CN102176905A

CN102176905A - 具有受控释放的活性成分的含活性成分的纤维层状结构，其用途及其生产方法

Info

Publication number: CN102176905A
Application number: CN2009801397720A
Authority: CN
Inventors: B·利布曼; E·克里莫夫
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2008-08-08
Filing date: 2009-08-07
Publication date: 2011-09-07
Also published as: EP2323635A2; JP2011530661A; WO2010015709A3; US20110129510A1; WO2010015709A2

Abstract

本发明涉及含有活性成分的纤维层状结构，所述结构具有可调节的活性成分释放谱，包括纤维状的、聚合的、可溶的和/或可降解的活性成分物质和至少一种与载体关联且可由纤维层状结构释放的活性成分；涉及含有活性成分的配方，包括此类纤维层状结构；涉及含有根据本发明的活性成分的纤维层状结构的用途，用于生产含有活性成分的配方；和用于生产根据本发明的纤维层状结构的方法。

Description

具有受控释放的活性成分的含活性成分的纤维层状结构,其用途及其生产方法

本发明涉及含有活性成分的纤维层状结构，所述结构具有可调节的活性成分释放谱，包括纤维状的、聚合的、可溶的和/或可降解的活性成分载体和至少一种与载体关联且可由纤维层状结构释放的活性成分；涉及含有活性成分的配方，包括此类纤维层状结构；涉及含有本发明的活性成分的纤维层状结构的用途，用于生产含有活性成分的配方；并涉及用于生产本发明的纤维层状结构的方法。

领域的陈述

关于纳米纤维和中间纤维(mesofiber)的生产，本领域技术人员已知多种工序，其中电纺丝(electrospinning)是目前最重要的。在该工序中，例如D.H.Reneker，H.D.Chun在Nanotechn.7(1996)，第216页中所描述的，通常将聚合物熔融物或聚合物溶液在作为电极的边缘处暴露于高电场下。这可以通过例如在低压下将聚合物熔融物或聚合物溶液挤压通过套管(cannula)来实现，该套管与电场中的电压源的一极相连接。由于所获得的聚合物熔融物或聚合物溶液的静电荷的缘故，结果是指向对应电极(counterelectrode)的材料流，其在通向对应电极的途中固化。根据电极的几何形状，该方法提供了有序纤维的无纺布或组装。

DE-A1-10133393公开了用于生产具有1-100nm直径的空心纤维的工艺，其中电纺丝了不可溶于水的聚合物的溶液——例如二氯甲烷中的聚-L-丙交酯溶液或吡啶中的尼龙-46溶液。类似的工艺还可从WO-A1-01/09414和DE-A1-10355665中获知。

DE-A1-19600162公开了用于生产除草机线或纺织物层状结构的工艺，其中组合了聚酰胺、聚酯或聚丙烯作为成线的聚合物，马来酸酐修饰的聚乙烯/聚丙烯橡胶和一种或多种老化稳定剂，彼此熔融并混合，之后对该熔融物进行熔纺(melt-spun)。

DE-A1-102004009887涉及用于通过将至少一种热塑性聚合物的熔融物进行静电纺丝或喷雾来生产具有直径＜50μm的纤维的工艺。

对电纺丝工艺、纤维的性质及其可能的用途的详细描述可见于A.Greiner和J.Wendorff，Angew.Chemie Int.编著，2007，119，5770-5805中。

用于生产纤维无纺布的其它合适工艺已知为离心纺丝(也称为马达纺丝)。EP 624665B1和EP 1088918A1(都是BASF申请)公开了通过在旋转板(spinning plate)上的离心纺丝工艺，从三聚氰胺甲醛树脂及其与热塑性聚合物的混合物生产纤维状结构的工艺。

用于在离心力的帮助下，从不同聚合物材料的熔融物中生产纤维的工艺和装置也描述在DE 102005048939A1中。

WO-A-2001/54667和WO-A-2004/014304公开了无定形的药物配方和用于生产所述配方的工艺。通过电纺丝聚合物-活性药物成分溶液，可以获得稳定的无定形配方。然而，关于活性成分释放及其控制没有给出任何特别信息。

WO-A-2007/082936描述了两亲性的、自装配蛋白质用于配制可少量溶于水的效应物质的用途，通过将效应物质分散在含蛋白质的保护性胶体中。在共同的分散相中，将可少量溶于水的效应物质与两亲性的、自装配蛋白质混合后，随后的相分离成为高蛋白质和效应物质的相与低蛋白质和效应物质的相，存在蛋白质微珠，其中封装了可少量溶于水的效应物质。

WO-A-2007/093232描述了活性作物保护成分的纳米颗粒配方，其中纳米颗粒具有核壳结构，平均颗粒直径为0.05-2.0μm，活性作物保护成分以X射线无定形的形式与一种或多种聚合物共同存在于核中，其中聚合物是不可溶或仅部分可溶于水或水性溶液或水-溶剂混合物中的，壳由稳定化的壳基质组成。这类配方通过以下工艺是可重复生产的，所述工艺包括(a)生产在与水不混溶的有机溶剂中的活性作物保护成分溶液，(b)将核聚合物溶解在水不混溶的有机溶剂中；并通过将相应的溶液注射到混合室中，用水性溶液乳化从(a)和(b)获得的混合物，所述水性溶液包含壳基质的组分，在乳化后去除有机溶剂。

发明概述

目前已知的活性成分和有效物质的基于聚合物的配方仍然受到缺点的影响。特别是所配制的活性成分释放的控制，例如随延长的时期的释放，构成目前仍有待满意解决的问题。

在5-90℃的温度范围内，在标准压力下，从稀释的聚合物-活性成分溶液中，将农用化学品、药品和化妆品的效应物质包含在合成的聚合物或聚合物混合物中对少量可溶的和热敏感的效应物质是特别有利的。使用生物可降解的或生物相容的聚合物具有特别的价值。

因此，本发明的目标是提供这样的方法，所述方法允许使用聚合物材料作为配制助剂，配制此类活性成分，同时能够比现有领域已知的方法更好的调节活性成分释放。

术语“活性成分”和“有效物质”在下文是同义词。

附图描述

附图显示：

图1A PVP聚合物纤维的SEM图像，可通过电纺丝含不同含量的氟环唑(epoxiconazole)活性成分的PVP聚合物溶液获得。

图1B与相应的校准样品相比，在根据本发明生产的不同PVP基质(纤维无纺布1和2)中，氟环唑活性成分的回收速率。

图2与纯PVP或结晶氟环唑相比，对新近生产的纤维层状结构的WAXS分析结果，所述结构包含按氟环唑的重量计含量为9、23和33％的PVP-氟环唑。

图3与纯PVP或结晶氟环唑相比，对储藏在不同温度下的、根据本发明从PVP-氟环唑生产的纤维层状结构的WAXS分析结果；出于此目的，每种样品在+40℃、-10℃和0℃的各种情况下储藏24小时，然后在20℃储藏72小时。

图4A根据本发明生产的、具有不同β-胡萝卜素含量的PVP-β-胡萝卜素纤维的SEM图像。

图4B与相应的校准样品相比，在根据本发明生产的不同PVP基质(纤维无纺布1和2)中，β-胡萝卜素活性成分的回收速率。

图5与纯PVP或结晶β-胡萝卜素相比，对根据本发明从PVP-β-胡萝卜素生产的纤维层状结构的WAXS分析结果。

图6与纯PVP或结晶β-胡萝卜素相比，对储藏在不同温度下的、根据本发明从PVP-β-胡萝卜素生产的纤维层状结构的WAXS分析结果；出于从目的，每种样品在+40℃、-10℃和0℃的各种情况下储藏24小时，然后在20℃储藏72小时。

图7具有不同的氟环唑含量的、根据本发明生产的PMMA-氟环唑纤维的SEM图像。

图8在不同的氟环唑含量下，从PMMA-氟环唑形成的纤维层状结构的WAXS分析的结果。

图9氟环唑分别从作为薄膜或纤维层状结构的生物可降解聚酯

中释放的谱。

图10氟环唑从生物可降解的聚酯PVP和PMMA中释放的不同谱。

图11氟环唑从纤维层状结构中释放的不同谱，所述纤维层状结构是从PVP、PMMA和PVP与PMMA的1∶1或1∶5混合物生产的。

图12不含活性成分的PMMA和PVP纤维的横切显微镜图像。

图13氟环唑从纤维层状结构中不同的释放谱，所述纤维层状结构是从PVP、

和PVP与

的1∶1混合物生产的。

图14整合了克霉唑活性成分的层状C16蛛丝蛋白结构(纤维)的电子显微镜(SEM)图像。

图15与纯克霉唑相比，通过电纺丝获得的C16蛛丝蛋白配方中之克霉唑活性成分的结晶性研究(透射的WAXS)。

图16在磷酸钾缓冲液(对照)、人工胃液和肠液中，克霉唑活性成分从通过电纺丝获得并压成片剂的C16蛛丝蛋白配方中的释放。根据实施例10的表格中显示的总活性成分浓度设定100％值。

发明详述

1、所用术语的定义：

除非另外陈述，本发明的上下文中使用下列技术术语定义：

“载体聚合物”理解为意指合成的聚合物或其混合物，生物聚合物或其混合物，或者至少一种合成的聚合物和生物聚合物的混合物，载体聚合物具有与待配制的活性成分/效应物质非共价相互作用的能力，或者包围活性成分微粒(以分散的或结晶的形式)的能力。

“非共价”相互作用理解为意指本领域技术人员已知的所有类型的键，所述键不参与在活性成分和载体结合物之间的共价键的形成。其非限制性的实例包括下列的：氢键形成、复合体形成、离子相互作用。

“活性成分”或“效应物质”理解为意指合成的或天然的、低分子量物质，具有亲水的、亲脂的或两亲性的性质，可用于农业化学、制药、化妆品或食品和饲料工业；以及可嵌入或吸附到本发明的纤维层状结构上的生物学活性大分子，例如肽(如具有2-10个氨基酸残基的寡肽和具有多于10个，例如11-100个氨基酸残基的多肽)，以及酶和单链或双链核酸分子(例如具有2-50个核苷酸残基的寡核苷酸和具有多于50个核苷酸残基的多核苷酸)。

“低分子量”意指低于5000，特别是低于2000的摩尔质量，例如100-1000克每摩尔。

“高分子量”意指高于5000，特别是高于10,000的摩尔质量，例如10,000-1,000,000克每摩尔。

术语“活性成分”和“效应物质”是同义词。

根据本发明，术语“纤维层状结构”包括单个的聚合物纤维和多个此类纤维的组合，例如产生的纤维无纺布。

“活性成分载体”是纤维状形态的，且携带根据本发明待加工的活性成分，优选在纤维表面吸附、非共价结合和/或在纤维材料中整合了该活性成分。活性成分可以在整个纤维上均匀分布或非均匀分布的存在。此外，活性成分可以以无定形的、半结晶或结晶形式可逆地吸附在活性成分载体之上/之中。

“可溶的”活性成分载体是在pH2-13的pH范围内，例如4-11的pH范围内，在水性的或有机溶剂中部分或全部可溶的，优选在水性溶剂中部分或全部可溶，例如水或基于水的溶剂。因此，水中的溶解度可以在宽的范围内变化——即，从良好的(即快速且完全或基本完全溶解的溶解度)到非常缓慢且完全或不完全溶解的溶解度。

本发明活性成分配方的合适的聚合物组分原则上是所有这样的聚合物，所述聚合物在0和240℃之间的温度范围，在1和100bar之间的压力范围，0-14的pH范围或至多10mol/l的离子强度内可溶于水或/和有机溶剂。

当纤维结构部分或全部被化学的、生物的或物理的过程破坏时，存在“可降解的”活性成分载体，例如通过光或其它辐射、溶剂、化学品或生物化学品氧化、水解、蛋白水解的作用。

可以通过酶或微生物调节生物化学过程，例如通过原核生物或真核生物，例如细菌、酵母、真菌。

“混溶性”根据本发明理解为意指在至少两种不同聚合物的混合物的情况下，一种聚合物可作为另一种聚合物的溶剂发挥功能。这意指在两种不同的聚合物之间形成单相的系统。在不可混溶的组分的情况下，两种不同的相是对应存在的。

“复合的聚合物”根据本发明理解为意指至少一种纤维形成性聚合物组分与至少一种低分子量或高分子量的添加剂的均匀或不均匀的混合物，所述添加剂特别是例如不可聚合的添加剂，如上文定义的活性成分或效应物质。

纤维层状结构的“加工形式”理解为意指在纤维层状结构的生产中最初获得的产物经过进一步加工；例如对所述纤维压制或片剂化，用于其它载体和/或进行粉碎以缩短纤维长度。

除非另外陈述，对聚合物的分子量数值理解为Mn或Mw值。

2、优选的实施方案：

本发明首先涉及含活性成分的纤维层状结构，包含纤维状、聚合、可溶和/或可降解的活性成分载体和与载体关联且可由纤维层状结构释放的低分子量活性成分，或者多个活性成分，例如2、3、4或5种活性成分，来自相同或不同的活性成分分类，或具有相同或不同的作用模式，其中载体是复合的聚合物，其包含两种或多种(例如2、3、4或5种)聚合物组分的混合物，其中上述至少两种聚合物组分区别在于至少1种这样的性质，所述性质选自

a)在水性或非水性溶剂中的溶解度，

b)分子量(Mn或Mw)，

c)玻璃化转变温度(Tg)/熔点(m.p.)；和

d)可降解性，例如化学可降解性，特别是生物可降解性，例如由至少一种酶或至少一种微生物，氧化和/或水解降解和/或由辐射降解。

更特别的，聚合物组分区别涉及溶解度和/或可降解性。

此外，至少两种聚合物组分可区别在于

(i)活性成分的不同的负载密度；

(ii)纤维的不同的特异表面面积(例如，直径)；

(iii)纤维的不同的物理结构，例如不同的孔隙率和/或表面粗糙度(表面结构)的形式，相分离。

更特别的，至少一种活性成分是无定形的或半结晶的形式。

例如，纤维层状结构中的活性成分可以整合到(嵌入)的载体中和/或吸附到载体上。

特别优选的，纤维状的、含活性成分的载体是可通过纺丝工艺获得的。

更特别的，纤维状的、含活性成分的载体是通过电纺丝工艺生产的，所述电纺丝工艺使用可电纺丝的溶液，包含在各种情况下的溶解形式的至少一种活性成分和至少两种聚合物组分的混合物。

存在于本发明的纤维层状结构中的聚合物组分是彼此可混溶的，或者至少两种聚合物组分是彼此不可混溶的。

根据本发明使用的聚合物组分特别地选自合成的聚合物和天然的聚合物(生物聚合物)，例如特别是两亲性自装配的蛋白质，其中生物聚合物可额外的经化学和/或酶促地修饰。

两亲性自装配的蛋白质是例如形成微珠的蛋白质，或本质上不折叠的蛋白质，例如两亲性自装配的蛋白质是丝蛋白，如特别是蛛丝蛋白，优选C16、R16或S16蛋白(参照SEQ ID NO：2、4或6)；或者源自这些蛋白质的可纺织的(spinnable)蛋白质，具有至少约50％，例如至少60、70、80、90、95、96、97、98或99％的序列同一性。

合成的聚合物是同聚物或共聚物。

载体聚合物特别地选自

a)至少2种可混溶的合成的同聚物或共聚物之混合物；

b)至少2种不可混溶的合成的同聚物或共聚物之混合物；

c)至少2种可混溶的生物聚合物的混合物；

d)至少2种不可混溶的生物聚合物的混合物；

e)彼此可混溶的至少一种合成的同聚物或共聚物与至少一种生物聚合物的混合物；和

f)彼此不可混溶的至少一种合成的同聚物或共聚物与至少一种生物聚合物的混合物。

聚合物组分各独立地具有在约500至10,000,000的范围内的摩尔质量，例如1000-1,000,000或10,000-500,000或20,000-250,000。

活性成分载体纤维的直径是约10nm至100μm，例如50nm至10μm或100nm至2μm。

此外根据本发明，活性成分负载可以是基于纤维层状结构的固体含量的按重量计约0.01至80％，例如按重量计1至70％或按重量计10至50％。

更特别的，本发明的纤维层状结构选自聚合物纤维和聚合物无纺布。

此外，纤维可具有其它的物理结构，例如多孔性。此外，为了增加粘性或粘弹性，而且为了溶液的更好的可纺织性，可以存在至少一种其它的聚合物。此外，可以存在至少一种低分子量的添加剂，例如增加可纺织溶液的导电性的有机盐或无机盐，活性成分的渗透助剂，增加生物利用度的助剂等。

在纤维层状结构中，活性成分特别地以分子分散(即，活性成分分子独立的存在于聚合物基质中，即溶解于其中)或以纳米颗粒分散(即，分子聚集成尺寸范围在若干纳米的颗粒(成簇))的形式存在于纤维中。

本发明还提供了含活性成分的配方，包含加工形式的上文定义的纤维层状结构，任选的与至少一种其它的配方助剂组合，包括研细的或未研细形式的纤维层状结构。例如，纤维层状结构可以以压缩的(压紧的)形式(例如片剂或胶囊)、粉末的形式存在或用于载体底物。

本发明的配方特别选自化妆品(特别是皮肤和头发化妆品)配方、人和动物的药物配方、农用化学品配方(特别是杀真菌剂、除草剂、杀虫剂和其它的作物保护配方)、食品和动物饲料添加剂(例如食品和动物饲料补充物)。

本发明还提供了如上文定义的含活性成分的纤维层状结构的用途，用于如上文定义的含活性成分的配方的生产，特别是用于如上文定义的含活性成分的配方受控释放其中存在的活性成分。

最后，本发明提供了用于生产如上文定义的纤维层状结构的方法，其中

a)在相容(combined)液相中将至少一种活性成分与载体聚合物组分混合在一起，和

b)然后，通过纺丝步骤的方式，实施将活性成分嵌入到聚合的复合纤维中。

这涉及在溶剂相中混合至少一种活性成分与聚合物组分，并将该混合物纺丝。

然而，还可以在至少两种相互可混溶的溶剂的混合物中混合至少一种活性成分与聚合物组分，活性成分与聚合物至少在溶剂之一中是可溶的，并纺丝由此获得的该混合物。

纺丝工艺可以是电纺丝工艺或离心(马达)纺丝工艺。更特别的，纺丝工艺是在从约0至90℃的范围的温度下实施的。

本发明还涉及纤维层状结构，其中，

(i)纤维的直径是约10nm至100μm，优选50nm至10μm，更优选100nm至2μm，

(ii)效应物质负载基于配方的总固体，是按重量计约0.01至80％，优选按重量计1至60％，更优选按重量计5至50％，

(iii)在纤维中，效应物质以X射线无定形的或半晶体形式(作为精细分散)与聚合物和任选的添加剂一起存在。

对于特定的应用，如果在去除共同溶剂后聚合物分离以形成两个或多个相，则可能是有利的。

纺丝操作可用于从水性溶液或有机溶剂中生产层状结构(纤维、无纺布、包衣)，其中合成的聚合物或生物聚合物以及效应物质以溶解的或分散的形式存在。

这些富含聚合物和活性成分的相可以以包衣(底物上的层)的形式使用，以含活性成分的机械稳定的聚合物结构的形式去除，并任选的干燥，还可加工成片剂或胶囊。

本发明还提供了如上文定义的纤维层状结构，其基本不含低分子量的活性成分和/或高分子量的活性成分。

本发明最后涉及此类不含活性成分的纤维层状结构的用途，用于含活性成分的配方的生产，其中配方特别地选自化妆品配方、人和动物的药物配方、农用化学品配方、食品和动物饲料添加剂。

出于该目的，例如，可以基于如本文所述通过纺丝合适的聚合物生产不含活性成分的纤维层状结构，在下一步骤中，一个或多个活性成分可与其关联，例如吸附(即，非共价的结合)。

3、本发明的其它形态

(i)活性成分的配方

可以通过已知的方法，使用合成的聚合物和/或生物聚合物，以多种方式生产本发明的活性成分的配方。活性成分可以包装或封入纤维层状结构内，例如通过纺丝工艺。

可以通过本领域技术人员已知的所有纺丝工艺，从溶液或精细分散的分散液或凝胶中，生产由聚合物-活性成分组合构成的纤维和层状结构。特别合适的纺丝工艺是从溶液或精细分散的分散液纺丝的工艺，更优选的包括离心纺丝(马达纺丝)和电纺丝(静电纺丝)。

在纺丝形成纤维的情况下，原则上合适的纤维直径是从10nm至100μm，优选的直径从50nm至10μm，更优选的从100nm至2μm。

在电纺丝(静电纺丝)的情况下，将待配制的溶液或精细分散的分散液导入强度在0.01和10kV/cm之间的电场中，更优选的在1和6kV/cm之间，最优选的在2和4kV/cm之间。电动力一超过配方的表面张力，物质就以喷射物的形式转移到相反的电极上。溶剂在电极之间的空间中蒸发，配方中的固体然后以纤维的形式存在于对应电极上。纺丝电极可以是基于管芯(die)的或基于注射器(syringe)的或者具有锟式几何形状。可以在垂直方向(从底部向上和从顶部向下)，或者在水平方向进行纺丝。

适合于本发明的其它工艺是离心纺丝(马达纺丝)。在该工艺中，将为溶液或精细分散的分散液之起始材料导入具有重力的场中。出于该目的，将纤维原始材料导入容器中，且将容器设为旋转，在旋转的过程中，液态化的纤维原材料通过向心力或离心力从容器中以纤维的形式抛出。然后，可以通过气流将纤维运走，并组合形成层状结构。

可以根据本发明配制活性成分，通过将其包含在根据本发明的工艺生产的纤维层状结构内。该工艺通常包括两个步骤。在第一个步骤中，通过在共同相(common phase)中混合组分，从活性成分和载体聚合物制备纺丝溶液。出于该目的，可以通过溶剂或溶剂混合物的方式将活性成分和聚合物直接加入溶液中。可选的，活性成分和聚合物可以首先溶解在不同的溶剂中，然后可以将溶液彼此混合，从而再次产生共同相。共同相还可以是分子分散相或胶体分散相。

当活性成分和聚合物不能溶解在共同溶剂或溶剂混合物中时，活性成分和聚合物在不同溶剂中溶解，及随后混合两种溶液是特别有利的。藉此方式，通过将溶解在合适溶剂中的活性成分稀释在另一种活性成分不可溶的溶剂中，也可以生产疏水活性成分的胶体分散溶液。

合适的溶剂应该原则上不阻碍纤维层状结构的形成，且不会不可逆的失活活性成分。

有效的溶剂首先包括水，以及水和可与水混溶的有机溶剂的混合物。合适的可与水混溶的有机溶剂的实例包括但不限于醇类例如甲醇、乙醇和异丙醇、氟化醇例如六氟异丙醇和三氟乙醇、酮(alkanone)例如丙酮；或者亚砜类例如二甲基亚砜；或者甲酰胺例如二甲基甲酰胺；或其它有机溶剂，例如四氢呋喃和乙腈或N-甲基-2-吡咯烷酮或甲酸盐。一般而言，可以使用任何可溶解载体聚合物的溶剂和溶剂混合物。合适溶剂的其它实例是离子液体，例如1-乙基-3-甲基咪唑(EMIM)乙酸盐、离液盐的水性溶液例如尿素、盐酸胍和硫氰酸胍、或有机酸例如甲酸、乙酸等。

在其它实施方案中，可以使用与水不混溶的溶剂或溶剂混合物。术语“与水不混溶的有机溶剂”描述了这样的有机溶剂，所述有机溶剂在水中具有低于50％的溶解度，优选低于25％，更优选低于10％，甚至更优选低于10％，在格外优选的实施方案中低于5％。

作为示例而非限制，提及下列溶剂：环己烷、环戊烷、戊烷、己烷、庚烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2-甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、甲基环己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、苯、1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、1-庚烯、环己烯、1-丁醇、乙烯基乙醚、丙醚、异丙醚、乙烯基丁醚、丁基乙醚、1，2-环氧丁烷、呋喃、四氢吡喃、1-丁醛、2-甲基丙醛、2-戊酮、3-戊酮、环己酮、氟苯、六氟苯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、醋酸乙酯、醋酸乙烯、醋酸异丙酯、丙酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1-氯丁烷、2-氯丁烷、1-氯-2-甲基丙烷、2-氯-2-甲基丙烷、1-氯-3-甲基丁烷、3-氯丙烯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，2二氯丙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、溴甲烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷、1-溴丁烷、2-溴丁烷、2溴-2-甲基丙烷、溴代甲烷、碘甲烷、碘乙烷、2-碘丙烷、三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二溴氟甲烷、溴氯甲烷、溴氯氟甲烷、1，1，2-三氯-1，2，2-三氟乙烷、1，1，2，2-四氯二氟乙烷、1，2二溴四氟乙烷、1，2二溴-1-1-二氟乙烷、1，1-二氯-2，2-二氟乙烯、丙腈、丙烯腈、甲基丙烯腈、三乙胺、二硫化碳、1-丁硫醇、甲基硫化物、乙基硫化物和四甲基硅烷。

(ii)纤维层状结构及其聚合物组分

纤维层状结构中的纤维可以由1个、2个、3个或更多个相组成。

在本发明的其它实施方案中，本发明的纤维层状结构的纤维由至少3个相组成，其中一个相由活性成分的无定形的或半结晶或结晶颗粒组成，另一个相构成活性成分在聚合物基质中的分子色散分布，第三个相构成不含活性成分的聚合物相。

在本发明的其它实施方案中，本发明的纤维层状结构的纤维由至少2个相组成，其中一个相由活性成分的无定形的或半结晶或结晶颗粒组成，另一个相构成活性成分在聚合物基质中的分子色散分布。

在本发明的其它实施方案中，本发明的纤维层状结构的纤维由至少2个相组成，其中一个相由无定形的或半结晶或结晶的活性成分组成，另一个相构成不含活性成分的聚合物基质。

在本发明的其它优选实施方案中，本发明的纤维层状结构的纤维由活性成分在聚合物基质中的分子色散分布构成。

在使用不可混溶的聚合物A和B的情况下，可以形成其它相，所述相由例如活性成分和具有少量聚合物B的聚合物A构成，或者由活性成分和具有少量聚合物A的聚合物B构成。

本发明的活性成分配方的合适聚合物组成原则上是所有这样的天然聚合物和合成聚合物，在0至240℃之间的温度范围，在1至100bar之间的压力范围，从0至14的pH范围或至多10mol/l的离子强度范围内，所述聚合物可溶于水和/或有机溶剂。

可以使用一种或多种聚合物。所使用的聚合物的摩尔质量在500-10,000,000g/mol的范围内，优选在1000-1,000,000g/mol的范围内。有效的聚合物原则上是所有适合药理学、作物保护、化妆品、食品和动物饲料生产领域应用的聚合物。

当配制少量可溶的有效物质时，具有高分子量(500,000以上)的聚合物是有利的。这类聚合物在配方中的浓度需要非常低，以从中获得纤维层状结构。配方中的有效物质浓度也可以相应的低。

如果本发明是获得具有改良的长期稳定性的无定形活性成分的配方，聚合物应该具有与活性成分强的非共价相互作用，或具有优选高于纺丝温度的玻璃化转变温度(Tg)。在此情况下，在去除溶剂后，活性成分仍以分子分散或精细分散的形式溶解在聚合物中，因为在第一种情况下与载体的相互作用和在第二种情况下在玻璃化转变温度以下缺少聚合物链的运动性而阻碍了活性成分分子的运动。任选的还可以存在至少一种添加剂，所述添加剂阻碍活性成分的凝聚。

合适的合成聚合物是例如选自芳香族乙烯化合物的同聚物和共聚物、烷基丙烯酸酯的同聚物和共聚物、烷基甲基丙烯酸酯的同聚物和共聚物、α-烯烃的同聚物和共聚物、脂肪族二烯的同聚物和共聚物、卤代乙烯的同聚物和共聚物、醋酸乙烯酯的同聚物和共聚物、丙烯腈的同聚物和共聚物、氨基甲酸乙酯的同聚物和共聚物、乙烯酰胺类的同聚物和共聚物以及由2个或多个形成前述聚合物的单体单位形成的共聚物。

有效的载体聚合物包括基于下列单体的更具体的聚合物：

丙烯酰胺、己二酸、甲基丙烯酸烯丙酯、α-甲基苯乙烯、丁二烯、丁二醇、丁二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二乙烯基醚，丁二醇二甲基丙烯酸酯，丁二醇单丙烯酸酯、丁二醇单甲基丙烯酸酯、丁二醇单乙烯基醚、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、环己基乙烯基醚、二甘醇二乙烯基醚、二甘醇单乙烯基醚、丙烯酸乙酯、丙烯酸乙基二甘醇、乙烯、乙二醇丁基乙烯基醚、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二乙烯基醚、丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸乙酯、乙基乙烯基醚、甲基丙烯酸缩水甘油酯、己二醇二乙烯基醚、己二醇单乙烯基醚、异丁烯、异丁基丙烯酸酯、异丁基甲基丙烯酸酯、异戊二烯、异丙基丙烯酰胺、丙烯酸甲酯、亚甲基双丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、甲基乙烯基醚、正丁基乙烯基醚、N-甲基-N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯己内酰胺、N-乙烯基咪唑、N-乙烯哌啶酮(vinylpiperidone)、N-乙烯基吡咯烷酮、十八烷基乙烯基醚、苯氧乙基丙烯酸酯、聚四氢呋喃二乙烯基醚、丙烯、苯乙烯、对苯二甲酸、叔丁基丙烯酰胺、叔丁基丙烯酸酯、叔丁基甲基丙烯酸酯、四甘醇二乙烯基醚、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二乙烯基醚、三乙二醇二乙烯基甲基醚、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三乙烯醚、2-乙基己基乙烯基醚、乙烯基4-叔丁基苯甲酸、醋酸乙烯、氯乙烯、乙烯十二烷基醚、偏氯乙烯(vinylidene chloride)、乙烯基异丁基醚、乙烯基异丙基醚、乙烯基丙基醚和乙烯基叔丁基醚。

术语“聚合物”包括同聚物和共聚物。有效的共聚物不仅是随机的而且是交替的系统，嵌段共聚物或接枝共聚物。术语“共聚物”包括由2个或多个不同单体形成的聚合物，或者至少一种单体在聚合物链中的整合可以以不同的方式实现，例如立构嵌段共聚物的情况。

还可以使用同聚物和共聚物的混合。同聚物和共聚物彼此可以混溶或不混溶。

下列聚合物应优选提及：

聚乙烯醚例如聚苄氧乙烯、聚乙烯缩醛(polyvinyl acetals)、聚乙烯酯例如聚醋酸乙烯、聚氧四亚甲基、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酯、聚硅氧烷、聚氨基甲酸乙酯、聚丙烯酰胺例如聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺、聚羟基丁酸酯、聚乙烯醇、乙酰化聚乙烯醇、聚乙烯基甲酰胺、聚乙烯胺、多元羧酸(聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸)、聚丙烯酰胺、聚衣康酸、聚(2-羟乙基丙烯酸酯)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、多元磺酸(polysulfonic acid)(聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸)或PAMPS)、聚甲基丙烯酰胺、聚环氧烷例如聚环氧乙烷；聚-N-乙烯吡咯烷酮；马来酸、聚(乙烯亚胺)、聚苯乙烯磺酸、聚丙烯酸酯例如聚苯氧乙基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸十二烷基酯、聚(ibornyl丙烯酸酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸叔丁酯)、聚丙烯酸环己酯、聚(2-丙烯酸乙基己酯)、聚丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸酯例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸N-戊酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚乙烯甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚甲基丙烯酸环己酯、聚(2-乙基己基甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚(叔丁基甲基丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸苄酯、聚(ibornyl甲基丙烯酸酯)，聚甲基丙烯酸缩水甘油酯和聚甲基丙烯酸硬脂酸酯、聚苯乙烯，以及基于苯乙烯的共聚物例如与马来酸酐、苯乙烯-丁二烯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚己酸内酯、聚己内酰胺、聚(N-乙烯己内酰胺)。

非常特别优选的是聚-N-乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸-苯乙烯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸、聚酰胺和聚酯。

其它合适的是天然聚合物或生物聚合物：

非限制性的实例包括：纤维素、纤维素醚例如甲基纤维素(取代3-40％的程度)、乙基纤维素、丁基纤维素、羟甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基纤维素、异丙基纤维素、纤维素酯例如醋酸纤维素、淀粉、改性淀粉例如淀粉甲基醚、阿拉伯胶、几丁质、虫漆(schellack)、明胶、壳聚糖、果胶、酪蛋白、藻酸盐，以及由上述化合物的单体形成的共聚物和嵌段共聚物；和核酸分子。

更特别地，根据本发明使用的生物聚合物是可生物降解的。

其它合适的可生物降解的生物聚合物是两亲性的、自装配蛋白质。两亲性的、自装配蛋白质由氨基酸形成的多肽构成，特别是由20个天然存在的氨基酸形成的多肽构成。氨基酸还可以是修饰的，例如乙酰化的、糖基化的、法呢基化的。

合适的两亲性的、自装配蛋白质特别是可形成蛋白质微珠且在WO-A-20077082936中描述的那些蛋白质，其通过明确引入本文而作为参考。

其它用于通过纺丝工艺而配置活性成分配方的合适蛋白质是丝蛋白。在后文中，我们理解丝蛋白意指包括高重复的氨基酸序列并以液体形成储存在动物中的蛋白质，作为剪切或纺丝的结果，其分泌产生纤维(Craig，C.L.(1997)Evolution of arthropod silks.Annu.Rev.Entomol.42：231-67)。

用于通过纺丝工艺配置活性成分的特别合适的蛋白质是蛛丝蛋白，其已经以其原始形式从蜘蛛中分离出。

非常特别合适的蛋白质是从蜘蛛的主壶腹腺中分离的丝蛋白。

优选的丝蛋白是来自十字园蛛(Araneus diadematus)的主壶腹腺的ADF3和ADF4(Guerette等，Science 272，5258：112-5(1996))。

用于通过纺丝工艺配置活性成分配方的同样合适的蛋白质是天然的或合成的蛋白质，其源自天然的丝蛋白，且是利用遗传工程方法在原核或真核表达系统中异源生产的。原核表达生物的非限制实例尤其是大肠杆菌(Escherichia coli)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)、谷氨酸棒杆菌(Corynebacterium glutamicum)。真核表达生物的非限制实例尤其是酵母尤其例如酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)、丝状真菌尤其例如黑曲霉(Aspergillus niger)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、构巢曲霉(Aspergillusnidulans)、里氏木霉(Trichoderma reesei)、产黄头孢(Acremoniumchrysogenum)、哺乳动物细胞尤其例如Hela细胞、COS细胞、CHO细胞、昆虫细胞尤其例如Sf9细胞、EML细胞。

特别优选用于通过纺丝工艺的活性成分配方的是基于来自天然丝蛋白的重复单位的合成蛋白质。除合成的重复丝蛋白序列外，还可以包括一种或多种天然的非重复丝蛋白序列(Winkler和Kaplan，J Biotechnol74：85-93(2000))。

在合成的丝蛋白之中，用于通过纺丝工艺的活性成分配方优选是基于来自天然蛛丝蛋白的重复单位的合成蛛丝蛋白。除了合成的重复蛛丝蛋白序列外，还可以包括一种或多种天然的非重复蛛丝蛋白序列。

合成的蛛丝蛋白中，还应该优选提及C16蛋白(Huemmerich等，Biochemistry，43(42)：13604-13612(2004))。该蛋白具有SEQ ID NO：2所示的多肽序列。

除SEQ ID NO：2所示的多肽序列外，还特别优选的涉及该序列的功能等价体、功能衍生物及其盐。

其它优选用于通过纺丝工艺的活性成分配方的是基于来自天然丝蛋白的重复单位组合来自昆虫结构蛋白如节肢弹性蛋白(Elvin等，2005，Nature 437：999-1002)的序列的合成蛋白质。

在这些由丝蛋白和节肢弹性蛋白构成的组合蛋白质中，特别优选的涉及R16和S16蛋白。这些蛋白质分别具有SEQ ID NO：4和SEQ IDNO：6所示的多肽序列。

除SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：6所示的多肽序列外，还特别优选的涉及该序列的功能等价体、功能衍生物及其盐。

“功能等价体”根据本发明理解为特别包括这样的变体，所述变体在上述氨基酸序列的至少一个序列位置具有不同的氨基酸，然而仍具有包装效应物质的性质。因而，“功能等价体”包括可通过一个或多个氨基酸添加、取代、缺失和/或倒位所获得的变体，其中所提及的改变可以发生在任何序列位置上，只要所述位置导致变体具有本发明的性质谱。当变体和未改变的多肽之间在定性方面而言在反应模式上相应时，功能等价体也特别地存在。

在上述含义中的“功能等价体”还是所述多肽的“前体”，以及多肽的“功能衍生物”和“盐”。

“前体”是多肽的天然或合成的前体，其有或无所述生物学活性。

合适的氨基酸取代的实例可以取自下表：

表述“盐”理解为意指本发明蛋白质分子的羧基的盐和氨基的酸加成盐。羧基的盐可以以本身已知的方式制备，并包括无机盐，例如钠、钙、铵、铁和锌盐，以及与有机碱的盐，例如胺类如三乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、哌啶等。酸加成盐例如与矿物酸(如盐酸或硫酸)的盐，以及与有机酸(如醋酸和草酸)的盐，同样形成本发明的对象的一部分。

本发明多肽的“功能衍生物”可以在已知技术的帮助下，同样的在功能性氨基酸侧链基团或在其N或C末端上制备。此类衍生物包括例如羧酸基的脂肪族酯、羧酸基的酰胺、可通过与氨或伯胺或仲胺的反应获得；游离氨基的N-酰基衍生物，通过与酰基的反应制备；或游离羟基的O-酰基衍生物，通过与酰基的反应制备。

本发明涵盖的“功能等价体”还包含本文特别公开的蛋白质/多肽的同源物。它们与特别公开的氨基酸序列之一具有至少60％，例如70、80或85％，例如90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％的同一性。

两条序列之间的“同一性”特别理解为意指在各种情况下整个序列长度之间基团(radical)的同一性，特别是在Vector NTI Suite 7.1(VectorNTI Advance 10.3.0，Invitrogen Corp.)(或来自Informax(USA)的软件，使用clustal方法(Higgins DG，Sharp PM.Fast and sensitive multiplesequence alignments on a microcomputer.Comput Appl.Biosci.1989Apr；5(2)：151-1)))的帮助下通过比较计算的同一性，使用下列参数设定：

多重比对参数：

空位开放罚分 10

空位延伸罚分 0.05

空位分离罚分范围 8

空位分离罚分关闭

比对延迟的％同一性 40

残基特异性空位关闭

亲水性残基空位关闭

转变权重 0

成对比对参数：

FAST算法关闭

K-tuple大小 1

空位罚分 3

窗口大小 5

最佳对角线数 5

还特别感兴趣的是合成的可生物降解的聚合物。

术语“可生物降解的聚合物”应包括所有满足DIN V 54900中给出的可生物降解性定义的聚合物，更特别地是可堆肥的聚酯(compostablepolyesters)。

可生物降解性的常规含义是在适当且可验证的时间间隔内分解的聚合物，例如聚酯。降解可以水解地和/或氧化地降解，并主要通过微生物的作用，例如细菌、酵母、真菌和藻类。可生物降解性是可定量的，例如通过聚酯与堆肥混合并储存一段时间。例如，根据ASTM D 5338、ASTM D 6400和DIN V 54900，在堆肥过程中，不含CO₂的空气流经成熟的堆肥，成熟的堆肥接受限定的温度程序。在此，通过样品释放的净CO₂(扣除没有样品的堆肥释放的CO₂之后)与样品可释放的CO₂的最大量(根据样品的碳含量计算)的比例，定义可生物降解性。可生物降解的聚酯通常在堆肥仅若干天后，表现出明确的降解信号，例如真菌生长、开裂和穿孔。可生物降解的聚合物的实例是可生物降解的聚酯例如聚乳酸、聚己酸内酯、聚对苯二甲酸烷撑己二酸酯(polyalkylene adipateterephthalate)、聚羟基链烷酸酯(聚羟基丁酸酯)和聚乳酸苷。特别优选的是可生物降解的聚对苯二甲酸烷撑己二酸酯，优选聚对苯二甲酸己二酸丁二醇酯(polybutylene adipate terephthalate)。合适的聚对苯二甲酸烷撑己二酸酯描述在例如DE 4440858(且是可商购的，例如BASF的Ecoflex)中。

聚合物结构可以作为包含活性成分的纤维层状结构(例如，聚合物纤维、聚合物无纺布)来生产，在纺丝操作过程中铺在载体上，例如微纤维无纺布。然后，可以加工成片剂或胶囊。

还可以向纺丝溶液中添加其他物质，从而例如影响(例如抑制)纤维中的活性成分在后期的结晶，或者实现特定的使用性质，例如生物利用度。优选的添加剂是例如离子(阴离子或阳离子)和非离子的表面活性剂。纺丝溶液中合适的添加剂的量是按重量计0.01％至按重量计5％。

此外，可以向纺丝溶液中添加或向从所述溶液生产的层状聚合物结构中添加这样的物质，所述物质使片剂或胶囊能够崩解，因而改善压缩成片剂或胶囊的层状聚合物结构的分散。

根据本发明，已更特别地观察到用于本发明含活性成分的纤维层状结构配方的聚合物组分的合适组合，可以以受控的方式影响它的活性成分释放性质。更特别地，这是通过组合至少2种聚合物组分进行的，所述组分在下列性质中至少1种不同：

a)在水性或非水性溶剂中的溶解度，

b)分子量，

c)玻璃化转变温度和/或熔点；和

d)可降解性(特别是生物可降解性或化学可降解性，特别是通过至少一种酶或微生物的方式可能诱导生物可降解性，通过例如水解或氧化的途径使化学可降解性成为可能。此外，还可以物理的方式诱导可降解性，例如特别是通过光的作用)。

藉此，本发明可用于调节活性成分释放以满足使用者的特殊要求。可以基于系统性的考虑或通过若干次预测试，经验的确定在各种情况下提供的释放谱。如在本发明工作实施例中详细解释的，可以根据本发明通过组合不同的聚合物组分，获得活性成分的新的释放谱，其显著不同于从单个聚合物组分时观察到的释放谱。例如，可以观察到在整个或部分的观察时期内与单个聚合物组分的释放相比，通过聚合物组合显著更早起始活性成分释放，或者与单个组分相比，本发明的聚合物组合在释放谱中更高或更低的释放速率。

除实施例中所示的组合外，特定的合适聚合物组合的非限制性实例是如下：

聚酯/聚丙烯酸(不可混溶的)

聚酯/聚苯乙烯或苯乙烯共聚物(丙烯酸酯或丁二烯)(不可混溶的)

聚酰胺/蛛丝蛋白(可混溶的)

苯乙烯或苯乙烯共聚物/蛛丝蛋白

PVP/蛛丝蛋白(可混溶的)

PVA/蛛丝蛋白

PEO/蛛丝蛋白

聚酰胺/PVP(可混溶的)

聚酰胺/聚丙烯酸(可混溶的)

聚乳酸/PVP(可能是不可混溶的)

聚乳酸/聚丙烯酸

聚酯/聚丙烯酸/PVP(不可混溶的)

聚酯/聚乳酸/PVP(不可混溶的或可混溶的)

聚酯/淀粉(可混溶的)

PVP/淀粉

纤维素或衍生物/聚丙烯酸

醋酸纤维素/聚乙烯-醋酸乙烯(可混溶的)

聚乙烯醇/聚醋酸乙烯酯(可混溶的)

胶原/PVA

胶原/PEO

壳聚糖/PVA(PEO)

聚氨基甲酸乙酯/PVP(可混溶的)

聚氨基甲酸乙酯/聚酯(可能是不可混溶的)

聚氨基甲酸乙酯/蛛丝蛋白(可混溶的)

聚碳酸酯/聚己酸内酯(可混溶的)

聚碳酸酯/聚酯(可混溶的)

聚丙烯酸/聚氯乙烯(可混溶的)

(iii)活性成分

术语“活性成分”和“效应物质”在后文是同义的使用的。存在可水溶的和可少量水溶的效应物质。术语“可少量水溶的”和“疏水的”活性成分或效应物质是同义的使用的。少量水溶的活性成分在后文指在20℃时水溶解度按重量计＜1％，优选按重量计＜0.5％，更优选按重量计＜0.25％，最优选按重量计＜0.1％的化合物。可水溶的活性成分在后文指在20℃时水溶解度按重量计＞1％，优选按重量计＞10％，更优选按重量计＞40％，最优选按重量计＞70％的化合物。

合适的效应物质是染料，特别是在下表中说明的：

特别有利的染料是下表说明的油可溶性的或油可分散性的化合物。染料索引号(CIN)取自Rowe染料索引，第3版，Society of Dyers andColourists，Bradford，England，1971。

其它优选的有效物质是脂肪酸，特别是具有烷基分支的饱和脂肪酸，更优选的是分支的二十烷酸，例如18-甲基花生酸。

其它优选的有效物质是类胡萝卜素。根据本发明类胡萝卜素理解为意指下列化合物，及其酯化的或糖基化的衍生物：β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、虾青素、玉米黄质、隐黄质、柠檬黄质(citranaxanthin)、角黄素、红木素、β-脂蛋白-4-胡萝卜醛(carotinal)、β-脂蛋白-8-胡萝卜醛、β-脂蛋白-8-胡萝卜酯(carotinic ester)、链孢红素、海胆酮、金盏花红素(adonirubin)、堇菜黄质、torulene、红酵母红素(torularhodin)，单独或作为混合物。优选使用的类胡萝卜素是β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、虾青素、玉米黄质、柠檬黄质和角黄素。

其它优选的有效物质是维生素，特别是类视黄醇(retinoid)及其酯。

在本发明的上下文中，类视黄醇意指维生素A醇(视黄醇)及其衍生物，例如维生素A醛(视黄醛)、维生素A酸(视黄酸)和维生素A酯(例如醋酸视黄酯、丙酸视黄酯和棕榈酸视黄酯)。术语“视黄酸”不仅包括所有的反式视黄酸，而且还包括13-顺式视黄酸。术语“视黄醇”和“视黄醛”优选的包括所有的反式化合物。用于本发明配方的优选的类视黄醇是所有的反式视黄醇，在后文中称为视黄醇。

其它优选的有效物质是来自A、B、C、E和F族的维生素、前维生素和维生素前体，特别是3，4-二脱氢视黄醇、β-胡萝卜素(维生素A的前维生素)、抗坏血酸的棕榈酸酯、生育酚特别是α-生育酚及其酯，例如醋酸酯、烟酸酯、磷酸酯和琥珀酸酯；以及维生素F，其理解为意指必需脂肪酸，特别是亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸。

其它优选的有效物质是来自维生素E族的亲脂的、可溶于油的抗氧化剂，即生育酚及其衍生物、没食子酸酯、黄酮和类胡萝卜素，以及丁羟基甲苯/苯甲醚。

其它优选的有效物质是硫辛酸及其合适的衍生物(盐、酯、糖、核苷酸、核苷、肽和脂类)。

其它优选的有效物质是UV光保护过滤剂。这理解为意指能够吸收紫外射线并以较长波长辐射的形式(例如热)再次释放所吸收的能量的有机物质。

所使用的可溶于油的UV-B过滤剂可以是例如下列物质：

3-苯亚甲基莰烷及其衍生物，如3-(4-甲基苯亚甲基)莰烷；4-氨基苯甲酸衍生物，优选4-(二甲基氨基)苯甲酸2-乙基己基酯、4-(二甲基氨基)苯甲酸2-辛基酯和4-(二甲基氨基)苯甲酸戊基酯；肉桂酸的酯，优选2-乙基己基4-甲氧肉桂酸酯、丙基4-甲氧肉桂酸酯、异戊基(isoamyl)4-甲氧肉桂酸酯、异戊基(isopentyl)4-甲氧肉桂酸酯、2-乙基己基2-氰基-3-苯基肉桂酸酯(奥克利宁(octocrylene))；

水杨酸的酯，优选2-乙基己基水杨酸酯、4-异丙基苯基水杨酸酯、水杨酸三甲环己酯(homomenthyl salicylate)；二苯甲酮的衍生物，优选2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4′-甲基二苯甲酮，2，2′-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮；亚苄基丙二酸的酯，优选4-甲氧基亚苄基丙二酸二(2-乙基己基)酯；三嗪衍生物，例如2，4，6-三苯胺-(对羰基-2′-乙基-1′-己氧基)-1，3，5三嗪(octyltriazone)和Dioctyl Butamido Triazone(Uvasorb

HEB)：丙烷-1，3-二酮，例如1-(4-叔丁基苯基)-3-(4′-甲氧基苯基)丙烷-1，3-二酮。

特别优选的是涉及使用肉桂酸的酯，优选2-乙基己基-4-甲氧基肉桂酸酯、异戊基-4-甲氧基肉桂酸酯、2-乙基己基-2-氰基-3-苯基肉桂酸酯(奥克立林)。

其它优选的是使用二苯甲酮的衍生物，特别是2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4′-甲基二苯甲酮、2，2′-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮，和使用丙烷-1，3-二酮，例如1-(4-叔丁苯基)-3-(4′-甲氧苯基)丙烷-1，3-二酮。

有效的典型UV-A过滤剂包括：

苯甲酰基甲烷的衍生物，例如1-(4′-叔丁基苯基)-3-(4′-甲氧基-苯基)丙烷-1，3-二酮、4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰基甲烷或1-苯基-3-(4′-异丙基苯基)丙烷-1，3-二酮；

二苯甲酮类的氨基羟基取代的衍生物，例如N，N-二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯。

当然也可以在混合物中使用UV-A和UV-B过滤剂。

合适的UV过滤剂物质说明在下表中：

除上述2类初级的光稳定剂外，还可以使用抗氧化剂类型的次级光稳定剂，后者停止当UV辐射渗透到皮肤中时触发的光化学反应链。它的典型的实例是生育酚(维生素E)和可溶于油的抗坏血酸衍生物(维生素C)。

根据本发明，可以使用作为有效物质提及的化合物的合适的衍生物(盐、酯、糖、核苷酸、核苷、肽和脂类)。

其它优选的是称为过氧化物分解剂的物质，即能够分解过氧化物，更优选脂类过氧化物的化合物。这理解为意指有机物质，例如5-嘧啶醇(pyrimidinol)衍生物和3-吡啶酚(pyridinol)衍生物和普罗布考。

此外，提及的过氧化物分解剂优选是在专利申请WO-A-02/07698和WO-A03/059312中描述的物质，其全文通过引用明确整合到本文中，优选是其中描述的含硼或含氮的化合物，其可以还原过氧化物或过氧化氢为相应的醇类，而不形成自由基转化阶段(conversion stage)。此外，出于该目的可以使用位阻型胺类。

其它类群是抗刺激剂，其对被UV光破坏的皮肤具有炎症抑制作用。此类物质是例如红没药醇、植醇及含植烷三醇(phytantriol)。

效应物质的其它类群是可用于作物保护的活性成分，例如除草剂、杀虫剂和杀真菌剂。

下列列表的杀虫剂表现出可能的活性作物保护成分，但并非意在对其进行任何限制：

A.1.有机(硫)磷酸盐：谷硫磷(azinphos-methyl)、毒死蜱(chlorpyrifos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、二嗪农(diazinon)、乙拌磷(disulfoton)、乙硫磷(ethion)、杀螟松(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、异唑磷(isoxath ion)、马拉硫磷(malathion)、杀扑磷(methidathion)、甲基一六零五(methyl-parathion)、砜吸磷(oxydemeton-methyl、对氧磷(par aoxon)、一六零五、稻丰散(phenthoate)、伏杀磷(phosalone)、亚胺硫磷(phosmet)、磷胺(phosphamidon)、甲拌磷(phorate)、辛硫磷(phoxim)、虫螨磷(pirimiphos-methyl)、丙溴磷(profenofos)、丙硫磷(prothiofos)、乙丙硫磷(sulprophos)、杀虫威(tetrachlorvinpho)、特丁磷(terbufos)、三唑磷(triazophos)、敌百虫(trichlorfon)；

A.2.氨基甲酸酯类：棉铃威(alanycarb)、

虫威(bendiocarb)、丙硫克百威(benfuracarb)、甲萘威(carbaryl)、虫螨威(carbofuran)、丁硫克百威(carbosulfan)、双氧威(feno xycarb)、呋线威(furathiocarb)、灭虫威(methiocarb)、灭多虫(methomyl)、甲氨叉威(oxamyl)、抗蚜威(pirimicarb)、硫双威(thiodicarb)、唑蚜威(triazamate)；

A.3.合成除虫菊酯类：丙烯除虫菊(allethrin)、氟氯菊酯(bifenthrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、苯醚氰菊酯(cyphenothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、甲体氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、乙体氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、己体氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)、溴氰菊酯(deltamethrin)、高氰戊菊酯(esfenvalerate)、醚菊酯(etofenprox)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、杀灭菊酯(fenvalerate)、咪炔菊酯(imiprothrin)、氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、氯菊酯(permethrin)、炔酮菊酯(prallethrin)、除虫菊酯(pyrethrin)I和II、灭虫菊(resmethrin)、灭虫硅醚(silafluofen)、氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、七氟菊酯(tefluthrin)、胺菊酯(tetramethrin)、四溴菊酯(tralomethrin)、四氟菊酯(transfluthrin)；

A.4.生长调节剂：a)几丁质合成抑制剂：苯甲酰脲：定虫隆(chlorfluazuron)、cyramazin、氟脲杀(diflubenzuron)、氟螨脲(flucycloxuron)、氟虫脲(flufenoxuron)、氟铃脲(hexaflumuron)、氟丙氧脲(lufenuron)、双苯氟脲(novaluron)、伏虫隆(teflubenzuron)、杀虫隆(triflumuron)；噻嗪酮(buprofezin)、茂醚(diofenolan)、噻螨酮(hexythiazox)、特苯

唑(etoxazole)、四螨嗪(clofentazine)；b)蜕皮激素拮抗剂：例如特丁苯酰肼(halofenozide)、甲氧苯酰肼(methoxyfenozide)、双苯酰肼(tebufenozide)、艾扎丁(azadirachtin)；c)保幼激素类似物：例如蚊蝇醚(pyriproxyfen)、蒙五一五(methoprene)、双氧威(fenoxycarb)；d)类脂生物合成抑制剂：例如螺螨酯(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen)，通式D1的特窗酸(tetronic acid)衍生物)

A.5.烟碱受体激动剂/拮抗剂：噻虫胺(clothianidin)、呋虫胺(dinotefuran)、噻虫啉(thiacloprid)；

A.6.GABA拮抗剂：乙酰虫腈(acetoprole)、硫丹(endosulfan)、乙虫清(ethiprole)、锐劲特(fipronil)、氟吡唑虫(vaniliprole)；

A.7.大环内酯杀虫剂：齐墩螨素(abamectin)、甲氨基阿维菌素(emamectin)、米尔螨素(milbemectin)、lepimectin、艾克敌105(spinosad)；

A.8.MET1杀螨剂：喹螨醚(fenazaquin)、哒螨酮(pyridaben)、吡螨胺(tebufenpyrad)、唑虫酰胺(tolfenpyrad)；

A.9.MET1II和III化合物：灭螨醌(acequinocyl)、fluacyprim、灭蚁腙(hydramethylnon)；

A.10.分离剂化合物：氟唑虫清(chlorfenapyr)；

A.11.氧化磷酸化抑制剂：三环锡(cyhexatin)、杀螨硫隆(diafenthiuron)、杀螨锡(fenbutatin oxide)、克螨特(propargite)；

A.12.蜕皮-抑制化合物：灭蝇胺(cryomazine)；

A.13.混合功能氧化酶的抑制剂：增效醚(piperonyl butoxide)；

A.14.钠通道阻滞剂：二唑虫(indoxacarb)、氰氟虫腙(meta flumizone)；

A.15.其它：benclothiaz、联苯肼酯(bifenazate)、氟啶虫酰胺(flonicamid)、啶虫丙醚(pyridalyl)、拒嗪酮(pymetrozine)、硫、硫环杀(thiocyclam)和通式D2的氨基异噻唑化合物

其中Rⁱ是-CH₂OCH₂CH₃或H，Rⁱⁱ是CF₂CF₂CF₃或CH₂CH(CH₃)₃，通式D3的邻氨基苯甲酰胺(anthranilamide)化合物

其中，B¹是氢或氯，B²是溴或CF₃，R^B是CH₃或CH(CH₃)₂，和在JP 2002284608、WO 02/189579、WO 02/190320、WO 02/190321、WO04/06677、WO 04/120399或JP 200499597中描述的丙二睛化合物，N-R’-2，2-二卤代基-1-R”-环丙甲酰胺-2-(2，6-二氯-α，α，α，α-三氟-对甲苯)腙或N-R’-2，2-二(R”’)丙酰胺-2-(2，6-二氯-α，α，α，α-三氟-对甲苯)腙，其中R’是甲基或乙基，卤代基是氯或溴，R”是氢或甲基，而R”’是甲基或乙基。

下表的杀真菌剂显示了可能的活性成分，但并非意在对其进行任何限制：

1.嗜球果伞素类(strobilurins)：

腈嘧菌酯(azoxystrobin)、醚菌胺(dimoxystrobin)、enestrostrobin、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、醚菌酯(kresoxim-methyl)、metomino-strobin、啶氧菌酯(picoxystrobin)、吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)、肟菌酯(trifloxystrobin)、肟醚菌胺(orysastrobin)、甲基(2-氯-5-[1-(3-甲基苄基氧亚氨基)乙基]苄基)氨基甲酸酯、甲基(2-氯-5-[1-(6-甲基吡啶-2-基甲氧基亚氨基)乙基]苄基)氨基甲酸酯、甲基2-(邻(2，5-二甲基苯氧基亚甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯。

2.甲酰胺

-甲酰苯胺类(carboxanilides)：苯霜灵(benalaxyl)、麦锈灵(benodanil)、啶酰菌胺(boscalid)、萎锈灵(carboxin)、丙氧灭绣胺(mepronil)、呋菌胺(fenfuram)、环酰菌胺(fenhexamid)、氟酰胺(flutolanil)、呋吡唑灵(furametpyr)、甲霜灵(metalaxyl)、甲呋酰胺(ofurace)、

霜灵(oxadixyD、氧化萎锈灵(oxycarboxin)、吡噻菌胺(penthiopyrad)、溴氟唑菌(thifluzamide)、噻酰菌胺(tiadinil)、N-(4′-溴联苯-2-基)-4-二氟甲基-2-甲基噻唑-5-甲酰胺、N-(4′-三氟甲基联苯-2-基)-4-二氟-2-甲基三唑-5-甲酰胺、N-(4′-氯-3′-氟联苯-2-基)-4-二氟-2-甲基三唑-5-甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-4-氟联苯-2-基)-3-二氟-1-甲基吡唑-4-甲酰胺；

-羧酸酰基吗啉：烯酰吗啉(dimethomorph)、氟吗啉(flumorph)；

-苯甲酰胺类：氟联苯菌(flumetover)、氟吡菌胺(fluopicolide)(氟吡菌胺(picobenzamid))、苯酰菌胺(zoxamide)；

-其它甲酰胺类：氯环丙酰胺(carpropamid)、双氯氰菌胺(diclocymet)、双炔酰菌胺(mandipropamid)、N-(2-(4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔氧基]-3-甲氧基苯基)乙基)-2-甲烷磺酰氨基-3-甲基丁酰胺、N-(2-(4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔氧基]-3-甲氧基苯基)乙基)-2-乙烷磺酰基氨基-3-甲基丁酰胺；

3.唑类

-三唑类：双苯三唑醇(bitertanol)、糠菌唑(bromuconazole)、环唑醇(cyproconazole)、

醚唑(difenoconazole)、烯唑醇(diniconazole)、烯菌灵(enilconazole)、氟环唑(epoxiconazole)、腈苯唑(fenbuconazole)、氟硅唑(flusilazole)、喹唑菌酮(fluquinconazole)、粉唑醇(flutriafol)、己唑醇(hexaconazole)、酰胺唑(imibenconazole)、环戊唑醇(ipconazole)、环戊唑菌(metconazole)、腈菌唑(myclobutanil)、戊菌唑(penconazole)、丙环唑(propiconazole)、丙硫菌唑(prothioconazole)、硅氟唑(simeconazole)、戊唑醇(tebuconazole)、氟醚唑(tetraconazole)、唑菌醇(triadimenol)、三唑酮(triadimefon)、戊叉唑菌(triticonazole)；

-咪唑类：氰霜唑(cyazofamid)、烯菌灵(imazalil)、稻瘟酯(pefurazoate)、丙氯灵(prochloraz)、氟菌唑(triflumizol)；

-苯并咪唑类：苯菌灵(benomyl)、多菌灵(carbendazim)、麦穗宁(fuberidazole)、涕必灵(thiabendazole)；

-其他：噻唑菌胺(ethaboxam)、氯唑灵(etridiazole)和土菌消(hymexazole)；

4.含氮杂环化合物

-吡啶类：氟啶胺(fluazinam)、啶斑肟(pyrifenox)、3-[5-(4-氯苯基)-2，3-二甲基异噁唑烷-3-基]吡啶；

-嘧啶类：磺嘧菌灵(bupirimat)、环丙嘧啶(cyprodinil)、嘧菌腙(ferimzon)、异嘧菌醇(fenarimol)、嘧菌胺(mepanipyrim)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)、二甲嘧菌胺(pyrimethanil)；

-哌嗪类：嗪氨灵(triforine)；

-吡咯类：氟

菌(fludioxonil)、拌种咯(fenpiclonil)；

-吗啉类：4-十二烷基-2，6-二甲基吗啉(aldimorph)、吗菌灵(dodemorph)、丁苯吗啉(fenpropimorph)、克啉菌(tridemorph)；

-二甲酰亚胺类：异丙定(iprodion)、杀菌利(procymidon)、烯菌酮(vinclozolin)；

-其他：噻二唑素(acibenzolar-S-methyl)、敌菌灵(anilazin)、克菌丹(captan)、敌菌丹(captafol)、棉隆(dazomet)、哒菌清(diclomezine)、氰菌胺(fenoxanil)、灭菌丹(folpet)、苯锈啶(fenpropidin)、

唑酮菌(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、异噻菌酮(octhilinon)、噻菌灵(probenazol)、丙氧喹啉(proquinazid)、喹氧灵(quinoxyfen)、三环唑(tricyclazole)、5-氯-7-(4-甲基哌啶-1基)-6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、2-丁氧基-6-碘-3-丙基苯并吡喃-4-酮、N，N-二甲基-3-(3-溴-6-氟-2-甲基吲哚-1-磺酰基)-[1，2，4]三唑-1磺酰胺；

5.氨基甲酸酯和二硫代氨基甲酸酯

-氨基甲酸酯：乙霉威(diethofencarb)、苯噻菌胺(flubenthiavalicarb)、异丙菌胺(iprovalicarb)、百维灵(propamocarb)、3-(4-氯-苯基)-3-(2-异丙氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)丙酸甲酯和N-(1-(1-(4-氰基苯基)乙烷磺酰基)-丁-2-基)氨基甲酸(4-氟苯基)酯；

6.其它杀真菌剂

-有机金属化合物：三苯基锡盐类；

-含硫杂环化合物：稻瘟灵(isoprothiolane)、二噻农(dithianon)；

-有机磷化合物：克瘟散(edifenphos)、藻菌磷(fosetyl)、乙膦铝(fosetyl-aluminum)、异稻瘟净(iprobenfos)、定菌磷(pyrazophos)、甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、亚磷酸及其盐类；

-有机氯化合物：甲基托布津(thiophanate methyl)、百菌清(chlorothalonil)、抑菌灵(dichlofluanid)、对甲抑菌灵(tolylfluanid)、磺菌胺(flusulfamid)、四氯苯酞(phthalide)、六氯苯(hexachlorobenzene)、戊菌隆(pencycuron)、五氯硝基苯(quintozen)；

-硝基苯衍生物：乐杀螨(binapacryl)、敌螨普(dinocap)、敌螨通(dinobuton)；

-其他：螺

茂胺(spiroxamine)、环氟菌胺(cyflufenamide)、清菌脲(cymoxanil)、苯菌酮(metrafenone)。

下表的除草剂显示了可能的活性成分，但并非意在对其进行任何限制：

抑制脂类的生物合成的化合物，例如炔禾灵(chlorazifop)、炔草酯(clodinafop)、氯丁草(clofop)、氰氟草酯(cyhalofop)、ciclofop、

唑禾草灵(fenoxaprop)、高

唑禾草灵(fenoxaprop-p)、噻唑禾草灵(fenthiaprop)、吡氟禾草灵(fluazifop)、精吡氟禾草灵-P(fluazifop-P)、吡氟氯禾灵(haloxyfop)、精吡氟氯禾灵(haloxyfop-P)、

草醚(isoxapyrifop)、

唑酰草胺(metamifop)、喔草酯(propaquizafop)、喹禾灵(quizalofop)、精喹禾灵(quizalofop-P)、三氟苯氧丙酸(trifop)或其酯、丁氧环酮(butroxydim)、噻草酮(cycloxydim)、环苯草酮(profoxydim)、稀禾啶(sethoxydim)、醌肟草(tepraloxydim)、肟草酮(tralkoxydim)、丁酯、草灭特(cycloate)、燕麦敌(diallate)、哌草丹(dimepiperate)、EPTC、禾草畏(esprocarb)、抑草威(ethiolate)、氮杂草(isopolinate)、甲硫苯威(methiobencarb)、草达灭(molinate)、坪草丹(orbencarb)、克草猛(pebulate)、苄草丹(prosulfocarb)、草克死(sulfallate)、杀草丹(thiobencarb)、硫脲安(thiocarbazil)、野麦畏(triallate)、灭草猛(vernolate)、呋草黄(benfuresate)、乙呋草黄(ethofumesate)和地散磷(bensulide)；

ALS抑制剂，例如酰嘧磺隆(amidosulfuron)、四唑磺隆(azimsulfuron)、苄嘧磺隆(bensulfuron)、氯嘧磺隆(chlorimuron)、氯磺隆(cblorsulfuron)、醚磺隆(cinosulfuron)、环丙磺隆(cyclosulfamuron)、胺苯磺隆(ethametsulfuron)、乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)、啶嘧磺隆(flazasulfuron)、氟啶磺隆(flupyrsulfuron)、甲酰胺磺隆(foramsulfuron)、吡氯磺隆(halosulfuron)、啶咪磺隆(imazosulfuron)、碘磺隆(iodosulfuron)、甲基二磺隆(mesosulfuron)、甲磺隆(metsulfuron)、烟嘧磺隆(nicosulfuron)、环丙氧磺隆(oxasulfuron)、氟嘧磺隆(primisulfuron)、氟丙磺隆(prosulfuron)、吡嘧磺隆(pyrazosulfuron)、玉嘧磺隆(rimsulfuron)、嘧磺隆(sulfometuron)、乙磺磺隆(sulfosulfuron)、噻磺隆(thifensulfuron)、醚苯磺隆(triasulfuron)、苯磺隆(tribenuron)、三氟啶磺隆(trifloxysulfuron)、氟胺磺隆(triflusulfuron)、三氟甲磺隆(tritosulfuron)、咪草酯(imazamethabenz)、咪草啶酸(imazamox)、甲基咪草烟(imazapic)、灭草烟(imazapyr)、灭草喹(imazaquin)、咪草烟(imazethapyr)、唑嘧磺胺盐(cloransulam)、唑嘧磺胺(diclosulam)、双氟磺草胺(florasulam)、氟唑啶草(flumetsulam)、唑草磺胺(metosulam)、五氟磺草胺(penoxsulam)、双嘧苯甲酸(bispyribac)、肟啶草(pyriminobac)、丙苯磺隆(propoxycarbazone)、氟酮磺隆(flucarbazone)、嘧苯草肟(pyribenzoxim)、环酯草醚(pyriftalid)和嘧硫苯甲酸(pyrithiobac)；如果pH值＜8；

抑制光合作用的化合物，如莠去通(atraton)、阿特拉津(atrazine)、莠灭净(ametryne)、叠氮津(aziprotryne)、草净津(cyanazine)、硫草净津(cyanatryn)、可乐津(cblorazine)、环草津(cyprazine)、敌草净(desmetryne)、戊草津(dimethametryne)、杀草净(dipropetryn)、草止津(eglinazine)、草怕津(ipazine)、麦苏百津(mesoprazine)、醚草通(methometon)、盖草津(methoprotryne)、环氰津(procyazine)、丙草止津(proglinazine)、扑灭通(prometon)、扑草净(prometryne)、扑灭津(propazine)、另丁津(sebuthylazine)、密草通(secbumeton)、西玛津(simazine)、西玛通(simeton)、西草净(simetryne)、甲氧去草净(terbumeton)、特丁津(terbuthylazine)和特丁净(terbutryne)；

原卟啉原-IX氧化酶抑制剂，如三氟羧草醚(acifluorfen)、治草醚(bifenox)、氯硝醚(chlomethoxyfen)、草枯醚(chlornitrofen)、氯氟草醚(ethoxyfen)、消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen)、氯草醚(fluoronitrofen)、氟磺胺草醚(fomesafen)、氟呋草醚(furyloxyfen)、氟硝磺酰胺(halosafen)、乳氟禾草灵(lactofen)、除草醚(nitrofen)、硝氟草醚(nitrofluorfen)、氟硝草醚(oxyfluorfen)、异丙吡草酯(fluazolate)、氟唑草酯(pyraflufen)、吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)、酰亚胺苯氧乙酸(flumiclorac)、氟嗪酮(flumioxazin)、炔草胺(flumipropyn)、哒草氟(fluthiacet)、噻二唑胺(thidiazimin)、恶草灵(oxadiazon)、丙炔草酮(oxadiargyl)、唑啶炔草(azafenidin)、氟酮唑草(carfentrazone)、磺胺草唑(sulfentrazone)、戊

唑草(pentoxazone)、双苯嘧草酮(benzfendizone)、氟丙嘧草酯(butafenacil)、双唑草腈(pyraclonil)、氟唑草胺(profluazol)、氟哒嗪草酯(flufenpyr)、氟单丙嘧草酯(flupropacil)、吡氯草胺(nipyraclofen)和乙胺草醚(etnipromid)；

除草剂如氟哒草(metflurazon)、达草灭(norflurazon)、氟苯啶草(flufenican)、吡氟草胺(diflufenican)、氟吡酰草胺(picolinafen)、氟丁酰草胺(beflubutamid)、氟草酮(fluridone)、氟咯草酮(flurochloridone)、呋草酮(flurtamone)、甲基磺草酮(mesotrione)、磺草酮(sulcotrione)、异恶氯草酮(isoxachlortole)、异恶氟草(isoxaflutole)、吡草酮(benzofenap)、吡唑特(pyrazolynate)、苄草唑(pyrazoxyfen)、双环磺草酮(benzobicyclon)、杀草强(amitrole)、异恶草酮(clomazone)、苯草醚(aclonifen)、4-(3-三氟甲基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶和通式的3-杂环取代的苯甲酰衍生物(参见WO-A-96/26202、WO-A-97/41116、WO-A-97/41117和WO-A-97/41118)。

其中取代基R⁸至R¹³分别定义如下：

R⁸、R¹⁰是氢、卤素、C₁-C₅-烷基、C₁-C₅-卤烷基、C₁-C₅-烷氧基、卤代烷氧基、C₁-C₅-烷硫基、C₁-C₅-烷基亚硫酰基或C₁-C₅-烷基硫酰基；

R⁹是杂环基，选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异唑-3-基、异

唑-4-基、异

唑-5-基、4，5-二氢异

唑-3-基、4，5-二氢异唑-4-基和4，5-二氢

异唑-5-基，其中所提及的基团可具有一个或多个取代基；例如，它们可以被卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤烷基、C₁-C₄-卤代烷氧基或C₁-C₄-烷硫基进行单、双、三或四取代；

R¹¹＝氢、卤素或C₁-C₅-烷基；

R¹²＝C₁-C₆-烷基；

R¹³＝氢或C₁-C₆-烷基，如果pH值＜8；

有丝分裂抑制剂，如氟草胺(benfluralin)、地乐胺(butralin)、敌乐胺(dinitramine)、丁氟消草(ethalfluralin)、氟消草(fluchloralin)、异乐灵(isopropalin)、氟烯硝草(methalpropalin)、磺乐灵(nitralin)、黄草消(oryzalin)、胺硝草(pendimethalin)、氨基丙氟灵(prodiamine)、卡乐施(profluralin)、氟乐灵(trifluralin)、甲基胺草磷(amiprofos-methyl)、草胺磷(butamifos)、氟硫草定(dithiopyr)、噻氟草啶(thiazopyr)、拿草特(propyzamide)、敌草索(chlorthal)、长杀草(carbetamide)、氯苯胺灵(chlorpropham)和苯胺灵(propham)；

VLCFA抑制剂，如乙草胺(acetochlor)、甲草胺(alachlor)、丁草胺(butachlor)、丁烯草胺(butenachlor)、敌草乐(delachlor)、安塔(diethatyl)、克草胺(dimethachlor)、噻吩草胺(dimethenamid)、dimethenamid-P、吡草胺(metazachlor)、异丙甲草胺(metolachlor)、S-异丙甲草胺(S-metolachlor)、丙草胺(pretilachlor)、异丙草胺(propisochlor)、广草胺(prynachlor)、猛杀草(terbuchlor)、噻醚草胺(thenylchlor)、二甲苯草胺(xylachlor)、CDEA、磺唑草(epronaz)、草乃敌(diphenamid)、草萘胺(napropamide)、萘丙胺(naproanilide)、烯草胺(pethoxamid)、氟噻草胺(flufenacet)、苯噻草胺(mefenacet)、四唑草胺(fentrazamide)、莎稗磷(anilofos)、哌草磷(piperophos)、苯酮唑(cafenstrole)、茚草酮(indanofan)和灭草环(tridiphane)；

纤维素生物合成的抑制剂，如敌草腈(dichlobenil)、草克乐(chlorthiamid)、异恶草胺(isoxaben)和胺草唑(flupoxam)；

除草剂，如消草酯(dinofenate)、硝丙酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、地乐酚(dinoseb)、地乐消酚(dinoterb)、DNOC、硝草酚(etinofen)和丁硝酚(medinoterb)；

以及：新燕灵(benzoylprop)、氟燕灵(flamprop)、麦草伏-M(flamprop-M)、溴丁酰草胺(bromobutide)、氯甲丹(chlorflurenol)、环庚草醚(cinmethylin)、苯丙隆(methyldymron)、乙苯酰草(etobenzanid)、稗草畏(pyributicarb)、氯

嗪草(oxaziclomefone)、苯氧丙胺津(triaziflam)和溴代甲烷。

用于作物保护的活性成分也可以用于在城市地区(尤其例如住宅开发用地、家居和花园区域、餐馆、停车场、工业区)控制害虫(尤其例如蟑螂、蚂蚁、白蚁)，且是特别适用于这类应用的另一类合适的效应物质。

还可以使用根据本发明的工艺配制活性成分，用于控制脊椎动物领域的害虫(尤其例如大鼠、小鼠)，并使用获得的活性成分配方在农业和城市地区进行相应的害虫控制。

其它合适的是用于制药用途的活性成分，特别是用于口服施用的。不论医学指征，根据本发明的工艺原则上可适用于多种活性成分。

应该特别提及的是制备用于制药用途的可溶于水的活性成分，特别是用于口服施用的。这既涉及只能处方的活性成分，也涉及非处方的活性成分。不论医学指征，根据本发明原则上可适用于多种活性成分。

下表中说明了合适的可少量溶于水的活性药物成分的非限制性实例：

活性成分	实验式	水中的溶解度[g/l]
			非洛地平	C₁₈H₁₉Cl₂NO₄	4.53E-03(22℃)
吲哚美辛	C₁₉H₁₆ClNO₄	1.4E-02(25℃)
			吡罗昔康	C₁₅H₁₃N₃O₄S	2.3E-02(RT)
卡马西平(Carbamazipine)	C₁₅H₁₂N₂O	9.451E-01(RT)
			17-β-雌二醇	C₁₈H₂₄O₂	1.836E-05(25℃)
克霉唑	C₂₂H_l7ClN₂	＜1.0E-02(25℃)
			酮康唑	C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄	8.0E-02(37℃)
桂利嗪	C₂₆H₂₈N₂	7.5E-01
			灰黄霉素	C₁₇H₁₇ClO₆	3.685E-05(25℃)
布洛芬	C₁₃H₁₈O₂	2.1E-02(25℃)

可溶于水的活性药物成分的实例特别是诱导咳嗽的和黏液(mucotic)的活性成分，例如愈创木酚甘油醚(也称为愈创甘油醚)及其衍生物。

其它优选的活性药物成分是抗体和在制药中使用的其它蛋白质，例如酶或肽，或者核酸。

(iv)从配方中释放活性成分

活性成分可以通过以下方式从通过本发明的工艺生产的配方中释放，所述工艺是通过解吸到合适的溶剂中；通过水解、氧化或生物学(通过酶例如蛋白酶或者完整微生物的方式)地降解纤维层状结构，或借助合适溶剂的手段通过纤维层状结构的溶解，以及通过活性成分向层状表面的扩散。用于解吸的合适溶剂是所有这样的溶剂或溶剂混合物，活性成分可以溶解到所述溶剂或溶剂混合物中。可以溶解纤维层状结构的溶剂可以是仅适合载体聚合物系统的溶剂，或者是适合载体聚合物系统和活性成分的溶剂。

本发明的特别优势是活性成分延迟的释放，为此化学因子(例如载体的组分)可以与定义构型的纳米纤维和中间纤维(受控的比表面积)组合。这允许更精确地控制释放。

效应物质分子释放的动力学和谱可以是由例如以下控制的：

(i)载体聚合物的活性成分负载密度；

(ii)纤维的比表面积(即，直径)；

(iii)使用至少2种聚合物的聚合物混合物作为载体聚合物，所述聚合物在相同溶剂中不具有同等良好的溶解度。换言之，通过改变在特定溶剂中可溶的和少量可溶的或不可溶的聚合物的比例；

(iv)生物可降解的合成聚合物或生物聚合物作为载体的使用；

(v)混合物中不可生物降解的聚合物与可生物降解的聚合物的比例的改变；

(vi)在不可生物降解的聚合物与可生物降解的聚合物的混合物中，改变不可生物降解的聚合物(例如，可溶于水的/不可溶于水的)的化学结构；

(vii)混合物中不可生物降解的聚合物与可生物降解的聚合物的比例的改变；

(viii)使用作为载体聚合物的至少2种不可生物降解的聚合物和可生物降解的聚合物的聚合物混合物，所述不可生物降解的聚合物在释放基质中不具有同等良好的溶解度；

(ix)不可混溶的聚合物的使用，纤维具有化学成型(相分离)；

(x)具有至少一个相的Tg低于使用温度的同聚物、共聚物或聚合物混合物的使用；

(xi)以多孔的和/或表面粗糙(表面地貌)的形式物理成型；和

(xii)上述方式的组合。

本发明还提供了使用所述聚合物生产的纤维层状结构的用途，用于活性成分在化妆品产品、人和动物的药物产品、作物保护产品、食品和动物饲料中的的储存、运输或释放。纤维层状结构还用于保护所包装的活性成分免受环境影响，例如氧化过程或UV辐射，或免受与产品的其它成分反应而遭到破坏，或免受酶(例如蛋白酶)或微生物的生物降解。活性成分可以通过解吸、生物降解、受控释放或缓释、或这些措施的组合，从纤维层状结构中释放。

通过所述两亲性的自装配蛋白质的氨基酸序列的改变，或与其它蛋白质或肽序列的融合，可以产生特异性识别特定表面的结构，例如皮肤、头发、叶、根，并被这些表面或所存在的受体识别和结合。

因而可以将与所述两亲性的自装配蛋白质配制的活性成分更有效的送至理想的作用位点，或改善活性成分吸收。

此外，可以通过所述用于活性成分配方的两亲性的自装配蛋白质的氨基酸序列的改变，或与其它蛋白质或肽序列的融合，来指导活性成分以受控方式到理想的作用位点，因而以实现例如较高的特异性、较低的活性成分消耗或活性成分剂量、较快或更快的作用。

实验章节

一般性章节

a)电纺丝工艺

适合本发明的工艺实施的电纺丝装置包括注射器，在其顶端提供了与电压源的一个电极相连接的毛细喷嘴，以提供本发明的配方。在与毛细喷嘴的出口相对距离约20cm处，设置了与电压源的另一电极相连接的方形对应电极，其作为所形成纤维的收集器发挥功能。在装置的操作过程中，在电极建立15kV和35kV之间的电压，在低压力下通过注射器的毛细喷嘴排出配方。由0.9-2kV/cm的强电场导致的配方的静电荷产生了指向对应电极的材料电流，所述材料在指向对应电极的途中固化形成纤维，其结果是在对应电极沉淀了具有微米和纳米范围直径的纤维。

用于本发明的工艺实施的其它可能装置包括滚筒，所述滚筒在含有纺丝溶液的容器中旋转。滚筒可以是光滑的或具有物理构造(structuring)，例如针头或沟槽。在滚筒的每一次旋转中，纺丝溶液进入强电场中，形成若干材料液流。对应电极位于纺丝电极上方。纤维沉淀在载体无纺布上，例如聚丙烯。例如，可以使用来自Elmarco的Nanospider装置。在距离为18cm的电极上电压是约82kV。温度是约23℃，相对空气湿度35％。使用锯齿形电极进行纺丝。为了获得具有最大厚度的层状蛋白质结构(例如，蛋白质薄膜、蛋白质纤维、蛋白质无纺布)，载体无纺布保持静止。可选的，还可以以预定速度(advance rate)移动载体无纺布，以确定的方式实现相对薄的层状蛋白质结构层。

b)用于WAXS分析的样品制备

在两条带粘性的条状带(adhesive tape strips，可从Scotch商购的产品)之间制备样品，并测量其透射(transmission)。

c)活性成分释放测试

通过长时间的封装(encapsulation)分析方法检测活性成分从纤维层状结构中的释放。在该方法中，以低于活性成分在去矿物化(DM)水中的溶解度上限的确定浓度组成封装的活性成分。在数分钟至数周的时间内持续搅拌样品。以对数渐变(logarythmically graduated)的时间间隔，在每个时间取样并通过色谱分析其中存在的游离活性成分。基于之前进行的活性成分的校准，可以因而确定所释放的量。

还可以以两种其它实验变体进行含蛋白质配方的活性成分释放测试：

为了在消化道中的蛋白水解活性条件下刺激活性成分的释放，可以在合成的胃液(0.1g的NaCl；0.16g的胃蛋白酶；补足0.35ml的HCl至50ml，pH1-2)和合成的肠液(在12.5ml水中溶解3.4g的KH₂PO₄+补足3.85ml的0.2N NaOH至25ml+补足0.5g胰液素至50ml，pH6.8)中分析经口摄入的活性成分配方(例如克霉唑(压制成片剂))。在5mM磷酸钾缓冲液(pH8.0)中实施对照测试(无蛋白酶)，在这类条件下应该仅观察到少量的活性成分释放。每个片剂添加20ml的特定消化液或缓冲液，在37℃和80rpm下轻微振荡，孵育混合物。在不同的时间点，每种情况取500μl的样品，通过HPLC或分光光度法的手段进行活性成分定量。此外，在可少量溶于水的活性成分(例如克霉唑)的情况下，为了检测在释放后形成的活性成分聚集物，在用THF提取后(3ml上清液+3ml的THF+勺尖量(spatula-tip)的NaCl，剧烈漩涡振荡，15,000×g进行1min，分析上层相，如需要则稀释)实施吸收分光光度法定量。

在其它活性成分的情况下(不经口摄入的活性药物成分或其它活性成分)，例如Uvinul A+和吡唑草胺，可以通过将定义量的层状蛋白质-活性成分结构与非特异性的蛋白酶K溶液混合，实施释放分析。将层状蛋白质-活性成分结构孵育在0.25-0.5％[w/v]蛋白酶K(Roche，Germany；溶解于5mM磷酸钾缓冲液中)中，以120-150rpm搅拌。在不同的时间点，通过离心去除仍然完整的层状蛋白质-活性成分结构，将上清液与4-5倍过量的THF混合，然后通过吸收分光光度法确定活性成分含量。在所有的实验中，在与活性成分-特异性标准系列曲线(calibration series)比较后，确定所释放的活性成分的量。

实施例1——从PVP和氟环唑生产复合纤维及其性质

为了生产复合纤维，从乙醇/水混合物(90∶10)中的聚(1-乙烯-2-吡咯烷酮)Kollidon K-90(PVP)(Mw＝1100000g/mol，Tg＝180℃，BASF SE)和氟环唑杀真菌剂(1-{[3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)环氧乙基-2-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑)生产聚合物溶液，并纺成纤维。这涉及在35和45kV之间的电压下，用纺丝系统纺丝溶液。

起始重量列于下表中：

材料	质量，g	活性成分含量，按重量计％
			乙醇	7.104
水	0.998
			PVP	0.486
氟环唑	0.0486	9.1
			氟环唑	0.0972	16.7
氟环唑	0.146	23.1
			氟环唑	0.194	28.6
氟环唑	0.243	33.3

氟环唑活性成分的浓度数值是基于总固体(PVP+活性成分)。载体聚合物的浓度是基于在添加活性成分前的溶剂和聚合物的总质量。

图1A显示了作为活性成分含量的函数的纤维的形态学。

为了能够对纤维中的氟环唑比例进行陈述，在开始时进行校正。出于该目的，制备在乙醇/水混合物(90∶10)中按重量计10-40％含量(基于固体含量)的氟环唑和按重量计5.7％的PVP溶液(基于在添加活性成分前的配方的总重量)，并用于Si wafer，通过IR光谱法的手段分析它的透射。评估PVP和氟环唑的特异性条带的比例，用于绘制校正图。

所生产的含活性成分的纤维层状结构同样溶解于乙醇/水混合物中，与校正样品类似的作为薄膜用于Si wafer，并通过IR光谱法分析，使用校正图确定氟环唑的浓度。图1B中共同显示了来自纤维层状结构的发现值和校正值。

图显示，在已纺织了纤维后，仍存在与所使用的几乎等量的氟环唑。一些测量显示所述结果是可重复的。

氟环唑活性成分以无定形的状态存在于纤维层状结构中。这是通过广角X射线散射分析(WAXS)验证的，所述分析是使用Bruker D5005衍射仪(单色化的Cu-Kα辐射)在透射中进行的。对新鲜制备的由PVP-氟环唑组成的纤维层状结构的WAXS分析结果显示在图2中。

这涉及将样品封装在两条带粘性的条状带之上或之间。在约2Θ＝18°的陡峭峰是杂质，因为在纯PVP中已观察到该峰且不能指定给氟环唑。

为了测试这些纤维层状结构的储藏稳定性，将在+40℃、-10℃和0℃的各种情况下的样品储藏24小时以及20℃下72小时，然后通过广角X射线散射的手段再次分析。

对储藏在不同温度下的、由PVP-氟环唑组成的纤维层状结构的WAXS分析的结果显示在图3中。

图3清楚的显示配方是储藏稳定的——在不同温度下储藏的过程中，活性成分的无定形形态没有改变。

实施例2——由PVP和β-胡萝卜素形成的复合纤维的生产及其性质

β-胡萝卜素用于以水分散性形式着色脂肪性食品，例如黄油、人造奶油、奶酪、蛋黄酱，以及含水的食品，例如果饮料、布丁、甜点。β-胡萝卜素也用作化妆品的染料，和作为动物饲料添加剂。为了生产复合纤维，从聚(1-乙烯-2-吡咯烷酮)Kollidon K-90(PVP)(Mw＝1100000g/mol，Tg＝180℃，BASF SE)和β-胡萝卜素染料的氯仿溶液中生产聚合物溶液，并纺织为纤维。出于该目的，在40和45kV之间的电压下，用注射器系统将溶液纺丝。此外，为了增加溶液的导电率，向其中添加基于整体配方按重量计0.5％的苄基三丁基溴化铵。这对纤维形态学和直径分布具有正面的影响：较少的珠形成和纤维直径分布变得更窄。

起始重量列于下表中：

材料	质量，g	活性成分含量，按重量计％
			氯仿	74
PVP	4.41
			β-胡萝卜素	0.441	9.1
β-胡萝卜素	0.882	16.7
			β-胡萝卜素	1.323	23.1
β-胡萝卜素	1.764	28.6
			β-胡萝卜素	2.205	33.3

β-胡萝卜素效应物质的浓度数值是基于PVP和效应物质的总质量的。载体聚合物的浓度是基于溶剂和聚合物的总质量的。

图4A显示了作为效应物质含量的函数的纤维的形态学。

为了能够对纤维中的β-胡萝卜素比例进行陈述，在开始时进行校正。出于该目的，制备在氯仿中按重量计10-40％(基于固体含量)的β-胡萝卜素和按重量计6％的PVP溶液(基于在添加活性成分前的配方的总重量)，并用于Si wafer，通过IR光谱法的手段分析它的透射。评估PVP和β-胡萝卜素的特异性条带的比例，用于绘制校正图。

所生产的含效应物质的纤维层状结构溶解于氯仿中，与校正样品类似的作为薄膜用于Si wafer，并通过IR光谱法分析，使用校正图确定β-胡萝卜素的浓度。图4B中共同显示了来自纤维层状结构的发现值和校正值。

图4B的图表显示，在纺丝后，纤维仍具有所使用的β-胡萝卜素约等的量。一些测量显示所述结果是可重复的。

β-胡萝卜素效应物质以无定形的状态存在。这是通过广角X射线散射分析(WAXS)显示的，所述分析是使用Bruker D5005衍射仪(单色化的Cu-Kα辐射)在透射中进行的。

将样品封闭在两条带粘性的条状带之间。

图5显示了对新鲜制备的由PVP-β-胡萝卜素组成的纤维层状结构的WAXS分析的结果。

为了测试这些纤维层状结构的储藏稳定性，将样品在+40℃、-10℃和0℃各种情况下储藏24小时以及20℃下至少72小时，然后通过广角X射线散射的手段再次分析。

图6显示了对储藏在不同温度下的、由PVP-β-胡萝卜素组成的纤维层状结构的WAXS分析的结果。

图6清楚的显示配方是储藏稳定的。在不同温度下储藏的过程中，活性成分的无定形形态学没有改变。

实施例3——由PMMA和氟环唑形成的复合纤维的生产及其性质

为了进一步示例所述方法的广泛应用性，从聚(甲基甲基丙烯酸酯)和氟环唑杀真菌剂生产复合纤维。

为了生产复合纤维，从乙醇/氯仿混合物(6∶11)中的聚(甲基甲基丙烯酸酯)

(PMMA)(Mw＝430000g/mol，Tg＝110℃(ISO 11357))和氟环唑杀真菌剂(1-{[3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)环氧乙基-2-基]甲基}-1H-1，2，4-三唑)生产聚合物溶液，并纺成纤维。出于该目的，在40和45kV之间的电压下，用注射器系统纺丝溶液。

起始重量列于下表中：

材料	质量，g	活性成分含量，按重量计％
			乙醇	5.53
氯仿	10.14

PMMA	1.00
			氟环唑	0.11	10
氟环唑	0.25	20
			氟环唑	0.43	30
氟环唑	1.00	50

氟环唑活性成分的浓度数值是基于总固体(PMMA+活性成分)。载体聚合物的浓度是基于在添加活性成分前的溶剂和聚合物的总质量。

图7显示了作为活性成分含量的函数的纤维的形态学。

氟环唑活性成分以无定形的状态存在于纤维层状结构中。这是由广角X射线散射分析(WAXS)显示的，所述分析是使用Bruker D5005衍射仪(单色化的Cu-Kα辐射)在透射中进行的。在scotch带之上或之间制备样品。

对由PMMA-氟环唑组成的纤维层状结构的WAXS分析的结果显示在图8中。

实施例4——比表面积对活性成分释放的影响

纤维的进一步优势是它比薄膜或其它配方形式高的比表面积。为了证实这一点，检验了活性成分从纤维和薄膜上的释放。

用于释放测试的纤维层状结构是从这样的溶液纺织的，所述溶液包括按重量计12％

(购自BASE SE的脂肪族-芳香族共聚物，基于丁二醇、脂肪酸和对苯二甲酸，Tg＝-30℃，Tm＝115℃，Mn＝35000；Mw＝118000；还参见http://iwww.plasticsportal.com/ products/ecoflex.html)(基于在加入活性成分前的配方的总质量)、氯仿/i-丙醇溶剂混合物(95∶5)和按重量计10％的氟环唑(基于固体(聚合物+活性成分))。

作为纤维层状结构的比较样品，将相同的聚合物-活性成分溶液涂在显微镜载玻片上，所述溶液由按重量计12％Ecoflex(基于在添加活性成分前的配方的总质量)和按重量计10％的氟环唑(基于固体含量)，溶剂蒸发，然后使用刮刀从显微镜载玻片上除下聚合物/活性成分薄膜。

称量两种样品到去矿物化的水中，浓度为7mg/l并在0.5lErlenmeyer瓶中不间断的在磁搅拌器中以恒定速度搅拌。测量通过上述方法进行。在Agilent系列1100HPLC系统上，在220nm波长处分析所采样品的游离活性成分。

图9显示了氟环唑从作为薄膜和作为纤维层状结构的可生物降解的Ecoflex聚酯中的释放谱。

图9显示，释放依赖于载体的比表面积，并可以以这种方式进行控制。

实施例5：活性成分从具有不同溶解度的聚合物中释放

可以通过载体聚合物在溶剂中的溶解度额外的控制释放。作为实例，从聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基甲基丙烯酸酯和Ecoflex与氟环唑生产纤维层状结构，通过实施例4中描述的方法测量在去矿物化的水中的释放。如下制备样品：

a)在乙醇-水混合物(9∶1)中按重量计5％的PVP，按重量计20％的氟环唑；

b)在氯仿-i-丙醇混合物(95∶5)中按重量计12％的Ecoflex，按重量计20％的氟环唑；

c)在氯仿-乙醇混合物(11∶6)中按重量计6％的PMMA，按重量计20％的氟环唑。

图10显示了氟环唑从可生物降解的聚酯Ecoflex、PVP和PMMA中的释放谱。

可溶于水的PVP释放氟环唑相对较快。在仅2min后，约40％的氟环唑已从纤维中逸出。氟环唑仅在约10min后，以延迟的方式从Ecoflex纤维中缓慢的释放。仅在1天后，有40％的活性成分从纤维中逸出。Ecoflex是不可溶于水的。延迟且缓慢的释放因而可归因于氟环唑向纤维表面的扩散，或归因于聚酯的部分降解。与PVP和Ecoflex纤维相反，在前2天内，从PMMA纤维中没有氟环唑释放。PMMA纤维不是可溶于水的，氟环唑从纤维扩散到水中明显也是非常缓慢或者不可能的。

实施例6：从可少量混溶的聚合物的混合物中释放

还可以通过纤维层状结构的聚合物组成影响释放谱。例如，可以使用可少量或有限混溶的载体聚合物。使用下列样品测试氟环唑从PVP和PMMA纤维及其混合物PVP-PMMA(1∶1)和PVP-PMMA(1∶5)的纤维中的释放：

b)在氯仿-乙醇混合物(11∶6)中按重量计2.5％的PVP，按重量计2.5％的PMMA，按重量计20％的氟环唑；

c)在氯仿-乙醇混合物(11∶6)中按重量计1％的PVP，按重量计5％的PMMA，按重量计20％的氟环唑；

d)在氯仿-乙醇混合物(11∶6)中按重量计6％的PMMA，按重量计20％的氟环唑。

氟环唑活性成分的浓度数值是基于总固体(载体聚合物+活性成分)。载体聚合物的浓度是基于在添加活性成分前的溶剂和聚合物的总质量。

图11显示了氟环唑从由PVP及其与PMMA的混合物生产的纤维层状结构中的释放谱。

从聚合物混合物中的释放与根据PVP或PMMA的纤维的释放谱而预期的行为非常对应。例如，释放随升高的PMMA含量而下降。用纤维层状结构观察到快速的初始释放——第一测量点已相当高于0％。这一行为可以用这样的事实来解释，即两种载体聚合物不可混溶，形成的结构中存在高PVP和低PVP的结构域。在TEM中非常明确的证实了这一结构。这些以较亮的颜色显示丙烯酸酯。图12显示了PMMA和PVP(5∶1)的纤维的横截面。

观察到高-PVP相优选的存在于纤维表面，而丙烯酸酯相主要在内部。快速释放可以通过高PVP相的溶解来解释。

实施例7：从可混溶的聚合物的混合物释放

当使用可混溶的聚合物时，结果是纤维层状结构在整个纤维具有均质的组分分布。对于释放谱的研究，使用下列样品：

b)在氯仿-i-丙醇混合物(95∶5)中按重量计4％的PVP，按重量计4％的Ecoflex，按重量计20％的氟环唑；

c)在氯仿-i-丙醇混合物(95∶5)中按重量计12％的Ecoflex，按重量计20％的氟环唑。

氟环唑活性成分的浓度数值是基于总固体(载体聚合物+活性成分)。载体聚合物的浓度是基于在加入活性成分前的溶剂和聚合物的总质量。

图13显示了氟环唑从由PVP及其与Ecoflex的混合物生产的纤维层状结构中的释放谱。

观察到在混合物中不再存在快速的活性成分释放，所述快速释放对PVP是典型的；谱对应于最少的可溶性聚合物，Ecoflex，并随时间变得更快。

实施例8：C16蛛丝蛋白的生产

通过生物技术手段生产C16蛛丝蛋白，指使用含质粒的大肠杆菌表达菌株。C16蛛丝蛋白(也称为ADF4)的设计和克隆描述在Hümmerich等人(Biochemistry 43，2004，13604-13012)中。与本文所描述的工艺相反，在大肠杆菌菌株BL21Gold(DE3)(Stratagene)中生产C16蛛丝蛋白。使用基础培养基和批次给料(fed-batch)技术在Techfors发酵罐(Infors HAT，Switzerland)中生长。

基础培养基：2.5g/l单水合柠檬酸

4g/l甘油

12.5g/l二氢磷酸钾

6.25g/l硫酸铵

1.88g/l七水合硫酸镁

0.13g/l二水合氯化钙

15.5ml/l痕量元素溶液(40g/l单水合柠檬酸；11g/l七水合硫酸锌(II)；8.5g/l七水合硫酸二铁铵(II)；3g/l单水合硫酸锰(II)；0.8g/l五水合硫酸铜(II)；0.25g/l七水合硫酸钴(II))

3ml/l维生素溶液(6.3mg/ml盐酸硫胺素；0.67mg/ml维生素B12)

pH6.3

饲养溶液：790g/l甘油

6.9g/l单水合柠檬酸

13.6g/l硫酸钠

1.05g/l七水合硫酸二铁铵(II)

13mg/l盐酸硫胺素

细胞在37℃生长直到OD600为100，然后用0.1mM异丙基β-D-1-半乳糖硫吡喃糖苷类(IPTG)诱导蛋白质表达。在发酵的结束时(诱导后8-12小时)，收获培养物。蛋白质的主要部分存在于“包涵体”中。

在细胞收获后，将细胞沉淀重悬在20mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)，pH7.0(每千克湿材料5L缓冲液)中。然后使用M-110EH微射流仪(Microfluidics，US)以1200-1300bar的压力破裂细胞。在沉降后，破裂后的细胞沉淀包含包涵体以及细胞碎片和膜组分，后两者通过2步洗涤步骤去除。在第一个洗涤步骤中，细胞沉淀重悬在2.5倍体积的Tris缓冲液(50mM Tris/HCl，0.1％Triton X-100，pH8.0)中，然后通过离心沉降剩余的固体。第二个洗涤步骤是使用Tris缓冲液(50mM Tris/HCl，5mMEDTA，pH8.0)实施的。在沉降后再次所获得的细胞沉淀实际上不含膜和细胞碎片。

将清洁的包涵体溶解在硫氰酸胍(Roth，Germany)中，每1g沉淀(湿重)添加1.6g硫氰酸胍。当温和加热(50℃)并搅拌时包涵体溶解。为了去除存在的任何不溶性组分，随后进行离心。为了获得水性C16蛛丝蛋白溶液，用5mM磷酸钾缓冲液(pH8.0)随后再次进行16小时的透析(透析的稀释因子：200)。

污染性大肠杆菌蛋白在透析中形成凝聚，通过离心是可去除的。所获得的蛋白质溶液具有～95％纯度的C16蛛丝蛋白。

所获得的水性蛋白质溶液可以直接用于电纺丝，或者出于更好的储藏性的目的，进一步加工成蛋白质微珠。为了生产C16蛋白微珠，将水性C16蛛丝蛋白溶液与0.25倍体积的4摩尔硫酸铵溶液混合。在硫酸铵的作用下，蛋白质单体聚集形成球状结构，在此称为微珠。通过离心收集微珠，用蒸馏水洗涤3次，然后冻干。

实施例9：通过电纺丝手段，克霉唑作为效应物质的配方

为了显示所述工艺的用于活性物质配方，特别是可少量溶于水的活性物质的配方的可用性，将活性药物成分克霉唑作为实例，通过电纺丝手段封装到层状的C16蛛丝蛋白结构中。

对于可纺丝溶液的生产，将C16蛛丝蛋白微珠(14％[w/w])和活性成分克霉唑(10％[w/w])一起溶解在甲酸(98-100％p.a.)中。首先将200ml甲酸装入烧杯，然后逐步搅拌50.4g的C16蛛丝蛋白和36g克霉唑(来自Sigma，Germany)。一旦物质完全溶解，则用甲酸(98-100％)补足溶液到360g。

可选的，还可以使用可溶于水的C16蛛丝蛋白溶液(参见实施例1)作为起始材料基础。活性成分然后直接溶解在水性蛋白质溶液中，或者在使用相对高的活性成分浓度的情况下，预溶解在备选溶剂(例如，甲酸)中，然后与蛋白质溶液混合。为了增加纺丝溶液的粘度，然后可以额外添加可溶于水的聚合物或聚合物分散液。

在Elmarco Nanospider装置中将C16蛛丝蛋白和克霉唑的溶液纺丝3小时。电压是82kV，电极距离是18cm。温度是23℃，相对空气湿度35％。使用锯齿形电极进行纺丝。为了实现最大厚度的层状蛋白质结构，载体无纺布保持静止。可选的，还可以用预定速度移动载体无纺布，以定义的方式实现较薄的层状蛋白质结构层。随后在降低的压力下，40℃干燥从批次获得的蛋白质纤维过夜。

对如此生产的含整合的克霉唑的层状C16蛛丝蛋白结构的电子显微镜分析显示，结构主要是具有直径约50nm至1μm的纤维(图14)。

与纯克霉唑相反，X射线衍射没有显示在C16蛛丝蛋白/克霉唑配方中的任何晶体峰(图15)。因此，可以假设活性成分已经以无定形形式或作为固体溶液封装，可以正面的影响它的生物利用度。

为了测试活性成分从非常相关的施用形式中释放，使用层状C16蛛丝蛋白压缩成片剂。在各种情况下，在降低的压力下和在KBr压块机(来自Paul-Otto-Weber，Germany)中100Bar的压力下，压缩300mg材料约10min。片剂具有约13mm的直径和约2mm的厚度。

在2个不同的测试中测试克霉唑从片剂中的释放。使用合成的胃液(0.1g的NaCl；0.16g的胃蛋白酶；补足0.35ml的HCl至50ml，pH1-2)和合成的肠液(在12.5ml水中溶解3.4g的KH₂PO₄+补足3.85ml的0.2NNaOH至25ml+补足0.5g胰液素至50ml，pH6.8)刺激活性成分在消化道中的蛋白水解活性条件下的释放。在5mM磷酸钾缓冲液(pH8.0)中实施进一步的测试，在这类条件下应该仅观察到少量的活性成分释放。每个片剂添加20ml的特定消化液或缓冲液，在37℃和80rpm下轻微振荡，孵育混合物。在用THF提取上清液后，基于克霉唑的低水溶解度(因而在水性系统中倾向形成凝聚物)，通过在262nm的吸收光谱法测定来定量释放的克霉唑(3ml上清液+3ml的THF+勺尖量的NaCl，剧烈漩涡振荡，15,000×g进行1min，分析上层相，如需要则稀释)。

在对照实验(没有蛋白酶的缓冲液)中最多仅释放所封装量的2％的活性成分，在胃液中24小时内实现约50％的释放，受所存在的酶活性(蛋白酶)的控制(图16)。在这一过程中，克霉唑活性成分是持续释放的。相反，在肠液中，在24小时后仅释放约20％的活性成分(图16)。C16蛛丝蛋白/克霉唑配方在目的时间范围内在其存在的比较中性的pH值中表现得如此稳定，以致仅观察到减弱的释放。

为了确定在24小时后从配方中仍未释放的克霉唑的比例，将包含蛋白水解作用未降解的C16蛛丝蛋白纤维的混合物与3ml四氢呋喃(THF)混合，并振荡孵育另外最多48小时。随后，通过262nm的吸收光谱法定量活性成分含量。因而可以使用最终值和之前确定的中间值来确定含克霉唑活性成分的C16蛛丝蛋白配方的负载密度。对所有被检测的片剂，负载密度都在27％和33％[w/w]之间，使压制成片剂的层状C16蛛丝蛋白结构具有约30％[w/w]克霉唑的平均负载密度(见下表)。

含克霉唑活性成分的C16蛛丝蛋白配方(片剂)的负载密度。

对本文引用的出版物的公开内容进行明确引用。