CN102199151A

CN102199151A - 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、制备及用途

Info

Publication number: CN102199151A
Application number: CN2011100842167A
Authority: CN
Inventors: 弗兰克.希梅尔斯巴赫; 埃尔克.兰科普; 马赛厄斯.埃克哈特; 穆罕麦德.泰达扬; 利奥.托马斯
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2004-02-18
Filing date: 2005-02-12
Publication date: 2011-09-28
Also published as: EP1758905B1; UY28749A1; EA200601496A1; PL1758905T3; DK1758905T3; AU2005219508B2; ES2326666T3; RS50982B; ATE430150T1; EA010854B1; KR20070006780A; PT1758905E; IL217268A0; TW200538131A; JP4733058B2; IL176920A; AR047614A1; EP1758905A1; BRPI0507873B1; CY1109284T1

Abstract

本发明是关于具有下列通式(I)的取代的黄嘌呤，其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐，其中R如权利要求1的定义，所述产物显示具有价值的药理学特性，具体是对二肽基肽酶-IV的酶活性的抑制作用。

Description

8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、制备及用途

本申请是中国发明申请(发明名称：8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤，其制备及DPP-IV抑制剂形式的用途；申请日：2005年02月12日；申请号：200580005423.1)的分案申请。

技术领域

本发明是关于如下通式的取代的黄嘌呤类，其互变异构体、对映异构体、立体异构体、其混合物及其盐，特别是其与无机酸或有机酸的生理上可接受的盐，

其具有有价值的药理学特性，特别是对二肽基肽酶IV(DPP-IV)的活性具抑制作用的其制剂、其于预防或治疗与增高的DPP-IV活性有关联或可通过降低DPP-IV活性加以治疗或减轻的疾病或状况，特别是第I型或第II型糖尿病上的应用、含有通式(I)的化合物的药物组合物或其生理上可接受的盐及其制备方法。

对DPP-IV具有抑制作用的黄嘌呤衍生物已可从WO 02/068420、WO02/02560、WO 03/004496、WO 03/024965、WO 04/018468、WO 04/048379、JP 2003300977和EP 1338595得知。

发明内容

于上式(I)中

R代表苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2，6-二氟-苄基、3，4-二氟-苄基、2-氯苄基、3-氯苄基或4-氯苄基基团，

2-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基或4-三氟甲基-苄基基团，

3-三氟甲氧基-苄基或4-三氟甲氧基-苄基基团，

2-氰基苄基、3-氰基苄基或4-氰基苄基基团，

2，6-二氰基苄基、3，4-二氰基苄基、3，5-二氰基苄基、2-三氟甲基-4-氰基-苄基、3-硝基-4-氰基-苄基、2-氰基-3-甲氧基-苄基、2-氰基-4-甲氧基-苄基、2-氰基-5-甲氧基-苄基、2-氰基-4-氟-苄基、2-氰基-5-氟-苄基、2-氰基-6-氟-苄基、3-氰基-4-氟-苄基、4-氰基-3-氟-苄基、2-氟-4-氰基-苄基、2-氰基-3-氯苄基、2-氯-4-氰基-苄基或2-氰基-4-溴苄基基团，

2-甲氧基-苄基、3-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2-氟-3-甲氧基-苄基、2-氟-4-甲氧基-苄基、2-氟-5-甲氧基-苄基、3-氟-4-甲氧基-苄基、3，4-二甲氧基-苄基、3，5-二甲氧苄基或3，4-二甲氧基-6-氟-苄基基团，

(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基基团，

[(4-氰基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基基团，

2-(3-环丙氧基-苯基)-2-氧代-乙基、2-(3-环丙基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基或2-(3-环丁氧基-苯基)-2-氧代-乙基基团，

2-氧代-2-[2-(吡啶-3-基)-苯基]-乙基或2-氧代-2-[2-(吡啶-4-基)-苯基]-乙基基团，

(3-氰基-萘-1-基)甲基、(1，4-二氰基-萘-2-基)甲基或(2，4-二甲氧基-萘-1-基)甲基基团，

(呋喃-2-基)甲基、(呋喃-3-基)甲基、(5-溴-呋喃-2-基)甲基、(5-甲基-呋喃-2-基)甲基、(5-氰基-呋喃-2-基)甲基或(5-甲氧羰基-呋喃-2-基)甲基基团，

(吡啶-2-基)甲基、(6-氟-吡啶-2-基)甲基或(5-甲氧基-吡啶-2-基)甲基基团，

(3-氰基吡啶-2-基)甲基、(6-氰基吡啶-2-基)甲基、(5-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-氰基-吡啶-3-基)甲基、(3-氰基-吡啶-4-基)甲基、(2-氰基-吡啶-3-基)甲基、(2-氰基-吡啶-4-基)甲基、(5-氰基-吡啶-3-基)甲基、(6-氰基-吡啶-3-基)甲基或(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基)甲基基团，

(6-苯基-吡啶-2-基)甲基或([2，2′]联吡啶基-6-基)甲基基团，

(嘧啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基基团，

(2-苯基-嘧啶-4-基)甲基或(4-苯基-嘧啶-2-基)甲基基团，

[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]基团，

(6-氟-喹啉-2-基)甲基、(7-氟-喹啉-2-基)甲基、(2-甲基-喹啉-4-基)甲基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-4-甲基-喹啉-2-基)甲基、(4-氰基-喹啉-2-基)甲基、(5-氰基-喹啉-2-基)甲基、(8-氰基-喹啉-2-基)甲基、(6-氨基-喹啉-2-基)甲基、(8-氨基-喹啉-2-基)甲基、(4-甲氧基-喹啉-2-基)甲基、(6-甲氧基-喹啉-2-基)甲基、(6，7-二甲氧基-喹啉-2-基)甲基或(8-氰基-喹啉-7-基)甲基基团，

(1-氰基-异喹啉-3-基)甲基、(4-氰基-异喹啉-1-基)甲基-(4-氰基-异喹啉-3-基)甲基或[(4-(吡啶-2-基)-异喹啉-1-基)甲基基团，

(喹唑啉-6-基)甲基、(喹唑啉-7-基)甲基、(2-甲基-喹唑啉-4-基)甲基、(4，5-二甲基-喹唑啉-2-基)甲基、(4-乙基-喹唑啉-2-基)甲基、(4-环丙基-喹唑啉-2-基)甲基、(2-苯基-喹唑啉-4-基)甲基、(4-氰基-喹唑啉-2-基)甲基、(4-苯基氨基-喹唑啉-2-基)甲基或(4-苄氨基-喹唑啉-2-基)甲基基团，

(喹喔啉-5-基)甲基-(喹喔啉-6-基)甲基或(2，3-二甲基-喹喔啉-6-基)甲基基团，或

([1，5]二氮杂萘-3-基)甲基基团，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、其混合物和其盐。

优选为如下通式的化合物

其中R如前文中的定义，及其互变异构体和盐。

也优选如下通式的化合物

其中R如前文中的定义，及其互变异构体和盐。

根据本发明，通式I的化合物是通过其本身已知的方法获得，例如通过下列方法：

a)将下列通式的化合物与3-氨基哌啶、其对映异构体或盐反应

其中

R如前文中的定义且

Z¹代表一离去基团，例如：卤素原子、取代的的羟基、巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰氧基基团，例如：氯或溴原子、甲磺酰基或甲磺酰氧基基团。

该反应方便地是在溶剂如异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚或环丁砜(sulpholane)，任选在无机或叔有机碱(tertiary organic base)，例如：碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾，叔有机碱，例如：三乙胺，或于N-乙基-二异丙胺(Hunig碱)的存在下进行，然而这些有机碱也可同时作为溶剂，并任选在反应促进剂如碱金属卤化物或钯基催化剂存在下，，在-20至180℃的温度下，但优选在-10至120℃的温度之下进行。然而，该反应也可在无溶剂或在过量的3-氨基哌啶中进行。

b)将下列通式的化合物去保护

其中R如前文中的定义。

其叔丁氧羰基基团优选是通过以酸如三氟醋酸或盐酸处理或通过以三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷处理，任选使用溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、二噁烷、甲醇、异丙醇或乙醚，在0至80℃的温度下加以裂解。

于上述反应中，所存在的任何反应性基团，例如：氨基、烷氨基或亚氨基基团于反应期间可通过常规的保护基团加以保护，并于反应后再将之去除。

例如，氨基、烷氨基或亚氨基基团的保护基团可为甲酰基、乙酰基、三氟甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧苄基、或2，4-二甲氧苄基基团且此外，邻苯二甲酰基基团适用于氨基。

所使用的任意保护基团任选随后通过例如：在水性溶剂如水、异丙醇/水、醋酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟醋酸、盐酸或硫酸存在下或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下或非质子性地如在三甲基碘硅烷的存在下，在0至120℃，优选在于10至100℃的温度下水解加以去除。

然而，苄基、甲氧苄基或苄氧羰基基团是通过例如氢解性如以氢在催化剂如钯/炭存在下，在适当的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任选添加酸如盐酸，在0-100℃的温度下，但优选在20至60℃的环境温度下，并于氢压为1至7巴，但优选为3至5巴进行去除。然而，2，4-二甲氧苄基基团优选于苯甲醚的存在下，在三氟醋酸中去除。

叔丁氧羰基基团的去除优选通过酸如三氟醋酸或盐酸处理或通过三甲基碘硅烷处理，任选使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚。

三氟乙酰基基团优选通过酸如盐酸处理，任选在溶剂如醋酸的存在下，在50至120℃的温度下或通过氢氧化钠溶液处理，任选在溶剂如四氢呋喃的存在下，在0至50℃的温度下去除。

邻苯二甲酰基基团优选在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中的肼或伯胺如甲胺、乙胺、乙醇胺或正丁胺的存在下，在20至50℃的温度下去除。

再者，获得的通式I的化合物可分解成其对映异构体及/或非对映异构体，如前文所述。因此，例如，顺/反混合物可分解成其顺式及反式异构体，且具有至少一个光学活性碳原子的化合物可分离成其对映异构体。

因此，例如，所取得的顺/反混合物可通过层析法分离成其顺式及反式异构体，所取得的呈消旋体的通式I的化合物可通过本身已知的方法(cf.Allinger N.L.and Eliel E.L.in“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，Wiley Interscience，1971)分离成其光学对映异构体且具有至少2个不对称碳原子的通式I的化合物可根据其物理-化学差异，使用本身已知的方法，例如通过层析法及/或分步结晶法使之变成其非对映异构体，且倘若此等化合物是以消旋型形式取得，其可随后如上述法使之分解成对映异构体。

对映异构体的分离优选是依据手相通过柱分离或自具光学活性的溶剂中重结晶或通过与可和消旋化合物形成盐或衍生物如酯类或酰胺类的光学活性物质，特别是酸类及其活化的衍生物或其醇类反应，并分离因此得到的盐或衍生物的非镜像异构混合物，例如：根据其溶解度的差异，而通过适当试剂的作用可使游离的对映体自纯非对映异构盐或衍生物中释出。普遍使用的光学活性酸类为例如：D-和L-型的酒石酸或二苯甲酰酒石酸、二-邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎宁酸。光学活性醇可为例如：(+)或(-)-薄荷醇且酰胺类中的光学活性酰基基团可为例如：(+)-或(-)-薄荷基氧基羰基。

此外，所得的式I的化合物可被转化成其盐，特别是为了医药用途而以无机或有机酸将之转化成生理上可接受的盐。可用于这些目的的酸类包括，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。

作为起始化合物的通式II和III的化合物可由文献得知或可通过从文献中得知的方法来加以制备(参见实施例I至XXV)。

如前述者，根据本发明的通式I的化合物及其生理上可接受的盐具有价值的生理特性，特别是对DPP-IV酵素的抑制作用。

这些新颖化合物的生物学特性调查如下：

这些物质及其相对应盐抑制DPP-IV活性的能力可于实验中加以证实，该实验是以人类结肠癌细胞株Caco-2的提取物作为DPP IV来源。根据Reiher等人在发表于Proc.Natl.Acad.Sci.Vo1.90，pp.5757-5761(1993)，标题为“Increased expression of intestinal cell line Caco-2”的文章内的说明进行细胞的分化以诱发DPP-IV表达。通过在4℃之下，35,000g离心30分钟(去除细胞碎片)从裂解于缓冲液(10mM Tris HCl，0.15M NaCl，0.04t.i.u.抑肽酶，0.5％Nonidet-P40，pH 8.0)中的细胞获得细胞提取物。

DPP-IV测定的如下进行：

将50μl的基质溶液(AFC；AFC是为酰胺-4-三氟甲基香豆素)，终浓度100μM，置于黑色微量板内。以微量滴管加入20μl的测定缓冲液(终浓度50mM Tris HCl pH 7.8，50mM NaCl，1％DMSO)。通过加入30μl的溶解的Caco-2蛋白质(终浓度为每孔0.14μg蛋白质)使反应开始。所研究的待测的试验物质典型是预先稀释再加入20μl，而测定缓冲液的体积再相应减少。反应是于环境温度之下进行，反应时间为60分钟。再于Victor 1420Multilabel Counter中，以405nm的激发波长及535nm的发射波长测定荧光度。于无Caco-2蛋白质的混合物(以测定缓冲液取代其体积)中测得安慰剂值(对应于0％活性)，于无添加任何物质的混合物中测得对照值(对应于100％活性)。试验物质受测效力，以IC₅₀值表示，是从每个个案中的含有11个测试点的剂量/活性曲线计算而得。所得结果如下：

根据本发明加以制备的化合物，例如实施例1的化合物(30)经以10mg/kg口服给药大鼠之后，具良好的耐受性，因未测得毒性副作用。

就其抑制DPP-IV活性的能力观之，根据本发明的通式I的化合物和其相对应的可药用的盐适用于任何可受DPP-IV活性的抑制所影响的病症或疾病。因而预期根据本发明的化合物可适用于预防或治疗疾病或病症，例如：I型和II型糖尿病、前糖尿病(pre-diabetes)、降低的葡萄糖耐受性或空腹血糖的变化、糖尿病并发症(例如：视网膜病变、肾病变或神经病变)、代谢性酸中毒或酮中毒、反应性血糖过低症、胰岛素抗性、代谢性病综合征、各种起因的血脂障碍、关节炎、动脉硬化和相关疾病、肥胖症、同种异体移植和降钙素造成的骨质疏松症。此外，这些物质适用于预防B-细胞退化，例如：胰B-细胞的细胞凋亡或坏死。此物质也适用于改善或修复胰细胞功能并可额外增加胰B-细胞的大小和数目。此外，就其胰高血糖素肽，例如：GLP-1和GLP-2的角色及其与DPP-IV抑制的关联而言，根据本发明的化合物预期可适用以达成，尤其是，镇静或镇定作用，并有利于手术后的异化状态或激素应激反应或可能降低心肌梗塞后的死亡率和发病率。再者，其适用以治疗任何与上述作用有关及由GLP-1或GLP-2介导的病症。据本发明的化合物可也可作为利尿剂或降血压剂并适用以预防及治疗急性肾衰竭。根据本发明的化合物也可用以治疗呼吸道的发炎病症。其亦适于预防及治疗慢性炎性肠疾病，例如：肠应激综合征(IBS)、Crohn’s症或结肠溃疡及胰脏炎。其亦预期可用于所有种类的胃肠道损伤或损害，例如可发生结肠炎和肠炎者。此外，预期DPP-IV抑制剂和根据本发明的化合物因此可用于治疗不孕症或改善人类或哺乳动物的生殖力，特别是倘若该生殖力是与胰岛素抗性或多囊性卵巢症有关。另一方面，这些物质适于影响精子运动并因此适于作为男性避孕剂。此外，此物质适于治疗与受限的生长有关的生长激素缺乏症，并可合理地被应用于所有可使用生长激素的表征。基于对DPP-IV的抑制作用，根据本发明的化合物亦适用以治疗各种自体免疫疾病，例如：风湿性关节炎、多发性硬化症、甲状腺炎和Basedow′s disease，等等。其亦可用以治疗病毒性疾病且亦可，例如：在HIV感染中，在良性前列腺增生症、牙龈炎中，用以刺激血液产生，亦可用以治疗神经元缺陷和神经退化性疾病，例如：阿尔兹海默症。所说明的化合物亦可用以治疗肿瘤，特别是针对修饰性(modifying)肿瘤侵入及转移；此处的实例为其于治疗T-细胞淋巴瘤、急性淋巴性白血病、细胞基底性胰脏癌、基底细胞癌或乳癌。其他适应症为：中风、各种起因的局部缺血、帕金森式症及偏头痛。此外，进一步的适应症包括：滤泡性及表皮性皮肤角化过度、增高的角质细胞增生、牛皮癣、脑脊髓炎、肾小球肾炎、脂肪营养不良及所有种类的身心相关性、抑郁性和神经精神性疾病。

根据本发明的化合物也可与其他活性物质结合使用。适于这些组合的治疗剂包括，例如：抗糖尿病剂，例如：二甲双胍(metformin)、磺酰脲(例如：格列本脲(glibenclamid)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride)、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑烷二酮类(例如：罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))，PPAR-γ激动剂(例如：GI 262570)和拮抗剂、PPAR-γ/α调节剂(例如：KRP 297)、PPAR-γ/α/δ调节剂、AMPK激活剂、ACC1和ACC2抑制剂、DGAT抑制剂、SMT3受体激动剂、11β-HSD抑制剂、FGF19激动剂或拟似物，α-葡萄糖糖苷酶抑制剂(例如：阿卡波糖、伏格列波糖)、其他DPPIV抑制剂、α2拮抗剂、胰岛素和胰岛素类似物、GLP-1和GLP-1类似物(例如：伊恩定-4(exendin-4))或糊精(amylin)。亦可与下列相组合：SGLT2抑制剂，例如：T-1095或KGT-1251(869682)，蛋白质酪胺酸磷酸酶1抑制剂、可影响肝中的葡萄糖产物降解的物质，例如：葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1，6-双磷酸酶、肝糖磷酸酯化酶的抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、肝糖合成酶或丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂、降脂剂，例如：HMG-CpA-还原酶抑制剂(例如：辛伐他汀(simvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin))、贝特类(fibrates)(例如：苯扎贝特(bezafibrate)、芬若贝特(fenofibeate))、烟碱酸及其衍生物类、PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂(例如：阿伐麦布(avasimibe))或胆固醇吸收抑制剂，例如：依泽替米贝(ezetimibe)，胆酸结合性物质，例如：考来烯胺(cholestyramine)，回肠(ileac)胆酸传送抑制剂、升HDL化合物，例如：CETP抑制剂或ABC1的调节剂或LXRα拮抗剂、LXRbeta激动剂或LXRα/β调节剂或可有效治疗肥胖症的物质，例如：西布曲明(sibutramine)或tetrahydrolipostatin、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、阿索开(axokine)，大麻1受体拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂或β₃-激动剂，例如：SB-418790或AD-9677以及5HT2c受体的激动剂。

也可将该化合物与治疗高血压的药物例如AII拮抗剂或ACE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、Ca-拮抗剂，等等，或其组合相组合。

可方便地通过静脉内途径达到这些效果所需的剂量为1至100mg，优选为1至30mg，且通过口服途径为1至1000mg，优选为1至100mg，每个个体为每日1-4次。针对此目的，根据本发明制备的式I化合物，任选与其他活性化合物相组合，可与一种或多种常规的惰性载体及/或稀释剂一起并用，例如：与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚维酮、柠檬酸、酒石酸，水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇(cetylstearyl alcohol)、羧甲纤维素或脂肪物质，例如：硬脂(hard fat)或其适当的混合物，而成为传统的galenic制剂，例如：原形或经包衣片剂、胶囊、粉末、悬浮液或栓剂。

实施方式

下列实例是用以说明本发明：

起始化合物的制备：

实施例I

1-[(4-苯基氨基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

将416mg的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤和456mg碳酸铯在4ml的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中于80℃下搅拌10分钟，再加入324mg的2-氯甲基-4-苯基氨基-喹唑啉，并将该反应混合物于80℃下搅拌两小时。然后加入另外50mg碳酸铯和50mg氯甲基-4-苯基氨基-喹唑啉，并将该混合物于80℃再搅拌1.5小时。再将溶剂蒸馏去除，并使残留物于水和乙酸乙酯之间进行分配。以稀柠檬酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。通过层析法经硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚(8∶2至10∶0)做为洗脱液将粗产物纯化。

产量：425mg(理论的65％)

R_f值：0.33(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝650[M+H]⁺

下列化合物的取得类似实施例I：

(1)1-[(4-苄氨基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.20(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝664[M+H]⁺

(2)1-[(2-甲基-喹啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝572[M+H]⁺

(3)1-[(3-氰基-萘-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.67(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

质谱(ESI⁺)：m/z＝582[M+H]⁺

(4)1-[(2-苯基-喹唑啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.75(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝635[M+H]⁺

(5)1-[(4-氰基-异喹啉-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.75(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝583[M+H]⁺

(6)1-[(4-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝583[M+H]⁺

(7)1-[2-(3-环丙氧基-苯基)-2-氧基-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.75(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝591[M+H]⁺

(8)1-[2-(3-环丙基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.65(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝605[M+H]⁺

(9)1-[2-(3-环丁氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.85(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝605[M+H]⁺

(10)1-[(1-氰基-异喹啉-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝583[M+H]⁺

(11)1-[(2，4-甲氧基-萘-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.70(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝617[M+H]⁺

(12)1-[(2，3-二甲基-喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝587[M+H]⁺

(13)1-[(6-硝基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.45(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝7∶3)

质谱(ESI⁺)：m/z＝603[M+H]⁺

(14)1-[(喹喔啉-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝559[M+H]⁺

(15)1-[(6-甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.65(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝588[M+H]⁺

(16)1-[(6-苯基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.43(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝96∶4)

质谱(ESI⁺)：m/z＝584[M+H]⁺

(17)1-{[(4-(吡啶-2-基)-异喹啉-1-基]甲基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

(18)1-[(7-氟-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.24(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝576[M+H]⁺

(19)1-[(8-硝基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.63(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

质谱(ESI⁺)：m/z＝603[M+H]⁺

(20)1-[(6-氟-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.47(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

质谱(ESI⁺)：m/z＝576[M+H]⁺

(21)1-[2-氧代-2-(2-溴-苯基)-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.75(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝613，615[M+H]⁺

(22)1-氰甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝456[M+H]⁺

(23)1-[(4-甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝588[M+H]⁺

(24)1-[(2-苯基-嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.39(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝96∶4)

质谱(ESI⁺)：m/z＝585[M+H]⁺

(25)1-[([1，5]二氮杂萘-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.28(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝559[M+H]⁺

(26)1-[(3-氰基-4-甲基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.75(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝597[M+H]⁺

(27)1-[(4，5-二甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝587[M+H]⁺

(28)1-[(5-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.42(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)

质谱(ESI⁺)：m/z＝583[M+H]⁺

(29)1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

(30)1-[(4-苯基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.46(硅胶，乙酸乙酯)

(31)1-[2-(2-硝基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.75(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝580[M+H]⁺

(32)1-[(1，4-二氰基-萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.54(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

质谱(ESI⁺)：m/z＝607[M+H]⁺

(33)1-[(6，7-二甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.36(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝618[M+H]⁺

(34)1-[(喹唑啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.20(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝559[M+H]⁺

(35)1-[(4-氰基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.40(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝7∶3)

质谱(ESI⁺)：m/z＝584[M+H]⁺

(36)1-[喹唑啉-7-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.20(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝559[M+H]⁺

(37)1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝7∶3)

质谱(ESI⁺)：m/z＝532[M+H]⁺

(38)1-(3-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.58(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝532[M+H]⁺

(39)1-(4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.61(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝532[M+H]⁺

(40)1-[(吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝508[M+H]⁺

(41)1-苄基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.70(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝507[M+H]⁺

(42)1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.75(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝537[M+H]⁺

(43)1-(2-氯-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝541，543[M+H]⁺

(44)1-(2，6-二氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝557[M+H]⁺

(45)1-(2-氰基-4-溴-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝610，612[M+H]⁺

(46)1-(3-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝525[M+H]⁺

(47)1-(3，5-二甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.70(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝567[M+H]⁺

(48)1-(2-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.85(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝525[M+H]⁺

(49)1-[(6-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.60(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝533[M+H]⁺

(50)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.60(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝533[M+H]⁺

(51)1-(2-氰基-3-氯-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝566，568[M+H]⁺

(52)1-(4-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝525[M+H]⁺

(53)1-(4-氯-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝514，543[M+H]⁺

(54)1-(2-氰基-4-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝550[M+H]⁺

(55)1-(3-氰基-4-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝550[M+H]⁺

(56)1-(2-氯-4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝566，568[M+H]⁺

(57)1-[(5-甲氧羰基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝555[M+H]⁺

(58)1-(2-三氟甲基-4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝600[M+H]⁺

(59)1-(3，5-二氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝557[M+H]⁺

(60)1-(3-硝基-4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝577[M+H]⁺

(61)1-[(2-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝533[M+H]⁺

(62)1-(2-氰基-4-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.70(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝562[M+H]⁺

(63)1-(2-氰基-5-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.75(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝562[M+H]⁺

(64)1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝537[M+H]⁺

(65)1-(3-三氟甲基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝575[M+H]⁺

(66)1-(3，4-二甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.65(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝567[M+H]⁺

(67)1-(3-氯-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝541，543[M+H]⁺

(68)1-(4-三氟甲基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.85(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝575[M+H]⁺

(69)1-[([2，2′]联吡啶-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.53(氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝98∶2)

质谱(ESI⁺)：m/z＝585[M+H]⁺

(70)1-(3，4-二甲氧基-6-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.65(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝585[M+H]⁺

(71)1-[(6-氟-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝526[M+H]⁺

(72)1-[(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝563[M+H]⁺

(73)1-(2，6-二氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.62(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝543[M+H]⁺

(74)1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.67(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝591[M+H]⁺

(75)1-(4-三氟甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.62(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝591[M+H]⁺

(76)1-[(2-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.55(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝533[M+H]⁺

(77)1-[(5-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.55(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝533[M+H]⁺

(78)1-[(嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.60(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝509[M+H]⁺

(79)1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.60(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝523[M+H]⁺

(80)1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.70(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝537[M+H]⁺

(81)1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤

R_f值：0.55(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝439，441[M+H]⁺

(82)1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.70(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝555[M+H]⁺

(83)1-(3，4-二氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.75(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝543[M+H]⁺

(84)1-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.55(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝3∶2)

质谱(ESI⁺)：m/z＝555[M+H]⁺

(85)1-(2-氟-3-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.48(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝3∶2)

质谱(ESI⁺)：m/z＝555[M+H]⁺

(86)1-[(4-氰基-异喹啉-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.55(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

质谱(ESI⁺)：m/z＝583[M+H]⁺

(87)1-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.48(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝555[M+H]⁺

(88)1-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝497[M+H]⁺

(89)1-(3，4-二氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝557[M+H]⁺

(90)1-(4-氰基-2-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝550[M+H]⁺

(91)(1-(2-氰基-5-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝550[M+H]⁺

(92)1-[(5-甲酰基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝525[M+H]⁺

(93)1-(2-氰基-6-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

(94)1-(4-氰基-3-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝550[M+H]⁺

(95)1-(2-氰基-3-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤

R_f值：0.85(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝442，444[M+H]⁺

(96)1-[(8-氰基-喹啉-7-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.70(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝583[M+H]⁺

(97)1-[(4-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.40(硅胶，乙酸乙酯/环己烷＝3∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝533[M+H]⁺

(98)1-[(8-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.40(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝583[M+H]⁺

(99)1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.30(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝562[M+H]⁺

(100)1-[(3-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.30(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝533[M+H]⁺

(101)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝413，415[M+H]⁺

(102)1-[(4-氰基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.80(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝576[M+H]⁺

实施例II

3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

将11.00g的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-哌啶加至15.00g的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤和16.00g碳酸钾的100ml二甲基亚砜中并将该浓稠的淡米黄色悬浮液用机械搅拌器于约114℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入溶于10ml二甲基亚砜的另外900mg的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-哌啶，并将之于114℃下再搅拌2小时。冷却至环境温度之后，将该反应混合物充分以水加以稀释。将所生成的沉淀物彻底研制直至无块状物残留并将之抽气过滤。以水将该浅色固体再次悬浮，抽滤，以水和乙醚加以洗涤并于循环空气干燥器中以60℃加以干燥。

产量：19.73g(理论的94％)

R_f值：0.64(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝417[M+H]⁺

下列化合物的获得与实施例II类似：

(1)3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

熔点：235-237℃

质谱(ESI⁺)：m/z＝417[M+H]⁺

(2)1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.40(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝559[M+H]⁺

(3)1-[(5-甲基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝511[M+H]⁺

(4)1-(2-氰基-3-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝562[M+H]⁺

(5)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝533[M+H]⁺

实施例III

3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤

将17.06g的1-溴-2-丁炔加至30.17g的3-甲基-8-溴-黄嘌呤和27.00mlHünig碱的370ml的N，N-二甲基甲酰胺中。于环境温度之下，将反应混合物搅拌两小时，再加入另外1ml的1-溴-2-丁炔并将反应混合物于环境温度之下再搅拌1小时。后续处理中，将反应混合物以约300ml水加以稀释。将所生成的浅色沉淀物加以抽滤并以水洗涤之。以少量乙醇和乙醚洗涤滤饼并于循环空气干燥机中以60℃加以干燥。

产量：30.50g(理论的84％)

R_f值：0.24(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

质谱(ESI⁺)：m/z＝297，299[M+H]⁺

实施例IV

2-氯甲基-4-苯基氨基-喹唑啉

通过于环境温度之下，使500mg的4-氯-2-氯甲基-喹唑啉与438mg苯胺的12ml二氯甲烷溶液反应来加以制备。

产量：518mg(理论的82％)

R_f值：0.60(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝270、272[M+H]⁺

下列化合物的获得是类似实施例IV：

(1)2-氯甲基-4-苄氨基-喹唑啉

R_f值：0.60(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝284，286[M+H]⁺

实施例V

1-溴甲基-4-氰基-异喹啉

通过于80℃下，在偶氮二异丁腈存在下，在四氯化碳中用N-溴琥珀酰亚胺将1-甲基-4-氰基-异喹啉溴化来加以制备。

R_f值：0.51(硅胶，二氯甲烷)

质谱(ESI⁺)：m/z＝246，248[M+H]⁺

下列化合物的获得与实施例V类似：

(1)2-溴甲基-4-氰基-喹啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝247，249[M+H]⁺

(2)3-溴甲基-1-氰基-异喹啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝247，249[M+H]⁺

(3)1-溴甲基-4-(吡啶-2-基)-异喹啉

R_f值：0.47(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

(4)2-溴甲基-4-甲氧基-喹啉

质谱(ESI⁺)：m/z＝252，254[M+H]⁺

(5)3-溴甲基-[1，5]二氮杂萘

质谱(ESI⁺)：m/z＝223，225[M+H]⁺

(6)2-溴甲基-5-氰基-喹啉

R_f值：0.28(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝247，249[M+H]⁺

(7)2-溴甲基-3-氰基-喹啉

R_f值：0.65(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)

(8)2-溴甲基-4-苯基-嘧啶

R_f值：0.88(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝249，251[M+H]⁺

(9)2-溴甲基-1，4-二氰基-萘

R_f值：0.48(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝270，272[M+H]⁺

(10)2-溴甲基-6，7-二甲氧基-喹啉

R_f值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

质谱(ESI⁺)：m/z＝282，284[M+H]⁺

(11)2-溴甲基-4-氰基-喹唑啉

R_f值：0.85(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝99∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝247，249[M]⁺

(12)7-溴甲基-喹唑啉

R_f值：0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝99∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝223，225[M+H]⁺

(13)2-三氟甲基-4-氰基-苄基溴化物

(14)2-溴甲基-5-氰基-6-甲氧基-吡啶

质谱(ESI⁺)：m/z＝227，229[M+H]⁺

(15)3-溴甲基-4-氰基-异喹啉

R_f值：0.43(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)

(16)7-溴甲基-8-氰基-喹啉

R_f值：0.25(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)

质谱(ESI⁺)：m/z＝247，249[M+H]⁺

(17)2-溴甲基-8-氰基-喹啉

R_f值：0.75(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝99∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝247，249[M+H]⁺

实施例VI

2-溴-1-(3-环丙氧基-苯基)-乙酮

通过用苯基三甲基三溴化铵的二氯甲烷溶液于回流温度之下溴化1-(3-环丙氧基-苯基)-乙酮进行制备。

R_f值：0.75(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝255、257[M+H]⁺

下列化合物的获得与实施例VI类似：

(1)2-溴-1-(3-环丙基甲氧基-苯基)-乙酮

R_f值：0.70(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)

(2)2-溴-1-(3-环丁氧基-苯基)-乙酮

R_f值：0.70(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)

实施例VII

1-(3-环丙氧基-苯基)-乙酮

在碘化钾和叔丁醇钾的N，N-二甲基甲酰胺的存在下，通过使3-羟基苯乙酮(3-hydroxyacetophenone)与溴化环丙烷在微波中于220℃之下反应加以制备。

R_f值：0.65(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝177[M+H]⁺

下列化合物的获得与实施例VII类似：

(1)1-(3-环丙基甲氧基-苯基)-乙酮

R_f值：0.70(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝191[M+H]⁺

(2)1-(3-环丁氧基-苯基)-乙酮

R_f值：0.65(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝191[M+H]⁺

实施例VIII

1-氯甲基-2，4-二甲氧基-萘

通过于环境温度之下，用亚硫酰氯的二氯甲烷溶液将1-羟甲基-2，4-二甲氧基-萘氯化来进行制备。

R_f值：0.78(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(EI)：m/z＝236，238[M+H]⁺

实施例IX

1-羟甲基-2，4-二甲氧基-萘

通过于环境温度之下，用二噁烷硼氢化钠在二噁烷和水(3∶1)中的混合物将2，4-二甲氧基-萘-1-甲醛(carboxaldehyde)还原来进行制备。

R_f值：0.48(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

实施例X

1-[(6-氨基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

通过于55-60℃之下，用连二亚硫酸钠在乙醇/水(5∶2)中的混合物处理1-[(6-硝基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤来进行制备。

R_f值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

质谱(ESI⁺)：m/z＝573[M+H]⁺

实施例XI

1-甲基-4-(吡啶-2-基)-异喹啉

在二噁烷四(三苯基膦)钯、三苯基膦、碳酸钠和碘化亚铜(I)的1，4-二噁烷溶液的存在之下，于回流温度下通过4-溴-1-甲基-异喹啉与锂-三异丙氧-2-吡啶基-硼酸盐(boronate)来进行制备。

R_f值：0.22(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

质谱(ESI⁺)：m/z＝221[M+H]⁺

实施例XII

1-[(8-氨基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

通过用在冰醋酸、乙醇和水(2∶20∶5)的混合物内的铁粉于回流温度下处理1-[(8-硝基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤来进行制备。

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

质谱(ESI⁺)：m/z＝573[M+H]⁺

实施例XIII

1-{2-氧代-2-[2-(吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

在甲苯/乙醇(1∶1)的混合物中的四(三甲基膦)钯、四-正丁基溴化铵和碳酸钠存在之下，于105℃下通过将1-[2-氧代-2-(2-溴-苯基)-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤与吡啶-3-硼酸反应来进行制备。

R_f值：0.55(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝612[M+H]⁺

下列化合物的获得与实施例XII类似：

(1)1-{2-氧代-2-[2-(吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

(反应是用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂茂烷(dioxaborolan)-2-基)-吡啶进行)

R_f值：0.40(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝612[M+H]⁺

实施例XIV

1-[(4-乙基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

通过用叔丁醇钾的甲醇溶液处理1-氰基甲基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤并随后于醋酸存在下将所得的亚胺酯与2-氨基-苯丙酮反应来进行制备。

R_f值：0.60(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝587[M+H]⁺

下列化合物的获得与实施例XIV类似：

(1)1-[(4-环丙基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

R_f值：0.70(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝599[M+H]⁺

实施例XV

2-氯甲基-3-氰基-4-甲基-喹啉

通过于80℃下，使3-氰基-2，4-二甲基-1-氧基-喹啉与苯并磺酰氯(benzosulphonic acid chloride)的甲苯溶液反应而进行制备。

R_f值：0.55(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝217，219[M+H]⁺

实施例XVI

3-氰基-2，4-二甲基-1-氧基-喹啉

通过于60℃下，用在冰醋酸中的过氧化氢水溶液(35％)处理3-氰基-2，4-二甲基-喹啉来进行制备。

R_f值：0.35(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝199[M+H]⁺

实施例XVII

2-氯甲基-4，5-二甲基-喹唑啉

通过在30-38℃下，经管路通入氯化氢的同时使1-(2-氨基-6-甲基-苯基)-乙酮与氯乙腈于二噁烷中反应来进行制备。

质谱(ESI⁺)：m/z＝207，209[M+H]⁺

实施例XVIII

1-[(2-甲基-喹唑啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

通过使1-[2-(2-乙酰基氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤与乙醇氨(ehtanolic ammonia)(6M)和氯化铵在150℃的压力锅内反应来进行制备。

R_f值：0.35(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝573[M+H]⁺

实施例XIX

1-[2-(2-乙酰基氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

通过在环境温度之下，在吡啶存在时，使1-[2-(2-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤和乙酰氯在二氯甲烷中反应来进行制备。

R_f值：0.79(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝592[M+H]⁺

实施例XX

1-[2-(2-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

通过在环境温度之下，于四氢呋喃中用氯化锡(II)二水合物将1-[2-(2-硝基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤还原来进行制备。

R_f值：0.85(硅胶，乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝550[M+H]⁺

实施例XXI

1-[(呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

将300mg的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤、95μl呋喃-3-基-甲醇、302mg三苯基膦和226μl偶氮二羧酸二异丙酯在4ml四氢呋喃中的混合物于环境温度之下搅拌过夜。接着将该反应混合物与饱和碳酸钾溶液合并并以乙酸乙酯加以萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发。将反应瓶内的残留物经硅胶柱用环己烷/乙酸乙酯(1∶1至3∶7)进行层析。

产量：330mg(理论的92％)

质谱(ESI⁺)：m/z＝497[M+H]⁺

下列化合物的获得与实施例XXI类似：

(1)1-[(5-甲基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝391，393[M+H]⁺

(2)1-[(5-溴-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝575，577[M+H]⁺

实施例XXII

1-[(5-氰基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤

通过在回流温度之下，使1-[(5-甲酰基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤与羟胺-O-磺酸和吡啶在甲苯中反应来进行制备。

实施例XXIII

5-(甲磺酰氧基甲基)-2-呋喃-甲醛

通过在环境温度下，于三乙胺存在之下，使5-(羟甲基)-2-呋喃-甲醛与甲磺酰氯在三乙胺存在之下，在二氯甲烷中反应来进行制备。粗产物不经任何进一步纯化即可进行进一步反应。

实施例XXIV

2-氯甲基-3-氰基-吡啶

通过使2-(羟甲基)-烟酰胺在乙腈中与亚硫酰氯反应，并随后在三乙胺存在之下，在二氯甲烷中用三氟醋酸酐将所得的2-(氯甲基)-烟酰胺脱水而制得。

或者，该化合物也可通过将2-(羟甲基)-烟酰胺与氧氯化磷一起回流而一步制得。

R_f值：0.85(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝153，155[M+H]⁺

实施例XXV

8-氰基-7-甲基-喹啉

通过在100-105℃下，使8-溴-7-甲基-喹啉在四(三甲基膦)钯的N-甲基吡咯烷酮溶液的存在下，在保护性气体中与氰基化锌反应来进行制备。

R_f值：0.35(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)

质谱(ESI⁺)：m/z＝169[M+H]⁺

实施例XXVI

2-甲基-8-氰基-喹啉

通过于180℃下，于保护性气体中，使2-甲基-8-溴-喹啉与氰基化亚铜(I)的N-甲基吡咯烷酮溶液反应来进行制备。

R_f值：0.40(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)

质谱(ESI⁺)：m/z＝169[M+H]⁺

最终化合物的制备

实施例1

1-[(4-苯基氨基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

将400mg的1-[(4-苯基氨基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-黄嘌呤在10ml二氯甲烷中的混合物与2ml异丙醇化盐酸(isopropanolic hydrochloric acid)(5-6M)合并并于环境温度之下搅拌3小时。再以二氯甲烷稀释该反应混合物，将之与冰水合并并以3M碳酸钾水溶液使成碱性。将水相以二氯甲烷萃取。以水洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥并蒸发。将瓶中的残留物与乙醚一起搅拌，抽滤，以乙醚洗涤并于真空中干燥。

产量：274mg(理论的81％)

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝550[M+H]⁺

下列化合物的获得与实施例1类似：

(1)1-[(4-苄氨基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.43(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝564[M+H]⁺

(2)1-[(2-甲基-喹啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝472[M+H]⁺

(3)1-[(3-氰基-萘-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.55(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝482[M+H]⁺

(4)1-[(2-苯基-喹唑啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.45(现成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝535[M+H]⁺

(5)1-[(4-氰基-异喹啉-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝483[M+H]⁺

(6)1-[(4-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝483[M+H]⁺

(7)1-[2-(3-环丙氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝491[M+H]⁺

(8)1-[2-(3-环丙基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.35(现成逆相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝505[M+H]⁺

(9)1-[2-(3-环丁氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.40(现成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝505[M+H]⁺

(10)1-[(1-氰基-异喹啉-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝483[M+H]⁺

(11)1-[(2，4-甲氧基-萘-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.55(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝517[M+H]⁺

(12)1-[(2，3-二甲基-喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.48(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝487[M+H]⁺

(13)1-[(6-氨基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝473[M+H]⁺

(14)1-[(喹喔啉-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤-盐酸盐

质谱(ESI⁺)：m/z＝459[M+H]⁺

(15)1-[(6-甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝488[M+H]⁺

(16)1-[(6-苯基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.37(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝484[M+H]⁺

(17)1-{[(4-(吡啶-2-基)-异喹啉-1-基]甲基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.37(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝80∶20∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝535[M+H]⁺

(18)1-[(7-氟-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.58(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝476[M+H]⁺

(19)1-[(8-氨基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝473[M+H]⁺

(20)1-[(6-氟-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝476[M+H]⁺

(21)1-{2-氧代-2-[2-(吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.55(现成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝512[M+H]⁺

(22)1-[(4-乙基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝487[M+H]⁺

(23)1-[(4-环丙基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝499[M+H]⁺

(24)1-[(4-甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

质谱(ESI⁺)：m/z＝488[M+H]⁺

(25)1-[(2-苯基-嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝485[M+H]⁺

(26)1-[([1，5]二氮杂萘-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.52(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝459[M+H]⁺

(27)1-[(3-氰基-4-甲基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.50(现成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝497[M+H]⁺

(28)1-[(4，5-二甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝487[M+H]⁺

(29)1-[(5-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝483[M+H]⁺

(30)1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝483[M+H]⁺

(31)1-[(4-苯基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝485[M+H]⁺

(32)1-[(2-甲基-喹唑啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝473[M+H]⁺

(33)1-[(1，4-二氰基-萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤-盐酸盐

R_f值：0.86(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝507[M+H]⁺

(34)1-{2-氧代-2-[2-(吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝512[M+H]⁺

(35)1-[(6，7-二甲氧基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝518[M+H]⁺

(36)1-[(喹唑啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤-盐酸盐

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝459[M+H]⁺

(37)1-[(4-氰基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝484[M+H]⁺

(38)1-[(喹唑啉-7-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.43(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝459[M+H]⁺

(39)1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝432[M+H]⁺

(40)1-(3-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝432[M+H]⁺

(41)1-(4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.31(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝432[M+H]⁺

(42)1-[(吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.52(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝408[M+H]⁺

(43)1-苄基-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

熔点：207-209℃

质谱(ESI⁺)：m/z＝407[M+H]⁺

(44)1-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤-盐酸盐

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝437[M+H]⁺

(45)1-(2-氯-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝441，443[M+H]⁺

(46)1-(2，6-二氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝457[M+H]⁺

(47)1-(2-氰基-4-溴-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝510，512[M+H]⁺

(48)1-(3-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝425[M+H]⁺

(49)1-(3，5-二甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝467[M+H]⁺

(50)1-(2-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝425[M+H]⁺

(51)1-[(6-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝433[M+H]⁺

(52)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝433[M+H]⁺

(53)1-(2-氰基-3-氯-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝466，468[M+H]⁺

(54)1-(4-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝425[M+H]⁺

(55)1-(4-氯-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝441，443[M+H]⁺

(56)1-(2-氰基-4-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝450[M+H]⁺

(57)1-(3-氰基-4-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝450[M+H]⁺

(58)1-(2-氯-4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝466，468[M+H]⁺

(59)1-[(5-甲氧羰基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝455[M+H]⁺

(60)1-(2-三氟甲基-4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝500[M+H]⁺

(61)1-(3，5-二氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝457[M+H]⁺

(62)1-(3-硝基-4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝477[M+H]⁺

(63)1-[(2-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝433[M+H]⁺

(64)1-(2-氰基-4-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝462[M+H]⁺

(65)1-(2-氰基-5-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝462[M+H]⁺

(66)1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝437[M+H]⁺

(67)1-(3-三氟甲基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝475[M+H]⁺

(68)1-(3，4-二甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝467[M+H]⁺

(69)1-(3-氯-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝441，443[M+H]⁺

(70)1-(4-三氟甲基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝475[M+H]⁺

(71)1-[([2，2′]联吡啶基-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝485[M+H]⁺

(72)1-(3，4-二甲氧基-6-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝485[M+H]⁺

(73)1-[(6-氟-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.41(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝426[M+H]⁺

(74)1-[(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝463[M+H]⁺

(75)1-(2，6-二氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.41(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝443[M+H]⁺

(76)1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.36(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝491[M+H]⁺

(77)1-(4-三氟甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝491[M+H]⁺

(78)1-[(2-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.60(现成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝433[M+H]⁺

(79)1-[(5-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝433[M+H]⁺

(80)1-[(嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝409[M+H]⁺

(81)1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.65(现成反相TLC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟醋酸＝50∶50∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝423[M+H]⁺

(82)1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

熔点：202-204℃

质谱(ESI⁺)：m/z＝437[M+H]⁺

(83)1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝459[M+H]⁺

(84)1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝455[M+H]⁺

(85)1-(3，4-二氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝443[M+H]⁺

(86)1-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.39(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝455[M+H]⁺

(87)1-(2-氟-3-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.41(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝455[M+H]⁺

(88)1-[(4-氰基-异喹啉-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝483[M+H]⁺

(89)1-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝455[M+H]⁺

(90)1-[(呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝397[M+H]⁺

(91)1-(3，4-二氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝457[M+H]⁺

(92)1-[(呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝397[M+H]⁺

(93)1-[(5-甲基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝411[M+H]⁺

(94)1-[(5-溴-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝475，477[M+H]⁺

(95)1-(4-氰基-2-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝450[M+H]⁺

(96)1-(2-氰基-5-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝450[M+H]⁺

(97)1-[(5-氰基-呋喃-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝422[M+H]⁺

(98)1-(2-氰基-6-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝450[M+H]⁺

(99)1-(4-氰基-3-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝450[M+H]⁺

(100)1-(2-氰基-3-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝462[M+H]⁺

(101)1-[(8-氰基-喹啉-7-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝483[M+H]⁺

(102)1-[(4-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

熔点：166℃

质谱(ESI⁺)：m/z＝433[M+H]⁺

(103)1-[(8-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

R_f值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝483[M+H]⁺

(104)1-[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝462[M+H]⁺

(105)1-[(3-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤×三氟醋酸

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝433[M+H]⁺

(106)1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(以三氟醋酸进行BOC去除)

质谱(ESI⁺)：m/z＝433[M+H]⁺

(107)1-[(4-氰基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝476[M+H]⁺

下列化合物也可类似前述实施例及自文献得知的其他方法获取：

(1)1-(2-氰基-4-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(2)1-(2-氰基-5-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(3)1-(2-氰基-6-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(4)1-(3-氰基-4-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(5)1-(3，5-二氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(6)1-(3，4-二氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(7)1-(3-硝基-4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(8)1-(2-氯-4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(9)1-(2-氟-4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(10)1-(2-三氟甲基-4-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(11)1-[(5-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(12)1-[(4-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(13)1-[(4-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(14)1-[(3-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(15)1-[(2-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(16)1-[(2-氰基-吡啶-4-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(17)1-[(5-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(18)1-[(6-氰基-吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(19)1-(2-氰基-4-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(20)1-(2-氰基-5-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(21)1-[([2，2′]联吡啶基-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(22)1-[(5-甲氧基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(23)1-[(6-氟-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(24)1-[(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(25)1-(2-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(26)1-(3-甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(27)1-(3-氯-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(28)1-(4-三氟甲基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(29)1-(3-三氟甲基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(30)1-(2-三氟甲基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(31)1-(3，4-二甲氧基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(32)1-(3，4-二甲氧基-6-氟-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

(33)1-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤

实施例2

含75mg活性物质的包衣片

1个片芯包含：

制备：

将活性物质与磷酸钙、玉米淀粉、聚维酮、羟丙基甲基纤维素和特定量的一半的硬脂酸镁混合。于制片机中将之制成直径约为13mm的空锭再使用适当的机器，将其磨擦通过筛目尺寸为1.5mm的筛网并与剩余的硬脂酸镁混合。于制片机中将此颗粒压制成所需形状的片剂。

芯重：230mg

模图(die)：9mm，凸面

将由此制得的片芯以基本上由羟丙基甲基纤维素组成的膜进行包衣。经膜包衣的片剂再以蜂蜡抛光。

包衣片重：245mg

实施例3

含100mg活性物质的片剂

组合物：

1个片剂包含：

制备方法：

将活性物质、乳糖和淀粉混合在一起并以聚维酮的水性溶液加以均匀润湿。将该湿组合物过筛(2.0mm筛目尺寸)并于网架型干燥机内以50℃加以干燥之后，再次过筛(1.5mm筛目尺寸)并添加润滑剂。将所得的混合物压制成片。

片剂重量：220mg

直径：10mm，双面，两面刻及单面刻凹痕。

实施例4

含150mg活性物质的片剂

组合物：

1个片剂包含：

制备：

将与乳糖、玉米淀粉和二氧化硅混合的活性物质以20％聚维酮水性溶液加以润湿并筛经1.5mm筛目尺寸的筛网。使经45℃下干燥的颗粒再筛经同样的筛网并与特定量的硬脂酸镁混合。将该混合物压制成片。

片剂重量：300mg

模图：10mm，平片

实施例5

含150mg活性物质的硬明胶胶囊

1颗胶囊包含：

制备：

将活性物质与赋形剂混合，筛经0.75mg筛目尺寸的筛网并使用适当的设备将之均匀混合。将所得混合物装入1号硬明胶胶囊中。

胶囊填充：约320mg

胶囊外壳：1号硬明胶胶囊

实施例6

含有150mg活性物质的栓剂

1颗栓剂包含：

制备：

将栓剂原料融化之后，使活性物质均匀分布于其中并将该融化物倒入冷铸模中。

实施例7

含50mg活性物质的悬浮液

100ml的悬浮液含有：

制备：

将蒸馏水加热至70℃。将对羟基苯甲酸甲酯和丙酯与甘油和羧甲基纤维素的钠盐一起搅拌溶解在其中。将该溶液冷却至环境温度并加入活性物质并搅拌使其均匀分散在其中。加入糖之后，再加入山梨醇溶液和矫味剂并溶解，搅拌悬浮液排气以消除空气。

5ml的悬浮液含有50mg活性物质。

实施例8

含10mg活性物质的安瓿

组合物：

活性物质 10.0mg

0.01N盐酸适量

双蒸馏水至 2.0ml

制备：

将活性物质溶于所需量的0.01N HCl中，以食盐调至等张，过滤除菌并转移至2ml安瓿内。

实施例9

含50mg活性物质的安瓿

组合物：

活性物质 50.0mg

0.01N盐酸适量

双蒸馏水加至 10.0ml

制备：

将活性物质溶于所需量的0.01N HCl中，以食盐调至等张，过滤除菌并转移至10ml安瓿内。

Claims

1.下列通式的化合物，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物和盐，

其中

2-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基或4-三氟甲基-苄基基团，

3-三氟甲氧基-苄基或4-三氟甲氧基-苄基基团，

2-氰基苄基、3-氰基苄基或4-氰基苄基基团，

(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基基团，

[(4-氰基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基基团，

(6-苯基-吡啶-2-基)甲基或([2，2′]联吡啶-6-基)甲基基团，

(2-苯基-嘧啶-4-基)甲基或(4-苯基-嘧啶-2-基)甲基基团，

[(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)甲基]基团，

(1-氰基-异喹啉-3-基)甲基、(4-氰基-异喹啉-1-基)甲基-(4-氰基-异喹啉-3-基)甲基或[(4-(吡啶-2-基)-异喹啉-1-基]甲基基团，

([1，5]二氮杂萘-3-基)甲基基团。

2.下列通式的化合物，及其互变异构体和盐：

其中R如权利要求1中的定义。

3.下列通式的化合物，及其互变异构体和其盐：

其中R如权利要求1的定义。

4.如权利要求1至3中至少一项的化合物与有机或无机酸的生理上可接受的盐。

5.包含如权利要求1至3中至少一项的化合物或权利要求4的生理上可接受的盐的药物组合物，其任选含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。

6.如权利要求1至4中至少一项的化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物是适合治疗I型和II型糖尿病、关节炎、肥胖症、同种异体移植和降钙素诱导的骨质疏松症。

7.用于制备权利要求5的药物组合物的方法，其特征在于通过非化学性方法将权利要求1至4中至少一项的化合物混合到一种或多种惰性载体及/或稀释剂中。

8.制备权利要求1至4中至少一项的通式I化合物的方法，其特征在于：

a)使如下式的化合物与3-氨基哌啶、其对映异构体或盐反应，

其中

R如权利要求1中的定义，且

Z¹代表离去基团，例如：卤素原子、取代的羟基、巯基、亚磺酰基、磺酰基或磺酰氧基基团，

或

b)将下列通式的化合物去保护基

其中R如权利要求1中的定义，和/或

将反应期间所用的任何保护基团去除，及/或

将这样得到的通式I化合物拆分成其对映异构体及/或非对映异构体，和/或

将这样得到的通式I化合物用无机或有机酸转化成其盐，特别是针对药物用途转变成其生理上可接受的盐。