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CN102164917A - 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物 - Google Patents

选择性调节cb2受体的磺酰基化合物 Download PDF

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CN102164917A
CN102164917A CN2009801376048A CN200980137604A CN102164917A CN 102164917 A CN102164917 A CN 102164917A CN 2009801376048 A CN2009801376048 A CN 2009801376048A CN 200980137604 A CN200980137604 A CN 200980137604A CN 102164917 A CN102164917 A CN 102164917A
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CN
China
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alkyl
methyl
mmol
ethyl
synthesis
Prior art date
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Pending
Application number
CN2009801376048A
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Inventor
亚历山德拉.巴尔托洛兹
尤金.R.希基
多里斯.里瑟
吴立芬
雷内.津德尔
斯蒂芬.P.伊斯特
莫妮卡.厄尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明公开了式(I)化合物。根据本发明的化合物结合至CB2受体且为其激动剂、拮抗剂或反激动剂，并可用于治疗炎症。作为激动剂的化合物还可用于治疗疼痛。

Description

选择性调节CB2受体的磺酰基化合物
申请数据
本申请要求2008年9月25日提交的美国临时申请61/100,077的优先权。
发明背景
技术领域
本发明涉及调节CB2受体的新化合物，及其用作药物的用途。
现有技术
WO2008014199、WO2008039645讨论了CB2受体，并公开了其中的CB2受体激动剂化合物的治疗用途。据信激动剂高度选择性地活化CB2受体可提供利用此有利效果的途径，同时避免伴随着双重CB1/CB2大麻素受体激动剂所具有的不利作用(参见如Expert Opinion on Investigational Drugs(2005)，14(6)，695-703)。因此，需要提供具有最小化CB1活性的CB2激动剂。
WO2008014199、WO2008039645及WO2009061652公开了具有CB2激动剂活性的砜衍生物。本发明化合物在结构上不同于上文所公开的化合物，如在下文所公开式(I)中的本发明R5。此外，本发明化合物具有比引用文献中所公开化合物更低的CB1活性。
发明内容
本发明提供了结合并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性的新化合物。通过给药有效量本发明化合物，本发明还提供了治疗炎症的方法和药物组合物。最后，通过给药有效量本发明化合物，本发明提供了治疗疼痛的方法和药物组合物。
发明详述
在最宽的一般实施方案1中，本发明提供下式化合物
Figure BDA0000052094220000021
其中：
Het为任选被C1-5烷基取代的5-员杂芳基环；
R1为C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、3-10员饱和杂环、5-10员单或双环状杂芳基环或苯基，各自任选独立地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自C1-8烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-5烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4酰基、氧代基团、氰基、苯基、羟基和卤素；
R2与R3为C1-C4烷基或氢，条件是，R2与R3两者不能同时为氢；或R2与R3与其连接的碳原子一起形成3-至6-员环烷基或杂环；
R4为氢或甲基；
R5选自
Figure BDA0000052094220000022
Figure BDA0000052094220000023
或R5为任选被1-3个C1-4烷基取代的3-10员饱和杂环；
m为0、1、2或3；
各R6独立地为氢、C1-6烷基、3-10员饱和杂环、芳基、苄基或-(CH2)1-3-O-(CH2)0-1-X，其中X为芳基或CH3，每个杂环基、苄基或芳基环任选被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代；
其中R7与R8各自独立地为氢或C1-4烷基，条件是，R7与R8两者不能同时为氢，且其中R7与R8可任选环化形成C3-7环烷基环；
R9为C1-4烷基，其取代-(CH2)n-上的亚甲基氢，或不存在；
n为0、1或2；
其中在式(I)上的任一碳原子或上文所列的任一R取代基在可能的情况下，任选部份或完全被卤化；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案2中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
Het为
Figure BDA0000052094220000031
R1为C1-6烷基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基；苯并
Figure BDA0000052094220000032
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、唑基、异
Figure BDA0000052094220000034
唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基或苯并二氧杂环戊烯基，各自任选被1-2个取代基所取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-10环烷基C1-5烷基或氧代基团；
R2与R3独立地为甲基、乙基、正-丙基、异丙基，或氢，条件是，R2与R3两者不能同时为氢；或R2与R3与其连接的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基环；
R5选自
Figure BDA0000052094220000041
Figure BDA0000052094220000042
其中Ar为四氢吡喃基或四氢呋喃基，各自任选被C1-3烷基取代，
Figure BDA0000052094220000043
其中R10为氢或甲基，
Figure BDA0000052094220000044
或R5为四氢吡喃基或四氢呋喃基，各自任选被C1-3烷基取代；
R6为氢、苄基、苯基或C1-4烷基，每个苄基或苯基环任选被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代；
R7与R8各自为C1-3烷基或C3-6环烷基，其中R7与R8可任选环化形成C3-6环烷基环。
在另一个实施方案3中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
R1为C1-5烷基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、苯并咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯烷基或哌嗪基，各自任选被1-2个取代基所取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C3-10环烷基C1-5烷基、羟基、C1-4烷氧基和氧代基团；
R2与R3独立地为甲基、乙基、正-丙基、异丙基或氢，条件是，R2与R3两者不能同时为氢；或R2与R3与其连接的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基环；
n为0或1；
R5选自
Figure BDA0000052094220000051
Figure BDA0000052094220000052
其中Ar为四氢吡喃基或四氢呋喃基，各自任选被C1-3烷基取代，
Figure BDA0000052094220000053
其中R10为氢或甲基，
或R5为四氢吡喃基或四氢呋喃基，各自任选被C1-3烷基取代；
R6为氢、苄基、苯基或C1-4烷基，每个苄基或苯基环任选被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代；
R7与R8各自为C1-3烷基或C3-6环烷基，其中R7与R8可任选环化形成C3-6环烷基环。
在另一个实施方案4中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
Het为
Figure BDA0000052094220000054
R1为苯基或苯并咪唑基，各自任选被1-2个取代基所取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基C1-3烷基或氧代基团；
或R1为C1-5烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基所取代；
R2与R3独立地为甲基，或R2与R3与其连接的碳一起形成环丙基或环丁基环；
R7与R8各自为C1-2烷基，其中R7与R8可任选环化形成C3-6环烷基环。
在另一个实施方案5中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
Het为
Figure BDA0000052094220000061
在另一个实施方案6中，本发明提供根据上述实施方案中任一项的式(I)化合物，且其中
R1为苯基或苯并咪唑基，各自任选被1-2个取代基所取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C3-5环烷基C1-3烷基；
或R1为C1-5烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或哌啶基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基磺酰基的取代基所取代。
在另一个实施方案中，得到式(II)化合物
Figure BDA0000052094220000062
其中
式(I)的
Figure BDA0000052094220000063
选自表I中的A1-A11列，且
式(I)的
Figure BDA0000052094220000064
选自表I中的B1-B35列，
表I
Figure BDA0000052094220000081
Figure BDA0000052094220000101
Figure BDA0000052094220000111
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明在表II中提供所制得的化合物，其可根据一般反应方程式、实施例及本领域中的已知方法制得。
表II
Figure BDA0000052094220000112
Figure BDA0000052094220000121
Figure BDA0000052094220000131
Figure BDA0000052094220000141
Figure BDA0000052094220000161
或其药学上可接受的盐。
在上述化合物中，下列为优选的CB2激动剂：
表III
Figure BDA0000052094220000182
Figure BDA0000052094220000191
Figure BDA0000052094220000201
Figure BDA0000052094220000211
Figure BDA0000052094220000231
Figure BDA0000052094220000241
Figure BDA0000052094220000251
在本申请上述所公开的所有化合物中，在命名法与结构冲突的情况下，应当理解，化合物由所述结构定义。
本发明还涉及药物制剂，其包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物作为活性物质，任选与常规的赋形剂和/或载体组合。
本发明化合物还包括以同位素方式标记的形式。本发明组合中活性剂以同位素方式标识的形式与所述活性剂相同，但以下情况除外，该活性剂的一个或多个原子已被具有原子质量或质量数不同的一个或多个原子取代，后者与通常在天然中所发现的原子质量或质量数不同。易于市购取得且其可根据经良好建立程序被包含于本发明组合的活性剂中的同位素，其实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明组合的活性剂，其前药，或任一种药学上可接受的盐，其含有一种或多种上述同位素和/或其它原子的其它同位素，也包括在本发明的范围之内。
本发明包括上文所述含有一个或多个不对称碳原子的任何化合物的用途，其可以外消旋体与外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物及单独的非对映异构体存在。异构体应被定义为对映体与非对映异构体。这些化合物的所有异构体形式，均明确地包含在本发明中。每个立体构型的碳可呈R或S构型，或构型的组合。
部分式(I)化合物可以以多于一种互变异构形式存在。本发明包括使用所有该互变异构体的方法。
除非另有说明，在本说明书中使用的所有术语，应理解为现有技术中其所具有的一般意义。例如，“C1-4烷氧基”为具有末端氧的C1-4烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。可以理解的是，如果没有其它说明，所有烷基、烯基及炔基为结构上可能的支链或直链。其它更特定的定义如下所示：
碳环包括含有三至十二个碳原子的烃环。这些碳环可为芳香或非芳香环体系。非芳香环体系可为单-或多不饱和的。优选碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚烷基、环庚烯基、苯基、茚满基、茚基、苯并环丁烷基(benzocyclobutanyl)、二氢萘基、四氢萘基、萘基、十氢萘基、苯并环庚烷基(benzocycloheptanyl)及苯并环庚烯基(benzocycloheptenyl)。关于环烷基的某些术语，如环丁烷基与环丁基，将可交换地使用。
术语“杂环”是指稳定的非芳香4-8员(但优选为5或6员)单环状或非芳香8-11员双环杂环基团，其可为饱和或不饱和的。各杂环由碳原子，及一个或多个，优选1至4个选自氮、氧及硫的杂原子组成。杂环可通过产生稳定结构环的任何原子连接。
可以理解的是术语“杂芳基”是指含有1-4个如N、O及S的杂原子的芳香5-8员单环状或8-11员双环状环。
除非另有说明，杂环与杂芳基包括但不限于如苯并
Figure BDA0000052094220000261
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、四氢呋喃基、
Figure BDA0000052094220000262
唑基、异
Figure BDA0000052094220000263
唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基及苯并二氧杂环戊烯(benzodioxolyl)基。
可以理解的是本文中使用的术语“杂原子”是指碳以外的原子，如O、N、S及P。
在一个或多个碳原子可任选被杂原子：O、S或N置换的所有烷基或碳链中，可以理解的是，若N未被取代，则其为NH，还应理解的是，该杂原子可置换在支链或直链碳链内的末端碳原子或内部碳原子。该基团可被上述基团如氧代的基团取代，以产生如但不限于：烷氧羰基、酰基、酰氨基及硫代(thioxo)的定义。
可以理解的是，本文中使用的术语“芳基”是指如本文定义的芳香碳环或杂芳基。除非另有指明，各芳基或杂芳基包括其部份或完全氢化的衍生物。例如，喹啉基可包括十氢喹啉基与四氢喹啉基，萘基可包括其氢化衍生物如四氢萘基。本文中所述芳基与杂芳基化合物的其他部份或完全氢化衍生物对于本领域普通技术人员是明显的。
本文中使用的“氮”与“硫”包括氮与硫的任何氧化形式，及任何碱性氮的季铵化形式。例如，对于-S-C1-6烷基而言，除非另有指明，可以理解的是其包括-S(O)-C1-6烷基与-S(O)2-C1-6烷基。
可以理解的是，本说明书中使用的“卤素”一词是指溴、氯、氟或碘，优选为氟。定义“部份或完全卤化”；部份或完全氟化；“被一个或多个卤原子取代”，包括如在一个或多个碳原子上的单、二或三卤代衍生物。关于烷基，非限制性实施例为-CH2CHF2、-CF3等。
正如本领域普通技术人员所理解的，本发明化合物仅指那些预期“化学稳定”的化合物。例如，具有“悬挂价(dangling vanlency)”或“碳负离子”的化合物不是本文所公开发明方法所涵盖的化合物。
本发明包括式(I)化合物的药学上可接受衍生物。“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐或酯，或任何其它化合物，其在给予患者时能够提供(直接或间接)本发明有用的化合物，或其具药理学活性的新陈代谢产物或具药理学活性的残余物。可以理解的是，具药理学活性的新陈代谢产物是指能够以酶或化学方式经生物代谢的任何本发明化合物。其包括如式(I)的羟基化或氧化的衍生化合物。
药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机与有机酸及碱。适合酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸(toluene-p-sulfuric)、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸(naphthalene-2-sulfuric)及苯磺酸。其它酸类，如草酸，虽然本身并非药学上可接受，但可被采用于制备在所得化合物及其药学上可接受酸加成盐类上作为中间体使用的盐。衍生自适当碱的盐，包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵及N-(C1-C4烷基)4 +盐。
此外，式(I)化合物前药的用途包括在本发明范围内。前药包括在单一化学转变时被修饰以产生本发明化合物的化合物。单一化学转变包括水解、氧化及还原。明确地，当以前药给予患者时，此前药可被转变成上述化合物，藉以赋予所需药理学效果。
式I化合物可使用下文所述的一般合成方法制造，其也构成本发明的一部份。
一般合成方法
本发明还提供了式(I)化合物的制备方法。在所有方法中，除非另有说明，下文化学式中的R1、R2、R3、R4、R5、n及Het，将具有上述本发明式(I)中R1、R2、R3、R4、R5、n及Het的意义。
最优反应条件与反应时间可依所使用的具体试剂而改变。除非另有指明，溶剂、温度、压力及其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员选择。具体方法提供于合成实施例部分。典型地，若需要，则反应进程可由薄层层析法(TLC)监测，而中间体与产物可通过硅胶层析和/或重结晶纯化。
本领域技术人员可意识到，下述实施例是示例性说明的，具体试剂或条件可按单个化合物的需要而修正，无需过多的实验。下文方法中所使用的起始物质与中间体，是商购的，或很容易地由本领域技术人员由商购物质制备。公开于WO2008098025、WO2008014199、WO2008039645及WO2009061652中的合成方法也可用于制备本发明化合物。
式(I)化合物可通过反应方程式1中所示方法合成
Figure BDA0000052094220000281
反应方程式1
如反应方程式1中所示，使式II或IIA酸与试剂例如二氯亚砜(thionyl chloride)或草酰氯反应，得到酰氯，其接着与式III胺在适当溶剂中，于适当碱的存在下反应，得到式(I)或IA化合物。或者，式II或IIA酸还可与式III胺，在标准偶合条件下偶合，得到式(I)或IA化合物。本领域中已知的标准肽偶合反应(参阅，例如M.Bodanszky，1984，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag)可被采用于这些合成中。适当偶合条件的实施例为羧酸在适当溶剂例如DMF中的溶液，与EDC、HOBT，及碱例如二异丙基乙胺反应，接着与所要的胺反应。
在标准反应条件下，使用标准试剂氧化式IA化合物，得到式(I)化合物。
最初式(I)产物通过现有技术中已知及下文实施例中所示的方法的进一步修饰，可用以制备本发明的其它化合物。
式II或IIA中间体酸可通过反应方程式2中所概述的方法制备
Figure BDA0000052094220000291
反应方程式2
如上文所示，式IV硫醇与式V溴代乙酯在适当溶剂中，于适当碱的存在下反应，得到式VI硫醚。使式VI硫醚与适当氧化剂反应，得到其相应的式VII砜。式VII砜的酯基在适当溶剂中，于适当碱例如氢氧化锂的存在下水解，得到其相应的式II酸。
或者，式VI硫醚的酯基于适当条件下水解，得到式IIA酸。
式II或IIA中间体酸还可通过反应方程式3中所概述的方法制备
Figure BDA0000052094220000301
反应方程式3
起始的式V溴代酯，与试剂例如硫代乙酸钾(potassium thioacetate)在适当溶剂中反应，得到式VIII硫代乙酸酯。式VIII硫代乙酸酯与式IX溴化物在适当溶剂中，于适当碱的存在下反应，得到其相应的式VI硫基酸乙酯。或者，式VIII硫代乙酸酯与式X甲苯磺酸酯在适当溶剂中，于适当碱的存在下反应，得到式VI硫基酸乙酯。式VI硫基酸乙酯可通过反应方程式2中所示步骤的顺序，转化成式II或IIA中间体酸。
式II或IIA中间体酸可通过反应方程式4中所概述的方法制备
Figure BDA0000052094220000302
反应方程式4
如反应方程式4中所示，式XI醇与对-甲苯磺酰氯在适当溶剂中，于适当碱的存在下反应，得到式X甲苯磺酸酯。式X化合物与硫代乙酸钾在适当溶剂中的反应，得到式XII化合物。式XII中间体与式V溴代酯在适当溶剂中，于适当碱的存在下反应，得到式VI中间体，其可经由反应方程式2中所示的反应顺序，转化成所要的式II或IIA中间体酸。
式II或IIA中间体酸可通过反应方程式5中所概述的方法制备
Figure BDA0000052094220000311
反应方程式5
如反应方程式5中所示，式IX溴代化合物，与试剂例如硫代乙酸钾在适当溶剂中反应，得到式XII乙酰基硫基化合物。式XII化合物与式V溴代乙酯在适当溶剂中，于适当碱的存在下反应，得到式VI硫醚。式VI硫醚可通过反应方程式2中所示的反应顺序，转化成其相应的式II或IIA酸。
式II中间体酸还可如反应方程式6中所示合成。
Figure BDA0000052094220000312
反应方程式6
如反应方程式6中所概述，式IX溴代化合物与巯基乙酸甲酯在适当溶剂中，于适当碱与催化剂的存在下反应，得到式XIII硫代乙酸酯。式XIII硫基化合物被适当试剂(例如间-氯过氧苯甲酸)氧化，得到其相应的式XIV砜。式XIV砜被烷基化剂在适当溶剂中，于适当碱的存在下烷基化，得到式XV化合物。式XV化合物在标准条件下水解，得到式II酸。
式III中间体胺可通过反应方程式7中所概述的方法制备
Figure BDA0000052094220000321
反应方程式7
如反应方程式7中所概述，式XVI酯与乙腈，于适当碱的存在下反应，得到式XVII氰。式XVII氰与羟胺在适当溶剂中，于适当碱的存在下反应，得到式III胺，其中Het＝异
Figure BDA0000052094220000322
唑基，且R4＝H。
或者，在步骤2中调整pH，得到3-氨基异唑异构体。
式III中间体胺可通过反应方程式8中所示的方法制备。
Figure BDA0000052094220000324
反应方程式8
如反应方程式8中所示，氯甲酸苄酯与2-甲基-异硫脲(2-methyl-isothiourea)反应，得到式XVIII苄氧羰基异硫脲。式XVIII化合物与式XIX酸在标准偶合条件下反应，得到式XX中间体。式XX中间体与适当的式XXI烷基肼(其中R＝C1-C3烷基)反应，得到式XXII三唑。此三唑在适当条件下水解，得到式III胺，其中Het＝三唑基，且R4＝H。
合成实施例
其中可制备本发明化合物的方式，将通过下述实施例而进一步明了。
酸方法A：
2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000331
步骤1：2-环戊基硫基-2-甲基-丙酸乙酯的合成
如通过修改下列参考文献所述而制备：Brown等人J.Med.Chem.1999，42，3785-3788。
于5g(48.7mmol)环戊基硫醇在乙醇(50mL)中的溶液中，添加2.7g(48.75mmol)KOH片，接着添加9.5g(48.7mmol)的α-溴代异丁酸乙酯。将反应物加热至回流，持续2小时，然后冷却至室温。通过过滤分离固体(KBr)，并以乙醇(20mL)冲洗。在减压下浓缩滤液，且将残余物溶于DCM(50mL)中。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。以DCM(10mL)反萃取(back-extract)含水洗液。将合并的有机物质用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤，并在减压下浓缩，得到8.1g的2-环戊基硫基-2-甲基-丙酸乙酯。
产率：77％，ES-MS：m/z 217[M+H]。
根据此操作，合成下列硫醚：
表IV
Figure BDA0000052094220000341
步骤2：2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯的合成
如通过修改下列参考文献所述而制备：Aranapakam，V.等人J.Med.Chem.，2004，47，6255-6269。
向6g(27.7mmol)的2-环戊基硫基-2-甲基-丙酸乙酯在二
Figure BDA0000052094220000342
烷/水(4/1，100mL)中的溶液中，一次性添加51.2g(83mmol)单过硫酸钾三合盐(potassium monopersulfate triple salt)
Figure BDA0000052094220000343
将白色悬浮液于室温搅拌3小时。通过过滤分离白色固体，并以二
Figure BDA0000052094220000344
烷(10mL)洗涤。滤液在减压下浓缩，以移除有机溶剂。以DCM(3X 40mL)萃取所形成的水溶液。将合并的有机萃液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩，得到5.4g的2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯。
产率：78％，ES-MS：m/z 249[M+H]。
根据此操作，合成下列砜类：
表V
Figure BDA0000052094220000345
Figure BDA0000052094220000351
步骤3：2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸的合成
如通过修改下列参考文献所述而制备：Troeger，Uhde.，J.Prakt.Chem.1899，59，320-349。
向5.4g(21.7mmol)的2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸乙酯在THF/水(4/1，60mL)中的溶液中，添加2.3g(56.6mmol)氢氧化锂单水合物。将反应物于室温搅拌18小时。将反应物进一步以水(20mL)稀释，然后以DCM(2 X 15mL)洗涤。使碱性水层在冰浴中冷却，接着，以2M HCl水溶液酸化至pH 2。以2-丙醇/氯仿(1/4，100mL)萃取酸性水层。将合并的有机萃液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。在减压下浓缩滤液，得到4.34g的2-环戊烷磺酰基-2-甲基-丙酸。
产率：92％，ES-MS：m/z 221[M+H]。
根据此操作，合成下列酸类：
表VI
酸方法B：
2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000361
步骤1：(四氢-吡喃-4-基)-甲醇的合成
在氮气氛下，于250mL LiAlH4(2.3M在THF中的溶液，0.575mol)在THF(200mL)中的溶液中，逐滴添加130mL(0.974mol)四氢-吡喃-4-羧酸甲酯在THF(900mL)中的溶液(注意：高度地放热反应！)。以冰浴保持温度在40-45℃下。在添加完成时，将反应物于室温搅拌1.5小时。使反应物在冰浴中冷却，并通过添加水(22mL)、15％NaOH水溶液(21mL)及水(66mL)使反应终止。所形成的沉淀物经过通过过滤移除，且以THF(300mL)冲洗。滤液在减压下浓缩，得到102.5g(四氢-吡喃-4-基)-甲醇，为透明油。
产率：91％；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.20-1.39(2H，m)，1.56-1.83(3H，m)，2.03(1H，宽s)，3.29-3.52(4H，m)，3.89-4.05(2H，m)。
步骤2：甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯的合成
如通过修改下列文献参考资料所述而制备：Radziszewski，J.G.等人J.Am.Chem.Soc.1993，115，8401。
向97g(810mmol)(四氢-吡喃-4-基)-甲醇在2-甲基四氢呋喃(190mL)中的溶液中，添加165mL 50％NaOH水溶液。于此搅拌的悬浮液中，逐滴添加对-甲苯磺酰氯(283g，1.46mol)在2-甲基四氢呋喃(280mL)中的溶液，并冷却。将反应物在30-35℃下搅拌18小时。将此悬浮液倒入冰水(280mL)与HCl水溶液(37％，203mL)的混合物中。于添加甲基环己烷(1.4L)与另外的冰水(0.2L)后，将反应混合物在冰浴中搅拌2小时。通过过滤分离所形成的结晶性沉淀物，并以甲基环己烷(0.5L)与水(0.5L)洗涤。在减压下于40℃干燥，得到216g甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯，为白色结晶固体。
产率：99％，ES-MS：m/z 271[M+H]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.19-1.35(2H，m)，1.54-1.63(2H，m)，1.85-2.02(1H，m)，2.45(3H，s)，3.28-3.39(2H，m)，3.86(2H，d，J＝6.60Hz)，3.93(2H，dd，J＝11.37，4.52Hz)，7.35(2H，d，J＝9.29Hz)，7.78(2H，d，J＝8.31Hz)。
步骤3：硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基甲基)酯的合成
如通过修改下列文献参考资料所述而制备：Watson，R.J.等人Tetrahedron Lett.2002，43，683-685。
向224g(0.83mol)甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯在甲基异丁基酮(1.6L)中的溶液中，添加189g(1.66mol)硫代乙酸钾。将米黄色悬浮液在70℃下搅拌4.5小时。使反应混合物冷却至室温，并添加水(1.8L)。将有机层以10％K2CO3水溶液(1.8L)与水(1L)洗涤。有机层经过
Figure BDA0000052094220000371
(20g)、活性炭(20g)及Na2SO4(20g)过滤，并滤液在减压下浓缩。使残留油与甲基环己烷(200mL)及正-庚烷(250mL)共沸，得到138g硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基甲基)酯，为黄橘色油(注意：臭气！)。
产率：96％；ES-MS：m/z 175[M+H]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.23-1.40(2H，m)，1.59-1.78(3H，m)，2.33(3H，d，J＝4.16Hz)，2.82(2H，dd，J＝6.24，3.79Hz)，3.27-3.39(2H，m)，3.88-4.02(2H，m)。
步骤4：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸乙酯的合成
使90g(516mmol)硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基甲基)酯在甲苯(500mL)中的溶液，于冰浴中在氮气氛下冷却。添加乙醇钠在乙醇中的溶液(21％，231mL)，并将反应物搅拌50分钟。然后添加76mL(516mmol)的α-溴代异丁酸乙酯，且将反应物搅拌1小时。于反应混合物中，添加冰乙酸(8.9mL)与水(500mL)。分离有机层，并以水(500mL)洗涤。于3颈圆底烧瓶中，装填水(500mL)、
Figure BDA0000052094220000372
(477g，775mmol)及四丁基硫酸氢铵(5g，15mmol)，且添加有机层。将两相反应混合物在室温下搅拌2天。通过过滤移除固体，并分离滤液层。将有机层以水(2 X 500mL)洗涤。在减压下移除溶剂，及进一步与甲苯共沸，得到125g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸乙酯。
产率：87％；ES-MS：m/z 279[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm1.32(3H，t，J＝7.16Hz)，1.39-1.59(2H，m)，1.64(6H，s)，1.81-1.97(2H，m)，2.29-2.53(1H，m)，3.15(2H，d，J＝6.55Hz)，3.45(2H，dd，J＝1.83，0.30Hz)，3.88-4.03(2H，m)，4.26(2H，d，J＝7.16Hz)。
步骤5：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸的合成
如通过修改方法A步骤3所述而制备。
向123g(0.44mol)的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸乙酯在THF(450mL)中的溶液中，添加663mL 2M氢氧化钠水溶液(1.33mol)。将反应物于室温搅拌1小时。于反应混合物中，添加TBME(1.25L)，并分离液层。使水层在冰浴中冷却，接着以37％HCl水溶液(123mL)酸化。通过过滤分离所形成的沉淀物，以水(200mL)洗涤，在减压下于50℃下干燥，得到101g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酸，为白色结晶固体。
产率：91％；ES-MS：m/z 251[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.45(2H，m)，1.49(6H，s)，1.70-1.79(2H，m)，2.13-2.28(1H，m)，3.24(2H，d，J＝6.60Hz)，3.28-3.38(2H，m)，3.76-3.85(2H，m)，13.65(1H，宽s)。
酸方法C：
2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000381
步骤1：2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯的合成
向α-溴代异丁酸乙酯(62g，0.32mol)在DMF(500mL)中的溶液中，在室温，添加硫代乙酸钾(72g，0.63mol)。将反应物搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物以2M盐酸水溶液(500mL)稀释，并以乙酸乙酯(3 X 500mL)萃取。合并有机级分，以盐水(300mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。于硅胶上通过色谱纯化，以庚烷/DCM洗脱，得到44g的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯。
产率：73％；m/z 191[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.18-1.30(3H，m)，1.57(6H，s)，2.27(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.16Hz)。
步骤2：2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯的合成
向5g(26.5mmol)的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯在乙醇(30mL)中的溶液中，添加5.7g(105mmol)甲醇钠，接着添加4g(26.5mmol)的1-溴-3-甲基丁烷。将反应物在微波中加热至120℃，持续0.5小时。在减压下移除溶剂。将残余物溶于DCM(50mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(2 X 20mL)洗涤。将水层以DCM(2 X 50mL)反萃取。合并的有机萃液用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。将残余物溶于二
Figure BDA0000052094220000391
烷/水(4/1，60mL)的混合物中，并添加29g(47.2mmol)
Figure BDA0000052094220000392
将反应混合物于室温搅拌18小时。通过过滤移除固体，且滤液在减压下浓缩。使粗品溶于DCM(50mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，将水层以DCM(3 X 50mL)反萃取。使合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到3.78g 2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯，为淡黄色油。
产率57％；ES-MS：m/z 251[M+H]。
根据此操作，合成下列酯类：
表VII
Figure BDA0000052094220000393
Figure BDA0000052094220000401
步骤3：2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸的合成
如通过修改方法A步骤3所述而制备。
向3.78g(15.09mol)的2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯在THF/水(4/1，50mL)中的溶液中，添加1.58g(37.74mmol)氢氧化锂单水合物。将反应物于室温搅拌18小时。使反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于DCM(20mL)中，且以水(50mL)萃取。使水层在冰浴中冷却，然后，以6M HCl水溶液酸化至pH 1。通过过滤分离所形成的沉淀物，在减压下于50℃下干燥，得到3.35g的2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸，为白色结晶固体。
产率：100％；ES-MS：m/z 221[M-H]。
根据此操作，合成下列酸类：
表VIII
Figure BDA0000052094220000402
2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000411
步骤1：2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁基硫基)-丙酸乙酯的合成
向149g(0.785mol)的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯(按方法C步骤1中所述而制备)在乙醇(1.2L，已于氮气下脱气1小时)中的溶液中，添加169.7g(0.105mol)甲醇钠，接着添加150g(0.785mol)的4-溴-1，1，1-三氟-丁烷的溶液。将反应物加热至85℃，持续3天。在减压下移除溶剂。将残余物溶于DCM(1L)中，并用饱和NaHCO3水溶液(2 X 1L)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，得到171g的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁基硫基)-丙酸乙酯，为褐色油。
产率：84％；ES-MS：m/z 259[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.29(3H，t，J＝7.17Hz)，1.51(6H，s)，1.76-1.86(2H，m)，2.12-2.27(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.17Hz)，4.18(2H，q，J＝7.17Hz)。
步骤2：2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯的合成
在室温，于220g(0.852mol)的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁基硫基)-丙酸乙酯在二
Figure BDA0000052094220000412
烷/水(1/1，4L)中的溶液中，分批添加1047g(1.703mol)
Figure BDA0000052094220000413
历经0.5小时。将反应混合物于室温搅拌18小时。通过过滤移除固体，并以二
Figure BDA0000052094220000414
烷(0.5L)冲洗。滤液在减压下浓缩，以移除有机溶剂。以DCM(2 X 1L)萃取含水残余物。将合并的有机萃液用饱和NaHCO3水溶液(2L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩，得到226g的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯，为暗黄色油。
产率92％；ES-MS：m/z 291[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.32(3H，t，J＝7.17Hz)，1.66(6H，s)，2.20(2H，五重峰，J＝7.59Hz)，2.28-2.41(2H，m)，3.34(2H，t，J＝7.48Hz)，4.27(2H，q，J＝7.17Hz)。
步骤3：2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸的合成
于170g(0.59mol)的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯在THF(3.4L)中的溶液中，分批添加225.4g(1.76mol)三甲基硅醇钾(potassium trimethylsilanolate)，历经0.5小时。将反应物于室温搅拌18小时。以2M HCl水溶液(2L)使反应混合物酸化至pH2，并以DCM(2 X 2L)萃取。合并的有机萃液干燥(Na2SO4)，过滤。滤液在减压下浓缩，得到143g的2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酸，为黄色固体。
产率：93％；ES-MS：m/z 261[M-H]。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.71(6H，s)，2.18-2.28(2H，m)，2.30-2.42(2H，m)，3.38(2H，t，J＝7.48Hz)，6.96(1H，宽s)。
酸方法D：
2-(4-甲氧基-环己烷磺酰基)-2-甲基-丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000421
步骤1：2-(4-甲氧基-环己基硫基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
根据关于方法C的步骤2，采用2.0当量的NaOMe、1.5当量0.3M的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯，在EtOH中进行，并使粗产物通过硅胶柱色谱纯化，产率：21％；
步骤2：2-(4-甲氧基-环己烷磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
根据关于方法C的步骤2，采用2.0当量的Oxone，在二
Figure BDA0000052094220000431
烷/水1/2中进行。
步骤3：2-(4-甲氧基-环己烷磺酰基)-2-甲基-丙酸的合成
将三甲基硅醇钾(3.1g，24.65mmol)添加至2-(4-甲氧基-环己烷磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(3.6g，12.3mmol)在100mL THF中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时后，在减压下移除溶剂，添加饱和NaHCO3水溶液，并将混合物以乙酸乙酯萃取。分离两相，且以2N HCl水溶液使水层酸化，并以乙酸乙酯萃取；将合并的有机萃液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩，得到2.6g的2-(4-甲氧基-环己烷磺酰基)-2-甲基-丙酸。
产率：73％，两步。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.21-1.37(2H，m)，1.64-1.81(8H，m)，2.19-2.32(4H，m)，3.18-3.28(1H，m)，3.40(3H，s)，3.45(1H，tt，J＝11.96，3.53Hz)；ES-MS：m/z 263[M-H]。
酸方法E：
2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000432
步骤1：四氢吡喃-4-醇的合成
在氮气氛下，向75g(0.75mol)四氢吡喃-4-酮在THF(150mL)中的溶液中，添加28.4g(0.75mol)LiAlH4在THF(600mL)中的悬浮液，通过冰浴保持温度低于30℃。然后，将反应物温热至室温，并搅拌5小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液使反应终止，直到起泡停止。所形成的沉淀物经过
Figure BDA0000052094220000433
通过过滤移除，且以THF(150mL)洗涤。滤液在减压下浓缩，得到71.1g四氢吡喃-4-醇，为淡黄色油。
产率：92％，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.54(2H，m，J＝13.37，9.55，9.55，4.22Hz)，1.81-1.92(2H，m)，2.11(1H，宽s)，3.38-3.47(2H，m)，3.83(1H，tt，J＝9.10，4.38Hz)，3.94(2H，dt，J＝11.88，4.15Hz)。
步骤2：甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基酯的合成
在10℃，向133g(1.31mol)四氢吡喃-4-醇在吡啶(1.5L)中的溶液中，分批添加373g(1.95mol)对-甲苯磺酰氯。在添加完成后，将反应物温热至室温，并搅拌18小时。将反应物倾倒在搅拌的HCl水溶液/冰的混合物上。通过过滤分离所形成的沉淀物，且溶于DCM(1L)中。将有机层以1M HCl水溶液(1L)，接着用饱和NaHCO3水溶液(1L)洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤，并在减压下浓缩滤液，得到300g甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基酯，为橘色油。
产率：90％，ES-MS：m/z：257[M+H]，279[M+Na]。
根据此操作，合成下列酯类：
表IX
Figure BDA0000052094220000441
*[α]25 578：12.36(3，CCl4)(文献[α]25 578：10.9(2-4，CCl4)，Allen等人J.Org.Chem 2003，48，4527-4530)
#3-四氢呋喃羧酸根据WO2007/068739(Glaxo集团公司)拆分，得到(3S)-四氢-3-呋喃基甲醇与(3R)-四氢-3-呋喃基甲醇，将其使用作为其相应的起始物质。
步骤3：硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基)酯的合成
在室温，向300g(1.175mol)甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基酯在DMF(3L)中的溶液中，添加268g(2.35mol)硫代乙酸钾，接着添加催化量的NaI(0.12g，10mol％)。在添加完成后，将反应物加热至50℃，持续20小时。使反应混合物于TBME(3L)与水(3L)之间作分液处理，将水层以TBME(2L)萃取，然后以NaCl饱和，并再一次以TBME(2 X 2L)萃取。合并的有机萃液用Na2SO4干燥，过滤，在减压下移除溶剂，得到153g硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基)酯。
产率：81％；ES-MS：m/z 161[M+H]。
根据此操作，合成下列酯类：
表X
Figure BDA0000052094220000451
步骤4：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基硫基)-丙酸乙酯的合成
使153g(0.96mol)硫代乙酸S-(四氢-吡喃-4-基)酯在乙醇(3.5L)中的溶液以氮气脱气，持续0.5小时，并添加125g(2.23mol)KOH。接着添加250mL(1.68mol)的α-溴代异丁酸乙酯在EtOH(1L)中的溶液，历经0.5小时，在此期间，温度增加至40℃。将反应物在室温及氮气氛下搅拌18小时。过滤反应混合物，将固体以乙醇(0.5L)洗涤，并滤液在减压下浓缩。将粗产物干装填至硅胶上，且通过干燥-快速柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：正-庚烷，2-10％乙酸乙酯)，得到158g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基硫基)-丙酸乙酯，为橘褐色油。
产率：71％；ES-MS：m/z 233[M+H]。
根据此操作，合成下列酯类，其中应注意下述修正：对于1-(四氢-吡喃-4-基硫基)-环丁烷羧酸乙酯：使用1-溴-环丁烷羧酸乙酯代替α-溴代异丁酸乙酯，并将产物取至下一步骤无需进一步纯化。
表XI
Figure BDA0000052094220000461
步骤5：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸乙酯的合成
向158g(0.68mol)的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基硫基)-丙酸乙酯在二
Figure BDA0000052094220000462
烷/水(4/1，1.6L)中的溶液中，分批添加835g(1.35mol)
Figure BDA0000052094220000463
历经50分钟。将反应混合物于室温搅拌18小时。通过过滤移除固体，并以二
Figure BDA0000052094220000464
烷(1L)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(1.5L)中，且以水(1L)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，在减压下移除溶剂，得到166g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸乙酯，为黄色油。
产率：92％，ES-MS：m/z 265[M+H]，287[M+Na]。
根据此操作，合成下列酯类：
表XII
步骤6：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸的合成
向166g(0.63mol)的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸乙酯在THF/水(4/1，1.66L)中的溶液中，分批添加50.5g(1.26mol)NaOH片，历经20分钟。将反应物于室温搅拌2.5天。在减压下移除有机溶剂，并将含水残余物以水(2L)稀释，且以DCM(2L)洗涤。以浓HCl使水层酸化至pH 1-2，然后以DCM(3 X 2L)萃取。使酸性水溶液进一步以NaCl饱和，及再一次以DCM(6 X 2L)萃取。合并的有机萃液在减压下浓缩，得到123g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸，为白色固体。
产率：83％，ES-MS：m/z 235[M-H]。
根据此操作，合成下列酸类，其中应注意下述修正：对于1-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-环丁烷羧酸与2-(丁烷-2-磺酰基)-2-甲基-丙酸，使用氢氧化锂单水合物代替NaOH片。
表XIII
Figure BDA0000052094220000481
替代性酸方法E：
2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000482
步骤1：甲烷磺酸四氢吡喃-4-基酯的合成
将10kg四氢吡喃-4-醇溶于50L甲苯与10.4kg三乙胺的混合物中。添加100mL甲苯中的11.55kg甲磺酰氯，同时，通过冷却保持内部温度低于20℃，并将添液漏斗以50mL甲苯冲洗。持续搅拌一小时。过滤沉淀物，且将滤饼以各20L甲苯洗涤两次。使滤液通过真空蒸发浓缩(蒸馏出60L)，添加作为晶种的结晶与50L甲基环己烷。使此悬浮液冷却至2℃。1小时后，通过过滤分离产物，以30L甲基环己烷洗涤，及在30℃下干燥。获得16.6kg产物，为白色固体。
产率：94％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.73(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，3.19(3H，s)，3.42-3.49(2H，m)，3.77-3.83(2H，m)，4.80-4.88(1H，m)。
步骤2：2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸的合成
将30g甲烷磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯溶于270mL经脱气的乙醇中。添加19.96g硫代乙酸钾，并将反应混合物在77℃下搅拌12-18小时。在冷却至20℃时，过滤沉淀物，且以90mL经脱气乙醇冲洗两次。将6.66g氢氧化钠溶液(50％)添加至滤液中，并以15mL水冲洗添液漏斗。将反应混合物于25℃下搅拌1小时。将32.47g的2-溴-2-甲基-丙酸乙酯添加至混合物中，且以30mL乙醇冲洗添液漏斗。于25℃下持续搅拌1小时。然后，将450mL溶剂通过真空蒸发移除。添加240mL甲苯，及蒸馏出120mL溶剂。添加90mL水，并分离液相。于有机层中，随后添加90mL水、2.75g钨酸钠二水合物及2.83g四丁基硫酸氢铵。将反应混合物加热至85℃，且添加80.88g过氧化氢溶液(35％)，历经1小时期间。将添液漏斗以30mL水冲洗。于85℃下持续搅拌1小时。过滤反应混合物，及分离液相。接着，将有机相以已溶于114mL水中的12.66g偏亚硫酸氢钠洗涤，并再一次以126mL水洗涤。将19.98g氢氧化钠溶液(50％)添加至有机层中，且以45mL水冲洗添液漏斗。使反应混合物温热至50℃，持续1小时。分离液相。使水相冷却至5℃，且以27.07g HCl(37％)酸化。在5℃下持续搅拌1小时。过滤沉淀物，以37.5mL水冲洗，及在50℃下干燥。获得14.03g产物，为白色固体。
产率：35％。ES-MS：m/z 237[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.53(6H，s)，1.62-1.75(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，3.39(2H，dt，3JH，H＝2.1Hz，3JH，H＝11.7Hz)，3.88-3.98(3H，m)，13.63(1H.s)。
酸方法F：
2-[1-环丙基甲基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-2-甲基-丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000501
2-[1-环丙基甲基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-2-甲基-丙酸的合成描述于WO2007/102059(Pfizer公司)中。
步骤1：4-溴-N-(环丙基甲基)-2-硝基苯胺的合成
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(9.25g，42mmol)、环丙烷甲基胺(4.49g，63.1mmol)及N，N-二异丙基乙胺(13.5g，105mmol)在乙醇(100mL)中的混合物，于96℃下搅拌15小时。于冷却至室温后，使混合物在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯)，得到11.96g的4-溴-N-(环丙基甲基)-2-硝基苯胺。
产率100％，ES-MS：271/273[M+H]。
步骤2：4-溴-N1-(环丙基甲基)苯-1，2-二胺的合成
将4-溴-N-(环丙基甲基)-2-硝基苯胺(11.96g，44mol)、铁(12.3g，220mmol)及氯化铵(236mg，4.4mmol)在乙醇(120mL)与水(40mL)中的混合物，于100℃下搅拌3小时。于冷却至室温后，过滤此混合物，并滤液在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)中。分离有机层，以盐水(20mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，得到9.6g 4-溴-N1-(环丙基甲基)苯-1，2-二胺，为油状物。
产率：90％，ES-MS：241/243[M+H]。
步骤3：N-{5-溴-2-[(环丙基甲基)氨基]苯基}-3-3-二甲基丁酰胺的合成
在0℃，向4-溴-N1-(环丙基甲基)苯-1，2-二胺(9.6g，35mmol)与N，N-二异丙基乙胺(4.6g，35mmol)在DCM(77mL)中的溶液中，添加叔丁基乙酰氯(4.7g，35mmol)。使混合物温热至室温，并搅拌3天。将混合物以乙酸乙酯(200mL)稀释，且用饱和NaHCO3水溶液(100mL X 2)与盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物以乙酸乙酯研磨，过滤，并将固体以乙酸乙酯冲洗，得到标题化合物。使乙酸乙酯洗液浓缩，且将残余物按上述处理，得到另外的收取产物，将其合并，得到8.85g的N-{5-溴-2-[(环丙基甲基)氨基]苯基}-3-3-二甲基丁酰胺。
产率74％，ES-MS：339/341[M+H]。
步骤4：5-溴-1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑的合成
使用Dean Stark装置，将N-{5-溴-2-[(环丙基甲基)氨基]苯基}-3-3-二甲基丁酰胺(8.85g，26mmol)与对-甲苯磺酸单水合物(4.97g，26mmol)在甲苯(177mL)中的混合物，于130℃温度下搅拌20小时。将反应物冷却至室温，且进一步至0℃。使混合物浓缩达3/4，以乙酸乙酯(150mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。以乙酸乙酯(100mL)萃取水层，且将合并的有机萃液以盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，0-60％乙酸乙酯)，得到紫色油，使其溶于庚烷中，过滤，并在减压下浓缩，得到5.82g的5-溴-1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑，为紫色油。
产率69％，ES-MS：321/323[M+H]。
步骤5：{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]硫基}乙酸甲酯的合成
向5-溴-1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑(2.95g，9.2mmol)在1，4-二
Figure BDA0000052094220000511
烷(18mL)中的溶液中，添加N，N-二异丙基乙胺(2.38g，18.4mmol)、巯基乙酸甲酯(0.98g，9.2mmol)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(0.21g，0.23mmol)及4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.27g，0.46mmol)。将混合物在115℃及氮气下搅拌20小时。更多叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.06g，0.07mmol)，并将反应物加热另外24小时。于冷却至室温后，经过
Figure BDA0000052094220000512
过滤此混合物，且将滤饼以乙酸乙酯洗涤。使滤液浓缩至干，及残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：环己烷，0-50％乙酸乙酯)，以分离1.04g起始物质5-溴-1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑与1.91g的{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]硫基}乙酸甲酯。
产率：60％(93％，以所回收的起始物质为基准)；ES-MS：347[M+H]。
步骤6：{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}乙酸甲酯的合成
在0℃，向{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]硫基}乙酸甲酯(2.2g，6.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，添加分次间-氯过氧苯甲酸(3.31g，19.1mmol)。使混合物温热至室温，并搅拌3小时。以亚硫酸钠水溶液(75mL)使混合物终止，且以DCM(50mLX2)萃取。合并的有机萃液干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：环己烷，30-50％乙酸乙酯)，得到2.01g的{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}乙酸甲酯。
产率：84％，ES-MS：379[M+H]。
步骤7：2-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯的合成
在0℃，向{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}乙酸甲酯(2g，5.28mmol)在DMF(23mL)中的溶液中，在氮气下，添加NaH(60％在矿油中的分散液，0.47g，11.62mmol)与碘甲烷(1.65g，11.62mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。用饱和NH4Cl水溶液(200mL)使混合物终止，并以乙酸乙酯(60mL X 4)萃取。将合并的有机萃液以盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：环己烷，30％乙酸乙酯)，得到1.67g的2-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯。
产率：76％，ES-MS：407[M+H]。
步骤8：2-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-2-甲基丙酸的合成
在室温，向2-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-2-甲基丙酸甲酯(1.65g，4.06mmol)在甲醇(7.5mL)与THF(7.5mL)中的溶液中，添加2N NaOH水溶液。将反应物搅拌3小时，然后以2N HCl水溶液酸化至pH 4，并在减压下浓缩。使残余物于水(75mL)与DCM(75mL)之间作分液处理。将酸性水层以DCM(50mL X 2)萃取，且合并的有机萃液用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，得到1.31g的2-{[1-(环丙基甲基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-2-甲基丙酸。
产率：82％，ES-MS：393[M+H]。
酸方法G：
2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000531
步骤1：4-溴-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃，向5g(0.02mol)的4-溴哌啶氢溴酸盐在DCM(35mL)中的悬浮液中，逐滴添加7.09mL(0.04mol)的N，N-二异丙基乙胺。将反应混合物搅拌30分钟，然后，将6.67g(0.31mol)焦碳酸二-叔丁酯在DCM(35mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，接着，以1M HCl水溶液(2 X 30mL)与盐水(30mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，得到6.9g的4-溴-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色油。
产率定量；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.46(9H，s)，1.79-2.00(2H，m)，2.00-2.16(2H，m)，3.31(2H，ddd，J＝13.67，7.73，3.73Hz)，3.68(2H，ddd，J＝13.55，6.85，3.65Hz)，4.34(1H，tt，J＝7.69，3.81Hz)。
步骤2：4-乙酰基硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温，向6.9g(0.02mol)的4-溴-哌啶-1-羧酸叔丁酯在DMF(18mL)中的溶液中，添加5.25g(0.012mmol)硫代乙酸钾，接着添加催化量的NaI(0.35g，10mol％)。于添加完成后，将反应物加热至50℃，持续20小时。使反应混合物于乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间作分液处理。有机层用Na2SO4干燥，过滤，在减压下移除溶剂，得到5.41g的4-乙酰基硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为褐色油。
产率：81％；ES-MS：m/z 245[M+H-CH3]，160[M+H-C5H9O2]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.37-1.64(11H，m)，1.78-1.99(2H，m)，2.25-2.35(3H，m)，3.06(2H，ddd，J＝13.63，10.43，3.05Hz)，3.61(1H，tt，J＝10.28，4.04Hz)，3.76-3.96(2H，m)。
步骤3：4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基硫基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将5.41g(0.02mmol)的4-乙酰基硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇(50mL)中的溶液以氮气脱气，持续0.5小时，并添加2.34g(0.04mol)KOH，接着添加8.14g(0.04mol)的α-溴代异丁酸乙酯。将反应物在室温及氮气氛下搅拌18小时。使反应混合物在减压下浓缩。使残余物于DCM(100mL)与水(100mL)之间作分液处理。将有机层以水(50mL)、盐水(250mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂庚烷，50％乙酸乙酯)，得到6.05g的4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基硫基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为褐色油。
产率：87％；ES-MS：m/z 354[M+Na]，232[[M+H-C5H9O2]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.25-1.35(3H，m)，1.46(9H，s)，1.48-1.53(2H，m)，1.55(6H，s)，1.88(2H，dd，J＝13.31，3.47Hz)，2.94-3.04(3H，m)，3.81-3.92(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.10Hz)。
步骤4：2-甲基-2-(哌啶-4-基硫基)-丙酸乙酯的合成
6.05g(18.3mmol)的4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基硫基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的脱保护通过以4M HCl水溶液(9.13mL)，在二烷(40mL)中，于室温下处理18小时而达成。使反应混合物浓缩，得到4.47g的2-甲基-2-(哌啶-4-基硫基)-丙酸乙酯，为其盐酸盐，为褐色油。
产率：92％；ES-MS：m/z 232[M+H]。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.21(3H，t，J＝7.13Hz)，1.45(6H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.17(2H，ddd，J＝10.78，7.31，3.66Hz)，2.96-3.05(2H，m)，3.07-3.15(1H，m)，3.18-3.30(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.12Hz)，9.44(1H，宽s)，9.54(1H，宽s)。
步骤5：2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基硫基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
向4.47g(16.74mmol)的2-甲基-2-(哌啶-4-基硫基)-丙酸乙酯盐酸盐在无水THF(30mL)中的溶液中，添加13.45mL(77.36mmol)的N，N-二异丙基乙胺，接着添加2.98mL(38.58mmol)甲磺酰氯。将反应混合物加热至60℃，持续2天。在减压下浓缩混合物，并使残余物于饱和NaHCO3水溶液(75mL)与乙酸乙酯(75mL)之间作分液处理。将碱性水层以乙酸乙酯(2 X 50mL)萃取。分离合并的有机层，且以盐水(50mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩，并残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，30％乙酸乙酯)，得到2.17g的2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基硫基)-2-甲基-丙酸乙酯，为褐色固体。
产率：42％，ES-MS：m/z 310[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.22(3H，t，J＝7.11Hz)，1.47(6H，s)，1.59-1.69(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.70(3H，s)，2.90-2.99(3H，m)，3.39-3.47(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.12Hz)。
步骤6：2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
向搅拌的2.17g(7.02mmol)的2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基硫基)-2-甲基-丙酸乙酯在乙酸(20mL)中的溶液中，添加2.39mL(35.1mmol)50％过氧化氢溶液水溶液。将反应物在80℃下搅拌1.5小时。于冷却后，使反应混合物在减压下浓缩，得到2.91g的2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯，为白色固体，将其使用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：定量；ES-MS：m/z 342[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm1.36(3H，t，J＝7.14Hz)，1.70(6H，s)，2.06-2.27(4H，m)，2.83(3H，s)，2.93-3.06(2H，m)，3.75-3.89(3H，m)，4.29(2H，q，J＝7.13Hz)。
步骤7：2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸的合成
向2.91g(8.53mmol)的2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯在THF/水(1/1，60mL)中的悬浮液中，添加2.56g(34.13mmol)氢氧化锂单水合物。将反应物于室温搅拌3天，然后在减压下浓缩。使残余物于盐水(20mL)与DCM(20mL)之间作分液处理。以2M HCl水溶液使水层进一步酸化至pH 1，并以DCM萃取。合并的有机萃液在减压下浓缩，得到1.68g的2-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-丙酸。
产率63％，ES-MS：314[M+H]；1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.66(6H，s)，1.86-1.97(2H，m)，2.24(2H，dd，J＝13.64，2.54Hz)，2.87(3H，s)，2.92(2H，td，J＝12.00，2.59Hz)，3.81(2H，dt，J＝12.45，3.13Hz)，3.94(1H，tt，J＝11.41，3.79Hz)。
酸方法H：
2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000561
烷-2-基甲基]硫基}-2-甲基丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000562
步骤1：2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000563
烷-2-基甲基]硫基}-2-甲基丙酸乙酯的合成
在氮气氛下，向0.27g(1.42mmol)的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯在乙醇(4mL，经脱气)中的溶液中，添加0.31g(5.7mmol)甲醇钠，接着添加0.39g(1.42mmol)的4-甲苯-1-磺酸(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000564
烷-2-基甲酯(根据WO2008/119663，F.Hoffmann-LaRoche AG制备)。将反应物在微波中加热至130℃，持续0.5小时。在减压下移除溶剂。将残余物溶于DCM(10mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。将水层以DCM(10mL)萃取。合并的有机萃液用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，20％乙酸乙酯)，得到0.17g的2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000565
烷-2-基甲基]硫基}-2-甲基丙酸乙酯(UV纯度：77％)。
产率：61％，m/z 271[M+Na]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.29(3H，t，J＝7.17Hz)，1.49-1.54(6H，m)，2.59-2.66(1H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.55-3.63(1H，m)，3.64-3.76(3H，m)，3.77-3.85(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.17Hz)。
步骤2：2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000571
烷-2-基甲基]硫基}-2-甲基丙酸的合成
向169mg(0.68mmol)的2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000572
烷-2-基甲基]硫基}-2-甲基丙酸乙酯在THF/水(1/1，10mL)中的溶液中，添加102mg(1.36mmol)氢氧化锂单水合物。将反应物于室温搅拌18小时。然后添加另外的THF/水(1/1，10mL)，并使反应历经另外48小时。使反应混合物在减压下浓缩。将含水残余物以乙醚(10mL)洗涤，接着以6M HCl水溶液酸化，且以乙酸乙酯(3 X10mL)萃取。合并的有机萃液干燥(MgSO4)，过滤，滤液在减压下浓缩，得到147mg的2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000573
烷-2-基甲基]硫基}-2-甲基丙酸。
产率：86％；ES-MS：m/z 243[M+Na]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.55(6H，s)，2.65-2.72(1H，m)，2.73-2.81(1H，m)，3.32-3.41(1H，m)，3.57-3.64(1H，m)，3.68-3.77(3H，m)，3.77-3.86(2H，m)。
酸方法I：
2-甲基-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷(oxolan)-3-基]乙基}硫基)丙酸的合成
Figure BDA0000052094220000574
步骤1：2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙-1-醇的合成
向1.20g(9.22mmol)的2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙酸(按Ghosh，A.K.等人J.Med.Chem.1993，36，2300-2310中所述而制备)在无水THF(10mL)中的溶液中，慢慢添加0.93mL硼烷(14.75mmol)。将反应物于室温搅拌4小时，然后添加3M NaOH水溶液(8mL)，并将混合物搅拌1小时。接着，以6M HCl水溶液调整pH至11，且使含水混合物以碳酸钾饱和。将碱性水溶液以乙醚(2 X 30mL)萃取。合并的有机萃液干燥(MgSO4)，过滤，滤液在减压下浓缩，得到0.92g的2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙-1-醇。
产率：86％，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.49-1.59(1H，m)，1.61-1.70(1H，m)，2.01-2.12(1H，m)，2.20-2.37(2H，m)，3.37(1H，t，J＝7.78Hz)，3.60-3.70(2H，m)，3.74(1H，q，J＝7.88Hz)，3.85(1H，td，J＝8.32，4.58Hz)，3.91(1H，t，J＝7.78Hz)。
2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙-1-醇根据上述操作，合成自2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙酸(按Ghosh，A.K.等人J.Med.Chem.1993，36，2300-2310中所述而制备)。产率：73％；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.47-1.73(3H，m)，1.98(1H，宽s)，2.02-2.12(1H，m)，2.31(1H，dt，J＝14.80，7.40Hz)，3.37(1H，t，J＝7.78Hz)，3.59-3.79(3H，m)，3.85(1H，td，J＝8.32，4.58Hz)，3.91(1H，t，J＝7.78Hz)。
步骤2：甲烷磺酸2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙酯的合成
在0℃，向1.00g(0.861mmol)的2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙-1-醇在无水THF(1.5mL)中的溶液中，慢慢添加三乙胺(0.13mL，0.947mmol)与甲磺酰氯(0.07mL，0.947mmol)。将反应物于室温搅拌2小时。以乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(2 X 5mL)与1M HCl水溶液(2X5mL)洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，滤液在减压下浓缩，得到167mg甲烷磺酸2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙酯。
产率：100％，1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.40-1.60(1H，m)，1.70-1.87(1H，m)，1.95-2.12(1H，m)，2.16-2.37(1H，m)，2.96(3H，s)，3.32(1H，dd，J＝8.22，7.16Hz)，3.62-3.91(3H，m)，4.13-4.24(2H，m)。
甲烷磺酸2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙酯根据上述操作，合成自2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙-1-醇。产率：100％；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm1.48-1.62(1H，m)，1.78-1.93(1H，m)，2.01-2.20(1H，m)，2.24-2.43(1H，m)，3.02(3H，s)，3.40(1H，t，J＝7.69Hz)，3.73-3.99(3H，m)，4.26(2H，t，J＝6.47Hz)。
步骤3：2-甲基-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酸乙酯的合成
在氮气氛下，向1.13g(5.94mmol)的2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯在乙醇(20mL，经脱气)中的溶液中，添加1.28g(23.7mmol)甲醇钠，接着添加1.13g(5.94mmol)甲烷磺酸2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙酯。将反应物加热至80℃，持续16小时。在减压下移除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(2 X 15mL)与1M HCl水溶液(2 X 15mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化两次(硅胶，洗脱剂：庚烷，乙酸乙酯)，得到0.43g的2-甲基-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酸乙酯(UV纯度：70％)。
产率：21％，m/z 247[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.29(3H，t，J＝7.08Hz)，1.43-1.81(9H，m)，1.95-2.16(1H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.53-2.67(2H，m)，3.34(1H，dd，J＝8.38，7.16Hz)，3.66-3.98(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.06Hz)。
2-甲基-2-({2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酸乙酯根据上述操作，合成自甲烷磺酸2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙酯。将此中间体(67％纯度)采用于下一步骤中。
产率：29％；m/z 247[M+H]。
步骤4：2-甲基-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酸的合成
向0.43g(1.75mmol)的2-甲基-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酸乙酯在THF/水(4/1，6.5mL)中的溶液中，添加84mg(3.49mmol)氢氧化锂单水合物。将反应物于室温搅拌18小时。然后添加甲醇(0.5mL)，并将反应物加热至45℃，持续16小时。添加另外的氢氧化锂单水合物(83mg，3.49mmol)，且将反应物加热至55℃，持续3小时。使反应混合物于DCM(8mL)与水(10mL)之间作分液处理。使水层在冰浴中冷却，以6M HCl水溶液酸化至pH 1，并以DCM(3 X 15mL)萃取。合并的有机萃液干燥(MgSO4)，过滤，滤液在减压下浓缩，得到351mg的2-甲基-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酸。
产率：92％；ES-MS：m/z 219[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm1.43-1.76(9H，m)，1.96-2.16(1H，m)，2.31(1H，五重峰，J＝7.31Hz)，2.56-2.77(2H，m)，3.37(1H，dd，J＝8.22，7.16Hz)，3.68-4.05(3H，m)，7.62(1H，宽s)。
2-甲基-2-({2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酸根据上述操作，合成自2-甲基-2-({2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酸乙酯。产率：85％；m/z 219[M+H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 1.43-1.73(9H，m)，1.98-2.15(1H，m)，2.31(1H，五重峰，J＝7.35Hz)，2.58-2.74(2H，m)，3.37(1H，dd，J＝8.30，7.23Hz)，3.68-3.99(3H，m)，7.71(1H，宽s)。
胺方法A：
3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000601
唑-5-基胺的合成
Figure BDA0000052094220000602
步骤1：2，2-二甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙酸甲酯的合成
向66.3mL(0.51mol)羟基三甲基乙酸甲酯在DCM(325mL)中的溶液中，添加95.8mL(1.04mol)的3，4-二氢-2H-吡喃。使反应混合物冷却至0℃，并添加硅胶上的硫酸(2.04g，0.2mL硫酸/10g硅胶)，且将反应混合物于室温搅拌25分钟。在此时间后，过滤反应混合物，并在减压下浓缩，得到129g 2，2-二甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙酸甲酯，为黄色油，将其使用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：定量；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(6H，s)，1.13(6H，s)，1.4-1.7(6H，m)，3.3(1H，m)，3.4(1H，m)，3.6(3H，s)，3.65(1H，d)，3.7(1H，m)，4.55(1H，t)。
步骤2：4，4-二甲基-3-氧代-5-(四氢-吡喃-2-基氧基)-戊腈的合成
将129g(0.60mol)的2，2-二甲基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙酸甲酯与44mL(0.84mol)乙腈在甲苯(250mL)中的溶液，逐滴添加至33g(0.84mol)正在回流的氢化钠(60％，在矿油中)在甲苯(600mL)中的悬浮液中，历经2小时。于添加后，将反应混合物于回流下搅拌3小时。将另外16.7g(0.42mol)氢化钠(60％在矿油中的分散液)与22mL(0.42mol)乙腈添加至反应混合物中，并再持续回流1.5小时。在此时间后，使反应混合物冷却至室温，且添加冰水(～0.8L)。分离液层，并通过添加1M HCl水溶液使水层中和至pH～6-7。以乙酸乙酯(3 X 0.8L)萃取水层。合并有机层，以盐水(1.5L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩，得到137g的4，4-二甲基-3-氧代-5-(四氢-吡喃-2-基氧基)-戊腈，为褐色油，将其使用于下一步骤无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(6H，s)，1.10(6H，s)，1.4-1.7(6H，m)，3.3(1H，m)，3.35(1H，d)，3.4(1H，m)，3.6(1H，d)，3.7(1H，m)，4.2(1H，s)；4.55(1H，t)。
步骤3：3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-5-基胺的合成
于搅拌的134g(0.60mol)的4，4-二甲基-3-氧代-5-(四氢-吡喃-2-基氧基)-戊腈与51.3g(1.28mol)氢氧化钠在水(1.3L)中的溶液中，添加48.9g(0.30mol)羟胺硫酸盐。将反应混合物于回流下搅拌18小时。在此时间后，使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯(3 X 0.8L)萃取。合并有机层，且以盐水(1L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩。将残留褐色油以己烷(0.8L)研磨，同时搅拌，并通过过滤分离所形成的沉淀物，且在真空烘箱中干燥2天，得到85g的3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-5-基胺，为黄色固体。
产率60％；m/z 241[M+H]，157[M+H-84]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(3H，s)，1.19(3H，s)，1.45-1.75(6H，m)，3.26(1H，d，J＝9.3Hz)，3.4(1H，m)，3.59(1H，d，J＝9.3Hz)，3.68(1H，m)，4.5(1H，m)，4.88(1H，s)，6.43(2H，s)。
根据此操作，合成下列胺类：
表XIV
Figure BDA0000052094220000613
Figure BDA0000052094220000621
Figure BDA0000052094220000631
a)一次性使用2.0当量的NaH；使用2.0当量的乙腈。
b)一次性使用1.4当量的NaH；使用2.0当量的乙腈。
#色谱柱分离在第三个步骤后进行
下列胺类系按照方法A步骤2与3，自其相应的甲酯开始而合成：
表XV
Figure BDA0000052094220000641
替代性胺方法A：
在70℃，在5分钟内，向11.5kg的3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯与80.5g浓HCl在34.5L甲苯中的混合物中，添加5.75L甲苯中的7.48kg 3，4-二氢-2H-吡喃。将滴液漏斗以5.75L甲苯冲洗。1小时后，添加6.79kg乙腈与11.5L甲苯。在30分钟期间，添加83.49kg叔戊醇钾(25％，在甲苯中)。将滴液漏斗以11.5L甲苯冲洗。2小时后，使混合物冷却至室温，并添加80.5L水。分离液层，且以23L水萃取有机层。将合并的水层以17.25L水稀释，并添加7.71kg羟胺盐酸盐。将混合物在80℃下搅拌2.5小时。通过真空蒸馏，蒸馏出80.5L溶剂，且于冷却至60℃后，添加34.5L甲醇。添加作为晶种的结晶，及在1小时后，使混合物在1小时内冷却至22℃。于搅拌13小时后，使此悬浮液冷却至1℃。2小时后，使此悬浮液离心，并将滤饼以23L甲醇/水(1∶1)洗涤两次。于滤饼在50℃下干燥后，得到15.88kg。
产率：76％。ES-MS：m/z 241[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(3H，s)，1.19(3H，s)，1.36-1.53(4H，m)，1.53-1.64(1H，m)，1.64-1.76(1H，m)，3.27(1H，d，3JH，H＝9.4Hz)，3.37-3.44(1H，m)，3.59(1H，d，3JH，H＝9.2Hz)，3.64-3.73(1H，m)，4.50-4.54(1H，m)，4.88(1H，s)，6.40(2H，s)。
胺方法B：
5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000651
唑-3-基胺的合成
Figure BDA0000052094220000652
步骤1：3-甲氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯的合成
3-甲氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯根据下列参考资料制备：Johnstone，R.A.W；Rose，M.E.；Tetrahedron，1979，35，2169-2173。
向3.52g(63mmol)粉末状氢氧化钾在DMSO(150mL)中的溶液中，添加2mL(16mmol)羟基三甲基乙酸甲酯，接着添加3.9mL(63mmol)碘甲烷。将反应混合物搅拌0.5小时，然后，以水(300mL)使反应终止。以DCM(3 X300mL)萃取反应混合物。将合并的有机萃液以水(2 X 150mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩，得到1.76g的3-甲氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯，为淡黄色油，将其使用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：77％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(6H，s)，3.2(3H，s)，3.3(2H，s)，3.6(3H，s)。
步骤2：5-甲氧基-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈的合成
将1.74g(12mmol)的3-甲氧基-2，2-二甲基-丙酸甲酯与0.9mL(17mmol)乙腈在甲苯(5mL)中的溶液，逐滴添加至0.67g(17mmol)正在回流的氢化钠(60％，在矿油中)在甲苯(5mL)中的悬浮液中。于添加后，将反应混合物于回流下搅拌3小时。在此时间后，使反应混合物冷却至室温，并通过添加1MHCl水溶液中和至pH～6-7。将水层以乙酸乙酯(3 X 20mL)萃取。合并有机层，以盐水(1.5L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩，得到1.69g5-甲氧基-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈，为褐色油，将其使用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：91％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(6H，s)，3.2(3H，s)，3.3(2H，s)，4.2(2H，s)。
步骤3：5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-3-基胺的合成
于搅拌的1.68g(10.8mmol)的5-甲氧基-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈与0.49g(11.9mmol)氢氧化钠在水(13mL)中的溶液中，添加0.98g(5.9mmol)羟基胺硫酸盐在水(4mL)中的溶液。将反应混合物加热至100℃，持续1.5小时。在此时间后，使反应混合物冷却至室温，并添加0.8mL(9.7mmol)37％HCl水溶液。将反应物加热至100℃，持续0.5小时。于冷却后，通过添加1M NaOH水溶液将反应混合物的pH值调整至pH～12，且以DCM(3 X 20mL)萃取。合并有机层，并以盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩。使残留褐色油通过柱色谱纯化(Biotage，洗脱剂DCM，MeOH)，得到0.94g的5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000662
唑-3-基胺，为黄色油。
产率51％；m/z 171[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(6H，2)，3.22(3H，s)，3.26(2H，s)，5.40(2H，m)5.53(1H，s)。
根据此操作，合成下列胺类：
表XVI
Figure BDA0000052094220000671
胺方法C：
3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000672
唑-5-基胺的合成
Figure BDA0000052094220000673
步骤1：3-(2-甲氧基-乙氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯的合成
向3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(2.72mL，21.28mmol)在3mL DMF中的溶液中，一次性添加矿油中的60％氢化钠(1.70g，42.56mmol)，接着添加2-溴乙基甲基醚(4.0mL，42.56mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时。在此时间后，用饱和NH4Cl水溶液使反应混合物终止，并将产物以DCM萃取两次。合并有机物质，且以水(4次)，接着用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物。
产率：76％；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.19(6H，s)，3.36(3H，s)，3.48(2H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.54-3.60(2H，m)，3.67(3H，s)。
步骤2：5-(2-甲氧基-乙氧基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈的合成
将3-(2-甲氧基-乙氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯(3.08g，16.21mmol)与乙腈(1.19mL，22.69mmol)在甲苯(6mL)中的溶液逐滴添加至正在回流的矿油中的60％氢化钠(907.6mg，22.69mmol)在甲苯(18mL)中的悬浮液中。于添加后，将反应混合物于回流下搅拌3小时。在此时间后，使反应混合物冷却至室温，并通过添加1M HCl水溶液使水层中和至pH～7。以乙酸乙酯萃取水层3次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。
产率：94.2％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.20(6H，s)，3.38(3H，s)，3.47(2H，s)，3.50-3.55(2H，m)，3.57-3.62(2H，m)，3.80(2H，s)。
步骤3：3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000681
唑-5-基胺的合成
向搅拌的5-(2-甲氧基-乙氧基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(3.04g，15.27mmol)与氢氧化钠(1.31g，32.82mmol)在水(34mL)中的溶液中，添加羟胺硫酸盐(1.25g，7.63mmol)。将反应混合物于回流下搅拌18小时。在此时间后，使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。于硅胶上通过快速色谱，使用甲醇/DCM纯化，得到标题化合物。
产率：35.8％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.30(6H，s)，3.39(3H，s)，3.50(2H，s)，3.50-3.57(2H，m)，3.57-3.62(2H，m)，3.30-4.50(2H，br)，5.16(1H，s)。
根据此操作，合成下列胺类：
表XVII
Figure BDA0000052094220000682
#使用4.1当量的NaOH与11当量的羟胺硫酸盐，使反应于回流下进行2.5小时。
胺方法D：
N-[2-(5-氨基-异
Figure BDA0000052094220000692
唑-3-基)-2-甲基-丙基]-N-甲基-乙酰胺的合成
Figure BDA0000052094220000693
步骤1：{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000701
唑-5-基}-二-氨基甲酸二-叔丁酯的合成
在室温，将焦碳酸二-叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(2.27g，10.40mmol)添加至3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000702
唑-5-基胺(1.0g，4.16mmol)在吡啶(4.0mL)中的溶液中，接着添加4-二甲基氨基吡啶(4.0mg，0.033mmol)。将反应混合物于室温搅拌4小时。在此时间后，以1M HCl水溶液使反应混合物终止，然后以乙酸乙酯萃取两次。合并有机物质，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，将其以粗品使用于下一步骤中。m/z 441[M+H]。
步骤2：{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-5-基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
使{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000704
唑-5-基}-二-氨基甲酸二-叔丁酯(1.83g，4.16mmol)溶于甲醇(10.0mL)中，并添加40％氢氧化钠水溶液(416.1mg，4.16mmol)，且将反应混合物于室温搅拌1.5小时。于此段时间后，使反应混合物在减压下浓缩，然后，于乙酸乙酯与水之间作分液处理。分离液层，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。于硅胶上通过快速色谱，使用乙酸乙酯/己烷纯化，得到1.15g标题化合物。产率：81％。m/z 341[M+H]。
步骤3：[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
将933.0mg(2.74mmol)的{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000706
唑-5-基}-氨基甲酸叔丁酯与103.0mg(0.41mmol)对-甲苯磺酸吡啶
Figure BDA0000052094220000707
在乙醇(8.0mL)中的溶液，于65℃下搅拌1小时。在此时间后，使反应混合物在减压下浓缩。于硅胶上通过快速色谱，使用乙酸乙酯/庚烷纯化，得到602.0mg标题化合物。
产率：85.7％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.3(6H，s)，1.55(9H，s)，2.35(1H，t，J＝8.0Hz)，3.7(2H，d，J＝8.0Hz)，6.5(1H，s)，7.3(1H，s)。
步骤4：[3-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000711
唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
将Dess-Martin高碘烷(1.39g，3.29mmol)添加至[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000712
唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(602.0mg，2.35mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌1小时。在此时间后，以50mL(1∶1)饱和NaHCO3水溶液与饱和硫代硫酸钠水溶液使反应混合物终止，并于室温搅拌2小时，接着以DCM萃取两次。合并有机萃液，且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到587.0mg标题化合物。
产率：98.3％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45(6H，s)，1.55(9H，s)，6.05(1H，s)，7.25(1H，s)，9.65(1H，s)。
步骤5：[3-(1，1-二甲基-2-甲基氨基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000713
唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
使[3-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000714
唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，0.59mmol)溶于THF(1.0mL)中，并添加THF中的2M甲胺(0.35mL，0.71mmol)，接着添加MP-三乙酰氧基硼氢化物(546.0mg，2.70mmol/g)。将反应混合物在振荡器上放置2小时。在此时间后，过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩，得到163.0mg标题化合物，将其以粗品用于下一步骤。m/z 270[M+H]。
步骤6：{3-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-1，1-二甲基-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000715
唑-5-基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
将吡啶(0.055mL，0.68mmol)添加至[3-(1，1-二甲基-2-甲基氨基-乙基)-异唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，0.59mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中，接着添加乙酰氯(0.048mL，0.68mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时。在此时间后，将更多吡啶(0.028mL，0.34mmol)与更多乙酰氯(0.024mL，0.34mmol)添加至反应混合物中，并再搅拌1小时。在此时间后，用饱和NaHCO3水溶液使反应混合物终止，且以乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃液，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。于硅胶上通过快速色谱，使用甲醇/DCM纯化，得到87.0mg标题化合物。
产率：47％。m/z 312[M+H]。
步骤7：N-[2-(5-氨基-异
Figure BDA0000052094220000721
唑-3-基)-2-甲基-丙基]-N-甲基-乙酰胺的合成
将三氟乙酸(0.108mL，1.4mmol)添加至{3-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-1，1-二甲基-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000722
唑-5-基}-氨基甲酸叔丁酯(87.0mg，0.28mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌1小时。将更多三氟乙酸(0.20mL，2.59mmol)添加至反应混合物中，并将反应混合物搅拌另外一小时。在此时间后，以DCM稀释反应混合物，且用饱和NaHCO3水溶液使反应终止，分离液层，并将水层以DCM萃取两次。合并有机物质，且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到28.0mg标题化合物。产率：47％。LC-MS保留时间：0.94分钟。ESI+离子模式。ZorbaXSB-C18柱(3.5微米，4.6x30毫米)。梯度：5％B至80％B(0分钟至1.7分钟)，80％B至95％B(1.7分钟至2分钟)，95％B至95％B(2分钟至2.1分钟)。流速：2.5mL/分钟，A＝(水+0.1％甲酸)B＝(乙腈+0.1％甲酸)。二极管阵列检测器；m/z 212[M+H]。
胺方法E：
1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基胺的合成
Figure BDA0000052094220000723
步骤1：1-苄氧羰基-2-甲基-异硫脲(isothiourea)的合成
在0℃，将氯甲酸苄酯(100.0g，588.0mmol)与2N NaOH水溶液(882.0mmol)添加至2-甲基-异硫脲半硫酸盐(196.0g，705.0mmol)在DCM(1.0L)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时后，添加水，并分离两相。使有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物，将其以30％EtOAc/石油醚研磨，得到30g 1-苄氧羰基-2-甲基-异硫脲，为白色固体。
产率：30％；m/z 225[M+H]。
步骤2：1-苄氧羰基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-异硫脲的合成
在室温，将N，N-二异丙基乙胺(57.4mL，445.0mmol)、HOBt(54.0g，356.0mmol)及EDC.HCl(68.0g，356.0mmol)添加至1-苄氧羰基-2-甲基-异硫脲(40.0g，178.0mmol)在DMF(0.4L)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌14小时后，添加水，并过滤此混合物。以DCM萃取滤液，将合并的有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物，使其通过硅胶柱色谱纯化，得到14g的1-苄氧羰基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-异硫脲，为白色固体。
产率：22％。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.51(3H，2s)，3.87(3H，2s)，5.24(2H，2s)，6.90(1H，d，8.8Hz)，7.01(1H，d，8.8Hz)，7.33-7.45(5H，m)，7.93(1H，d，8.8Hz)，8.23(1H，d，9.2Hz)。
步骤3：[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-氨基甲酸苄基酯的合成
将N，N-二异丙基乙胺(9.9g，76.8mmol)添加至1-苄氧羰基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-异硫脲(11.0g，30.7mmol)与乙基肼草酸盐(11.6g，76.8mmol)在DMF(110.0mL)中的溶液中，并将反应混合物在50℃下加热12小时。将冰与乙醚添加至反应混合物中，且分离两相。有机相以无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到10g[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-氨基甲酸苄基酯，将其使用于下一步骤无需进一步纯化。m/z 353[M+H]。
步骤4：1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基胺与N-[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-乙酰胺的合成
将AcOH中的氢溴酸(40.0mL)添加至[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-氨基甲酸苄基酯(10.0g，28.4mmol)中，并将溶液在室温下搅拌3小时。使反应混合物浓缩，且以醚洗涤残余物，得到7.0g，为1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基胺与N-[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-乙酰胺(87％/13％)的混合物，将其使用于下一步骤，未进行任何进一步纯化。m/z 219[M+H]；261[M+H]。
步骤5：1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基胺的合成
将氢氧化钠(10.7g，269.2mmol)添加至7g的1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基胺与N-[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-乙酰胺在甲醇(100.0mL)中的混合物中，并使溶液回流12小时。在减压下移除溶剂，添加水，且将残余物以DCM萃取。使有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物，使其通过硅胶柱色谱纯化，得到1.7g的1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基胺，为灰白色固体。
产率：25％，三步；m/z 219[M+H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.40(3H，t，J＝7.25Hz)，3.87(3H，s)，4.04(2H，q，J＝7.17Hz)，7.04-7.11(2H，m)，7.49-7.57(2H，m)。
中间体的合成
(S)-3-羟基-2，2-二甲基-丁酸甲酯的合成
Figure BDA0000052094220000741
反应在100mL加压釜中进行。于氩气氛下，使2，2-二甲基-3-氧代-丁酸甲酯(4.0g，27.8mmol)溶于35mL经脱气的甲醇中。添加二氯[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基]钌(II)(230.0mg，0.28mmol)，并将反应混合物以氮气冲洗两次，且以氢气冲洗一次。将加压釜以氢加压至500psi，并于30℃下搅拌40小时。在此时间后，使反应混合物经过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，得到3.8g标题化合物，为绿色油，具有ee为98％。
产率：95％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.15(3H，d，J＝6.4Hz)，1.2(6H，d，J＝5.2Hz)，2.6(1H，宽s)，3.7(3H，s)，3.9(1H，q，J＝6.4Hz)。
(R)-3-羟基-2，2-二甲基-丁酸甲酯的合成
Figure BDA0000052094220000751
反应在100mL加压釜中进行。于氩气氛下，使2，2-二甲基-3-氧代-丁酸甲酯(4.0g，27.8mmol)溶于35mL经脱气的甲醇中。添加二氯[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基]钌(II)(230.0mg，0.28mmol)，并将反应混合物以氮气冲洗两次，且以氢气冲洗一次。将加压釜以氢加压至500psi，并于30℃下搅拌40小时。在此时间后，使反应混合物经过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，得到3.8g标题化合物，为绿色油，具有ee为96％。
产率：95％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.15(3H，d，J＝6.4Hz)，1.2(6H，d，J＝5.2Hz)，2.6(1H，宽s)，3.7(3H，s)，3.9(1H，q，J＝6.4Hz)。
3-(2-甲氧基-乙氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯的合成
Figure BDA0000052094220000752
将矿油中的60％氢化钠(1.70g，42.56mmol)添加至3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(2.71mL，21.28mmol)在40mLDMF中的溶液中，接着添加2-溴乙基甲基醚(4.0mL，42.56mmol)，并将反应混合物于室温搅拌3小时。在此时间后，用饱和NH4Cl水溶液使反应混合物终止，接着以DCM萃取两次。合并有机萃液，并在减压下浓缩，得到标题化合物。
产率：76％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.2(6H，s)，3.4(3H，s)，3.5(2H，s)，3.45-3.55(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.7(3H，s)。
中间体方法A
1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-环己烷羧酸乙酯的合成
Figure BDA0000052094220000761
在0℃，将1-羟基甲基-环己烷羧酸乙酯(2.0g，10.9mmol)添加至60％氢化钠(0.86g，21.7mmol)在5.0mLDMF中的溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟；添加2-溴乙基甲基醚(3.0g，21.7mmol)，历经10分钟期间，接着，将反应混合物于室温搅拌14小时。添加冰水与石油醚中的20％乙酸乙酯。分离两相，且将有机层以水与盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在过滤后，在减压下移除溶剂，得到2.0g标题化合物，为黄色液体，将其使用于下一步骤无需进一步纯化。m/z 245[M+H]。
根据中间体方法A合成下列中间体：
表XVIII
Figure BDA0000052094220000762
Figure BDA0000052094220000771
1-羟基甲基-环丙烷羧酸乙酯的合成
Figure BDA0000052094220000772
将1.0M三-叔丁氧基氢化铝锂在THF中的溶液(28.5mL，28.5mmol)添加至1，1-环丙烷二羧酸二乙酯(2.0mL，11.4mmol)在无水THF(85.0mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时后，添加10mL在THF中的1.0M三-叔丁氧基氢化铝锂溶液，并将溶液搅拌18小时。以DCM稀释反应混合物，以1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机相以无水Na2SO4干燥后，在减压下移除溶剂，得到1.60g的1-羟基甲基-环丙烷羧酸乙酯，将其使用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：85％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.88(2H，q，J＝4.1Hz)，1.21-1.33(5H，m)，2.59(1H，t，J＝6.9Hz)，3.63(2H，d，J＝7.2Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)。
中间体方法B：
1-羟基甲基-环丁烷羧酸乙酯的合成
Figure BDA0000052094220000773
将1.0M三-叔丁氧基氢化铝锂在THF中的溶液(100.0mL，100.0mmol)，于-78℃下，添加至1，1-环丁烷二羧酸二乙酯(10.0g，50.0mmol)在无水THF(50.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌14小时后，添加10％KHSO4水溶液，并以乙酸乙酯稀释反应混合物。于分离两相后，将有机相以水与盐水洗涤，且以无水Na2SO4干燥。过滤，在减压下移除溶剂，得到5.0g 1-羟基甲基-环丁烷羧酸乙酯，将其使用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：63％；m/z 159[M+H]。
根据中间体方法B合成下列中间体：
表XIX
Figure BDA0000052094220000781
中间体方法C：
2-甲基四氢呋喃-2-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0000052094220000782
在0℃，将二氯亚砜(0.15mL，2.1mmol)逐滴添加至2-甲基四氢-2-呋喃甲酸(250mg，1.9mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中。使反应混合物达到室温后，将其在回流下加热1小时。在减压下移除溶剂，使粗品溶于DCM中，并经过硅胶垫过滤。在减压下移除溶剂，得到276.0mg的2-甲基四氢-2-呋喃羧酸甲酯，将其使用于下一步骤无需进一步纯化。
产率：93％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.49(3H，s)，1.78-1.85(1H，m)，1.91-1.99(2H，m)，2.30-2.37(1H，m)，3.75(3H，s)，3.92-4.02(2H，m)。
下列中间体根据中间体方法C合成：
表XX
Figure BDA0000052094220000791
酰胺方法A：
2-[1-环丙基甲基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-N-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺(实施例21)的合成
300mg(0.76mmol)的2-[1-环丙基甲基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-2-甲基-丙酸活化成其相应的酰氯通过二氯亚砜(1.5mL)于75℃下处理2小时而达成。将反应物冷却至室温，并在减压下移除过量二氯亚砜。
使粗品酰氯溶于无水THF(5mL)中，并加热至50℃。然后添加N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)，接着添加5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000794
唑-3-基胺(156mg，0.92mmol)。将反应物于75℃下搅拌18小时。使反应混合物在减压下浓缩。使残余物于DCM(10mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间作分液处理。将有机层以10％柠檬酸水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。使粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，0-20％乙酸乙酯)，得到368mg的2-[1-环丙基甲基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰基]-N-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000801
唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺。
产率：88％；ES-MS：m/z 545[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法A中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例19，四氢吡喃保护基的脱除还在这些条件下达成，并使粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，0-50％乙酸乙酯)，接着以TBME研磨。
酰胺方法B：
N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000802
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(实施例71)的合成
Figure BDA0000052094220000803
103g(0.44mol)的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸活化成其相应的酰氯通过二氯亚砜(63mL，0.88mol)与DMF(催化剂，10mol％)，在甲苯(0.72L)中，于100℃下处理2小时而达成。将反应物冷却至室温，并通过蒸馏脱除甲苯(0.3L)，同时添加新的甲苯(0.3L)。将此方法重复一次。
在35℃，将此酰氯溶液逐滴添加至70g(0.29mol)搅拌的3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-5-基胺与101mL(0.58mol)N，N-二异丙基乙胺在甲苯(0.28L)中的悬浮液中，历经0.5小时。在添加完成后，将反应物加热至60℃，持续17小时。将反应物冷却至室温，在减压下脱除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(2.8L)中，并以水(2 X 2.8L)、盐水(2.8L)洗涤。在减压下浓缩有机层，且残余物通过干燥-快速柱色谱纯化两次(硅胶，洗脱剂庚烷，10-40％乙酸乙酯)，得到103g的N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000811
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺。
产率：80％；ES-MS：m/z 481[M+Na]，375[M+H-C5H8O]。
N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000812
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺的替代性合成
使3791g的2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酸悬浮于28.5L甲苯中。蒸馏出5L溶剂，以脱除微量水。于添加5L甲苯后，并在55℃下，添加20mL二甲基甲酰胺、1398mL二氯亚砜。将混合物加热至回流，持续3.5小时。接着蒸馏出35L溶剂，同时添加35L甲苯。使溶液冷却至45℃后，使3854g 3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000813
唑-5-基胺溶于16L甲苯中，并在30分钟期间，于70℃下，添加3295mL N，N-二异丙基乙胺。以2L甲苯冲洗滴液漏斗两次。将此悬浮液于30℃下搅拌16小时。将混合物添加至20L水中(以1L甲苯再洗涤)。于液相分离后，将有机层再一次以20L水洗涤。将有机层转移返回反应容器中(以1L甲苯再洗涤两次)，且蒸馏出31.5L溶剂。于残余物中，添加40L甲基环己烷，使溶液保持在54℃下。使混合物冷却至23℃，及添加作为晶种的结晶。将此悬浮液搅拌2.5小时，同时冷却至1℃。过滤此悬浮液，并将滤饼以5L的甲基环己烷与甲苯的4∶1混合物洗涤。干燥滤饼后，得到6866g产物。
ES-MS：m/z 459[M+H]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(3H，s)，1.27(3H，s)，1.68(6H，s)，1.35-1.72(8H，m)，1.78-1.85(2H，m)，3.32-3.42(4H，m)，3.60-3.69(3H，m)，3.84-3.91(2H，m)，4.52-4.55(1H，m)，6.35(1H，s)，11.29(1H，s)。
N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000814
唑-5-基}-2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺(实施例36)的合成
Figure BDA0000052094220000815
72g(0.27mol)的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸活化成其相应的酰氯通过二氯亚砜(50mL，0.55mol)与DMF(催化剂，10mol％)，在甲苯(0.7L)中，在100℃处理6小时而达成。将反应物冷却至室温，并通过蒸馏脱除甲苯(0.2L)，同时添加新的甲苯(0.2L)。将此方法重复两次。
在35℃，将此酰氯溶液逐滴添加至56g(0.23mol)的3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000821
唑-5-基胺与92mL(0.55mol)的N，N-二异丙基乙胺在甲苯(0.3L)中的经搅拌悬浮液中，历经0.5小时。在添加完成后，将反应物加热至60℃，持续17小时。将反应物冷却至室温，在减压下脱除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(1L)中，并用饱和NaHCO3水溶液(0.7L)、盐水(0.7L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。滤液在减压下浓缩，且残余物通过干燥-快速柱色谱纯化两次(硅胶，洗脱剂庚烷，30％乙酸乙酯)，得到85g的N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000822
唑-5-基}-2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺。
产率：64％；ES-MS：m/z 483[M-H]；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.36(6H，d，J＝13.12Hz)1.45-1.73(5H，m)，1.74-1.87(7H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.27-2.40(2H，m)，3.11(2H，t，J＝7.55Hz)，3.38(1H，d，J＝9.31Hz)，3.46-3.53(1H，m)，3.75-3.84(2H，m)，4.59(1H，t，J＝3.43Hz)，6.37(1H，s)，9.24(1H，s)。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法B中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例72，将锌粉(0.1当量)添加至反应混合物中。对于实施例82，反应在THF中进行。实施例56与57经过实施例49(于Chiralpak AD-H制备型柱2 X 25公分上，在Agilent 1100 HPLC系统上)的手性色谱而获得；流动相：60％(乙醇∶甲醇∶异丙醇的1∶1∶1混合物)：40％庚烷；流速：8mL/分钟；检测器：UV，在250毫微米。
根据此方法，制备下列酰胺类：
表XXI
Figure BDA0000052094220000831
Figure BDA0000052094220000841
Figure BDA0000052094220000851
a)ESI+离子模式，Agilent Eclipse plus C18柱(1.8微米，3.0x50毫米)。梯度：12％B至30％B(0分钟至0.25分钟)，30％B至40％B(0.25分钟至0.30分钟)，40％B至95％B(0.30分钟至1.19分钟)，95％B至100％B(1.19分钟至1.75分钟)。流速：1.5mL/分钟，A＝(水+0.1％甲酸)，B＝(乙腈+0.1％甲酸)。二极管阵列检测器。
酰胺方法B1：以PPTS脱保护
N-[3-((S)-2-羟基-1，1-二甲基-丙基)-异
Figure BDA0000052094220000852
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(实施例6)的合成
将N-{3-[(S)-1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-异
Figure BDA0000052094220000854
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(1.14g，2.41mmol)与对-甲苯磺酸吡啶(120.63mg，0.48mmol)在乙醇(11mL)中的溶液，于65℃下搅拌3小时。在此时间后，使反应混合物在减压下浓缩，并于乙酸乙酯与水之间作分液处理。分离液层，且将水层以乙酸乙酯萃取一次。合并有机萃液，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将所形成的固体在乙醇中研磨，并过滤，得到标题化合物。
产率76.4％；(400MHz，氯仿-d)δppm 1.15(3H，d)，1.28(6H，s)，1.72(6H，s)，1.80-1.90(2H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.26(1H，d)，3.32-3.43(2H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.85-3.93(1H，m)，4.00-4.10(2H，m)，6.29(1H，s)，9.62(1H，s)。ES-MS：m/z 389[M+H]。
在表XXII酰胺方法B1中的化合物根据此操作制备。
酰胺方法B2：以MP-TsOH的脱保护
N-{3-[(3S)-3-羟基-2-甲基丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220000861
唑-5-基}-2-(1-甲烷磺酰基哌啶-4-磺酰基)-2-甲基丙酰胺(实施例72)的合成
Figure BDA0000052094220000862
将192mg(0.35mmol)的2-(1-甲烷磺酰基哌啶-4-磺酰基)-2-甲基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧杂环己烷-2-基氧基)丁-2-基]-1，2-唑-5-基}丙酰胺在DCM/甲醇(1/1，4mL)中的溶液，以241mg(1.40mmol)MP-TsOH树脂(装填量3.3mmol/g)，在室温下处理18小时。通过过滤脱除树脂，并以DCM与甲醇交替洗涤。合并的滤液在减压下浓缩，且所形成的残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，50-100％乙酸乙酯)，得到163mg的N-{3-[(3S)-3-羟基-2-甲基丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220000864
唑-5-基}-2-(1-甲烷磺酰基哌啶-4-磺酰基)-2-甲基丙酰胺。
产率78％；ES-MS：m/z 466[M+H]。
酰胺方法C：
N-[1-乙基-5-(4-羟基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(实施例39)的合成
Figure BDA0000052094220000865
如通过修改下列参考文献所述而制备：Van Muijlwijk-Koezen等人J.Med.Chem.2001，44，(749-762)。
向446mg(1.02mmol)的N-[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺在乙硫醇(5mL)中的溶液中，添加801mg(3.01mmol)三溴化铝。将反应物于室温搅拌3小时。通过添加6M HCl水溶液(2mL)使反应终止。通过过滤分离所形成的沉淀物，以甲醇洗涤，并以乙硫醇(5mL)中的801mg(3.01mmol)三溴化铝，于室温下再处理另外3小时。通过添加6M HCl水溶液(2mL)使反应终止。将水层以乙酸乙酯(3X 20mL)萃取。合并的有机萃液用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过质量控制(mass-directed)的制备型HPLC纯化(中性方法)，得到110mg的N-[1-乙基-5-(4-羟基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺。
产率：26％，ES-MS：m/z 423[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法C中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例26、76、78、81、83、85及86，使用AlCl3代替AlBr3；对于实施例22，使化合物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，0-50％EtOAc)。
酰胺方法D：
N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(实施例20)的合成
Figure BDA0000052094220000871
向238mg(0.58mmol)的N-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(根据酰胺方法A制备)在无水THF(2mL)中的溶液中，在室温，添加94mg(2.32mmol)氢化钠(60％在矿油中的分散液)。将反应混合物搅拌1小时，然后添加145μL(2.32mmol)碘甲烷。将反应物于室温搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(5mL)使反应混合物终止，并以乙酸乙酯(3 X 10mL)萃取。合并的有机萃液用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。将残余物以甲醇研磨，且所形成的沉淀物通过质量指示的制备型HPLC纯化(中性方法)，得到90mg的N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺。
产率：97％，ES-MS：m/z 423[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法D中的化合物。
酰胺方法E：
2-环丙基甲烷磺酰基-N-[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺(实施例37)的合成
Figure BDA0000052094220000881
0.43g(2.09mmol)的2-环丙基甲烷磺酰基-2-甲基-丙酸活化成其相应的酰氯通过二氯亚砜(3mL)，在50℃下处理3小时而达成。将反应物冷却至室温，并在减压下脱除过量二氯亚砜。使粗品酰氯溶于THF(5mL)中，且添加N，N-二异丙基乙胺(0.39mL，2.25mmol)溶液，接着添加0.30g(1.38mmol)1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺。在添加完成后，将反应物加热至70℃，持续18小时。将反应物冷却至室温，并将反应混合物以DCM(20mL)稀释，且用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。使合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。将残余物在DCM/醚(1/1，10mL)中配成浆液，得到0.52g的2-环丙基甲烷磺酰基-N-[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-丙酰胺。
产率：92％；ES-MS：m/z 407[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法E中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例17，使粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM，0-30％乙酸乙酯)。
酰胺方法F：
乙酸2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异
Figure BDA0000052094220000891
唑-3-基}-丙酯(实施例1)的合成
Figure BDA0000052094220000892
将乙酸酐(24μL，0.26mmol)与催化量的DMAP依序添加至N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000893
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(80.0mg，0.21mmol)与吡啶(21μL 0.26mmol)在无水DCM(2.1mL)中的溶液中。将溶液于室温搅拌，直到起始物质的完全消耗为止。在减压下脱除溶剂后，使粗品通过硅胶柱色谱纯化，得到71mg乙酸2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异唑-3-基}-丙酯。
产率：80％；m/z 417[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法F中的化合物，其中应注意下述修正：对于实施例2，添加2.3当量的吡啶与1.5当量的三甲基乙酰氯。
酰胺方法G：
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-丙基)-异
Figure BDA0000052094220000895
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(实施例3)的合成
Figure BDA0000052094220000901
步骤1：N-[3-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺的合成
将Dess-Martin高碘烷(950g，2.24mmol)添加至N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000903
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(600mg，1.60mmol)(参阅酰胺方法B1或B2)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌40分钟。在此时间后，以50mL(1∶1)饱和NaHCO3水溶液与饱和硫代硫酸钠水溶液使反应混合物终止，并于室温搅拌3小时，然后以DCM萃取3次。合并有机萃液，且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物。
产率：定量。1H NMR(400MHz，DMSO-d)δppm 1.4(6H，s)，1.65(2H，m)，1.7(6H，s)，1.8(2H，m)，3.4(2H，m)，3.9(3H，m)，6.4(1H，s)，9.6(1H，s)，11.5(1H，s)。
步骤2：N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-丙基)-异唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺的合成
向冷却(-20℃)的N-[3-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(792mg，2.13mmol)在DCM(16mL)中的溶液中，逐滴添加1.4M甲基溴化镁的甲苯/THF溶液(75∶25)，历经10分钟。在添加1/3的1.4M甲基溴化镁的甲苯/THF溶液后，添加DCM(7mL)。于添加后，将反应混合物在冷浴中搅拌，且于30分钟后，慢慢温热至3℃。在此时间后，用饱和NH4Cl水溶液使反应混合物终止，并以乙酸乙酯萃取两次。合并有机物质，且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。使固体溶于DCM(30mL)中，并添加PS-TsNHNH2(200mg，0.55mmol)，且将混合物在振荡器上放置1小时。在此时间后，过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
产率：80％；m/z 389[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法G中的化合物。实施例7已经过实施例3(于Chiralcel OD-H制备型柱2 X 25公分上，在Agilent 1100HPLC系统上)的手性色谱而获得；流动相：85％庚烷：15％异丙醇(具有0.5％二乙胺)；流速：0.85mL/分钟；二极管阵列检测器。
酰胺方法H：
N-[3-(2-羟基-1，1，2-三甲基-丙基)-异
Figure BDA0000052094220000911
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(实施例8)的合成
步骤1：2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异
Figure BDA0000052094220000913
唑-3-基}-丙酸的合成
在0℃，将Jones试剂(1.28mL，10.24mmol)逐滴添加至N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(560mg，1.50mmol)在丙酮(4mL)与二氯甲烷(4mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌3分钟，然后在室温搅拌2.5小时。在此时间后，将反应混合物以丙酮稀释，并经过硅藻土过滤，且将硅藻土以丙酮洗涤。滤液在减压下浓缩。使残余物分散于水中，过滤，得到标题化合物。
产率：64％；m/z 389[M+H]。
步骤2：2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异
Figure BDA0000052094220000921
唑-3-基}-丙酸甲酯的合成
将2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异
Figure BDA0000052094220000922
唑-3-基}-丙酸(208mg，0.54mmol)分散于乙腈(5mL)中。添加1，8-二氮杂双环并[5，4，0]十一-7-烯(0.096mL，0.64mmol)，接着添加碘甲烷(0.073mL，1.18mmol)。将反应混合物于室温搅拌3.5小时。在此时间后，用饱和NH4Cl水溶液使反应混合物终止，并以乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃液，且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物。于硅胶上通过快速色谱，使用甲醇/DCM纯化，得到标题化合物。
产率：79％；m/z 403[M+H]。
步骤3：N-[3-(2-羟基-1，1，2-三甲基-丙基)-异
Figure BDA0000052094220000923
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺的合成
在氮气氛下，向冷却(-10℃)的2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰基氨基]-异
Figure BDA0000052094220000924
唑-3-基}-丙酸甲酯(139mg，0.35mmol)在THF(3mL)中的溶液中，逐滴添加甲基氯化镁(在THF中的3M溶液，0.52mL，1.56mmol)，历经3分钟。于添加后，将反应混合物于室温搅拌4小时。在此时间后，将更多甲基氯化镁(在THF中的3M溶液，0.52mL，1.56mmol)添加至反应混合物中，并持续搅拌1小时。于此段时间后，用饱和NH4Cl水溶液使反应混合物终止，且以乙酸乙酯萃取两次。合并有机物质，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。于硅胶上通过快速色谱，使用甲醇/DCM纯化，得到标题化合物。
产率：53％；m/z 403[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法H中的化合物。
酰胺方法I：
N-[3-(1，1-二甲基-2-甲基氨基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000931
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(实施例70)的合成
Figure BDA0000052094220000932
向N-[3-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(50mg，0.13mmol)(参阅酰胺方法G)在THF(0.5mL)中的溶液中，添加甲胺(在THF中的2M溶液，0.25mL，0.5mmol)与2.44mmol/g MP-氰基硼氢化物(137mg，0.34mmol)。将反应混合物在振荡器上放置2小时。于此段时间后，将更多甲胺(在THF中的2M溶液，0.13mL，0.26mmol)与2.44mmol/g MP-氰基硼氢化物(137mg，0.34mmol)添加至反应混合物中，并持续搅拌18小时。在此时间后，过滤反应混合物，且滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
产率：21％；m/z 388[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法I中的化合物。
酰胺方法J：
N-[3-(2-乙酰基氨基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000934
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(实施例43)的合成
Figure BDA0000052094220000941
步骤1：N-{3-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000942
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺的合成
向N-[3-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000943
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(130mg，0.35mmol)在THF(2mL)中的溶液中，添加4-甲氧基苄胺(0.055mL，0.42mmol)与2.7mmol/g MP-三乙酰氧基硼氢化(323mg，0.87mmol)。将反应混合物在振荡器上放置18小时。于此段时间后，将反应混合物过滤，并滤液在减压下浓缩。于硅胶上通过快速色谱，使用甲醇/DCM纯化，得到标题化合物。产率：83％；LC-MS保留时间：1.23分钟。ESI+离子模式。ZorbaXSB-C18柱(3.5微米，4.6x30毫米)。梯度液：5％B至80％B(0分钟至1.7分钟)，80％B至95％B(1.7分钟至2分钟)，95％B至95％B(2分钟至2.1分钟)。流速：2.5mL/分钟，A＝(水+0.1％甲酸)B＝(乙腈+0.1％甲酸)。二极管阵列检测器；m/z 494[M+H]。
步骤2：N-(3-{2-[乙酰基-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-异唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺的合成
于N-{3-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000945
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(143mg，0.29mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中，添加吡啶(0.035mL，0.44mmol)与乙酰氯(0.031mL，0.44mmol)。将反应混合物于室温搅拌3.5小时。在此时间后，将更多吡啶(0.018mL，0.22mmol)与乙酰氯(0.016mL，0.22mmol)添加至反应混合物中，并持续搅拌1小时。于此段时间后，用饱和NaHCO3水溶液使反应混合物终止，且以乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃液，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。于硅胶上通过快速色谱，使用甲醇/DCM纯化，得到标题化合物。产率：75％；LC-MS保留时间：1.62分钟。ESI+离子模式。ZorbaXSB-C18柱(3.5微米，4.6 X 30毫米)。梯度液：5％B至80％B(0分钟至1.7分钟)，80％B至95％B(1.7分钟至2分钟)，95％B至95％B(2分钟至2.1分钟)。流速：2.5mL/分钟，A＝(水+0.1％甲酸)，B＝(乙腈+0.1％甲酸)。二极管阵列检测器；m/z 536[M+H]。
步骤3：N-[3-(2-乙酰基氨基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000951
唑-5-基]-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺的合成
于N-(3-{2-[乙酰基-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-异
Figure BDA0000052094220000952
唑-5-基)-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(116mg，0.22mmol)在乙腈(2mL)与水(0.7mL)的混合物中的溶液中，添加硝酸高铈铵(476mg，0.87mmol)。将反应混合物于室温搅拌40分钟。在此时间后，用饱和NaHCO3水溶液使反应混合物终止，并以乙酸乙酯萃取3次。合并有机物质，且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
产率：4％；m/z 416[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法J中的化合物。
酰胺方法K：
N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺(实施例35)的合成
步骤1：N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000961
唑-5-基}-2-甲基-2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺的合成
使0.4g(0.85mmol)N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-丙酰胺(根据方法B步骤1合成)在无水THF(5mL)中的溶液，于氮气下冷却至-78℃。逐滴添加正-丁基锂在己烷中的2.5M溶液(1mL)。将反应混合物于-78℃下搅拌1小时，接着添加0.11mL(1.69mmol)碘甲烷。将反应物温热至室温，并搅拌18小时。通过添加水(5mL)使混合物终止，且在减压下脱除有机溶剂。以DCM(2 X 10mL)萃取含水残余物。将合并的有机萃液以盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。滤液在减压下浓缩，并残余物通过质量控制的制备型LC纯化(中性方法)，得到0.1g的N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000963
唑-5-基}-2-甲基-2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺。
产率：24％，ES-MS：403[M+H]。
步骤2：N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220000964
唑-5-基]-2-甲基-2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺的合成
将100mg(0.24mmol)的N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220000965
唑-5-基}-2-甲基-2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺在DCM/乙醇(1/1，10mL)中的溶液，以145mg(0.48mmol)MP-TsOH树脂(装填量3.3mmol/g)，在室温下处理18小时。通过过滤脱除树脂，并以DCM(10mL)与甲醇(10mL)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩，且将所形成的残余物在庚烷/乙酸乙酯(7/3)中配成浆液，得到74mg的N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷磺酰基]-丙酰胺。
产率87％；ES-MS：m/z 403[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法K中的化合物。
酰胺方法L：
2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酰基氨基]-异唑-3-基}-丙酯(实施例40)的合成
Figure BDA0000052094220000971
0.14g(0.53mmol)的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸活化成其相应的酰氯通过二氯亚砜(0.08mL，1.07mmol)与DMF(1滴)，在甲苯(2mL)中，于80℃下处理4小时而达成。将反应物冷却至室温，并通过蒸馏脱除甲苯(1mL)，同时添加新的甲苯(1mL)。将此方法重复一次。
在35℃，将此酰氯溶液逐滴添加至0.21g(0.53mmol)搅拌的N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异唑-5-基]-2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺(根据方法B合成)与0.18mL(1.07mmol)N，N-二异丙基乙胺在甲苯(1mL)中的悬浮液中。在添加完成后，将反应物加热至80℃，持续17小时。在减压下浓缩两相反应混合物，并将残余物溶于无水THF(2mL)中。将另外100mg 2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸如上述活化成其酰氯。将此酰氯溶液与N，N-二异丙基乙胺(0.18mL)添加至反应混合物中，并加热至90℃，持续18小时。将反应物冷却至室温，在减压下脱除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。在减压下浓缩有机层，且残余物通过质量触发的制备型LC纯化(MeCN/水，0.1％TFA)，得到0.09g的2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酸2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁烷-1-磺酰基)-丙酰基氨基]-异唑-3-基}-丙酯。
产率：25％；ES-MS：m/z 645[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法L中的化合物。
酰胺方法M：
2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000974
烷-2-基甲烷]磺酰基}-N-{3-[(3S)-3-羟基-2-甲基丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220000981
唑-5-基}-2-甲基丙酰胺(实施例87)的合成
Figure BDA0000052094220000982
步骤1：2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000983
烷-2-基甲基]硫基}-2-甲基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧杂环己烷-2-基氧基)丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220000984
唑-5-基}丙酰胺的合成
145mg(0.58mmol)的2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000985
烷-2-基甲基]硫基}-2-甲基丙酸活化成其酰氯通过草酰氯(0.1mL，1.16mmol)与DMF(1滴)，在DCM(15mL)中，于室温下处理16小时而达成。在减压下脱除溶剂，并使粗品酰氯溶于无水THF(5mL)中，且添加至147mg(0.58mmol)的3-[(3S)-2-甲基-3-(氧杂环己烷-2-基氧基)丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220000986
唑-5-胺与N，N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.73mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将反应物加热至60℃，持续18小时。于冷却至室温后，使反应混合物在减压下浓缩。将残余物以DCM(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。使有机层干燥(MgSO4)，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，0-30％乙酸乙酯)，得到63％纯度的226mg的2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000987
烷-2-基甲基]硫基}-2-甲基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧杂环己烷-2-基氧基)丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220000988
唑-5-基}丙酰胺。
将此中间体采用于下一步骤中无需进一步纯化。
产率：54％，ES-MS：m/z 479[M+Na]。
步骤2：2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA0000052094220000989
烷-2-基甲烷]磺酰基}-N-{3-[(3S)-3-羟基-2-甲基丁-2-基]-1，2-
Figure BDA00000520942200009810
唑-5-基}-2-甲基丙酰胺的合成
向搅拌的227mg(0.31mmol)的2-{[(2R)-1，4-二
Figure BDA00000520942200009811
烷-2-基甲基]硫基}-2-甲基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧杂环己烷-2-基氧基)丁-2-基]-1，2-
Figure BDA00000520942200009812
唑-5-基}丙酰胺(67％纯度)在1，4二
Figure BDA0000052094220000991
烷/水(1/1，10mL)中的溶液中，添加385mg(0.63mmol)OXONE(单过硫酸钾三合盐)。将反应混合物于室温搅拌18小时(注：在此反应条件下，使O-保护基裂解)。通过过滤脱除固体，并滤液在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(25mL)中，且用饱和NaHCO3水溶液(2 X 2mL)洗涤。使有机层以MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：庚烷，0-50％乙酸乙酯)，接着自庚烷/乙酸乙酯重结晶，得到95mg的2-{[(2R)-1，4-二烷-2-基甲烷]磺酰基}-N-{3-[(3S)-3-羟基-2-甲基丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220000993
唑-5-基}-2-甲基丙酰胺。
产率：75％，ES-MS：m/z 405[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法M中的化合物。
酰胺方法N：
N-{3-[(3S)-3-羟基-2-甲基丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220000994
唑-5-基}-2-甲基-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙烷}磺酰基)丙酰胺(实施例89)的合成
Figure BDA0000052094220000995
步骤1：2-甲基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧杂环己烷-2-基氧基)丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220000996
唑-5-基}-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酰胺的合成
0.35g(1.61mmol)的2-甲基-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酸活化成其相应的酰氯通过草酰氯(0.28mL，3.22mmol)与DMF(催化剂，0.01mL)，在DCM(15mL)中，于室温下处理3小时而达成。使反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶于THF(5mL)中，并在减压下浓缩。将此方法重复。然后，使粗品酰氯溶于无水THF(10mL)中，并添加0.32mL(1.81mmol)N，N-二异丙基乙胺，接着添加0.17g(0.66mmol)的3-[(3S)-2-甲基-3-(氧杂环己烷-2-基氧基)丁-2-基]-1，2-唑-5-胺。在添加完成后，将反应物加热至60℃，持续17小时。将反应物冷却至室温，在减压下脱除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，且用饱和NaHCO3水溶液(2 X 5mL)与1M HCl水溶液(2 X5mL)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤。滤液在减压下浓缩，并残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂庚烷，30％乙酸乙酯)，得到133mg的2-甲基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧杂环己烷-2-基氧基)丁-2-基]-1，2-唑-5-基}-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酰胺。
产率：55％；ES-MS：m/z 453[M-H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm非对映异构体的约1∶1混合物：1.00(4H，d，J＝6.24Hz)，1.14-1.20(4H，m)，1.22-1.39(11H，m)，1.41-1.91(27H，m)，1.94-2.13(2H，m)，2.20-2.36(2H，m)，2.48-2.67(4H，m)，3.26-3.38(2H，m)，3.41-3.55(2H，m)，3.63-3.98(12H，m)，4.53-4.59(1H，m)，4.74(1H，t，J＝3.12Hz)，6.31(1H，s)，6.35(1H，s)，9.50(2H，s)。2-甲基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧杂环己烷-2-基氧基)丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220001002
唑-5-基}-2-({2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酰胺根据上述操作，合成自2-甲基-2-({2-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酸。产率：78％；m/z 453[M-H]；1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm非对映异构体的约1∶1混合物0.99(4H，d，J＝6.24Hz)，1.16(4H，d，J＝6.40Hz)，1.21-1.39(11H，m)，1.41-1.89(27H，m)，1.92-2.14(2H，m)，2.16-2.36(2H，m)，2.46-2.67(4H，m)，3.27-3.38(2H，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.64-3.99(12H，m)，4.51-4.58(1H，m)，4.73(1H，t，J＝3.12Hz)，6.31(1H，s)，6.34(1H，s)，9.52(2H，s)。
步骤2：N-{3-[(3S)-3-羟基-2-甲基丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220001003
唑-5-基}-2-甲基-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙烷}磺酰基)丙酰胺的合成
向133mg(0.29mmol)的2-甲基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧杂环己烷-2-基氧基)丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220001004
唑-5-基}-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙基}硫基)丙酰胺在1，4-二烷/水(1/4，5mL)中的溶液中，添加0.36g(0.585mmol)OXONE(单过硫酸钾三合盐)。将反应混合物于室温搅拌3小时(注：在此酸性反应条件下，还使O-保护基裂解)。将反应混合物以乙酸乙酯(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2 X 2mL)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂，庚烷，乙酸乙酯)，得到65mg的N-{3-[(3S)-3-羟基-2-甲基丁-2-基]-1，2-
Figure BDA0000052094220001006
唑-5-基}-2-甲基-2-({2-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙烷}磺酰基)丙酰胺。
产率：55％；m/z 403[M+H]。
根据此操作制备在表XXII方法N中的化合物。
酰胺方法O：
N-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
Figure BDA0000052094220001011
唑-5-基}-2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺(实施例68)的合成
Figure BDA0000052094220001012
步骤1：甲苯-4-磺酸3，3，3-三氟-丙酯的合成：
向3，3，3-三氟-丙-1-醇(1.1g，10.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，添加对-甲苯磺酰氯(2.3g，12.0mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.1g，1.0mmol)及三乙胺(2.8mL，20.0mmol)。将反应物于室温搅拌3天，然后倒入水中，并以DCM萃取。将合并的有机萃液以1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，且Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2.34g标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.47(3H，s)，2.47-2.6(2H，m)，4.22(2H，t，J＝6.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.08Hz)，7.8(2H，d，J＝7.8Hz)。
步骤2：2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙基硫基)-丙酸乙酯的合成：
将2-乙酰基硫基-2-甲基-丙酸乙酯(1.7g，8.72mmol)、甲苯-4-磺酸3，3，3-三氟-丙酯(2.3g，8.72mmol)及甲醇钠(1.9g，34.9mmol)在乙醇(13mL)中的溶液，于密封管中加热至130℃，持续4小时。将反应物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物以DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，滤液在减压下浓缩，得到1.76g标题化合物，为褐色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.51(3H，s)，2.26-2.42(2H，m)，2.76-2.85(2H，m)，4.18(2H，q，J＝6.96Hz)。
步骤3：2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯的合成：
向二
Figure BDA0000052094220001021
烷/水(1/1，14mL)中的粗品2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙基硫基)-丙酸乙酯(1.8g，7.2mmol)内，添加OXONE(单过硫酸钾三合盐，6.7g，10.9mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物，并将固体以二
Figure BDA0000052094220001022
烷洗涤。滤液在减压下浓缩，以脱除有机溶剂，且以DCM萃取。将合并的有机萃液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到1.28g标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.301(3H，t，J＝7.2Hz)，1.66(3H，s)，2.58-2.77(2H，m)，3.42-3.52(2H，m)，4.26(2H，q，J＝6.8Hz)。
步骤4：2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酸的合成：
将2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯(1.3g，4.63mmol)溶于THF/水(14mL，4∶1比例)中，并添加LiOH(0.2g，9.27mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后于减压下浓缩，以脱除有机溶剂。将含水残余物进一步以水稀释，以DCM洗涤，接着酸化至pH～2，以DCM萃取。使合并的酸性有机萃液浓缩，得到0.97g标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.72(3H，s)，2.64-2.81(2H，m)，3.46-3.6(2H，m)。
步骤5：N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220001023
唑-5-基}-2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺的合成
向2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酸(3.75mmol)在17.0mL甲苯中的溶液中，添加二氯亚砜(7.49mmol，2当量)与催化量的DMF。将混合物在密封管中于回流下加热1小时。使混合物冷却，并浓缩至体积为～5.0mL，添加另外5.0mL甲苯，并使混合物浓缩至～4.0mL。
在室温，将上述酰氯溶液(0.94mmol)逐滴添加至搅拌的3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220001024
唑-5-基胺(0.226g，0.940mmol)与N，N-二异丙基乙胺(0.327mL，1.88mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中，历经0.5小时。于添加完成后，将反应物在60℃下加热1小时。将反应物冷却至室温，并在减压下脱除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(5mL)中，且用饱和碳酸氢钠水溶液(2 X 5mL)与1N HCl(2 X 5mL)洗涤。在减压下浓缩有机层，以粗品使用于后续反应中。m/z 471[M+H]。
步骤6：N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220001031
唑-5-基]-2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺的合成
将N-{3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000052094220001032
唑-5-基}-2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-丙酰胺(441.0mg，0.940mmol)与对-甲苯磺酸吡啶(24mg，0.094mmol)在乙醇(15.0mL)中的溶液，于75℃下搅拌40分钟。在此时间后，使反应混合物浓缩，并通过反相HPLC纯化，以提供标题化合物。产率：53％；m/z 387[M+H]。
步骤7：N-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
Figure BDA0000052094220001034
唑-5-基}-2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺的合成
向NaH(60％，在矿油中；11.0mg；0.284mmol)在无水THF(2.0mL)中的溶液中，添加N-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000052094220001035
唑-5-基]-2-甲基-2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-丙酰胺(50.0mg；0.129mmol)。将反应物于室温搅拌15分钟，然后添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.037mL，0.387mmol)。将反应物在50℃下搅拌6小时，且通过LCMS监测。添加另外的NaH(60％，在矿油中；0.011g；0.284mmol)与1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.037mL；0.387mmol)，并将反应物于室温搅拌过夜。以水稀释粗品混合物，且以乙酸乙酯萃取。使合并的有机物质以硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。于通过制备型HPLC纯化后，得到标题化合物，得到8mg。
产率14％。ESIm/z 445[M+H]。
根据此操作制备在表XXII酰胺方法O中的化合物。
表XXII：实施例
Figure BDA0000052094220001041
Figure BDA0000052094220001051
Figure BDA0000052094220001081
Figure BDA0000052094220001091
Figure BDA0000052094220001101
Figure BDA0000052094220001111
Figure BDA0000052094220001121
Figure BDA0000052094220001131
Figure BDA0000052094220001141
Figure BDA0000052094220001151
Figure BDA0000052094220001161
Figure BDA0000052094220001171
Figure BDA0000052094220001181
a存在杂质
b ESI+/-离子模式，Zorbax Eclipse X DB-C8，5微米4.6 X 150毫米柱；梯度：5％B至5％B(0分钟至2分钟)，5％B至90％B(2分钟至7分钟)，90％B至95％B(7分钟至9分钟)，95％B至5％B(9分钟至9.3分钟)，5％B至5％B(9.3分钟至10.0分钟)。流速：1.5mL/分钟，A＝(水+0.1％甲酸)B＝(乙腈+0.1％甲酸)。二极管阵列检测器
生物学性质的评估
利用下文所述的检测评估式I化合物的生物学性质。
A.人类CB1与CB2受体结合：
实验方法：
CB2细胞膜是购买的且由以人CB2受体cDNA稳定地转染的HEK293EBNA细胞制成(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)。CB1细胞膜分离自以人CB1受体与Gα16cDNA稳定地共转染的HEK细胞。在含有50mMTris，pH 7.5，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，0.8％不含脂肪酸的牛血清白蛋白的测试缓冲液中，于室温下保持4小时，将细胞膜制品结合至闪烁珠(Ysi-Poly-L-lysine SPA珠，GE Healthcare)。通过在测试缓冲液中洗涤除去未结合的细胞膜。将细胞膜-珠混合物以每孔15μg细胞膜(CB2)或每孔2.5μg(CB1)以及1mg SPA珠的量，添加至96孔检测板中。将化合物以剂量-响应的浓度添加至细胞膜-珠混合物中，利用0.25％DMSO使该浓度范围最终为1 x 10-5M至1 x 10-10M。通过添加3H-CP55940(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)，在最终浓度为1.5nM(CB2)或2.5nM(CB1)下，引发竞争反应。反应物在室温培养18小时，并在TopCount NXT板读取器上读取。在1.25μM Win 55212(Sigma)不存在与存在下测定总的与非特异性结合。使用XLFit 4.1四参数Logistic模型计算各化合物的IC50值，即将放射性标记配体特异性结合至受体抑制50％的化合物浓度。使用Cheng-Prusoff方程式，将IC50值转化成抑制常数(Ki)值。
B.CB2R介导的cAMP合成的调节：
根据下述实验方法，评估本发明化合物的CB2激动或反激动活性(inverse agonistic activity)。将以下化合物设定为CB2拮抗剂：通过上述结合检测证实可结合至CB2，但其不显示CB2R介导的cAMP合成的调节。
实验方法：
将表达人类CB2R的CHO细胞(Euroscreen)，以每孔5000个细胞的密度，置于384孔板中，并于37℃时培养过夜。除去培养基后，将细胞用稀释在含有1mM IBMX，0.25％BSA和10μM Forskolin的刺激缓冲液的待测化合物处理。此测试在37℃培养30分钟。使细胞溶解，并使用DiscoverX-XS cAMP试剂盒，按照制造者的方案，测量cAMP浓度。在此环境中，激动剂会降低forskolin所诱导的cAMP产生，而反激动剂将进一步增加forskolin所诱导的cAMP产生。激动剂的EC50按下述计算。与1μM CP55940所抑制cAMP的含量比较，forskolin所产生最大量的cAMP定义为100％。以抑制50％的forskolin刺激的cAMP合成的浓度确定各测试化合物的EC50值。数据使用四参数Logistic模型分析(XLfit 4.0的模式205)。
C.CB1R介导的cAMP合成的调节：
根据下述实验方法，评估本发明化合物的CB1激动或反激动活性。将以下化合物设定为CB1拮抗剂：通过上述结合检测证实可结合至CB1，但其不显示CB1R介导的cAMP合成的调节。
实验方法：
将表达人类CB1R的CHO细胞(Euroscreen)，以每孔5000个细胞的密度，置于384孔板中，并于37℃时培养过夜。除去培养基后，将细胞以稀释于含有1mM IBMX，0.25％BSA及10μM Forskolin的刺激缓冲液的待测化合物处理。此检测在37℃时培养30分钟。使细胞溶解，并使用DiscoverX-XS cAMP试剂盒，按照制造者的方案，测量cAMP浓度。在此环境中，激动剂会降低forskolin所诱导的cAMP产生，而反激动剂将进一步增加forskolin所诱导的cAMP产生。激动剂的EC50按下述计算。与1μM CP55940所抑制cAMP的含量比较，forskolin所产生最大量的cAMP定义为100％。以抑制50％的forskolin刺激的cAMP合成的浓度确定各测试化合物的EC50值。数据使用四参数Logistic模型分析(XLfit 4.0的模式205)。
具有激动活性的化合物
利用上述检测，发现化合物显示激动活性，且因此特别良好地适用于治疗疼痛以及治疗炎症。本发明的优选化合物的活性范围为CB2(＜500nM)与CBl(＞20000)。
治疗用途
正如通过上述测试所证实，本发明化合物可用于调节CB2受体功能。基于此，这些化合物具有治疗通过CB2受体功能介导的或将得利于调节CB2受体功能的疾病状态与症状的治疗用途。
由于本发明化合物可调节CB2受体功能，故其具有极有用的消炎与免疫抑制活性，其可作为药物用于患者，特别是以下文所提出的药物组合物形式，用于治疗疾病状态与症状。
如前所述，作为CB2激动剂的化合物还可用以治疗疼痛。
本发明的激动剂、拮抗剂及反激动剂化合物可作为药物用于患者，以治疗下列伴随着炎症过程的疾病状态或病症：
(i)肺病：如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、气肿、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、养鸽爱好者疾病(pigeon fancier′s disease)、农民肺、慢性阻塞肺病(COPD)、哮喘，包括过敏性哮喘(异位性或非异位性)以及运动所引致的支气管缩小、职业性气喘、哮喘的病毒-或细菌恶化、其它非过敏性哮喘及“哮鸣婴儿综合症”(wheezy infant syndorme)，肺尘病，包括矾土肺、炭肺、石绵肺、石末肺、驼鸟毛尘肺(ptilosis)、肺铁末沉着症、矽肺、烟草尘肺及棉尘肺；
(ii)风湿性疾病或自身免疫性疾病或肌骨骼疾病(musculoskeletal diseases)：所有形式的风湿性疾病，尤其是风湿性关节炎、急性风湿热及多肌痛风湿病；反应性关节炎；风湿软组织疾病；其它起源的炎性软组织疾病；变性关节疾病中的关节炎病征(关节病)；腱炎、粘液囊炎、骨关节炎、外伤性关节炎；任何起源的成胶质病，如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、综合症、Still氏病、Felty综合症；及骨质疏松症，以及其它骨质再吸收疾病；
(iii)过敏性疾病(allergic disease)：所有形式的变态反应(allergic reaction)，如血管神经性水肿、干草热、昆虫咬伤，对药物、血液衍生物、造影剂等的变态反应，过敏性休克(变态反应)、荨麻疹、血管神经性水肿及接触性皮肤炎；
(iv)血管疾病：节结性全动脉炎、节结性多动脉炎、节结性动脉周围炎、颞肌动脉炎、Wegner肉芽肿病、巨细胞关节炎、动脉粥样硬化、再灌注损伤及结节性红斑；
(v)皮肤病：如皮炎、牛皮癣；晒斑、灼伤、湿疹；
(vi)肾病：如肾病综合症；及所有类型的肾炎，如肾小球肾炎；胰脏炎；
(vii)肝病：如急性肝细胞崩解；各种起源的急性肝炎，如病毒、毒性、药物所致；及慢性攻击性和/或慢性间歇性肝炎；
(viii)胃肠疾病：如炎性肠疾病、刺激性肠综合症、节段性肠炎(Crohns disease)、溃疡性结肠炎；胃炎；口疮溃疡、腹腔疾病、节段性回肠炎、胃与食管回流疾病；
(ix)神经保护：如在中风后的神经变性；心动停止；肺旁通(pulmonary bypass)；外伤性脑部伤害；脊髓损伤或其类似情况的治疗中；
(x)眼睛疾病：过敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹膜炎；结合膜炎；睑炎；视神经神经炎；脉络膜炎；青光眼及交感性眼炎；
(xi)耳鼻喉(ENT)区域的疾病：如耳鸣；过敏性鼻炎或干草热；外耳炎；因接触性湿疹、感染等造成；及中耳炎；
(xii)神经病学疾病：如脑水肿，特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化；急性脑脊髓炎；脑膜炎；急性脊髓损伤；创伤；痴呆症，特别是变性痴呆症(包括老年痴呆症，Alzheimer病；Parkinson病及Creutzfeldt-Jacob疾病；Huntington舞蹈症，Pick病；运动神经元疾病)、血管痴呆症(包括多梗塞痴呆症)以及与颅内空间占据损伤有关联的痴呆症；感染及相关症状(包括HIV感染)；Guillain-Barre综合症；重症肌无力、中风；及各种形式的猝发，如点头痉挛；
(xiii)血液疾病：后天溶血性贫血；再生障碍性贫血及原发性血小板减少症；
(xiv)肿瘤疾病：急性淋巴白血病；Hodgkin疾病、恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；固体恶性肿瘤；外延性转移；
(xv)内分泌疾病：内分泌眼病；内分泌眼眶病；甲状腺毒性危象；deQuervain甲状腺炎；Hashimoto甲状腺炎；Basedow病；肉芽肿甲状腺炎；淋巴瘤性甲状腺肿；及Grave病；I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)；
(xvi)器官与组织移植及移植物-抗-宿主疾病；
(xvii)重症休克(severe states of shock)，如败血性休克、过敏性休克及系统性炎症响应综合症(SIRS)；
(xviii)急性疼痛，例如牙痛，手术期、手术后疼痛，外伤性疼痛、肌肉疼痛、于烧伤、晒斑、三叉神经痛、晒伤皮肤上的疼痛；胃肠道或子宫的痉挛、绞痛(colics)；
(xix)内脏疼痛，例如与慢性骨盆疼痛有关联的疼痛、胰腺炎、消化性溃疡、间质性膀胱炎、肾绞痛、绞痛、痛经、行经、妇科学疼痛、刺激性肠综合症(IBS)、非溃疡性消化不良、非心脏病胸痛、心肌缺血；
(xx)神经病原性疼痛，如腰背疼痛、非疱疹神经痛、疹后神经痛、糖尿病患者的神经病、神经损伤、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相关的神经病原性疼痛、头部损伤、疼痛外伤性单神经病、毒素与化学疗法所引致的疼痛、幻肢痛、疼痛多神经病、丘脑疼痛综合症、中风后疼痛、中枢神经系统损伤、手术后疼痛、残肢疼痛、重复动作疼痛、因乳房切除术后综合症所引致的疼痛、多发性硬化、根性撕脱、胸廓切开术后综合症、神经病原性疼痛有关联的痛觉过敏及感觉异常；
(xxi)通过病症所引致或与其有关联的炎性/感受伤害疼痛(inflammatory/nociceptive pain)，如骨关节炎、风湿性关节炎、风湿性疾病、腱滑膜炎、痛风、外阴痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、腱炎、骨关节炎、幼年关节炎、脊椎炎、痛风性关节炎、牛皮癣关节炎、肌肉骨骼疼痛、纤维肌痛、扭伤与劳伤、交感神经上保持的疼痛、肌炎、与偏头痛有关联的疼痛、牙痛、流行性感冒及其它病毒感染，如一般感冒、风湿热、系统性红斑狼疮；
(xxii)通过肿瘤所致或与其有关联的癌症疼痛，如淋巴白血病；Hodgkin疾病、恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；恶性实体瘤；外延性转移；
(xxiii)头痛，如丛集性头痛、具有及未具有先兆的偏头痛、紧张类型的头痛、具有不同来源的头痛，头痛病症，包括预防与急性用途；
(xxiv)各种其它疾病状态或症状，包括经皮穿刺冠状动脉成形术后的再狭窄、急性与慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤续发性多器官损害、坏死性小肠结肠炎及与血液透析、白细胞清除及粒细胞输血有关联的综合征(syndromes associated with hemodialysis，leukopheresis，and granulocyted transfusion)，结节病、牙龈炎、发热、由于与灼伤有关的创伤所造成的水肿、扭伤或骨折、脑水肿与血管神经性水肿，糖尿病，如糖尿病患者的脉管病、糖尿病患者的神经病、糖尿病患者的视网膜病、微血管抵抗性后或与胰岛炎有关联的糖尿病征候(如高血糖、多尿病、蛋白尿及升高的亚硝酸盐与激肽释放酶尿排泄)。
其它适应征包括：癫痫、败血性休，如作为抗低血容性和/或抗低血压剂，癌症、败血病、骨质疏松症、良性前列腺增生与膀胱活动过度、搔痒病、白斑病、一般胃肠病症，于呼吸道、生殖泌尿、胃肠或血管区域上之内脏能动性失调，创伤、灼伤、组织伤害与手术后发热、与搔痒有关的综合症。
除了可用于人类治疗之外，这些化合物也可用于伴侣动物、外来动物及农场动物的兽医治疗，包括哺乳动物、啮齿动物等。
关于上述疾病与症状的治疗，治疗有效剂量通常是在每剂量约0.01mg至约100mg/kg体重范围内的本发明化合物；优选为每剂量约0.1mg至约20mg/kg体重。如，给予70kg的人，剂量范围为每剂量约0.7mg至约7000mg的本发明化合物，优选为每剂量约7.0mg至约1400mg。可能需要某种程度的例行剂量最优化，以决定最适宜服药含量与型式。活性成份可一天给予1至6次。
一般给药与药物组合物
当作为药物使用时，本发明化合物典型以药物组合物的形式给药。该组合物可使用医药现有技术中已知的方法制备，且包含至少一种本发明化合物。本发明化合物还可单独给药，或组合助剂，该助剂提高本发明化合物的稳定性，在某些实施方案中有利于包含其的药物组合物给药，得到经增加的溶解或分散、经增加的抑制活性，得到附加疗法及其类似方法。本发明的化合物可独自使用，或搭配本发明的其它活性物质，任选还联合其它具药理学活性的物质。一般而言，本发明化合物以治疗上或药学上有效量给药，但对于诊断或其它目的，可以较低量给药。
以纯形式或在适当药物组合物中的本发明化合物，其给药可使用任何所接受的药物组合物给药模式进行。因此，给药可为如口服方式、口含(buccally)(如舌下方式)、经鼻方式、肠胃外方式、局部方式、经皮方式、阴道方式或直肠方式，呈固体、半固体、冻干粉末或液体剂型形式，如片剂、栓剂、丸剂、软弹性与硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶等等，优选在适合精确剂量的简易给药的单位剂型中。药物组合物将一般性地包含常规的医药载体或赋形剂，及作为活性剂的本发明化合物，此外可包含其它医疗剂、药物、载体、助剂、稀释剂、媒剂或其组合。该药学上可接受的赋形剂、载体或添加剂，以及制造药物组合物供各种模式或给药用的方法，为本领域技术人员所熟知。现有技术的目前状态可由如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，A.Gennaro(ed.)，Lippincott Williams & Wilkins，2000；Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael & Irene Ash(eds.)，Gower，1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.H.Kibbe(ed.)，American Pharmaceutical Ass’n，2000；H.C.Ansel and N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，5th ed.，Lea and Febiger，1990加以证实；其均以其全文并于本文供参考，以更好地说明现有技术的目前状态。
正如本领域技术人员所预期的，将选择用于特定医药配方中的本发明化合物形式(如盐)，其具有配方效果所需要的适当物理特性(如水溶性)。
适合口含(舌下)给药的药物组合物，包括片剂，其包含在矫味基料中的本发明化合物，矫味基料通常为蔗糖与阿拉伯胶，或西黄蓍树胶，与软片剂，其包含惰性基料中的化合物，惰性基料如明胶与甘油或蔗糖与阿拉伯胶。
适合非经肠给药的药物组合物，包括本发明化合物的无菌含水制剂。这些制剂优选以静脉内方式给药，给药还可通过皮下、肌内或皮内注射达成。可注射医药配方通常以可注射无菌盐水、磷酸盐缓冲的盐水、油质悬浮液或现有技术中已知的其它可注射载体为基料，且一般使其无菌且与血液等渗。因此，可注射医药配方可以无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液提供，包括1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，不挥发油如合成甘油单酯或二酯，脂肪酸类如油酸等。该可注射医药配方根据现有技术，使用适当分散或固定剂与悬浮剂配方。可注射组合物一般含有0.1至5％w/w的本发明化合物。
化合物口服给药的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。对于该口服给药，将含本发明化合物的药学上可接受组合物通过掺入任何通常采用的赋形剂而形成，该赋形剂如医药级甘露醇、乳糖、淀粉、预凝胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。该固体医药配方可包括如现有技术中熟知的配方，通过任意机理，使药物长期或持续传输至胃肠道，其包括但不限于以小肠的改变中pH值为基础由剂型的pH值敏感性释出，片剂或胶囊的缓慢侵蚀，基于配方的物理性质在胃中的滞留，剂型对肠道粘膜内衬的生物粘着性，或活性药物自剂型的酶释出。
化合物口服给药的液体剂型，包括乳化液、微乳化液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂，任选在载体中含有医药助剂，如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。这些组合物还可含有其它助剂，如润湿、乳化、悬浮、增甜、矫味及芳香剂。
化合物的局部剂型，包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂、眼用软膏、眼睛或耳部滴药、浸渍敷料及气溶胶，且可含有适当常规的添加剂，如防腐剂、帮助药物穿透的溶剂及在软膏与乳膏中的软化剂。局部涂敷可为每天一次或超过一次，依常用医疗考虑而定。再者，本发明的优选化合物可以鼻内形式，经适当鼻内媒剂的局部使用给药。配方还可含有可相容常规的载体，如乳膏或软膏基料，及乙醇或油醇，供洗剂用。该载体可以配方的约1％至高达约98％存在，其更通常形成直到配方的约80％。
也可以经皮给药。适合经皮给药的药物组合物，适于以适合地不连续贴剂形式存在，保持与接受者的表皮层密切接触较长时间。以经皮传输体系形式给药，剂量给药在整个剂量服法中当然是连续的，而非间歇性的。该贴剂适合地含有在任选经缓冲的水溶液中，溶解和/或分散于粘着剂中，或分散于聚合体中的本发明化合物。活性化合物的适当浓度约1％至35％，优选约3％至15％。
对于吸入给药而言，本发明化合物可方便地以气溶胶喷雾形式，自泵送喷雾剂装置传输，不需要推进剂气体，或自加压包装或雾化器传输，并利用适当推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其它适当气体。在任何情况下，气溶胶喷雾剂量单位可通过提供阀而测定，该阀传输经计量的量，以致使所形成的经计量的剂量吸入器(MDI)以可重现性与受控方式，用以给予本发明化合物。该吸入器、雾化罐或雾化器装置是现有技术已知的，如在PCT国际公报Nos.WO97/12687(特别是其图6，其为市售
Figure BDA0000052094220001271
雾化罐的基础)；WO 94/07607；WO 97/12683；和WO97/20590中，在此给予参考，且其每份均以其全文并于本文供参考。
直肠给药可利用单位剂量栓剂起效，其中化合物与低熔点水溶性或不溶性固体互混，如脂肪类、可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物或聚乙二醇的脂肪酸酯类等。活性化合物通常为较少成份，经常约0.05至10重量％，而其余部份为基底成份。
在所有上述药物组合物中，本发明化合物与可接受的载体或赋形剂一起配方。所使用的载体或赋形剂当然必须是可接受的，即可与组合物的其它成份兼容，且对患者无害。载体或赋形剂可为固体或液体或两者一起，并优选与本发明化合物配方成单位剂量组合物，如片剂，其可含有0.05％至95％重量的活性化合物。该载体或赋形剂包括惰性填料或稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶液阻滞剂、吸收加速剂、吸收剂及着色剂。适当粘合剂包括淀粉、明胶，天然糖类，如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂，天然与合成胶质，如阿拉伯胶、西黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。润滑剂，包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨土、黄芪胶等。
药学上可接受的载体与赋形剂涵盖所有前述添加剂等。

Claims (12)

1.式(I)化合物
Figure FDA0000052094210000011
其中：
Het为任选被C1-5烷基取代的5-员杂芳基环；
R1为C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、3-10员饱和杂环、5-10员单或双环状杂芳基环或苯基，各自任选独立地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自C1-8烷基、C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-5烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4酰基、氧代基团、氰基、苯基、羟基和卤素；
R2与R3为C1-C4烷基或氢，条件是，R2与R3两者不能同时为氢；或R2与R3与其连接的碳原子一起形成3-至6-员环烷基或杂环；
R4为氢或甲基；
R5选自
Figure FDA0000052094210000012
Figure FDA0000052094210000013
或R5为任选被1-3个C1-4烷基取代的3-10员饱和杂环；
m为0、1、2或3；
各R6独立地为氢、C1-6烷基、3-10员饱和杂环、芳基、苄基或-(CH2)1-3-O-(CH2)0-1-X，其中X为芳基或CH3，每个杂环基、苄基或芳基环任选被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代；
其中R7与R8各自独立地为氢或C1-4烷基，条件是，R7与R8两者不能同时为氢，且其中R7与R8可任选环化形成C3-7环烷基环；
R9为C1-4烷基，其取代-(CH2)n-上的亚甲基氢，或不存在；
n为0、1或2；
其中在式(I)上的任一碳原子或上文所列的任一R取代基在可能的情况下，任选部份或完全被卤化；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，且其中
Het为
Figure FDA0000052094210000021
R1为C1-6烷基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基；苯并
Figure FDA0000052094210000022
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、
Figure FDA0000052094210000023
唑基、异
Figure FDA0000052094210000024
唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基或苯并二氧杂环戊烯基，各自任选被1-2个取代基所取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-10环烷基C1-5烷基或氧代基团；
R2与R3独立地为甲基、乙基、正-丙基、异丙基，或氢，条件是，R2与R3两者不能同时为氢；或R2与R3与其连接的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基环；
R5选自
Figure FDA0000052094210000032
其中Ar为四氢吡喃基或四氢呋喃基，各自任选被C1-3烷基取代，
Figure FDA0000052094210000033
其中R10为氢或甲基，
Figure FDA0000052094210000034
或R5为四氢吡喃基或四氢呋喃基，各自任选被C1-3烷基取代；
R6为氢、苄基、苯基或C1-4烷基，每个苄基或苯基环任选被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代；
R7与R8各自为C1-3烷基或C3-6环烷基，其中R7与R8可任选环化形成C3-6环烷基环。
3.如权利要求2的化合物，且其中
R1为C1-5烷基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、苯并咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯烷基或哌嗪基，各自任选被1-2个取代基所取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C3-10环烷基C1-5烷基、羟基、C1-4烷氧基和氧代基团；
R2与R3独立地为甲基、乙基、正-丙基、异丙基或氢，条件是，R2与R3两者不能同时为氢；或R2与R3与其连接的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基环；
n为0或1；
R5选自
Figure FDA0000052094210000041
Figure FDA0000052094210000042
其中Ar为四氢吡喃基或四氢呋喃基，各自任选被C1-3烷基取代，
其中R10为氢或甲基，
或R5为四氢吡喃基或四氢呋喃基，各自任选被C1-3烷基取代；
R6为氢、苄基、苯基或C1-4烷基，每个苄基或苯基环任选被一个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代；
R7与R8各自为C1-3烷基或C3-6环烷基，其中R7与R8可任选环化形成C3-6环烷基环。
4.如权利要求3的化合物，且其中
Het为
Figure FDA0000052094210000044
R1为苯基或苯并咪唑基，各自任选被1-2个取代基所取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基C1-3烷基或氧代基团；
或R1为C1-5烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基或氧代的取代基所取代；
R2与R3独立地为甲基，或R2与R3与其连接的碳一起形成环丙基或环丁基环；
R7与R8各自为C1-2烷基，其中R7与R8可任选环化形成C3-6环烷基环。
5.如权利要求4的化合物，且其中
Het为
Figure FDA0000052094210000051
6.如权利要求5的化合物，且其中
R1为苯基或苯并咪唑基，各自任选被1-2个取代基所取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基或C3-5环烷基C1-3烷基；
或R1为C1-5烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或哌啶基，各自任选被选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基磺酰基的取代基所取代。
7.式(II)化合物
Figure FDA0000052094210000052
其中
式(I)的
Figure FDA0000052094210000053
选自表I中的A1-A11列，且
式(I)的
Figure FDA0000052094210000054
选自表I中的B1-B36列，
表I
Figure FDA0000052094210000055
Figure FDA0000052094210000061
Figure FDA0000052094210000071
Figure FDA0000052094210000091
Figure FDA0000052094210000101
或其药学上可接受的盐。
8.化合物，其选自
Figure FDA0000052094210000102
Figure FDA0000052094210000111
Figure FDA0000052094210000121
Figure FDA0000052094210000131
Figure FDA0000052094210000141
Figure FDA0000052094210000151
Figure FDA0000052094210000161
或其药学上可接受的盐。
9.化合物，其选自
Figure FDA0000052094210000162
Figure FDA0000052094210000181
Figure FDA0000052094210000191
或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包含治疗上有效量的如权利要求1至9中任一项的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或助剂。
11.一种治疗疼痛的方法，包括给药治疗上有效量的如权利要求1至10中任一项的化合物。
12.一种治疗以下疾病或症状的方法：肺病、风湿性疾病、自身免疫性疾病、肌骨骼疾病、过敏性疾病、变态反应、血管疾病、皮肤疾病、肾病、肝病、胃肠疾病、神经退行性眼病，耳鼻喉疾病，神经病学疾病、血液疾病、肿瘤、内分泌疾病、器官与组织移植及移植物-抗-宿主疾病、重症休克、急性疼痛、内脏疼痛、胃肠道或子宫的痉挛、绞痛、神经病原性疼痛、炎症与感受伤害疼痛、癌症疼痛、头痛、再狭窄、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤续发性多重器官损害、坏死性小肠结肠炎及与血液透析、白细胞清除与粒细胞输注有关的综合征、结节病、牙龈炎及发烧，包括给药治疗上有效量的权利要求1至10中任一项的化合物。
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