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CN102803235A - 选择性调节cb2受体的化合物 - Google Patents

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CN102803235A
CN102803235A CN2010800248806A CN201080024880A CN102803235A CN 102803235 A CN102803235 A CN 102803235A CN 2010800248806 A CN2010800248806 A CN 2010800248806A CN 201080024880 A CN201080024880 A CN 201080024880A CN 102803235 A CN102803235 A CN 102803235A
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CN
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radical
ring
alkyl
optionally
compound
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Application number
CN2010800248806A
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A.巴托洛奇
E.R.希基
D.里瑟
吴立芬
R.津德尔
N.布鲁米尔
M.厄曼
E.T.格伦
S.科尔
P.扎瓦兹基
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
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Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明公开了式(I)化合物，本发明化合物与CB2受体结合且为CB2受体的激动剂、拮抗剂或反激动剂，并且可用于治疗炎症。这些激动剂化合物还可用于治疗疼痛。

Description

选择性调节CB2受体的化合物
申请数据
本申请要求2009年6月15日提交的美国临时申请61/186920的优先权。
发明背景
1.技术领域
本发明涉及调节CB2受体的新化合物及其作为药物的用途。
2.现有技术
WO 2008014199、WO 2008039645论述了CB2受体以及CB2受体激动剂化合物的治疗用途。认为激动剂对CB2受体的高选择性活化可提供利用使用双重CB1/CB2大麻素受体激动剂时发现的有益效应同时避免不利效应的途径(参见例如Expert Opinion on Investigational Drugs(2005)，14(6)，695-703)。因此，期望提供具有最小化CB1活性的CB2激动剂。
PCT申请PCT/US09/34464公开了具有CB2激动剂活性的化合物。本发明化合物在结构上与上文所公开的化合物不同，例如在下文所公开的式(I)中存在R5。此外，本发明化合物的CB1活性低于所引用技术中公开的化合物。
发明概述
本发明提供与CB2受体结合并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性的新化合物。本发明还提供通过给予治疗量的本发明化合物治疗炎症的方法及药物组合物。最后，本发明提供通过给予治疗量本发明化合物治疗疼痛的方法及药物组合物。
附图说明
图1：使用蒸发光散射检测器的时间vs有机物(B)％的流速图。
图2：使用HPLC-MS设备的时间vs有机物(B)％的流速图。
发明详述
在最广泛的一般实施方式1中，本发明提供下式的化合物：
Figure BDA0000116499600000021
其中：
环A为5元杂芳环；
R1为氢、C1-10烷基或C3-10环烷基，其任选被1-3个C1-10烷基取代，每个R1或其取代基均任选被卤代；
R2为C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基磺酰基、芳基羰基、C1-10酰基、C3-10环烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基、杂环基、苄基、苯乙基、芳基或杂芳基，其各自任选独立地被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6酰基氨基、C1-6二烷基氨基羰基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、杂环基、芳基及杂芳基，若可能时，R2上的每个取代基均任选被卤代或被1至3个C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、芳基、氧代或羟基取代；
或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成单环、双环或螺环杂环或单环或双环杂芳环，其各自任选被1至3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、芳基、氧代、羟基或卤素取代，若可能时，每个环取代基均任选进一步被卤代；
R3及R3′独立地为氢或任选被卤代的C1-6烷基，条件是R3及R3′不能同时为氢；或者R3及R3′与其所连接的碳原子一起形成各自任选被卤代的3-至6-元环烷基或杂环；
R4为氢或甲基；
R5选自
Figure BDA0000116499600000022
Figure BDA0000116499600000031
m为0、1、2或3；
R6为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R7及R8各自独立地为氢或C1-4烷基，条件是R7及R8二者不能均为氢；且其中R7与R8任选环化形成C3-7环烷基环；
R9为C1-6烷基或芳基；
环B为5-6元杂环；
n为0、1或2；
其中若可能，式(I)上的任一碳原子或上文所列的任一R取代基均任选部分或完全地被卤代；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式2中，本发明提供上文刚刚阐述实施方式的式(I)化合物，且其中
环A为
Figure BDA0000116499600000032
R2为C1-6烷基、C3-7环烷基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基羰基、苯基磺酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选独立地被1至3个选自下列的取代基取代：C1-5烷基、C3-7环烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C1-5二烷基氨基、C1-5烷基氨基羰基、C1-5酰基氨基、C1-5二烷基氨基羰基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、苯基及选自四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的杂环基，若可能，每个R2取代基均任选被卤代或被1至3个C1-5烷基、C1-5酰基、甲磺酰基、氰基、苯基、氧代或羟基取代；
或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自下列的环：硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、吡唑基、咪唑基、三嗪基、吲唑基、吲哚基、吲哚满基、异吲哚基、异吲哚满基及2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基、1-氮杂-螺[4.5]癸-1-基、1-氮杂-螺[4.4]壬-1-基、2-氮杂-螺[4.4]壬-2-基、2-氮杂-螺[5.5]十一碳-2-基、1-氮杂-螺[5.5]十一碳-1-基，其各自任选被1至3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、苯基、氧代、羟基及卤素取代，若可能时，每个环取代基均任选进一步被卤代；
R3及R3′各自为各自任选被卤代的甲基或乙基，或者R3及R4与其所连接的碳原子一起形成各自任选被卤代的环丙基或环丁基环。
在另一实施方式3中，本发明提供上文刚刚阐述实施方式的式(I)化合物，且其中
环A为
Figure BDA0000116499600000041
R1为氢或任选被卤代的C1-3烷基；
R2为C1-6烷基或C3-7环烷基，其任选独立地被1至3个卤素、1个C3-7环烷基、C1-6烷氧基或1个选自下列的杂环基取代：四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基，这些取代基各自任选被卤代或被C1-4烷基或甲磺酰基取代；
或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自下列的环：硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吲哚基、吲哚满基、异吲哚基、异吲哚满基及2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基，其各自任选被1至3个C1-4烷基、C1-4烷氧基及卤素取代，若可能时，每个环取代基均任选进一步被卤代；
R3及R3′各自为甲基或乙基，或者R3及R4与其所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环；
R6为氢或C1-2烷基；
R7及R8各自为C1-2烷基。
在另一实施方式4中，本发明提供上文刚刚阐述实施方式的式(I)化合物，且其中
环A为
Figure BDA0000116499600000051
R2为任选被1个选自下列的杂环基取代的甲基：四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基，这些杂环基各自任选被卤代或被C1-4烷基或甲磺酰基取代；
或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自下列的环：硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吲哚基及2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基，其各自任选被1至3个C1-3烷基、C1-3烷氧基及卤素取代，若可能时，每个环取代基均任选进一步被卤代。
在另一实施方式5中，本发明提供实施方式1的式(I)化合物，且其中
环A为
Figure BDA0000116499600000052
R1为氢、C1-6烷基或任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-7环烷基，每个R1或其取代基均任选被卤代；
R2为环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、硫吗啉基羰基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基羰基、吗啉基羰基、苯基磺酰基、苯基羰基、苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基或噻唑基，其各自任选独立地被1至3个选自以下的取代基取代：C1-5烷基、C3-5环烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C1-5二烷基氨基、C1-5烷基氨基羰基、C1-5酰基氨基、C1-5二烷基氨基羰基、羟基、卤素、氰基及硝基，若可能时，每个R2取代基均任选被卤代或被1至3个C1-5烷基或C1-5烷基磺酰基取代，
或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自下列的环：四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、吡唑基、咪唑基、三嗪基、吲唑基、吲哚基、吲哚满基、异吲哚基、异吲哚满基及2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基、1-氮杂-螺[4.5]癸-1-基、1-氮杂-螺[4.4]壬-1-基、2-氮杂-螺[4.4]壬-2-基、2-氮杂-螺[5.5]十一碳-2-基、1-氮杂-螺[5.5]十一碳-1-基，其各自任选被1至3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、苯基、氧代、羟基或卤素取代，若可能时，每个环取代基均任选进一步被卤代；
R3及R3′各自为任选被卤代的甲基，或者R3及R3′与其所连接的碳原子一起形成各自任选被卤代的环丙基或环丁基环；
R4为氢；
R5选自
Figure BDA0000116499600000061
R6为氢或C1-3烷基；
其中R7及R8各自为C1-3烷基或C3-6环烷基。
在另一实施方式6中，本发明提供实施方式3的式(I)化合物，且其中
环A为
Figure BDA0000116499600000062
R3及R3′为甲基；
R6为氢或C1-2烷基；
其中R7及R8各自为C1-2烷基。
在另一实施方式7中，本发明提供实施方式6的式(I)化合物，且其中
环A为
Figure BDA0000116499600000071
R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自下列的环：硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吲哚基及2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基，其各自任选被1至3个C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基及卤素取代，若可能时，每个环取代基均任选进一步被卤代。
在另一实施方式8中，本发明提供上文刚刚阐述实施方式的式(I)化合物，且其中
环A为
Figure BDA0000116499600000072
在另一实施方式9中，本发明提供上文刚刚阐述实施方式的式(I)化合物，且其中
R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自吗啉基、吡咯烷基及哌啶基的环，其各自任选被1至3个C1-3烷基取代。
在另一实施方式10中，本发明提供实施方式2的式(I)化合物，且其中
R2为环丙基、环己基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选独立地被1至2个选自C1-3烷基及C1-2烷基磺酰基的取代基取代。
在另一实施方式11中，本发明提供实施方式2的式(I)化合物，且其中
R2为CF3-CH2-CH2-CH2-、CH3-CH2-CH2(CH3)-、环丙基-CH2-、羟基环己基、四氢呋喃基-CH2-；
环A为
R5为
Figure BDA0000116499600000074
其中
R7与R8任选环化形成C3-7环烷基环。
在另一实施方式12中，本发明提供实施方式2的式(I)化合物，且其中
R2为羟基环己基、四氢吡喃基、羟基吡咯烷基、或甲磺酰基吡咯烷基；
环A为
R5为
Figure BDA0000116499600000082
其中
R7与R8任选环化形成C3-7环烷基环；
R1与R2任选环化形成哌啶基、甲磺酰基哌啶基。
在本发明另一方面中，提供第二组一般实施方式，其中对于每个上文式(I)的实施方式1-10而言，R7与R6可环化形成4-6元杂环。
在另一实施方式中，提供式(II)化合物
Figure BDA0000116499600000083
其中
式(II)的
Figure BDA0000116499600000084
选自表I中的第A1-A42栏，且
式(II)的
Figure BDA0000116499600000085
选自表I中的第B1-B22栏，条件是若B栏为B3、B13或B22时，则A必须为A20、A23、A38或A42。
表I
Figure BDA0000116499600000101
Figure BDA0000116499600000121
Figure BDA0000116499600000131
在另一实施方式中，本发明提供表II中的制备化合物，其可根据本领域所熟知的一般反应方案、实施例及方法来制备。
表II
Figure BDA0000116499600000141
Figure BDA0000116499600000151
Figure BDA0000116499600000161
Figure BDA0000116499600000171
Figure BDA0000116499600000191
Figure BDA0000116499600000201
或其药学上可接受的盐。
在以上化合物中，下列化合物系优选的CB2激动剂：
表III
Figure BDA0000116499600000211
Figure BDA0000116499600000221
Figure BDA0000116499600000241
Figure BDA0000116499600000251
其中“chiral”表示“手性”
在本申请上述所公开的所有化合物中，在命名法与结构冲突的情况下，应当理解，化合物由所述结构定义。
本发明还涉及药物制剂，其包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物作为活性物质，任选与常规的赋形剂和/或载体组合。
本发明化合物还包括以同位素方式标记的形式。本发明组合中活性剂以同位素方式标识的形式与所述活性剂相同，但以下情况除外，该活性剂的一个或多个原子已被具有原子质量或质量数不同的一个或多个原子取代，后者与通常在天然中所发现的原子质量或质量数不同。易于市购取得且其可根据经良好建立操作被包含于本发明组合的活性剂中的同位素，其实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明组合的活性剂，其前药，或任一种药学上可接受的盐，其含有一种或多种上述同位素和/或其它原子的其它同位素，也包括在本发明的范围之内。
本发明包括上文所述含有一个或多个不对称碳原子的任何化合物的用途，其可以外消旋体与外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物及单独的非对映异构体存在。异构体应被定义为对映体与非对映异构体。这些化合物的所有异构体形式，均明确地包含在本发明中。每个立体构型的碳可呈R或S构型，或构型的组合。
部分式(I)化合物可以以多于一种互变异构形式存在。本发明包括使用所有该互变异构体的方法。
除非另有说明，在本说明书中使用的所有术语，应理解为现有技术中其所具有的一般意义。例如，“C1-4烷氧基”为具有末端氧的C1-4烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。可以理解的是，如果没有其它说明，所有烷基、烯基及炔基为结构上可能的支链或直链。其它更具体的定义如下所示：
碳环包括含有三至十二个碳原子的烃环。这些碳环可为芳香或非芳香环体系。非芳香环体系可为单-或多不饱和的。优选的碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚烷基、环庚烯基、苯基、茚满基、茚基、苯并环丁烷基(benzocyclobutanyl)、二氢萘基、四氢萘基、萘基、十氢萘基、苯并环庚烷基(benzocycloheptanyl)及苯并环庚烯基(benzocycloheptenyl)。关于环烷基的一些术语，如环丁烷基与环丁基，将可交换地使用。
术语“杂环”是指稳定的非芳香4-8元(但优选为5或6元)单环状或非芳香8-11元双环状杂环基团，其可为饱和或不饱和的。各杂环由碳原子，及一个或多个，优选1至4个选自氮、氧及硫的杂原子组成。杂环可通过产生稳定结构环的任何原子连接。
可以理解的是术语“杂芳基”是指含有1-4个如N、O及S的杂原子的芳香5-8元单环状或8-11元双环状环。
除非另有说明，杂环与杂芳基包括但不限于如苯并
Figure BDA0000116499600000271
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、四氢呋喃基、唑基、异
Figure BDA0000116499600000273
唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基及苯并二氧杂环戊烯(benzodioxolyl)基。
可以理解的是本文中使用的术语“杂原子”是指碳以外的原子，如O、N、S及P。
在一个或多个碳原子可任选被杂原子：O、S或N置换的所有烷基或碳链中，可以理解的是，若N未被取代，则其为NH，还应理解的是，该杂原子可置换在支链或直链碳链内的末端碳原子或内部碳原子。该基团可被上述基团如氧代的基团取代，以产生如但不限于：烷氧羰基、酰基、酰氨基及硫代(thioxo)的定义。
可以理解的是，本文中使用的术语“芳基”是指如本文定义的芳香碳环或杂芳基。除非另有指明，各芳基或杂芳基包括其部份或完全氢化的衍生物。例如，喹啉基可包括十氢喹啉基与四氢喹啉基，萘基可包括其氢化衍生物如四氢萘基。本文中所述芳基与杂芳基化合物的其他部份或完全氢化衍生物对于本领域普通技术人员是明显的。
本文中使用的“氮”与“硫”包括氮与硫的任何氧化形式，及任何碱性氮的季铵化形式。例如，对于-S-C1-6烷基而言，除非另有指明，可以理解的是其包括-S(O)-C1-6烷基与-S(O)2-C1-6烷基。
可以理解的是，本说明书中使用的“卤素”一词是指溴、氯、氟或碘，优选为氟。定义“部份或完全卤化”；部份或完全氟化；“被一个或多个卤原子取代”，包括如在一个或多个碳原子上的单、二或三卤代衍生物。关于烷基，非限制性实例为-CH2CHF2、-CF3等。
正如本领域普通技术人员所理解的，本发明化合物仅指那些预期“化学稳定”的化合物。例如，具有“悬挂价(dangling vanlency)”或“碳负离子”的化合物不是本文所公开发明方法所涵盖的化合物。
本发明包括式(I)化合物的药学上可接受衍生物。“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐或酯，或任何其它化合物，其在给予患者时能够提供(直接或间接)本发明有用的化合物，或其具药理学活性的新陈代谢产物或具药理学活性的残余物。可以理解的是，具药理学活性的新陈代谢产物是指能够以酶或化学方式经生物代谢的任何本发明化合物。其包括如式(I)的羟基化或氧化的衍生化合物。
药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机与有机酸及碱。适合酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸(toluene-p-sulfuric)、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸(naphthalene-2-sulfuric)及苯磺酸。其它酸类，如草酸，虽然本身并非药学上可接受，但可被采用于制备在所得化合物及其药学上可接受酸加成盐类上作为中间体使用的盐。衍生自适当碱的盐，包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵及N-(C1-C4烷基)4 +盐。
此外，式(I)化合物前药的用途包括在本发明范围内。前药包括在单一化学转变时被修饰以产生本发明化合物的化合物。单一化学转变包括水解、氧化及还原。明确地，当以前药给予患者时，此前药可被转变成上述化合物，藉以赋予所需药理学效果。
式I化合物可使用下文所述的一般合成方法制造，其也构成本发明的一部份。
一般合成方法
本发明还提供制备式(I)或式(II)化合物的方法。在所有反应方案中，除非另有说明，否则下文式中的R1、R2、R3、R3′、R4、R5及A均应具有上文所述本发明式(I)或式(II)中R1、R2、R3、R3′、R4、R5及A的含义。
最优反应条件与反应时间可根据所使用的具体试剂而改变。除非另有指明，溶剂、温度、压力及其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员选择。具体方法提供于合成实施例部分。典型地，若需要，则反应进程可由薄层色谱法(TLC)监测，而中间体与产物可通过硅胶色谱和/或重结晶纯化。
下文实施例为说明性实施例，且如本领域熟练技术人员所了解，可根据需要在无需过多实验时改变用于各化合物的具体试剂或条件。下文反应方案中所用的起始原料及中间体可市售获得或由那些本领域熟练技术人员自市售材料容易地制得。
可根据反应方案1来合成式(I)或式(II)化合物：
Figure BDA0000116499600000291
反应方案1
如反应方案1中所示，使式(III)的酸与试剂例如亚硫酰氯或草酰氯反应，提供相应的式(IV)的酰氯。使此酰氯(IV)与式(V)的胺在合适的碱(例如N，N-二异丙基乙胺)存在下于合适的溶剂中反应，提供式(VI)的酰胺。
或者，使上式(III)的酸还可与相应的式(V)的胺在标准偶合条件下偶合，提供式(VI)的酰胺。在这些合成中，可使用本领域熟知的标准肽偶合反应(参见例如M.Bodanszky，1984，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag)。合适的偶合条件的实例为使用EDC、HOBT及碱(例如，二异丙基乙胺)、随后使用所需胺在合适的溶剂(例如，DMF)中处理羧酸溶液。
使式(VI)的中间体与式(VII)的胺在合适的碱(例如碳酸铯)存在下于合适的溶剂中反应，提供式(I)或式(II)化合物。
可根据反应方案2来制备式(I)或式(II)化合物：
Figure BDA0000116499600000301
反应方案2
如反应方案2中所示，使式(VI)的酰胺与式(VIII)的胺在合适的碱(例如碳酸铯)存在下于合适的溶剂中反应，提供式(IX)的胺。使式(IX)的中间体胺与式(Xa)的酰氯或式(Xb)的磺酰氯在合适的碱存在下于合适的溶剂中反应，提供式(I)或式(II)化合物，其中R2＝R-C(O)-或R-SO2-。
可如反应方案3中所示来合成式(I)或式(II)化合物：
Figure BDA0000116499600000302
反应方案3
如反应方案3中所示，使式(IX)的胺与式(XI)化合物在合适的碱(例如碳酸铯)存在下于合适的溶剂中反应，提供式(I)或式(II)化合物。
或者，使式(IX)的胺与式(XII)化合物(其中Hal＝溴或碘)在合适的碱(例如氢化钠)存在下于合适的溶剂中反应，提供式(I)或式(II)化合物。
可如反应方案4中所示来合成式(I)或式(II)化合物：
Figure BDA0000116499600000311
反应方案4
如反应方案4中所示，使式(XIII)的氨基酸与式(XIV)的醛在标准还原胺化条件下反应，提供式(XV)的胺。使式(XV)的胺与式(XVI)的醛进一步反应，提供相应的式(XVII)的胺。使式(XVII)中间体与式(V)的胺偶合(如反应方案1中所示)，提供式(I)或式(II)化合物，其中R1＝Ra-CH2-且R2＝Rb-CH2-。
可根据反应方案5来合成式(I)或式(II)化合物：
反应方案5
如上文反应方案5中所示，使式(XVIII)的溴代酯与式(VIII)的胺在合适的溶剂中反应，提供相应的式(XIX)的N-取代产物。使化合物(XIX)与式(XII)的卤代物在合适的碱存在下于合适的溶剂中反应，提供式(XX)的叔胺。使酯在标准条件下水解，提供式(XXI)的酸。使式(XXI)的酸与式(V)的胺偶合(如反应方案1中所示)，提供式(I)或式(II)化合物。
可通过本领域所熟知及下文实施例中所例示的方法来进一步修饰式(I)或式(II)的初始产物，以制备本发明的其它化合物。
实施例：
方法A
实施例1的合成
Figure BDA0000116499600000321
步骤1：化合物2的合成
在氮气中向含有2-溴-2-甲基-丙酸(1)(0.6g，3.5mmol)的烧瓶中添加亚硫酰氯(2mL)。将反应混合物加热至70℃，并在此状态保持2小时。于此时间后，将反应液冷却至室温并在减压下浓缩。粗酰氯未经进一步纯化即使用。
将粗酰氯溶于二氯甲烷(DCM)(5mL)中且添加N，N-二异丙基乙胺(1mL，5.7mmol)，随后添加3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-异
Figure BDA0000116499600000322
唑-5-基胺(0.6g，3.5mmol)。
将反应液在室温搅拌16小时。于此时间后，将额外的2-溴-2-甲基-丙酸(0.3g，1.7mmol)活化成其酰氯形式(如上所述)并添加至反应混合物中。再搅拌1.5小时后，使用NaHCO3饱和水溶液(x 2)、盐水洗涤混合物，且分离有机层，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。通过色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、20％乙酸乙酯)纯化粗产物，提供化合物2(0.6g，51％)；
根据上述操作，合成下列中间体：
表1：
Figure BDA0000116499600000331
步骤2：实施例1的合成
向在THF(2mL)中的4-氨基四氢吡喃(0.1g，0.94mmol)溶液中添加Cs2CO3(0.6g，1.84mmol)及化合物2(0.3g，0.94mmol)。将反应液加热至50℃保持3小时。然后在减压下去除溶剂且将残余物分配于DCM与1M HCl水溶液之间。使用5M NaOH水溶液碱化酸性水层并使用DCM(3×10mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、50％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到实施例1(0.15g，41％)。LC-MS(LC方法a)：保留时间：2.40分钟，m/z 340[M+H]。
根据此操作来制备方法A标题下表IV中所列的化合物。
方法B
实施例2的合成
Figure BDA0000116499600000341
实施例2
步骤1：化合物3的合成
在氮气中向含有化合物1(3g，18mmol)的烧瓶中添加亚硫酰氯(6.6mL)。将反应混合物加热至70℃，并在此状态保持3小时。于此时间后，将反应液冷却至室温并在减压下浓缩。粗酰氯未经进一步纯化即使用。
将粗酰氯溶于THF(11mL)中且添加N，N-二异丙基乙胺(3.1mL，18mmol)，随后添加3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000116499600000342
唑-5-基胺(4.3g，18mmol)。将反应液在40℃搅拌16小时。使用NaHCO3饱和水溶液(x 2)、盐水洗涤混合物，且分离有机层，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。通过色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、20％乙酸乙酯)纯化残余物以分离及离析化合物3(1g，18％)(m/z 305/307[M+H+])与化合物4(0.9g，13％)。LC-MS(LC方法b)：保留时间：2.35分钟，m/z 411/413[M+Na+H]。
步骤2：实施例2的合成
向在THF(3mL)中的4-氨基四氢吡喃(0.05g，0.5mmol)溶液中添加Cs2CO3(0.3g，1mmol)及化合物3(0.15g，0.5mmol)。将反应液加热至50℃保持18小时。然后在减压下去除溶剂且将残余物分配于DCM与1M HCl水溶液之间。使用5M NaOH水溶液碱化酸性水层并使用DCM(3×10mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、20％EtOAc)纯化粗产物两次，随后使用在二
Figure BDA0000116499600000351
烷中的1M HCl研磨，得到实施例2的盐酸盐(0.04g，22％)。LC-MS(LC方法a)：保留时间：2.16分钟，m/z 326[M游离碱+H]。
根据此操作来制备方法B标题下表IV中所列的化合物。
方法C
实施例3的合成
Figure BDA0000116499600000352
步骤1：化合物4的合成
在氮气中向含有在DCM(150mL)中的化合物1(20.85g，125mmol)的烧瓶中添加草酰氯(16.2mL，187.3mmol)，随后添加DMF(5滴)。将反应混合物在室温搅拌16小时，且然后在减压下浓缩。将未经进一步纯化即使用的粗酰氯溶于甲苯(50mL)中，且在50℃经10分钟逐滴添加至在甲苯(300mL)中的N，N-二异丙基乙胺(32.6mL，187mmol)及3-[1，1-二甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-异
Figure BDA0000116499600000353
唑-5-基胺(15g，62.4mmol)的溶液中。将反应液在60℃搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物且将残余物分配于DCM(300mL)与水(250mL)之间。分离有机层且通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制橙色油状物溶于乙醚中且通过添加正庚烷使其沉淀。通过过滤分离沉淀物且使用乙醚/庚烷小心洗涤，得到第一批(9g)灰白色固体化合物4。浓缩母液且通过结晶/沉淀自乙醚/庚烷中分离出第二批化合物(3.3g)。在减压下浓缩母液且经由二氧化硅(洗脱剂：庚烷、20％乙酸乙酯)过滤残余橙色油状物，浓缩滤液。将残余物溶于乙醚中且通过如上所述的乙醚/庚烷处理分离出第三批化合物(3.1g)。1-3批的合并产量为15.4g。产率为63％；LC-MS(LC方法b)：保留时间：2.35分钟，m/z 411/413[M+Na+H]。
步骤2：化合物5的合成
将在THF(20mL)中的N-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺(0.25g，2.17mmol)、Cs2CO3(1.41g，4.34mmol)及化合物4(0.85g，2.17mmol)的溶液在室温搅拌72小时。经由
Figure BDA0000116499600000361
过滤反应混合物，使用乙酸乙酯及DCM洗涤固体且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、50-100％乙酸乙酯)纯化残余物，得到374mg化合物5。产率为41％；LC-MS(LC方法b)：保留时间：1.51分钟，m/z 424[M+H]。
通过应用上述操作来合成下列胺，其中应注意下列修改：
对于中间体II及III：使用过量的相应胺(2.5当量)及Cs2CO3(2当量)，后处理操作包含使用10％柠檬酸水溶液随后使用盐水洗涤有机层且通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、30％乙酸乙酯)分离产物。
对于中间体XI，将反应液在环境温度搅拌48小时。
对于中间体XII及X：经由硅藻土过滤反应混合物并使用DCM洗涤。在减压下去除溶剂且通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、0-50％乙酸乙酯)纯化产物。
根据上述操作，合成下列中间体：
表2：
Figure BDA0000116499600000362
Figure BDA0000116499600000371
Figure BDA0000116499600000381
Figure BDA0000116499600000391
Figure BDA0000116499600000401
a)n.d.#中间体未经进一步纯化即用于下一步骤。中间体VI：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.26(6H，s)，1.34(3H，s)，1.37(3H，s)，1.47-1.83(11H，m)，2.18(2H，d，7.2Hz)，2.22(3H，s)，3.36-3.50(3H，m)，3.77-3.82(3H，m)，3.99(2H，m)，4.57(1H，m)，6.32 & 6.38(1H，2s)，9.4-9.8(1H，br)。
b)中间体VII：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.07(6H，d，J＝6.4Hz)，1.32-1.37(12H，m)，1.46-1.84(6H，m)，2.19(3H，s)，2.98(1H，q)，3.37(1H，d，J＝9.6Hz)，3.45-3.50(1H，m)，3.76-3.81(2H，m)，4.57(1H，t，J＝6.8Hz)，6.32(1H，s)，10.10(1H，br)。
c)中间体VIII：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.25(12H，s)，1.31-1.76(10H，m)，2.70(2H，t，11.2Hz)，2.80(3H，s)，3.31-3.42(6H，m)，3.62-3.66(2H，m)，4.53(1H，s)，6.25(1H，s)，6.80(1H，br)。
步骤3：实施例3的合成
向在DCM/乙醇(1/1，16mL)中的化合物5(806mg，1.9mmol)的溶液中添加聚合物负载的对甲苯磺酸(MP-TsOH(65)，载量为3.3mmol/g，1.74g)。在室温将混合物在回转式振荡器上振动18小时。通过过滤分离树脂并使用DCM及甲醇洗涤。然后使用7M的氨的甲醇溶液自树脂释放产物。使用甲醇及DCM进一步冲洗树脂。浓缩碱性滤液，得到澄清油状物，使用乙醚/庚烷研磨该澄清油状物，得到549mg实施例3的白色固体。产率为85％，LC-MS(LC方法a)：保留时间：2.17分钟，m/z 410[M+H]；mp 129-131℃。
根据此操作来制备方法C标题下表IV中所列的化合物，其中对于实施例7-9及20进行下列修改：使用对-甲苯磺酸吡啶
Figure BDA0000116499600000402
(1.2当量)代替MP-TsOH且在回流条件下(4小时)于EtOH(代替DCM/乙醇)中实施反应。
通过手性制备型LC分离实施例86-87。
通过以下方式将实施例4及5转化成草酸盐：在50℃在草酸的乙醇溶液(1当量)存在下搅拌，随后在减压下浓缩。
通过以下方式将实施例42、43、45、47、48、49、51、53、56、57、60、63、64、68、86、87转化成盐酸盐：在室温在1M HCl的乙醚溶液(2当量)存在下搅拌，随后在减压下浓缩。
方法D
实施例6的合成
Figure BDA0000116499600000411
在压力试管中将在THF(10mL)中的2-甲基哌啶(40mg，0.33mmol)、Cs2CO3(218mg，0.66mmol)及化合物4(130mg，0.33mmol)的溶液加热至55℃保持3小时。冷却至室温后，使用乙酸乙酯(40mL)稀释反应混合物且使用盐水(2×15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、10％乙酸乙酯)纯化残余物，且然后使用快速SCX-2柱
Figure BDA0000116499600000412
(洗脱剂：DCM、甲醇然后5％NH3/MeOH)进行纯化以去除四氢吡喃基保护基团。使用二氧化硅(洗脱剂：庚烷、10％乙酸乙酯)进行最终纯化，得到23mg实施例6。产率为22％。LCMS(LC方法a)：保留时间：2.35分钟，m/z 324[M+H]。
通过以下方式将一部分实施例6转化成其盐酸盐：在室温在1M HCl的乙醚溶液(2当量)存在下搅拌，随后在减压下浓缩。
根据此操作来制备方法D标题下表IV中所列的化合物。
方法E
实施例10的合成
Figure BDA0000116499600000421
将实施例12(80mg，0.24mmol，根据方法A制得)及600mg(2.35mmol)三溴化铝溶于乙硫醇(4mL，注意：具有恶臭气味)中并在室温搅拌3小时。通过添加水(8mL)来终止反应且通过仔细添加1M HCl水溶液将其酸化至pH为4-5。使用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取反应混合物且使用盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液且通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：DCM、50％乙酸乙酯)纯化残余物，得到50mg实施例10。产率为65％，LCMS(LC方法a)：保留时间：2.14分钟，m/z 326[M+H]。
根据此操作来制备方法E标题下表IV中所列的化合物。
方法F
实施例46的合成
Figure BDA0000116499600000422
向在THF(6mL)中的实施例42(0.34g，1.01mmol)及NaH(0.12g，3.04mmol，在矿物油中的60％分散液)的溶液中添加碘甲烷(95μL，1.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时并经由硅藻土过滤。通过制备型HPLC(中性方法)纯化粗产物，得到53mg实施例46，其为无色油状物。产率：17％，LC-MS(LC方法a)：保留时间：2.60分钟，m/z 368[M+H]。
通过以下方式将实施例46转化成盐酸盐：在室温在2M氯化氢的乙醚溶液(1mL)存在下搅拌，随后在减压下浓缩。
根据此操作来制备方法F标题下表IV中所列的化合物。
方法G
实施例50的合成
Figure BDA0000116499600000431
步骤1：化合物6的合成
在密封试管中将在THF(10mL)中的甲胺(2.89mL，23.1mmol)、Cs2CO3(0.75g，2.3mmol)及化合物4(0.45g，1.2mmol)的溶液加热至65℃保持3小时。冷却反应混合物并使用乙酸乙酯(20mL)稀释。使用盐水(8mL)洗涤混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、0-50％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到0.29g化合物6。产率：74％；LC-MS(LC方法b)：保留时间：1.24分钟，m/z 340[M+H]。
步骤2：化合物7的合成
向在THF(8mL)中的化合物6(0.2g，0.59mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.18mmol)的溶液中添加(四氢-吡喃-4-基)-乙酰氯(0.11g，0.59mmol)。将反应液加热至60℃保持18小时且在减压下去除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中并使用水(2 x 5mL)及盐水(2 x 5mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，得到0.25g化合物7；产率：94％，LC-MS(LC方法b)：保留时间：1.90分钟，m/z 464[M-H]。
根据上述方法来合成下列中间体，其中应注意下列修改：
对于中间体XXX及XXXIII，通过在室温使用草酰氯的DCM溶液(4当量)及DMF(催化量)处理4小时来将相应酸转化成其酰氯。在减压下浓缩反应混合物且粗酰氯未经进一步纯化即用于上述操作中。
使用标准酰胺偶合条件来合成中间体XXXI及XXXII：使用在乙腈中的EDC.HCl(3当量)及DMAP(1当量)使1当量化合物6与相应酸(1当量)偶合。将反应混合物在室温搅拌18小时且在减压下浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：正庚烷、30％乙酸乙酯)纯化残余物，得到所需中间体。
根据上述操作，合成下列中间体：
表3：
Figure BDA0000116499600000441
步骤3：实施例50的合成
通过在聚合物负载的对甲苯磺酸(MP-TsOH(65)，载量为3.3mmol/g，0.6g)存在下在回转式振荡器上振动18小时来对化合物7实施脱保护。通过过滤去除树脂并使用DCM洗涤。通过使用7M氨的甲醇溶液进行处理自树脂释放产物并在减压下浓缩滤液，且通过制备型HPLC(中性方法)纯化残余物，得到40mg实施例50。产率为18％，LC-MS(LC方法a)：保留时间：3.06分钟，m/z 382[M+H]。
根据此操作来制备方法G标题下表IV中所列的化合物。
方法H
实施例52的合成
Figure BDA0000116499600000451
步骤1：化合物9的合成
向在THF(3mL)中的化合物6(0.2g，0.59mmol，根据方法G的步骤1制得)及Cs2CO3(0.38g，1.18mmol)的溶液中添加化合物8(115mg，1.0mmol，如Gosh，A.K.等人，J.Med.Chem.1993，36，2300-2310中所述制得)。将反应液在密封试管中加热至65℃保持3小时并在乙酸乙酯(12mL)中稀释。使用盐水(8mL)洗涤有机层并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂并通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、0-50％乙酸乙酯)纯化，得到0.2g化合物9。产率：12％；LCMS(LC方法b)：保留时间：1.37分钟，m/z 438[M+H]。
步骤2：实施例52的合成
向在DCM/甲醇(1/1，4mL)中的化合物9的溶液中添加聚合物负载的对甲苯磺酸(MP-TsOH(65)，载量3.3mmol/g，0.28g)且将反应混合物在回转式振荡器上振动18小时。通过过滤去除树脂并使用DCM洗涤。通过使用7M的氨的甲醇溶液进行处理自树脂释放产物且使用甲醇及DCM进一步洗涤树脂。在减压下浓缩滤液。通过制备型LC(中性方法)纯化残余物，得到69mg实施例52的澄清油状物，产率为36％，LC-MS(LC方法a)：保留时间：2.19分钟，m/z 354[M+H]，通过使用2M HCl的乙醚溶液(0.12mL)进行处理并在减压下浓缩来将实施例52转化成其盐酸盐。在乙酸乙酯/庚烷中将粗材料重结晶，得到实施例52的白色结晶固体盐酸盐。
根据此操作来制备方法H标题下表IV中所列的化合物。
方法I
实施例54的合成
步骤1：化合物10的合成
将在THF(10mL)中的(S)-仲丁胺(0.3g，4.1mmol)、Cs2CO3(2.67g，8.2mmol)及化合物4(1.59g，4.1mmol)的溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物加热至50℃保持1小时且经由硅藻土过滤反应液。使用DCM及乙酸乙酯洗涤固体且在减压下浓缩滤液，得到黄色油状物。通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、50％乙酸乙酯)纯化此残余物，得到0.65g化合物10。产率：42％，LC-MS(LC方法b)：保留时间：1.38分钟，m/z 382[M+H]。
根据上述操作制备下列中间体。
根据上述操作，合成下列中间体：
表4：
步骤2：化合物11的合成
向在THF(3mL)中的化合物10(392mg，1.02mmol)的溶液中添加氢化钠(41mg，1.02mmol，在矿物油中的60％分散液)及碘甲烷(64μl，1.02mmol)。将反应混合物在微波中加热至70℃保持1小时。在减压下浓缩反应混合物且将残余物溶于甲醇中并过滤。在减压下浓缩滤液且通过制备型HPLC(中性方法)纯化粗材料，得到137mg澄清油状物化合物11。产率：34％，LC-MS(LC方法b)：保留时间：1.25分钟，m/z 396[M+H]。
根据上述操作制备下列中间体。
表5：
步骤3：实施例54的合成
向在DCM/甲醇(1/1，10mL)中的化合物11(137mg，0.34mmol)的溶液中添加聚合物负载的对甲苯磺酸(MP-TsOH(65)，载量为3.3mmol/g，0.31g)。在室温将混合物在回转式振荡器上振动18小时。通过过滤分离树脂并使用DCM洗涤。然后使用2M的氨的甲醇溶液自树脂释放产物。浓缩碱性滤液，得到88mg实施例54。产率：63％，LC-MS(LC方法a)：保留时间：2.35分钟，m/z 312[M+H]。
根据此操作来制备方法I标题下表IV中所列的化合物，其中应注意下列修改：
通过以下方式将实施例54、55、84、85转化成盐酸盐：在室温在氯化氢的乙醚溶液(2M，1mL)存在下搅拌，随后在减压下浓缩。
方法J
实施例27的合成
步骤1：化合物13的合成
向含有化合物12(2.5g；24.244mmol)及四氢-吡喃-4-甲醛(5.05mL；48.487mmol)的HEL 100系统中的高压容器中添加湿润的20％氢氧化钯/碳(3.405g；10mol％；2.424mmol)及50mL乙醇。使反应液在50℃接受400psi H2并保持40小时。于此时间后，将反应液冷却至室温并经由过滤。使用甲醇及水冲洗将合并的滤液浓缩并在二氯甲烷中制成浆液，然后过滤，得到白色固体化合物13(3.95g；81％)，LC-MS(LC方法h)：保留时间0.32分钟，m/z 202[M+H]+。
步骤2：化合物14的合成
向含有化合物13(1g；4.969mmol)及37％甲醛水溶液(0.74mL；9.937mmol)的HEL 100系统中的高压容器中添加湿润的20％氢氧化钯/碳(0.698g；10mol％；0.497mmol)及30mL乙醇。使反应液在100℃接受400psi H2并保持27.5小时。于此时间后，将反应液冷却至室温并经由
Figure BDA0000116499600000501
过滤。使用甲醇及水冲洗
Figure BDA0000116499600000502
将合并的滤液浓缩，得到无色油状物化合物14(1.364g；定量)，LC-MS(LC方法h)：保留时间0.32分钟，m/z 216[M+H]+。
步骤3：实施例27的合成
向含有化合物14(0.2g；0.929mmol)的小瓶中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000116499600000503
六氟磷酸盐(0.530g；1.394mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.579mL；3.252mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟。在0℃向含有3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-异
Figure BDA0000116499600000504
唑-5-基胺(0.199g；0.929mmol)的小瓶中添加N，N-二甲基甲酰胺(2mL)及氢化钠(0.093g；2.323mmol)。向此溶液中添加活化酯。完成添加后，立即去除冷浴且将反应液升温至室温并搅拌1小时。使用甲醇/水终止反应并在减压下浓缩。通过反相HPLC进行纯化，得到实施例27(0.107g；28％)，LC-MS(LC方法c)：保留时间0.97分钟，m/z 412[M+H]+。
根据此操作来制备方法J标题下表IV中所列的化合物，其中应注意下列修改：对于实施例26、28及32而言，使用TBTU((苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000116499600000505
四氟硼酸盐)作为偶合剂代替如步骤3中所述的HATU。
根据此操作来制备方法J标题下表IV中所列的化合物。
根据上述操作制备下列中间体。
表6：
Figure BDA0000116499600000506
Figure BDA0000116499600000511
方法J1
与方法C的步骤3相同。
根据此操作来制备方法J1标题下表IV中所列的化合物。
方法J2
实施例30的合成
使用3mL甲醇稀释中间体XLIX(0.127g；0.209mmol)且添加HF吡啶络合物(0.130ml；1.045mmol；70％)。在45℃于密封试管中将反应液加热7天，同时每日添加HF吡啶络合物的等份样品。浓缩并通过制备型HPLC纯化。收集产物部分并浓缩。在甲醇中稀释并经过含有MP碳酸酯树脂的柱中以中和HPLC流动相中所含的三氟乙酸分子，从而得到实施例30(0.024g；31.1％)；LC-MS(LC方法c)：保留时间0.40分钟，m/z 371[M+H+]。
根据此操作来制备方法J2标题下表IV中所列的化合物。
方法K：
实施例38的合成
步骤1：化合物16的合成
在氮气中将化合物15(6.4mL，49.4mmol)溶于100mL乙腈中且添加碘化钾(739mg，4.5mmol)，随后添加碳酸钾(13.7g，98.9mmol)及4-氨基四氢吡喃(5g，49.4mmol)。将反应混合物在90℃油浴中加热16小时，于此时间后，将反应混合物冷却至室温并添加2-溴异丁酸甲酯(1.6mL，12.4mmol)及碘化钾(184.5mg，1.11mmol)，且将反应混合物在90℃油浴中加热18小时。于此时间后，将反应混合物冷却至室温并经由玻璃漏斗过滤，且使用乙腈洗涤固体。在减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱使用乙酸乙酯/庚烷纯化残余物，提供化合物16(36％)，LC-MS(LC方法d)：保留时间：0.27分钟，m/z 202[M+H+]。
根据上述操作制备下列中间体。
表7：
Figure BDA0000116499600000531
注意：中间体I的起始原料为2-溴异丁酸乙酯。
步骤2：化合物17的合成
将碘甲烷(2.5mL，39.9mmol)逐滴添加至在74mL DMF中的化合物16(4.38g，17.7mmol)与碳酸钾(10.94g，79.1mmol)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌18小时。于此时间后，添加碘甲烷(1mL，16mmol)且将反应混合物在室温搅拌65小时。于此时间后，过滤反应混合物且使用乙酸乙酯洗涤固体。在减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱使用乙酸乙酯/庚烷纯化残余物，提供化合物17(78％)，LC-MS(方法d)：保留时间：0.27分钟，m/z 216[M+H+]。
根据上述操作制备下列中间体。
表8：
Figure BDA0000116499600000532
步骤3：化合物18的合成
在压力试管中将化合物17(3.24g，13.8mmol)溶于14mL甲醇中并添加氢氧化钠水溶液(4N，13.8mL，55.3mmol)，且将反应混合物在80℃油浴中加热3小时。于此时间后，在减压下浓缩反应混合物且通过添加1N HCl水溶液将残余物中和至pH约为7。使用乙腈稀释所得溶液且在冻干机中干燥18小时。于此时间后，将固体悬浮于丙酮中并过滤。在减压下浓缩滤液，得到化合物18(100％)，LC-MS(LC方法d)：保留时间：0.29分钟，m/z 202[M+H+]。
根据上述操作制备下列中间体。
表9：
Figure BDA0000116499600000541
步骤4：实施例38的合成
向含有在1mL DMF中的化合物18(142mg，0.707mmol)的小瓶中添加O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000116499600000542
四氟硼酸盐(272mg，0.848mmol)及二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。向含有化合物25(149mg，0.707mmol)(在1.2mL DMF中)的小瓶中添加在矿物油中的氢化钠(60％，62mg，1.55mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。向此溶液中逐滴添加活化酯。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。于此时间后，在减压下浓缩反应混合物以去除溶剂。使用碳酸氢钠饱和水溶液使残余物终止并使用乙酸乙酯萃取两次。合并有机物并使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速硅胶色谱使用甲醇/二氯甲烷纯化残余物，提供实施例38(17％)，LC-MS(LC方法d)：保留时间1.03分钟，m/z 394[M+H+]。
根据此操作来制备方法K标题下表IV中所列的化合物。
同样，根据此操作制备下列中间体。
表10：
Figure BDA0000116499600000551
方法K1
与方法C的步骤3相同。
根据此操作来制备方法K1标题下表IV中所列的化合物。
方法L
实施例36的合成
Figure BDA0000116499600000552
步骤1：化合物19的合成
在氮气中向含有化合物1(1.25g，7.49mmol)的压力容器中添加亚硫酰氯(2.5mL，34.5mmol)及催化量的DMF，密封压力容器且加热至70℃并在此温度保持2小时。于此时间后，将反应混合物冷却至室温并使用二氯甲烷稀释，且在真空中浓缩酰氯溶液直至剩余约1mL并重复此过程两次。粗酰氯未经进一步纯化即使用。使用2mL甲苯稀释粗酰氯并添加至含有在10mL甲苯中的3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-异
Figure BDA0000116499600000561
唑-5-基胺(1g，5.0mmol)及N，N-二异丙基乙胺(4.35mL，24.98mmol)的小瓶中，且将反应混合物在55℃加热18小时。于此时间后，使用碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物终止并使用乙酸乙酯萃取两次。合并有机物并使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速硅胶色谱使用乙酸乙酯/庚烷纯化残余物，提供化合物19(52％)，m/z 350[M+H+]。
根据此操作来制备下文中间体表中所列的化合物，其中应注意下列修改：对于LXII，在80℃加热与亚硫酰氯反应，对于LXIV-LXV，在60℃加热与亚硫酰氯反应。
表11：
Figure BDA0000116499600000562
Figure BDA0000116499600000571
步骤2：实施例36的合成
将在矿物油中的氢化钠(60％，61.8mg，1.55mmol)悬浮于2mL THF中并添加在1mL THF中的4，4，4-三氟-丁胺(81.9mg，0.64mmol)的溶液，且在氮气中将混合物在室温搅拌5分钟，随后逐滴添加在1.5mL THF中的化合物19(180mg，0.52mmol)的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时。于此时间后，使用碳酸氢钠饱和水溶液使反应混合物终止并使用乙酸乙酯萃取两次。合并有机物并使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速硅胶色谱使用乙酸乙酯/庚烷纯化残余物，提供实施例36(47％)，LC-MS(LC方法d)：保留时间：1.05分钟，m/z 396[M+H+]。
根据此操作来制备方法L标题下表IV中所列的化合物，只是在实施例14、31及76中，根据方法B的步骤2实施最终步骤，且通过制备型HPLC或硅胶色谱来纯化粗品。另外，对于表IV中的实施例15而言，使用在矿物油中的NaH(4当量)。
同样，根据此操作制备下列中间体，只是对于中间体LXVII-LXXI而言，使用在矿物油中的NaH(4当量)。
表12：
Figure BDA0000116499600000581
方法L1
与方法C的步骤3相同。
根据此操作来制备方法Ll标题下表IV中所列的化合物。
方法M
实施例22的合成
Figure BDA0000116499600000591
将氯化铝(188mg，1.4mmol)添加至实施例91(33mg，0.083mmol)在乙硫醇(1mL，13.5mmol)中的冷却(0℃)的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌65小时。添加氯化铝(100mg，0.74mmol)且将反应混合物在室温搅拌24小时。于此时间后，使用20mL水及5滴浓盐酸水溶液使反应混合物终止且将混合物在室温搅拌1小时。使用乙酸乙酯萃取混合物且分离各层。通过添加4N氢氧化钠水溶液将水层碱化至pH约为14且使用乙酸乙酯萃取所得混合物两次。合并有机物并使用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速硅胶色谱使用甲醇/二氯甲烷纯化残余物，提供实施例22(88％)，m/z 384[M+H+]。
根据此操作来制备方法M标题下表IV中所列的化合物。
方法N
实施例90的合成
Figure BDA0000116499600000592
步骤1：化合物20的合成
在室温向含有化合物1(11.8g，71mmol)(在MeCN(500mL)中)的烧瓶中添加EDC.HCl(37.7g，212mmol)及DMAP(8.6mg，71mmol)。添加2-叔丁基-2H-四唑-5-基胺(10g，71mmol)且将反应混合物在室温搅拌24小时。添加水(50mL)并使用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层且在减压下浓缩溶剂。通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、0-50％乙酸乙酯)纯化粗材料，得到9.4g化合物20。产率：45％，LC-MS(LC方法b)：保留时间：1.71分钟，m/z 290/292[M+H]。
步骤2：实施例90的合成
将N-(顺-4-氨基环己基)甲磺酰胺(0.22g，1.14mmol)及化合物20(0.32g，1.14mmol)装填至压力试管中。将反应混合物加热至150℃保持20分钟直至固体熔化。冷却至室温后，将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中并使用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤。使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层，且通过Na2SO4干燥合并的有机层并过滤。在减压下浓缩滤液且通过制备型LC(中性方法)随后通过柱色谱(二氧化硅，洗脱剂：庚烷、0-60％乙酸乙酯)纯化残余物，得到6mg实施例90。产率：1.3％，LC-MS(LC方法a)：保留时间：2.36分钟，m/z 402[M+H]。
化合物25的合成
Figure BDA0000116499600000601
步骤1：化合物22的合成
在0℃将对甲苯磺酰氯(300.0g，1.58mol)添加至在800.0mL吡啶中的化合物21(100.0g，0.98mol)的溶液中。在室温将反应混合物搅拌14小时后，将其倒入6N HCl的冰溶液中。形成一些沉淀物，将其过滤并使用己烷研磨。在真空下干燥后，粗化合物22未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.70-1.89(4H，m)，2.45(3H，s)，3.44-3.50(2H，m)，3.86(2H，p)，4.70(1H，m)，7.33(2H，d，8.4Hz)，7.79(2H，d，8.0Hz)。
步骤2：化合物23的合成
在-78℃在搅拌下将n-BuLi(1.6M的己烷溶液，122.5mL)缓慢添加至在无水THF(150mL)中的DIPA溶液中。在-78℃将该溶液搅拌1小时后，缓慢添加异丁酸甲酯(10.0g，98.0mmol)并在-78℃搅拌3小时。将化合物22(25.1g，98.0mmol)溶于THF中并添加至反应混合物中，将该混合物在-78℃搅拌1小时并在室温搅拌14小时。使用水使反应混合物终止并使用乙酸乙酯萃取。使用水及盐水洗涤有机层，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速硅胶柱色谱(在庚烷中的30％乙酸乙酯)纯化粗品，得到7.0g浅黄色油状物化合物23。产率：38％。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.13(6H，s)，1.38-1.45(4H，m)，1.78-1.85(1H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.66(3H，s)，3.98(2H，dd，2.8Hz)。
步骤3：化合物24的合成
在80℃在搅拌下将在CH3CN(2.2mL)中的化合物23(6.0g，32.2mmol)的溶液添加至在甲苯(60.0mL)中的NaH(2.1g，48.3mmol)的悬浮液中，且将反应混合物在回流温度进一步保持14小时。将反应混合物冷却至室温；添加水并使用EtOAc萃取(3次)。使用2N HCl水溶液酸化水层并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的EtOAc层，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物24(4.2g)，该化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：化合物25的合成
在搅拌下将硫酸羟胺(2.95g，17.9mmol)及固体NaOH(2.16g，53.77mmol)添加至化合物24(3.5g，17.9mmol)的水溶液(35.0mL)中，且将所得反应混合物在回流下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温且然后使用EtOAc萃取(3次)。使用水、盐水洗涤合并的EtOAc层，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(在庚烷中的50％乙酸乙酯)纯化粗品，得到1.4g化合物25。产率：37％，LC-MS(方法d)：保留时间：1.09分钟，m/z 211[M+H]。
化合物28的合成
Figure BDA0000116499600000621
将在浓HCl中的化合物26及化合物27的溶液在100℃加热3小时。使用NH3水溶液使反应混合物终止并使用乙酸乙酯萃取(两次)。使用盐水溶液洗涤合并的EtOAc部分，通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化粗品，得到0.85g化合物28。产率：30％，LC-MS(方法d)：保留时间：0.74分钟，m/z 186[M+H]。
方法O：
实施例58的合成
Figure BDA0000116499600000622
向微波反应容器中装填在THF(2mL)中的化合物29(120mg，0.37mmol，根据WO 2009105509，Boehringer Ingelheim制得)的溶液且添加NaH(在矿物油中的60％分散液，15mg，0.37mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟且添加甲磺酰氯(28μL，0.37mmol)。将反应混合物在微波中加热至70℃保持1小时。使用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物并使用1N HCl水溶液(2×3mL)及盐水(3mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中且添加庚烷。通过过滤分离所得白色沉淀物并在减压下干燥，得到18mg实施例58。产率：12％；LC-MS(方法a)：保留时间：3.92分钟，m/z402[M+H]。
根据此操作来制备方法O标题下表IV中所列的化合物。
表IV：实施例
Figure BDA0000116499600000641
Figure BDA0000116499600000651
Figure BDA0000116499600000661
Figure BDA0000116499600000671
Figure BDA0000116499600000681
Figure BDA0000116499600000691
Figure BDA0000116499600000701
Figure BDA0000116499600000711
Figure BDA0000116499600000721
Figure BDA0000116499600000731
Figure BDA0000116499600000741
Figure BDA0000116499600000751
其中“chiral”表示“手性”
分析方法
LC方法a：
HPLC-MS设备
HPLC泵：Agilent G1312A
自动进样器：CTC PAL HTC
检测器：MS：Waters ZQ
UV：Waters 2996光电二极管阵列
辅助设备：Waters 2420蒸发光散射检测器(ELS)
设计用于药物化学样品筛选的高等规范方法
Figure BDA0000116499600000761
LC方法b：
HPLC-MS设备：
Shimadzu LCMS-2010EV系统：(MS，泵，PDA)
自动进样器CTC PAL HTS自动取样器
用于常规高通量分析的标准方法
Figure BDA0000116499600000762
LC方法c：柱：Agilent SB-C18 1.8μm 3×50mm，1.5mL/分钟流速
  时间(分钟)   水(0.1％FA)   乙腈(0.1％FA)
  0   88   12
  0.25   70   30
  0.3   60   40
  1.19   5   95
  1.75   0   100
LC方法d：柱：Agilent SB-AQ 1.8μm 3×50mm，1.5mL/分钟流速
  时间(分钟)   水(0.1％FA)   乙腈(0.1％FA)
  0   95   5
  0.25   50   50
  0.3   30   70
  1.3   10   90
  1.7   0   100
LC方法e：柱：BEH C18，1.7μm 2.1×50mm，0.8mL/分钟流速
  时间(分钟)   水(0.05％FA)   乙腈(0.05％FA)
  0   90   10
  1.19   5   95
  1.7   5   95
LC方法f：柱：Agilent Zorbax C18SB 3.5μm 4.6×30mm，2.5mL/分钟流速
  时间(分钟)   水(0.1％FA)   乙腈(0.1％FA)
  0   95   5
  1.7   5   95
  2.0   5   95
  2.1   95   5
  2.3   95   5
LC方法g：柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 5.0μm 4.6×150mm，1.5mL/分钟流速
  时间(分钟)   水(0.1％FA)   乙腈(0.1％FA)
  0   95   5
  2.0   95   5
  7.0   10   90
  9.0   5   95
  9.3   95   5
  10.0   95   5
LC方法h：柱：Zorbax XDB-C8 4.6×50mm 3.5μm，2mL/分钟流速
  时间(分钟)   水(0.05％FA)   乙腈(0.05％FA)
  0.0   95   5
  3.5   40   60
  4.5   5   95
  4.7   95   5
  5.0   95   5
生物学性质的评估
利用下文所述的检测评估式I化合物的生物学性质。
A.人CB1与CB2受体结合：
实验方法：
CB2细胞膜是购买的且由以人CB2受体cDNA稳定地转染的HEK293EBNA细胞制成(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)。CB1细胞膜分离自以人CB1受体与Gα16 cDNA稳定地共转染的HEK细胞。在含有50mMTris，pH 7.5，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，0.8％不含脂肪酸的牛血清白蛋白的测试缓冲液中，于室温下保持4小时，将细胞膜制品结合至闪烁珠(Ysi-Poly-L-lysine SPA珠，GE Healthcare)。通过在测试缓冲液中洗涤除去未结合的细胞膜。将细胞膜-珠混合物以每孔15μg细胞膜(CB2)或每孔2.5μg(CB1)以及1mg SPA珠的量，添加至96孔检测板中。将化合物以浓度范围为1 x 10-5M至1 x 10-10M的剂量-响应的浓度添加至细胞膜-珠混合物中，DMSO的最终浓度为0.25％。通过添加3H-CP55940(Perkin Elmer Life andAnalytical Sciences)，在最终浓度为1.5nM(CB2)或2.5nM(CB1)下，引发竞争反应。反应物在室温培养18小时，并在TopCount NXT板读取器上读取。在1.25μM Win 55212(Sigma)不存在与存在下测定总结合与非特异性结合。使用XLFit 4.1四参数Logistic模型计算各化合物的IC50值，即将放射性标记配体特异性结合至受体抑制50％的化合物浓度。使用Cheng-Prusoff方程式，将IC50值转化成抑制常数(Ki)值。
B.CB2R介导的cAMP合成的调节：
根据下述实验方法，评估本发明化合物的CB2激动或反激动活性(inverse agonistic activity)。将以下化合物设定为CB2拮抗剂：通过上述结合检测证实可结合至CB2，但其不显示CB2R介导的cAMP合成的调节。
实验方法：
将表达人CB2R的CHO细胞(Euroscreen)，以每孔5000个细胞的密度，置于384孔板中，并于37℃时培养过夜。除去培养基后，将细胞用稀释在含有1mM IBMX，0.25％BSA和10μM Forskolin的刺激缓冲液的待测化合物处理。此测试在37℃培养30分钟。使细胞溶解，并使用DiscoverX-XS cAMP试剂盒，按照制造者的方案，测量cAMP浓度。在此环境中，激动剂会降低forskolin所诱导的cAMP产生，而反激动剂将进一步增加forskolin所诱导的cAMP产生。激动剂的EC50按下述计算。与1μM CP55940所抑制cAMP的含量比较，forskolin所产生最大量的cAMP定义为100％。以抑制50％的forskolin刺激的cAMP合成的浓度确定各测试化合物的EC50值。数据使用四参数Logistic模型分析(XLfit 4.0的模式205)。
C.CB1R介导的cAMP合成的调节：
根据下述实验方法，评估本发明化合物的CB1激动或反激动活性。将以下化合物设定为CB1拮抗剂：通过上述结合检测证实可结合至CB1，但其不显示CB1R介导的cAMP合成的调节。
实验方法：
将表达人CB1R的CHO细胞(Euroscreen)，以每孔5000个细胞的密度，置于384孔板中，并于37℃时培养过夜。除去培养基后，将细胞以稀释于含有1mM IBMX，0.25％BSA及10μM Forskolin的刺激缓冲液的待测化合物处理。此检测在37℃时培养30分钟。使细胞溶解，并使用DiscoverX-XScAMP试剂盒，按照制造者的方案，测量cAMP浓度。在此环境中，激动剂会降低forskolin所诱导的cAMP产生，而反激动剂将进一步增加forskolin所诱导的cAMP产生。激动剂的EC50按下述计算。与1μM CP55940所抑制cAMP的含量比较，forskolin所产生最大量的cAMP定义为100％。以抑制50％的forskolin刺激的cAMP合成的浓度确定各测试化合物的EC50值。数据使用四参数Logistic模型分析(XLfit 4.0的模式205)。
具有激动活性的化合物
利用上述检测，发现化合物显示激动活性，且因此特别良好地适用于治疗疼痛以及治疗炎症。本发明的优选化合物具有CB2(＜500nM)与CB1(＞20000)的活性范围。
治疗用途
正如通过上述测试所证实，本发明化合物可用于调节CB2受体功能。基于此，这些化合物具有治疗通过CB2受体功能介导的或将得利于调节CB2受体功能的疾病状态与症状的治疗用途。
由于本发明化合物可调节CB2受体功能，故其具有极有用的消炎与免疫抑制活性，其可作为药物用于患者，特别是以下文所提出的药物组合物形式，用于治疗疾病状态与症状。
如前所述，作为CB2激动剂的化合物还可用以治疗疼痛。
本发明的激动剂、拮抗剂及反激动剂化合物可作为药物用于患者，以治疗下列伴随着炎症过程的疾病状态或病症：
(i)肺病：如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、气肿、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、养鸽爱好者疾病(pigeon fancier′s disease)、农民肺、慢性阻塞肺病(COPD)、哮喘，包括过敏性哮喘(异位性或非异位性)以及运动所引致的支气管缩小、职业性气喘、哮喘的病毒-或细菌恶化、其它非过敏性哮喘及“哮鸣婴儿综合症”(wheezy infant syndorme)，肺尘病，包括矾土肺、炭肺、石绵肺、石末肺、驼乌毛尘肺(ptilosis)、肺铁末沉着症、矽肺、烟草尘肺及棉尘肺；
(ii)风湿性疾病或自身免疫性疾病或肌骨骼疾病(musculoskeletaldiseases)：所有形式的风湿性疾病，尤其是风湿性关节炎、急性风湿热及多肌痛风湿病；反应性关节炎；风湿软组织疾病；其它起源的炎性软组织疾病；变性关节疾病中的关节炎病征(关节病)；腱炎、粘液囊炎、骨关节炎、外伤性关节炎；任何起源的成胶质病，如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、舍格伦综合症、斯蒂尔病、费尔蒂综合症；及骨质疏松症，以及其它骨质再吸收疾病；
(iii)过敏性疾病(allergic disease)：所有形式的变态反应(allergicreaction)，如血管神经性水肿、干草热、昆虫咬伤，对药物、血液衍生物、造影剂等的变态反应，过敏性休克(变态反应)、荨麻疹、血管神经性水肿及接触性皮肤炎；
(iv)血管疾病：节结性全动脉炎、节结性多动脉炎、节结性动脉周围炎、颞肌动脉炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞关节炎、动脉粥样硬化、再灌注损伤及结节性红斑；
(v)皮肤病：如皮炎、牛皮癣；晒斑、灼伤、湿疹；
(vi)肾病：如肾病综合症；及所有类型的肾炎，如肾小球肾炎；胰脏炎；
(vii)肝病：如急性肝细胞崩解；各种起源的急性肝炎，如病毒、毒性、药物所致；及慢性攻击性和/或慢性间歇性肝炎；
(viii)胃肠疾病：如炎性肠疾病、刺激性肠综合症、节段性回肠炎(Crohnsdisease)、溃疡性结肠炎；胃炎；口疮溃疡、腹腔疾病、节段性回肠炎(regionalileitis)与食管回流疾病；
(ix)神经保护：如在中风后的神经变性；心动停止；肺旁通(pulmonarybypass)；外伤性脑部伤害；脊髓损伤或其类似情况的治疗中；
(x)眼睛疾病：过敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹膜炎；结合膜炎；睑炎；视神经神经炎；脉络膜炎；青光眼及交感性眼炎；
(xi)耳鼻喉(ENT)区域的疾病：如耳鸣；过敏性鼻炎或干草热；外耳炎；因接触性湿疹、感染等造成；及中耳炎；
(xii)神经病学疾病：如脑水肿，特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化；急性脑脊髓炎；脑膜炎；急性脊髓损伤；创伤；痴呆症，特别是变性痴呆症(包括老年痴呆症，阿尔茨海默病；帕金森病及克-雅二氏病；亨廷顿舞蹈症，皮克病；运动神经元疾病)、血管痴呆症(包括多梗塞痴呆症)以及与颅内空间占据损伤有关联的痴呆症；感染及相关症状(包括HIV感染)；Guillain-Barre综合症；重症肌无力、中风；及各种形式的猝发，如点头痉挛；
(xiii)血液疾病：后天溶血性贫血；再生障碍性贫血及原发性血小板减少症；
(xiv)肿瘤疾病：急性淋巴白血病；霍奇金病、恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；固体恶性肿瘤；外延性转移；
(xv)内分泌疾病：内分泌眼病；内分泌眼眶病；甲状腺毒性危象；德奎尔甲状腺炎；桥本甲状腺炎；Basedow病；肉芽肿甲状腺炎；淋巴瘤性甲状腺肿；及格雷夫病；I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)；
(xvi)器官与组织移植及移植物-抗-宿主疾病；
(xvii)重症休克(severe states of shock)，如败血性休克、过敏性休克及系统性炎症响应综合症(SIRS)；
(xviii)急性疼痛，例如牙痛，手术期、手术后疼痛，外伤性疼痛、肌肉疼痛、于烧伤、晒斑、三叉神经痛、晒伤皮肤上的疼痛；胃肠道或子宫的痉挛、绞痛(colics)；
(xix)内脏疼痛，例如与慢性骨盆疼痛有关联的疼痛、胰腺炎、消化性溃疡、间质性膀胱炎、肾绞痛、绞痛、痛经、行经、妇科学疼痛、刺激性肠综合症(IBS)、非溃疡性消化不良、非心脏病胸痛、心肌缺血；
(xx)神经病原性疼痛，如腰背疼痛、非疱疹神经痛、疹后神经痛、糖尿病患者的神经病、神经损伤、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相关的神经病原性疼痛、头部损伤、疼痛外伤性单神经病、毒素与化学疗法所引致的疼痛、幻肢痛、疼痛多神经病、丘脑疼痛综合症、中风后疼痛、中枢神经系统损伤、手术后疼痛、残肢疼痛、重复动作疼痛、因乳房切除术后综合症所引致的疼痛、多发性硬化、根性撕脱、胸廓切开术后综合症、神经病原性疼痛有关联的痛觉过敏及感觉异常；
(xxi)通过病症所引致或与其有关联的炎性/感受伤害疼痛(inflammatory/nociceptive pain)，如骨关节炎、风湿性关节炎、风湿性疾病、腱滑膜炎、痛风、外阴痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、腱炎、骨关节炎、幼年关节炎、脊椎炎、痛风性关节炎、牛皮癣关节炎、肌肉骨骼疼痛、纤维肌痛、扭伤与劳伤、交感神经上保持的疼痛、肌炎、与偏头痛有关联的疼痛、牙痛、流行性感冒及其它病毒感染，如一般感冒、风湿热、系统性红斑狼疮；
(xxii)通过肿瘤所致或与其有关联的癌症疼痛，如淋巴白血病；霍奇金病、恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；恶性实体瘤；外延性转移；
(xxiii)头痛，如丛集性头痛、具有及未具有先兆的偏头痛、紧张类型的头痛、具有不同来源的头痛，头痛病症，包括预防与急性用途；
(xxiv)各种其它疾病状态或症状，包括经皮穿刺冠状动脉成形术后的再狭窄、急性与慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤续发性多器官损伤、坏死性小肠结肠炎及与血液透析、白细胞清除及粒细胞输注有关联的综合征(syndromes associated withhemodialysis，leukopheresis，and granulocyted transfusion)，结节病、牙龈炎、发热、由于与灼伤有关的创伤所造成的水肿、扭伤或骨折、脑水肿与血管神经性水肿，糖尿病，如糖尿病患者的脉管病、糖尿病患者的神经病、糖尿病患者的视网膜病、微血管抵抗性后或与胰岛炎有关联的糖尿病征候(如高血糖、多尿病、蛋白尿及升高的亚硝酸盐与激肽释放酶尿排泄)。
其它适应征包括：癫痫、败血性休，如作为抗低血容性和/或抗低血压剂，癌症、败血病、骨质疏松症、良性前列腺增生与膀胱活动过度、搔痒病、白斑病、一般胃肠病症，于呼吸道、生殖泌尿、胃肠或血管区域上之内脏能动性失调，创伤、灼伤、组织伤害与手术后发热、与搔痒有关的综合症。
除了可用于人治疗之外，这些化合物也可用于伴侣动物、外来动物及农场动物的兽医治疗，包括哺乳动物、啮齿动物等。
关于上述疾病与症状的治疗，治疗有效剂量通常是在每剂量约0.01mg至约100mg/kg体重范围内的本发明化合物；优选为每剂量约0.1mg至约20mg/kg体重。如，给予70kg的人，剂量范围为每剂量约0.7mg至约7000mg的本发明化合物，优选为每剂量约7.0mg至约1400mg。可能需要某种程度的例行剂量最优化，以决定最适宜服药含量与型式。活性成份可一天给予1至6次。
一般给药与药物组合物
当作为药物使用时，本发明化合物典型以药物组合物的形式给药。该组合物可使用医药现有技术中已知的方法制备，且包含至少一种本发明化合物。本发明化合物还可单独给药，或组合助剂，该助剂提高本发明化合物的稳定性，在某些实施方案中有利于包含其的药物组合物给药，得到经增加的溶解或分散、经增加的抑制活性，得到附加疗法及其类似方法。本发明的化合物可独自使用，或搭配本发明的其它活性物质，任选还联合其它具药理学活性的物质。一般而言，本发明化合物以治疗上或药学上有效量给药，但对于诊断或其它目的，可以较低量给药。
以纯形式或在适当药物组合物中的本发明化合物，其给药可使用任何所接受的药物组合物给药模式进行。因此，给药可为如口服方式、含服(buccally)(如舌下方式)、经鼻方式、肠胃外方式、局部方式、经皮方式、阴道方式或直肠方式，呈固体、半固体、冻干粉末或液体剂型形式，如片剂、栓剂、丸剂、软弹性与硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶等等，优选在适合精确剂量的简易给药的单位剂型中。药物组合物将一般性地包含常规的医药载体或赋形剂，及作为活性剂的本发明化合物，此外可包含其它医疗剂、药物、载体、助剂、稀释剂、媒剂或其组合。该药学上可接受的赋形剂、载体或添加剂，以及制造药物组合物供各种模式或给药用的方法，为本领域技术人员所熟知。现有技术的目前状态可由如Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，20th Edition，A.Gennaro(ed.)，Lippincott Williams & Wilkins，2000；Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael & Irene Ash(eds.)，Gower，1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.H.Kibbe(ed.)，American Pharmaceutical Ass’n，2000；H.C.Ansel and N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，5th ed.，Lea andFebiger，1990加以证实；其均以其全文并于本文供参考，以更好地说明现有技术的目前状态。
正如本领域技术人员所预期的，将选择用于特定医药配方中的本发明化合物形式(如盐)，其具有配方效果所需要的适当物理特性(如水溶性)。
适合口含(舌下)给药的药物组合物，包括片剂，其包含在矫味基料中的本发明化合物，矫味基料通常为蔗糖与阿拉伯胶，或西黄蓍树胶，与软片剂，其包含惰性基料中的化合物，惰性基料如明胶与甘油或蔗糖与阿拉伯胶。
适合非经肠给药的药物组合物，包括本发明化合物的无菌含水制剂。这些制剂优选以静脉内方式给药，给药还可通过皮下、肌内或皮内注射达成。可注射医药配方通常以可注射无菌盐水、磷酸盐缓冲的盐水、油质悬浮液或现有技术中已知的其它可注射载体为基料，且一般使其无菌且与血液等渗。因此，可注射医药配方可以无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液提供，包括1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，不挥发油如合成甘油单酯或二酯，脂肪酸类如油酸等。该可注射医药配方根据现有技术，使用适当分散或固定剂与悬浮剂配方。可注射组合物一般含有0.1至5％w/w的本发明化合物。
化合物口服给药的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。对于该口服给药，将含本发明化合物的药学上可接受组合物通过掺入任何通常采用的赋形剂而形成，该赋形剂如医药级甘露醇、乳糖、淀粉、预凝胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。该固体医药配方可包括如现有技术中熟知的配方，通过任意机理，使药物长期或持续传输至胃肠道，其包括但不限于以小肠的改变中pH值为基础由剂型的pH值敏感性释出，片剂或胶囊的缓慢侵蚀，基于配方的物理性质在胃中的滞留，剂型对肠道粘膜内衬的生物粘着性，或活性药物自剂型的酶释出。
化合物口服给药的液体剂型，包括乳化液、微乳化液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂，任选在载体中含有医药助剂，如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。这些组合物还可含有其它助剂，如润湿、乳化、悬浮、增甜、矫味及芳香剂。
化合物的局部剂型，包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂、眼用软膏、眼睛或耳部滴药、浸渍敷料及气溶胶，且可含有适当常规的添加剂，如防腐剂、帮助药物穿透的溶剂及在软膏与乳膏中的软化剂。局部涂敷可为每天一次或超过一次，依常用医疗考虑而定。再者，本发明的优选化合物可以鼻内形式，经适当鼻内媒剂的局部使用给药。配方还可含有可相容常规的载体，如乳膏或软膏基料，及乙醇或油醇，供洗剂用。该载体可以配方的约1％至高达约98％存在，其更通常形成直到配方的约80％。
也可以经皮给药。适合经皮给药的药物组合物，适于以适合地不连续贴剂形式存在，保持与接受者的表皮层密切接触较长时间。以经皮传输体系形式给药，剂量给药在整个剂量服法中当然是连续的，而非间歇性的。该贴剂适合地含有在任选经缓冲的水溶液中，溶解和/或分散于粘着剂中，或分散于聚合体中的本发明化合物。活性化合物的适当浓度约1％至35％，优选约3％至15％。
对于吸入给药而言，本发明化合物可方便地以气溶胶喷雾形式，自泵送喷雾剂装置传输，不需要推进剂气体，或自加压包装或雾化器传输，并利用适当推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其它适当气体。在任何情况下，气溶胶喷雾剂量单位可通过提供阀而测定，该阀传输经计量的量，以致使所形成的经计量的剂量吸入器(MDI)以可重现性与受控方式，用以给予本发明化合物。该吸入器、雾化罐或雾化器装置是现有技术已知的，如在PCT国际公报Nos.WO97/12687(特别是其图6，其为市售雾化罐的基础)；WO 94/07607；WO 97/12683；和WO97/20590中，在此给予参考，且其每份均以其全文并于本文供参考。
直肠给药可利用单位剂量栓剂起效，其中化合物与低熔点水溶性或不溶性固体互混，如脂肪类、可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物或聚乙二醇的脂肪酸酯类等。活性化合物通常为较少成份，经常约0.05至10重量％，而其余部份为基底成份。
在所有上述药物组合物中，本发明化合物与可接受的载体或赋形剂一起配方。所使用的载体或赋形剂当然必须是可接受的，即可与组合物的其它成份兼容，且对患者无害。载体或赋形剂可为固体或液体或两者一起，并优选与本发明化合物配方成单位剂量组合物，如片剂，其可含有0.05％至95％重量的活性化合物。该载体或赋形剂包括惰性填料或稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶液阻滞剂、吸收加速剂、吸收剂及着色剂。适当粘合剂包括淀粉、明胶，天然糖类，如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂，天然与合成胶质，如阿拉伯胶、西黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。润滑剂，包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨土、黄芪胶等。
药学上可接受的载体与赋形剂涵盖所有前述添加剂等。

Claims (18)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐
Figure FDA0000116499590000011
其中：
环A为5元杂芳环；
R1为氢、C1-10烷基或C3-10环烷基，其任选被1-3个C1-10烷基取代，每个R1或其取代基均任选被卤代；
R2为C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基磺酰基、芳基羰基、C1-10酰基、C3-10环烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基、杂环基、苄基、苯乙基、芳基或杂芳基，其各自任选独立地被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6酰基氨基、C1-6二烷基氨基羰基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、杂环基、芳基及杂芳基，若可能时，R2上的每个取代基均任选被卤代或被1至3个C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、芳基、氧代或羟基取代；
或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成单环、双环或螺环杂环或单环或双环杂芳环，其各自任选被1至3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、芳基、氧代、羟基或卤素取代，若可能每个环取代基均任选进一步被卤代；
R3及R3′独立地为氢或任选被卤代的C1-6烷基，条件是R3及R3′不能同时为氢；或者R3及R3′与其所连接的碳原子一起形成各自任选被卤代的3-至6-元环烷基或杂环；
R4为氢或甲基；
R5选自
Figure FDA0000116499590000012
Figure FDA0000116499590000021
m为0、1、2或3；
R6为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R7及R8各自独立地为氢或C1-4烷基，条件是R7及R8二者不能均为氢；且其中R7与R8任选环化形成C3-7环烷基环；
R9为C1-6烷基或芳基；
环B为5-6元杂环；
n为0、1或2；
其中若可能，式(I)上的任一碳原子或上文所列的任一R取代基均任选部分或完全地被卤代。
2.如权利要求1的化合物，且其中
环A为
Figure FDA0000116499590000022
R2为C1-6烷基、C3-7环烷基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基羰基、苯基磺酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选独立地被1至3个选自下列的取代基取代：C1-5烷基、C3-7环烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C1-5二烷基氨基、C1-5烷基氨基羰基、C1-5酰基氨基、C1-5二烷基氨基羰基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、苯基及选自四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的杂环基，
若可能，每个R2取代基均任选被卤代或被1至3个C1-5烷基、C1-5酰基、甲磺酰基、氰基、苯基、氧代或羟基取代；
或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自下列的环：硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、吡唑基、咪唑基、三嗪基、吲唑基、吲哚基、吲哚满基、异吲哚基、异吲哚满基及2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基、1-氮杂-螺[4.5]癸-1-基、1-氮杂-螺[4.4]壬-1-基、2-氮杂-螺[4.4]壬-2-基、2-氮杂-螺[5.5]十一碳-2-基、1-氮杂-螺[5.5]十一碳-1-基，
其各自任选被1至3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、苯基、氧代、羟基及卤素取代，若可能每个环取代基均任选进一步被卤代；
R3及R3′各自为各自任选被卤代的甲基或乙基，或者R3及R4与其所连接的碳原子一起形成各自任选被卤代的环丙基或环丁基环。
3.如权利要求2的化合物，且其中
环A为
Figure FDA0000116499590000031
R1为氢或任选被卤代的C1-3烷基；
R2为C1-6烷基或C3-7环烷基，其任选独立地被1至3个卤素、1个C3-7环烷基、C1-6烷氧基或1个选自下列的杂环基取代：四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基，这些取代基各自任选被卤代或被C1-4烷基或甲磺酰基取代；
或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自下列的环：硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吲哚基、吲哚满基、异吲哚基、异吲哚满基及2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基，其各自任选被1至3个C1-4烷基、C1-4烷氧基及卤素取代，若可能时，每个环取代基均任选进一步被卤代；
R3及R3′各自为甲基或乙基，或者R3及R4与其所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环；
R6为氢或C1-2烷基；
R7及R8各自为C1-2烷基。
4.如权利要求3的化合物，且其中
环A为
Figure FDA0000116499590000041
R2为任选被1个选自下列的杂环基取代的甲基：四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基，这些杂环基各自任选被卤代或被C1-4烷基或甲磺酰基取代；
或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自下列的环：硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吲哚基及2-氮杂螺[4，5]癸-2-基，各自任选被1-3个C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤素取代，若可能时，每个环取代基均任选进一步被卤代。
5.如权利要求1的化合物，且其中
环A为
Figure FDA0000116499590000042
R1为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，其任选被1-3个C1-6烷基取代，每个R1或其取代基均任选被卤代；
R2为环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、硫吗啉基羰基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基羰基、吗啉基羰基、苯基磺酰基、苯基羰基、苯基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基或噻唑基，其各自任选独立地被1至3个选自以下的取代基取代：C1-5烷基、C3-5环烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C1-5二烷基氨基、C1-5烷基氨基羰基、C1-5酰基氨基、C1-5二烷基氨基羰基、羟基、卤素、氰基及硝基，若可能时，每个R2取代基均任选被卤代或被1至3个C1-5烷基或C1-5烷基磺酰基取代，
或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自下列的环：四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、吡唑基、咪唑基、三嗪基、吲唑基、吲哚基、吲哚满基、异吲哚基、异吲哚满基及2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基、1-氮杂-螺[4.5]癸-1-基、1-氮杂-螺[4.4]壬-1-基、2-氮杂-螺[4.4]壬-2-基、2-氮杂-螺[5.5]十一碳-2-基、1-氮杂-螺[5.5]十一碳-1-基，其各自任选被1至3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、氰基、苯基、氧代、羟基或卤素取代，若可能时，每个环取代基均任选进一步被卤代；
R3及R3′各自为任选被卤代的甲基，或者R3及R3′与其所连接的碳原子一起形成各自任选被卤代的环丙基或环丁基环；
R4为氢；
R5选自
R6为氢或C1-3烷基；
其中R7及R8各自为C1-3烷基或C3-6环烷基。
6.如权利要求3的化合物，且其中
环A为
Figure FDA0000116499590000052
R3及R3′为甲基；
R6为氢或C1-2烷基；
其中R7及R8各自为C1-2烷基。
7.如权利要求6的化合物，且其中
环A为
Figure FDA0000116499590000053
R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自下列的环：硫吗啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吲哚基及2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基，其各自任选被1至3个C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基及卤素取代，若可能时，每个环取代基均任选进一步被卤代。
8.如权利要求7的化合物，且其中
环A为
Figure FDA0000116499590000061
9.如权利要求8的化合物，且其中
R1及R2与其所连接的氮原子一起形成选自吗啉基、吡咯烷基及哌啶基的环，其各自任选被1至3个C1-3烷基取代。
10.如权利要求2的化合物，且其中
R2为环丙基、环己基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选独立地被1至2个选自C1-3烷基及C1-2烷基磺酰基取代。
11.如权利要求2的化合物，且其中
R2为CF3-CH2-CH2-CH2-、CH3-CH2-CH2(CH3)-、环丙基-CH2-、羟基环己基、四氢呋喃基-CH2-；
环A为
Figure FDA0000116499590000062
R5为
Figure FDA0000116499590000063
其中，
R7与R8任选环化形成C3-7环烷基环。
12.如权利要求2的化合物，且其中
R2为羟基环己基、四氢吡喃基、羟基吡咯烷基、或甲磺酰基吡咯烷基；
环A为
Figure FDA0000116499590000064
R5为
Figure FDA0000116499590000071
其中
R7与R8任选环化形成C3-7环烷基环；
R1与R2任选环化形成哌啶基、甲磺酰基哌啶基。
13.式(I)化合物，其中定义：环A、R1、R2、R3、R3′、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、环B及n如权利要求1中所定义，且其中R7与R6可环化形成4-6元杂环。
14.式(II)化合物，
Figure FDA0000116499590000072
其中
式(II)的
Figure FDA0000116499590000073
选自下表中的第A1-A42栏，且
式(II)的
Figure FDA0000116499590000074
选自下表中的第B1-B22栏，条件是若B栏为B3、B13或B22时，则A必须为A20、A23、A38、或A42
Figure FDA0000116499590000075
Figure FDA0000116499590000081
Figure FDA0000116499590000091
Figure FDA0000116499590000101
Figure FDA0000116499590000111
Figure FDA0000116499590000121
或其医药上可接受的盐。
15.化合物，其选自
Figure FDA0000116499590000122
Figure FDA0000116499590000131
Figure FDA0000116499590000141
Figure FDA0000116499590000151
Figure FDA0000116499590000161
或其医药上可接受的盐。
16.药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1至15中任一项的化合物及一种或多种药学上可接受的载体和/或佐剂。
17.一种治疗疼痛的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1至15中任一项的化合物。
18.一种治疗选自以下的疾病或病症的方法：肺病、风湿性疾病、自身免疫性疾病、肌骨骼疾病、过敏性疾病、变态反应、血管疾病、皮肤病、肾病、肝病、胃肠疾病、神经变性眼病、耳鼻喉疾病、神经疾病、血液疾病、肿瘤、内分泌疾病、器官与组织移植及移植物-抗-宿主病、重症休克、急性疼痛、内脏疼痛、胃肠道或子宫痉挛、绞痛、神经性疼痛、炎性及感受伤害疼痛、癌症疼痛、头痛、再狭窄、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤继发性多器官损伤、坏死性小肠结肠炎及与血液透析、白细胞清除及粒细胞输注相关的综合征、结节病、牙龈炎及发热，包括给予治疗有效量的如权利要求1至15中任一项的化合物。
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