CN102164916A - 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)化合物。本发明的化合物结合至CB2受体且为其激动剂、拮抗剂或反激动剂，并可用于治疗炎症。作为激动剂的化合物还可用于治疗疼痛。
Description
申请数据
本申请要求2008年9月25日提交的美国临时申请61/100,077的优先权。
发明背景
技术领域
本发明涉及调节CB2受体的新化合物，及其用作药物的用途。
现有技术
WO2008014199、WO2008039645讨论了CB2受体，并公开了其中的CB2受体激动剂化合物的治疗用途。据信激动剂高度选择性地活化CB2受体可提供利用此有利效果的途径，同时避免伴随着双重CB1/CB2大麻素受体激动剂所具有的不利作用(参见如Expert Opinion on Investigational Drugs(2005)，14(6)，695-703)。因此，需要提供具有最小化CB1活性的CB2激动剂。
WO2008014199、WO2008039645及WO2009061652公开了具有CB2激动剂活性的砜衍生物。本发明化合物在结构上不同于上文所公开的化合物，如在下文所公开式(I)中的本发明R5。此外，本发明化合物具有比引用文献中所公开化合物更低的CB1活性。
发明内容
本发明提供了结合并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性的新化合物。通过给药有效量本发明化合物，本发明还提供了治疗炎症的方法和药物组合物。最后，通过给药有效量本发明化合物，本发明提供了治疗疼痛的方法和药物组合物。
发明详述
在最宽范围的一般实施方案1中，本发明提供下式化合物
其中：
Het为5-员杂芳基环；
R1为C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、3-10员饱和杂环、5-10员单或双环状杂芳基环或苯基，各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C1-4烷基磺酰基、酰基、氧代基团、氰基、苯基、羟基和卤素；
R2与R3为C1-C4烷基或氢，条件是，R2与R3两者不能都为氢；或R2与R3和与其相连的碳原子一起形成3-至6-员环烷基或杂环；
R4为氢或甲基；
R5选自
m为0、1、2或3；
R6为氢或C1-4烷基；
其中R7与R8各独立地为氢或C1-4烷基，条件是，R7与R8两者不能都为氢；且其中R7与R8可任选环化形成C3-7环烷基环；
n为0、1或2；
其中在式(I)上的任一碳原子或上述任一R取代基在可能的情况下，任选部份或完全被卤代；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案2中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
Het为
R1为C1-4烷基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基；苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基或苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代；
R2与R3独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或氢，条件是，R2与R3两者不能都为氢；或R2与R3和与其相连的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基环；
R4为氢；
R5选自
R6为氢或C1-3烷基；
其中R7与R8各自为C1-3烷基或C3-6环烷基。
在另一个实施方案3中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
R1为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
在另一个实施方案4中，本发明提供根据实施方案2的式(I)化合物，且其中
Het为
R1为苯基、苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、唑基、异
唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基或苯并二氧杂环戊烯基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代；
R2与R3独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基，或氢，条件是，R2与R3两者不能都为氢；或R2与R3和与其相连的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基环。
在另一个实施方案5中，本发明提供根据在上文紧邻处所述实施方案的式(I)化合物，且其中
Het为
R1为苯基或苯并咪唑基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代；
R2与R3为甲基；或R2与R3和与其相连的碳一起形成环丙基或环丁基环；
R6为氢或C1-2烷基；
其中R7与R8各自为C1-2烷基。
在另一个实施方案6中，本发明提供根据实施方案3的式(I)化合物，且其中
Het为
R1为C1-2烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代；
R2与R3为甲基，或R2与R3和与其相连的碳一起形成环丙基或环丁基环；
R6为氢或C1-2烷基；
其中R7与R8各自为C1-2烷基。
在另一个实施方案7中，本发明提供根据上文实施方案5的式(I)化合物，且其中
Het为
R1为苯基，任选被选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷基磺酰基的取代基取代。
在另一个实施方案8中，本发明提供根据实施方案6的式(I)化合物，且其中
Het为
R1为环丙基、环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或氮杂环丁烷基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
在另一个实施方案9中，本发明提供根据本文所述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
Het为
R2与R3为甲基。
在另一个实施方案10中，本发明提供根据本文所述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
Het为
且R5选自
在另一个实施方案11中，本发明提供根据本文所述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
Het为
在另一个实施方案12中，本发明提供根据本文所述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
R5为
在另一个实施方案13中，本发明提供根据本文所述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
R1任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
在另一个实施方案14中，本发明提供根据本文所述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
R1为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
在另一个实施方案15中，本发明提供根据在上文紧邻处所述实施方案的式(I)化合物，且其中
R1为CF3-CH2-CH2-CH2-或四氢吡喃基。
在另一个实施方案中，提供式(II)化合物
其中式(I)的
选自表I中的A1-A26列，且
式(I)的
选自表I中的B1-B20列，
表I
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明制备了表II中的化合物，其可根据现有技术中已知的一般反应、实施例及方法而制备。
表II
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明制备了表III中的化合物，其可通过现有技术中已知的一般反应、实施例及方法而制备。
表III
或其药学上可接受的盐。
在上述化合物中，下列为优选的CB2激动剂：
表IV
在本申请上述所公开的所有化合物中，在命名法与结构冲突的情况下，应当理解，化合物由所述结构定义。
本发明还涉及药物制剂，其包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物作为活性物质，任选与常规的赋形剂和/或载体组合。
本发明化合物还包括以同位素方式标记的形式。本发明组合中活性剂以同位素方式标识的形式与所述活性剂相同，但以下情况除外，该活性剂的一个或多个原子已被具有原子质量或质量数不同的一个或多个原子取代，后者与通常在天然中所发现的原子质量或质量数不同。易于市购取得且其可根据经良好建立程序被包含于本发明组合的活性剂中的同位素，其实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明组合的活性剂，其前药，或任一种药学上可接受的盐，其含有一种或多种上述同位素和/或其它原子的其它同位素，也包括在本发明的范围之内。
本发明包括上文所述含有一个或多个不对称碳原子的任何化合物的用途，其可以外消旋体与外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物及单独的非对映异构体存在。异构体应被定义为对映体与非对映异构体。这些化合物的所有异构体形式，均明确地包含在本发明中。每个立体构型的碳可呈R或S构型，或构型的组合。
部分式(I)化合物可以以多于一种互变异构形式存在。本发明包括使用所有该互变异构体的方法。
除非另有说明，在本说明书中使用的所有术语，应理解为现有技术中其所具有的一般意义。例如，“C1-4烷氧基”为具有末端氧的C1-4烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。可以理解的是，如果没有其它说明，所有烷基、烯基及炔基为结构上可能的支链或直链。其它更特定的定义如下所示：
碳环包括含有三至十二个碳原子的烃环。这些碳环可为芳香或非芳香环体系。非芳香环体系可为单-或多不饱和的。优选碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚烷基、环庚烯基、苯基、茚满基、茚基、苯并环丁烷基(benzocyclobutanyl)、二氢萘基、四氢萘基、萘基、十氢萘基、苯并环庚烷基(benzocycloheptanyl)及苯并环庚烯基(benzocycloheptenyl)。关于环烷基的某些术语，如环丁烷基与环丁基，将可交换地使用。
术语“杂环”是指稳定的非芳香4-8员(但优选为5或6员)单环状或非芳香8-11员双环杂环基团，其可为饱和或不饱和的。各杂环由碳原子，及一个或多个，优选1至4个选自氮、氧及硫的杂原子组成。杂环可通过产生稳定结构环的任何原子连接。
可以理解的是术语“杂芳基”是指含有1-4个如N、O及S的杂原子的芳香5-8员单环状或8-11员双环状环。
除非另有说明，杂环与杂芳基包括但不限于如苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基及苯并二氧杂环戊烯基。
可以理解的是本文中使用的术语“杂原子”是指碳以外的原子，如O、N、S及P。
在一个或多个碳原子可任选被杂原子：O、S或N置换的所有烷基或碳链中，可以理解的是，若N未被取代，则其为NH，还应理解的是，该杂原子可置换在支链或直链碳链内的末端碳原子或内部碳原子。该基团可被上述基团如氧代的基团取代，以产生如但不限于：烷氧羰基、酰基、酰氨基及硫代(thioxo)的定义。
可以理解的是，本文中使用的术语“芳基”是指如本文定义的芳香碳环或杂芳基。除非另有指明，各芳基或杂芳基包括其部份或完全氢化的衍生物。例如，喹啉基可包括十氢喹啉基与四氢喹啉基，萘基可包括其氢化衍生物如四氢萘基。本文中所述芳基与杂芳基化合物的其他部份或完全氢化衍生物对于本领域普通技术人员是明显的。
本文中使用的“氮”与“硫”包括氮与硫的任何氧化形式，及任何碱性氮的季铵化形式。例如，对于-S-C1-6烷基而言，除非另有指明，可以理解的是其包括-S(O)-C1-6烷基与-S(O)2-C1-6烷基。
可以理解的是，本说明书中使用的“卤素”一词是指溴、氯、氟或碘，优选为氟。定义“部份或完全卤化”；部份或完全氟化；“被一个或多个卤原子取代”，包括如在一个或多个碳原子上的单、二或三卤代衍生物。关于烷基，非限制性实施例为-CH2CHF2、-CF3等。
正如本领域普通技术人员所理解的，本发明化合物仅指那些预期“化学稳定”的化合物。例如，具有“悬挂价(dangling vanlency)”或“碳负离子”的化合物不是本文所公开发明方法所涵盖的化合物。
本发明包括式(I)化合物的药学上可接受衍生物。“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐或酯，或任何其它化合物，其在给予患者时能够提供(直接或间接)本发明有用的化合物，或其具药理学活性的新陈代谢产物或具药理学活性的残留物。可以理解的是，具药理学活性的新陈代谢产物是指能够以酶或化学方式经生物代谢的任何本发明化合物。其包括如式(I)的羟基化或氧化的衍生化合物。
药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机与有机酸及碱。适合酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸(toluene-p-sulfuric)、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸(naphthalene-2-sulfuric)及苯磺酸。其它酸类，如草酸，虽然本身并非药学上可接受，但可被采用于制备在所得化合物及其药学上可接受酸加成盐类上作为中间体使用的盐。衍生自适当碱的盐，包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵及N-(C1-C4烷基)4 +盐。
此外，式(I)化合物前药的用途包括在本发明范围内。前药包括在单一化学转变时被修饰以产生本发明化合物的化合物。单一化学转变包括水解、氧化及还原。明确地，当以前药给予患者时，此前药可被转变成上述化合物，藉以赋予所需药理学效果。
式I化合物可使用下文所述的一般合成方法制造，其也构成本发明的一部份。
一般合成方法
本发明还提供了式(I)化合物的制备方法。在所有方法中，除非另有说明，下文化学式中的R1、R2、R3、R4、R5、n及Het，将具有上述本发明式(I)中R1、R2、R3、R4、R5、n及Het的意义。
最优反应条件与反应时间可依所使用的具体试剂而改变。除非另有指明，溶剂、温度、压力及其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员选择。具体方法提供于合成实施例部分。典型地，若需要，则反应进程可由薄层层析法(TLC)监测，而中间体与产物可通过硅胶层析和/或重结晶纯化。
本领域技术人员可意识到，下述实施例是示例性说明的，具体试剂或条件可按单个化合物的需要而修正，无需过多的实验。下文方法中所使用的起始物质与中间体，是商购的，或很容易地由本领域技术人员由商购物质制备。公开于WO2008098025、WO2008014199、WO2008039645及WO2009061652中的合成方法也可用于制备本发明化合物。
式(I)化合物可通过反应方程式1中所示方法合成
反应方程式1
如反应方程式1中所示，使式II酸与试剂如二氯亚砜或草酰氯反应，得到酰氯，它接着与式III胺在适当溶剂中，在适当碱存在下反应，得到式(I)化合物。或者，式II酸还可与式III胺在标准偶合条件下偶合，得到式(I)化合物。现有技术中已知的标准肽偶合反应(参见如M.Bodanszky，1984，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag)可被采用于这些合成中。适当偶合条件的实施例为在适合溶剂如DMF中的溶液，羧酸与EDC、HOBT及碱如二异丙基乙胺反应，然后与所要的胺反应。
在标准反应条件下，使用标准试剂氧化式IA化合物，得到式(I)化合物。
最初式(I)产物通过现有技术中已知及下文实施例中所示的方法的进一步修饰，可用以制备本发明的其它化合物。
式II中间体酸可通过反应方程式2中所概述的方法制备
反应方程式2
如上文所示，式IV硫醇与式V溴代乙酯在适当溶剂中，于适当碱存在下反应，得到式VI硫醚。使式VI硫醚与适当氧化剂反应，得到相应的式VII砜。式VII砜的酯基，在适当溶剂中，于适当碱如氢氧化锂存在下水解，得到相应的式II酸。
式II中间体酸可通过反应方程式3中所概述的方法制备
反应方程式3
如反应方程式3中所示，使用文献中所述方法，将式VIII磺酰氯转化成相应的式IX亚磺酸钠盐。式IX砜与式V溴代乙酯，在适当溶剂中反应得到式VII砜。使式VII砜水解，如在反应方程式2中，得到式II中间体酸。
式II中间体酸还可通过反应方程式4中所概述的方法制备
反应方程式4
起始式V溴代酯，与试剂如硫代乙酸钾(potassium thioacetate)在适当溶剂中反应，得到式X硫代乙酸酯。硫代乙酸酯X与式XI溴化物在适当溶剂中，于适当碱存在下反应，得到相应的式VI硫基酸乙酯。式X硫代乙酸酯与式XIII甲苯磺酸酯在适当溶剂中，于适当碱存在下反应，得到式VI硫基酸乙酯。或者，式X硫代乙酸酯与式XIA胺(其中R＝氢、烷基，或R和R1一起形成环)在适当条件下反应，得到式VI硫基酸乙酯。式VI硫基酸乙酯可通过反应方程式2中所示步骤的顺序，转化成式II中间体酸。
式II中间体酸可通过反应方程式5中所概述的方法制备
反应方程式5
如反应方程式5中所示，式XII醇与对-甲苯磺酰氯在适当溶剂中，于适当碱存在下反应，得到式XIII磺酸酯。式XIII化合物与硫代乙酸钾在适当溶剂中反应，得到式XIV化合物。式XIV中间体与式V溴代酯在适当溶剂中，于适当碱存在下反应，得到式VI中间体，其可经由反应方程式2中所示的反应顺序，转化成所需式II中间体酸。
式III中间体胺可通过反应方程式6中所概述的方法制备
反应方程式6
如反应方程式6中所概述，式XV酯与乙腈，于适当碱存在下反应，得到式XVI氰。式XVI氰与羟胺在适当溶剂中，于适当碱存在下反应，得到式III胺，其中Het＝异
唑基且R4＝H。或者，于步骤2中调整pH，提供另一种异
唑异构体。式III中间体胺可通过反应方程式7中所概述的方法制备
反应方程式7
如上文在反应方程式7中所示，式XVII酰肼，与试剂如甲基硫基异脲(methyl thiopseudourea)，在适当溶剂中，于适当碱存在下反应，得到式III胺，其中Het＝三唑基且R4＝H。
式II中间体酸可通过反应方程式8中所概述的方法制备
反应方程式8
如反应方程式8中所示，式XI溴代化合物，与试剂如硫代乙酸钾，在适当溶剂中反应，得到式XIV乙酰基硫基化合物。式XIV化合物与式V溴代乙酯在适当溶剂中，于适当碱存在下反应，得到式VI硫醚。式VI硫醚可经由反应方程式II中所示的反应顺序，转化成相应的式II酸。
式III中间体胺还可通过反应方程式9中的反应制备。
反应方程式9
如上述反应方程式9中所示，式XVIII酰氯与氨基硫脲(thiosemicarbazide)在适当溶剂中反应，得到式III胺，其中Het＝噻二唑基且R4＝H。
式III中间体胺还可如反应方程式10中所示合成。
反应方程式10
如反应方程式10中所示，式XIX溴代化合物与硫脲在适当溶剂中反应，得到式III胺，其中Het＝噻唑基且R4＝H。
式I化合物可通过反应方程式11中所概述的方法合成。
反应方程式11
如反应方程式11中所概述，式XX酸与式III胺在标准偶合条件下，且如反应方程式1与实施例中所述偶合，得到式XXI酰胺。式XXI酰胺与硫代乙酸钾在适当溶剂中反应，得到式XXII化合物。式XXII化合物与式XXIII甲烷磺酸酯的反应，然后在标准条件下氧化成砜，得到式I化合物。
式II中间体酸还可通过反应方程式12中的方法制备。
反应方程式12
如反应方程式12中所概述及实施例部分中所述，式XXIV胺与硫酸、亚硝酸钠及CuI的反应，然后与乙基黄原酸钾(potassium ethyl xanthate)在适当溶剂中，于适当温度下反应，得到中间体，使其与式V溴代酯反应，得到式VI硫基酸乙酯。式VI硫基酸乙酯可经由反应方程式II中所示的反应顺序，转化成其相应的式II酸。
合成实施例
通过下述实施例进一步理解制备本发明化合物的方式。
酸方法A：
2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸的合成
步骤1：2-环戊基硫基-2-甲基-丙酸乙酯的合成
通过修改下列参考文献所述进行制备：Brown等人J.Med.Chem.1999，42，3785-3788.。
向5g(48.7mmol)环戊基硫醇在乙醇(50mL)中的溶液中，添加2.7g(48.75mmol)KOH片，然后添加9.5g(48.7mmol)的α-溴代异丁酸乙酯。反应物加热回流2小时，然后冷却至室温。过滤分离固体(KBr)，并以乙醇(20mL)冲洗。减压浓缩滤液，使残留物溶于DCM(50mL)中。以饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤有机层。将含水洗液以DCM(10mL)反萃取(back-extracted)。合并的有机物质以盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，得到8.1g的2-环戊基硫基-2-甲基-丙酸乙酯。
产率：77％，ES-MS：m/z 217[M+H]。
根据所述方法，合成下列硫醚：
表V
步骤2：2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯的合成
通过修改下列参考文献所述进行制备：Aranapakam，V.等人J.Med.Chem.，2004，47，6255-6269。
向6g(27.7mmol)的2-环戊基硫基-2-甲基-丙酸乙酯在1，4-二
烷/水(4/1，100mL)中的溶液中，以数份添加51.2g(83mmol)单过硫酸钾三合盐(potassium monopersulfate triple salt)
将白色悬浮液于室温下搅拌3小时。过滤分离白色固体，并以1，4-二
烷(10mL)洗涤。减压浓缩滤液，除去有机溶剂。以DCM(3x 40mL)萃取所形成的水溶液。将合并的有机萃取液以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到5.4g 2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯。
产率：78％，ES-MS：m/z 249[M+H]。
根据所述方法，合成下列砜类：
表VI
步骤3：2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸的合成
通过修改下列参考文献所述进行制备：Troeger，Uhde.，J.Prakt.Chem.1899，59，320-349。
向5.4g(21.7mmol)的2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯在THF/水(4/1，60mL)中的溶液中，添加2.3g(56.6mmol)氢氧化锂单水合物。反应物于室温下搅拌18小时。将反应物进一步以水(20mL)稀释，然后以DCM(2x 15mL)洗涤。使碱性水层在冰浴中冷却，接着，以2M HCl水溶液酸化至pH 2。以2-丙醇/氯仿(1/4，100mL)萃取酸性水层。合并的有机萃液以盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到4.34g的2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸。
产率：92％，ES-MS：m/z 221[M+H]
根据所述方法，合成下列酸类：
表VII
酸方法B：
2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸的合成
步骤1：(四氢-吡喃-4-基)-甲醇的合成
在氮气氛下，于250mL LiAlH4(THF中的2.3M溶液，0.575mol)在THF(200mL)中的溶液中，滴加130mL(0.974mol)四氢-吡喃-4-羧酸甲酯在THF(900mL)中的溶液(注意：高度放热反应！)。以冰浴保持温度在40-45℃。添加完成时，将反应物在室温搅拌1.5小时。反应在冰浴中冷却，并添加水(22mL)、15％NaOH水溶液(21mL)及水(66mL)终止反应。使所形成的沉淀物经过
过滤除去，并用THF(300mL)冲洗。减压浓缩滤液，得到无色油状的102.5g(四氢-吡喃-4-基)-甲醇。
产率：91％；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.20-1.39(2H，m)，1.56-1.83(3H，m)，2.03(1H，宽s)，3.29-3.52(4H，m)，3.89-4.05(2H，m)。
步骤2：甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯的合成
通过修改下列参考文献所述进行制备：Radziszewski，J.G.等人J.Am.Chem.Soc.1993，115，8401。
向97g(810mmol)(四氢-吡喃-4-基)-甲醇在2-甲基四氢呋喃(190mL)中的溶液中，添加165mL的50％NaOH水溶液。在经搅拌的悬浮液中，滴加冷却的对-甲苯-磺酰氯(283g，1.46mol)在2-甲基四氢呋喃(280mL)中的溶液。反应物在30-35℃时搅拌18小时。将悬浮液倒入冰水(280mL)与HCl水溶液(37％，203mL)的混合物中。添加甲基环己烷(1.4L)与另外的冰水(0.2L)后，将反应混合物在冰浴中搅拌2小时。过滤分离所形成的结晶性沉淀物，并以甲基环己烷(0.5L)与水(0.5L)洗涤。40℃时减压干燥，得到216g甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯的白色晶体。
产率：99％，ES-MS：m/z 271[M+H]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.19-1.35(2H，m)，1.54-1.63(2H，m)，1.85-2.02(1H，m)，2.45(3H，s)，3.28-3.39(2H，m)，3.86(2H，d，J＝6.60Hz)，3.93(2H，dd，J＝11.37，4.52Hz)，7.35(2H，d，J＝9.29Hz)，7.78(2H，d，J＝8.31Hz)。
步骤3：硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基甲基)酯的合成
通过修改下列参考文献所述进行制备：Watson，R.J.等人Tetrahedron Lett.2002，43，683-685。
向224g(0.83mol)甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯在甲基异丁基酮(1.6L)中的溶液中，添加189g(1.66mol)硫代乙酸钾。将米黄色悬浮液在70℃时搅拌4.5小时。使反应混合物冷却至室温，并添加水(1.8L)。将有机层以10％K2CO3水溶液(1.8L)与水(1L)洗涤。使有机层经过
(20g)、活性炭(20g)及Na2SO4(20g)过滤，并减压浓缩。使残留油与甲基环己烷(200mL)及正-庚烷(250mL)共沸，得到138g黄橘色油状的硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基甲基)酯(注意：臭气！)。
产率：96％；ES-MS：m/z 175[M+H]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.23-1.40(2H，m)，1.59-1.78(3H，m)，2.33(3H，d，J＝4.16Hz)，2.82(2H，dd，J＝6.24，3.79Hz)，3.27-3.39(2H，m)，3.88-4.02(2H，m)。
步骤4：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸乙酯的合成
将90g(516mmol)硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基甲基)酯在甲苯(500mL)中的溶液，于冰浴中在氮气氛下冷却。添加乙醇钠的乙醇溶液(21％，231mL)，并将反应物搅拌50分钟。然后添加76mL(516mmol)的α-溴代异丁酸乙酯，且将反应物搅拌1小时。向反应混合物中，添加冰乙酸(8.9mL)与水(500mL)。分离有机层，并以水(500mL)洗涤。在三颈圆底烧瓶中，加入水(500mL)、
(477g，775mmol)及四丁基硫酸氢铵(5g，15mmol)，且添加有机层。将两相反应混合物在室温搅拌2天。过滤除去固体，并分离滤液层。将有机层以水(2x 500mL)洗涤。减压除去溶剂，并进一步与甲苯共沸，得到125g的2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸乙酯。
产率：87％；ES-MS：m/z 279[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm1.32(3H，t，J＝7.16Hz)，1.39-1.59(2H，m)，1.64(6H，s)，1.81-1.97(2H，m)，2.29-2.53(1H，m)，3.15(2H，d，J＝6.55Hz)，3.45(2H，dd，J＝1.83，0.30Hz)，3.88-4.03(2H，m)，4.26(2H，d，J＝7.16Hz)。
步骤5：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸的合成
通过修改方法A步骤3所述而制备。
向123g(0.44mol)的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸乙酯在THF(450mL)中的溶液中，添加663mL 2M氢氧化钠水溶液(1.33mol)。反应物于室温下搅拌1小时。在反应混合物中，添加TBME(1.25L)，并分离液层。使水层在冰浴中冷却，接着以37％HCl水溶液(123mL)酸化。过滤分离所形成的沉淀物，以水(200mL)洗涤，在50℃时减压干燥，得到101g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸的白色晶体。
产率：91％；ES-MS：m/z 251[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.45(2H，m)，1.49(6H，s)，1.70-1.79(2H，m)，2.13-2.28(1H，m)，3.24(2H，d，J＝6.60Hz)，3.28-3.38(2H，m)，3.76-3.85(2H，m)，13.65(1H，宽s)。
酸方法C：
2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸的合成
步骤1：2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯的合成
在室温，向α-溴代异丁酸乙酯(62g，0.32mol)在DMF(500mL)中的溶液中，添加硫代乙酸钾(72g，0.63mol)。反应物搅拌16小时，减压浓缩。将残留物以2M盐酸水溶液(500mL)稀释，并以乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。合并有机组分，以盐水(300mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶层析纯化，以庚烷/二氯甲烷洗脱，得到44g的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯。
产率：73％；m/z 191[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.18-1.30(3H，m)，1.57(6H，s)，2.27(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.16Hz)。
步骤2：2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯的合成
向5g(26.5mmol)的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯在乙醇(30mL)中的溶液中，添加5.7g(105mmol)甲醇钠，然后添加4g(26.5mmol)的1-溴-3-甲基丁烷。将反应物微波加热至120℃，保持0.5小时(功率：85W，升温时间：20分钟，保持时间：30分钟)。减压除去溶剂。使残留物溶于DCM(50mL)中，并以饱和NaHCO3水溶液(2x 20mL)洗涤。将水层以DCM(2x 50mL)反萃取。使合并的有机萃液以Na2SO4干燥，过滤，并使滤液减压浓缩。
残留物溶于1，4-二
烷/水(4/1，60mL)的混合物中，并添加29g(47.2mmol)将反应混合物于室温下搅拌18小时。过滤除去固体，且使滤液减压浓缩。粗品溶于DCM(50mL)中，并以饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，将水层以DCM(3x 50mL)反萃取。使合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到淡黄色油状的3.78g的2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯。
产率57％；ES-MS：m/z 251[M+H]。
根据该方法，合成下列酯类：
表VIII
步骤3：2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸的合成
通过修改方法A步骤3所述而制备。
向3.78g(15.09mol)的2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯在THF/水(4/1，50mL)中的溶液中，添加1.58g(37.74mmol)氢氧化锂单水合物。反应物于室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，并使残留物溶于DCM(20mL)中，并用水(50mL)萃取。使水层在冰浴中冷却，然后，以6M HCl水溶液酸化至pH 1。过滤分离所形成的沉淀物，在50℃时减压干燥，得到3.35g 2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸的白色晶固体。
产率：100％；ES-MS：m/z 221[M-H]。
根据该方法，合成下列酸类：
表IX
2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸的合成
步骤1：2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁基硫基)-丙酸乙酯的合成
向149g(785.4mmol)的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯(按方法C步骤1中所述而制备)在乙醇(1.2L，已于氮气氛下脱气1小时)中的溶液中，添加169.7g(105mmol)甲醇钠，然后添加150g(785.4mmol)的4-溴-1，1，1-三氟-丁烷的溶液。将反应物加热至85℃保持3天。减压除去溶剂。使残留物溶于DCM(1L)中，并以饱和NaHCO3水溶液(2x 1L)洗涤。有机层以Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到褐色油状的171g的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁基硫基)-丙酸乙酯。
产率：84％；ES-MS：m/z 259[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.29(3H，t，J＝7.17Hz)，1.51(6H，s)，1.76-1.86(2H，m)，2.12-2.27(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.17Hz)，4.18(2H，q，J＝7.17Hz)。
步骤2：2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯的合成
在室温，向220g(851.7mmol)的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁基硫基)-丙酸乙酯在1，4-二
烷/水(1/1，4L)中的溶液中，经0.5小时分批添加1047g(1703.4mmol)反应混合物于室温下搅拌18小时。过滤除去固体，并以1，4-二
烷(0.5L)冲洗。减压浓缩滤液，除去有机溶剂。以DCM(2x 1L)萃取含水残留物。将合并的有机萃液以饱和NaHCO3水溶液(2L)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到暗黄色油状的226g的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯。
产率92％；ES-MS：m/z 291[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.32(3H，t，J＝7.17Hz)，1.66(6H，s)，2.20(2H，quin，J＝7.59Hz)，2.28-2.41(2H，m)，3.34(2H，t，J＝7.48Hz)，4.27(2H，q，J＝7.17Hz)。
步骤3：2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸的合成
向170g(585.6mmol)的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯在THF(3.4L)中的溶液中，经0.5小时，分批添加225.4g(1756.8mmol)三甲基硅醇钾(potassium trimethylsilanolate)。反应物于室温下搅拌18小时。以2M HCl水溶液(2L)使反应混合物酸化至pH 2，并以DCM(2x 2L)萃取。使合并的有机萃液干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，得到143g 2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸的黄色固体。
产率：93％；ES-MS：m/z 261[M-H]。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.71(6H，s)，2.18-2.28(2H，m)，2.30-2.42(2H，m)，3.38(2H，t，J＝7.48Hz)，6.96(1H，宽s)。
酸方法D：
2-(苯并噻唑-6-磺酰基)-2-甲基-丙酸的合成
步骤1：1，3-苯并噻唑-6-亚磺酸钠盐的合成
通过修改下列参考文献所述而制备：Faucher，A.-M.等人J.Med.Chem.2004，47，19-21；Binsiti，C.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.2001，36，809-828；Field，L.；Clark，R.D.Org.Synth.1958，38，62-64。
向0.72g(8.56mmol)NaHCO3与1.08g(8.56mmol)Na2SO3(4.6mmol)在水(4.5mL)中的溶液中，添加1g(4.28mmol)的1，3-苯并噻唑-6-磺酰氯。反应物在80℃时加热2小时。减压除去溶剂。减压浓缩滤液，得到1，3-苯并噻唑-6-亚磺酸钠盐。
步骤2：2-(苯并噻唑-6-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
如通过修改下列参考文献所述而制备：Faucher，A.-M.等人J.Med.Chem.2004，47，19-21；Binsiti，C.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.2001，36，809-828；Field，L.；Clark，R.D.Org.Synth.1958，38，62-64；Troeger；Uhde；J.Prakt.Chem.1899，59，320-349。
使粗品1，3-苯并噻唑-6-亚磺酸钠盐(1.1g，4.97mmol)悬浮于DMF(15mL)中。添加吡啶(0.33mL)与α-溴代异丁酸乙酯(0.61mL)。反应物在50℃及氮气氛下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并以2M HCl水溶液(20mL)洗涤。将酸性水层以乙酸乙酯(2x 20mL)反萃取。以盐水(20mL)洗涤合并的有机萃液，Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩，然后进行残留物柱层析(硅胶，洗脱剂DCM，30-40％乙酸乙酯)，得到0.85g的2-(苯并噻唑-6-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。
产率：66％，ES-MS：m/z 314[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm1.19(3H，t，J＝7.16Hz)，1.67(6H，s)，4.15(2H，q，J＝7.13Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.68，1.79Hz)，8.28(1H，d，J＝8.68Hz)，8.54(1H，d，J＝1.48Hz)，9.26(1H，s)。
步骤3：2-(苯并噻唑-6-磺酰基)-2-甲基-丙酸的合成
2-(苯并噻唑-6-磺酰基)-2-甲基-丙酸通常按方法A步骤3中所述而制备：
向778mg(2.48mmol)的2-(苯并噻唑-6-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯在THF/水(1/1，24mL)中的溶液中，添加208mg(4.97mmol)氢氧化锂单水合物。将反应物于室温下搅拌5小时。减压除去有机溶剂。将碱性水层以乙醚(10mL)洗涤，接着在冰浴中冷却，并以6M HCl水溶液酸化至pH 2。将酸性水层以乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。使合并的有机萃液以Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到686mg的2-(苯并噻唑-6-磺酰基)-2-甲基-丙酸，为淡黄色固体。
产率：66％；ES-MS：m/z 569[2M-H]；1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 1.51(6H，s)，7.91(1H，dd，J＝8.68，1.98Hz)，8.30(1H，d，J＝8.68Hz)，8.79(1H，d，J＝1.83Hz)，9.70(1H，s)。
酸方法E：
2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酸的合成
步骤1：2-(四氢-吡喃-4-基)-乙醇的合成
在氮气氛下，向0.55g LiAlH4(13.9mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中，滴加2g(13.9mmol)(四氢-吡喃-4-基)-乙酸在THF(10mL)中的溶液(注意：高度放热反应！)。添加完成时，将反应物于室温下搅拌18小时。使反应物在冰浴中冷却，并通过添加1M NH4Cl(2mL)水溶液终止反应。将所形成的沉淀物经过
过滤而除去，并用乙酸乙酯(3x 100mL)冲洗。滤液以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状的1.63g的2-(四氢-吡喃-4-基)-乙醇。
产率：90％；ES-MS m/z 131[M+H]。
根据所述方法，合成下列醇类：
表X
§此中间体用于方法F步骤2中。
步骤2：甲苯-4-磺酸2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酯的合成
甲苯-4-磺酸2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酯一般通过修改方法B步骤2而制备。
向1.63g(12.5mmol)的2-(四氢-吡喃-4-基)-乙醇在吡啶(15mL)中的溶液中，添加3.58g(18.8mmol)对-甲苯磺酰氯。反应物于室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物。使残留物溶于2M HCl水溶液(20mL)中，并以乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机萃液以Na2SO4干燥，过滤，除去溶剂，得到1.9g甲苯-4-磺酸2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酯，为灰白色晶体。
产率：53％；ES-MS：m/z 285[M+H]。
根据该方法，合成下列甲苯-4-磺酸酯类，其中应注意下述修正：对于甲苯-4-磺酸3，3，3-三氟-丙酯：使3，3，3-三氟-丙-醇(10mmol)与对-甲苯磺酰氯(1.2当量)，在DCM(10mL)中，于N，N-二甲氨基吡啶(0.1当量)与三乙胺(2当量)存在下反应。反应物搅拌3天，然后倒入水中，并以DCM萃取。将合并的有机物质以1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，接着以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。
表XI
步骤3：2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基硫基]-丙酸乙酯的合成
向1.9g(6.7mmol)甲苯-4-磺酸2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酯在乙醇(20mL)中的溶液中，添加1.4g(26.8mmol)甲醇钠，然后添加1.27g(6.7mmol)的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯。反应混合物在微波中于130℃加热0.5小时。减压除去溶剂。使残留物于饱和NaHCO3水溶液(25mL)与DCM(25mL)之间分层。分离液层，并以DCM(2x 25mL)萃取水相。使合并的有机萃液以Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到1.9g的2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基硫基]-丙酸乙酯。
产率：100％；ES-MS：m/z 261[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm1.15-1.38(5H，m)，1.42-1.70(12H，m)，2.59-2.71(1H，m)，3.37(2H，td，J＝11.73，1.98Hz)，3.95(2H，ddd，J＝11.04，3.88，0.91Hz)，4.18(2H，q，J＝7.16Hz)。
表XII
a)反应在密封管中，于120℃在油浴中进行。
步骤4：2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酸乙酯的合成于三颈圆底烧瓶中，加入1.9g(7.3mmol)2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基硫基]-丙酸乙酯，并溶于1，4-二
烷/水(4/1，40mL)中。一次性添加
(9g，14.6mmol)。将两相反应混合物于室温下搅拌2小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。残留物以饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到1.34g 2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酸乙酯。
产率：63％；ES-MS：m/z 293[M+H]，315[M+Na]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.28-1.45(5H，m)，1.59-1.71(9H，m)，1.79-1.95(2H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.38(2H，td，J＝11.76，1.90Hz)，3.93-4.04(2H，m)，4.27(2H，q，J＝7.06Hz)。
表XIII
步骤5：2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酸的合成
向1.34g(4.6mmol)的2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酸乙酯在THF(40mL)中的溶液中，添加1.17g(9.2mmol)三甲基硅醇钾。反应物于室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。使残留物于DCM(50mL)与1M HCl水溶液(10mL)之间分层。以DCM(2x 50mL)萃取水层。合并的有机萃液以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到1.02g的2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酸。
产率：84％，ES-MS：m/z 263[M-H]。
根据该方法，合成下列丙酸类，其中应注意下述修正：使用氢氧化锂单水合物(按方法C步骤3中所述)代替三甲基硅醇钾合成2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酸。
表XIV
酸方法F：
2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸的合成
步骤1：四氢吡喃-4-醇的合成
在氮气氛下，向75g(0.75mol)四氢吡喃-4-酮在THF(150mL)中的溶液中，添加28.4g(0.75mol)LiAlH4在THF(600mL)中的悬浮液，藉助于冰浴，保持温度低于30℃。然后，使反应物温热至室温，并搅拌5小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液终止反应，直到起泡停止。通过
过滤除去所形成的沉淀物，THF(150mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到淡黄色油状的71.1g四氢吡喃-4-醇。
产率：92％，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.54(2H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.11(1H，宽s)，3.38-3.47(2H，m)，3.83(1H，tt，J＝9.10，4.38Hz)，3.94(2H，dt，J＝11.88，4.15Hz)。
步骤2：甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基酯的合成
在10℃时，向133g(1.31mol)四氢吡喃-4-醇在吡啶(1.5L)中的溶液中，分批添加373g(1.95mol)对-甲苯磺酰氯。添加完成后，使反应物温热至室温，并搅拌18小时。将反应物倾倒在HCl水溶液/冰的经搅拌混合物上。藉过滤分离所形成的沉淀物，且溶于DCM(1L)中。将有机层以1M HCl水溶液(1L)，接着以饱和NaHCO3水溶液(1L)洗涤，然后以Na2SO4干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到橘色油状的300g甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基酯。
产率：90％，ES-MS：m/z：257[M+H]，279[M+Na]。
根据该方法，合成下列酯类：
表XV
*[α]25 578-12.36(3，CCl4)(文献[α]25 578-10.9(2-4，CCl4)，Allen等人J.Org.Chem，2003，48，4527-4530)
§其相应的起始物质(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲醇按方法E步骤1中所述合成。
#3-四氢呋喃羧酸根据WO2007/068739(Glaxo Group Ltd.)拆分，得到(3S)-四氢-3-呋喃基甲醇与(3R)-四氢-3-呋喃基甲醇，其用作相应的起始物质。
步骤3：硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基)酯的合成
在室温，向300g(1.175mol)甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基酯在DMF(3L)中的溶液中，添加268g(2.35mol)硫代乙酸钾，然后添加催化量的NaI(0.12g，10mol％)。添加完成后，将反应物加热至50℃保持20小时。使反应混合物于TBME(3L)与水(3L)之间分层，将水层以TBME(2L)萃取，接着以NaCl饱和，且再次以TBME(2x 2L)萃取。使合并的有机萃液以Na2SO4干燥，过滤，在减压除去溶剂，得到153g硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基)酯。
产率：81％；ES-MS：m/z 161[M+H]。
根据该方法，合成下列酯类：
表XVI
步骤4：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基硫基)-丙酸乙酯的合成
使153g(0.96mol)硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基)酯在乙醇(3.5L)中的溶液以氮气脱气超过0.5小时，并添加125g(2.23mol)KOH。然后经0.5小时添加250mL(1.68mol)的α-溴代异丁酸乙酯在EtOH(1L)中的溶液，在此期间，温度增加至40℃。反应物在室温及氮气氛下搅拌18小时。过滤反应混合物，将固体以乙醇(0.5L)洗涤，减压浓缩滤液。将粗品干装填至在硅胶上，且通过干燥-快速柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：正庚烷，2-10％乙酸乙酯)，得到橘褐色状的158g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基硫基)-丙酸乙酯。
产率：71％；ES-MS：m/z 233[M+H]。
根据该方法，合成下列酯类，其中应注意下述修正：对于1-(四氢-吡喃-4-基硫基)-环丁烷羧酸乙酯：使用1-溴代环丁烷羧酸乙酯代替α-溴代异丁酸乙酯，产物直接用于下一步骤无需进一步纯化。
表XVII
步骤5：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸乙酯的合成
向158g(0.68mol)的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基硫基)-丙酸乙酯在1，4-二
烷/水(4/1，1.6L)中的溶液中，经50分钟，内分批添加835g(1.35mol)
将反应混合物于室温下搅拌18小时。过滤除去固体，以1，4-二
烷(1L)洗涤。减压下浓缩合并的滤液。残留物溶于乙酸乙酯(1.5L)中，以水(1L)洗涤。Na2SO4干燥有机层，过滤，减压除去溶剂，得到166g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸乙酯，为黄色油。
产率：92％，ES-MS：m/z 265[M+H]，287[M+Na]。
根据该方法，合成下列酯类：
表XVIII
步骤6：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸的合成
向166g(0.63mol)的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸乙酯在THF/水(4/1，1.66L)中的溶液中，经20分钟，分批添加50.5g(1.26mol)NaOH片。将反应物在室温搅拌2.5天。减压除去有机溶剂，并将含水残留物以水(2L)稀释，并用DCM(2L)洗涤。以浓HCl使水层酸化至pH 1-2，然后以DCM(3x 2L)萃取。使酸性水溶液进一步以NaCl饱和，并再次以DCM(6x2L)萃取。减压浓缩合并的有机萃液，得到123g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸的白色固体。
产率：83％，ES-MS：m/z 235[M-H]。
根据该方法，合成下列酸类，其中应注意下述修正：对于1-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-环丁烷羧酸与2-[(2R)-丁烷-2-磺酰基]-2-甲基丙酸，使用氢氧化锂单水合物代替NaOH片。
表XIX
替代性酸方法F：
2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸的合成
步骤1：甲烷磺酸四氢吡喃-4-基酯的合成
使10kg四氢吡喃-4-醇溶于50L甲苯与10.4kg三乙胺的混合物中。添加100mL甲苯中的11.55kg甲烷磺酰氯，同时，通过冷却保持内部温度低于20℃，并将加液漏斗以50mL甲苯冲洗。持续搅拌一小时。过滤沉淀物，滤饼以每次20L甲苯洗涤两次。真空蒸发浓缩滤液(蒸馏出60L)，添加晶种与50L甲基环己烷。使悬浮液冷却至2℃。1小时后，过滤分离产物，以30L甲基环己烷洗涤，30℃时干燥。获得16.6kg白色固体产物。
产率：94％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.73(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，3.19(3H，s)，3.42-3.49(2H，m)，3.77-3.83(2H，m)，4.80-4.88(1H，m)。
步骤2：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸的合成
使30g甲烷磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯溶于270mL经脱气的乙醇中。添加19.96g硫代乙酸钾，并将反应混合物在77℃时搅拌12-18小时。冷却至20℃时，过滤沉淀物，并用90mL经脱气乙醇冲洗两次。将6.66g氢氧化钠溶液(50％)添加至滤液中，并以15mL水冲洗加液漏斗。将反应混合物于25℃时搅拌1小时。将32.47g的2-溴-2-甲基-丙酸乙酯添加至混合物中，并用30mL乙醇冲洗加液漏斗。25℃时持续搅拌1小时。然后将450mL溶剂通过真空蒸发除去。添加240mL甲苯，蒸馏出120mL溶剂。添加90mL水，并分离液相。在有机层中，随后添加90mL水、2.75g钨酸钠二水合物及2.83g四丁基硫酸氢铵。将反应混合物加热至85℃，并经1小时添加80.88g过氧化氢溶液(35％)。将加液漏斗以30mL水冲洗。于85℃时持续搅拌1小时。过滤反应混合物，分离液相。接着将有机相用已溶于114mL水中的12.66g偏亚硫酸氢钠洗涤，并再次以126mL水洗涤。将19.98g氢氧化钠溶液(50％)添加至有机层中，并用45mL水冲洗加液漏斗。使反应混合物温热至50℃保持1小时。分离液相。使水相冷却至5℃，并用27.07g HCl(37％)酸化。在5℃时持续搅拌1小时。过滤沉淀物，以37.5mL水冲洗，并在50℃时干燥。获得14.03g白色固体产物。
产率：35％。ES-MS：m/z 237[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.53(6H，s)，1.62-1.75(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，3.39(2H，dt，3JH，H＝2.1Hz，3JH，H＝11.7Hz)，3.88-3.98(3H，m)，13.63(1H.s)。
酸方法G：
2-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸的合成
步骤1：2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯的合成
在室温，向62g(0.32mol)的α-溴代异丁酸乙酯在DMF(500mL)中的溶液中，添加72g(0.63mol)硫代乙酸钾。将反应物搅拌16小时，然后减压浓缩。将残留物以2M盐酸水溶液(500mL)稀释，并以乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。合并有机组份，盐水(300mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂庚烷，DCM)，得到44g的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯。
产率：73％；ES-MS：m/z 191[M+H]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.27(3H，t，J＝7.09Hz)，1.58(6H，s)，2.28(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.09Hz)。
步骤2：2-(氮杂环丁烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
在10℃时，使氯气通过5g(26mmol)的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯在DCM(50mL)与水(50mL)中的两相混合物起泡，历经10分钟。此后，分离有机相，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。使粗品亚磺酰氯再溶于DCM(50mL)中，并加入N，N-二异丙基乙胺(4.58mL，26mmol)与氮杂环丁烷(1.5g，26mmol)。反应物于室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂庚烷，乙酸乙酯)，得到4.62g的2-(氮杂环丁烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。
产率：80％，ES-MS：m/z 220[M+H]。
根据该方法，合成下列酯类：
表XX
步骤3：2-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
在室温，向4.62g(21mmol)的2-(氮杂环丁烷-1-亚磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯在DCM(100mL)中的溶液中，添加5.46g(32mmol)间-氯过氧苯甲酸。将反应物搅拌1小时，然后加入Ambersep 900-OH树脂(2.9g)。使悬浮液振荡2小时，接着过滤。减压浓缩滤液。使残留物溶于DCM(50mL)中，并以饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤。减压除去溶剂，得到橘色油状的5g的2-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯，其直接用于下一步骤无需进一步纯化。
产率100％，ES-MS：m/z 236[M+H]。
根据该方法，合成下列磺酰胺类：
表XXI
步骤4：2-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸的合成
在室温，向5g(21mmol)的2-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯在THF(200mL)中的溶液中，添加8.2g(64mmol)三甲基硅醇钾。将反应物搅拌1小时。以1M HCl水溶液(50mL)稀释混合物，并以DCM(250mL)萃取。有机相以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到4.1g的2-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-2-甲基-丙酸，为白色固体。
产率：94％，ES-MS：m/z 208[M+H]。
根据该方法，合成下列酸类：
表XXII
酸方法H：
2-(2，3-二氟-苯基硫基)-2-甲基-丙酸的合成
步骤1：2-(2，3-二氟-苯基硫基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
通过修改下列参考文献所述而制备：Katz等人J.Org.Chem.1954，19，711-715；Zhang et al.J.Am.Chem.Soc.1997，119，1676-1681。
在0℃时，向5g(38.7mmol)的2，3-二氟苯胺在乙酸(37mL)中的溶液中，添加9mL硫酸，并使混合物冷却至0℃。经15分钟，滴加3.47g(50.35mmol)亚硝酸钠在水(23mL)中的溶液，同时，保持温度低于10℃。将所形成的溶液在0℃时搅拌1小时，然后添加0.75g(11.6mmol)尿素，并将混合物在0℃时搅拌5分钟。接着分批添加7.36g(38.7mmol)的CuI，并将反应混合物再搅拌20分钟。然后在0℃时，将此混合物添加至22.31g(139.4mmol)乙基黄原酸钾在水(40mL)中的溶液中，且将所形成的混合物加热至80℃保持2小时。冷却至0℃后，过滤除去所形成的固体，DCM洗涤。合并滤液与DCM洗液，并以DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃液以饱和NaHCO3水溶液(2x 100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。
使所形成的褐色油溶于乙醇(140mL)中，在氮气氛下脱气20分钟，并添加6.51g(116.2mmol)氢氧化钾。将反应物加热至80℃，保持1小时，然后添加17mL(116.2mmol)的α-溴代异丁酸乙酯。将混合物在80℃时搅拌3小时，然后使其冷却至室温，并搅拌18小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂庚烷，20-100％DCM)，得到1.64g的2-(2，3-二氟-苯基硫基)-2-甲基-丙酸乙酯。
产率：16％，ES-MS：m/z 261[M+H]。
根据该方法，合成下列硫醚。
表XXIII
步骤2：2-(2，3-二氟-苯基硫基)-2-甲基-丙酸的合成
在室温，向1.64g(6.31mmol)的2-(2，3-二氟-苯基硫基)-2-甲基-丙酸乙酯在THF(165mL)中的溶液中，添加1.62g(12.6mmol)三甲基硅醇钾。将反应物于室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，并使残留物于水与乙醚之间分层。分离碱性水层，使用1M HCl水溶液酸化至pH 1，并用DCM(3x 100mL)萃取。有机相以MgSO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到1.32g的2-(2，3-二氟-苯基硫基)-2-甲基-丙酸，为淡黄色固体。
产率：90％，ES-MS：m/z 231[M-H]。
根据该方法，合成下列酸类：
表XXIV
酸方法I：
2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸的合成
步骤1：4-溴-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃时，于5g(0.02mol)的4-溴代哌啶氢溴酸盐在DCM(35mL)中的悬浮液中，滴加7.09mL(0.04mol)的N，N-二异丙基乙胺。将反应混合物搅拌30分钟，然后将6.67g(0.31mol)焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl bicarbonate)在DCM(35mL)中的溶液滴加至反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌18小时，接着以1M HCl水溶液(2x 30mL)与盐水(30mL)洗涤。有机层以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到6.9g的黄色油状的4-溴-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
产率定量；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.46(9H，s)，1.79-2.00(2H，m)，2.00-2.16(2H，m)，3.31(2H，ddd，J＝13.67，7.73，3.73Hz)，3.68(2H，ddd，J＝13.55，6.85，3.65Hz)，4.34(1H，tt，J＝7.69，3.81Hz)。
步骤2：4-乙酰基硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温，向6.9g(0.02mol)的4-溴-哌啶-1-羧酸叔丁酯在DMF(18mL)中的溶液中，添加5.25g(0.012mmol)硫代乙酸钾，然后添加催化量的NaI(0.35g，10mol％)。添加完成后，反应物加热至50℃保持20小时。使反应混合物于乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分层。有机层以Na2SO4干燥，过滤，及在减压下除去溶剂，得到5.41g褐色油状的4-乙酰基硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
产率：81％；ES-MS：m/z 245[M+H-CH3]，160[M+H-C5H9O2]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.37-1.64(11H，m)，1.78-1.99(2H，m)，2.25-2.35(3H，m)，3.06(2H，ddd，J＝13.63，10.43，3.05Hz)，3.61(1H，tt，J＝10.28，4.04Hz)，3.76-3.96(2H，m)。
步骤3：4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基硫基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
使5.41g(0.02mmol)的4-乙酰基硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇(50mL)中的溶液以氮脱气超过0.5小时，并添加2.34g(0.04mol)KOH，然后添加8.14g(0.04mol)α-溴代异丁酸乙酯。将反应物在室温及氮气氛下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物。使残留物于DCM(100mL)与水(100mL)之间分层。将有机层以水(50mL)、盐水(250mL)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，并通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂庚烷，50％乙酸乙酯)，得到褐色油状的6.05g的4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基硫基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
产率：87％；ES-MS：m/z 354[M+Na]，232[[M+H-C5H9O2]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.25-1.35(3H，m)，1.46(9H，s)，1.48-1.53(2H，m)，1.55(6H，s)，1.88(2H，dd，J＝13.31，3.47Hz)，2.94-3.04(3H，m)，3.81-3.92(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.10Hz)。
步骤4：2-甲基-2-(哌啶-4-基硫基)-丙酸乙酯的合成
6.05g(18.3mmol)的4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基硫基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的脱保护是通过以4M HCl水溶液(9.13mL)，在1，4-二
烷(40mL)中，在室温处理18小时而完成的。使反应混合物浓缩，得到褐色油状的4.47g的2-甲基-2-(哌啶-4-基硫基)-丙酸乙酯，为其盐酸盐。
产率：92％；ES-MS：m/z 232[M+H]1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.21(3H，t，J＝7.13Hz)，1.45(6H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.17(2H，ddd，J＝10.78，7.31，3.66Hz)，2.96-3.05(2H，m)，3.07-3.15(1H，m)，3.18-3.30(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.12Hz)，9.44(1H，宽s)，9.54(1H，宽s)。
步骤5：2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基硫基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
向4.47g(16.74mmol)的2-甲基-2-(哌啶-4-基硫基)-丙酸乙酯盐酸盐在无水THF(30mL)中的溶液中，添加13.45mL(77.36mmol)的N，N-二异丙基乙胺，然后添加2.98mL(38.58mmol)甲烷磺酰氯。将反应混合物加热至60℃，保持2天。减压浓缩混合物，并使残留物于饱和NaHCO3水溶液(75mL)与乙酸乙酯(75mL)之间分层。将碱性水层以乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。分离合并的有机层，并用盐水(50mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，并使残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，30％乙酸乙酯)，得到2.17g的2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基硫基)-2-甲基-丙酸乙酯的褐色固体。
产率：42％，ES-MS：m/z 310[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.22(3H，t，J＝7.11Hz)，1.47(6H，s)，1.59-1.69(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.70(3H，s)，2.90-2.99(3H，m)，3.39-3.47(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.12Hz)。
步骤6：2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
向搅拌的2.17g(7.02mmol)2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基硫基)-2-甲基-丙酸乙酯在乙酸(20mL)中的溶液中，添加2.39mL(35.1mmol)50％过氧化氢溶液水溶液。将反应物在80℃时搅拌1.5小时。冷却后，减压浓缩反应混合物，得到2.91g 2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯的白色固体，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：定量；ES-MS：m/z 342[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm1.36(3H，t，J＝7.14Hz)，1.70(6H，s)，2.06-2.27(4H，m)，2.83(3H，s)，2.93-3.06(2H，m)，3.75-3.89(3H，m)，4.29(2H，q，J＝7.13Hz)。
步骤7：2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸的合成
向2.91g(8.53mmol)的2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯在THF/水(1/1，60mL)中的悬浮液中，添加2.56g(34.13mmol)氢氧化锂单水合物。将反应物于室温下搅拌3天，然后减压浓缩。使残留物于盐水(20mL)与DCM(20mL)之间分层。以2M HCl水溶液使水层进一步酸化至pH 1，并以DCM萃取。使合并的有机萃液减压浓缩，得到1.68g的2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
产率63％，ES-MS：314[M+H]；1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.66(6H，s)，1.86-1.97(2H，m)，2.24(2H，dd，J＝13.64，2.54Hz)，2.87(3H，s)，2.92(2H，td，J＝12.00，2.59Hz)，3.81(2H，dt，J＝12.45，3.13Hz)，3.94(1H，tt，J＝11.41，3.79Hz)。
酸方法J：
2-甲基-2-{[(2S)-环氧己烷(oxan)-2-基甲基]硫基}丙酸的合成
步骤1：四氢-吡喃-2-羧酸的合成
四氢-吡喃-2-羧酸的合成公开于Buckmelter，A.等人J.Am.Chem Soc.2000，122，9386-9390中。
使四氢吡喃-2-甲醇(15.63g，135mmol)在DCM(280mL)中的溶液冷却至0℃。添加TEMPO(0.25g，1.59mmol)，然后添加Aliquat 336(2.8g，6.93mmol)与0.5M KBr水溶液(27mL，13.5mmol)。在激烈搅拌下，滴加NaOCl/水(pH 8.6，960mL)与NaHCO3(57.6g)的溶液。使反应物温热至室温，并搅拌18小时。添加氢氧化钠(15g)，且将反应混合物以DCM(2x 100mL)洗涤。以浓HCl水溶液(150mL)使碱性水层小心地酸化，接着以乙酸乙酯(8x 250mL)萃取。使合并的有机萃液干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到淡黄色油，减压蒸馏纯化(bp 144-146℃，25Torr)，得到6.74g四氢-吡喃-2-羧酸。
产率：35％；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.45-1.77(4H，m)，1.79-2.19(2H，m)，3.44-3.67(1H，m)，3.93-4.18(2H，m)，9.62(1H，宽s)。
步骤2：四氢-吡喃-2-甲酰氯的合成
向四氢-吡喃-2-羧酸(6.94g，47.96mmol)在DCM(200mL)中的溶液中，添加在DCM(50mL)与DMF(3滴)中作为溶液的草酰氯(4.81mL，56.83mmol)。将反应物于室温下搅拌18小时，然后减压浓缩，得到7.1g四氢-吡喃-2-甲酰氯，将其用于下一步骤。
产率：99％；bp 58℃，1mm Hg；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.49-1.98(5H，m)，2.02-2.19(1H，m)，3.46-3.66(1H，m)，3.96-4.12(1H，m)，4.24(1H，dd，J＝9.14，3.20Hz)。
步骤3：(4S)-4-苄基-3-{[(2S)-环氧己烷-2-基]羰基}-1，3-
唑烷-2-酮的合成
在-78℃，向搅拌的(4S)-4-苄基-1，3-
唑烷-2-酮(9.31g，52.56mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中，经25分钟，添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，21.05mL，52.56mmol)。然后，滴加四氢-吡喃-2-甲酰氯(7.1g，47.78mmol)在无水THF(12mL)中的溶液。将反应物在-70℃时搅拌0.5小时，接着使其温热至室温，并搅拌2小时。添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)，且减压浓缩反应混合物。使残留物于乙酸乙酯(200mL)与水(50mL)之间分层。分离有机层，以饱和NaHCO3水溶液(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。减压浓缩滤液，并将非对映异构体的混合物通过多次管柱层析分离(硅胶，洗脱剂：甲苯，0-20％TBME)，得到3.81g的(4S)-4-苄基-3-{[(2S)-环氧己烷-2-基]羰基}-1，3-唑烷-2-酮(78％，产率：22％；ES-MS：m/z 290[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.46-1.72(4H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.71(1H，dd，J＝13.43，9.77Hz)，3.30(1H，dd，J＝13.43，3.05Hz)，3.54(1H，td，J＝11.52，2.14Hz)，4.06-4.19(3H，m)，4.60(1H，m，J＝9.88，6.75，3.28，3.28Hz)，4.97(1H，dd，J＝10.60，1.91Hz)，7.12-7.30(5H，m))，与1.65g的(4S)-4-苄基-3-{[(2R)-环氧己烷-2-基]羰基}-1，3-唑烷-2-酮(93％，产率：11％；ES-MS：m/z 290[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.54-1.80(4H，m)，1.90-2.06(2H，m)，2.83(1H，dd，J＝13.58，9.16Hz)，3.24(1H，dd，J＝13.50，3.28Hz)，3.53-3.61(1H，m)，4.11-4.17(1H，m)，4.19-4.24(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.71-4.78(1H，m)，4.96(1H，dd，J＝10.60，2.06Hz)，7.16-7.37(5H，m))。
步骤4：(2S)-环氧己烷-2-基甲醇的合成
在0℃时，向搅拌的(4S)-4-苄基-3-{[(2S)-环氧己烷-2-基]羰基}-1，3-
唑烷-2-酮(85％，6.26g，18.39mmol)与水(0.36mL，20.23mmol)在乙醚(600mL)中的溶液中，滴加硼氢化锂溶液(2M，在THF中，10.11mL，20.23mmol)。将反应混合物在0℃时搅拌0.5小时，然后温热至室温，并搅拌18小时。通过滴加2M NaOH水溶液(10.1mL，20.23mmol)终止反应，且激烈搅拌20分钟。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤。减压浓缩滤液，并使残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，0-50％乙酸乙酯)，得到2.18g的(2S)-环氧己烷-2-基甲醇。
产率：97％，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.30-1.39(1H，m)，1.45-1.74(4H，m)，1.82-1.92(1H，m)，2.08-2.20(1H，m)，3.38-3.62(4H，m)，4.02(1H，dd，J＝11.44，1.98Hz)*[α]25 578+19.2(1，水)。
根据上述方法，(2R)-环氧己烷-2-基甲醇合成自(4S)-4-苄基-3-{[(2R)-环氧己烷-2-基]羰基}-1，3-
唑烷-2-酮。产率：92％，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.14-1.33(1H，m)，1.36-1.59(4H，m)，1.71-1.85(1H，m)，1.96(1H，宽峰)，3.29-3.54(4H，m)，3.88-3.99(1H，m)。
步骤5：4-甲基苯-1-磺酸(2S)-环氧己烷-2-基甲酯的合成
在10℃时，向2.18g(18.75mmol)的(2S)-环氧己烷-2-基甲醇在吡啶(25mL)中的溶液中，分批添加7.15g(37.5mmol)对-甲苯磺酰氯。添加完成后，使反应物温热至室温，并搅拌18小时。将反应物倾倒在6M HCl水溶液/冰的经搅拌混合物上。以DCM(3x 25mL)萃取混合物。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到3.91g的4-甲基苯-1-磺酸(2S)-环氧己烷-2-基甲酯。
产率：76％，ES-MS：m/z：293[M+Na]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.21-1.32(1H，m)，1.41-1.60(4H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.45(3H，s)，3.37(1H，td，J＝11.41，2.82Hz)，3.48-3.58(1H，m)，3.89-3.98(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.09Hz)，7.80(2H，d，J＝8.24Hz)。
根据上述方，4-甲基苯-1-磺酸(2R)-环氧己烷-2-基甲酯合成自(2R)-环氧己烷-2-基甲醇。产率：57％；m/z 293[M+Na]，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.19-1.34(1H，m)，1.40-1.63(4H，m)，1.79-1.91(1H，m)，2.47(3H，s)，3.39(1H，td，J＝11.41，2.82Hz)，3.50-3.62(1H，m)，3.89-4.02(3H，m)，7.36(2H，d，J＝8.39Hz)，7.82(2H，d，J＝8.24Hz)。
步骤6：1-{[(2S)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}乙-1-酮的合成
在室温，向3.90g(14.41mmol)的4-甲基苯-1-磺酸(2S)-环氧己烷-2-基甲酯在DMF(40mL)中的溶液中，添加3.29g(28.83mmol)硫代乙酸钾。添加完成后，将反应物于室温下搅拌18小时，然后加热至50℃再保持20小时。将反应混合物以乙酸乙酯(250mL)稀释，并以饱和NaHCO3水溶液(2x 100mL)与水(2x 100mL)洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到2.79g的1-{[(2S)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}乙-1-酮。
产率：93％；ES-MS：m/z 175[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.17-1.36(2H，m)，1.42-1.59(2H，m)，1.63-1.72(1H，m)，1.79-1.88(1H，m)，2.34(3H，s)，2.84-2.93(1H，m)，3.10(1H，dd，J＝13.73，4.27Hz)，3.30-3.47(2H，m)，3.98(1H，dt，J＝11.41，2.08Hz)。
根据上述方法，1-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}乙-1-酮合成自4-甲基苯-1-磺酸(2R)-环氧己烷-2-基甲酯。产率：91％；m/z 175[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.14-1.41(2H，m)，1.42-1.66(3H，m)，1.66-1.77(1H，m)，1.79-1.95(1H，m)，2.31-2.42(3H，m)，2.82-2.95(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝13.73，4.27Hz)，3.36-3.51(1H，m)，4.00(1H，dt，J＝11.44，2.14Hz)。
步骤7：2-甲基-2-{[(2S)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酸乙酯的合成
使2.79g(13.45mmol)的1-{[(2S)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}乙-1-酮在乙醇(60mL)中的溶液以氮气脱气超过0.5小时，并添加1.51g(26.91mmol)KOH。然后慢慢地添加3.99mL(26.91mmol)的α-溴代异丁酸乙酯。将反应物在室温及氮气氛下搅拌18小时。过滤反应混合物，固体以乙醇冲洗，减压浓缩滤液。使粗品通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：正-庚烷，0-20％乙酸乙酯)，得到2.68g的2-甲基-2-{[(2S)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酸乙酯(纯度90％)。
产率：72％；ES-MS：m/z 247[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.23-1.36(5H，m)，1.45-1.59(8H，m)，1.68(1H，d，J＝13.12Hz)，1.83(1H，d，J＝10.99Hz)，2.62-2.71(1H，m)，2.72-2.80(1H，m)，3.25-3.47(2H，m)，3.95-4.03(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.12Hz)。
根据上述方法，2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酸乙酯合成自1-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}乙-1-酮。产率：49％；m/z 247[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.26-1.37(4H，m)，1.43-1.63(9H，m)，1.70(1H，d，J＝13.12Hz)，1.81-1.90(1H，m)，2.64-2.71(1H，m)，2.74-2.81(1H，m)，3.36-3.47(2H，m)，4.00(1H，dt，J＝11.29，2.06Hz)，4.19(2H，q，J＝7.07Hz)。
步骤8：2-甲基-2-{[(2S)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酸的合成
向2.17g(6.18mmol)的2-甲基-2-{[(2S)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酸乙酯(70％)在THF/水(1/1，40mL)中的溶液中，添加1.39g(18.52mmol)氢氧化锂单水合物。反应物于室温下搅拌2天，然后减压浓缩，除去有机溶剂。将含水残留物以乙醚(200mL)洗涤，接着以6N HCl水溶液酸化，并以乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。使合并的有机萃液干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到2.07g 2-甲基-2-{[(2S)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酸(58重量％，通过NMR，残留溶剂)。
产率：89％，ES-MS：m/z 219[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.29-1.42(1H，m)，1.45-1.61(9H，m)，1.65-1.73(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.71-2.75(1H，m)，2.78-2.84(1H，m)，3.37-3.49(2H，m)，4.00(1H，dt，J＝11.41，2.16Hz)。
根据上述方法，2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酸合成自2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酸乙酯。产率：54％，m/z 219[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.22-1.33(1H，m)，1.34-1.55(9H，m)，1.56-1.68(1H，m)，1.73-1.85(1H，m)，2.57-2.78(2H，m)，3.31-3.43(2H，m)，3.93(1H，dt，J＝11.29，2.21Hz)，9.59(1H，宽s)。
胺方法A：
2-(5-氨基-异
唑-3-基)-2-甲基-丙-1-醇的合成
步骤1：5-羟基-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈的合成
在氮气氛下，向4.07mL(32mmol)的2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯在无水DMF(60mL)中的溶液中，添加3.26g(47.90mmol)咪唑与5.78g(38.32mmol)叔丁基-二甲基氯硅烷。将混合物在室温搅拌20小时。
以水(200mL)终止反应混合物，并以乙醚(3x 300mL)萃取。将合并的有机层以水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状的9.22g的3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm-0.04-0.02(6H，m)，0.80-0.88(9H，m)，1.13(6H，s)，3.55(2H，s)，3.63(3H，s)+残留DMF)。
将9.22g的3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯与乙腈(2.34mL，44.88mmol)在甲苯(25mL)中的溶液，于回流下，经1小时滴加至1.80g(44.88mmol)NaH(在矿油中的60％分散液)在无水甲苯(50mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至110℃保持18小时。以1M HCl水溶液稀释反应混合物至pH 7，并以乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。合并有机层，以水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到4.79g的5-羟基-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈，为暗色两相油，将该粗品用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.17(s，6H)，3，55(s，2H)，3.61(s，2H)。波谱以粗品记录，存在TBMDS的信号。
步骤2：2-(5-氨基-异
唑-3-基)-2-甲基-丙-1-醇的合成
向搅拌的4.79g(18.7mmol)的5-羟基-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈与3.08g(76.7mmol)氢氧化钠在水(300mL)中的溶液中，添加3.23g(19.7mmol)羟胺硫酸盐。将反应混合物在回流温度下搅拌，直到完成为止。
冷却至室温后，通过添加6M HCl水溶液，使反应混合物中和至pH 7。将水层以氯仿(2x 50mL)萃取，然后真空减压蒸发。固体残留物以丙酮(3x 50mL)洗涤。合并丙酮滤液，减压浓缩。使橘色油通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂DCM，50％乙酸乙酯)，得到黄色/橘色固体的287mg的2-(5-氨基-异
唑-3-基)-2-甲基-丙-1-醇。
产率：10％；ES-MS：m/z 157[M+H]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.25(6H，s)，3.62(2H，s)，4.52(2H，宽峰)，5.04(1H，s)。
胺方法B：
3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基胺的合成
步骤1：2，2-二甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙酸甲酯的合成
向66.3mL(0.51mol)羟基三甲基乙酸甲酯在DCM(325mL)中的溶液中，添加95.8mL(1.04mol)3，4-二氢-2H-吡喃。使反应混合物冷却至0℃，并添加于硅胶上的硫酸(2.04g，0.2mL硫酸/10g硅胶)，且将反应混合物于室温下搅拌25分钟。此后，过滤反应混合物，减压浓缩，得到黄色油状的129g的2，2-二甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙酸甲酯，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：定量；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(6H，s)，1.13(6H，s)，1.4-1.7(6H，m)，3.3(1H，m)，3.4(1H，m)，3.6(3H，s)，3.65(1H，d)，3.7(1H，m)，4.55(1H，t)。
步骤2：4，4-二甲基-3-氧代-5-(四氢-吡喃-2-基氧基)-戊腈的合成
将129g(0.60mol)的2，2-二甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙酸甲酯与44mL(0.84mol)乙腈在甲苯(250mL)中的溶液，经2小时滴加至33g(0.84mol)氢化钠(60％，在矿油中)在甲苯(600mL)中的回流悬浮液中。添加后，将反应混合物回流下搅拌3小时。将另外16.7g(0.42mol)氢化钠(在矿油中的60％分散液)与22mL(0.42mol)乙腈添加至反应混合物中，并再持续回流1.5小时。此后，使反应混合物冷却至室温，添加冰水(～0.8L)。分离液层，并通过添加1M HCl水溶液使水层中和至pH～6-7。乙酸乙酯(3x 0.8L)萃取水层。合并有机层，盐水(1.5L)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到137g褐色油状4，4-二甲基-3-氧代-5-(四氢-吡喃-2-基氧基)-戊腈，将其用于下一步骤无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(6H，s)，1.10(6H，s)，1.4-1.7(6H，m)，3.3(1H，m)，3.35(1H，d)，3.4(1H，m)，3.6(1H，d)，3.7(1H，m)，4.2(1H，s)；4.55(1H，t)。
步骤3：3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基胺的合成
向134g(0.60mol)的4，4-二甲基-3-氧代-5-(四氢-吡喃-2-基氧基)-戊腈与51.3g(1.28mol)氢氧化钠在水(1.3L)中的经搅拌的溶液中，添加48.9g(0.30mol)羟胺硫酸盐。将反应混合物回流下搅拌18小时。此后，使反应混合物冷却至室温，乙酸乙酯(3x 0.8L)萃取。合并有机层，并用盐水(1L)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液。将残留褐色油与己烷(0.8L)研磨，同时搅拌，并过滤分离所形成的沉淀物，真空烘箱中干燥2天，得到85g黄色固体的3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基胺。
产率60％；m/z 241[M+H]，157[M+H C5H8O]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(3H，s)，1.19(3H，s)，1.45-1.75(6H，m)，3.26(1H，d，J＝9.3Hz)，3.4(1H，m)，3.59(1H，d，J＝9.3Hz)，3.68(1H，m)，4.5(1H，m)，4.88(1H，s)，6.43(2H，s)。
替代性胺方法B：
在70℃，在5分钟期间，向11.5kg的3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯与80.5g浓HCl在34.5L甲苯中的混合物内，添加5.75L甲苯中的7.48kg 3，4-二氢-2H-吡喃。滴液漏斗以5.75L甲苯冲洗。1小时后，添加6.79kg乙腈与11.5L甲苯。在30分钟期间，添加83.49kg叔戊基化钾(25％，在甲苯中)。将滴液漏斗以11.5L甲苯冲洗。2小时后，混合物冷却至室温，并添加80.5L水。分离液层，并用23L水萃取有机层。将合并的水层以17.25L水稀释，并添加7.71kg羟胺盐酸盐。将混合物在80℃时搅拌2.5小时。真空蒸馏，蒸馏出80.5L溶剂，冷却至60℃后，添加34.5L甲醇。添加晶种，1小时后，混合物在1小时内冷却至22℃。搅拌13小时后，使悬浮液冷却至1℃。2小时后，使悬浮液离心，并将滤饼以23L甲醇/水(1∶1)洗涤两次。滤饼在50℃时干燥后，得到15.88kg。
产率：76％。ES-MS：m/z 241[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(3H，s)，1.19(3H，s)，1.36-1.53(4H，m)，1.53-1.64(1H，m)，1.64-1.76(1H，m)，3.27(1H，d，3JH，H＝9.4Hz)，3.37-3.44(1H，m)，3.59(1H，d，3JH，H＝9.2Hz)，3.64-3.73(1H，m)，4.50-4.54(1H，m)，4.88(1H，s)，6.40(2H，s)。
根据这些方法，合成下列胺类：
表XXV
a)一次性使用2.0当量的NaH；使用2.0当量的乙腈。
b)一次性使用1.4当量的NaH；使用2.0当量的乙腈。
#柱层析在第三个步骤后进行
胺方法C：
3-(1，1-二甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-异
唑-5-基胺的合成
步骤1：2，2-二甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙酸甲酯的合成
在氮气氛下，向6.76mL(53mmol)的2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯在无水THF/DMF(110mL，10/1)中的溶液中，添加4.33g(63.6mmol)咪唑与11.3mL(53mmol)三异丙基氯硅烷。在室温搅拌20小时后，减压浓缩反应混合物，并使残留物溶于TBME(175mL)中。将有机层以水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到黄色油状13.25g的2，2-二甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙酸甲酯，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：79％；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.01-1.07(21H，m)，1.18(6H，s)，3.66(3H，s)，3.69(2H，s)。
步骤2：4，4-二甲基-3-氧代-5-三异丙基硅烷基氧基-戊腈的合成
将13.25g(46mmol)的2，2-二甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙酸甲酯与3.87mL(74mmol)乙腈在甲苯(50mL)中的溶液滴加至2.97g(74mmol)氢化钠(60％，在矿油中)在甲苯(50mL)中的回流悬浮液中。添加后，将反应混合物回流下搅拌18小时。此后，使反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(150mL)中，并以1M HCl水溶液(30mL)洗涤。将水层以乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。合并有机层，盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到15.32g褐色油状4，4-二甲基-3-氧代-5-三异丙基硅烷基氧基-戊腈，将其用于下一步骤无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.97-1.23(27H，m)，3.68(2H，s)，3.74(2H，s)。
步骤3：3-(1，1-二甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-异
唑-5-基胺的合成
向搅拌的15.32g(51mmol)的4，4-二甲基-3-氧代-5-三异丙基硅烷基氧基-戊腈与8.44g(211mmol)氢氧化钠在水(150mL)中的溶液中，添加8.87g(54mmol)羟胺硫酸盐。将反应混合物回流下搅拌28小时。此后，使反应混合物冷却至室温，并以氯仿(3x 150mL)萃取。合并有机层，并用水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液。使残留褐色油通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂DCM，0-1％甲醇)，得到2.82g的3-(1，1-二甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-异唑-5-基胺，为黄色固体。
产率18％；m/z 313[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.98-1.15(21H，m)，1.29(6H，s)，3.68(2H，s)，4.30(2H，宽s)，5.10(1H，s)。
胺方法D：
5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-3-基胺的合成
步骤1：3-甲氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯的合成
3-甲氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯根据下列参考文献制备：Johnstone，R.A.W.；Rose，M.E.；Tetrahedron，1979，35，2169-2173。
向3.52g(63mmol)粉末状氢氧化钾在DMSO(150mL)中的溶液中，添加2mL(16mmol)羟基三甲基乙酸甲酯(hydroxypivalic acid methyl ester)，然后添加3.9mL(63mmol)碘甲烷。将反应混合物搅拌0.5小时，然后以水(300mL)终止反应。DCM(3x 300mL)萃取反应混合物。将合并的有机萃液以水(2x 150mL)、盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到淡黄色油状的1.76g的3-甲氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：77％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(6H，s)，3.2(3H，s)，3.3(2H，s)，3.6(3H，s)。
步骤2：5-甲氧基-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈的合成
将1.74g(12mmol)的3-甲氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯与0.9mL(17mmol)乙腈在甲苯(5mL)中的溶液，滴加至0.67g(17mmol)氢化钠(60％，在矿油中)在甲苯(5mL)中的回流悬浮液中。添加后，将反应混合物回流下搅拌3小时。此后，使反应混合物冷却至室温，并通过添加1M HCl水溶液中和至pH～6-7。将水层以乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。合并有机层，盐水(1.5L)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到1.69g褐色油状的5-甲氧基-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：91％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(6H，s)，3.2(3H，s)，3.3(2H，s)，4.2(2H，s)。
步骤3：5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-3-基胺的合成
向1.68g(10.8mmol)的5-甲氧基-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈与0.49g(11.9mmol)氢氧化钠在水(13mL)中的经搅拌溶液中，添加0.98g(5.9mmol)羟基胺硫酸盐在水(4mL)中的溶液。将反应混合物加热至100℃保持1.5小时。此后，使反应混合物冷却至室温，并添加0.8mL(9.7mmol)37％HCl水溶液。将反应物加热至100℃保持0.5小时。冷却后，通过添加1M NaOH水溶液将反应混合物的pH值调整至pH～12，并用DCM(3x 20mL)萃取。合并有机层，盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液。使残留褐色油通过柱层析纯化(Biotage，洗脱剂DCM，MeOH)，得到0.94g黄色油状的5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-3-基胺。
产率51％；m/z 171[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(6H，s)，3.22(3H，s)，3.26(2H，s)，5.40(2H，m)5.53(1H，s)。
表XXVI
胺方法E：
5-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
唑-3-基胺的合成
步骤1：2，2-二甲基-3-(4-甲氧基苄基-氧基)-丙酸甲酯的合成
在0℃时，向2.66mL(20.8mmol)的3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯与3mL(20.8mmol)的4-甲氧基溴化苄在无水THF(50mL)中的溶液中，一次添加1.11g(27.8mmol)氢化钠(在矿油中的60％分散液)。使反应混合物温热至室温，并搅拌18小时。然后，以饱和NH4Cl水溶液使反应混合物淬灭，并用醚(3x 30mL)萃取产物。将合并的有机萃液用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液。将残留油用快速柱层析，使用Biotage SP1纯化(硅胶，洗脱剂己烷，0-25％乙酸乙酯)，得到3.66g的2，2-二甲基-3-(4-甲氧基苄基-氧基)-丙酸甲酯。
产率：70％；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.20(6H，s)，3.43(2H，s)，3.68(3H，s)，3.82(3H，s)，4.46(2H，brs)，6.87-6.89(2H，m)，7.22-7.25(2H，m)。
步骤2：5-(4-甲氧基-苄氧基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈的合成
将3.66g(14.5mmol)的2，2-二甲基-3-(4-甲氧基苄基-氧基)-丙酸甲酯与1.07mL(20.5mmol)乙腈在无水甲苯(10mL)中的溶液滴加至0.83g(20.5mmol)氢化钠(在矿油中的60％分散液)在甲苯(20mL)中的回流悬浮液中。添加完成后，将混合物回流下搅拌3小时，然后冷却至室温。接着将反应混合物以1M HCl水溶液稀释至中性pH，乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。将合并的有机萃液以水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到3.95g的5-(4-甲氧基-苄氧基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈，将其用于下一步骤无需进一步纯化。产率：假定为定量，未进行波谱分析。
步骤3：3-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苄基-氧基)-乙基]-异
唑-5-基胺的合成
根据Takase et al，Heterocycles，1991，32，1153-1158制备3-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苄基-氧基)-乙基]-异
唑-5-基胺。
向搅拌的2.0g(7.65mmol)的5-(4-甲氧基-苄氧基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈与0.62g(15.40mmol)氢氧化钠在水(40mL)中的溶液中，添加0.64g(3.90mmol)羟胺硫酸盐。将反应物在100℃时搅拌18小时。冷却至室温后，将反应物以水稀释，乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃液以盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。减压浓缩滤液。将残留油由快速柱层析，使用BiotageSP1纯化(硅胶，洗脱剂己烷，5-50％乙酸乙酯)，得到0.873g的3-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苄基-氧基)-乙基]-异
唑-5-基胺，为淡黄色固体。
产率41％，m/z 277[M+H]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.29(6H，s)，3.44(2H，s)，3.81(3H，s)，4.35(2H，br.s)，4.46(2H，br.s)，5.06(1H，s)，7.22-7.27(2H，m)，6.86-6.89(2H，m)。
根据该方法，合成下列胺类：
表XXVII
#使用4.1当量的NaOH与1.1当量的羟胺硫酸盐，反应回流下进行2.5小时。
胺方法F：
5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺的合成
通过修改Akahoshi等人US5,750,545(1998)制备5-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺。
步骤1：2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
在室温，向5.0g(29.4mmol)的2-氟-4-甲氧基苯甲酸在甲醇(50mL)中的溶液中，添加2.13mL(29.4mmol)二氯亚砜。反应物室温下搅拌16小时，减压除去溶剂。残留物溶于DCM中，盐水洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到5.04g(27.1mmol)的2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
产率：92％，ES-MS：m/z 185[M+H]。
根据该方法，合成下列酯：
表XXVIII
步骤2：2-氟-4-甲氧基苯甲酰肼的合成
向5.04g(27.2mmol的2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯在乙醇(50mL)中的溶液中，添加36.9mL(408.6mmol)肼水合物。反应物室温下搅拌15小时。混合物减压浓缩，固体以DCM/庚烷(2∶1)洗涤，得到4.26g的(23.0mmol)2-氟-4-甲氧基苯甲酰肼。
产率：85％，ES-MS：m/z[M+H]185。
根据该方法，合成下列酰肼：
表XXIX
步骤3：5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺的合成
向4.26g(23.15mmol)的2-氟-4-甲氧基苯甲酰肼在水(100mL)中的溶液中，添加12.9g(46.3mmol)的S-甲基异硫脲(S-methylpseudothiourea)与1.9g(46.3mmol)氢氧化钠片。反应物室温下搅拌7天。过滤反应混合物，水(50mL)洗涤。固体在减压及40℃时干燥，接着在220℃时熔解，得到2.22g(9.82mmol)2-氟-4-甲氧基苯甲酸二氨基亚甲基酰肼。产率：42％，ES-MS：m/z。使固体在220℃时熔解，得到1.735g(8.34mmol)的5-(2-氟-甲氧苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺。
产率36％，ES-MS：m/z 209[M+H]。
根据该方法，合成下列胺类：
表XXX
胺方法G：
5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基胺的合成
步骤1：3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯的合成
在0℃，将矿油中的60％氢化钠(2.3g，56.8mmol)添加至3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(5.0g，37.8mmol)在THF(80mL)中的溶液中，接着添加溴苄(7.3g，42.6mmol)。使反应混合物慢慢地升温至室温，搅拌8小时，然后以冰水终止反应，乙酸乙酯萃取。将有机相以水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过柱层析纯化，得到5.0g的3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯的褐色液体；m/z 223[M+H]。
步骤2：3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酸的合成
使氢氧化钾(1.8g，338mmol)与3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯在乙醇(50.0mL)中的溶液回流24小时。减压除去溶剂，将粗品以水稀释，乙酸乙酯萃取。1N HCl水溶液使水相酸化(pH～2-3)，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以水和盐水洗涤；使有机相以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2.5g褐色固体的3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酸，将其用于下一步骤，不需任何进一步纯化。产率：32％，两步；m/z 209[M+H]。
步骤3：3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酰氯的合成
将催化量的DMF添加至3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酸(30g，144.2mmol)、二氯亚砜(150mL)的溶液中，并将反应混合物回流下加热2小时。减压除去溶剂，得到35g褐色油状的3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酰氯，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
步骤4：5-(2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基胺的合成
将催化量的DMF添加至3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酰氯(35g，154.9mmol)与氨基硫脲(15.5g，170.3mmol)在THF(400mL)中的溶液中，并将反应混合物回流下加热3小时。减压除去溶剂，残留物以乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到45g淡黄色液体，将其用于下一步骤无需进一步纯化(m/z 282[M+H])。
将上述物质在磷酰氯中的溶液(90.0mL)回流下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，添加水，并用饱和NaHCO3溶液调整pH至～12。将水层用乙酸乙酯萃取，有机相以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。使残留物通过柱层析纯化，得到20g的5-(2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基胺的黄色固体。产率：53％(两步)；m/z 264[M+H]。
步骤5：2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲基-丙-1-醇的合成
在0℃，向5-(2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基胺(15.0g，57.0mmol)的DCM(100mL)溶液中，慢慢添加三溴化硼(1N，在DCM中，15.0mL，162.0mmol)。使反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。使反应混合物冷却至0℃后，添加冰水。分离两相，并用NaOH调整水相的pH值至～13，并以n-BuOH萃取。有机层以盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到10.0g的2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲基-丙-1-醇的褐色固体；m/z 174[M+H]。
步骤6：[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃，向2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲基-丙-1-醇(10.0g，57.8mmol)在DCM(100.0mL)中的溶液中，添加三乙胺(21.0mL，173.4mmol)，然后添加焦碳酸二叔丁酯(14.0g，63.6mmol)。将反应混合物于室温下搅拌24小时。然后减压除去溶剂，粗品通过柱层析纯化，得到12.0g[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的白色固体；m/z 274[M+H]。
步骤7：{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
向[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(12.0g，43.9mmol)在DCM(500mL)中的溶液中，添加叔丁基二苯基氯硅烷(14.5g，52.8mmol)、催化量的DMAP及三乙胺(11.0g，109.9mmol)。溶液慢慢地升温至回流，并加热14小时。减压除去溶剂，添加水，乙酸乙酯萃取。有机层以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。柱层析获得12.0g的{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。
产率：41％，三步；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(9H，s)，1.38(6H，s)，1.48(9H，s)，3.65(s，2H)，7.38-7.58(10H，m)，11.7(NH，br)。
步骤8：5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基胺的合成
在0℃，将TFA在DCM中的10％溶液(720mL)，添加至{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(12.0g，23.4mmol)在DCM(800mL)中的溶液中。反应混合物于室温下搅拌14小时。减压除去溶剂，粗品通过柱层析纯化，得到8.8g 5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基胺，为粘稠液体。
产率：91％；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.05(9H，s)，1.30(6H，s)，3.60(2H，s)，7.30-7.50(6H，m)，7.50-7.70(4H，m)，9.00(2H，s)；m/z 412[M+H]。
胺方法H：
4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻唑-2-基胺的合成
步骤1：4-羟基-3，3-二甲基-丁-2-酮的合成
在室温，将三氟乙酸(178.0mL，2.3mol)添加至3-甲基-丁-2-酮(100.0g，1.1mol)与多聚甲醛(34.9g，1.2mol)中；反应混合物慢慢地升温至回流状态，并加热7小时。反应混合物冷却至室温，倒入15％NaHCO3溶液中，搅拌24小时。将DCM添加至反应混合物中，分离两相，DCM萃取水层。合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤后，减压除去溶剂，得到120.0g淡绿色油状的4-羟基-3，3-二甲基-丁-2-酮，将其用于下一步骤无需进一步纯化；m/z117[M+H]。
步骤2：1-溴-4-羟基-3，3-二甲基-丁-2-酮的合成
在-10℃，将溴(182.0g，1.1mol)慢慢添加至4-羟基-3，3-二甲基-丁-2-酮(120.0g，1.0mol)在700.0mL MeOH中的溶液中。使溶液慢慢温热至室温，反应混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯与水添加至反应混合物中分离两相，并用10％K2CO3溶液洗涤有机层。有机层以无水Na2SO4干燥，过滤后，减压除去溶剂，得到粗产物，由硅胶层析纯化，得到100.0g的1-溴-4-羟基-3，3-二甲基-丁-2-酮的褐色液体。产率：44％，历经两个步骤；m/z 197[M+H]。
步骤3：1-溴-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮的合成
在0℃，将叔丁基二苯基氯硅烷(50.8g，184.6mmol)添加至1-溴-4-羟基-3，3-二甲基-丁-2-酮(30.0g，153.8mmol)与咪唑(26.0g，384.5mmol)的溶液中。使反应混合物温热至室温，并搅拌14小时。添加冰水后，混合物以乙醚萃取，有机层以无水Na2SO4干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到粗产物，由硅胶层析纯化，得到40.0g的1-溴-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮的淡黄色液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(9H，s)，1.16(6H，s)，3.61(2H，s)，4.80(s，2H)，7.38-7.58(10H，m)。
步骤4：4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻唑-2-基胺的合成
将1-溴-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮(40g，92.3mmol)与硫脲(8.4g，110.5mmol)在400.0mL乙腈中的溶液，在回流下加热4小时。反应混合物冷却至室温后，添加水，水层以乙酸乙酯萃取；有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到粗产物，由硅胶层析纯化，得到2.3g 4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻唑-2-基胺的淡褐色固体。
产率：4％，两步；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.00(9H，s)，1.25(6H，s)，3.62(2H，s)，5.60(2H，s)，6.15(1H，s)，7.25-7.40(6H，m)，7.50-7.60(4H，m)；m/z 411[M+H]。
中间体的合成
3-乙氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯的合成
将矿油中的60％氢化钠(1.6g，39.2mmol)添加至3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(2.0mL，15.7mmol)在30.0mL DMF中的溶液中，接着添加碘乙烷(3.1mL，39.2mmol)，反应混合物于室温下搅拌1小时。此后，以饱和NH4Cl水溶液终止反应混合物，然后以二氯甲烷萃取两次。合并有机物，并用水(两次)，接着以盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2.512g标题化合物。
产率：定量；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.16(3H，t，J＝8.0Hz)，1.20(6H，s)，3.41(2H，s)，3.48(2H，q，J＝8.0Hz)，3.70(3H，s)。
1-甲氧基甲基-环戊烷羧酸乙酯的合成
在0℃，将矿油中的60％氢化钠(6.2g，130.8mmol)添加至1-羟甲基-环戊烷羧酸乙酯(15.0g，87.2mmol)在100.0mL THF中的溶液中，接着添加碘甲烷(13.6g，95.9mmol)，反应混合物于室温下搅拌14小时。此后，以冰水终止反应混合物，然后乙酸乙酯萃取两次。合并有机物，并用水(两次)，接着以盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶层析纯化，得到12.0g标题化合物。
产率：74％；m/z 209[M+Na]。
1-羟基甲基-环丙烷羧酸乙酯的合成
将在THF中的1.0M三-叔丁氧基氢化铝锂溶液(28.5mL，28.5mmol)添加至1，1-环丙烷二羧酸二乙酯(2.0mL，11.4mmol)在无水THF(85.0mL)中的溶液中。反应混合物搅拌4小时后，添加10mL三-叔丁氧基氢化铝锂在THF中的1.0M溶液，并将溶液搅拌过夜。DCM稀释反应混合物，用1NHCl、饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤。有机相以无水Na2SO4干燥后，减压除去溶剂，得到1.60g的1-羟基甲基-环丙烷羧酸乙酯，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：85％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.88(2H，q，J＝4.1Hz)，1.21-1.33(5H，m)，2.59(1H，t，J＝6.9Hz)，3.63(2H，d，J＝7.2Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)。
中间体方法A：
1-羟基甲基-环丁烷羧酸乙酯的合成
在-78℃，将在THF中的1.0M三-叔丁氧基氢化铝锂溶液(100.0mL，100.0mmol)，添加至1，1-环丁烷二羧酸二乙酯(10.0g，50.0mmol)在无水THF(50.0mL)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌14小时后，添加10％KHSO4水溶液，乙酸乙酯稀释反应混合物。分离两相后，有机相用水和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，减压除去溶剂，得到5.0g的1-羟基甲基-环丁烷羧酸乙酯，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：63％；m/z 159[M+H]。
下列中间体根据中间体方法A合成：
表XXXI
酰胺方法A：
2-环戊烷磺酰基-N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺(实施例6)的合成
将150mg(0.68mmol)的2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸与二氯亚砜(2mL)，在50℃时反应2小时，活化成其相应的酰氯。反应物冷却至室温，减压除去过量二氯亚砜。
使粗品酰氯溶于DCM(0.5mL)中，并添加至106mg(0.68mmol)2-(3-氨基-异
唑-5-基)-2-甲基-丙-1-醇与N，N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.36mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将反应物在50℃时搅拌4.5小时。以DCM(2mL)稀释反应混合物，并用饱和NH4Cl水溶液(3mL)洗涤。有机层以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，0-50％乙酸乙酯)，得到灰白色固体，将其进一步和乙醚研磨，得到89mg的2-环戊烷磺酰基-N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺。
产率：37％；ES-MS：m/z 359[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法A中的化合物。
酰胺方法B：
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)丙酰胺(实施例2)和N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺(实施例7)的合成
N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺的合成
将103g(0.44mol)的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸与二氯亚砜(63mL，0.88mol)与DMF(催化剂，10mol％)，在甲苯(0.72L)中，于100℃时反应2小时，活化成相应的酰氯。反应物冷却至室温，通过蒸馏除去甲苯(0.3L)，同时添加新鲜甲苯(0.3L)。将此方法重复一次。
在35℃，经0.5小时，将此酰氯溶液滴加至搅拌的70g(0.29mol)的3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-5-基胺与101mL(0.58mol)N，N-二异丙基乙胺在甲苯(0.28L)中的悬浮液中。添加完成后，将反应物加热至60℃保持17小时。反应物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯(2.8L)中，并以水(2x2.8L)与盐水(2.8L)洗涤。减压浓缩有机层，残留物通过干燥-快速柱层析纯化两次(硅胶，洗脱剂庚烷，10-40％乙酸乙酯)，得到103g的N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺。
产率：80％；ES-MS：m/z 481[M+Na]，375[M+H-C5H8O]。
N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺的替代性合成
使3791g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸悬浮于28.5L甲苯中。蒸馏出5L溶剂，以除去微量水。添加5L甲苯后，并在55℃时，添加20mL二甲基甲酰胺、1398mL二氯亚砜。将混合物加热至回流保持3.5小时。接着蒸馏出35L溶剂，同时添加35L甲苯。使溶液冷却至45℃后，在30分钟期间，于70℃添加溶于16L甲苯和3295mL N，N-二异丙基乙胺的3854g的3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基胺。以2L甲苯冲洗滴液漏斗两次。将此悬浮液于30℃时搅拌16小时。将混合物添加至20L水中(以1L甲苯再洗涤)。液相分离后，有机层再一次以20L水洗涤。将有机层转移返回反应容器中(以1L甲苯再洗涤两次)，且蒸馏出31.5L溶剂。在残留物中，添加40L甲基环己烷，使溶液保持在54℃。使混合物冷却至23℃，添加晶种。将此悬浮液搅拌2.5小时，同时冷却至1℃。过滤此悬浮液，并将滤饼以5L的甲基环己烷与甲苯的4∶1混合物洗涤。滤饼干燥后，得到6866g产物。
ES-MS：m/z 459[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(3H，s)，1.27(3H，s)，1.68(6H，s)，1.35-1.72(8H，m)，1.78-1.85(2H，m)，3.32-3.42(4H，m)，3.60-3.69(3H，m)，3.84-3.91(2H，m)，4.52-4.55(1H，m)，6.35(1H，s)，11.29(1H，s)。
N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺的合成
将72g(0.27mol)的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸与二氯亚砜(50mL，0.55mol)与DMF(催化剂，10mol％)，在甲苯(0.7L)中，于100℃时反应6小时，活化成其相应的酰氯。反应物冷却至室温，通过蒸馏除去甲苯(0.2L)，同时添加新的甲苯(0.2L)。将此方法重复两次。
在35℃，经0.5小时将酰氯溶液滴加至搅拌的56g(0.23mol)的3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基胺与92mL(0.55mol)N，N-二异丙基乙胺在甲苯(0.3L)中的悬浮液中。添加完成后，反应物加热至60℃，历经17小时。使反应物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯(1L)中，并以饱和NaHCO3水溶液(0.7L)、盐水(0.7L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。减压浓缩滤液，残留物通过干燥-快速柱层析纯化两次(硅胶，洗脱剂庚烷，30％乙酸乙酯)，得到85g的N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺。
产率：64％；ES-MS：m/z 483[M-H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.36(3H，s)，1.38(3H，s)1.45-1.73(5H，m)，1.74-1.87(7H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.27-2.40(2H，m)，3.11(2H，t，J＝7.55Hz)，3.38(1H，d，J＝9.31Hz)，3.46-3.53(1H，m)，3.75-3.84(2H，m)，4.59(1H，t，J＝3.43Hz)，6.37(1H，s)，9.24(1H，s)。
根据这些方法，制备表XXIX中的酰胺类，其中应注意下述修正：对于N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-磺酰基)-2-甲基-丙酰胺、2-环丙基甲烷磺酰基-N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-丙酰胺、N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-5-基}-2-甲基-2-(戊烷-3-磺酰基)-丙酰胺及1-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-环丁烷羧酸{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-酰胺：使该酸与草酰氯、DMF(1滴)，在DCM中，于室温下反应而活化成其酰氯。对于实施例146，反应是在THF中进行。根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法B中的其它化合物。
表XXXII
a存在杂质
bESI+/-离子模式，Zorbax Eclipse XDB-C8，5微米4.6x 150毫米柱；梯度：5％B至95％B(0分钟至1.7分钟)，95％B至95％B(1.7分钟至2.0分钟)，95％B至5％B(2.0分钟至2.1分钟)，5％B至5％B(2.1分钟至2.3分钟)。流率：2.5mL/分钟，A＝(水+0.1％甲酸)B＝(乙腈+0.1％甲酸)。二极管数组检测器
酰胺方法B1：MP-TsOH的脱保护
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)丙酰胺(实施例2)的合成
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)丙酰胺的合成
将98g(0.21mol)的N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺在DCM/乙醇(1/1，1.2L)中的溶液，用129g(0.42mol)MP-TsOH树脂(装填量3.3mmol/g)，在室温处理18小时。过滤除去树脂，并以DCM(0.5L)与甲醇(0.5L)交替洗涤两次。合并的滤液减压浓缩，将所形成的黄褐色残留物在庚烷/乙酸乙酯(7/3，4x1L)中配成浆液，得到65g的N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)丙酰胺，为白色粉末。
产率82％；ES-MS：m/z 375[M+H]，熔点191-192℃。
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺(实施例7)的合成
将163g(0.34mol)的N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺在DCM/乙醇(1/1，3L)中的溶液，用307g(1.01mol)MP-TsOH树脂(装填量3.3mmol/g)，在室温处理18小时。添加另外100g MP-TsOH树脂(装填量3.3mmol/g)，并将混合物于室温下再搅拌18小时。过滤除去树脂，并用DCM(1L)与甲醇(3x1L)洗涤两次。合并的滤液减压浓缩，将所形成的黄褐色残留物在乙醚(3x 0.4L)中配成浆液，得到129g的N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺的白色粉末。
产率96％；ES-MS：m/z 401[M+H]，熔点162-163℃；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.32(6H，s)，1.77(6H，s)，2.13-2.27(3H，m)，2.27-2.40(2H，m)，3.11(2H，t，J＝7.50Hz)，3.69(2H，d，J＝6.79Hz)，6.34(1H，s)，9.30(1H，宽s)。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法B1中的化合物，其中应注意下述修正：使实施例76进一步通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，0-50％乙酸乙酯)。使实施例107进一步通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，2％MeOH)。将实施例117与118在庚烷中配成浆液。对于实施例29，在脱保护之前，根据方法F步骤2，使2-(2，3-二氟-苯基硫基)-N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-丙酰胺氧化，得到2-(2，3-二氟-苯磺酰基)-N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-丙酰胺，产率：17％，ES-MS：509[M+Na]。
酰胺方法B2：利用PPTS的脱保护
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)丙酰胺(实施例2)的合成
步骤2：N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)丙酰胺的合成
将N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(466mg，1.02mmol)与对-甲苯磺酸吡啶(25.5mg，0.102mmol)在乙醇(5mL)中的溶液，于55℃时搅拌1.5小时。此后，使反应混合物浓缩，接着分散于水中，然后过滤，得到标题化合物。
产率：81％；m/z 375[M+H]。
注：在一些情况中，使用0.2当量的对-甲苯磺酸吡啶，且反应温度为65℃，加热时间在1小时与18小时之间。在大部份情况中，使用水溶液处理，然后使用硅胶层析处理。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法B2中的化合物。
酰胺方法B3：利用HCl的脱保护
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)丙酰胺(实施例2)的合成
在51℃，将2120mL的10M HCl的乙醇溶液添加至10.8kg N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺在65L乙醇中的混合物中。混合物在54℃时搅拌2.5小时，然后冷却至1℃。将此悬浮液过滤，并将滤饼以5L冷乙醇洗涤一次，7L乙醇洗涤一次。干燥滤饼，提供8001g产物。
ES-MS：m/z 375[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(6H，s)1.59-1.72(2H，m)，1.68(6H，s)，1.80-1.86(2H，m)，3.34-3.43(4H，m)，3.85-3.94(3H，m)，4.80(1H，t，3JH，H＝5.5Hz)，6.30(1H，s)，11.27(1H，s)。
酰胺方法C：
N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-3-基]-2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺(实施例16)的合成
步骤1：N-[5-(1，1-二甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-异唑-3-基]-2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺的合成
将200mg(0.75mmol)的2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酸与草酰氯(0.39mL，4.5mmol)和催化量的DMF，在DCM(5mL)中，于室温下反应5小时，活化成其酰氯。反应物减压浓缩。
使粗品酰氯溶于DCM(5mL)中，并添加至280mg(0.90mmol)5-(1，1-二甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-异唑-3-基胺和N，N-二异丙基乙胺(0.19mL)在DCM(2mL)中的溶液中。反应物于室温下搅拌18小时。以DCM稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(2mL)洗涤，Na2SO4干燥。过滤，浓缩滤液，得到粗产物。进一步通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯，0-20％庚烷)，得到190mg的N-[5-(1，1-二甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-异
唑-3-基]-2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺。
产率45％，ES-MS：m/z 559[M+H]，581[M+Na]。
根据此方法，制备下列酰胺类：
表XXXIII
步骤2：N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-3-基]-2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺的合成
向190mg(0.34mmol)的N-[5-(1，1-二甲基-2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-异
唑-3-基]-2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺在THF(2mL)中的溶液中，添加1.7mL(在THF中的1M溶液，1.7mmol)四丁基氟化铵。反应物于室温下搅拌18小时，然后以1M NH4Cl水溶液(5mL)稀释。水层以DCM(3x 25mL)萃取。合并的有机萃液以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到46mg的N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-3-基]-2-甲基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺。
产率：34％，ES-MS：m/z 403[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法C中的化合物。
酰胺方法D：
N-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酰胺(实施例4)的合成
将0.99g(3.96mmol)的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸与二氯亚砜(0.54mL，7.50mmol)和DMF(催化剂，10mol％)，在甲苯(20mL)中，于100℃时反应2小时，活化成其相应的酰氯。反应物冷却至室温，并通过蒸馏除去甲苯(10mL)，同时添加新的甲苯(10mL)。将此方法重复两次。
在50℃，经0.5小时将此酰氯溶液滴加至搅拌的0.5g(2.6mmol)的5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺与0.91mL(5.23mmol)的N，N-二异丙基乙胺在甲苯(10mL)中的悬浮液中。添加完成后，将反应物加热至100℃保持17小时。反应物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物溶于DCM(25mL)中，并以饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤。将水层以DCM(2x 25mL)反萃取。使合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将残留物在DCM/醚(1/1，10mL)中配成浆液，得到0.58g的N-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酰胺。
产率：52％；ES-MS：m/z 423[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法D中的化合物。
酰胺方法E：
2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异唑-3-基}-丙酸(实施例23)的合成
在0℃，将Jones试剂(1.28mL，10.24mmol)滴加至N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(560mg，1.50mmol)在丙酮(4mL)与二氯甲烷(4mL)混合物中的溶液中。将反应混合物在0℃时搅拌3分钟，然后室温持续2.5小时。此后，将反应混合物以丙酮稀释，并经过硅藻土过滤，且将硅藻土以丙酮洗涤。减压浓缩滤液。使残留物分散于水中，过滤，得到标题化合物。
产率：64％；m/z 389[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法E中的化合物。
酰胺方法F：
2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯磺酰基)-N-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺(实施例76)的合成
步骤1：2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基硫基)-N-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺的合成
将336mg(1.15mmol)的2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基硫基)-2-甲基-丙酸与草酰氯(0.3mL，3.45mmol)与DMF(1滴)，在DCM(15mL)中，于室温下反应3小时，活化成其酰氯。减压除去溶剂，并使粗制酰氯溶于甲苯(5mL)中，且添加至196mg(1.15mmol)的3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基胺与N，N-二异丙基乙胺(0.40mL，2.3mmol)在甲苯中的溶液中。将反应物加热至50℃保持18小时。冷却至室温后，将反应混合物以乙酸乙酯(20mL)稀释，并以1M HCl水溶液(2x 10mL)、水(2x 10mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x 10mL)、盐水(10mL)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。使残留物通过柱层析纯化两次(硅胶，洗脱剂：庚烷，20-50％乙酸乙酯，然后庚烷，10％乙酸乙酯)，得到220mg的2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基硫基)-N-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺。
产率：43％，ES-MS：m/z 445[M+H]。
根据此方法，制备下列酰胺类，除了实施例76的偶合在THF中进行：
表XXXIV
步骤2：2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯磺酰基)-N-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺的合成
在氮气氛下，向搅拌的220mg(0.50mmol)的2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基硫基)-N-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺在DCM(10mL)中的溶液中，添加333mg(1.49mmol)间-氯过氧苯甲酸。反应混合物于室温下搅拌18小时，然后以乙酸乙酯(20mL)稀释，并以水(2x 1mL)洗涤。以DCM(15mL)反萃取含水洗液。将有机萃液以饱和Na2SO3水溶液(2x 2mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x 2mL)及盐水洗涤。使合并的有机层以MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。使残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，0-50％乙酸乙酯)，接着以庚烷/DCM研磨，得到50mg的2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯磺酰基)-N-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺。
产率：21％，ES-MS：m/z 477[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法F中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例145，四氢吡喃保护基的除去同时在氧化步骤期间发生。
酰胺方法G：
N-[5-(4-羟基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(实施例15)的合成
如通过修改下列参考文献所述而制备：Van Muijlwijk-Koezen等人J.Med.Chem.2001，44，(749-762)。
向118mg(0.29mmol)的N-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺在乙硫醇(5mL)中的溶液中，添加750mg(2.9mmol)三溴化铝。将反应物于室温下搅拌20小时。通过添加12M HCl水溶液(2mL)终止反应，并以水(10mL)稀释。水层以乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的有机萃液以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。残留固体以DCM洗涤，得到45mg的N-[5-(4-羟基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺。
产率：38％，ES-MS：m/z 395[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法G中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例47、48、49及147，使用AlCl3代替AlBr3。对于实施例113，化合物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，0-50％乙酸乙酯)。实施例74由庚烷/乙酸乙酯通过重结晶作用纯化。对于实施例110，粗产物以乙酸乙酯洗涤。对于实施例111，粗产物通过水层过滤而分离，且进一步通过质量控制(mass-triggered)制备型LC(中性方法)纯化。将实施例117通过反应混合物的过滤，及通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，1-5％MeOH)而分离。使实施例120与130通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，0-80％乙酸乙酯)。使实施例124、125、126及128通过质量触发的制备型LC(中性方法)纯化。
酰胺方法H：
N-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酰胺(实施例17)的合成
向70mg(0.18mmol)的N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酰胺在无水THF(2mL)中的溶液中，在5℃时，添加9mg(0.36mmol)氢化钠(在矿油中的60％分散液)。将反应混合物搅拌0.5小时，然后添加32μL(0.54mmol)碘甲烷。将反应物于室温下搅拌18小时，接着温热至35℃加热6小时。通过添加甲醇终止反应，减压浓缩。使残留物溶于DCM中，并以水、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。使残留物通过柱层析(硅胶，洗脱剂：DCM，10％乙酸乙酯)，然后通过制备型HPLC(中性条件)纯化，得到20mg N-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酰胺。
产率：28％，ES-MS：m/z 403[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法H中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例38，使用过量NaH(5当量)与碘甲烷(4当量)，将反应物搅拌4天，并使粗产物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，10％乙酸乙酯)。
酰胺方法I：
2-环丙基甲烷磺酰基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺(实施例109)的合成
通过二氯亚砜(5mL，69mmol)，于70℃时处理2小时将0.46g(2.23mmol)2-环丙基甲烷磺酰基-2-甲基-丙酸的活化成其相应的酰氯。使反应物冷却至室温，并在减压下除去过量二氯亚砜。使粗制酰氯溶于THF(5mL)中，且添加N，N-二异丙基乙胺(0.54mL，5.64mmol)，然后添加0.3g(2.6mmol)5-(3-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺。添加完成后，将反应物加热至70℃保持36小时。反应物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物溶于DCM(20mL)中，并以饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水层以DCM(2x 20mL)反萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将残留物在DCM/醚(1/1，10mL)中配成浆液，得到0.398g的2-环丙基甲烷磺酰基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺。
产率：46％；ES-MS：m/z 379[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法I中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例40、41、45、95及99，使用2-甲基四氢-呋喃。对于实施例118、119及129，将粗产物在DCM/庚烷(1/9)中配成浆液。使实施例127由甲醇通过重结晶进一步纯化。使实施例59与39通过正相柱纯化；以0-3％MeOH/DCM洗脱，并以DCM研磨。
根据此方法，制备下列酰胺类：
表XXXV
aWaters UPLC-ESI+/-离子模式，BEH C181.7微米，2.1x 50毫米管柱；梯度：90％A至5％A，在119分钟内，于5％A下保持至1.70分钟。流率0.8mL/分钟，A＝(95％水5％乙腈+0.05％甲酸)B＝(乙腈+0.05％甲酸)。二极管数组检测器
酰胺方法I1：PMB脱保护
2-(2，4-二氟-苯磺酰基)-N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺(实施例44)的合成
向21mg(0.041mmol)的2-(2，4-二氟-苯磺酰基)-N-{3-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-丙酰胺在DCE(1mL)与4M HCl溶液(0.5mL)中的溶液中，添加数滴水，并将反应混合物搅拌过夜，历经18小时。除去溶剂，得到18mg的2-(2，4-二氟-苯磺酰基)-N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-丙酰胺。
产率100％，ES-MS：m/z 403[M+H]。
酰胺方法J：
2-[(2R)-丁烷-2-磺酰基]-N-[5-(4-甲氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基丙酰胺(实施例121)的合成
将0.5g(2.40mmol)的2-[(2R)-丁烷-2-磺酰基]-2-甲基-丙酸与草酰氯(0.41mL，4.80mmol)、DMF(1滴)，在DCM(10mL)中，于室温下反应18小时，活化成其相应的酰氯。反应物减压浓缩，并在减压下，通过与甲苯(3x 5mL)的共沸蒸馏作用除去过量草酰氯。使粗品酰氯溶于THF(5mL)中，并添加至N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.80mmol)与0.3g(1.58mmol)的5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺在THF(5mL)中的溶液中。添加完成后，将反应物加热至80℃保持48小时。使反应物冷却至室温，减压除去溶剂。使残留物溶于DCM(20mL)中，并以饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将水层以DCM(2x 20mL)反萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。使残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，0-50％乙酸乙酯)，得到0.119g的2-[(2R)-丁烷-2-磺酰基]-N-[5-(4-甲氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基丙酰胺。
产率：13％；ES-MS：m/z 381[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法J中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例53与54，使外消旋N-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-[1-(四氢-呋喃-3-基)甲烷磺酰基]-丙酰胺通过手性制备型LC拆分成其对映异构体。对于实施例37，将粗产物在DCM/醚(1/1)中配成浆液，接着由MeCN/水(1/1)重结晶。
酰胺方法K：
N-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺(实施例77)的合成
将0.3g(1.14mmol)的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸与二氯亚砜(0.163mL，2.26mmol)与DMF(1滴)，在甲苯(4mL)中，100℃时反应2小时，活化成其相应的酰氯。反应物冷却至室温，并通过蒸馏除去甲苯(3mL)，同时添加新的甲苯(3mL)。将此方法重复一次。
在35℃，将此溶液滴加至搅拌的0.148g(0.87mmol)的3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基胺、0.073g(1.1mmol)锌粉及0.396mL(2.28mmol)N，N-二异丙基乙胺在甲苯(2mL)中的悬浮液中。添加完成后，将反应物加热至60℃保持17小时。反应物冷却至室温，减压除去溶剂。残留物溶于DCM(10mL)中，以饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩滤液。残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂DCM，0-40％乙酸乙酯)，接着由DCM/庚烷重结晶，得到59mg的N-[3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺。
产率：16％；ES-MS：m/z 415[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法K中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例78、79及80：柱层析后，将固体产物用庚烷，接着以乙醚冲洗。对于实施例84：粗产物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂DCM，0-10％乙酸乙酯)，然后用乙醚/庚烷重结晶。对于实施例81、82、96及97：使该酸与草酰氯(2.3当量)、DMF(1滴)，在DCM中，于室温下反应活化成其酰氯，在后处理期间，反应混合物以乙酸乙酯(15mL)稀释，并以1M HCl水溶液(2x 5mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x 5mL)、水(7mL)及盐水(7mL)洗涤。使实施例81与82通过质量触发的制备型LC(中性方法)纯化。使实施例96与97通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，0-10％乙酸乙酯)。对于实施例107与94，使该酸与草酰氯(2.3当量)、DMF(1滴)，在DCM中，于室温下反应而活化成其酰氯，产物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：环己烷，20％乙酸乙酯)。
酰胺方法L：
2-甲基-N-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-异
唑-5-基]-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(实施例46)的合成
将2-甲胺(在THF中的2M溶液，0.125mL，0.25mmol)添加至2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异
唑-3-基}-丙酸(50mg，0.13mmol)与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(57mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，接着添加N，N-二异丙基乙胺(0.056mL，0.32mmol)。反应混合物室温下搅拌65小时。此后，将更多O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(100mg，0.26mmol)与甲胺(在THF中的2M溶液，0.125mL，0.25mmol)添加至反应混合物中。反应混合物室温下搅拌1小时。此后，反应混合物以水稀释，并以乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃液用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过制备型LC-MS纯化，得到12mg标题化合物。
产率：23％；m/z 402[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法L中的化合物。
酰胺方法M：
2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异
唑-3-基}-丙酸甲酯(实施例64)的合成
使2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异
唑-3-基}-丙酸(208mg，0.54mmol)悬浮于乙腈(5mL)中。添加1，8-二氮杂双环并[5，4，0]十一-7-烯(0.096mL，0.64mmol)，接着添加碘甲烷(0.073mL，1.18mmol)。反应混合物于室温下搅拌3.5小时。此后，以饱和NH4Cl水溶液终止反应混合物，乙酸乙酯萃取两次。合并的有机物质以盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残留物通过快速柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，MeOH)，得到171mg标题化合物。
产率：79％；m/z 403[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法M中的化合物。
酰胺方法N：
2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异
唑-3-基}-异丁酰胺(实施例131)的合成
向2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异唑-3-基}-丙酸(35mg，0.09mmol)、焦碳酸二叔丁酯(26mg，0.12mmol)及碳酸氢铵(14mg，0.18mmol)在DMF(0.035mL)与1，4-二
烷(0.5mL)的混合物中的溶液中，添加吡啶(0.022mL，0.27mmol)。将反应混合物室温下搅拌1.5小时。此后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并以1N盐酸水溶液与盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残留物由制备型HPLC的纯化得到3.0mg标题化合物。
产率：9％；m/z 388[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法N中的化合物。
酰胺方法O：
2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异
唑-3-基}-异丁酰胺(实施例132)的合成
按照类似于2-甲基-N-[3-(四氢-呋喃-2-基)-异
唑-5-基]-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺在酰胺方法B中的合成所描述的方法。
产率：13％；m/z 416[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法O中的化合物。
酰胺方法P：
2-环丁基甲烷磺酰基-N-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺(实施例100)的合成
在-78℃，向搅拌的163mg(0.44mmol)的2-环丁基甲烷磺酰基-N-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺在DCM(3.5mL)中的溶液中，在氮气氛下，滴加1M BBr3的DCM溶液(1.31mL，1.31mmol)。反应混合物温热至0-10℃，并搅拌4.5小时。饱和NaHCO3水溶液(4mL)终止反应。分离液层，减压浓缩有机层。残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，2％MeOH)，得到133mg的2-环丁基甲烷磺酰基-N-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺。
产率：85％，ES-MS：359[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法P中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例83与98，残留物由DCM/庚烷通过重结晶纯化。使实施例102通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，50％乙酸乙酯)。
酰胺方法Q：
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)丙酰胺(实施例113)的合成
步骤1：N-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺的合成
将300mg(1.27mmol)的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸与二氯亚砜(305mg，2.54mmol)和DMF(1滴)，在甲苯(3mL)中，于100℃时反应1小时，活化成其相应的酰氯。反应物冷却至室温，并通过蒸馏除去甲苯(2mL)，同时添加新的甲苯(2mL)。将此方法重复一次。
在35℃，经0.5小时将此酰氯溶液滴加至搅拌的418mg(1.02mmol)的5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺与0.45mL(2.54mmol)的N，N-二异丙基乙胺在甲苯(2mL)中的悬浮液中。添加完成后，反应物加热至60℃保持17小时。反应物冷却至室温，减压除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并以饱和NaHCO3水溶液(10mL)与盐水(10mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，并使残留物通过干燥-快速柱层析纯化两次(硅胶，洗脱剂DCM，0-10％乙酸乙酯，然后庚烷，20-50％乙酸乙酯)，得到230mg的N-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺。
产率：29％；ES-MS：m/z 630[M+H]。
根据此方法，制备下列酰胺类，其中应注意下述修正：关于N-{4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-噻唑-2-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺，使该酸在纯SOCl2中，70℃时反应4小时活化成其酰氯。
表XXXVI
步骤2：N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)丙酰胺的合成
向230mg(0.37mmol)的N-{5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺在甲醇(3mL)中的溶液中，添加HF(65％在吡啶中的溶液，0.24mL)。反应物加热至50℃保持18小时。添加另外的HF(65％在吡啶中的溶液，0.24mL)，并将反应物加热18小时。使反应混合物经过isolute AX/SCX-2柱(洗脱剂：MeOH)过滤，减压浓缩滤液，通过柱层析纯化(Isolute SCX-2，洗脱剂：DCM，40％乙酸乙酯至DCM，5％甲醇)，得到45mg的N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)丙酰胺。
产率：32％，ES-MS：392[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法Q中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例139与140，使反应混合物经过Isolute PE-AX柱(洗脱剂DCM，0-5％MeOH)过滤，然后柱层析(Isolute SCX-2，洗脱剂：DCM，0-5％MeOH)。
酰胺方法R：
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(4-氧代-环己基甲烷磺酰基)-丙酰胺(实施例43)的合成
步骤1：N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-5-基}-2-(4-甲氧基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺的合成
将0.8g(2.86mmol)的2-(4-甲氧基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酸(参阅酸方法C)与二氯亚砜(4mL)，在甲苯(2mL)中，于60℃时反应2小时，活化成其相应的酰氯。反应物冷却至室温，并通过与甲苯的共沸蒸馏作用除去过量二氯亚砜，浓缩至其原先体积的1/3。
在35℃，将此酰氯溶液滴加至搅拌的0.68g(2.86mmol)的3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基胺与1mL(5.75mmol)N，N-二异丙基乙胺在甲苯(4mL)中的悬浮液中。添加完成后，反应物加热至70℃保持17小时。反应物冷却至室温，减压除去溶剂。残留物溶于DCM中，并以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。减压浓缩滤液，得到1.31g的N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-(4-甲氧基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。
产率：91％；ES-MS：m/z 523[M+Na]。
步骤2：N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-(4-甲氧基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺的合成
将1.3g(2.6mmol)的N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-5-基}-2-(4-甲氧基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺在DCM/甲醇(1/1，20mL)中的溶液，以1.58g(5.2mmol)MP-TsOH树脂(装填量3.3mmol/g)，在室温处理36小时。过滤除去树脂，并以DCM(10mL)与甲醇(10mL)交替洗涤两次。合并的滤液减压浓缩，所形成的残留物通过柱层析纯化(Isolute SCX-2，洗脱剂：DCM，10％乙酸乙酯)，得到0.41g的N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-(4-甲氧基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。
产率38％；ES-MS：m/z 417[M+H]。
步骤3：N-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
唑-5-基}-2-(4-甲氧基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺的合成
向0.41g(0.96mmol)的N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-(4-甲氧基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺在DCM(8mL)中的溶液中，添加咪唑(0.07g，0.96mmol)，然后添加叔丁基二苯基氯硅烷(0.26g，0.96mmol)。反应物室温下搅拌20小时。以DCM(10mL)稀释混合物，并以饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。减压浓缩滤液，得到0.73g的N-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
唑-5-基}-2-(4-甲氧基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。
产率：100％，ES-MS：655[M+H]。
步骤4：N-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
唑-5-基}-2-(4-羟基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺的合成
在圆底烧瓶中，将三溴化铝(0.59g，2.2mmol)分批添加至乙硫醇(3mL)中，然后添加0.72g(1.1mmol)的N-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
唑-5-基}-2-(4-甲氧基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺在乙硫醇(4mL)中的溶液。反应混合物于室温下搅拌1小时。通过添加4MHCl水溶液(2mL)终止反应，冰水(10mL)稀释，乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。合并的有机萃液以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压除去溶剂。残留物溶解(DCM，20％乙酸乙酯)，并经过硅胶填充柱过滤，以除去颜色，减压浓缩滤液，得到0.21g的N-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
唑-5-基}-2-(4-羟基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：33％，ES-MS：639[M-H]。
步骤5：N-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(4-氧代-环己基甲烷磺酰基)-丙酰胺的合成
向0.21g(0.36mmol)的N-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异唑-5-基}-2-(4-羟基-环己基甲烷磺酰基)-2-甲基-丙酰胺在DCM(3mL)中的溶液中，添加氯铬酸吡啶(0.15g，0.72mmol)，反应混合物于室温下搅拌18小时。乙醚(6mL)稀释反应物，搅拌10分钟。使此混合物经过硅胶填充柱过滤，浓缩滤液，得到0.12g的N-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(4-氧代-环己基甲烷磺酰基)-丙酰胺，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：54％，ES-MS：637[M-H]。
步骤6：N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(4-氧代-环己基甲烷磺酰基)-丙酰胺的合成
向0.12g(0.19mmol)的N-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-2-(4-氧代-环己基甲烷磺酰基)-丙酰胺在THF(2mL)中的溶液中，添加四丁基氟化铵(0.65mL，0.65mmol，1M在THF中的溶液)，并将反应物于室温下搅拌48小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)终止反应混合物，并用DCM(8 mLx 3)萃取混合物。合并的有机萃液以盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。减压浓缩滤液，残留物通过柱层析纯化两次(硅胶，洗脱剂：DCM，20％乙酸乙酯，然后DCM，10％乙酸乙酯)，得到0.03g的N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-(4-氧代-环己基甲烷磺酰基)-丙酰胺。
产率：41％，ES-MS：401[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法R中的化合物。
酰胺方法S：
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
唑-5-基]-2-甲基-2-[(R)-2-(四氢-呋喃-3-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺(实施例143)的合成
步骤A：2-[(3S)-环氧戊烷(oxolan)-3-基]乙-1-醇的合成
向1.20g(9.22mmol)的2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙酸(按Ghosh，A.K.等人J.Med.Chem.1993，36，2300-2310中所述而制备)在无水THF(10mL)中的溶液中，慢慢添加0.93mL硼烷(14.75mmol)。将反应物于室温下搅拌4小时，然后添加3M NaOH水溶液(8mL)，并将混合物搅拌1小时。接着，以6M HCl水溶液调整pH至11，含水混合物以碳酸钾饱和。碱性水溶液以乙醚(2x 30mL)萃取。干燥合并的有机萃液(MgSO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到0.92g的2-[(3S)-环氧戊烷-3-基]乙-1-醇。
产率：86％，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.49-1.59(1H，m)，1.61-1.70(1H，m)，2.01-2.12(1H，m)，2.20-2.37(2H，m)，3.37(1H，t，J＝7.78Hz)，3.60-3.70(2H，m)，3.74(1H，q，J＝7.88Hz)，3.85(1H，td，J＝8.32，4.58Hz)，3.91(1H，t，J＝7.78Hz)。
根据上述方法，2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙-1-醇合成自2-[(3S)-环氧戊烷-3-基]乙酸(后者按Ghosh，A.K.等人J.Med.Chem.1993，36，2300-2310中所述而制备)。产率：73％；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.47-1.73(3H，m)，1.98(1H，宽峰)，2.02-2.12(1H，m)，2.31(1H，dt，J＝14.80，7.40Hz)，3.37(1H，t，J＝7.78Hz)，3.59-3.79(3H，m)，3.85(1H，td，J＝8.32，4.58Hz)，3.91(1H，t，J＝7.78Hz)。
步骤B：甲烷磺酸2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙酯的合成
在0℃，向1.00g(0.861mmol)的2-[(3S)-环氧戊烷-3-基]乙-1-醇在无水THF(1.5mL)中的溶液中，慢慢添加三乙胺(0.13mL，0.947mmol)与甲烷磺酰氯(0.07mL，0.947mmol)。反应物于室温下搅拌2小时。乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(2x 5mL)与1M HCl水溶液(2x 5mL)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩滤液，得到167mg甲烷磺酸2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙酯。
产率：100％，1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.40-1.60(1H，m)，1.70-1.87(1H，m)，1.95-2.12(1H，m)，2.16-2.37(1H，m)，2.96(3H，s)，3.32(1H，dd，J＝8.22，7.16Hz)，3.62-3.91(3H，m)，4.13-4.24(2H，m)。
根据上述方法，甲烷磺酸2-[(3S)-环氧戊烷-3-基]乙酯合成自2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙-1-醇。产率：100％；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.48-1.62(1H，m)，1.78-1.93(1H，m)，2.01-2.20(1H，m)，2.24-2.43(1H，m)，3.02(3H，s)，3.40(1H，t，J＝7.69Hz)，3.73-3.99(3H，m)，4.26(2H，t，J＝6.47Hz)。步骤1：2-溴-N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-丙酰胺的合成
在0℃，将草酰氯(156.0mL，1.80mol)慢慢添加至2-溴-2-甲基-丙酸(50.0g，299.4mmol)在DMF(1mL)与DCM(0.5L)中的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌3小时，减压除去溶剂，得到50.0g 2-溴-2-甲基-丙酰氯的液体，将其用于下一步骤无需进一步纯化。
在0℃，将上述物质慢慢添加至3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基胺(64.8g，270.0mmol)与N，N-二异丙基乙胺(69.7g，540.4mmol)在DCM(0.7L)中的溶液中。反应混合物于室温下搅拌12小时后，添加水与DCM，并分离两相。将有机层以盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化，得到27g的2-溴-N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-丙酰胺，为液体。
产率：26％；m/z 411/413[M+Na]，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.3(3H，s)，1.4(3H，s)，1.5-1.8(6H，m)，2.1(6H，s)，3.4(1H，m)，3.5(1H，m)，3.8(2H，m)，4.6(1H，m)，6.4(1H，s)，9.0(1H，s)。
步骤2：硫代乙酸S-(1-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)酯的合成
在0℃，将硫代乙酸钾(6.6g，58.0mmol)添加至2-溴-N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-丙酰胺(15.0g，38.6mmol)在DMF(150mL)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌12小时后，添加冰水与乙醚。分离两相，有机层以盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶层析纯化，得到8.7g硫代乙酸S-(1-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)酯，为淡黄色固体。
产率：58％；m/z 383[M-H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.35(6H，d，J＝8.07Hz)，1.45-1.88(12H，m)，2.37(3H，s)，3.30-3.58(2H，m)，3.69-3.87(2H，m)，4.58(1H，t)，6.35(1H，s)，9.44(1H，宽s)。
步骤3：2-甲基-N-{3-[2-甲基-1-(环氧己烷-2-基氧基)丙-2-基]-1，2-
唑-5-基}-2-({2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酰胺的合成
向379mg(1.95mmol)甲烷磺酸2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙酯与421mg(7.8mmol)NaOMe在乙醇(5mL)中的溶液中，添加750mg(1.95mmol)2-溴-N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
唑-5-基}-2-甲基-丙酰胺，并将反应混合物在微波中于130℃时加热0.5小时。减压除去溶剂。将残留物以(20mL)稀释，饱和NaHCO3水溶液(2x 5mL)与1M HCl水溶液(2x5mL)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩滤液。残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷)，得到238mg的2-甲基-N-{3-[2-甲基-1-(环氧己烷-2-基氧基)丙-2-基]-1，2-
唑-5-基}-2-({2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酰胺。
产率：28％，m/z 463[M+Na]。
表XXXVII
步骤4：N-[3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2-
唑-5-基]-2-甲基-2-({2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙烷}磺酰基)丙酰胺的合成
向187mg(0.42mmol)的2-甲基-N-{3-[2-甲基-1-(环氧己烷-2-基氧基)丙-2-基]-1，2-
唑-5-基}-2-({2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酰胺在1，4-二
烷(5mL)与水(1.3mL)中的溶液中，添加522mg(0.85mmol)单过硫酸钾三合盐
反应物于室温下搅拌3小时。乙酸乙酯(20mL)稀释粗制反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(2x 2mL)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。使残留物溶于DCM/MeOH(1/1)中，并通过Isolute SCX-2柱。减压浓缩滤液。残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，乙酸乙酯)，接着由DCM/庚烷重结晶，得到83mg N-[3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，2-
唑-5-基]-2-甲基-2-({2-[(3R)-环氧戊烷-3-基]乙烷}磺酰基)丙酰胺。
产率51％，m/z 389[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法S中的化合物。
酰胺方法U：
N-[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲烷]磺酰基}丙酰胺(实施例148)的合成
步骤1：N-(5-{1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-甲基丙-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酰胺的合成
将300mg(1.27mmol)的2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酸与草酰氯(305mg，2.54mmol)与DMF(1滴)，在DCM(10mL)中，于室温下处理18小时，活化成其相应的酰氯。通过蒸馏除去溶剂，接着与甲苯(3x5mL)共沸。
使此酰氯溶于甲苯(5mL)中，并于室温下，滴加至565mg(1.37mmol)的5-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺与0.48mL(2.75mmol)的N，N-二异丙基乙胺在甲苯(10mL)中的经搅拌悬浮液中。添加完成后，反应物加热至60℃保持18小时。反应物冷却至室温，减压除去溶剂。残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，0-20％乙酸乙酯)，得到658mg的N-(5-{1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-甲基丙-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酰胺。
产率：73％；m/z 612[M+H]，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.01-1.09(9H，m)，1.21-1.70(17H，m)，1.75-1.84(1H，m)，2.57-2.72(2H，m)，3.33(1H，td，J＝11.71，2.06Hz)，3.38-3.47(1H，m)，3.70-3.75(2H，m)，4.10-4.17(1H，m)，7.34-7.47(6H，m)，7.56-7.64(4H，m)，10.94(1H，宽s)。
步骤2：N-(5-{1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-甲基丙-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲烷]磺酰基}丙酰胺的合成
室温下，向658mg(1.00mmol)的N-(5-{1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-甲基丙-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲基]硫基}丙酰胺在DCM中的溶液中，添加673mg(77重量％，3.0mmol)的3-氯过氧苯甲酸。添加完成后，混合物在室温搅拌18小时。DCM稀释混合物，并用10％亚硫酸钠水溶液(5mL)与饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物通过柱层析纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，0-30％乙酸乙酯)，得到315mg的N-(5-{1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-甲基丙-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲烷]磺酰基}丙酰胺。
产率：37％，m/z 644[M+H]，1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.02-1.11(9H，m)，1.19-1.56(12H，m)，1.55-1.69(1H，m)，1.69-1.87(6H，m)，2.91-3.10(2H，m)，3.46(1H，dd，J＝14.72，9.23Hz)，3.60-3.77(3H，m)，3.88(1H，dd，J＝10.99，9.31Hz)，7.30-7.49(5H，m)，7.53-7.68(4H，m)。
步骤3：N-[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲烷]磺酰基}丙酰胺的合成
向315mg(0.49mmol)的N-(5-{1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-甲基丙-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲烷]磺酰基}丙酰胺在甲醇(10mL)中的溶液中，添加HF(65％在吡啶中的溶液，0.4mL)。反应物加热至70℃保持18小时。添加另外的HF(65％在吡啶中的溶液，0.4mL)，并将反应物加热48小时。反应混合物经过Isolute PE-AX柱(洗脱剂：甲醇)过滤，减压浓缩滤液。残留物通过柱层析纯化(Isolute SCX-2，洗脱剂：庚烷，0-50％乙酸乙酯)，接着由乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到59mg的N-[5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基-2-{[(2R)-环氧己烷-2-基甲烷]磺酰基}丙酰胺。
产率：30％，m/z 406[M+H]。
根据该方法制备表XXXVIII酰胺方法U中的化合物。
表XXXVIII
生物学性质的评估
利用下文所述的检测评估式I化合物的生物学性质。
A.人类CB1与CB2受体结合：
实验方法：
CB2细胞膜是购买的且由以人CB2受体cDNA稳定地转染的HEK293EBNA细胞制成(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)。CB1细胞膜分离自以人CB1受体与Gα16 cDNA稳定地共转染的HEK细胞。在含有50mMTris，pH 7.5，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，0.8％不含脂肪酸的牛血清白蛋白的测试缓冲液中，于室温下保持4小时，将细胞膜制品结合至闪烁珠(Ysi-Poly-L-lysine SPA珠，GE Healthcare)。通过在测试缓冲液中洗涤除去未结合的细胞膜。将细胞膜-珠混合物以每孔15μg细胞膜(CB2)或每孔2.5μg(CB1)以及1mg SPA珠的量，添加至96孔检测板中。将化合物以剂量-响应的浓度添加至细胞膜-珠混合物中，利用0.25％DMSO使该浓度范围最终为1x10-5M至1x10-10M。通过添加3H-CP55940(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)，在最终浓度为1.5nM(CB2)或2.5nM(CB1)下，引发竞争反应。反应物在室温培养18小时，并在TopCount NXT板读取器上读取。在1.25μM Win 55212(Sigma)不存在与存在下测定总的与非特异性结合。使用XLFit 4.1四参数Logistic模型计算各化合物的IC50值，即将放射性标记配体特异性结合至受体抑制50％的化合物浓度。使用Cheng-Prusoff方程式，将IC50值转化成抑制常数(Ki)值。
B.CB2R介导的cAMP合成的调节：
根据下述实验方法，评估本发明化合物的CB2激动或反激动活性(inverse agonistic activity)。将以下化合物设定为CB2拮抗剂：通过上述结合检测证实可结合至CB2，但其不显示CB2R介导的cAMP合成的调节。
实验方法：
将表达人类CB2R的CHO细胞(Euroscreen)，以每孔5000个细胞的密度，置于384孔板中，并于37℃时培养过夜。除去培养基后，将细胞用稀释在含有1mM IBMX，0.25％BSA和10μM Forskolin的刺激缓冲液的待测化合物处理。此测试在37℃培养30分钟。使细胞溶解，并使用DiscoverX-XScAMP试剂盒，按照制造者的方案，测量cAMP浓度。在此环境中，激动剂会降低forskolin所诱导的cAMP产生，而反激动剂将进一步增加forskolin所诱导的cAMP产生。激动剂的EC50按下述计算。与1μM CP55940所抑制cAMP的含量比较，forskolin所产生最大量的cAMP定义为100％。以抑制50％的forskolin刺激的cAMP合成的浓度确定各测试化合物的EC50值。数据使用四参数Logistic模型分析(XLfit 4.0的模式205)。
C.CB1R介导的cAMP合成的调节：
根据下述实验方法，评估本发明化合物的CB1激动或反激动活性。将以下化合物设定为CB1拮抗剂：通过上述结合检测证实可结合至CB1，但其不显示CB1R介导的cAMP合成的调节。
实验方法：
将表达人类CB1R的CHO细胞(Euroscreen)，以每孔5000个细胞的密度，置于384孔板中，并于37℃时培养过夜。除去培养基后，将细胞以稀释于含有1mM IBMX，0.25％BSA及10μM Forskolin的刺激缓冲液的待测化合物处理。此检测在37℃时培养30分钟。使细胞溶解，并使用DiscoverX-XScAMP试剂盒，按照制造者的方案，测量cAMP浓度。在此环境中，激动剂会降低forskolin所诱导的cAMP产生，而反激动剂将进一步增加forskolin所诱导的cAMP产生。激动剂的EC50按下述计算。与1μM CP55940所抑制cAMP的含量比较，forskolin所产生最大量的cAMP定义为100％。以抑制50％的forskolin刺激的cAMP合成的浓度确定各测试化合物的EC50值。数据使用四参数Logistic模型分析(XLfit 4.0的模式205)。
具有激动活性的化合物
利用上述检测，发现化合物显示激动活性，且因此特别良好地适用于治疗疼痛以及治疗炎症。本发明的优选化合物的活性范围为CB2(＜500nM)与CB1(＞20000)。
治疗用途
正如通过上述测试所证实，本发明化合物可用于调节CB2受体功能。基于此，这些化合物具有治疗通过CB2受体功能介导的或将得利于调节CB2受体功能的疾病状态与症状的治疗用途。
由于本发明化合物可调节CB2受体功能，故其具有极有用的消炎与免疫抑制活性，其可作为药物用于患者，特别是以下文所提出的药物组合物形式，用于治疗疾病状态与症状。
如前所述，作为CB2激动剂的化合物还可用以治疗疼痛。
本发明的激动剂、拮抗剂及反激动剂化合物可作为药物用于患者，以治疗下列伴随着炎症过程的疾病状态或病症：
(i)肺病：如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、气肿、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、养鸽爱好者疾病(pigeon fancier′s disease)、农民肺、慢性阻塞肺病(COPD)、哮喘，包括过敏性哮喘(异位性或非异位性)以及运动所引致的支气管缩小、职业性气喘、哮喘的病毒-或细菌恶化、其它非过敏性哮喘及“哮鸣婴儿综合症”(wheezy infant syndorme)，肺尘病，包括矾土肺、炭肺、石绵肺、石末肺、驼鸟毛尘肺(ptilosis)、肺铁末沉着症、矽肺、烟草尘肺及棉尘肺；
(ii)风湿性疾病或自身免疫性疾病或肌骨骼疾病(musculoskeletaldiseases)：所有形式的风湿性疾病，尤其是风湿性关节炎、急性风湿热及多肌痛风湿病；反应性关节炎；风湿软组织疾病；其它起源的炎性软组织疾病；变性关节疾病中的关节炎病征(关节病)；腱炎、粘液囊炎、骨关节炎、外伤性关节炎；任何起源的成胶质病，如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、
综合症、Still氏病、Felty综合症；及骨质疏松症，以及其它骨质再吸收疾病；
(iii)过敏性疾病(allergic disease)：所有形式的变态反应(allergicreaction)，如血管神经性水肿、干草热、昆虫咬伤，对药物、血液衍生物、造影剂等的变态反应，过敏性休克(变态反应)、荨麻疹、血管神经性水肿及接触性皮肤炎；
(iv)血管疾病：节结性全动脉炎、节结性多动脉炎、节结性动脉周围炎、颞肌动脉炎、Wegner肉芽肿病、巨细胞关节炎、动脉粥样硬化、再灌注损伤及结节性红斑；
(v)皮肤病：如皮炎、牛皮癣；晒斑、灼伤、湿疹；
(vi)肾病：如肾病综合症；及所有类型的肾炎，如肾小球肾炎；胰脏炎；
(vii)肝病：如急性肝细胞崩解；各种起源的急性肝炎，如病毒、毒性、药物所致；及慢性攻击性和/或慢性间歇性肝炎；
(viii)胃肠疾病：如炎性肠疾病、刺激性肠综合症、节段性肠炎(Crohns disease)、溃疡性结肠炎；胃炎；口疮溃疡、腹腔疾病、节段性回肠炎、胃与食管回流疾病；
(ix)神经保护：如在中风后的神经变性；心动停止；肺旁通(pulmonary bypass)；外伤性脑部伤害；脊髓损伤或其类似情况的治疗中；
(x)眼睛疾病：过敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹膜炎；结合膜炎；睑炎；视神经神经炎；脉络膜炎；青光眼及交感性眼炎；
(xi)耳鼻喉(ENT)区域的疾病：如耳鸣；过敏性鼻炎或干草热；外耳炎；因接触性湿疹、感染等造成；及中耳炎；
(xii)神经病学疾病：如脑水肿，特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化；急性脑脊髓炎；脑膜炎；急性脊髓损伤；创伤；痴呆症，特别是变性痴呆症(包括老年痴呆症，Alzheimer病；Parkinson病及Creutzfeldt-Jacob疾病；Huntington舞蹈症，Pick病；运动神经元疾病)、血管痴呆症(包括多梗塞痴呆症)以及与颅内空间占据损伤有关联的痴呆症；感染及相关症状(包括HIV感染)；Guillain-Barre综合症；重症肌无力、中风；及各种形式的猝发，如点头痉挛；
(xiii)血液疾病：后天溶血性贫血；再生障碍性贫血及原发性血小板减少症；
(xiv)肿瘤疾病：急性淋巴白血病；Hodgkin疾病、恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；固体恶性肿瘤；外延性转移；
(xv)内分泌疾病：内分泌眼病；内分泌眼眶病；甲状腺毒性危象；deQuervain甲状腺炎；Hashimoto甲状腺炎；Basedow病；肉芽肿甲状腺炎；淋巴瘤性甲状腺肿；及Grave病；I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)；
(xvi)器官与组织移植及移植物-抗-宿主疾病；
(xvii)重症休克(severe states of shock)，如败血性休克、过敏性休克及系统性炎症响应综合症(SIRS)；
(xviii)急性疼痛，例如牙痛，手术期、手术后疼痛，外伤性疼痛、肌肉疼痛、于烧伤、晒斑、三叉神经痛、晒伤皮肤上的疼痛；胃肠道或子宫的痉挛、绞痛(colics)；
(xix)内脏疼痛，例如与慢性骨盆疼痛有关联的疼痛、胰腺炎、消化性溃疡、间质性膀胱炎、肾绞痛、绞痛、痛经、行经、妇科学疼痛、刺激性肠综合症(IBS)、非溃疡性消化不良、非心脏病胸痛、心肌缺血；
(xx)神经病原性疼痛，如腰背疼痛、非疱疹神经痛、疹后神经痛、糖尿病患者的神经病、神经损伤、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相关的神经病原性疼痛、头部损伤、疼痛外伤性单神经病、毒素与化学疗法所引致的疼痛、幻肢痛、疼痛多神经病、丘脑疼痛综合症、中风后疼痛、中枢神经系统损伤、手术后疼痛、残肢疼痛、重复动作疼痛、因乳房切除术后综合症所引致的疼痛、多发性硬化、根性撕脱、胸廓切开术后综合症、神经病原性疼痛有关联的痛觉过敏及感觉异常；
(xxi)通过病症所引致或与其有关联的炎性/感受伤害疼痛(inflammatory/nociceptive pain)，如骨关节炎、风湿性关节炎、风湿性疾病、腱滑膜炎、痛风、外阴痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、腱炎、骨关节炎、幼年关节炎、脊椎炎、痛风性关节炎、牛皮癣关节炎、肌肉骨骼疼痛、纤维肌痛、扭伤与劳伤、交感神经上保持的疼痛、肌炎、与偏头痛有关联的疼痛、牙痛、流行性感冒及其它病毒感染，如一般感冒、风湿热、系统性红斑狼疮；
(xxii)通过肿瘤所致或与其有关联的癌症疼痛，如淋巴白血病；Hodgkin疾病、恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；恶性实体瘤；外延性转移；
(xxiii)头痛，如丛集性头痛、具有及未具有先兆的偏头痛、紧张类型的头痛、具有不同来源的头痛，头痛病症，包括预防与急性用途；
(xxiv)各种其它疾病状态或症状，包括经皮穿刺冠状动脉成形术后的再狭窄、急性与慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤续发性多器官损害、坏死性小肠结肠炎及与血液透析、白细胞清除及粒细胞输血有关联的综合征(syndromes associated with hemodialysis，leukopheresis，and granulocyted transfusion)，结节病、牙龈炎、发热、由于与灼伤有关的创伤所造成的水肿、扭伤或骨折、脑水肿与血管神经性水肿，糖尿病，如糖尿病患者的脉管病、糖尿病患者的神经病、糖尿病患者的视网膜病、微血管抵抗性后或与胰岛炎有关联的糖尿病征候(如高血糖、多尿病、蛋白尿及升高的亚硝酸盐与激肽释放酶尿排泄)。
其它适应征包括：癫痫、败血性休，如作为抗低血容性和/或抗低血压剂，癌症、败血病、骨质疏松症、良性前列腺增生与膀胱活动过度、搔痒病、白斑病、一般胃肠病症，于呼吸道、生殖泌尿、胃肠或血管区域上之内脏能动性失调，创伤、灼伤、组织伤害与手术后发热、与搔痒有关的综合症。
除了可用于人类治疗之外，这些化合物也可用于伴侣动物、外来动物及农场动物的兽医治疗，包括哺乳动物、啮齿动物等。
关于上述疾病与症状的治疗，治疗有效剂量通常是在每剂量约0.01mg至约100mg/kg体重范围内的本发明化合物；优选为每剂量约0.1mg至约20mg/kg体重。如，给予70kg的人，剂量范围为每剂量约0.7mg至约7000mg的本发明化合物，优选为每剂量约7.0mg至约1400mg。可能需要某种程度的例行剂量最优化，以决定最适宜服药含量与型式。活性成份可一天给予1至6次。
一般给药与药物组合物
当作为药物使用时，本发明化合物典型以药物组合物的形式给药。该组合物可使用医药现有技术中已知的方法制备，且包含至少一种本发明化合物。本发明化合物还可单独给药，或组合助剂，该助剂提高本发明化合物的稳定性，在某些实施方案中有利于包含其的药物组合物给药，提供经增加的溶解或分散、经增加的抑制活性，提供附加疗法及其类似方法。本发明的化合物可独自使用，或搭配本发明的其它活性物质，任选还联合其它具药理学活性的物质。一般而言，本发明化合物以治疗上或药学上有效量给药，但对于诊断或其它目的，可以较低量给药。
以纯形式或在适当药物组合物中的本发明化合物，其给药可使用任何所接受的药物组合物给药模式进行。因此，给药可为如口服方式、口含(buccally)(如舌下方式)、经鼻方式、肠胃外方式、局部方式、经皮方式、阴道方式或直肠方式，呈固体、半固体、冻干粉末或液体剂型形式，如片剂、栓剂、丸剂、软弹性与硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶等等，优选在适合精确剂量的简易给药的单位剂型中。药物组合物将一般性地包含常规的医药载体或赋形剂，及作为活性剂的本发明化合物，此外可包含其它医疗剂、药物、载体、助剂、稀释剂、媒剂或其组合。该药学上可接受的赋形剂、载体或添加剂，以及制造药物组合物供各种模式或给药用的方法，为本领域技术人员所熟知。现有技术的目前状态可由如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，A.Gennaro(ed.)，Lippincott Williams&Wilkins，2000；Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael&Irene Ash(eds.)，Gower，1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.H.Kibbe(ed.)，American Pharmaceutical Ass’n，2000；H.C.Ansel and N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，5th ed.，Lea and Febiger，1990加以证实；其均以其全文并于本文供参考，以更好地说明现有技术的目前状态。
正如本领域技术人员所预期的，将选择用于特定医药配方中的本发明化合物形式(如盐)，其具有配方效果所需要的适当物理特性(如水溶性)。
适合口含(舌下)给药的药物组合物，包括片剂，其包含在矫味基料中的本发明化合物，矫味基料通常为蔗糖与阿拉伯胶，或西黄蓍树胶，与软片剂，其包含惰性基料中的化合物，惰性基料如明胶与甘油或蔗糖与阿拉伯胶。
适合非经肠给药的药物组合物，包括本发明化合物的无菌含水制剂。这些制剂优选以静脉内方式给药，给药还可通过皮下、肌内或皮内注射达成。可注射医药配方通常以可注射无菌盐水、磷酸盐缓冲的盐水、油质悬浮液或现有技术中已知的其它可注射载体为基料，且一般使其无菌且与血液等渗。因此，可注射医药配方可以无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液提供，包括1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，不挥发油如合成甘油单酯或二酯，脂肪酸类如油酸等。该可注射医药配方根据现有技术，使用适当分散或固定剂与悬浮剂配方。可注射组合物一般含有0.1至5％w/w的本发明化合物。
化合物口服给药的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。对于该口服给药，将含本发明化合物的药学上可接受组合物通过掺入任何通常采用的赋形剂而形成，该赋形剂如医药级甘露醇、乳糖、淀粉、预凝胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。该固体医药配方可包括如现有技术中熟知的配方，通过任意机理，使药物长期或持续传输至胃肠道，其包括但不限于以小肠的改变中pH值为基础由剂型的pH值敏感性释出，片剂或胶囊的缓慢侵蚀，基于配方的物理性质在胃中的滞留，剂型对肠道粘膜内衬的生物粘着性，或活性药物自剂型的酶释出。
化合物口服给药的液体剂型，包括乳化液、微乳化液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂，任选在载体中含有医药助剂，如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。这些组合物还可含有其它助剂，如润湿、乳化、悬浮、增甜、矫味及芳香剂。
化合物的局部剂型，包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂、眼用软膏、眼睛或耳部滴药、浸渍敷料及气溶胶，且可含有适当常规的添加剂，如防腐剂、帮助药物穿透的溶剂及在软膏与乳膏中的软化剂。局部涂敷可为每天一次或超过一次，依常用医疗考虑而定。再者，本发明的优选化合物可以鼻内形式，经适当鼻内媒剂的局部使用给药。配方还可含有可相容常规的载体，如乳膏或软膏基料，及乙醇或油醇，供洗剂用。该载体可以配方的约1％至高达约98％存在，其更通常形成直到配方的约80％。
也可以经皮给药。适合经皮给药的药物组合物，适于以适合地不连续贴剂形式存在，保持与接受者的表皮层密切接触较长时间。以经皮传输体系形式给药，剂量给药在整个剂量服法中当然是连续的，而非间歇性的。该贴剂适合地含有在任选经缓冲的水溶液中，溶解和/或分散于粘着剂中，或分散于聚合体中的本发明化合物。活性化合物的适当浓度约1％至35％，优选约3％至15％。
对于吸入给药而言，本发明化合物可方便地以气溶胶喷雾形式，自泵送喷雾剂装置传输，不需要推进剂气体，或自加压包装或雾化器传输，并利用适当推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其它适当气体。在任何情况下，气溶胶喷雾剂量单位可通过提供阀而测定，该阀传输经计量的量，以致使所形成的经计量的剂量吸入器(MDI)以可重现性与受控方式，用以给予本发明化合物。该吸入器、雾化罐或雾化器装置是现有技术已知的，如在PCT国际公报Nos.WO97/12687(特别是其图6，其为市售
雾化罐的基础)；WO 94/07607；WO 97/12683；和WO97/20590中，在此给予参考，且其每份均以其全文并于本文供参考。
直肠给药可利用单位剂量栓剂起效，其中化合物与低熔点水溶性或不溶性固体互混，如脂肪类、可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物或聚乙二醇的脂肪酸酯类等。活性化合物通常为较少成份，经常约0.05至10重量％，而其余部份为基底成份。
在所有上述药物组合物中，本发明化合物与可接受的载体或赋形剂一起配方。所使用的载体或赋形剂当然必须是可接受的，即可与组合物的其它成份兼容，且对患者无害。载体或赋形剂可为固体或液体或两者一起，并优选与本发明化合物配方成单位剂量组合物，如片剂，其可含有0.05％至95％重量的活性化合物。该载体或赋形剂包括惰性填料或稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶液阻滞剂、吸收加速剂、吸收剂及着色剂。适当粘合剂包括淀粉、明胶，天然糖类，如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂，天然与合成胶质，如阿拉伯胶、西黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。润滑剂，包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨土、黄芪胶等。
药学上可接受的载体与赋形剂涵盖所有前述添加剂等。
Claims (22)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中：
Het为5-员杂芳环；
R1为C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、3-10员饱和杂环、5-10员单或双环状杂芳环或苯基，各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C1-4烷基磺酰基、酰基、氧代基团、氰基、苯基、羟基和卤素；
R2与R3为C1-C4烷基或氢，条件是，R2与R3两者不能都为氢；或R2与R3和与其相连的碳原子一起形成3-至6-员环烷基或杂环；
R4为氢或甲基；
R5选自
m为0、1、2或3；
R6为氢或C1-4烷基；
其中R7与R8各自独立地为氢或C1-4烷基，条件是，R7与R8两者不能都为氢；且其中R7与R8可任选地环化形成C3-7环烷基环；
n为0、1或2；
其中在式(I)上的任一碳原子或上述任一R取代基在可能的情况下，任选部份或完全被卤代。
2.根据权利要求1所述的化合物，且其中
Het为
R1为C1-4烷基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基；苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、二氧杂环己烷基、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基或苯并二氧杂环戊烯基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代；
R2与R3独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基，或氢，条件是，R2与R3两者不能都为氢；或R2与R3和与其相连的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基环；
R4为氢；
R5选自
R6为氢或C1-3烷基；
其中R7与R8各自为C1-3烷基或C3-6环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，且其中
R1为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
4.根据权利要求2所述的化合物，且其中
Het为
R1为苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基或苯并二氧杂环戊烯基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代；
R2与R3独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或氢，条件是，R2与R3两者不能都为氢；或R2与R3和与其相连的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基环。
5.根据权利要求4所述的化合物，且其中
Het为
R1为苯基或苯并咪唑基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代；
R2与R3为甲基；或R2与R3和与其相连的碳一起形成环丙基或环丁基环；
R6为氢或C1-2烷基；
R7与R8各自为C1-2烷基。
6.根据权利要求3所述的化合物，且其中
Het为
R1为C1-2烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代；
R2与R3为甲基，或R2与R3和与其相连的碳一起形成环丙基或环丁基环；
R6为氢或C1-2烷基；
R7与R8各自为C1-2烷基。
7.根据权利要求5所述的化合物，且其中
Het为
R1为苯基，任选被选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷基磺酰基的取代基取代。
8.根据权利要求6所述的化合物，且其中
Het为
R1为环丙基、环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或氮杂环丁烷基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，且其中
Het为
R2与R3为甲基。
10.根据权利要求9所述的化合物，且其中
Het为
且R5选自
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，且其中
Het为
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，且其中R5为
13.根据权利要求1所述的化合物，且其中
R1任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，且其中
R1为C1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
15.根据权利要求1至5，9至14中任一项所述的化合物，且其中
R1为CF3-CH2-CH2-CH2-或四氢吡喃基。
16.式(II)化合物
其中
式(I)的
选自表I中的A1-A26列，且
式(I)的
选自表I中的B1-B20列，
表I
或其药学上可接受的盐。
17.化合物，其选自
或其药学上可接受的盐。
18.化合物，其选自
或其药学上可接受的盐。
19.化合物，其选自
或其药学上可接受的盐。
20.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物，和一种或多种药学上可接受的载体和/或助剂。
21.一种治疗疼痛的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物。
22.一种治疗选自下列疾病或病症的方法：肺病、风湿性疾病、自身免疫性疾病、肌骨骼疾病、过敏性疾病、变态反应、血管疾病、皮肤疾病、肾病、肝病、胃肠疾病、神经退行性眼病、耳鼻喉疾病、神经病学疾病、血液疾病、肿瘤、内分泌疾病、器官与组织移植及移植物-抗-宿主疾病、重症休克、急性疼痛、内脏疼痛、胃肠道或子宫的痉挛、绞痛、神经病原性疼痛、炎性与感受伤害疼痛、癌症疼痛、头痛、再狭窄、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤续发性多器官损害、坏死性小肠结肠炎及与血液透析、白细胞清除与粒细胞输注有关的综合征、结节病、牙龈炎及发烧，所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物。
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