合溶劑(10mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(40mL)稀釋反應液，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到白色粉沫狀固體0.31g，產率：55%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：701.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.62(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.24-7.23,7.22-7.21(m,m,1H),7.03-7.02,7.00(dd,dd,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.89-4.85(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.63(s,3H),3.45-3.38(m,1H),2.89-2.86(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.22-2.09(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.74-1.36(m,9H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.50-0.46(m,2H)ppm。
步驟7)化合物22-7的合成
將化合物22-6(0.70g,1.0mmol)，化合物10-11(0.51g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)以及碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(6mL)和水(2mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(40mL)稀釋反應液，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/30)得到淡黃色固體0.42g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：468.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(q,1H),7.88,7.86(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.62(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.52-7.49(m,3H),7.46,7.44(dd,dd,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.15-5.11(m,1H),4.89-4.85(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.63(s,6H),3.45-3.38(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.46-2.38(m,2H),2.22-2.09(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.70-1.35(m,10H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H),0.86-0.80(m,1H),0.50-0.46(m,2H), 0.41-0.38(m,1H)ppm。
實施例23
合成路線：
步驟1)化合物23-2的合成
將無水硫酸鈉(3.48g,24.5mmol)加到(R)-1-苯乙胺(1.3mL,10.1mmol)的甲苯(15mL)溶液中，緩慢滴入乙醛酸乙酯(1mL,10.1mmol)， 滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，過濾，濾液濃縮後得到黃色液體1.9g，產率：91.8%。無需進一步純化，直接用於下一步反應。
步驟2)化合物23-3的合成
將TFA(0.75mL,10.1mmol)加入到化合物23-2(2.0g,9.7mmol)的DMF(15mL)溶液中，攪拌2分鐘後，依次加入新蒸的1,3-環戊二烯(1.29g,19.5mmol)和兩滴水，加完後，室溫反應12小時。反應完全後，除去DMF，剩餘物加入NaHCO3溶液(10%,20mL)，再用Na2CO3將溶液的pH值調至8，水層用石油醚萃取(25mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到淺黃色液體2.38g，產率：90.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.35-7.17(m,5H),6.42(br,1H),6.28-6.26(br,1H),4.34-4.30(m,2H),3.82-3.78(m,2H),3.04-3.02(m,1H),2.90(br,1H),2.20(br,1H),2.13(m,1H),1.41(d,3H,J=6.6Hz),0.95(t,3H,J=7.2Hz)ppm。
步驟3)化合物23-4的合成
將Pd/C(0.20g)加入到化合物23-3(2g,7.37mmol)的乙醇(60mL)溶液中，在20個大氣壓H2氛下，室溫反應24小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濾液濃縮後得到黃色液體1.2g，產率：96.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：170.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.21-4.15(m,2H),3.55(br,1H),3.33(br,1H),2.63(br,1H),2.32(br,1H),1.64-1.60(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.42-1.36(m,2H),1.28(t,3H,J=7.1Hz)ppm。
步驟4)化合物23-5的合成
將化合物23-4(0.68g,4.02mmol)，化合物1-13-2(1.06g,6.03mmol)和EDCI(1.54g,8.05mmol)溶於DCM(25mL)，0℃下，緩慢滴入DIPEA(2.1mL,12.7mmol)後，室溫反應過夜。反應完全後，加入水(30mL)，用DCM(35mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(展開劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到白色固體0.74g，產率：56.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：327.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.44(br,1H),4.40(br,1H),4.33-4.30(m,1H),4.19-4.14(m,2H),4.02(br,1H),3.66(s,3H),2.74(br,1H),2.04(br,1H),1.91-1.88(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.56-1.54(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.26(t,3H,J=7.1Hz),1.07(d,3H,J=6.8Hz),0.97(d,3H,J=6.8Hz)ppm。
步驟5)化合物23-6的合成
0℃下，將一水合氫氧化鋰(0.48g,11.35mmol,10mL)的水溶液緩慢滴入到化合物23-5(0.74g,2.27mmol)的THF(25mL)溶液中，滴畢，40℃反應12小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入水(20mL)，水層用EtOAc(15mL×3)洗滌，分液後，水相用鹽酸(10%)調pH值至1，再用EtOAc(25mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到白色固體0.55g，產率：81.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：299.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.52(br,1H),4.20(d,1H,J=7.8Hz),3.93(br,1H),3.63(s,3H),2.73(br,1H),2.01-1.98(m,4H),1.85-1.75(m,2H),1.54-1.46(m,2H),1.05(d,3H,J=6.8Hz),0.98(d,3H,J=6.8Hz)ppm。
步驟6)化合物23-7的合成
將化合物1-10(0.31g,1.11mmol)與化合物23-6(0.30g,1.01mmol)溶於DCM(10mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.20mL,1.21mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入水(40mL)，水層用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到淡黃色固體0.33g，產率：66.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：495.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.75(d,2H,J=8.52Hz),7.68(d,2H,J=8.56Hz),5.45(d,1H,J=9.4Hz),5.24(d,1H,J=16.56Hz),4.59-4.55(m,1H),3.67(s,3H),3.57(m,1H),2.73-2.65(m,2H),2.27-2.19(m,1H),2.04(s,1H),1.84-1.77(m,2H),1.49-1.46(m,1H),1.27-1.24(m,1H),1.08-1.07(br,1H),1.05-1.03(m,1H),0.91-0.89(m,6H)ppm。
步驟7)化合物23-8的合成
將化合物23-7(0.33g,0.67mmol)與NH4OAc(1.04g,13.43mmol)懸浮於甲苯(8mL)中，110℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到黃色固體0.19g，產率：58.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：476.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.35(s,1H),7.64-7.62(d,2H,J=8.52Hz),7.55-7.45(d,2H,J=1.84Hz),7.16(s,1H),5.54-5.46(br,2H),4.57-4.53(m,1H),3.70(s,3H),3.58(m,1H),2.69(m,1H),2.54-2.48(m,1H),1.87-1.76(m,4H),1.47-1.45(m,2H),0.85-0.81(m,6H)ppm。
步驟8)化合物23-9的合成
將化合物23-8(0.19g,0.40mmol)，化合物1-14-2(0.15g,0.59mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(33mg,0.04mmol)和KOAc(0.12g,1.19mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到米黃色固體0.17g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：523.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.48(s,1H),7.81-7.75(m,4H),7.43-7.41(d,1H,J=8.0Hz),5.49-5.39(m,2H),4.58-4.53(m,2H),3.67(s,3H),3.57(m,1H),2.65(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.10-2.04(m,2H),1.83-1.79(m,1H),1.49-1.46(m,2H),1.38(s,12H),0.85-0.81(m,6H)ppm。
步驟9)化合物23-10的合成
將化合物23-9(0.42g,0.81mmol)，化合物1-8(0.36g,0.81mmol)，四三苯基磷鈀(47mg,0.04mmol)和碳酸鉀(0.29g,2.04mmol)懸浮於DME/H2O(v/v=4/1)的混合溶劑(10mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(40mL)稀釋反應液，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到白色粉沫狀固體0.35g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：715.5[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.61-7.57(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.24-7.23,7.22-7.21(dd,dd,1H),7.02,7.00(dd,dd,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.06-5.02(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.66(s,3H),2.90-2.86(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.26-2.14(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.74-1.37(m,13H),1.02,1.00(m,m,3H),0.94,0.92(m,m,3H)ppm。
步驟10)化合物23-11的合成
將化合物1-19(1.5g,7.00mmol)，化合物23-6(3.12g,10.47mmol)以及EDCI(2.67g,13.93mmol)懸浮於DCM(15mL)和THF(10mL)中，0℃氮氣保護下，緩慢滴入DIPEA(5.8mL,35mmol)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，除去溶劑，剩餘物加入EtOAc(100mL)溶解，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到無色透明漿狀物0.69g，產率：20%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：495.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89-7.88(m,1H),7.56,7.53(dd,dd,1H),7.51,7.49(m,m,1H),6.39(s,2H),5.56,5.55(d,d,1H),4.71-4.67(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.17-4.13(m,1H),3.66(s,3H),2.52-2.48(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.72-1.60(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.42-1.28(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟11)化合物23-12的合成
將化合物23-11(0.63g,1.28mmol)溶於THF(10mL)中，0℃下，緩慢滴入氫氧化鋰的水溶液(0.27g,6mL)，滴畢，室溫反應5.0小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(30mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到白色固體0.52g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：477.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77-7.74(m,2H),7.72,7.70(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.96-4.92(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.34-4.29(m,1H),3.63(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.86-1.77(m,1H),1.73-1.59(m,3H),1.22-1.15(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟12)化合物23-13的合成
將化合物23-12(0.21g,0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(40mg,0.05mmol)，無水醋酸鉀(0.11g,1.12mmol)以及化合物1-14-2(0.13g,0.51mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，注入DMF(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(20mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到淡黃色固體0.19g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：525.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14,8.12(d,d,1H),7.75-7.74(m,1H),7.47,7.45(d,d,1H),5.32-5.29(d,d,1H),4.99-4.95(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.34-4.29(m,1H),3.63(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.86-1.77(m,1H),1.73-1.59(m,3H),1.32,1.29(m,m,12H),1.22-1.15(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟13)化合物23-14的合成
將化合物23-10(0.71g,1.0mmol)，化合物23-13(0.52g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)以及碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(6mL)和水(2mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/25)得到淡黃色固體0.43g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：482.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89,7.87(d,d,1H),7.86,7.84(dd,dd,1H),7.61-7.56(m,4H),7.54-7.49(m,3H),6.72-6.71(dd,1H),6.08,6.05(d,d,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.06-5.02(m,1H),4.82-4.75(m,2H),4.66-4.62(m,2H),4.21-4.17(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.66,3.65(s,s,6H),3.06-3.03(m,2H),2.92-2.88(m,2H),2.55-2.49(m,2H),2.26-2.14(m,1H),2.11-1.98(m,3H),1.86-1.77(m,2H),1.73-1.49(m,14H),1.47-1.35(m,2H),1.22-1.15(m,1H),1.02,1.00(m,m,6H),0.93,0.91(m,m,6H)ppm。
實施例24
合成路線：
步驟1)化合物24-2的合成
將化合物24-1(3.48g,18.6mmol)，化合物1-13-2(3.26g,18.6mmol)與EDCI(7.1g,37mmol)溶於DCM(50mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(12.3mL,74.4mmol)，室溫反應3.0小時。反應完全後，反應液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/1)得到淡黃色油狀液體2.5g，產率：39.1%。
1H NMR(400Hz,CD3Cl)：δ 5.32,5.29(d,d,1H),4.95-4.91(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.01-4.00(m,4H),3.80-3.78(m,1H),3.72(s,3H),3.63(s,3H),3.55-3.50(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.18-2.06(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟2)化合物24-3的合成
將化合物24-2(0.9g,2.6mmol)溶於THF(5mL)中，0℃下， 加入一水合氫氧化鋰的水溶液(0.12g,5.0mmol,5.0mL)，加完後，40℃反應12小時。反應完全後，除去THF，剩餘物中加入水(20mL)，用稀鹽酸(1M)調pH值至2後，用EtOAc萃取(25mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到白色固體0.85g，產率：99.0%，直接用於下一步反應。
1H NMR(400Hz,CD3Cl)：δ 9.80(s,1H),4.54(d,1H,J=7.25Hz),4.28(m,1H),4.06(m,4H),3.76(m,2H),3.50(s,3H),2.71(m,2H),2.65(m,1H),0.87(m,3H),0.81(m,3H)ppm。
步驟3)化合物24-4的合成
將化合物24-3(1.78g,5.4mmol)與化合物1-10(1.65g,5.9mmol)溶於MeCN(30mL)中，0℃下，緩慢加入DIPEA(1.1mL,6.7mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，濃縮反應液經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/1)得到淡黃色固體2.76g，產率：97.3%。
1H NMR(400Hz,CD3Cl)：δ 9.30(s,1H),7.95(d,2H,J=8.27Hz),7.71(d,2H,J=8.25Hz),5.72-5.34(m,2H),4.52(d,1H),4.29(m,1H),4.19(m,4H),3.77(m,2H),3.69(s,3H),2.71(m,1H),2.65(m,2H),0.91(m,3H),0.89(m,3H)ppm。
步驟4)化合物24-5的合成
將化合物24-4(3.0g,5.7mmol)與醋酸銨(4.4g,57.1mmol)懸浮於甲苯(20mL)中，110℃反應過夜。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(40mL)稀釋反應液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到黃色固體2.6g，產率：89.9%。
1H NMR(400Hz,CD3Cl)：δ 9.30(s,1H),7.95(d,2H,J=8.27Hz),7.71(d,2H,J=8.25Hz),4.52(d,1H),4.29(m,1H),4.19(m,4H),3.77(m,2H),3.69(s,3H),2.71(m,1H),2.65(m,2H),0.91(m,3H),0.89(m,3H)ppm。
步驟5)化合物24-6的合成
將化合物24-5(1.68g,3.32mmol)，化合物1-14-2(1.68g,6.63mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.54g,0.66mmol)和醋酸鉀(0.98g,9.96mmol)懸浮於DME(20mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至 室溫，加入EtOAc(100mL)，矽藻土過濾，濾液分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到白色固體1.45g，產率：79.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：555.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64-7.58(m,4H),7.22(s,1H),5.40-5.36(m,1H),5.32,5.29(brs,brs,1H),4.42-4.38(m,1H),3.98-3.96(m,2H),3.94-3.92(m,2H),3.71-3.69(m,1H),3.67-3.66(m,1H),3.63(s,3H),2.83-2.78(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.35(br,6H),1.32(br,6H),0.97-0.95(m,3H),0.91-0.89(m,3H)ppm。
步驟6)化合物24-7的合成
將化合物7-1(0.69g,1.0mmol)，化合物24-6(0.55g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)以及碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，分別注入DME(6mL)和水(2mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：MeOH/DCM(v/v)=1/30)得到淡黃色固體0.44g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：485.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(q,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.71,7.69(dd,dd,1H),7.60-7.57(m,2H),7.52-7.49(m,3H),7.46,7.44(dd,dd,1H),7.35(s,1H),6.08,6.06(d,d,2H),5.40-5.36(m,1H),5.21-5.16(m,1H),4.35-4.25(m,2H),3.99-3.92(m,4H),3.71-3.69(m,1H),3.67-3.66(m,1H),3.65(s,6H),3.60-3.54(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.83-2.77(m,1H),2.45-2.36(m,3H),2.28-2.16(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.94-1.72(m,1H),1.70-1.49(m,6H),1.45-1.35(m,2H),1.02,1.00(m,m,6H),0.93,0.91(m,m,6H)ppm。
實施例25
合成路線：
步驟1)化合物25-1的合成
0℃下，將三氟乙酸(30mL)緩慢滴入化合物1-3(7.29g,45.0mmol)以及三乙基矽烷(20.98g,180mmol)的混合物中，滴畢，40℃反應24小時。反應完全後，除去三氟乙酸，剩餘物用乙酸乙酯(150mL)溶解，分別用碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/DCM(v/v)=15/1)得到產物5.2g，產率：78%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：149.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.03-6.96(m,2H),6.68-6.66(m,1H),3.86(s,3H),2.99-2.81(m,4H),2.24-2.05(m,2H)ppm。
步驟2)化合物25-2的合成
將化合物25-1(10.34g,69.8mmol)和NIS(17.2g,76.8mmol)溶於乙腈(200mL)中，0℃下，緩慢滴入三氟乙酸(0.52mL,6.98mmol)，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，用飽和NaHCO3溶液(100mL)淬滅反應，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE)得到產物16.44g，產率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：275.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42,7.40(t,t,1H),6.41-6.40,6.39-6.38(m,m,1H),3.87(s,3H),2.96-2.76(m,4H),2.37-2.18(m,2H)ppm。
步驟3)化合物25-3的合成
將化合物25-2(16.35g,59.7mmol)溶於DCM(150mL)中，-78℃下，緩慢滴加BBr3(74.7g,298.8mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(200mL)淬滅反應，水層用EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=40/1)得到化合物25-3(14.28g，產率：92%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：261.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32,7.30(t,t,1H),6.32,6.30(t,t,1H),4.81(br,1H),2.90-2.74(m,4H),2.36-2.18(m,2H)ppm。
步驟4)化合物25-4的合成
將化合物25-3(0.42g,1.62mmol)，化合物1-14-2(0.42g,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(67mg,0.08mmol)和KOAc(0.40g,4.05mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到淡黃色固體0.30g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：261.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94,7.92(t,t,1H),6.71,6.69(t,t,1H),4.81(br,1H),2.97-2.92(m,2H),2.87-2.70(m,2H),2.29-2.10(m,2H),1.32,1.29(m,m,12H)ppm。
步驟5)化合物25-5的合成
將化合物25-4(0.88g,3.40mmol)，化合物7-1(2.35g,3.40mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(80mL)稀釋後，分別用水(20mL×3)洗滌和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到淡黃色固體1.03g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：675.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.62,7.59(d,d,1H),7.52,7.50(d,d,1H),7.38,7.35(dd,dd,1H),6.97,6.94(m,m,1H),6.65,6.63(t,t,1H),6.07,6.05(d,d,1H),5.21-5.16(m,1H),4.81(brs,1H),4.30-4.25(m, 1H),3.65(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.04-2.87(m,6H),2.75-2.70(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.32-2.15(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.94-1.72(m,2H),1.70-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟6)化合物25-6的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物25-5(6.74g,10.0mmol)的DCM溶液(20mL)中，反應10分鐘後，緩慢滴入三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(50mL)淬滅反應，用DCM(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到6.45g白色油狀液，產率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.62,7.59(dd,dd,1H),7.52,7.50(d,d,1H),7.38,7.35(dd,dd,1H),7.15-7.14,7.13-7.12(t,t,1H),6.89,6.86(t,t,1H),6.08,6.05(d,d,1H),5.21-5.16(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.65(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.06-2.87(m,6H),2.75-2.70(m,2H),2.45-2.19(m,3H),2.15-2.01(m,2H),1.94-1.72(m,2H),1.69-1.50(m,6H),1.46-1.35(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.94,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟7)化合物25-7的合成
將化合物25-6(1.31g,1.62mmol)，化合物1-14-2(0.42g,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(67mg,0.08mmol)和KOAc(0.40g,4.05mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(8mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(80mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到淡黃色固體0.89g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：785.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.92,7.90(t,t,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.52,7.50(d,d,1H),7.44,7.42(dd,dd,1H),7.38-7.33(m,2H),6.08,6.06(d,d,1H),5.21-5.16(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.65(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.13-3.09(m,2H),2.92-2.87(m,4H),2.78-2.73(m,2H), 2.45-2.36(m,1H),2.24-2.01(m,4H),1.94-1.72(m,2H),1.70-1.49(m,6H),1.45-1.35(m,2H),1.32-1.29(m,m,12H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟8)化合物25-8的合成
將化合物25-7(2.67g,3.40mmol)，化合物7-8(1.57g,3.74mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液後，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到淡黃色固體1.45g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：476.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94-7.93(m,1H),7.85(s,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.52,7.50(d,d,1H),7.43-7.40(m,2H),7.38,7.35(d,d,1H),7.33,7.31(m,m,1H),5.32-5.28(m,3H),5.21-5.16(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.63(s,6H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.92-2.76(m,8H),2.44-2.37(m,1H),2.31-1.73(m,11H),1.70-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例26
合成路線：
步驟1)化合物26-2的合成
將化合物26-1(0.44g,1.62mmol)，化合物1-14-2(0.42g,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(67.0mg,0.08mmol)和KOAc(0.40g,4.05mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液後，矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=15/1)得到淡黃色固體0.31g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：271.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.53-8.50(m,1H),8.45-8.43(m,1H),7.83,7.81(m,m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.06,7.04(br,br,1H),6.17(br,1H),1.57(m,6H),1.54(m,6H)ppm。
步驟2)化合物26-3的合成
將化合物26-2(0.92g,3.4mmol)，化合物7-1(2.35g,3.4mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(60mL)稀釋反應液後，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到淡黃色固體1.05g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：685.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.25-8.24,8.23-8.22(m,m,1H),7.94-7.93(m,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.65,7.62(dd,dd,1H),7.52,7.50(d,d,1H),7.48-7.44(m,2H),7.41-7.39(m,m,1H),7.33,7.31(brs,brs,1H),7.22-7.17(m,1H),7.04,7.02(m,m,1H),6.17(brs,1H),6.08,6.05(d,d,1H),5.21-5.16(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.65(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.94-1.72(m,2H),1.70-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟3)化合物26-4的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物26-3(6.84g,10.0mmol)的DCM溶液(40mL)中，攪拌10分鐘後，緩慢滴入三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(50mL)淬滅反應，用DCM(30mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=4/1)得到白色油狀液6.94g，產率：85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38-8.37,8.36-8.35(m,m,1H),7.94-7.93(m,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.66,7.64(dd,dd,1H),7.63,7.60(m,m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.41-7.39(m,m,1H),7.34,7.31(m,m,1H),7.26,7.24,7.22(m,m,m,1H),7.17-7.15(m,m,1H),6.07,6.05(d,d,1H),5.21-5.16(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.65(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.94-1.72(m,2H),1.69-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟4)化合物26-5的合成
將化合物26-4(1.32g,1.62mmol)，化合物1-14-2(0.42g,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(67mg,0.08mmol)和KOAc(0.40g,4.05mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(10mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(60mL)稀釋反應液後，矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到淡黃色固體0.9g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：795.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.81,8.79(m,m,1H),8.17,8.14(m,m,1H),7.94-7.93(q,1H),7.90,7.87(brs,brs,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.79-7.75(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.52,7.50(d,d,1H),7.48,7.46(dd,dd,1H),7.22-7.18(m,1H),6.08,6.05(d,d,1H),5.21-5.16(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.65(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.94-1.72(m,2H),1.69-1.52(m,18H),1.46-1.35(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟5)化合物26-6的合成
將化合物26-5(2.70g,3.4mmol)，化合物7-8(1.57g,3.74mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液後，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到淡黃色固體1.31g，產率：40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：481.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02-8.01,8.00-7.99(m,m,1H),7.94-7.93(q,1H),7.88,7.86(m,m,1H),7.83,7.81(d,d,1H),7.74(s,1H),7.72,7.70(dd,dd,1H),7.63,7.60(m,m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.48,7.46(dd,dd,1H),7.43-7.38(m,1H),7.10-7.06(m,1H),5.36-5.31(m,1.5H),5.29(d,0.5H),5.21-5.16(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.63(s,6H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.30-1.73(m,9H),1.69-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例27
合成路線：
步驟1)化合物27-2的合成
-15℃避光下，將NBS(2.16g,12mmol)的無水DMF(6mL)溶液緩慢滴入化合物27-1(0.72g,6.0mmol)的無水DME(6mL)溶液中，滴畢，室溫反應1.0小時後，60℃反應5.0小時。反應完全後，將反應液倒入冰水(50mL)和乙醚(60mL)的混合液中，分出有機相，用水洗滌溶液呈中性，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到產物1.07g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：275.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,1H),7.53,7.51(s,s,1H),7.34,7.32(d,d,1H)ppm。
步驟2)化合物27-3的合成
將化合物27-2(0.25g,0.91mmol)，化合物1-14-2(0.53g,2.09mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(71mg,0.09mmol)以及KOAc(0.27g,2.73mmol)溶於DMF(10mL)，氮氣保護下，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(60mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(30mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=5/2)得到產物0.27g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：372.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.53(d,1H),8.53,8.51(d,d,1H),7.94,7.92(d,d,1H),1.56,1.54(m,m,12H),1.32,1.29(m,m,12H)ppm。
步驟3)化合物27-4的合成
將化合物27-3(0.27g,0.72mmol)，化合物25-7(0.30g,0.72mmol)，化合物Pd(PPh3)4(83mg,0.07mmol)與碳酸鉀(0.30g,2.12mmol)溶於DME(4mL)和水(1mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(10mL)淬滅反應，用EtOAc(20mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/1)得到產物0.23g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：538.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.37(d,1H),7.66(s,1H),7.54,7.52(d,d,1H),7.26,7.24(s,s,1H),5.38-5.34(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.63(s,3H),2.30-1.92(m,5H),1.56,1.53(m,m,12H),0.97-0.89(m,6H)ppm。
步驟4)化合物27-5的合成
將化合物27-4(0.54g,1.0mmol)，化合物7-1(0.69g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)與碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)溶於DME(4mL)和水(1mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，加入水(10mL)淬滅反應，水層用EtOAc(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到產物0.48g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：476.7[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.08(dd,1H),7.94-7.93(q,1H),7.83-7.79(m,2H),7.63(s,1H),7.60,7.57(d,d,1H),7.52,7.50(d,d,1H),7.45,7.43(d,d,1H),7.38,7.36(dd,dd,1H),5.38-5.34(m,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.25-5.16(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.63(s,6H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.30-1.73(m,9H),1.67-1.50(m,6H),1.46-1.35(m,2H),0.97-0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例28
合成路線：
步驟1)化合物28-2的合成
將NBS(2.16g,12mmol)與化合物28-1(2.54g,10mmol)溶於CCl4(20mL)中，0℃下，緩慢滴入過氧化二苯甲醯(0.24g,1.0mmol)，滴畢，室溫攪拌15分鐘後，回流反應7.0小時。反應完全後，除去CCl4，剩餘物用EtOAc(100mL)溶解，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗產物4.0g，直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：335,8[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.70(t,1H),4.73(d,2H)ppm。
步驟2)化合物28-3的合成
將NaH(60%,3.13g,78mmol)懸浮於DMF(100mL)中， 緩慢滴入丙二酸二乙酯(12.54g,78mmol)，滴畢，100℃反應40分鐘後降至室溫反應。加入化合物28-2(11.81g,35.60mmol)，加畢，室溫反應30分鐘後，75℃反應1.0小時。反應完全後，用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，加入EtOAc(150mL)，分出有機相，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到產物14g，直接用於下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.93(m,1H),4.18-4.13(q,4H),3.84-3.81(m,1H),3.35,3.33(dd,dd,2H),1.23-1.19(m,6H)ppm。
步驟3)化合物28-4的合成
將化合物28-3(14g)溶於DMSO(100mL)中，室溫下，緩慢加入NaCl(4.10g,70mmol)和水(0.64g,35.6mmol)，加完後，100℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(200mL)稀釋反應液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到產物9.0g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.88(t,1H),4.11-4.06(q,2H),3.05,3.03,3.01(m,m,m,2H),2.69-2.65(m,2H),1.24-1.20(m,3H)ppm。
步驟4)化合物28-5的合成
將化合物28-4(3.42g,10mmol)溶於甲醇(20mL)中，0℃下滴入NaOH水溶液(800mg,20mL)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，用稀鹽酸(1M)調pH至5，除去甲醇，水層以稀鹽酸(1M)調pH至2，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到白色固體2.82g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：315.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.94(brs,1H),6.93(t,1H),3.05,3.03,3.01(m,m,m,2H),2.79,2.77,2.75(d,d,d,2H)ppm。
步驟5)化合物28-6的合成
-10℃下，將草醯氯(0.93mL,11mmol)緩慢滴入化合物28-5(3.14g,10mmol)和DMF(0.05mL)的DCM(40mL)溶液中，滴畢，室溫反應1.0小時後，無需處理待用。
-15℃下，將新製備的上述化合物(3.32g,10mmol)緩慢滴入AlCl3(1.73g,13mmol)的DCM(30mL)懸浮液中，滴畢，恒溫反應2.0小時。 反應完全後，將反應液緩慢倒入冰水(100mL)中，將有機層分出，水層用DCM(30mL×3)萃取，合併有機相，分別用清水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到淡黃色粉末2.37g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：296.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.96-2.93(m,2H),2.81-2.78(m,2H)ppm。
步驟6)化合物28-7的合成
-5℃下，將氫氧化鈉(1.6g,40mmol)水溶液(1.6mL)緩慢滴入化合物28-6(2.96g,10mmol)，1,4-二溴丁烷(1.31mL,11mmol)與TEBAC(0.46g,2.0mmol)的DMSO(30mL)懸濁液中，60℃反應8.0小時。反應完全後，將反應液緩慢倒入冰水(100mL)中，析出固體。過濾，固體用EtOAc(50mL)溶解，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到產物2.63g，產率：75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：351.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.65-2.63(m,2H),1.94-1.64(m,6H),1.25-1.15(m,2H)ppm。
步驟7)化合物28-8的合成
-5℃下，將CF3COOH(9.0mL,120mmol)緩慢滴入化合物28-7(3.5g,10mmol)，NH4F(1.11g,30mmol)與Et3SiH(4.79mL,30mmol)的懸濁液中，滴畢，50℃反應15小時。反應完全後，除去三氟乙酸，剩餘物用EtOAc(100mL)溶解，分別用碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到產物2.87g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：337.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.81-2.79(m,4H),1.77-1.46(m,6H),1.34-1.24(m,2H)ppm。
步驟8)化合物28-9的合成
將化合物28-8(0.34g,1.0mmol)，化合物1-15(0.50g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)與碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)溶於DME(4mL)和水(1mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，加 入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到產物0.41g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：626.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.67-7.64(m,2H),7.59(s,1H),7.51-7.48(m,2H),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.63(s,3H),2.84-2.81(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.30-1.92(m,5H),1.75-1.54(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.31-1.21(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟9)化合物28-10的合成
將化合物28-9(0.63g,1.0mmol)，化合物1-22(0.50g,1.0mmol)，化合物Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)與碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)溶於DME(4mL)和水(1mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=30/1)得到產物0.41g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：459.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.24-8.23(m,1H),7.77,7.74(d,d,1H),7.66-7.62(m,2H),7.59(s,1H),7.50-7.45(m,3H),5.32,5.29(d,d,2H),5.23-5.16(m,2H),4.41-4.37(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.66(m,1H),3.63(s,6H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.82-2.75(m,4H),2.44-2.37(m,1H),2.30-1.39(m,15H),1.29-1.18(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例29
合成路線：
步驟1)化合物29-2的合成
將NBS(2.16g,12mmol)與化合物29-1(2.51g,10mmol)溶於CCl4(20mL)中，0℃下，緩慢滴入過氧化二苯甲醯(0.24g,1.0mmol)，滴畢，室溫攪拌15分鐘後，回流反應7.0小時。反應完全後，除去CCl4，剩餘物用EtOAc(100mL)溶解，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗產物4.0g，直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：330.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18-8.17(m,1H),7.79(m,1H),4.66-4.65(m,2H)ppm。
步驟2)化合物29-3的合成
將NaH(60%,3.13g,78mmol)懸浮於DMF(100mL)中，緩慢滴入丙二酸二乙酯(12.54g,78mmol)，滴畢，100℃反應40分鐘後降至室溫反應。加入化合物29-2(11.74g,35.60mmol)，加畢，室溫反應30分鐘後，75℃反應1.0小時。反應完全後，用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，加入 EtOAc(150mL)，分出有機相，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到產物13.0g，直接用於下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14(m,1H),7.75(m,1H),4.18-4.13(q,4H),3.83-3.80(m,1H),3.55-3.54,3.53-3.52(m,m,2H),1.23-1.19(t,6H)ppm。
步驟3)化合物29-4的合成
將化合物29-3(13.0g)溶於DMSO(100mL)中，室溫下，緩慢加入NaCl(4.10g,70mmol)和水(0.64g,35.6mmol)，加完後，100℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(200mL)稀釋反應液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到產物8.5g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08-8.07(m,1H),7.75(m,1H),4.08-4.03(q,2H),2.98-2.97,2.96,2.94(m,m,m,2H),2.75,2.74,2.72(d,d,d,2H),1.22-1.19(t,3H)ppm。
步驟4)化合物29-5的合成
將化合物29-4(3.37g,10mmol)溶於甲醇(20mL)中，0℃下滴入NaOH水溶液(800mg,20mL)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，用稀鹽酸(1M)調pH至5，除去甲醇，水層以稀鹽酸(1M)調pH至2，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後得到白色固體2.78g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：309.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.32(brs,1H),8.08-8.07(m,1H),7.78(m,1H),3.02-3.01,3.00-2.99,2.98-2.97(m,m,m,2H),2.88,2.86,2.84(d,d,d,2H)ppm。
步驟5)化合物29-6的合成
-10℃下，將草醯氯(0.93mL,11mmol)緩慢滴入化合物29-5(3.09g,10mmol)和DMF(0.05mL)的DCM溶液(40mL)中，滴畢，室溫反應1.0小時後，無需處理待用。
-15℃下，將新製備的上述化合物(3.27g,10mmol)緩慢滴入AlCl3(1.73g,13mmol)的DCM(30mL)懸浮液中，滴畢，恒溫反應2.0小時。反應完全後，將反應液緩慢倒入冰水中，將有機層分出，水層用DCM(30mL× 3)萃取，合併有機相，分別用清水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到淡黃色粉末2.33g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：292.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H),3.22-3.20(m,2H),2.80-2.78(m,2H)ppm。
步驟6)化合物29-7的合成
-5℃下，將氫氧化鈉(1.6g,40mmol)水溶液(1.6mL)緩慢滴入化合物29-6(2.91g,10mmol)，1,4-二溴丁烷(1.31mL,11mmol)與TEBAC(0.46g,2.0mmol)的DMSO(30mL)懸濁液中，60℃反應8.0小時。反應完全後，將反應液緩慢倒入冰水(100mL)中，析出固體。過濾，固體用EtOAc(50mL)溶解，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到產物2.59g，產率：75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：346.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H),3.07-3.06(q,2H),2.03-1.91(m,2H),1.82-1.62(m,4H),1.34-1.24(m,2H)ppm。
步驟7)化合物29-8的合成
-5.0℃下，將CF3COOH(9.0mL,120mmol)緩慢滴入化合物29-7(3.45g,10mmol)，NH4F(1.11g,30mmol)與Et3SiH(4.79mL,30mmol)的懸濁液中，滴畢，50℃反應15小時。反應完全後，除去三氟乙酸，剩餘物用EtOAc(100mL)溶解，分別用碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到產物2.81g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：332.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08(dd,1H),3.23-3.20(m,2H),3.04-3.01(m,2H),1.77-1.45(m,8H)ppm。
步驟8)化合物29-9的合成
將化合物29-8(0.33g,1.0mmol)，化合物1-15(0.50g,1.0mmol)，化合物Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)與碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)溶於DME(4mL)和水(1mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全 後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應液，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到產物0.40g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：621.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58(dd,1H),7.92-7.89(m,2H),7.75-7.72(m,2H),7.59(s,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.63(s,3H),3.25-3.22(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.30-1.92(m,5H),1.74-1.53(m,6H),1.52-1.42(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟9)化合物29-10的合成
將化合物29-9(0.62g,1.0mmol)，化合物5-8(0.53g,1.0mmol)，化合物Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)與碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)溶於DME(4mL)和水(1mL)中，氮氣保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋反應，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=30/1)得到產物0.43g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：475.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58(dd,1H),8.27(brs,2H),7.91-7.88(m,2H),7.82(q,1H),7.78,7.76(d,d,1H),7.75-7.72(m,2H),7.59(s,1H),7.53,7.51(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.23-5.19(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.63(s,6H),3.62-3.57(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.06-3.03(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.38-1.39(m,18H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例30
合成路線：
步驟1)化合物30-2的合成
0℃下，將DIPEA(19.5mL,118mmol)加入到化合物1-10-2(23.0g,107mmol)與化合物HATU(48.82g,128.4mmol)的THF(250mL)溶液中，恒溫反應0.5小時，分批加入化合物30-1(22.25g,119mmol)後，室溫反應4.0小時。反應完全後，加水(100mL)淬滅反應，除去THF，用EtOAc(200mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後，將剩餘物溶於冰乙酸(100mL)中，40℃反應過夜。反應完全後，將冰乙酸旋乾，剩餘物用EtOAc(400mL)溶解，用碳酸鈉溶液(150mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到化合物30-2(31.74g，產率81%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：367.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H), 5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H)ppm。
步驟2)化合物30-3的合成
將化合物30-2(10g,27.39mmol)溶於EtOAc(50mL)，0℃下滴入氯化氫的乙酸乙酯溶液(60mL,4M)後，室溫反應8.0小時。反應完全後，過濾，用乙酸乙酯反復淋洗後得到8.0g淡黃色固體，產率：86.49%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：267.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.01(s,1H),7.70-7.76(m,2H),5.27-5.25(m,1H),3.31-3.30(m,2H),2.77-2.74(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.30-2.10(m,1H)ppm。
步驟3)化合物30-4的合成
將化合物30-3(6.0g,18.8mmol)，化合物1-13-2(4.9g,28.2mmol)和EDCI(5.4g,28.2mmol)溶於DCM(100mL)，0℃下，緩慢滴加DIPEA(18.6mL,112.8mmol)後，室溫反應。反應完全後，加入水(100mL)，用DCM萃取(150mL×3)，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到固體6.74g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：423.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59-7.51(m,1H),7.34-7.21(m,2H),5.42-5.38(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.70(s,3H),3.66-3.62(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),0.88-0.84(m,6H)ppm。
步驟4)化合物30-5的合成
將化合物30-4(3.0g,7.1mmol)，化合物1-14-2(2.72g,10.7mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.65g,0.8mmol)和KOAc(2.09g,21.3mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(30mL)，90℃反應。反應完全後，冷至室溫，加入水(60mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/2)得到米黃色固體2.1g，產率：62.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：471.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.87-7.80(m,1H),7.71-7.66(m,2H),5.47-5.42(m, 2H),4.34-4.30(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.35(s,12H),0.88-0.84(m,6H)ppm。
步驟5)化合物30-6的合成
將化合物25-7(0.88g,3.40mmol)，化合物29-8(1.12g,3.40mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(80mL)稀釋後，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到淡黃色固體0.59g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：385.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.44-8.43(dd,1H),7.23,7.21(t,t,1H),6.59,6.57(t,t,1H),4.81(brs,1H),3.23-3.20(m,2H),3.07-2.90(m,2H),2.86-2.82(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.32-2.13(m,2H),1.71-1.42(m,8H)ppm。
步驟6)化合物30-7的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物30-6(3.84g,10.0mmol)的DCM(20mL)溶液中，反應10分鐘後，緩慢滴入三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(50mL)淬滅反應，水層用DCM(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到白色油狀液4.13g，產率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.44-8.43(dd,1H),7.14,7.12(t,t,1H),7.10,7.08(t,t,1H),3.23-3.20(m,2H),3.09-2.92(m,2H),2.86-2.82(m,2H),2.78-2.73(m,2H),2.41-2.22(m,2H),1.74-1.42(m,8H)ppm。
步驟7)化合物30-8的合成
將化合物30-7(1.76g,3.40mmol)，化合物7-8(1.43g,3.4mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液後，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離 純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到淡黃色固體1.01g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：661.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(s,1H),7.85(s,1H),7.59,7.57(t,t,1H),7.30,7.28(t,t,1H),5.32-5.28(m,2H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.23-3.20(m,2H),2.93-2.88(m,2H),2.86-2.83(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.35-1.92(m,7H),1.74-1.40(m,8H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟8)化合物30-9的合成
將化合物30-8(2.25g,3.40mmol)，化合物30-5(1.60g,3.4mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液後，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到淡黃色固體1.41g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：463.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57(s,1H),7.85(s,1H),7.76,7.73(d,d,1H),7.62(dd,1H),7.58,7.56(t,t,1H),7.53,7.51(d,d,1H),7.30,7.28(t,t,1H),5.32-5.28(m,3H),5.25-5.20(m,1H),4.41-4.35(m,2H),3.85-3.77(m,2H),3.69-3.65(m,2H),3.63(s,6H),2.94-2.86(m,6H),2.79-2.75(m,2H),2.37-1.88(m,12H),1.71-1.50(m,6H),1.49-1.39(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例31
合成路線：
步驟1)化合物31-1的合成
將化合物26-2(0.92g,3.40mmol)，化合物29-8(1.12g,3.40mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(80mL)稀釋後，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到淡黃色固體0.67g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：395.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.66-8.65(dd,1H),8.35,8.34(m,m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.54,7.52(brs,brs,1H),7.41-7.37(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.12,7.10(brs,brs,1H),6.17(brs,1H),3.31-3.28(m,2H),2.86-2.83(m,2H),1.73-1.42(m,8H)ppm。
步驟2)化合物31-2的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物31-1(3.94g,10.0mmol)的DCM溶液(20mL)中，反應10分鐘後，緩慢滴入三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(50mL)淬滅反應，用DCM(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=10/1)得到白色油狀液4.20g，產率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.66-8.65(dd,1H),8.49,8.47(m,m,1H),7.97,7.95(brs,brs,1H),7.79-7.74(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.36,7.34(brs,brs,1H),7.32-7.29(m,1H),3.31-3.28(m,2H),2.86-2.83(m,2H),1.74-1.42(m,8H)ppm。
步驟3)化合物31-3的合成
將化合物31-2(1.79g,3.40mmol)，化合物7-8(1.43g,3.40mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液後，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到淡黃色固體1.03g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：671.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.65(s,1H),8.07-8.04(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.78,7.76(brs,brs,1H),7.74(s,1H),7.59-7.48(m,3H),5.36-5.29(m,2H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.63(s,3H),3.31-3.28(m,2H),2.86-2.83(m,2H),2.30-1.92(m,5H),1.74-1.42(m,8H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟4)化合物31-4的合成
將化合物31-3(2.28g,3.40mmol)，化合物30-5(1.60g,3.4mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液後，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到淡黃色固體1.43g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：468.0[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(s,1H),8.07-8.04(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.82-7.81,7.80-7.79(brs,brs,1H),7.76-7.73(m,2H),7.62-7.61(dd,1H),7.59-7.58,7.57-7.56(m,m,1H),7.55-7.48(m,3H),5.36-5.29(m,3H),5.25-5.20(m,1H),4.41-4.35(m,2H),3.85-3.77(m,2H),3.69-3.65(m,2H),3.63(s,3H),3.00-2.97(m,2H),2.89-2.86(m,2H),2.37-1.87(m,10H),1.74-1.39(m,8H),0.97,0.95(m,m, 6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例32
合成路線：
步驟1)化合物32-1的合成
將化合物28-8(1.14g,3.40mmol)，化合物27-4(1.83g,3.4mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液後，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到淡黃色固體1.02g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：667.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.65(d,1H),7.77,7.75(d,d,1H),7.63(s,1H),7.60,7.58(s,s,1H),5.38-5.34(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78 (m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.63(s,3H),2.90-2.87(m,2H),2.83-2.80(m,2H),2.30-1.92(m,5H),1.75-1.43(m,6H),1.32-1.21(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟2)化合物32-2的合成
將化合物32-1(2.27g,3.40mmol)，化合物30-5(1.60g,3.4mmol)，Pd(PPh3)4(0.20g,0.17mmol)和碳酸鉀(1.41g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液後，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到淡黃色固體1.27g，產率：40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：466[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(d,1H),7.81-7.77(m,2H),7.67-7.66(q,1H),7.63(s,1H),7.52,7.50(s,s,1H),7.18,7.16(d,d,1H),5.38-5.34(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.25-5.20(m,1H),4.41-4.35(m,2H),3.85-3.77(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.63(s,6H),3.06-3.03(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.37-1.87(m,10H),1.73-1.52(m,4H),1.50-1.39(m,2H),1.28-1.18(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例33
合成路線：
步驟1)化合物33-2的合成
將化合物33-1(25g,125.6mmol)，NBS(24.5g,138.2mmol)與p-TSA(3.4g,20.9mmol)加入到反應瓶中，氮氣保護下100℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入DCM(200mL)溶解，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=5/1)得到產物25g，產率：71%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：279.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.95(d,1H,J=1.12Hz),8.14-8.11(m,1H),7.68-7.66(m,1H),4.41(s,2H)ppm。
步驟2)化合物33-3的合成
將化合物33-2(5.0g,17.9mmol)以及化合物1-19-2(5.36g,19.7mmol)溶於MeCN(100mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(3.3mL,19.7mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，用冰水(50mL)淬滅反應，EtOAc(60mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/1)得到產物8.0g，產率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：470.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.88(s,1H),8.04(d,1H,J=3.88Hz),7.65(d,1H,J=4.16Hz),5.61-5.59(m,1H),5.48(d,1H,J=8.32Hz),5.23(d,1H,J=8.3Hz),4.67(t,1H,J=5.72Hz),4.31(t,1H,J=7.52Hz),3.86-3.84(m,1H),3.73-3.71(m, 1H),3.66(s,3H),2.34-2.15(m,4H),1.01(t,3H),0.94-0.93(m,3H),0.88-0.85(m,1H)ppm。
步驟3)化合物33-4的合成
將化合物33-3(2.0g,4.25mmol)以及醋酸銨(4.9g,83mmol)溶於二甲苯(50mL)中，130℃回流5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50mL)淬滅反應，EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=2/1)得到產物1.39g，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：450.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(s,1H),7.93(d,1H,J=6.92Hz),7.45(d,1H,J=8.28Hz),5.41(d,1H,J=4.6Hz),5.24-5.22(m,1H),4.32(m,1H),3.85-3.83(m,1H),3.67(s,3H),3.63-3.62(m,3H),3.05-3.03(m,1H),2.31-1.93(m,4H),1.04-1.03(m,1H),0.88(s,3H),0.86(s,3H)ppm。
步驟4)化合物33-6的合成
0℃下，將三乙胺(5.4mL)緩慢滴加到甲酸(3.7mL)中，再依次加入化合物33-5(1.85g,12mmol)與麥氏酸(1.73g,12mmol)後，100℃反應2.0小時。反應完全後，加入冰水(20mL)，用鹽酸(2M)將溶液的pH值調至1，水層用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=3/1)得到白色固體2.02g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：199.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.60(brs,1H),7.13-7.09(m,1H),6.82-6.81,6.79-6.77(m,m,1H),6.76-6.71(m,1H),3.79(d,3H),2.90-2.85(m,2H),2.62,2.60,2.58(d,d,d,2H)ppm。
步驟5)化合物33-7的合成
分別將化合物33-6(4.42g,22.3mmol)與PPA(50.87g,24.8mL)加入到反應瓶中，80℃反應4.0小時。反應完全後，加入冰水(250mL)，水層用乙酸乙酯(100mL×5)萃取，合併有機相，分別用NaHCO3溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc (v/v)=3/1)得到淺黃色固體2.81g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：181.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.87-6.83(m,1H),6.81-6.76(m,1H),3.96(d,3H),3.11-3.06(m,2H),2.64-2.60(m,2H)ppm。
步驟6)化合物33-8的合成
將t-BuOK(1.17g,10.41mmol)懸浮於甲苯(10mL)中，0℃ N2保護下，將化合物33-7(0.75g,4.16mmol)和1,4-二溴丁烷(0.55mL,4.58mmol)混合於甲苯(20mL)中，緩慢加入上述燒瓶中，滴畢，110℃反應2.5小時。反應完全後，向反應液中加入水(50mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=4/1)得到淡黃色固體0.63g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：235.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.82-6.81,6.79(m,m,1H),6.78,6.75(m,m,1H),3.92(s,3H),2.97-2.95(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.78-1.58(m,4H),1.56-1.45(m,2H)ppm。
步驟7)化合物33-9的合成
將化合物33-8(0.89g,3.8mmol)和三乙基矽烷(3.7mL,23mmol)混合於反應瓶中，0℃ N2保護下，緩慢滴入三氟乙酸(8mL)，滴畢，40℃反應7.0小時。反應完全後，除去三氟乙酸，剩餘物用EtOAc(50mL)溶解，分別用飽和碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=20/1)得到淡黃色油狀液體0.73g，產率：87%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：221.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.68-6.60(m,2H),3.81(d,3H),2.87-2.84(m,2H),2.77-2.73(m,2H),1.72-1.51(m,6H),1.44-1.33(m,2H)ppm。
步驟8)化合物33-10的合成
將化合物33-9(15.37g,69.8mmol)和NIS(17.2g,76.8mmol)溶於乙腈(200mL)中，0℃下，滴入三氟乙酸(0.5mL,6.98mmol)，滴畢，45℃反應過夜。反應完全後，用飽和NaHCO3溶液中和反應，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/DCM=20/1)得到化合物20.54g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：347.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.55-6.54,6.51-6.50(m,m,1H),3.85(s,3H),2.86-2.83(m,2H),2.82-2.78(m,2H),1.72-1.53(m,6H),1.41-1.31(m,2H)ppm。
步驟9)化合物33-11的合成
將化合物33-10(1.10g,3.17mmol)溶於DCM(20mL)中，-78℃下，緩慢滴入BBr3(1.20mL,12.67mmol)，滴畢，恒溫反應10分鐘後，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(50mL)淬滅反應，水層用DCM(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=5/1)得到淡黃色油狀液體1.0g，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：333.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.57,6.54(dd,dd,1H),5.48(brs,1H),2.83-2.80(m,2H),2.79-2.76(m,2H),1.76-1.56(m,6H),1.47-1.37(m,2H)ppm。
步驟10)化合物33-12的合成
將化合物33-11(1.05g,3.16mmol)溶於DCM(20mL)中，0℃下，緩慢滴入吡啶(2.03mL,25.29mmol)，攪拌10分鐘後，再加入Tf2O(3.19mL,19.97mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(50mL)淬滅反應，水層用DCM(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/DCM(v/v)=6/1)得到無色油狀液體1.173g，產率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.14-7.13,7.11-7.10(dd,dd,1H),2.84-2.78(m,4H),1.76-1.55(m,6H),1.52-1.41(m,2H)ppm。
步驟11)化合物33-13的合成
將化合物33-12(3.09g,6.65mmol)，化合物1-22(3.31g,6.65mmol)，Pd(PPh3)4(768mg,0.79mmol)和碳酸鉀(2.77g,19.9mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(50mL)和純水(10mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，除去DME，剩餘物加入EtOAc(150mL)溶解，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化 (洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=100/1)得到米黃色固體3.54g，產率：75%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05,8.02(d,d,1H),7.49,7.47(q,q,1H),7.34,7.31(d,d,1H),6.51-6.50(m,1H),6.07,6.05(d,d,1H),5.10-5.05(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.65(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.91-2.88(m,2H),2.80-2.77(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.15-2.00(m,2H),1.93-1.43(m,10H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟12)化合物33-14的合成
將化合物33-13(5.03g,7.1mmol)，化合物1-14-2(2.72g,10.7mmol)，Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.65g,0.8mmol)和KOAc(2.09g,21.3mmol)置於反應瓶中，N2保護下，注入DMF(30mL)，90℃反應。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(200mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(60mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc(v/v)=1/3)得到米黃色固體3.17g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：687.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.04,8.02(d,d,1H),7.54,7.52(q,q,1H),7.44-7.43,7.42-7.41(dd,dd,1H),6.64-6.63(m,1H),6.08,6.05(d,d,1H),5.10-5.05(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.65(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.00-2.97(m,2H),2.85-2.81(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.93-1.73(m,2H),1.72-1.42(m,6H),1.32,1.29(m,m,12H),1.28-1.21(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
步驟13)化合物33-15的合成
將化合物33-14(0.69g,1.0mmol)，化合物33-4(0.45g,1.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol)和碳酸鉀(0.35g,2.5mmol)置於反應瓶中，N2保護下，分別注入DME(5mL)和純水(1mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(50mL)溶解後，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH(v/v)=50/1)得到米黃色固體0.70g，產率：75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：466.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.82-8.81(dd,1H),8.04,8.02(d,d,1H),7.74,7.72(d,d,1H),7.67(m,1.5H),7.65(d,0.5H),7.53,7.51(q,q,1H),7.26,7.24(d,d,1H), 6.63-6.62(m,1H),6.08,6.06(d,d,1H),5.38-5.33(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.10-5.05(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.65(s,3H),3.63(s,3H),3.60-3.54(m,1H),2.99-2.96(m,2H),2.89-2.86(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.30-1.73(m,10H),1.70-1.49(m,6H),1.46-1.35(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
實施例34
合成路線：
實施例34根據類似實施例1的合成方法製備得到。
化合物34-2：MS(ESI,pos.ion)m/z：412.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),5.53-5.15(m, 2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)ppm。
化合物34-3：MS(ESI,pos.ion)m/z：392.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)ppm。
化合物34-4：MS(ESI,pos.ion)m/z：292.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.76-7.73(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.50-5.22(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H)ppm。
化合物34-5：MS(ESI,pos.ion)m/z：450.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(s,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)ppm。
化合物34-6： 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(s,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.45-1.32(m,12H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)ppm。
化合物34-7： 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.82(m,1H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.40-7.36(m,1H),5.41-5.39(m,1H),5.29-5.27(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.69(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.20-3.01(m,1H),2.99(s,2H),2.95(s,2H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.78-1.52(m,8H),0.88-0.86(m,6H)ppm。
化合物34-9：MS(ESI,pos.ion)m/z：470.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.92(s,1H),8.63(s,1H),7.39(d,1H,J=8.0Hz),7.05(d,1H,J=8.0Hz),5.57(d,1H,J=8.0Hz),4.52-4.49(m,1H),4.40-4.36(m,1H),3.89-3.86(m,2H),3.68(s,3H),2.24-2.15(m,2H),2.09-2.00(m,2H),1.09(d, 3H,J=6.0Hz),0.97(d,3H,J=6.0Hz)ppm。
化合物34-10：MS(ESI,pos.ion)m/z：452.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.31(s,1H),8.07(d,1H,J=8.0Hz),7.79(d,1H,J=2.0Hz),7.53(dd,1H,J=8.0Hz,2.0Hz),5.78(d,1H,J=8.0Hz),5.10(dd,1H,J=8.0Hz,2.0Hz),4.33(t,1H,J=8.0Hz),4.14-4.09(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.66(s,3H),2.53-2.51(m,1H),2.31-2.29(m,1H),2.18-2.16(m,1H),2.04-1.79(m,2H),0.93(d,1H,J=2.0Hz)ppm。
化合物34-11：MS(ESI,pos.ion)m/z：499.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.08(s,1H),8.22(d,1H,J=8.0Hz),8.11(s,1H),7.83(d,1H,J=8.0Hz),5.71(d,1H,J=8.0Hz),5.17(d,1H,J=6.0Hz),4.35(t,1H,J=8.0Hz),4.15-4.10(m,1H),3.88-3.86(m,1H),3.67(s,3H),2.71-2.67(m,1H),2.34-2.32(m,1H),2.09-1.99(m,2H),2.04-1.37(s,12H),0.94-0.89(m,6H)ppm。
化合物34-12：MS(ESI,pos.ion)m/z：911.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 11.21(s,1H),10.46(s,1H),8.28(s,1H),7.83(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.46(s,2H),7.37-7.33(m,2H),5.70-5.60(m,2H),5.31-5.30(m,1H),5.21-5.20(m,1H),4.55-4.35(m,2H),3.95-3.86(m,3H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),2.98(s,4H),2.69-2.57(m,2H),2.35-2.01(m,8H),2.09-1.99(m,2H),0.92-0.84(m,12H)ppm。
實施例35
合成路線：
實施例35根據類似實施例2的合成方法製備得到。
化合物35-2：MS(ESI,pos.ion)m/z：320.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.19-7.18(m,5H),5.13-5.12(m,2H),4.23,4.21,4.19,4.18(s,s,s,s,2H),4.03-3.97(m,1H),3.59,3.58(s,s,2H),3.50-3.43(m,1H),3.32-3.23(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.29-1.25(t,3H,J=8.0Hz)ppm。
化合物35-3：MS(ESI,pos.ion)m/z：428.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13-8.12(m,1H),7.60,7.58(dd,dd,1H),7.45,7.43(dd,dd,1H),7.28-7.22(m,5H),6.58(t,1H),5.14-5.13(m,2H),4.98-4.94(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.43-3.36(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.09-1.83(m,3H)ppm。
化合物35-4：MS(ESI,pos.ion)m/z：293.5[M+H]+。
化合物35-5：MS(ESI,pos.ion)m/z：450.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13-8.12(m,1H),7.60,7.58(dd,dd,1H),7.45,7.43(dd,dd,1H),6.64(m,1H),5.32,5.29(dd,dd,1H),5.18-5.13(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.63(s,3H),3.56-3.49(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.93-1.62(m,4H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
化合物35-6：MS(ESI,pos.ion)m/z：498.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48-8.47(m,1H),8.00,7.99(dd,dd,1H),7.47,7.45(dd,dd,1H),6.76(m,1H),5.32,5.29(dd,dd,1H),5.18-5.13(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.63(s,3H),3.56-3.50(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.93-1.62 (m,4H),1.23,1.20(m,m,12H),0.97,0.96(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
化合物35-7：MS(ESI,pos.ion)m/z：455.8[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.05(m,1H),7.72-7.71(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.62(dd,1H),7.60-7.56(m,4H),7.52-7.49(m,2H),7.00-6.99(m,1H),5.32,5.29(dd,dd,2H),5.23-5.19(m,1H),5.18-5.13(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,6H),3.56-3.50(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.93-2.88(m,4H),2.30-1.35(m,18H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例36
合成路線：
實施例36根據類似實施例3的合成方法製備得到。
化合物36-1：MS(ESI,pos.ion)m/z：456.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08-8.07(m,1H),7.65(m,2H),6.40(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.28-2.09(m,2H), 1.93-1.72(m,2H),1.68(d,6H),1.40(s,9H)ppm。
化合物36-2： 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.07,7.05(dd,dd,1H),7.04,7.02(dd,dd,1H),6.77(q,1H),6.40(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.98(brs,2H),3.52-3.46(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.28-2.09(m,2H),1.93-1.73(m,2H),1.69(d,6H),1.40(s,9H)ppm。
化合物36-3：MS(ESI,pos.ion)m/z：408.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30-7.29,7.27-7.26(d,d,1H),7.24-7.22(m,1H),6.84,6.81(d,d,1H),5.14(brs,1H),4.81-4.77(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.65-1.64(m,3H),1.62-1.61(m,3H),1.42(s,9H)ppm。
化合物36-4：MS(ESI,pos.ion)m/z：308.5[M+H]+。
化合物36-5：MS(ESI,pos.ion)m/z：465.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30-7.29,7.27-7.26(d,d,1H),7.24-7.22(m,1H),6.84,6.81(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.14(brs,1H),4.65-4.61(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.63(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.65-1.64(m,3H),1.62-1.61(m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
化合物36-6：MS(ESI,pos.ion)m/z：513.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.67,7.65(d,d,1H),7.48-7.47(m,1H),7.26,7.24(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.14(brs,1H),4.65-4.61(m,1H),4.33-4.28(m,1H),3.63(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.65-1.64(m,3H),1.62-1.61(m,3H),1.25-1.24(q,6H),1.22-1.21(q,6H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
化合物36-7：MS(ESI,pos.ion)m/z：463.5[M+2H]2+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.69(brs,2H),7.60-7.57(m,3H),7.52-7.47(m,4H),7.40-7.38(dd,dd,1H),7.37-7.35(d,d,1H),7.19,7.17(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.23-5.19(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.41-4.28(m,2H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,6H),3.60-3.54(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.04-3.00(m,2H),2.92-2.88(m,2H),2.40-2.32(m,1H),2.30-1.92(m,7H),1.90-1.82(m,1H), 1.80-1.71(m,1H),1.69-1.51(m,12H),1.46-1.35(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
生物學活性
為了驗證本文所述的化合物對HCV的作用，發明人採用HCV複製子系統(HCV Replicon System)作為評價模型。HCV複製子首次報導於Science. 1999 Jul 2；285(5424)，110-3。HCV複製子系統已經成為研究HCV RNA複製、致病性和病毒持續性的最重要的工具之一，例如已經利用複製子成功地證明了HCV RNA複製所必須的5'-NCR最小區域，並且HCV複製子系統已經成功地被用作抗病毒藥物的評價模型。本發明的發明人按照Science. 1999 Jul 2；285(5424)，110-3，以及J.Virol. 2003 Mar；77(5)，3007-19(通過參照將其併入本文)所描述的方法進行驗證。
簡言之，發明人採用分別穩定轉染HCV基因型GT1a、GT1b或GT2a複製子的人肝癌細胞系Huh-7對本文所述的化合物進行測試，並且分別採用Y93H、L31F、P32L、1302V抗性突變體和野生型HCV 1b對本文所述的化合物進行測試。在本文中所使用的HCV複製子系統包含G418抗性基因NEO和螢光素酶報告基因，HCV在宿主細胞中的複製水準可以由NEO基因的表達量或螢光素酶基因的表達量來表徵，進而本文所述化合物對HCV病毒複製的作用效果可以得到評估。在本文中，通過即時定量聚合酶鏈反應(qPCR)檢測來檢測NEO基因的表達量，通過化學發光法檢測螢光素酶基因的表達量。
操作過程簡介：
1. 基於螢光素酶活性測定化合物EC 50 ：
將轉染HCV複製子系統的Huh-7細胞接種在96孔板中，每個孔中含有8000個細胞。分別對本文所述的化合物進行5倍梯度稀釋，得到10個濃度梯度。將本文所述的化合物加入到含有轉染HCV複製子系統的Huh-7細胞的孔，在二氧化碳培養箱中孵育72小時。向孔中加入40微升螢光素酶發光底物Bright-Glo(Promega公司)，5分鐘後，利用化學發光檢測系統Topcount微孔板液閃發光計數儀進行檢測，並分別利用GraphPad Prism軟體確定每個化合物的EC50(半最大效應濃度，concentration for 50% of maximal effect)。在本文 中，針對每個化合物的實驗進行兩批，並設置不添加化合物的孔作為陰性對照。
2. qPCR檢測抗生素G418抗性基因NEO基因測定化合物EC 50 ：
將轉染HCV複製子系統的Huh-7細胞接種在96孔板中，每個孔中含有8000個細胞。分別對本文所述的化合物進行5倍梯度稀釋，得到10個濃度梯度。將本文所述的化合物加入到含有轉染HCV複製子系統的Huh-7細胞的孔，在二氧化碳培養箱中孵育72小時。通過qPCR反應確定NEO基因的表達量，並分別利用GraphPad Prism軟體確定每個化合物的EC50(半最大效應濃度，concentration for 50% of maximal effect)。在本文中，針對每個化合物的實驗進行兩批，並設置不添加化合物的孔作為陰性對照。
3. 結果
基於前面所確定的EC50，可以確定本文所述的化合物能夠有效地抑制HCV基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、5a和6a。其中，針對HCV基因型1b的EC50範圍為1pm~99nM。表2提供了本發明內容代表性化合物針對HCV 1a和HCV 1b基因型的EC50值(nM)，該EC50值是基於螢光素酶活性而確定的。
根據Y93H、L31F、P32L、I302V抗性突變體和野生型HCV 1b 的實驗結果，通過分子建模、結合電腦輔助設計類比結果，證明本發明內容的化合物通過抑制HCV NS5A蛋白的機制，發揮了優越的抗丙肝病毒作用。
對於本領域技術人員顯而易見的是，本發明內容並不限於前述說明性實施例，而且可以體現在其它具體形式中而又不偏離其實質特性。因此，預期各實施例在所有方面都被視作說明性的且非限制性的，應參照所附申請專利範圍，而不是前這實施例，因此，在所附申請專利範圍等同內容的含義和範圍內的所有變化都包括在本文中。
本發明內容的化合物可通過除NS5A抑制以外或不同於NS5A抑制的機制來抑制HCV。在一個實施方案中，本發明內容的化合物抑制HCV複製子，在另一個實施方案中，本發明內容的化合物抑制NS5A。本發明內容的化合物可抑制HCV的多種基因型。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任何的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在不脫離本發明的原理和宗旨的情況下在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型，本發明的範圍由申請專利範圍及其等同物限定。

Claims (20)

  1. 一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、或藥學上可接受的鹽， 其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-C(=O)-O-R13；其中各R9a和R11獨立地為H或氘；其中R9為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；其中R13為H、氘、C1-6烷基、C2-6雜烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環基、C6-10芳基、C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；其中各t獨立地為1；其中，結構單元為以下的子結構式： 其中，各Y1和Y2獨立地為N或CH；其中，各R5a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、巰基、硝基或C1-6烷氨基；其中，中各R6獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基、C3-10環烷基C1-6烷基、C6-10芳氧基C1-6烷基、C2-10雜環基氧基C1-6烷基、C3-10環烷基氧基C1-6烷基、C6-10芳氨基C1-6烷基、C2-10雜環基氨基C1-6烷基、C3-10 環烷基氨基C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基或C3-10碳環基；其中A為以下的基團： A’為以下基團： 其中A’中各e獨立地為0、1、2或3；其中A’中各R6獨立地為氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8碳環基；A中各R6a獨立地為H、氘、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、巰基或硝基；其中R1、R2和Y-X-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構 式： 其中R3、R4和Y’-X’-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中，各R15獨立地為H、氘、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷硫基、C6-10芳氨基、C6-10芳氧基、C1-9雜芳基、C1-9雜芳氧基、C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環基；各n1和n2獨立地為1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如式(II)所示的結構： 其中，結構單元為以下的子結構式： 各Q1和Q2獨立地為(CH2)e；e為1；各f獨立地為1；各X3和X5獨立地為CR7R7a；各Y1和Y2獨立地為CR7；A為以下的基團： A’為以下基團： 各R5a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯氧基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基磺醯基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基氧基、C1-6烷基亞磺醯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、-CF3、-OCF3、巰基、硝基或C1-6烷氨基；各R6a獨立地為H、氘、氧代(=O)、羥基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、巰基、硝基、-CF3或C1-6烷氨基；各R6獨立地為氫或氘；各R7和R7a獨立地為H；各n獨立地為1；各Y4和Y4’獨立地為-(CH2)n-、-CF2-、-CHR5a-或-CR5aR6a；其中，Y4和Y4’中的R5a獨立的為H、氘、氧代(=O)、羥基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-3烷氧基或C1-3烷基；Y4和Y4’中的R6a獨立的為H、氘、氧代(=O)、羥基、F、Cl、Br、I、氰基、C1-3烷氧基或C1-3烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其具有如式(III)或(IV)所示的結構： ，其中，各Q2和Q3獨立地為CH2。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R9a和R11獨立地為H或氘；各R9獨立地為H、氘、甲基、乙基、異丙基、環己基、異丁基或苯基；各R13獨立地為H、氘、甲基、乙基、丙基、苯基、環己基、嗎啉基或呱啶基。
  5. 如申請專利範圍第2項所示的化合物，其具有如式(VI)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基 C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的化合物，其具有如式(VII)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-3羥基烷基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟乙基、苯基、吡喃基、嗎啉基、苄基、呱嗪基、環戊基、環丙基、環己基或C1-9雜芳基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如式(VIII)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；以及 各n2獨立地為1、2、3或4。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如式(IX)所示的結構： 其中，各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、C2-6雜烷基、C6-10芳基、C1-9雜芳基、C2-10雜環基、C3-8環烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9雜芳基C1-6烷基、C2-10雜環基C1-6烷基或C3-8環烷基C1-6烷基；以及各n1獨立地為1、2、3或4。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如式(X)所示的結構： 其中，各R5a獨立地為H、氘、甲基、乙基、苄基、F、Cl、Br或I；各R14和R14a獨立地為甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基或叔丁基； 各R16和R16a獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基或叔丁氧基；其中結構單元為以下子結構式： 、、、、或，其中Bn為苄基；A為以下基團： A’為以下基團： 其中R1、R2和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構 式： 其中R3、R4和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如式(XI)所示的結構： 其中，各R5a獨立地為H、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br或I；i為3或4；各Q1和Q2獨立地為(CR7R7a)e；各e和f獨立地為1； Q4為-C(=O)-；X1為NR6；其中中各Y1和Y2獨立地為N或CR7；其中中的Y2為N；各R6、R7和R7a獨立地為H；各R14和R14a獨立地為H、氘、C1-4烷基、C6-10芳基、C2-10雜環基或C3-8環烷基；各R16和R16a獨立地為羥基、C1-4烷基氧基、C6-10芳基氧基、C2-10雜環基或C3-8環烷基；A為以下基團： 其中R1、R2和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式： 其中R3、R4和N-CH獨立形成的雜環或稠環或螺環體系係選自以下子結構式：
  11. 如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中，各R5a獨立地為H、氘、甲基、乙基、F、Cl、Br或I；各R7獨立地為H；各R14和R14a獨立地為甲基、乙基、苯基、環己基、1-甲基丙基、異丙基、異丁基或叔丁基；以及各R16和R16a獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基或叔丁氧基。
  12. 一種化合物，具有以下其中之一的結構： 或它的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、或藥學上可接受的鹽。
  13. 一種藥物組合物，其中所述藥物組合物包含如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的化合物；進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的藥物組合物，其更進一步地包含其他的抗HCV的藥物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的藥物組合物，其中所述抗HCV的藥物為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗(Bavituximab)、CivacirTM、波普瑞韋(boceprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、埃羅替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、danoprevir、sovaprevir、vedroprevir、narlaprevir、samatasvir(IDX-719)、ciluprevir、或其組合；其中所述干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ或其組合。
  16. 如申請專利範圍第13項至第15項中任一項所述的藥物組合物，其更進一步地包含至少一種HCV抑制劑；其中所述HCV抑制劑用於抑制HCV複製過程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；其中所述HCV複製過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝或釋放的HCV的完整病毒週期；其中所述HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
  17. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於抑制HCV複製和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；其中所述HCV複製過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝或釋放的HCV的完整病毒週期；其中所述HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
  18. 一種如申請專利範圍第13項至第16項中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於抑制HCV複製和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；其中所述HCV複製過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝或釋放的HCV的完整病毒週期；其中所述HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
  19. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
  20. 一種如申請專利範圍第13項至第16項中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
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