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MX2010013555A - Agonistas del receptor de esfingosin 1-fosfato 1 y uso de los mismos. - Google Patents

Agonistas del receptor de esfingosin 1-fosfato 1 y uso de los mismos.

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Publication number
MX2010013555A
MX2010013555A MX2010013555A MX2010013555A MX2010013555A MX 2010013555 A MX2010013555 A MX 2010013555A MX 2010013555 A MX2010013555 A MX 2010013555A MX 2010013555 A MX2010013555 A MX 2010013555A MX 2010013555 A MX2010013555 A MX 2010013555A
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MX
Mexico
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fluoro
thiazolo
phenyl
pyridin
cyclopropyl
Prior art date
Application number
MX2010013555A
Other languages
English (en)
Inventor
Kelvin K C Sham
Michael J Frohn
Victor J Cee
Susana C Neira
Brian Alan Lanman
Anthony B Reed
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of MX2010013555A publication Critical patent/MX2010013555A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) que tienen actividad como agentes moduladores del receptor de S1P, más específicamente a compuestos específicos que son agonistas del receptor de S1P1. La invención se refiere también al uso de estos compuestos para tratar enfermedades asociadas con inadecuada actividad del receptor de S1P1, tales como enfermedades autoinmunes.

Description

STAS DEL RECEPTOR DE ESFINGOSIN 1-FOSFATO 1 Y US MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compue n actividad como agentes moduladores del rece más específicamente a compuestos específicos stas del receptor de S1P1. La invención tamb ionada con el uso de estos compuestos para medades asociadas con actividad inadecuada del P1 tales como enfermedades autoinmunes.
Antecedentes de la Invención El esfingosín 1-fosfato (S1P) ha demostrado s efectos celulares, incluyendo aquellos que res ación plaquetaria, proliferación de células, ca morfología celular, invasión de células tu otros receptores (LPA1, LPA2 y LPA3 (anteriorme DG-4 y EDG-7) ) para el ácido lisofosfatídic cturalmente emparentado .
Un desplazamiento en conformación es induci tor Acoplado a Proteína G (GPCR) cuando el li ese receptor, causando que GDP sea reemplazada a subunidad de las proteínas G asociadas y li cuente de las proteínas G en el citoplasm idad a se disocia después de la subunidad ß?, idad puede asociarse después con proteínas ef cuales activen segundos mensajeros llevando esta celular. Eventualmente el GTP én las pro Ídrolizado a GDP, y las subunidades de las protei ocian unas con otras y después con el recept ficación juega un papel principal en la vía al. La unión de un ligando a un receptor lle receptor, limitando efectos secundarios no desea ificidad de respuesta de los receptores de SP1 portante toda vez que permite el desarrollo de a tagonistas que inicien o supriman ciertas re ares sin afectar otras cosas. Por ejemplo, el eceptor de S1P1 juega un papel clave en el tr citos, y está bien establecido que agonis tor de S1P1 de molécula pequeña sintéticos mir la respuesta inmune periférica al ind stro de linfocitos en órganos linfáticos sec e, N. ; Zecri, F. Sphingosine 1-phosphate type 1 ators: recent advances and therapeutic potenti ts Med. Chem. 2007; 42:245-263) .
La identificación de la importancia de e modular función inmune fue lograda princi nte farmacología inversa con la molécula pequeñ kmann V y Lynch KR. FTY720: targeting G-protein tors for spingosine-l-phosphate in transplantat mmunity. Curr. Op. Immunol . 2002; 14:569 encias citadas ahí) y enfermedades autoinmun ío, artritis; Matsuura M, Imayoshi T y Okumoto T TY720, a novel immunosuppressant , on adjuva en-induced arthritis in rats. Int. J of Immu ; 22:323-331), incluyendo encefalomielitis au imental (EAE) , un modelo animal de esclerosis t ; (Kataoka H, Sugahara K, Shimano K, et al. ngosine 1-phosphate receptor modulator, ame imental autoinmune encephalomyelitis by inhibiti infiltration. Cell. And Mol. Immunol. 2005; 2 ratones MRL-lpr/lpr, un modelo animal d matoso sistémico (SLE) (Okazaki H, Hirata D, Ka 1. Effects of FTY720 en ratones MRL-lpr/lpr: The omi G, et al . Oral fingolimod (FTY720) for r ple relapsing. N Engl . J. Med. 2006; 355(11) :1124 Las terapias actuales para el tratami medades inmunes normalmente suprimen al sistema inm eto del paciente y por consiguiente la capacidad de reaccionar a infecciones también se ve sev ometida. Los fármacos típicos en esta clase oprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosp rexato. Los corticoesteroides que reducen la infla men la respuesta inmune, causan efectos secundario san en tratamiento a largo plazo. Los fármac matorios no esteroides (NSAIDs) pueden reducir el mación, sin embargo, exhiben considerables darios tales como sangrado gastrointestinal cuencia, existe una necesidad por tratamientos n de estos efectos secundarios. La presente i m es O, 1, 2 ó 3; n es O, 1, 2 ó 3; o es O , 1 , 2 ó 3 ; A es un fenilo, heterociclilo, cicloalquilo s miembros, o un anillo heteroarilo de cinco ros ; L es un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros ontiene 0, 1 ó 2 átomos seleccionados de N, 0 y ene opcionalmente un doble enlace, el anillo tuido por 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de lo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4/ OH, -alquilo de lquilo de Ci_4; X1 es N o CH; X2 es N o CH; X5 es N o CH; lquilo de Ci-4, OH, -Oalquilo de Ci_4, y -Ohaloal R se selecciona de F, Cl, alquilo lquilo de Ci-4/ OH, -Oalquilo de Ci-4, ami alquilo de Ci_4; Z es (i) un cicloalquilo sustituido con u , monoalqu i lamino o dialquilamino; un cicloalqui tuido con uno o dos grupos carboxi ; un ustituido, amino disustituido, carboxialqu xialquilo, hidroxialquilo sustituido, hidrox xialcoxi sustituido, aminoalquilo, aminoalcoxi, carbox xialquilo sustituido, carboxialqui loxi , carboxi tuido, carboxialcoxialquilo, carboxialcoxi alquilo su xialquiloxi, carboxialqui loxi sustituido, carboxialco xialcoxialquilo sustituido, aminocarbonilo, a q es O, 1 ó 2; R4 se selecciona de H, haloalquilo de Ci-3 y -e; R5 se selecciona de H, haloalquilo de Ci_3 y -4 ; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cu s forman un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, ros sustituido por 0, 1 ó 2 grupos seleccionad lquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci_4/ OH, -Oalquilo aloalquilo de Ci- ; R6 es un par solitario de electrones u O; R7 es H o alquilo de Ci_6; R8 se selecciona de H, F, Cl, alquilo lquilo de Ci_4/ OH, -Oalquilo de Ci_4 y -Ohaloal o R7 y R8, cuando se toman juntos, forman un g anillo de fenilo que es adyacente al carbono de enilo que está unido a Z, entonces R3 y Z narse para formar -CH-CH-NR11- , - (CH2) 2NR11- , -CH2 ) 2NR1:LCH2- , -N=CR11-NH- o -N=CH-NR11-/ en donde ciona de hidrógeno, hidroxialquilo, amino xialquilo, hidroxialquilo sustituido, carbox tuido, o aminocarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los En una modalidad, el compuesto de la fór fórmula (la) : X2 es N o CH; L es un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros contiene 0, 1 ó 2 átomos seleccionados de N, O o siendo sustituido por 0, 1 ó 2 grupos selecció 1, alquilo de Ci_4/ haloalquilo de Ci_4, OH, -Oal y -Ohaloalquilo de CL-4; m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; o es 0 , 1, 2 ó 3 ; q es 1 ó 2 ; R4 se selecciona de H, haloalquilo de Ci_3 y R5 se selecciona de H, haloalquilo de Ci_3 y -4; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cu s forman un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, ros sustituido por 0, 1 ó 2 grupos seleccionad lquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci_4, OH, -Oalquilo aloalquilo de Ci_4; R6 es un par solitario de electrones u 0; R7 es H o alquilo de Ci_6 R8 se selecciona de H, F, Cl , alquilo lquilo de Ci_4 OH, -Oalquilo de Ci_4 y -Ohaloal o R7 y R8, cuando se toman juntos, rorman un g elecciona de -(CR10R10)-, - (CR10R10) O- , -O(CR10R10) R10) (CR10R10) - entonces al menos uno de X y X sea N. En un segundo aspecto, la presente rciona un método para tratar una afección med tores de S1P1 en un paciente. En este méto dad de un compuesto de la fórmula (I) o (la) modular una actividad biológica mediada por rec se administra al paciente. La afección medí tor de S1P1 puede ser por ejemplo, rec plante (transplante de órganos sólidos y célula el receptor de S1P1. La presente invención rciona métodos para usar moduladores de S1P1 (e stas de la fórmula (I) o (la) para tratar o medades tales como cáncer ovárico, cáncer per r endometrial, cáncer cervical, cáncer de mama, rectal, cáncer uterino, cáncer de estómago, cá tino delgado, cáncer de tiroides, cáncer de r de riñon, cáncer de páncreas y cáncer de p medades pulmonares agudas, síndrome de di ratoria del adulto ("ARDS")/ exacerbación infl de enfermedades pulmonares crónicas tales co n de células epiteliales superficiales tal lamiento transcorneal o quemaduras cután medades cardiovasculares tales como isquemia nte que requiera de este tratamiento o prevenció En un cuarto aspecto, la invención pro ocitopénica crónica, anemia hemolítica, hepa loma de Wegner.
En un quinto aspecto, la invención pro os para usar moduladores de S1P1 de la fórmul para tratar un trastorno o enfermedad en un p comprenden administrar a un sujeto que requiera miento una cantidad terapéuticamente efectiva ador de S1P-1, por ejemplo, un agonista, de la 0 (la) que estimule el sistema inmunitario. En idades, el agente es afligido por un agente inf ras modalidades, el sujeto es inmuno-comprometid En un sexto aspecto, la invención proporc sición farmacéutica que comprende un compuest la (I) o (la) y una sal farmacéuticamente acept y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un séptimo aspecto, esta i (II) en donde Z' es hidroxi, amino, acilo, xi, 1, 3-dioxan-2-ilo, haloalquilo, o halo; s son como se definió para los compuestos de la arriba. En una modalidad, L es ciclo pentilo o ciclohexilo. Dentro de este grupo en ompuestos, X1 es -N- , X2 es CH. Dentro de este grupo de compuestos, X1 es -N- , X2 es CH, A es ro de este grupo en otro grupo de compuestos, X1 CH, a es fenilo, m y n son 0, n es 1, y R3 e ÍIO . compuestos de la fórmula (i) arriba. Dentro en un grupo de compuestos, X1 es -N- , X2 es CH. ste grupo en otro grupo de compuestos, X1 es -N A es fenilo. Dentro de este grupo en otro estos, X1 es -N- , X2 es CH, A es fenilo, m y n y R3 es halo o alquilo.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones A menos que se indique lo contrario, los si nos usados en la descripción y reivindicaci en para los efectos de esta solicitud y ti ente significado: "Alquilo de Ca_p" significa un grupo alq ende un mínimo de y un máximo de ß átomos de na relación ramificada, cíclica o lineal o c nación de los tres, en donde a y ß representan "Alquilo" significa un radical hidr alente lineal o saturado de uno a seis átomos de radical hidrocarburo monovalente y saturado ra res a seis átomos de carbono, a menos que se in ario, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2- o y similares. Alquilo es independiente de ilo de Ca-ß" definido arriba y se hace referenc o el grupo alquilo no está escrito en formato de -ß · "Alquileno" significa un radical hidr ente lineal y saturado de uno a seis átomos de c adical hidrocarburo divalente ramificado y sat a seis átomos de carbono a menos que se in ario, por ejemplo, metileno, etileno, propil propileno, 2-metilpropileno, butileno, penti ares . al hidrocarburo monovalente saturado y ramifi a seis átomos de carbono sustituido con uno o do en donde R es alquilo como se definió arri lo, 2-metoxietilo, 1-, 2- o 3 -metoxipropi etilo y similares.
"Aminoalquilo" significa un radical hidr alente saturado lineal de uno a seis átomos de c adical hidrocarburo monovalente saturado ramifi a seis carbonos sustituido con uno o dos, -NRR' hidrógeno o alquilo y R' se selecciona de hi io, carboxialquilo, carboxialquilo sus xialquilo, hidroxialquilo sustituido, ar ocicloaminoalquilo, alquilcarbonilo, alquilsulf ) COOH y/o uno a tres fluoro, cada uno como se de resente, por ejemplo, aminometilo, metilaminoe mino- 2 -metíletilo, 1 , 3-diamino tuido con uno o dos, -NRR' , en donde R es hid io y R' se selecciona de hidrógeno, xialquilo, carboxialquilo sustituido, hidroxi xialquilo sustituido, alquilcarbonilo, ar ocicloaminoalquilo, alquilsulfonilo, o -C(0)COO como el definido en la presente, por ejem etoxi, 2-dimetilaminopropoxi y similares.
"Aminocarbonilo" significa un radical -C0 R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, xialquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo o ciclo uno como el definido en la presente, por ejemplo droxipropilo) , ciclopropilaminocarbonilo, y simi "Aminosulfonilo" significa un radical -S02 R es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, xialquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo o ciclo uno como el definido en la presente, por eje 2)CH2COOH, y similares.
"Alcoxi" significa un radical -0R en don io como el definido arriba. Alcoxi es independi "-Oalquilo de Ca-p" definido arriba y se hace re ismo cuando el grupo alquilo no está escrito en ÍIO de Ca-p.
"Aralquilo" significa un radical - (alquile R es fenilo.
"Carbocíclico" significa un anillo cícl sólo átomos de anillo de carbono.
"Cicloalquilo" significa un radical hidr alente saturado cíclico de tres a diez át no, a menos que se indique lo contrario, por propilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohe lares. El grupo cicloalquilo es sustituido opcio amino, alquilamino, dialquilamino o carboxi a m ío, 2 -carboxietilo, carboximetilo y similares .
"Carboxialquilo sustituido" s xialquilo como el definido arriba el cual es su no o dos amino.
"Carboxialquiloxi" significa un radical R es carboxialquilo como el definido arriba.
"Carboxialquiloxi sustituido" significa un en donde R es carboxialquilo sustituido como se a .
"Carboxialcoxialquilo" significa un ra ileno) -0-R en donde R es carboxialquilo como se a .
"Carboxialcoxialquilo sustituido" signif al - (alquileno) -o-R en donde R es carbox tuido como se definió arriba .
"Carboxialquilamino" significa -NHR en don "Haloalquilo de Cv.w" significa un grupo alq ende un mínimo de v y un máximo de w átomos de na relación ramificada, cíclica o lineal o c inación de las tres, en donde v y w representan os. Los grupos alquilo descritos en esta ién pueden contener uno o dos dobles o triples e nde cualquier número, por lo menos uno, de los á geno unidos a la cadena alquilo es reemplazado r o I .
"-Ohaloalquilo de Cv-W" significa un rad haloalquilo de Cv_w es como se definió arriba.
"Hidroxi" significa -OH.
"Haloalquilo" significa un radical hidr alente saturado lineal de uno a seis átomos de c adical hidrocarburo monovalente saturado ramif a seis átomos de carbono, a menos que se in a seis carbonos sustituido con uno o dos grupos re que si dos grupos hidroxi estén presentes en el mismo átomo de carbono. Ejemplos represe yen, pero no están limitados a, hidroximet xietilo, 2 -hidroxipropilo, 3-hidroxipropil oximetil) -2-metilpropilo, 2 -hidroxibutilo , xibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3 -dihidroxipropi oximetil) -2 -hidroxietilo, 2 , 3 -dihidroxibutilo, roxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxi riblemente 2 -hidroxietilo, 2 , 3 -dihidroxipropil roximetil) -2 -hidroxietilo .
"Hidroxialcoxi" o "hidroxialquiloxi" signi cal -0R en donde R es hidroxialquilo como el a .
"Hidroxialquilo sustituido" s xialquilo como el definido arriba que es sustit "Hidroxialquiloxi sustituido" significa R es hidroxialquilo sustituido como el definido "Heteroarilo de cinco o seis miembros" sign al aromático monocíclico monovalente de 5 ó 6 á uno, dos o tres átomos de anillo son hete cionados independientemente de N, 0 y S, los á o restantes siendo carbono. Ejemplos represe yen, pero no están limitados a, pirrolilo, lilo, imidazolilo, furanilo, oxazolilo, isox inilo, pirimidinilo , pirazinilo, pirid olilo, y similares.
"Heteroaralquilo" significa - (alquileno) -R un anillo heteroarilo que es un radical a íclico monovalente de 5 ó 6 átomos de anillo dos o tres átomos de anillo son hete cionados independientemente de N, 0 o S, los á íclico monovalente saturado de 5 a 8 átomos de a cual uno o dos átomos de anillo son hete cionados independientemente de N, O, S(0)n, o n es un entero de 0 a 2 , los átomos de anillo r o C siempre y cuando al menos un átomo de an geno, por ejemplo, pirrolidinilo, piper idinilo, aziridinilo, y similares. El rocicloamino puede ser sustituido opcionalmente c sustituyentes seleccionados independíenteme xilo, carboxi, fluoro, carboxialquilo o alquilo.
"Heterocicloaminocarbonilo" significa un r -R en donde R es un grupo heterocicloamino ido arriba, por ejemplo, pirrolidinilca idinilcarbonilo y similares.
"Heterocicloaminooxi" significa un radical e r es un grupo heterocicloamino como el definido o o alquilo, entonces la cadena alquilo no sea - R y R son independientemente H o alquilo.
"Amino monosustituido" significa un radical R es alquilo o cicloalquilo sustituido con uno como el definido en la presente, por amino, ciclopropilamino, 2 -carboxiciclobutila ares. Cuando R es alquilo, se conoce tambié nte como monoalquilamino.
Los términos "oxo" y "tioxo" representan lo (como en carbonilo) y =S (como en tiocar ctivamente .
"Halo" o "halógeno" significa un átomo de cionado de F, Cl , Br e I .
"Sulfonilamino" significa un radical -N R es alquilo o carboxialquilo, cada uno ido en la presente. Cuando R es alquilo se ión de elementos o subgrupos individuales s eran .
"Tratar" y "tratamiento" , incluye cualquier ejemplo, aminoración, reducción, modula nación, que se traduzca en la mejora de la a medad, trastorno, etc., e incluye un tra ntivo y reactivo.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa rada mediante medios convencionales, y s idas por aquellos expertos en la técnica. La céuticamente aceptables" incluyen sales bás s inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no l ido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido su fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansu málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido ta cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, arrn. Sci . 66 :1 (1977) .
Se notará que la estructura de algunos estos de la invención incluye átomos de tricos. Debe entenderse en consecuencia ros que se originen de esta asimetría {por s los enantiómeros y diastereómeros) están i ro del alcance de la invención, a menos que se in rario. Estos isómeros pueden ser obtenidos e ncialmente pura mediante técnicas de separación r síntesis controlada estereoquímicamente . Los en incluir ya sea geometría E o Z, cuando sea ade Debe notarse que los compuestos de la i en contener grupos que puedan existir en oméricas, tales como grupos heterocicloamino sus heteroátomos (Y'=0, S, NR) , y similares, los c tran en los siguientes ejemplos: Los profármacos de los compuestos de esta i én son contemplados por esta invención. Un pr n compuesto activo o inactivo que es mo camente a través de acción fisiológica in vivo, lisis, metabolismo y similares, en un compuesto ción después de la administración del profárma nte. El carácter adecuado y las técnicas im elaborar y usar profármacos se conocen bien tos en la técnica. Para una discusión gen rmacos que incluyen ésteres véase Svensson a Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard De ugs, Elsevier (1985) . Ejemplos de un a xilato enmascarado incluyen una variedad de como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , cicl ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, oxibencilo) y alquilcarbonil-oxialquilo (por e, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidro de Mannich, su preparación y uso.
La "EC50 de un agente" incluye esa concentr ente a la cual una actividad dada, incluyendo sfingosina u otro ligando de un receptor de S1P idad funcional de un receptor de S1P (por ejem idad de señalización) , es 50% máxima para ese P. Dicho de otra manera, la EC50 es la concentr e que da 50% de activación, cuando 100% de activ lece como la cantidad de actividad del recepto o se incrementa con la adición de más ligandos/a de activación se establece como la cantidad de a ensayo en ausencia de ligando/agonista añadido.
"Purificado" y términos similares se refi miento de una molécula o compuesto en una forma ncialmente libre de contaminantes asociados nort ar del receptor de SlPl.
"Farmacéuticamente aceptable" incluye e ulares y composiciones que no producen una sa, alérgica o de otra manera prejudicial cu istran a un animal, o un humano, según sea adecu El "portador farmacéuticamente aceptable" y cualquiera de los solventes, medios de dis rimientos, agentes antibacterianos y antif es isotónicos y de retraso de absorción y simila de estos medios y agentes para sustancias farma as se conoce bien en la técnica. Excepto en l e cualquier medio o agente convencional sea inco el ingrediente activo, su uso en la com éutica es contemplado. Los ingredientes ementarlos también pueden ser incorporados siciones . on aquellos en los que: o de este grupo, en un grupo de compuestos X1 es n CH. Dentro de este grupo, otro grupo de compu en el que X1 y X2 son CH y X5 es N. Dentro d y grupos contenidos en el mismo, en un g estos n es 0. Dentro del grupo (I) y grupos co mismo, en un grupo de compuestos m es 0 y o es (a) Dentro de la modalidad (I) anterior nidos en la misma, en un grupo de compuestos o dé 3 , 4, 5, 6 ó 7 miembros saturado, de prefer o de 3 , 4 ó 5 miembros, el anillo siendo sustit ó 2 grupos seleccionados de F, Cl, alquilo lquilo de Ci_4, OH, -Oalquilo de Ci_ y -Ohaloal , 1 ó 2 grupos seleccionados de F, Cl, alquilo lquilo de Ci_4, OH, -Oalquilo de Ci_4, y -Ohaloal Dentro de este grupo, en un grupo de compuest idinilo, tetrahidropiranilo u oxetanilo. Dentro , en un grupo de compuestos, R1 es metilo, xilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi .
(II) En otra modalidad, los compuestos la (I) son aquellos en los que L es un anillo ó 7 miembros saturado, el anillo siendo sustit ó 2 grupos seleccionados de F, Cl, alquilo lquilo de Ci_4/ OH, -Oalquilo de Ci_4 y -Ohaloal Dentro de este grupo, en un grupo de compuest propilo, ciclopentilo o ciclohexilo, de pre propilo. Dentro de este grupo, en un g estos, R1 es metilo, fluoro, hidroxilo, trifluor i o trifluorometoxi . Dentro de este grupo, lo de Cx-4, haloalquilo de Ci-4, OH, -Oalquilo de alquilo de Ci_4 en donde el grupo alquilo es un s listados arriba y es lineal o ramificado y s preferencia, R1 es metilo, fluoro, hi uorometilo, metoxi o trifluorometoxi . Preferib fenilo o fenilo sustituido en la posición 2 con ilo sustituido en la posición 4 con fluoro o hi omo de carbono del anillo fenilo unido a L estan ión 1. Dentro de este grupo, y grupos contenid , en un grupo de compuestos, R3 es F, Cl, IO de Ci-4 en donde alquilo es lineal o ramif ado, de preferencia R3 es fluoro, amino y metilo. (ii) Dentro de las modalidades I, 1(a), I ( upos contenidos en las mismas, en otra modali estos de la fórmula (I) son aquellos en los q alquilo sustituido con un grupo R1 como el def osición 4 con dos átomos de flúor,, o cicl tituido en la posición 3 con dos átomos de f de carbono unido a L estando en la posición 1. ste grupo, y grupos contenidos en el mismo, en ompuestos, R3 es F, Cl, amino o alquilo de Ci_4 io es lineal o ramificado y saturado, de prefer uoro, amino, metilo. (iii) Dentro de las modalidades I, 1(a) , I ( rupos contenidos en las mismas, en otro g iestos, A es heterociclilo de cinco o seis miem rencia, A es tetrahidropiranilo, piper hidrofuranilo, sustituido con un grupo R1 ido en la breve descripción de la invención. D grupo, en un grupo de compuestos R1 se selecció alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci_4, OH, -Oalquil haloalquilo de Ci-4 en donde el grupo alquilo upos contenidos en las mismas, en otro g estos, A es heteroarilo de cinco o seis miem rencia, A es piridinilo, tienilo, pirim ilo, o pirrolilo, sustituido con un grupo R1 ido en la breve descripción de la invención. D grupo, en un grupo de compuestos, R se selecció alquilo de Ci_4/ haloalquilo de Ci_4, OH, -Oalquil haloalquilo de Ci_4 en donde el grupo alquilo s anteriores es lineal o ramificado y s riblemente R1 es metilo, fluoro, trifluor xilo, metoxi o trifluorometoxi . De preferenci inilo, tienilo, pirimidinilo, furanilo o pirrol . Dentro de este grupo y grupos contenidos en e grupo de compuestos, R3 es F, Cl, amino o alqui donde alquilo es lineal o ramificado y satu rencia R3 es fluoro, amino, metilo. uilamino; o cicloalquilalquilo sustituido con u xi, de preferencia Z es 1-aminocicloprop-l- I aminocicloprop- 1- ilo, 4 -carboxiciclobutilmetilo, boxiciclobutilmetilo, (trans) -3 -carboxiciclobuti -dicarboxiciclobutilmetilo . Dentro de este grup de compuestos n es 0 y R3 es fluoro, amino o me 0 2, de preferencia o es 1, y R es fluoro y es posición 2 del anillo de fenilo.
(B) Dentro de las modalidades I, 1(a) (i), I(a)(ii), I(a)(iii), I(a) (iv), 1(b) (i), (iii), 1(b) (iv), II, I(i), I(ii), I(iii), Kiv), ), II (iii) y II (iv) y grupos contenidos en las ro grupo de compuestos, en el grupo ro grupo de compuestos, en el grupo Z es heterocicloamino, heterocicloamino ocicloaminocarbonilo, heterocicloaminooxi , oaralquilo . Dentro de este grupo en un g iestos, el anillo heterocicloamino en los grupos a es pirrolidinilo, piperidinilo, morfoli idinilo, cada anillo sustituido como se defini ión de definición. De preferencia, Z e xiazetidin-l-il) -etilo, R-l- (3 -carboxiaze ilo, S-l- (3-carboxiazetidin-l-il) -etilo, (2 xi-4 -hidroxipirrolidin-4 -ilo, (2 xipirrolidin-4-ilo, (2S, 4R) -2-carboxi-l-metilpir , (2S, 4R) -2-carboxipirrolidin-4-ilo, 4-carboxii xiimidazol-l-metilo . Dentro de este grupo, y nidos en el mismo, en un grupo de compuestos, n fluoro, amino o metilo y o es 1 ó 2, de prefe y R3 es fluoro y está unido a la posición 2 de nilo .
(D) Dentro de las modalidades I, 1(a) (i), I(a) (ii), I(a)(iii), KaMiv), I(b)(i), I (iii), I(b)(iv), II, I(i), I(ii), I(iii), Kiv), ), II (iii) y II (iv), y grupos contenidos en las ro grupo de compuestos, en el grupo Z es carboxialquilamino, hidroxi xialquilo sustituido, hidroxialcoxi , hidro tuido, aminoalquilo , aminoalcoxi, carboxi xi-2 -hidroxietilCONH- , R- l-amino-2 -carboxietilCO no-2-carboxietilCONH- , R-2 -hidroxi-2 -carboxiet idroxi-2 -carboxieti1CONH- , 3 -amino- 3 -carboxiprop no-2 -carboxieti1CONH- , S- 2 -amino- 2 -carboxietiICO oximetilamino) etilo , S-l-hidroxi -2 -carboxieti1 -C no-3-carboxibutilo, 2-HOC (0) C (0) H-etilo , xipropilamino, 2 -carboxietilamino, R-l-aminoet xipropilo, 3R-gliceriloxi , 3S-gliceriloxi , 2-xipropilo , 2 -amino-2 -hidroximeti1-3 -hidroxiprop laminoetilo , 2 -hidroxietilo, hidroximetil xietilNHCO- , S-l-hidroxi-2 , 2 , 2-trifluo uorometilCONH- , 2 -hidroximetil- 3 -hidroxipropil ietilNHCO- , 2 -aminoetilo, ciclopropilNHCO- , 1- -trifluoroetilo, R- 1 -hidroxi -2 , 2 , 2 -trifluoroeti ilaminoetilo, 1-amino-l-metiletilo, xietil (CH3) C0- , 2 -metilsulfonilaminoetilo, 2H, J?-CH2NHCH(CH3) CH2C02H, (35, IR) -CH (CH3) NHCH (CH3) ) -CH (CH3 ) NHCH ( CH3 ) CH2C02H , CH2CH (NH2 ) C02H , (NH2) C02H, i?-CH2CH (NH2) C02H, S- (CH2) 2CH (NH2) C fC^JaC^COOH, -CON(CH3) - (CH2)2COOH, -CONHCH (CH3 ) CH (CHs COOH, -CH2NHCH2COOH, o -CONHCH (CH3) CH2COOH . ste grupo, y grupos contenidos en el mismo, en mpuestos, n es 0 y R3 es fluoro, amino o metilo, 2, de preferencia o es 1 y R3 es fluoro y está sición 2 del anillo de fenilo.
(E) Dentro de las modalidades I, 1(a) (i), I(a) (ii), l(a) (iii), I(a) (iv), 1(b) (i), (iii), 1(b) (iv), II, i(i), I(ii), I(iii), Kiv), i), II (iii) y II (iv), y grupos contenidos en las tro grupo de compuestos, en el grupo R4 se selecciona de H, haloalquilo de Ci_3 , x-g ; de preferencia H o alquilo de Ci_6 l icado; preferiblemente R4 es H o metilo; R5 se selecciona de H, haloalquilo de Ci_3 / i_4 ; de preferencia H o alquilo de Ci_6 l icado; de preferencia R5 es H o metilo; o R4 y R5 tomados juntos forman un anillo carb , 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido por 0, 1 ó cionados de F , Cl , alquilo de Ci_4 / haloalquilo -Oalquilo de Ci_4 y -Ohaloalquilo de Ci_4 ; preferi R5 forman juntos ciclopropilo ; R6 es un par solitario de electrones u O; R7 es H o alquilo de Ci_6 ; de preferenc IO de Ci_6 lineal o ramificado; preferiblemente R o ; R8 se selecciona de H, F , Cl, alquilo rencia R9 es H; y cada R es independientemente en ca cionado de H, F, Cl, alquilo de C1-4, haloalquilo -Oalquilo de Ci_4 y -Ohaloalquilo de Ci-4; de prefe uilo de Ci_6 lineal o ramificado; preferiblemente ilo .
Dentro de este grupo de compuestos, en un estos : q es 0, 1 ó 2; R4 se selecciona de H, haloalquilo de Ci-3, i-e; de preferencia alquilo de Ci_6 lineal o ram riblemente R4 es H o metilo; R5 se selecciona de H, haloalquilo de Ci-3, 1-4; de preferencia alquilo de Ci-6 lineal o ramifi rencia R5 es H o metilo; o R6 es un par solitario de electrones u 0; cada R10 es independientemente en cad cionado de H, F, Cl, alquilo de Ci_4, haloalquilo -Oalquilo de Ci_4 y -Ohaloalquilo de Ci-4; de pre lo de Ci_6 lineal o ramificado; preferiblemente R o.
Dentro de este grupo de compuestos, en ot mpuestos : q es 0, 1 ó 2; R4 y R5 forman juntos un anillo carbocíclic , 6 ó 7 miembros sustituido por 0, 1 ó 2 cionados de F, Cl, alquilo de Ci-4, haloalquilo -Oalquilo de Ci_4, y -Ohaloalquilo de Ci_4; de pre R5 forman juntos ciclopropilo ; R6 es un par solitario de electrones u 0; R7 es H o alquilo de Ci_6; de preferencia al cada R10 es independientemente en ca cionado de H, F, Cl, alquilo de Ci_4, haloalquilo -Oalquilo de Ci-4 y -Ohaloalquilo de Ci-4; de pre io de Ci-6 lineal o ramificado; preferiblemente R1 o .
Dentro de este grupo de compuestos, y ot e compuestos : q es 0 , 1 ó 2 ; R4 se selecciona de H, haloalquilo de ± .3 , 1-6; de preferencia alquilo de Ci_6 lineal o ram riblemente R4 es H o metilo,* R5 se selecciona de H, haloalquilo de Ci_3, C1-4; preferiblemente de alquilo de Ci_6 l ficado; de preferencia R5 es H o metilo; R es un par solitario de electrones u 0; R7 y R8 juntos se seleccionan de - (CR10 quilo de Ci-6 lineal o ramificado; preferiblement etilo.
Dentro de este grupo, y grupos contenido , en un grupo de compuestos, n es 0 y R3 es o metilo y o es l ó 2 y Z es 3 -carboxiaze ilo, 3-carboxi-3-hidroxiazetidin-l-ilmetilo, 3-oroazetidin- 1- ilmetilo, 3 -carboxipirrolidin- 1- i arboxipirrolidin- 1- ilmetilo, S-3 -carboxipirro ilo, IR, 3S-3 -carboxi-N-oxoazetidin-l-ilmetilo, xi-N-oxoazetidin-1-ilmetilo, R-l- (3 -carboxiaze tilo, S-l- (3-carboxiazetidin-l-il) -etilo, xietilamino) - 1-metiletilo, (2S,4R) -2-ca xipirrolidin-4-ilo, R- 2 -carboxiazetidin- 1- i lmeti xiazetidin- 1-ilmetilo, R-2 -carboxipirrolidin- 1- -carboxipirrolidin- 1-ilmetilo . Dentro de este s contenidos en el mismo, en un grupo de compue Z es cuando R3 está en el átomo de carbon o de fenilo que está adyacente al carbono que po Z se combinan para formar -CH=CH-NR1:L- , - (CH2) 2 ^CHs-, - (CH2)2NR1:LCH2-, -N=CR11-NH-/ o -N=CH-N R11 se selecciona de hidrógeno, hidroxi alquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo susti xialquilo sustituido; o aminocarbonilo . Dentro , en un grupo de compuestos, R3 es fluoro, amino s 1 ó 2. Dentro de este grupo, y grupos conte smo, en un grupo de compuestos, (R3)0 y R es fluoro, amino o metilo y o es 1 rencia o es 1 y R3 es fluoro y está unido en la anillo de fenilo.
(G) Dentro de las modalidades I, 1(a) (i), I(a) (ii), I(a)(iii), I(a)(iv), 1(b) (i), I (iii), 1(b) (iv), II, I(i), I(ii), I(iii), I(iv), ), II(iii) y II (iv), y grupos contenidos en las ro grupo de compuestos, en el grupo es 2-fluoro-4- (3-carboxiazetidin-l-ilmetil oro-4- (3-carboxi-3-hidroxiazetidin-l-ilmetil) fen o-4- (3-carboxi-3-fluoroazetidin-l-ilmetil) fenilo; o-4- (3-carboxipirrolidin-l-ilmetil) fenilo; 2-f -carboxipirrolidin-l-ilmetil) fenilo; 2-f xietilCONH- ) fenilo; 2-fluo oximetilaminoetil) fenilo; 2-fluoro-4- [ (2 xipirrolidin-4 - il ] fenilo; 2-fluoro-4- (S-l-hi xietilCONH-) fenilo; 2-fluoro-4- [ (2S, 4R) -2 -ca pirrolidin-4-il] fenilo; 2-fluoro-4- (S-3-xibutil) fenilo 2-fluoro-4- (4£-3-xibutil) fenilo 2-fluoro-4- (3-amino-3-CH2OP (0) xibutil) fenilo 2-fluoro-4- (S-2-ca xietilCONH- fenilo, 2-fluoro-4- (s-l-xietilCONH- fenilo, 2-fluoro-4- ( -l-xietilCONH- fenilo, 2-fluoro-4- (R-2-hi xietilCONH- fenilo, 2-fluoro-4- (R-l-hi xietilCONH- fenilo, 2-fluoro-4 - [ (2S, 4R) -2 -ca xipirrolidin-4 -il] fenilo, 2-fluoro-4- [ (2 xipirrolidin-4-il] fenilo; 1- ( 2 -carboxietil -hidroisoquinolin- 6 - ilo ; 2-fluoro-4- (4 -carboxiimi il) fenilo; 2-fluoro-4- (S-2 -carboxiaze il) fenilo; 2-fluoro-4- (R-l-aminoetil) fenilo; 2-f rboxipropil) fenilo; 1- (2-carboxietil) indol-5-il il-4- ( 3R-gliceriloxi ) fenilo; 2-fluoro xipirrolidin- 1- ilmetil) -fenilo; 2-fluo ilaminoetil ) -fenilo; 2-fluoro-4- ( 3 - fluoroaze il) fenilo; 2-fluoro-4- (S-2-carboxipirro til) fenilo; 3 -carboxipripilindol-5-ilo; 3,5-di liceriloxi ) fenilo; 2-fluoro-4- ( 1 -met ilaminocicl enilo; 3 , 5-dimetil-4- (azetidin-1- ilmetil) fenilo; -amino-3 -hidroxipropil) fenilo; 2-fluoro-4- ( 2-oximetil -3 -hidroxipropil ) fenilo; 2-fluo ilaminoetil ) fenilo; indol-5-ilb; 3 , 5-dimeti idin-l-ilpropil) aminometil] -fenilo; 4- (hidroxim lfenilo; 2-fluoro-4- ( 2 -hiroxietil ) fenilo; 3,5-di roximetil) fenilo; 2-fluoro-4- (2 -hidroxietilNHCO- ) xiaz 2-fluoro-4- (S-l- -tri ro-4- ( trifluoromet ilo; il-3-hidroxipropil oro-4- (2-metoxietilNHCO- ) fenilo; 4 -hidroxi fenilo; 2-fluoro-4- (3 , 3 -difluoroaze il) fenilo; 2 - fluoro-4 - ( -aminoetil) fenilo ; 2-f rboxipirazol-l-ilmetil ) fenilo ; 4 -hiroximetil , 4 -tetrahidroisoquinolin-6-ilo; 2-fluo xiciclobutilmetil) -fenilo; 2-fluoro-4- (ciclopro lo; 2-fluoro-4- ( 2 -carboxietilS02NH) -fenilo; 2-f rboxipirazol-l-il-metil ) fenilo; 2-fluoro-4- xiciclobutilmetil] fenilo; 2-fluoro-4- {R-l-hidrox uoroetil) fenilo; l-carboximetilindol-5-ilo; 2-f idroxietilN (CH3) C0- ) -fenilo; 2-fluoro-4- ( xiciclobutilmetil] fenilo; 2-fluo sulfoniíaminoetil) -fenilo; 2 -fluoro ofenilo; 2-fluoro-4- (3-amino-3-hidroxi xibutil) fenilo; 2 -fluoro-4 - [ (2 ximetilpirrolidin-4 -il] -fenilo; 4- ( 3 -carboxiaze til) fenilo; 2-fluoro-4- (S-CH2NHCH (CH3) C02H) -feni o-4- (J?-CH2NHCH(CH3)C02H) -fenilo; 2-fluor xiciclopropil ) -aminometil] -fenilo; 2-flu C(CH3)2C02H) ) -fenilo; 2- ( 2 -carboxietil ) -3,4-di isoquinolin-6-ilo; 2- (carboximetil ) -3 , 4-dihidro inolin-6-ilo; 2-fluoro-4- (carboximetiloximetil) oro-4- ( 1-hidroxietil ) fenilo; 2-fluo C(CH3)2CH2C02H) - fenilo; 2-fluoro-4 - {-CH2NHC(CH o; 2-fluoro-4- ( -CH2NHCH (CH3 ) CH2C02H) - fenilo, 2-f H3)NHCH(CH3)CH2C02H) - fenilo ; 2-fluo CH{CH3)CH2C02H) - fenilo ; 2-fluoro-4- (J2-CH2NHCH (CH3) o; 2-fluoro-4- [ (3S, IR) -CH (CH3) NHCH (CH3) CH2C02H] oro-4- [ (3R.1S) -CH (CH3) NHCH (CH3 ) CH2C02H] -fenilo; 2 2- (2-carboxietil) - 1 , 3 -dihidro-2 - (1H) -isoindol-5- oximetil) -1, 3-dihidro-2- (1H) -isoindol-5-ilo; xietil) -bencimidazol-6-ilo; 1- (2-carbo midazol-5-ilo; o 2-fluoro-4- ( -CONHCH (CH3) -C o. De preferencia, 2 -fluoro-4- (3 -carboxiaze il) fenilo; 4- (3-carboxiazetidin-l-ilmetil) feni -4- (3-carboxiazetidin-l-ilmetil) fenilo, 2-met xiazetidin~l-ilmetil) fenilo, 2-ami xiazetidin- 1- ilmetil) fenilo, 2-fluoro-4- xiazetidin-l-il) -etil) fenilo, 2-fluoro-4- xiazetidin-l-il) -etil) fenilo, 2-fluoro xipirrolidin-l-ilmetil) fenilo, 2-fluoro xipirrolidin-l- ilmetil) fenilo, 2-fluo xietilNHCH2-) fenilo, 2-fluoro-4- [ (2S,4R) -2-ca lpirrolidin-4-il] fenilo, 2-fluoro-4- [ (2 xipirrolidin-4-il] fenilo, 2-fluoro-4- (S-3- (IV) Dentro de compuestos de la fórmula (la) En una modalidad, en conjunto con cualquier dades anteriores o abajo, En otra modalidad, en conjunto con cualqu odalidades anteriores o abajo, En otra modalidad, en conjunto con cualq odalidades anteriores o abajo, iembros saturado sustituido por 0, 1 ó 2 cionados de F, Cl, alquilo de Ci_4/ haloalquilo alquilo de Ci_4 y Ohaloalquilo de Ci-4.
En otra modalidad, en conjunto con cualq odalidades anteriores o abajo, L es un anillo d mbros saturado y no sustituido.
En otra modalidad, en conjunto con cualq odalidades anteriores o abajo, L es un anillo d mbros saturado sustituido por 1 ó 2 grupos selec Cl , alquilo de Ci_4/ haloalquilo de Ci_4/ OH, Oal Ohaloalquilo de Ci-4.
En otra modalidad, en conjunto con cualq modalidades anteriores o abajo, L es cicl ituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de F, Cl, Ci-4, haloalquilo de Ci_4, OH, Oalquilo de alquilo de Ci_4.
En otra modalidad, en conjunto con cualqu odalidades anteriores o abajo, o es 1 ó 2.
En otra modalidad, en conjunto con cualq odalidades anteriores o abajo, R7 y R8, cuando s, forman un grupo que se selecciona de - (CR10 R10)0-, -O(CR10R10)- y - (CR10R10) (CR10R10 ) - .
En otra modalidad, en conjunto con cualq modalidades anteriores o abajo, R7 y R8, cuando s forman un grupo que se selecciona de - (CR10R R10) (CR10R10)-.
En otra modalidad, en conjunto con cualq modalidades anteriores o abajo, R7 y R8, cuando s, forman un grupo que es -{CR10R10)-.
En otra modalidad, en conjunto con cualq modalidades anteriores o abajo, R7 y R8 , cuando s, forman un grupo que es -CH2; q es 1; R9 es H; s un par solitario de electrones.
En otra modalidad, en conjunto con cualquiera idades arriba o abajo, R es F; y m es 1.
En otra modalidad, en conjunto con cualquiera idades arriba o abajo, R2 es F; y n es 1.
En otra modalidad, en conjunto con cualquier idades arriba o abajo, R es F; y o es 1.
En otra modalidad, en conjunto con cualquier idades arriba o abajo, R4 se selecciona de haloalquilo lo de Ci-4; y R5 es H.
En otra modalidad, en conjunto con cualquier idades arriba o abajo, R4 y R5 forman juntos un anillo ca 4, 5, 6 ó 7 miembros sustituido por 0, 1 ó 2 grupos sel Cl, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4, OH, Oalquilo alquilo de Ci_4.
En otra modalidad, en conjunto con cualquier [d]tiazol-2-il)fenil) zolo[4>5-blpiridin-2-il) zolo[4,5-c]piridin-2-il) il)benzo[d]tiazol-2-il) Esquemas de reacción generales Los compuestos de esta invención pueden nte los métodos ilustrados en los esquemas de ados abajo.
Los materiales de partida y reactivos usa rar después compuestos están ya sea disponi edores comerciales tales como Aldrich Chemic aukee, Wis.)# Bachem (Torrance, California), Louis, Mo) o se preparan mediante métodos conoc xpertos en la técnica siguiendo procedimientos m eferencias tales como Fieser and Fieser's Reag ic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley an ) ; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, volúmen ementos (Elsevier Science Publishers, 1989) ; ions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and dos y purificados si se desea usando ncionales, incluyendo pero no limitadas a fil ilación, cristalización, cromatografía y si materiales pueden caracterizarse usando ncionales, incluyendo constantes físicas trales .
A menos que se especifique lo contrario, las itas en la presente tienen lugar a presión atmosférica a de temperaturas de alrededor de -78°C a aproximadamen referiblemente de alrededor de 0°C a aproximadamente 12 r ib 1 emente a alrededor de la temperatura ambiente, por imadamente 20 °C.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde A, L, X son como se definió en la breve descripción de la inve grupo de la fórmula (b) pueden prepararse como se de ser ente esquema de reacción 1.
La reacción de un compuesto de la fórmu R4 es hidrógeno o según se define en l ipción, con un compuesto amino de la fórmula 2 S alquilo bajo condiciones de reacción de ai tiva proporciona un compuesto de la fórmula ión se lleva a cabo típicamente en presenci e reductor adecuado (por ejemplo, cianoborohid , triacetoxiborohidruro de sodio, y similares orgánico (por ejemplo, ácido acético glacial uoroacético y similares) a temperatura ambient ntes adecuados para la reacción son hidro enados (por ejemplo, 1 , 2 -dicloroetano, cloro ares) o MeOH o mezclas de los mismos.
La hidrólisis del grupo éster en 3 bajo con acción de hidrólisis básicas, seguida por el tra ácido proporciona entonces un compuesto de la La reacción se lleva a cabo en presencia no nucleofílica tal como trietilamina, piridin ilares .
Los compuestos de la fórmula (I) en donde A 1, R2, R3 son como se definió en la breve descrip minocarbonilo (-CONRR', en donde R y R' son ió en la sección de definiciones) pueden prepara scribe en el siguiente esquema de reacción 2. rarse al hacer reaccionar un compuesto de la f na amina de la fórmula 5. La reacción se llev resencia de reactivos de acoplamiento conocidos to en la técnica de síntesis orgánica tal HOBT, hexafluorofosfato de 0- { 7 -azabenzotriazo 'N' -tetrametiluronio (HATU) y hexafluorofosf dipirrolidinocarbenio (PyCIU) (véase por ejempl ; Kim, Y-A. Tetrahedron 2005, 60(11), 2447- ncía de una amina tal como diisopropiletilamina nte orgánico adecuado tal como dimetilformamida .
Como alternativa, el ácido 4 ertirse en un haluro de ácido y luego cionar con una amina de la fórmula 5 ción se lleva a cabo en presencia de una at eofílica tal como t riet i 1 amina , piri lares. El cloruro de ácido puede prepar Esquema de reacción 3 La reacción de un compuesto de la fórmu tanto X3 como X4 son N o uno de X3 y X4 es N y o S con un cloruro de ácido de la fórmula 7 , pro mpuesto de la fórmula (I) . La reacción se llev amente en presencia de un ácido (por ejemplo forsulfónico, ácido toluensulfónico, y similar ratura elevada. Los solventes adecuados ión son solventes orgánicos no polares (por es un grupo de la fórmula (b) , pueden prepararse ibe en el esquema de reacción 4 a continuación.
Esquema de reacción 4 13 La reacción de un compuesto de la fórmula 9 e X3 y X4 son O o S con un reactivo Grignard de tivo de fenil litio de la fórmula 11 proporc esto de la fórmula 12 ó 13, respectivament ratura elevada para dar compuestos de la fórm solventes adecuados para la reacción son s icos polares (por ejemplo, dimetilformamida, s metilo y similares) .
Los compuestos de la fórmula (I) en donde X3 y A, L, X1, X2, X5, R1, R2, R3 son como se defin descripción y Z es un grupo de la fórmula n preparar como se describió en el siguiente es ión 5.
Esquema de reacción 5 da . Los solventes adecuados para la reacc ntes orgánicos (por ejemplo, tetrahidr ilformamida y similares) .
Los compuestos de la fórmula (I) en don propilo y A, X1-X5/ R1, R2, R3 son como se defin descripción y Z es un grupo de la fórmula (b) rarse como se describe en el siguiente esq ión 6.
Esquema de reacción 6 ares) . Cuando M = B(OH)2, la reacción típ én requiere una base (por ejemplo, carbonato d to de sodio, y similares) , y agua como un co-s ompuesto 19 se hace reaccionar después con reac propanación adecuados (por ejemplo, yod tilsulfoxonio y ter-butóxido de potasio, dieti ometano, amalgama de zinc y diyodometano) para esto de la fórmula (I) . Los solventes adecuados ión son solventes orgánicos (por ejemplo, hidrofurano, dioxano, tolueno, sulfóxido de di ares) .
Los compuestos de la fórmula (I) en donde A 1, R2, R3 son como se definió en la breve descrip aminoalquilo (-NRR' en donde R y R' son como se a sección de definición) , pueden prepararse ibe en el siguiente esquema de reacción 7. ío, Pd2(dba)3, acetato de paladio (II), y simila do adecuado (por ejemplo, Xantphos, y similar ncía de una base tal como ter-butóxido de sodio nte orgánico adecuado tal como tolueno.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde A , R2, R3 son como se definió en la breve descrip acilamino (-NHCOR en donde R es como es como se a sección de definición) pueden prepararse ibe en el siguiente esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 Los compuestos de la fórmula (I) en don mino pueden prepararse al hacer reaccionar un c dimetilformamida . Como alternativa, el ácido rtirse en un haluro de ácido y luego hacerse re na amina de la fórmula 22. La reacción se llev presencia de una amina no nucleofílica t ilamina, piridina, y similares. El cloruro prepararse in situ a partir del ácido 23 usand ro de oxalilo o cloruro de tionilo.
Los compuestos de la fórmula ((I)) en don , R1, R2, R3 son como se definió en la breve descr un carboxialquilo o carboxialquilo sustituido, s rar como se describe en el siguiente esquema de Esquema de reacción 9 ilformamida . El compuesto 27 es después sapo una base tal como hidróxido de sodio en una m ntes tales como tetrahidrofurano/agua para esto de la fórmula (I) .
Utilidad Los compuestos de la invención son agoni onistas) de alta afinidad en varios receptores articular los compuestos de esta invención son a 1P!, y por consiguiente son útiles en el tratam variedad de afecciones clínicas mediadas por el 1P, en particular S1P1. Estas afecciones zo de transplantes (transplante de órganos sóli las de las isletas) ; rechazo de transplan os); cáncer; enfermedades autoinmunes/inflam itis reumatoide; lupus; diabetes insulinodep I) ; diabetes no insulinodependiente (ti s para tratar o prevenir patologías media nes de linfocitos, incluyendo rechazo agudo o er tos de tejido tales como transplantes de órg medades autoinmunes . Las enfermedades autoinm n tratarse con los compuestos de la invención i eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, en Behget, glomerulonefritis , artritis reui medades inflamatorias del intestino tale medad de Crohn y colitis ulcerosa, diabetes is, psoriasis, miastenia grave, tiroiditis de Ha ía hemolítica autoinmune, púrpura tromboci inmune, hepatitis y granuloma de Wegner. Los co a invención son útiles también para tratar tr matorios, incluyendo asma atópica, lesión gl matoria y lesión de isquemia-reperfusión.
Los lisofosfolípidos, S1P y ácido lisofos s órganos. En consecuencia, los compuestos ción pueden usarse para prevenir/tratar enfe iadas con fibrosis de órganos, tales como nar, neumonía intersticial, hepatitis crónica, ica, insuficiencia renal crónica o esclerosis gl . Además, los compuestos S1P de la invenció ir la salida de linfocitos de tejidos l darios . Así, los presentes compuestos puede reducir infiltración de linfocitos de splantados, por ejemplo, haloinjertos o ables como por ejemplo, isletas pancreáticas tes tipo I, cubierta de mielina (esclerosis mú splantes de riñon, corazón y pulmón u otros tej an ser sometidos a una inmuno- respuesta no deseab manera reducir el daño a estos tejidos a pa ema inmunitario. tado de isquemia tal como la lesión tipo i fusión.
En particular, los compuestos pueden admin acientes como parte del tratamiento asocia plante de órganos, incluyendo transplantes de p as pancreáticas, riñon, corazón y pulmón.
Pruebas La actividad agonista de SlPl de los compu resente invención se puede probar usando los en e in vivo descritos en los siguientes gicos 1 y 2.
Administración y composición farmacéutica Los compuestos de la invención pueden admin cientes que requieran de este tratamiento en d rcionen eficacia farmacéutica óptima. Un n icación adecuado generalmente será de alrededor miento o prevención de un trastorno del sistema al, un nivel de dosificación adecuado es aproxim a 10 mg/kg al día, de preferencia alrededor de /kg al día, y especialmente alrededor de 0.01 a a. Los compuestos pueden administrarse en un ré veces al día, de preferencia una o dos veces al Se apreciará que la dosis requerida para u uier aplicación variará de paciente en paciente, el compuesto o composición particular selecciona ién con la ruta de administración, la naturalez ión que se esté tratando, la edad y condic nte, medicamentos concurrentes o dietas especi siendo seguidas por el paciente, y otros fact ilos expertos en la técnica reconocerán, ficación adecuada finalmente estando a discrec o que atienda. cológicamente activo pueden administrarse a un táneamente , sécuencialmente o en combinació iará que cuando se usa una combinación de la in compuesto de la invención y el otro cológicamente activo pueden estar en el mismo céuticamente aceptable y por lo tanto admin táneamente . Pueden estar en portadores farma ados tales como las formas de dosis oral conven se toman simultáneamente. El término "combina re además al caso en donde los compuestos son p formas de dosificación separadas y se adm ncialmente .
"Terapia de combinación" (o "co-terapia" ) dministración de un modulador del receptor S1 ción y al menos un segundo agente como part en de tratamiento específico diseñado para prop aímente no está, diseñada para abarcar la admini os o más de estos agentes terapéuticos como p enes de monoterapia separados que accidental rariamente se traduzcan en las combinaciones nte invención.
La "terapia de combinación" está diseña ar la administración de estos agentes terapéu manera secuencial, es decir, en donde cada éutico se administre en un momento diferente, dministración de estos agentes terapéuticos, o de los agentes terapéuticos, de una ncialmente simultánea. La admini ncialmente simultánea puede lograrse, por eje istrar al sujeto una sola cápsula que tenga una de cada agente terapéutico o en varias iduales para cada uno de los agentes terapéuti agentes terapéuticos de la combinación istrarse oralmente. Como alternativa, por los agentes terapéuticos pueden administrarse o odos los agentes terapéuticos pueden admin nte inyección intravenosa. La secuencia en la es terapéuticos son administrados no es estre ica .
La "terapia de combinación" también puede dministración de los agentes terapéuticos c itos arriba en combinación adicional con dientes biológicamente activos y terapias que no co (por ejemplo, tratamiento de cirugía o rad o la terapia en combinación comprende ad miento que no es de fármaco, el tratamiento que co puede llevarse a cabo en cualquier momento re y cuando un efecto benéfico a partir de la c ilizadores , portadores y/o formulacion sulación como los descritos en la presente.
Las composiciones y terapias de combinació ción generalmente se pueden formular para admini teral, por ejemplo, formularse para inyección r rutas intravenosa, intramuscular, sub lesional o incluso intraperitoneal . La prepar composición acuosa que contiene una composició ción o un componente o ingrediente activo se aquellos expertos en la técnica en vista de la ipción. Típicamente, estas composiciones rarse como inyectables, ya sea como soluc nsiones líquidas, formas sólidas adecuadas par reparar soluciones o suspensiones después de la líquido antes de inyección también pueden prepa eparación también se puede emulsionar. rvarse contra la acción contaminante de microorg como bacterias y hongos.
Las soluciones inyectables estériles se pre porar los compuestos activos en la cantidad requ olvente adecuado con varios de los demás ingr rados arriba, según se requiera, seguid ilización filtrada. Generalmente, se rsiones al incorporar los diferentes ingr os esterilizados en un vehículo estéril que con de dispersión básico y los otros ingr ridos a partir de ellos enumerados arriba. En polvos estériles para la preparación de so tables estériles, los métodos de preparación ieren son las técnicas de secado al vacío y liofi producen un polvo del ingrediente activo más c diente deseado adicional a partir de una sales farmacológicamente aceptables pueden prepa mezclados adecuadamente con un agente tensioact hidroxipropilcelulosa . También se pueden rsiones en glicerol, polietilenglicoles líq as de los mismos y en aceites. Bajo con arias de almacenamiento y uso, estas prepa ienen un conservador para impedir el crecimi organismos .
Las composiciones terapéuticas o farmacoló resente invención generalmente comprenderán una iva de los componentes de la terapia de comb ltos o dispersos en un medio farmacéut able. Los medios o portadores farmacéut ables incluyen todos y cualquiera de los so s de dispersión, recubrimientos, gentes antibac timicóticos , agentes isotónicos y de retraso de a tasio, boratos de sodio y potasio, carbonato de io, acetato de sodio, bifosfato de sodio y simil dades suficientes para mantener el pH a imadamente pH 6 y pH 8, y de preferencia edor de pH 7 y pH 7.5. Los agentes de t ados son dextrano 40, dextrano 70, dextrosa, gl ro de potasio, propilenglicol , cloruro de s ares, de tal manera que el equivalente de cí de la solución oftálmica esté en la escala de 0 0.2%. Los antioxidantes y estabilizadores a yen bisulfito de sodio, metabisulfito de lfato de sodio, tiourea y similares. Los tantes y aclaradores adecuados incluyen polisor orbato 20, poloxámero 282 y tiloxapol. Los ag mento de viscosidad adecuados incluyen dextr ano 70, gelatina, glicerina, hidroxietilc ejemplo, para administración parenteral, una a adecuadamente regulada en pH y, si es ne nica, sería preparada y usada para admini venosa, intramuscular, subcutánea o peritoneal . Una dosis podría ser disuelta en ión isotónica de NaCl y ya sea añadida a 1,00 o de hipodermólisis o inyectada en el sitio de esto (véase por ejemplo, Remington' s Pharma ees 15a edición, páginas 1035-1038 y 1570-1580) .
El portador también puede ser un solvente ispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietil ido, y similares) , mezclas adecuadas de los es vegetales. La fluidez adecuada puede mantene lo, mediante el uso de un recubrimiento, t tina, por el mantenimiento del tamaño de p bsorción, por ejemplo, monostearato de alu ina.
Después de la formulación, se admin éuticos de una manera compatible con la formul icación, y en tal cantidad como qu cologicamente efectiva. Las formulació istran fácilmente en una variedad de for icación, tales como el tipo de soluciones iny itas arriba, pero cápsulas de liberación de f ares también pueden ser empleadas.
En este contexto, la cantidad de ingredient lumen de composición que se administrarán depe l hospedero que será tratado. Las cantidades ompuesto activo requeridas para administración juicio del practicante y son peculiares pa idúo .
Las formulaciones orales incluyen exc lmente empleados tales como, por ejemplo, céuticos de manitol, lactosa, almidón, estea sio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de imilares. Estas composiciones tienen la f iones, suspensiones, tabletas, pildoras, c laciones de liberación prolongada o polvos.
En ciertas modalidades definidas, las compo acéuticas orales comprenderán un diluyente i ador comestible asimilable, o pueden estar encer las de gelatina de cubierta dura o suave, o pu rimidas en tabletas, o pueden ser inco ctamente con el alimento de la dieta, istración terapéutica oral, los compuestos en incorporarse con excipientes y usarse en etas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, c Las tabletas, trociscos, pildoras, cáp ares también puede contener lo siguien íñante, tal como goma tragacanto, acacia, alm o gelatina; excipientes, tales como fosfato di ente desintegrante, tal como almidón de maíz, al , ácido algínico y similares; un lubricante, t rato de magnesio y un agente edulcorante, t sa, lactosa o sacarina pueden ser añadidos o u izante, tal como menta, esencia de gault izante cereza. Cuando la forma de dosis única la, puede contener, además de materiales d ior, un portador líquido. Varios otros ma n estar presentes como recubrimientos o para m tra manera la forma física de la unidad de dos lo, tabletas, pildoras o cápsulas pueden ser rec goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elíx ejemplo, agua, para formar una composición lación sólida que contenga una mezcla homogéne esto de la invención, o una sal farmacéut able no tóxica del mismo. Cuando se hace refe composiciones de pre- formulación como homogén ta decir que el ingrediente activo es rmemente a lo largo de la composición de tal f omposición se subdivida fácilmente en formas igualmente efectivas tales como tabletas, píl las. Esta composición de pre-formulación so subdividida en formas de dosis unitarias d ito arriba que contienen de 0.005 a 500, de pre a alrededor de 500 mg del ingrediente activ ción. Las tabletas o pildoras de la com osa pueden ser recubiertas o de otra manera m proporcionar una forma de dosis que brinde la ve éricos y mezclas de ácidos poliméricos con ma como goma laca, alcohol cetílico y acetato de c Las formas líquidas en las cuales las compo la invención pueden incorporarse para admini ente incluyen solución acuosa, de preferencia izados adecuadamente, suspensiones acuosas o ac ulsiones con aceites aceptables tales como ac lia de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de e de cacahuate, o con un agente solubili sionante adecuado para uso intravenoso, así como ehículos farmacéuticos similares. Los age rsión o suspensión adecuados para suspensiones yen gomas sintéticas y naturales tales como tra ia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de lcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones para inhalación o ins ases inertes. Las soluciones nebulizadas pue radas directamente del dispositivo nebulizado sitivo nebulizador puede ser fijado a una ma l, tienda o máquina de respiración de presión mitente. Las composiciones en solución, suspe pueden ser administradas, de preferencia oral mente, desde dispositivos que suministren la for a manera adecuada.
Las formulaciones adicionales adecuadas pa de administración incluyen supositorios . itorios, los aglutinantes y portadores tradi n incluir, por ejemplo, polialquilenglic icéridos; estos supositorios pueden formarse a p as que contengan el ingrediente activo en la e a 10%, de preferencia l%-2%.
Ej emplos los compuestos mostraron espectros de RMN cons sus estructuras asignadas. Los puntos de fu minaron en un aparato Buchi y no están corregid espectrales de masas fueron determinados ionización por electroaspersión . To íos se purificaron a >90% de pureza según se d romatografía de líquidos de alto rendimiento (HP Se usan las siguientes abreviaturas: Conc . concentrado DAST - trifluoruro de dietilamino az DMSO - sulfóxido de dimetilo DMF - N, N-dimetilformamida THF - tetrahidrofurano Et20 - éter dietílico EtOAc, acetato de etilo MeOH - alcohol metílico dimetilbencenamina sat . - saturado h - horas min - minutos Las características y otros detalles ción se describirán ahora más particularment derá que las modalidades particulares descrita nte se muestran a manera de ilustración y aciones de la invención. Las caracte ipales de esta invención pueden emplearse en lidades sin alejarse del alcance de la invención partes y porcentajes son en peso a menos cifique lo contrario.
Referencia A Síntesis de 2- (4- (1/ 3 -dioxan-2-il) -2-fluorofenil) clorotiazolo [5,4 -b] iridina . La mezcla de reacción se enfrió y se ext bonato de sodio acuoso saturado (500 mL) . Los o ecaron sobre sulfato de magnesio y se concent para dar 2- (4-bromo-3-fluorofenil) -1, 3-dioxano o blanco. MS (ESI) m/z: calculado: 260. vado: 260.9 (M++l) .
Etapa 2 Una suspensión de carbonato de sodio (15.2 s), 2 , 6-dicloropiridin-3 -amina (9.00 g, 55.2 m sgeno (5.50 mL, 71.8 mmoles) en 100 mL de DCM an agitar en un recipiente sellado durante 2 dí a de reacción se filtró a través de una frita de gando con DCM. El filtrado se concentró al va 2 , 6-dicloro-3 -isotiocianatopiridina como un sóli zno .
Etapa 3 so saturado. La mezcla de reacción se dividi acuoso saturado y Et20. La capa orgánica se iera, se secó sobre sulfato de sodio, se filt ntró para dar un sólido anaranjado. El sólido carbonato de sodio (4.66 g, 44.0 mmo imadamente 15 mL de D F, y se agitó bajo nit La reacción se calentó durante la noche, a era una masa sólida. La reacción se diluyó c gitó rápidamente durante varias horas, y se agando con agua y MeOH. El sólido resultante se o para dar 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan-2 - il) -2 - fluorof otiazolo [5 , 4 -b] piridina . MS (ESI) m/z: calculado rvado: 350.9 (M++l) .
Referencia B ntesis de 3 - fluoro-4 - (5- (1- fenilciclopropiltiazol b] piridin-2 - ilbenzaldehído lentó a 80°C durante la noche. La reacción se luyó con DCM, agua y la capa acuosa se extrajo capas orgánicas combinadas se secaron sobre sul , se filtraron y se concentraron al vacío para ólido café. El sólido se suspendió en 100 mL d tó a 75 °C y se filtró, enjuagando con un pequeño A caliente. El filtrado se dejó reposar dur , dando como resultado cristales, y se puso lador durante la noche. Los cristales result ieron por filtración, enjuagando con un pequeño A frío para dar 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan-2 - il ) -2 - fluorof nilvinil ) -tiazolo [5 , 4 -b] piridina como cristal . MS (ESI) m/z: calculado: 418.1; observado ) .
Etapa 2 A una solución de ter-butóxido de potasio os, punto en el cual el THF fue removido al vací resultado un precipitado. Se añadieron lentame elo con agitación (aproximadamente 400 mL total o se aisló por filtración enjuagando con agua lido se secó al vacío para dar 2- (4- (1, 3-dioxan- ofenil) -5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piri un sólido anaranjado claro. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 433.1 (M++l) .
Etapa 3 A una suspensión de 2 - ( 4 - ( 1 , 3 -dioxan- 2 rofenil) -5- ( 1-fenilciclopropil ) - 1 iazolo [ 5 , 4 -ridina (22.3 g, 51.6 mmoles) en 200 mL de TH ieron 200 mL de HC1 5N. La mezcla de reac tibia, se equipó con un condensador de iado con agua y se calentó a 65°C en un te bajo argón. Después de 3 horas, la reacc Referencia C esis de 1- (3 - fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropiltiazo b] piridin-2 -ilfeniletanona Etapa 1 Cloruro de metilmagnesio (1.8 mL, 5.3 mm ó por goteo a una solución de 3 -fluoro- ciclopropil) tiazolo [4 , 5-b] piridin-2-il) benzaldeh g, 2.7 mmoles) en THF (15.00 mL) a 0°C. La m ión se dejó agitar 20 minutos a 0°C, tiempo en eacción se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso s ólido se recogió por filtración y se purificó r tografía en gel de sílice para dar la mezcla rac -fluoro-4- (5- { l-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] i ado y la reacción se agitó durante 5 minutos, ica se secó y se concentró al vacío, y se nte cromatografía en gel de sílice: columna ISC 0-40% (3% de Et3N en EtOAc) /hexanos para dar 1- (3 (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2- nil) tanona . MS (ESI) m/z : calculado: 388.1; ob (M++l) .
Referencia D Síntesis de ácido 3- fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropiltiazolo [5, 4-b] piridin-2 -ilbenzoi A una suspensión de . 3-fluoro-lciclopropil) tiazolo [4 , 5-b] piridin-2-il) -benzalde 0 g, 10.1 mmoles) e hidrato de dihidrogenfosfato 0 g, 50.7 mmoles) en 40 h de agua/t-BuOH, 1 m/z: calculado: 390.1; observado: 391.1 (M++l) : Referencia E Síntesis de 2- (4- (1, 3-dioxan-2-il-2-fluorofenil- benciltiazolo [5, 4-b] piridina Una suspensión espesa de 2- (4- (1, 3-dioxan- ofenil ) -5-clorotiazolo [5 , 4 -b] iridina (2.50 s) y dicloruro de bis (4- (di- ter-butilfosfi il-bencenamina) aladio (0.10 g, 0.14 mmoles) en encilzinc) II) 0.5 M en THF (21 mL, 11 mmoles) se rgón y se selló, y se calentó a 70 °C. Todos los ualmente disueltos durante 1 hora para dar una oscuro. Después de 3 horas, la mezcla de rea ió y se diluyó con NH4C1 acuoso saturado. Se Referencia F tesis de clorhidrato de azetidin-3 -carboxilato de A una suspensión de ácido azetidin-3 -car , 198 mmoles) en 500 mL de MeOH anhídrido bajo n C se le añadió lentamente por goteo cloruro de mL, 495 mmoles) durante 4 horas. La solución transparente resultante se selló y se puso lador a 0°C durante la noche. En la mañana la m ión se concentró al vacío, y el aceite resul con 100 mL de benceno anhidro y se concentró dar un sólido. Esto se repitió con benceno anhi o amarillo claro resultante se secó al vacío para dar el etidin-3-carboxilato de metilo. ¾ RMN" (400 MHz, MeOH-4.30 (m, 4H) , 3.78 (s, 3H) , 3.71-3.78 (m, 1H) .
Los procedimientos experimentales trarse en la solicitud de patente WO 02/7109334.
Referencia H ntesis de 5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] ir Etapa 1 Cloruro de etil oxalilo (27 mL, 240' mmo eron durante 30 minutos a una solución ropiridin-3 -amina (38.8 g, 238 mmoles) y trie mL, 240 mmoles) en THF (500 mL) a 0°C. La tante se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego tar a 25°C y se agitó durante 2 horas. Más E 0.28 equivalentes) y cloruro de etil oxalilo ( equivalentes) fueron añadidos secuencialmente a resultante se agitó a 25°C durante 30 minut rcionar 2- (2 , 6-dicloropiridin-3 - ilamino) -2-oxoac como un sólido pardo. MS (ESI) m/z: calculado vado: 262.9. (M++l) .
Etapa 2 A una solución de 2- (2 , -dicloropiridin-3-i acetato de etilo (48.92 g, 186.0 mmoles) en tolu se le añadió reactivo de Lawesson (75.21 g s) , y la suspensión resultante se agitó a 90°C d . La mezcla de reacción se enfrió despué ratura ambiente y se filtró a través de Celite™, 300 mL de tolueno. Los filtrados combin ntraron al vacío a 40°C, y el residuo se rec (200 mL) y se filtró a través de una almohadill gel de sílice, lavando con más CH2C12 (4x150 m ado se concentró al vacío para dar ropiridin-3-ilamino) -2-tioxoacetato de etilo y se secó al vacío para proporcionar 5 -clorotiaz idin-2-carboxilato de etilo como un sólido ai njado. MS (ESI) m/z: calculado: 242.0; observad ) .
Etapa 4 Una mezcla de 5-clorotiazolo [5 , 4-b] pi xilato de etilo (500 mg, 2.06 mmoles) , á vinilborónico (366 mg, 2.47 mmoles), Pd(Oac)2 ( µt???ße) , carbonato de cesio (1.343 g, 4.12 mmol lohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (S-Phos; Umoles) en tolueno (10.0 mL) se burbujeó co se calentó a 90 °C durante 1.5 horas. La soluc itante se diluyó con diclorometano (30 mL) y se s de una almohadilla de gel de sílice (lav adilla con acetato de etilo (3x30 mO) ) . El fil ntró al vacío, y el residuo se purificó .35 mmoles) , y la suspensión resultante se agit te 5 minutos. La solución de reacción se c riormente al vacío a 25 °C para proporciona vinil) tiazolo [5 , 4 -b] iridin-2 -carboxilato de so lido anaranjado claro.
Etapa 6 2 -Met ilpropan- 2 -olato de potasio (0.66 es) se disolvió en DMSO anhidro (19.5 m n . Se añadió a la solución resultante ión yoduro de trimeti lsulfoxonio (1.3 es) . Después de 10 minutos, esto se disolv ción transparente resultante se añadió por m la (~ 2 minutos) a una suspensión de lvinil) tiazolo [5, 4 -b] piridin-2 -carboxilato d 9 g, 3.9 mmoles) en DMSO (5mL) a 25°C. La s itante se agitó a 25°C durante 1 hora. La s Etapa 7 Una solución de ácido ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin- 2 -carboxí1ico mmoles) en THF (78.0 mL) se agitó a 60°C du os. La solución de reacción se concentró de , y el residuo se purificó cromatográficamente e, 0-45% de EtOAc/hexanos) para dar ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridina como un llo claro. MS (ESI) m/z: calculado: 252.1; ob (M++l) .
Referencia I Síntesis de 2- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -1, 3 -diox Etapa 1 s) en agua (50 mL) . La mezcla resultante se c durante 30 minutos, después se enfrió a 25° jo con EtOAc (3x150 mL) . Los extractos combi on con salmuera, se secaron sobre MgS04, se fil concentraron al vacío para proporcionar 4-br ilbenzonitrilo como un sólido café. ¾ RM ( - d6) d ppm 7.56 (s, 2 H) , 2.45 (s, 6 H) .
Etapa 2 DIBAL-H (1.0M en he anos ,- 22.0 mL, 22.0 mm ió a una solución de 4 -bromo-2 , 6 -dimetilbenz 7 g, 18 mmoles) en CH2C12 (50 mL) a 0°C, y l itante se agitó a 25°C durante 3 horas. De ió lentamente una solución acuosa saturada de tar SÍO de sodio (75 mL) , y la mezcla resultante rosamente durante 30 minutos. La capa orgá ró, y la capa acuosa se extrajo con CH2C12) mL) se calentó bajo nitrógeno a 140 °C durante 1 o una trampa Dean-Stark para remover agua. La eacción se enfrió después a 25 °C, se diluyó c mL) , y se lavó secuencialmente con solución ada de bicarbonato de sodio (100 mL) y salmue La capa orgánica se separó, se secó sobre M ó y se concentró al vacío para proporcionar u llo-café. Se añadió hexano (200 mL) al aceit a resultante se agitó vigorosamente durante 10 como resultado la precipitación de un sólido o se recogió mediante filtración al vacío, se os (100 mL) y se secó al vacío para proporcion -2 , 6 -dimetilfenil ) - 1 , 3 -dioxano como un sólido pa Referencia J teéis de 1- (3 - fluoro-4 - (5- ( trimetilestanil) tiazol ] piridin-2 -il)bencil) azetidin-3 -carboxilato de me amente y se añadieron 50 mL más de THF. La m ión se selló y se continuó el calentamiento. De as, la mezcla de reacción se enfrió y se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción s retiró el THF al vacío. La solución amarilla re ecogió por filtración a través de una frita, en gua. El material se secó sobre la frita durant y se secó al vacío durante la noche para da tiazolo [5 , 4 -b] iridin-2 - il) -3 -fluorobenzaldehído o amarillo/anaranjado claro. S (ESI) m/z : ca : observado: 292.9 (M++l) .
Etapa 2 Una mezcla de 4 - (5 -clorotiazolo [5 , 4 -b] pi - fluorobenzaldehído (2.08 g, 7.11 mmoles) , clo etidin- 3 -carboxilato de metilo (1.62 g, 10.7 mmo N-isopropilpropan-2 -amina (1.86 mL, 10.7 mmo orofenil) metil) azetidin-3-carboxilato de metil m/z: calculado: 391.1; observado: 392.0 (M++l) .
Etapa 3 1- ( (4- ( 5 -Clorot iazolo [5 , 4-b] iridin-2 -il) -3- ofenil) metil) azetidin-3 -carboxilato de metilo ( mmoles) , 1 , 1 , 1 , 2 , 2 , 2 -hexametildiestanano (2.34 s) y tetrakis ( trifenilfosfina) aladio (0) (0 mmoles) se combinaron en un recipiente sellabl o argón. Se añadieron 15 mL de dioxano, y la m ión se selló y se calentó a 70°C durante la no a de reacción se absorbió sobre 10 g de gel d CM, se secó y se purificó mediante cromatografí ílice, 0-100% de EA/hexanos, para dar l-((3-fluo etilestañil) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nil ) met il) azet idin-3 -carboxilato como un sólido . S (ESI) m/z: calculado: 521.1; observado kis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.16 g, 0.14 mm L de dioxano se calentó a 80 °C durante la noc a oscura se determinó mediante LCMS que había p hasta el producto deseado. El material se tran traz con DCM, y se adsorbió sobre 5 g de gel de co y se purificó mediante ISCO 40 g, 0-30% de EA dar 2- (4- ( 1 , 3 -dioxan-2 - il ) -2-fluorof etilestanil) iazolo [5 , 4-b] piridina como un uecino. MS (ESI) m/z: calculado: 480.0; ob (M++l) .
Referencia L Síntesis de 2- (2-fl oro-4 -metilfenil) -5- (1- fenilvinil) tiazolo [5,4 -b] iridina Referencia M esis de 2- (2-fluoro-4-vinilfenil) -5- (1-fenilciclo tiazolo [5/4 -b] piridina Cloruro de trimetilsililmet ilmagnesio, M en THF (15 mL) se añadió por goteo a una so de 3-f luoro-4- (5- ( 1 - fenilciclopropil ) tiaz ridin-2 - il ) benzaldehído (4.00 g, 11 mmoles) mL) y la mezcla de reacción se agitó dur tos a 0°C. La mezcla de reacción se damente con HC1 acuoso 1N y se extrajo con Et s, se secó sobre MgS04 y se concentró al vac duo se disolvió en THF (100 mL) , y se enfrió año de hielo. La suspensión de t-butóxido de Referencia N Síntesis de 2 - (4 - (1, 3 -dioxan-2 -il) -2 - fluorofenil) (trimetilestanil) tiazolo- [5 , 4-b] iridina Una mezcla de 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan- ofenil) - 5-clorotiazolo [5 , 4 -b] iridina (1.00 s), hexametildiestaño (1.4 g, 4.3 kis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.16 g, 0.14 mm L de dioxano se calentó a 80 °C durante la no a oscura se determinó mediante LCMS que había p al producto deseado. El material se transfir z con DCM, y se adsorbió sobre 5 g de gel de sílice, se icó mediante ISCO 40 g, 0-30% de EA/hexanos para dar 2 n-2-il) -2-fluorofenil) -5- (trimetilestanil) tiazolo [5,4-b] p en THF (99 mL, 298 mmoles) en 100 mL de THF ba le añadió una solución de 2,6-di ocianatopiridina (43.6 g, 213 mmoles) en 100 m menté por goteo mediante embudo de adición d . La mezcla de reacción resultante se dejó , después se enfrió rápidamente mediante la adici dosa de NH4C1 acuoso saturado. La mezcla de rea calentar a la temperatura ambiente, y se transfi o separador con 200 mL de EtOAc . La capa org con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, s concentró al vacío para dar un aceite espeso. E cogió en 200 mL de DMF y se trató con carbonato g, 319 mmoles) . El matraz de reacción se equip nsador de reflujo enfriado con aire y la me ión se calentó a 90°C bajo nitrógeno. Despu , la mezcla de reacción se enfrió lentamente y s 1-fenilvinilborónico hidratado (36.7 g, 221 s)2PdCl2 (3.26 g, 4.60 mmoles) y 5- tiazolo [5 , 4 -b] piridina (34.0 g, 184 mmoles) baj ñadió dioxano (200 mL) seguido por una solu nato de potasio (61.1 g, 442 mmoles) en 60 mL de eacción se equipó con un condensador de reflujo gua y se enjuagó con argón. La suspensión resul tó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de rea enfriar, y se diluyó con 200 mL de MTBE y agua, ica se lavó con salmuera, se secó sobre sul , se filtró y se concentró al vacío para dar u espeso. El aceite se purificó mediante cromatog de sílice, 0-30% de EA/hexanos para dar 2 -met vinil) tiazolo [5 , 4 -b] piridinam como un aceite ca ) m/z: calculado: 252.1; observado: 253.1 (M++l) .
Etapa 3 vinil ) tiazolo [5 , 4 -b] iridina (41.5 g, 164 mraoles) THF mediante un embudo de adición durante 30 ezcla de reacción rojo oscuro resultante se ente y luego se vertió sobre hielo y se añadiero H4C1 acuoso saturado. Se añadió acetato de eti las capas se separaron. La capa acuosa se ext to de etilo, y los orgánicos combinados se lav era, se secaron sobre sulfato de sodio, se fil concentraron al vacío. La purificación tografía en gel de sílice, 330 g, 0-40% de EA 2-metil-5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] pirid ólido anaranjado. MS (ESI) m/z : calculado: vado: 267.1 (M++l) .
Etapa 4 Una suspensión de 2-met ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina (17.0 g, 63.8 ipitado amarillo claro. El sólido se reco ación a través de una frita de vidrio, enjuag 0 mL de agua, y el sólido se secó bajo una geno durante la noche. El secado adicional te varias horas dio 3-ami lciclopropil) iridin-2 (1H) -tiona como un sólido . MS (ESI) m/z: calculado: 242.1; observado ) Referencia P esis de sal ácido trifluoroacético de ácido 2-(az 3 -il) acético Etapa 1 A una solución de l-benzhidrilazetidin-3 -5 moles) en piridina (167 mL) se le añadió DMAP Etapa 2 A una suspensión de hidruro de sodio (4.97 ) en 130 mL de dimetilformamida anhidra se l ato de dietilo (22.7 mL, 0.142 moles) por goteo mezcla de reacción se agitó a temperatura te 2 horas. Se añadió a ésta por goteo a idril-3- (toluen-4 -sulfonil) -azetidina, y la ión se llevó a reflujo a 110°C durante 20 hor o de hidruro de sodio se enfrió rápidamente con monio, se retiró DMF y la mezcla de reacción se cloroformo y agua; la capa acuosa se extr formo, el solvente se removió al vacío y la puri nte cromatografía (alúmina neutra) y 30% de ac /hexanos como eluyente proporcionaron éster diet 2- (l-benzhidril-azetidin-3-il) -malónico. ^-R fera de hidrógeno. La mezcla de reacción se s de celite, se lavó con acetato de etilo, se c purificó mediante cromatografía en columna a) usando 4% de acetato de etilos/hexanos como dar éster etílico de ácido 2- (1- ter-butoxic din-3-il) -malónico. 1H-R N (400 MHz, CDC13) d (m, 4H) , 4.16-4.06 (m, 2H) , 3.73-3.69 (m, 2H) , 3 H) , 3.12-3.10 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.28-1.24 ( Etapa 4 A una solución de éster dietílico de áci utoxicarbonil-azetidin-3 - il ) -malónico (3 g, ) en 95 mL de tolueno se le añadió (2.514 g, ) de 18-corona-6. Una solución de hidróxido 47 moles, 1.1 M) en etanol fue añadida por got a de reacción se agitó a 25 °C durante 5 horas y tó a reflujo durante la noche. La mezcla de rea carbonilmetil-azetidin-l-carboxílico (2.3 g, 0.095 moles) F/MeOH/agua (3:2:1) se le añadió (0.477 g, 11.35 m H20 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 hora tanol y THF se removieron al vacío, y la mezcla de re o con 50 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo, a se acidificó con HCl 2N, se extrajo con acetato de e orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar ác butoxicarbonil) -azetidin-3-il) acético. ^-RMN (400 MHz, .12-4.07 (m, 2H) , 3.66-3.60 (m, 2H) , 2.91-2.84 <m, 1H) , H) , 1.43 (s, 9H) .
Etapa 6 Ácido 2- (1- (ter-butoxicarbonil) azetidin-3-il) acéti .43 mmoles) se disolvió en 5 mL de diclorometano y s ratura ambiente. Se añadió por goteo a la mezcla de r cido trifluoroacético (1.47 mL) . La mezcla de reacció r a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró Ácido 3 - f luoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2 -il) benzoico vió en cloruro de tionilo a 65 °C durante 1 hora concentrado. La mezcla de reacción se disolvió mL) antes de añadir hidróxido de amonio (1.07 m s) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 zcla de reacción se diluyó con EtQ&c, se añadió a actor, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, ac con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , se separó, sulfato de sodio y se concentró mediante evaporador dar el compuesto del título después de LC preparativa, calculado: 389; observado: 390.1 (IVf+1) .
Referencia R edimientos generales de aminación reductiva e hid -5 mmoles), amina (1.5-5 mmoles) y DIPEA (0-5 en una relación 1:1 con sales de amina*HCl) en , 5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante ñadió cianoborohidruro de sodio (0.5-1.0 mmole a de reacción se agitó durante 2-3 horas a tem nte. La mezcla de reacción se concentró al v ó con DC , y el ácido se enfrió rápidamente med ión de bicarbonato de sodio acuoso saturado. sa se extrajo con DCM, y las capas orgánicas co secaron sobre sulfato de sodio, se filtraro ntraron al vacío. La purificación tografía en gel de sílice proporcionó los p dos .
Procedimiento general para hidrólisis de és A una solución del áster (0.5 mmoles) en se le añadió hidróxido de sodio (1.0M en ag ficó con HCl hasta un pH de alrededor de 1- os se recogieron por filtración, enjuagando con y se secaron al vacío para dar los productos sales HCl .
Referencia S edimientos generales de formación de amida e hid de éster Procedimiento general para la formación de a icó mediante HPLC preparatoria o cromatogra ización para dar el compuesto del título.
Procedimiento general para la hidróli es : A una solución de éster (0.5 mmoles) en 2 mL de O hidróxido de sodio (l.OM en agua, 1.5 mmoles) . La re hasta la conclusión. El THF se retiró al vacío, y el ndió en 2 mL de agua. HC1 (1.0N en agua, 1.5 mmoles) neutralizar la base, y la mezcla se sonificó. Se añadió de fosfato (4 mL, IM, pH 6) y la reacción se sonif isión se filtró y el sólido se en uagó con agua y EtOH, cío para dar el producto deseado. Ocasionalmente los c n aislados como sales HCl. En este caso, el THF se r , y la reacción se acidificó con HCl hasta u imadamente 1-2. Los sólidos fueron recogidos por fi gando con agua y éter, y se secaron al vacío para Etapa 1 La reacción de 3-fluoro-4 lciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) -aldehído (1.3 g, 3.4 inmoles hidratazet idin- 3 - carboxi lato de metilo (0 mmoles) de acuerdo con la referencia. edimiento general para la aminación reduct 3-fluoro-4- (5- (1- f eni 1 ciclopropi 1 ) tiazolo [5 ridin-2-il) fenil) met i 1 ) - azet idin - 3 -carboxil io como un sólido amarillo claro. MS (ES ulado: 473.2; observado: 474.1 (M++l) .
Etapa 2 La hidrólisis de 1 - ( ( 3 - f luoro - 4 lciclopropil ) tiazolo [5,4-b]piridin-2-eni 1 ) met i 1 ) a ze t i din- 3 - carboxi 1 ato de metil .5 mmoles) de acuerdo con la referencia Ejemplo 2 tesis de clorhidrato de ácido (R) -1- ( (3-fluoro-4- fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - ) fenil) metil) pirrolidin-3 -carboxílico y clorhidra o (S) -1- ( (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazo b] piridin-2 -il) fenil) metil) pirrolidin-3 -carboxíl Etapa 1 La reacción de 3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il ) benzaldeh 00 g, 0.801 mmoles) y clorhidrato de pirro xilato de metilo (0.199 g, 1.20 mmoles), de acu eferencia R y el procedimiento general para la a ) ; velocidad de flujo: 70 mL/min; presión de sal ) para dar 1- ( (3-fluoro-lciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2- nil ) metil) pírrolidin-3 -carboxilato de (R) -metil fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] pir nil ) metil) pirrolidin-3 -carboxilato de (S) -metilo.
Etapa 2 Ambos enantiómeros de 1- ( (3 -fluoro-lciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2-enil) metil) irrolidin-3 -carboxilato de metilo esados por separado de acuerdo con la referenci edimiento general para la hidrólisis con éster hidrato de ácido (R) -1- ( (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) fenil)metil)pirrol xílico y clorhidrato de ácido (S) -1- ( (3-fluor ciclopropil) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) -fenil)metil)pirro Etapa 1 La reacción de 3-fluoro-4 lciclopropil ) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) -aldehído (0.209 g, 0.56 mmoles) y acetato oxiazet idin- 3 - carboxilato de metilo (0.14 es) de acuerdo con la referencia edimiento general para aminación reductiva fluoro-4- (5- (1 - f eni 1 ciclopropil )tiazolo[5,4 ridin-2-il) fenil) -me t i 1 ) - 3 - hidroxiaze t idin -oxilato. MS (ESI) m/z: calculado: rvado: 490.0 (M+ + l) .
Etapa 2 La hidrólisis de 1 - ( ( 3 - f luoro - 4 1 ciclopropil (tiazolo [5, 4-b]piridin-2-enil)metil) -3 - hidroxiaze t idin - 3 -carboxilato io (0.030 g, 0.061 mmoles) de acuerdo Ejemplo 4 esis de clorhidrato de ácido 3 - fluoro-l- ( (3 - fluor (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) fenil) metil) azetidin-3 -carboxílico Etapa 1 A una solución de 1- ( (3 - fluoro- ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] iridin-2 - il) fenil) met xiazetidin-3 -carboxilato de metilo (0.0334 g s) a 0°C en DCM anhidro se le añadió 1.0 mL 11 mL, 0.082 mmoles) . La mezcla de reacción ite 10 minutos, tiempo después del cual la rea ió rápidamente de manera cuidadosa con agua y se nil) metil ) azetidin-3 -carboxilato de metilo (O. mmoles) de acuerdo con el procedimiento general lisis de éster dio clorhidrato de ácido 3-fluor o-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin- nil) metil) azetidin-3 -carboxilico . MS (ESI lado: 477.1; observado: 478.0 (M++l) .
Ejemplo 5 ntesis de ácido 1- ( (3 - fluoro-4- (5- (1-fenilciclope il) tiazolo [5 , -b] iridin- 2 -il) - fenil) metil) azetid carboxilico Etapa 1 A una suspensión de 2- (4- (1, 3-dioxan-to de sodio, se filtró y se concentró al vac ial resultante se sonificó en MTBE, se filtró y dar 2- (4- (1 , 3 -dioxan-2 -il ) -2 -fluorofenil ) -5- (1-f l ) tiazolo [5 , 4 -b] iridina como un sólido amaril m/z: calculado: 446.2; observado: 447.1 (M++l) .
Etapa 2 A una suspensión de 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan- ofenil) -5- (1-fenilbut-3-enil) -tiazolo [4 , 5-b] piri g, 2.62 mmoles) en 20 mL de DMF bajo argón se l rimetilsilil) amida de sodio, solución 1. hidrofurano (3.28 mL, 3.28 mmoles). La me ión se volvió azul profundo/púrpura. Despué os, se añadió yoduro de alilo (0.362 mL, 3.93 m eacción se volvió anaranjado claro después de de 5 minutos totales, la mezcla de reacción s amente con NH4C1 acuoso saturado, EtOAc y agua. ofenil) -5- (4 - fenilInepta-1 , 6-dien-4-il) tiazolo [5 , idina (1.07 g, 2.20 mmoles) en 44 mL de DCM ba e añadió dicloruro de triciclohexilfosfina [1 , 3 -bi tilfenil) -4 , 5-dihidroimidazol-2- ño] [bencilideno] rutenio ( IV) (93.3 mg, 0.110 mmol 1a de reacción se volvió rojo-café y se equipó ensador de reflujo enfriado con agua y se c jo. Después de 5 horas, la mezcla de reac ió, se concentró al vacío, se cargó en una column ílice ISCO de 80 g, y se purificó con un gradien de EA/hexanos para dar 2- (4- (1, 3-dioxan-rofenil) -5- (1-fenilciclopetnt-3-enil) tiazolo [5,4-ridina como un sólido blanquecino. MS (ES lado: 458.2; observado: 459.1 (M++l) .
Etapa 4 Una suspensión de 2 - ( 4 - ( 1 , 3 - dioxan- 2 sin purificación adicional. MS (ESI ulado: 400.1; observado: 401.1 (M++l) .
Etapa 5 La reacción de 3-f luoro-4 lciclopent-3-enil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 aldehído (0.48 g, 1.2 mmoles) , clorhidr idin- 3 - carboxi lato de metilo (0.365 g, es) de acuerdo con la referencia R edimiento general para aminación reducti 3-f luoro-4- (5- (l-fenilciclopent-3- ) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) fenil) - 1 ) a z et i di n - 3 - c a boxi 1 at o de metilo co te que se solidificó parcialmente ha do blanco. MS (ESI) m/z: calculado: rvado: 500.1 (M+ + l) .
Etapa 6 Ejemplo 6 Síntesis de ácido 1- ( (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopentil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) feni metil) azetidin-3 -carboxílico Etapa 1 A una mezcla de 1- ( (3 - f luoro-4 lciclopent-3-enil) tiazolo [5, 4-b] iridin-2-eni 1 ) met i 1 ) azet idin- 3 - carboxi lato de metilo .667 inmoles) y 10% de Pd/C, se le añadió (0.355 g, 0.333 mmoles) bajo nitrógeno ieron 5 mL de MeOH y 5 mL de THF . La itante se agitó rápidamente bajo un balón Etapa 2 La hidrólisis de 1- ( (3-fluoro-ciclopentil) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 -nil ) metil ) azetidin-3 -carboxilato de metilo (0.32 s) de acuerdo con la referencia R y el proce al para la hidrólisis de éster para dar ácid o-4 - (5- ( 1-fenilciclopentil ) -tiazolo [5 , 4 -b] piridi nil) metil) azetidin-3 -carboxílico como un sólido SI) m/z: calculado: 487.2; observado: 488.1 (M++l Ejemplo 7 Síntesis de ácido 1- ( (3 - fluoro-4- (5- (1- fenilciclohex l) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 - il) fenil metil) azetidin-3 -carboxílico C02H amente por medio de una jeringa 4-bromo-l-buten .92 mmoles) . El color de la reacción se volvió és de 5 minutos, después café luego de alrededo inutos más. Después de 1.5 hora, la mezcla de nfrió rápidamente con NH4C1 acuoso saturado y MT orgánica se lavó con agua, salmuera, se sec to de sodio, se filtró y se concentró al vacío - (1, 3 -dioxan2 -il ) -2 -fluorofenil ) -5- ( 1-fenilpent-4 ) tiazolo [5 , 4 -b] piridina como un sólido anaranja ) m/z: calculado: 460.2; observado: 461.1 (M++l) .
Etapa 2 Se burbujeó argón a través de una suspensi , 3 -dioxan-2-il) -2-fluorofenil) -5- (1-fenilpent-4-) tiazolo [5 , 4 -b] piridina (1.02 g, 2.21 mmoles) en durante 5 minutos. La suspensión se tr rimetilsilil) amida de sodio, solución 1.0 sorbió sobre 7 g de gel de sílice, se secó y se nte cromatografía en gel de sílice ISCO, 40 g, g -50% de IA/hexanos, para dar 2- (4- (1, 3-dioxan- ofenil) -5- (4 - fenilocta- 1 , 7-dien-4-il) tiazolo [5,4 idina como una espuma amarillo claro. MS (E lado: 500.2; observado: 501.1 (M++l) .
Etapa 3 A una solución de 2- (4- (1 , 3-dioxan- ofenil) -5- (4 -fenilocta- 1 , 7-dien-4 -il) tiazolo [5,4 ridina (0.580 g, 1.16 mmoles) en 22 mL de DCM ba e añadió dicloruro de triciclohexilfosfina [1 , 3 -bi tilfenil ) -4 , 5 -dihidroimidazol - 2 - n] [bencilideno] rutenio (IV) (0.0492 g, 0.0579 - atraz se equipó con un condensador de reflujo agua y se calentó a reflujo. La reacción se és de 4 horas y se juzgó completa. Se añadió ofenil) -5- (1-fenilciclohex-3-enil) tiazolo [5 , 4-b] 2 g, 1.0 mmoles) bajo nitrógeno se trató con 1 y se expuso a 1 atmósfera de H2 por medio de u ezcla de reacción se dejó agitar 36 horas, de gó con nitrógeno, se filtró, enjuagando con D ado se concentró al vacío para dar 2- (4- (1,3 -d -fluorofenil) -5- ( 1-fenilciclohexil) tiazolo [5,4- idina como un sólido amarillo claro. MS (ES lado: 474.2; observado: 475.1 ( ++l) .
Etapa 5 Una suspensión de 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan- ofenil) -5- ( 1-fenilciclohexil ) tiazolo [5 , 4-b] pirid 67 g, 0.984 mmoles) en 5 mL de THF/HCl 5N, 1:1 se alentó a 80 °C. La solución amarilla resultante r 3 horas, se enfrió y luego se trató con hiel asta ser básica. La mezcla de reacción se divid ciclohexil) tiazolo [5 , 4 -b] iridin-2-il) -benzaldeh g, 0.85 mmoles), clorhidrato de azetidin-3 -car tilo (0.388 g, 2.56 mmoles) de acuerdo con la re el procedimiento general para aminación reduct 1- ( (3-f luoro-4- (5- (1-f enilciclohexil ) tiaz idin-2-il) fenil) -metil) azetidin-3 -carboxilato de un aceite que se solidificó hasta un sólido bla ) m/z: calculado: 515.2; observado: 516.1 (M++l) .
Etapa 7 El compuesto del título se sintetizó de acuerd encía R y el procedimiento general para hidrólisis de r de 1- ( (3-f luoro-4- (5- (1-f enilciclohexil) tiazolo [5, 4-b] nil) metil) azetidin-3 -carboxilato (0.290 g, 0.562 mmoles) 1- ( (3-f luoro-4- (5- (1-f enilciclohexil ) tiazolo [5,4 -b] nil) metil) azetidin-3 -carboxílico como un sólido blanco, calculado: 501.2; observado: 502.1 (IVf+l) .
Una suspensión de ácido 1 - ( ( 3 - f luoro- 4 le i c loprop i 1 ) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) - 1 ) met i 1 ) azet idin - 3 - carboxí 1 i co (0.084 g, es) y mCPBA (0.063 g, 0.37 mmoles) en 5 mL MeOH/DC se agitó rápidamente a temp ente. Después de aproximadamente 10 minu 1a de reacción se volvió clara. Después tos adicionales se formaron precip ués de 10 minutos más, la mezcla de reac ro, enjuagando con DCM. El sólido se re secó al vacío para dar N-óxido de ácido ro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4- ridin-2-il) fenil)metil) azetidin-3-carboxíli una mezcla de isómeros. Los isóme raron mediante RP-HPLC (A=0.2% de ácido agua; B=0.04% de ácido fórmico en aceton Ejemplo 9 íntesis de ácido 1- ( (3 - fluoro-4 - (5- (2 - feniloxeta l) tiazolo [5,4 -b] iridin-2 -il) fenil) -metil) azetidi carboxílico Etapa 1 Una solución de 2- (4- (1, 3-dioxan- ofenil) -5- ( 1-fenilvinil ) tiazolo [5 , 4-b] piridina ( moles) en CH2Cl2/MeOH 3:1 (128 mL) a -78°C se t durante 15 min. La solución se burbujeó des e añadió sulfuro de dimetilo (18 mL) y el baño ar. La solución resultante se agitó a 25 °C d y después se concentró al vacío. Este res ó borohidruro de sodio (64.6 mg, 1708 µt???ß?) ión resultante se agitó a 25°C durante 10 min. adió NH4C1 acuoso saturado (10 mL) , y se reti MeOH y THF . La suspensión resultante se divid to de etilo y agua) . La capa orgánica se sepa con salmuera, y la capa acuosa se extrajo co extractos orgánicos combinados se secaron sobre odio, se filtraron y se concentraron al vac rcionar (2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan- ofenil) tiazolo [5, 4-b] piridin-5-il) (fenil) metanol o amarillo. MS (ESI) m/z: calculado: 422.1; ob 0 (M++l) .
Etapa 3 Ácido clorhídrico (5.0N, ac. , 5.3 mL, 26500 añadió a ( 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan-rofenil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-5-il) (fenil) metanol nzaldehído como un sólido anaranjado claro. calculado: 364.1; observado: 365.0 (M++l) .
Etapa 4 La reacción de 3-fluo idin (fenil) metil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) -benz .0 mg, 1509 µtp??e?) y clorhidrato de aze xilato de metilo (229 mg, 1509 umoles) de acuerd encia R y el procedimiento general para a tiva dio 1- ( (3-fluo idin (fenil) metil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) fenil) 1 ) azetidin-3 -carboxilato de metilo como un a illo claro. MS (ESI) m/z: calculado: 463.1; ob 1 (M++l) .
Etapa 5 Una mezcla de 1- ( (3-fluo idin (fenil) metil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- Etapa 6 Una mezcla de hidróxido de litio hidratad 582 umoles) y 1- ( (4 - (5 -benzotiazolo [5 , 4 -b] iridi orofenil) metil) azetidin-3-carboxilato de metilo 05 umoles) en THF (12.6 mL) y agua (1.7 mL) se durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se és con agua (1.0 mL) , se acidificó con HC1 1. se llevó a pH 6 con regulador de pH de fosfa mL) , y se concentró parcialmente al vací pitado resultante se recogió mediante filtra , se lavó con agua (3.0 mL) y se secó al vacío 1- ( (4- ( 5-benzoiltiazolo [5 , 4 -b] piridin-ofenil) metil) -azetidin-3 -carboxílico como un oro. MS (ESI) m/z : calculado: 447.1; observad ) .
Etapa 7 o con agua (15 mL) , y se concentró parcialm . El precipitado resultante se recogió i ación al vacío, se lavó con agua (3.0 mL) y se . La HPLC de fase inversa de este sólido (Cíe, % de formiato de amonio) dio ácido 1- ( (3-fluoro- oxetan-2-il) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - nil ) metil ) azetidin-3 -carboxílico como un oro. S (ESI) m/z: calculado: 475.1; observad ) .
Ejemplo 10 íntesis de clorhidrato de ácido 1- ( (3 - fluoro-4 - (6 lciclopropil) benzo [d] tiazol-2-il) fenil) metil) -aze carboxílico dioxan-2 -il) -2 -fluorofenil ) - 6 -bromobenzo [d] tiazol scribe en la referencia A arriba.
Etapa 2 Una suspensión de (amphos) 2PdCl2 (0.114 g s), carbonato de potasio (2.85 g, 20.6 mmoles) , vinilborónico (2.10 g, 14.2 mmoles) , 2-(4-(l,3-d -fluorofenil) -6-bromobenzo [d] tiazol (2.54 g, s) en 20 mL de dioxano/4 mL de agua se enjuagó c selló, y se calentó a 90 °C durante la noche, a la mezcla de reacción se enfrió y se juzgó CMS. La mezcla de reacción se dividió entre EA/ orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre su , se filtró y se concentró para dar un sóli ial se suspendió en MeOH y se filtró. El itante se secó al vacío para dar 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxa orofenil ) -6 -( 1-fenilvinil ) benzo [d] tiazol como u ezcla de reacción cruda se concentró al vací icó mediante cromatografía en gel de sílice p una mezcla de isómeros 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan- ofenil) -6- (l-fenil-2- etilsilil) ciclopropil) benzo [d] tiazol . MS (ES lado: 503.2; observado: 504.0 (M++l) .
Etapa 4 En una botella de reactor se combinaron 2- n-2-il) -2-fluorofenil) -6- (l-fenil-2- etilsilil) ciclopropil) benzo [d] tiazol (1.305 s) y fluoruro de tetrabutilamonio concentrado (2 s) . La mezcla de reacción se calentó a 110°C en ceite y se dejó agitar durante 2 horas. La m ió y se extrajo con EtOAc y agua, se secó sobre concentró al vacío. La purificación tografía en gel de sílice dio 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan- NaOH acuoso 5N. El sólido se recog ración, se enjuagó con agua y MeOH, y se O para dar 3 - f luoro-4 - ( 6 - ( 1 - f enilciclop o[d]tiazol-2-il)benzaldehído. MS (ESI) ulado: 373.1; observado: 374.0 (M++l) .
Etapa 6 La reacción de 3-f luoro-4 lciclopropil) benzo [d] tiazol-2-il)benzaldehí 50 g, 0.13 mmoles) y clorhidrato de azet oxilato de metilo (0.030 g, 0.20 mmol rdo con la referencia R y el proced ral para la aminación reductiva, dio ro-4 - ( 6 - (1 - fen i le iclopropi 1 ) benzo [d] tiazol-enil ) met il ) azetidin- 3 - carboxilato de metil ) m/z: calculado: 472.2 ; observado: 473.1 (I Etapa 7 Ejemplo 11 Síntesis de ácido (R) -1- (3 - fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) feni ) azetidin-3 -carboxílico y ácido (S) -1- (3-fluoro-4 fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2- il) fenil) etil) azetidin-3 -carboxílico Etapa 1 La reacción de 1- (3 - fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) eta g, 4.53 mmoles) y clorhidrato de azetidin-3-car etilo (1.03 g, 6.80 mmoles) de acuerdo con la re el procedimiento general para aminación reductiv xilato de (S) -metilo. MS (ESI) m/z: calculado: 487.2; o (M+l) .
Etapa 2 Por separado, 1- (1- (3-fluoro ciclopropil) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) fenil) etil) azetidi xilato de (R) -metilo y 1- (1- (3-fluoro ciclopropi1) tiazolo [5,4-b]piridin-2-il) fenil) eti1) azetidi xilato de (S) -metilo fueron procesados de acuerdo encia R y el procedimiento general para la hidrólisis dar clorhidrato de ácido (R) -1- (1- O-fluor ciclopropil) tiazolo [5,4-b] piridin-2-il) fenil) etil) -azetid xílico y clorhidrato de ácido (S) -1- (1- (3-fluor ciclopropil) -tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) fenil) etil) azetid xílico. MS (ESI) m/z: calculado: 473.2; observado: 474. N (400 Hz, EMS0-c¾) d ppm 12.38 (br. s., 1 H) , 8.11-8 .22-7.55 (m, 7 H) , 7.03 (d, J"=8.5 Hz, 1 H) , 2.90-3.69 Etapa 1 La reacción de 3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [51c, 4-b] piridin-2 - il ) -benzald 0 g, 0.27 mmoles) y clorhidrato de éster etí alanina (0.062 g, 0.40 mmoles) de acuerdo encia R y el procedimiento general para a tiva dio 3- ( (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) - amino) ropanoato de etilo. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 476.1 (M++l) .
Etapa 2 La hidrólisis de 3 - ( ( 3 - f luoro-4 lciclopropil ) tiazolo [5,4-b]piridin-2-eni 1 ) met i lamino ) propanoato de etilo (0.0909 es) de acuerdo con la referencia R edimiento general para la hidrólisis de és Ejemplo 13 esis de clorhidrato de ácido (R) -3- (1- (3-fluoro-4 fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) -il) etilamino) propanoico y clorhidrato de ácido (S fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] pir il) fenil) etilamino) propanoico Etapa 1 Una solución de 1- (3-fluoro-lciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 - il ) -fenil) et 12 g, 0.546 mmoles) , clorhidrato de éster et -alanina (0.126 g, 0.819 mmoles) , N ropilpropan-2-amina (0.143 mL, 0.819 mmol ciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin- -nil) etilamino) propanoato de etilo y 3 - ( 1- (3 -fluo nilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2-nil) etilamino) -propanoato de metilo. MS (ES lado: 489.2; observado: 490.1 ( (M++l) . MS (ES lado: 475.2; observado: 476.1 (M++l) .
Etapa 2 La mezcla de 3- (1- (3 -fluoro-ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -nil) etilamino) propanoato de etilo y 3 - (1- (3-fluo nilciclopropil ) -tiazolo[5,4-b] piridin-2 -nil) etilamino) propanoato de metilo se hidro do con la referencia R y el procedimiento gene lisis de éster para dar clorhidrato de ácido o-4 - (5- ( 1- fenilciclopropil ) tiazolo [5, 4-b] piridin nil) etilamino) propanoico racémico. Los enan ; observado: 462.0 (? +1) .
Ejemplo 14 Síntesis de ácido 3- (3- fluoro-4- (5- (1-nilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 - il) benzam propanoico Etapa 1 La reacción de ácido 3-fluoro-ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il) benzoico .20 mmoles) y clorhidrato de éster etílico d na, de acuerdo con la referencia S y el proce al para formación de amida dio 3- (3 -fluoro-ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] iridin-2 - mido) ropanoico . (ESI) m/z : calculado vado: 462.0 ( ++l) .
Ejemplo 15 Síntesis de ácido 2- (3 -fluoro-4- (5- (1-enilciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -il) benzam acético Etapa 1 La reacción de ácido 3 -fluoro- ciclopropil) tiazolo[5,4-b] piridin-2 - il ) benzoico .13 mmoles) y clorhidrato de éter metílico de l9 g, 0.15 mmoles), de acuerdo con la referenci dimiento general para la formación de amina d ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -nzamido) acético . MS (ESI) m/z: calculado: vado: 448.0 (?G+1) .
Ejemplo 16 Síntesis de ácido 4- (3-fluoro-4- (5- (1-nilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) benzam butanoico Etapa 1 La reacción de ácido 3-fluoro-ciclopropil ) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 - il) benzoico 20 mmoles) y clorhidrato de 4 -aminobutirato de e do con la referencia S y el procedimiento gene hidrólisis de éster dio ácido 4- (3-fluoro ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nzamido) butanoico . MS (ESI) m/ z : calculado vado: 476.0 (M++l) .
Ejemplo 17 Síntesis de ácido 1- ( (2, 6 -dimetil-4 - (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il) fenil) metil) azetidin-3 -carboxílico Etapa 1 Una mezcla de 5- (1-fenilciclopropil) tiaz ridina (23.2 mg, 92 umoles) , 2- (4-br tilfenil) -1, 3-dioxano (25 mg, 92 umoles) , PdCl2 ( -dioxan- 2 - il ) -3 , 5 -dimetilfenil ) -5- ( 1-fenilciclopr lo [5 , 4-b] piridina como un sólido amarillo. calculado: 442.2; observado: 443.2 (M++l) .
Etapa 2 Una mezcla de 2- (4- ( 1, 3 -dioxan-2- ilfenil) -5- (1-fenil-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] pi 0 mg, 217 µt???ße) y ácido clorhídrico (5.0 M, 7,500 umoles) en THF (3.0 mL) se calentó a 60° z sellado bajo argón. Después de 2 horas, la m ión se dejó enfriar a 25°C. La mezcla resul ó con EtOAc (50 mL) y agua (20 mL) , se neutra 5.0N (1.5 mL) , y se añadió bicarbonato de sodi rado (10 mL) . La capa orgánica se separó des secuencialmente con agua (20 mL) y salmuera (15 sobre sulfato de sodio, se filtró y se conc o para proporcionar 2 , 6 -dimetil - és se añadió cianoborohidruro de sodio (6.59 s) , y la mezcla resultante se agitó a 25°C du . La mezcla de reacción se concentró después a disolvió en 2 mL de DMSO + 20 ih de uoroacético, se filtró y se purificó mediante 00% de acetonitrilo/agua + 0.1% de TFA rcionar ácido 1- ( (2 , 6-dimetil-lciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 - il) fenil)met idin-3 -carboxílico como un sólido amarillo cia ) m/z: calculado: 469.2; observado: 470.1 (M++l) .
Ejemplo 18 Síntesis de ácido 1- ( (2 -metil-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5 4-b] piridin-2- il) fenil) metil) azetidin-3 -carboxilico (15 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó co era (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se oncentró al vacío. La purificación cromatográ úo (gel de sílice, 10% de EtOAc/hexanos) propor -4- (5- (1-fenil-ciclopropil) tiazolo [5,4 -b] piridin nzonitrilo como un sólido amarillo claro. MS (E lado: 367.1; observado: 368.1 (M++l) .
Etapa 2 DIBAL-H (1.0M en hexanos ; 132 µL , 132 µt? ió a una solución de 2-metil-4 lciclopropi 1 ) tiazolo [5/4-b]piridin-2-il) benzon 2 mg, 120 umoles) en CH2C12 (2.0 mL) a 25° ción resultante se agitó a 25°C durante 45 és se añadió una solución acuosa satur rato de Na/ (2.0 mL) , y la mezcla result ó durante 15 minutos, después se dividió entr Etapa 3 Una mezcla de 2-metil-ciclopropil) iazolo[5,4-b] piridiñ-2-il) benzaldehí mg, 61 pmoles) , ácido azetidin- 3 -carboxílico moles) y ácido acético (28 µ?., 488 umoles) en CH2 (2.0 mL) se agitó a 25°C durante 1 hora. Des ó cianoborohidruro de sodio (6.9 mg, 110 inoles a resultante se agitó a 25 °C durante 16 hor a de reacción se concentró después al vacío, se mL de DMSO + 20 µ?? de ácido trifluoroacético, s purificó mediante rpHPLC (10-100% de acetonitril de TFA) para proporcionar ácido 1- ( (2-metil-ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) -fenil)me din-3 -carboxílico como un sólido blanco. MS (E lado: 455.2; observado: 456.1 (M++l) .
Ejemplo 19 idina (48.3 mg, 191 µp?????) , 4 -bromo-3 -metilbenz mg# 230 umoles) , PdCl2 (AmPhos) 2 (6.78 mg, 9.57 rbonato de cesio (187 mg, 574 µt???ßß) en DMF (1. tó (microondas) bajo argón a 190 °C durante 40 r ezcla de reacción se dividió después entre EtOAc a (15 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó lmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filt ntró al vacío. La purificación cromatográf úo (gel de sílice, 0-100% de EtOAc/hexanos) dio - (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nzonitrilo como un sólido amarillo claro. MS (E lado: 367.1; observado: 368.1 (M++l) .
Etapa 2 DIBAL-H (1.0M en hexanos, 315 µ? , 315 µp\ ió a una solución de 3-metil-lciclopropil) tizólo [5 , 4-b] piridin- 2 - il ) benzonitri xtractos orgánicos combinados se secaron sobre M aron, y se concentraron al vacío. La puri tográfica del residuo (gel de sílice, 0-/hexanos) proporcionó 3-metil-4- (5- (1-fenilciclo lo [5 , 4-b] piridin-2-il) -benzaldehído como una 11o claro. MS (ESI) m/z: calculado: 370.1; ob (M++l) .
Etapa 3 Una mezcla de 3-metil-ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2-il) -benzalde mg, 229 umoles) , ácido azetidin-3 -carboxílico pmoles) , y ácido acético (106 µ??, 1836 µp?? /MeOH 1:1 (7.0 mL) se agitó a 25 °C durante 1 h. adió cianoborohidruro de sodio (26 mg, 413 ymole a resultante se agitó a 25 °C durante 16 hor a de reacción se concentró después al vacío, se (s, 3 H) , 1.70-1.77 (m, 2 H) , 1.36-1.47 (m, 2 H) .
Ejemplo 20 esis de 1- (3 - fluoro-4 - (5 - (1- fenilciclopropil) tiaz b] piridin-2-il) fenil) ciclopropamina Etapa 1 A una solución agitada de ácido 3- fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) benzoico .569 mmoles) en 1 , 2-dicloroetano (1.5 mL, 19 m nitrilo (1.5 mL, 29 mmoles) bajo argón se le a anato de clorosulfonilo {0.074 mL, 0.853 mm ilamina (0.12 mL, 0.853 mmoles). La mezcla de gitó a 90°C durante 18 horas. La mezcla de iada se diluyó con CH2C12 y se lavó con solució lo [5 , 4-b] piridin-2-il) benzonitrilo (0.113 g, s) e isopropoxi de titanio (iv) (0.098 mL, 0.336 ter etílico (3 mL) y tolueno (3 mL) bajo argón. itar a -78°C durante 10 minutos, la solución ama calentar a la temperatura ambiente (1 hora) , te el cual se añadió dietil eterato de triflu (0.023 mL, 0.187 minóles) . Después de que la m ción se agitó durante 1 hora, se añadieron dedor de 0.5 mL) y CH2C12. Se añadió NaOH (10% edor de 1 mL) a las dos fases claras resultant 1a se extrajo con CH2C12. Las capas de CH2C12 co ecaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a rificación ISOO con 10% de MeOH/CH2Cl2 no pudo dar un lot fluoro-4- (5- (1-fenil-ciclopropil) tiazolo [5,4-b]piridin-2-niDciclopropanamina. La purificación adicional en rativa de fase inversa proporcionó el compuesto del titul Etapa 1 1- (3 -Fluoro-4 - (5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo idin-2-il) fenil) -ciclopropanamina (0.067 g, s) y acrilato de metilo (0.5 mL, 5.5 mmo naron en un tubo sellado y se calentaron concen durante 1 día, tiempo durante el cual la LC-usión de la reacción. La mezcla de reacción enf o con CH2C12 y se lavó con solución acuosa sat 3 y salmuera. La capa orgánica se secó (Mg ó y se concentró al vacío. La purificación ISC 0% de EtOAc/hexanos dio 3 -( 1 -( 3 - fluoro-ciclopropil ) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 -nil) ciclopropilamino) propanoato de metilo como u llo dorado claro. MS (ESI) m/z: calculado: vado: 488.1 (M++l) .
Etapa 2 trajo con 15% de MeOH/CHCl3; los extractos orgá naron, se secaron (K2C03) , se iltraron y se conc cío. La purificación mediante HPLC preparativa sa dio el compuesto del título como un sólid uecino. MS (ESI) m/z: calculado: 473.2; ob (M++l) .
Ejemplo 22 esis de 2- (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiaz b] piridin-2 -il) fenil) -propan-2 -amina Etapa 1 A 1- (3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiaz idin-2 - il ) fenil ) etanona (0.732 g, 1.88 mmoles) ílico (15.7 mL) y tolueno (14.7 mL) a 0°C bajo /hexanos dio 2 - { 3 - fluoro-ciclopropil) iazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) pro una espuma incolora. MS (ESI) m/z: calculado: vado: 405.1 (M++l) .
Etapa 2 A 2- (3 -fluoro-4- (5- ( 1-feniIciclopropil) tiaz idin-2-il) fenil) ropan-2-ol (0.715 g, 1.77 mmole argón se le añadió 2-cloroacetonitrilo (0.67 s), seguido por ácido acético (1.4 mL) y ácido s mL) . La mezcla de reacción amarilla result tó a la temperatura ambiente y se agitó durante te lo cual LC-MS indicó conclusión de la reacci a de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con ada de NaHC03 y salmuera; se secó (MgS0 ) . ica se filtró y se concentró al vacío. la puri con 10% a 40% de EtOAc/hexanos dio 2-cloro- ezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se l ión saturada de NaHC03 y salmuera. La capa org (MgS04) , se filtró y se concentró al vací icación ISCO con 1% a 10% de eOH/CH2Cl2 dio una del producto deseado. La trituración con CH2C1 uoro-4- (5- ( 1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piri nil) -propan-2 -amina como un sólido amorfo blan ) m/z: calculado: 403.2; observado»: 404.1 (M++l) .
Ejemplo 23 Síntesis de 3- (2- (3-fluoro-4- (5- (1-ilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) fenil) pr ilamino) propanoico Etapa 1 uoro-4- (5 - (1-f enilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piri nil) propan-2-ilamino) propanoato de metilo como u o blanco. MS (ESI) m/z: calculado: 489.2; o (M++l) .
Etapa 2 Una solución de 3 - ( 2 - (3 - f luoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) f enil) pro no) propanoato de metilo (0.067 g, 0.137 mmo hidrofurano (1 mL) y metanol (0.5 mL) se le añadió una s xido de litio 1M (0.4 mL, 0.4 mmoles) y se agitó a te nte durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró suspensión resultante se diluyó con agua y se neutraliz on solución acuosa de HC1 1N. La suspensión acuosa se e e MeOH/CHCl3; los extractos orgánicos se combinaron, s ) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar un a amarilla cruda (-0.40 g) . La trituración con MeO Etapa 1 Sintetizado a partir de ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina (23.2 mg, 92 (4-bromo-2 , 6 -dimetilfenil) -1, 3-dioxano (25 mg, 92 cuerdo con la referencia T y el procedimiento la azabenzotiazol 2-arilación para dar 2- (4- (1,3 -3 , 5 -dimetilfenil ) -5- (1-fenilciclopropil) tiazolo idina como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 443.2 (M++l) .
Etapa 2 Una mezcla de 2 - ( 4 - ( 1 , 3 -dioxan- 2 -til fenil ) - 5 - (1 - fenilciclopropi 1 ) -tiazolo [5,4-ridina (96.0 mg, 0.217 mmoles) y ácido clo , ac . ; 1.5 mL, 7.50 mmoles) en THF (3.0 ntó a 60°C en un matraz sellado bajo argón, horas, la reacción se dejó enfriar a 25°C. L Etapa 3 Una mezcla de 2 , 6 -dimetil- ciclopropil ) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 - il ) benzaldeh mg, 0.058 mmoles) , ácido azetidin-3 -carboxí li 0.29 mmoles) y ácido acético (26.9 µ? , 0.466 mm 2/MeOH 1:1 (2.0 mL) se agitó a 25°C durante és se añadió cianoborohidruro de sodio (6.59 m s) , y la mezcla resultante se agitó a 25°C du S . La mezcla de reacción se concentró después a isolvió en D SO (2 mL) + ácido trif luoroacético gitó y se purificó mediante rp HPLC (10-100% de acetonit 1% de TFA) para proporcionar ácido 1- ( (2, -dimeti ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) fenil) metil) azetid xílico como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: ; observado: 470.1 (JVT+l) . (2, 6-Dimeti ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) fenil) metanol ta Etapa 1 2-Metil-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5,4 idin-2 - il ) benzonitrilo se sintetizó a partir d ciclopropil) tiazolo [5 , -b] piridina (50.6 mg, 201 -bromo-2-metilbenzonitrilo (47.0 mg, 241 µp?? do con la referencia T y el procedimiento gene -arilación con azabenzotiazol como un sólido . MS (ESI) m/z: calculado: 367.1; observado ) .
Etapa 2 DIBAL-H (1.0M en hexanos ; 0.132 mL, 0.132 añadió a una solución de 2-metil- ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) benzonitr mg, 0.120 mmoles) en CH2C12 (2.0 mL) a 25° ión resultante se agitó a 25°C durante 45 min. adió una solución acuosa saturada de tartrato vado: 371.2 (M++l) .
Etapa 3 Una mezcla de 2-metil-4- (5- (l-fenilciclopropil) tía idin-2-il) benzaldehído (22.6 mg, 0.061 inmoles), ácido az xílico (31 mg, 0.305 mmoles) , y ácido acético (28 s) en CH2Cl2/MeOH 1:1 (2.0 mL) se agitó a 25°C durant és se añadió cianoborohidruro de sodio (6.9 mg, 0.110 m zcla resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. La ión se concentró después al vacío, se disolvió en DMSO trifluoroacético (20 uL) , se filtró y se purificó median 00% de acetonitrilo/agua + 0.1% de TFA) para proporcionar etil-4- (5- (1-fenil-ciclopropil) tiazolo [5,4-b]piridin-2- il)metil) azetidin-3-carboxílico como un sólido blanco. calculado: 455.2; observado: 456.1 (?*"+1) . (2-Metil ciclopropil) tiazolo [5,4-b] piridin-2-il) fenil)metanol ta o de esta reacción como un sólido blanco. MS ( Etapa 1 3-Metil-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5,4 idin-2-il) benzonitrilo se sintetizó a partir d ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina (48.3 mg, 191 -bromo-3 -metilbenzonitrilo (45.0 mg, 230 µp?? do con la referencia T y el procedimiento gene -arilación con azabenzotiazol como un sólido . MS (ESI) m/z: calculado: 367.1; observado ) .
Etapa 2 DIBAL-H (1.0M en hexanos ; 0.315 mL, 0.315 añadió a una solución de 3-metil- ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il ) benzonitr .2 mg, 0.286 mmoles) en CH2C12 (4.5 mL) a 25° ión resultante se agitó a 25°C durante 45 és se añadió más DIBAL-H (1.0M en hexanos; 86 EtOAc/hexanos) proporcionó 3 -metí 1- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) benzaldehí espuma amarillo claro. MS (ESI) m/z: calculado: vado: 371.1 (M++l) .
Etapa 3 Una mezcla de 3-metil- ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il ) benzaldeh mg, 0.229 mmoles) , ácido azetidin-3 -carboxíli 1.147 mmoles) y ácido acético (106 L, 1.836 mm 2/MeOH 1:1 (7.0 mL) se agitó a 25°C durante 1 h ó después cianoborohídruro de sodio (26 mg s) , y la mezcla resultante se agitó a 25°C du . La mezcla de reacción se concentró después a isolvió en DMSO (2 mL) + ácido trifluoro i ) , se filtró y se purificó mediante rpHP de acetonit rilo/agua + 0.1% de TFA) Ejemplo 27 Síntesis de ácido 3- (3 -fl oro-4- (5- (1-lciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -il) - fenil) pr Etapa 1 Una solución café oscuro fenilfosforaniliden) acetato de metilo (0.418 s) y 3-fluoro-4- (5- (l-fenilciclopropil) tiaz ridin-2 - il ) benzaldehído (0.426 g, 1.14 mmoles) en se dejó agitar rápidamente durante el fin de sema ente un precipitado anaranjado brillante. La m ción se adsorbió sobre gel de sílice (2.5 g), s rificó mediante ISCO, 0-20% de EA/hexanos para d ro-4 - (5- ( l-fenilciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin 1a de reacción se enjuagó con nitróge yó con DC , se filtró a través de agando con DCM. El filtrado se concen o para dar 3 - ( 3 - f luoro - 4 lc iclopropi 1 ) tiazolo [5,4-b]piridin-2-eni 1 ) propanoato de metilo como un sólid ) m/z; calculado: 432.1 ; observado: 433.1 Etapa 3 A una suspensión de 3 - ( 3 - f luoro - 4 lciclopropil) tiazolo [5,4-b]piridin-2-eni 1 ) propanoato de metilo (0.114 g, 0.26 mL de THF/l mL de agua se le añadió hidró O (0.53 mL, 0.53 mmoles) . La mezcla de r volvió amarillo claro y aún era heter ués de agitar durante la noche, la s rámente lechosa se trató con un fl calculado: 418.1; observado: 419.1 (M+ + l) .
Ejemplo 28 tesis de (3 - fluoro- - (5- (1- fenilciclopropil) tiazo b] iridin-2 -il) fenil) metanol A una solución a 0°C de 3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) benzaldeh g, 5.34 mmoles) en THF (50 mL) y MeOH (25 ttiL ó borohidruro de sodio (0.188 mL, 5.34 mmole a de reacción se dejó calentar a la tem nte. La mezcla de reacción cruda, después de 1 ntró al vacío y se purificó mediante cromatog de sílice para dar (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-ba] piridin-2 - il) fenil) me ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il ) fenil) met g, 5.45 mmoles), trifenilfosfina (1.64 mL, 7.08 CM (25 mL) a 0°C bajo N2/ se le añadió tetrabr no (0.634 mL, 6.53 mmoles) . La mezcla de rea calentar a la temperatura ambiente. La ión cruda después de 1 hora se concentró al va icó mediante cromatografía en gel de sílice par romometil) -2-fluorofenil) -5- (1-lciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] iridina . MS (ESI lado: 438.0; observado: 438.9 (M++l) .
Etapa 2 A una suspensión de NaH (0.55 g, 14 mmole e DME bajo nitrógeno se le añadió malonato de mL, 14 mmoles) lentamente por goteo. Despué ión de 1 mL, la mezcla de reacción se calentó, s C y se continuó la adición. A la solució nían producto se combinaron y concentraron raron con hexanos para dar 2 - ( (3-fluoro-4- {5- ( propil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) fenil) metil) mal ietilo como un sólido blanquecino. MS (ES lado: 518.2; observado: 519.1 (M++l) .
Etapa 3 A una suspensión de hidruro de litio a ión 1.0 m en tetrahidrofurano (1.39 mL, 1.39 mm de THF a 0°C bajo nitrógeno se le añadió 2-((3-f -fenil-ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2- nil) metil) malonato de dietilo (0.240 g, 0.463 una solución en 4 mL de THF lentamente por goteo ga, con enjuague de 1 mL de THF. La mezcla de amente amarilla se dejó agitar una hora y de se retiró. Después de 4 horas a temperatura ai uzgó que la reacción estaba completa. Se aña MS (ESI ) m/z: calculado: 434.2; observado Ejemplo 30 Síntesis de ácido 3 - (3 -fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5, 4 -b] piridin-2 - il) bencil) ciclobutan-1, 1-dicarboxílico Etapa 1 A una suspensión espesa de 2-((3-fluor eni lciclopropil ) tiazolo[5,4-b]piridin-2-eni 1 ) met il ) propan- 1 , 3 -diol (0.992 g, 2.3 mm enilfosfina (1.3 g, 5.0 mmoles) en 30 mL d bajo nitrógeno se le añadió CBr4 sólido (1.6 Etapa 2 A una suspensión de hidruro de sodio (0.206 s) en 7 mL de DMF se le añadió malonato de 0 mL, 4.57 mmoles) por goteo mediante una ujeo) . Después de 3 minutos, la mezcla de reac , y se añadió 2- (4- (3-bromo-2- (bromometil) pr ofenil ) - 5- ( 1- fenilciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piri a (0.640 g, 1.14 mmoles), la mezcla de reacción calentó a 100 °C. Después de 1 hora la me ión se dividió entre NH4C1 acuoso saturado y Et orgánica se lavó con agua, salmuera, se sec to de sodio anhidro, se filtró y se concentró a aterial resultante se purificó mediante cromatog de sílice, gradiente de EA/hexanos, para dar o-4- (5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin nil) metil) ciclobutan-1 , 1-dicarboxilato de dieti tó a reflujo durante el fin de semana. El sol ró completo, y el sólido se determinó que era un iácido y monoácido. El sólido se trató con agua l 1N y NaOH 10 M (0.572 mL, 5.72 mmoles) , y 5 mL olución casi transparente se calentó a reflujo d . La mezcla de piridina se enfrió, se trató co C1 5N, para dar una mezcla blanca espesa (pH < a de reacción se calentó a reflujo durante varia zcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc . ica se lavó con NaCl saturado una vez y los orgá on sobre sulfato de sodio anhidro, se filtrar ntraron al vacío para dar ácido 3- ( (3-fluoro-lciclopropil) tiazolo [5 , -b] piridin-2 - nil ) metil ) ciclobutan-1 , 1-dicarboxílico como un O. MS (ESI) m/z: calculado: 502.1; observad ) . lo [5 , 4 -b] iridin-2 -il ) fenil ) -metil ) ciclobutan- 1,1 boxílico (0.360 g, 0.716 mmoles) tratado con equipado con un condensador de reflujo enfri y calentado a 160°C. Después de 4 horas, la m ión se enfrió a la temperatura ambiente. La m ión se dividió entre agua y EtOAc . La capa org con agua una vez, NaCl saturada una vez y los o caron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra ntraron al vacío para dar un sólido amarillo cia mezcla aproximadamente 2:1 de isómeros. La se nte SFC (gradiente con Chiralpak IC (21x250 s) , metanol puro con C02 70 mL/min) dio ácido uoro-4 - (5 - (1-fenilciclopropil) -tiazolo [5, 4 -b] pir ncil) ciclobutancarboxílico como un sólido blan ) m/z: calculado: 458.2; observado: 459.1 ( ++l) .
Ejemplo 32 boxílico (0.360 g, 0.716 mmoles) se trató con , equipado con un condensador de reflujo enfri y calentado a 160 °C. Después de 4 horas, la m ión se enfrió a la temperatura ambiente. La m ión se dividió entre agua y EtOAc . La capa org con agua una vez, NaCl saturado una vez y los o ecaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra ntraron al vacío para dar un sólido amarillo cia mezcla aproximadamente 2:1 de isómeros. La se nte SFC (gradiente con Chiralpak IC (21x250 s), metanol puro con C02 70 mL/min) dio ácido (t uoro-4- (5- ( 1-fenilciclopropil) -tiazol] 5 , 4 # b-] pir ncil) ciclobutancarboxílico como un sólido blan ) m/z: calculado: 458.2; observado: 459.1 (M++l) .
Ejemplo 33 Síntesis de (R) -2 , 2 , 2 - trifluoro-1- (3 -fluoro-4- (5- .41 mmoles) en 20 mL de THF bajo nitrógeno a 0° ió TBAF 1.0M en THF (0.534 mL, 0.534 mmoles 1a de reacción se volvió inmediatamente café génea. El baño de agua se retiró y la me ción se dejó agitar durante 3 horas. Se aña so 1N (20 mL) y la mezcla de reacción se dejó nte la noche. La mezcla de reacción se divid y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM, nicos combinados se secaron sobre sulfato de s raron y se concentraron al vacío. El mate ó con DCM y se pasó a través de una columna de ce pre-empacada Redi-Sep (40 g) usando 0 c/hexano. Las fracciones que contenían prod entraron para dar 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3 - fluoro-lciclopropil) tiazolo[5,4-b] piridin-2 - il ) fenil ) e mico como una espuma amarillo pálido. La E emplo 34 ntesis de sal ácido trifluoroacético de 2- (rae) -2 fluoro-1- (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazo b] piridin-2 -il) fenil) etanamina Etapa 1 A una solución de 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3-fluo nilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) g, 2.6 mmoles) en 25 mL de DCM bajo nitrógen ó peryodinano dé Dess-Martin (2.0 g, 4.7 mmoles) on. La mezcla de reacción se dejó agitar d . La mezcla de reacción se enfrió rápidame lfato de sodio acuoso saturado (2 mL) y 25 bonato de sodio acuoso saturado y se dejó una espuma amarillenta. La espuma se trató con concentró al vacío pocas veces para dar un bonit llo claro. MS (ESI) m/z: calculado: 442.1; ob (M++H20+1) .
Etapa 2 A una suspensión de 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3 - f -fenilciclopropil ) tiazolo [5,4 -b] iridin-2 -niDetanona (.300 g, 0.68 mmoles) en 2.2 mL de nitrógeno se le añadió lentamente por rimetilsilil) amida de litio, solución 1.0 hidrof rano (0.75 mL, 0.75 mmoles) durante 2-3 a de reacción se volvió clara y amarilla. Despu os, complejo de borano-sulfuro de metilo, soluci F (0.68 mL, 1.4 mmoles) se añadió por goteo. L eacción se volvió rojo oscuro, y se dejó ag os. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se ciones que contenían producto se combinaro entraron al vacío, y el material resulta ficó mediante RP-HPLC, 10-100% de TFA/ACN en fracciones purificadas se combinaron y concent o para dar sal ácido trifluoroacét ico de luoro-l- (3-fluoro-4- (5- ( 1 -lciclopropi 1 ) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil-namina racémica como un sólido blanco. S (ES ulado: 443.1; observado: 441.1 ( ++l) .
Ejemplo 35 Síntesis de 1 - ( 3 - flúoro - 4 - ( 5 - ( 1 -eni lciclopropi 1) tiazolo [5 , 4 -b] piridin -2 -il) ben azetidin-3-ol Ejemplo 36 íntesis de 2 - (4 - ( (3 f 3 -difluoroazetidin-l-il) metil orofenil) -5- (1-fenilciclopropil) -tiazolo [5, 4-b] pi Sintetizada a partir de 3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) benzaldeh 0 g, 0.534 mmoles) y clorhidrato d oroazetidina (0.138 g, 1.07 mmoles) de acuerdo dimiento general para aminación reductiva para d -difluoroazetidin-l-il) metil) -2 -fluorofenil ) -5- ( Iciclopropil) tiazol- [5 , 4-b] piridina como un illo pálido. S (ESI) m/z: calculado: 451.1; ob 1 ( ++l) .
Ejemplo 37 Etapa 1 A una mezcla de 3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 - il) benzaldeh g, 2.7 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) a 0 ó bromuro de etilmagnesio, solución en metílico (4.0 mi, 4.0 mmoles) por goteo du os . La reacción se dejó agitar 20 minutos a 0 ión se enfrió rápidamente con solución acuosa H4C1. El sólido se removió por filtración. El oncentró y se purificó mediante cromatografía e e: ISCO, columna de 120 g, 20-30% de EtOAc/ ida por 40% (3% de EtN3 en EtOAc ) /hexanos para d o-4- (5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin nil)propan-l-ol . MS (ESI) m/z: calculado: vado: 405.1 (M++l) .
Etapa 2 de 120 g, 20-30% (3% de Et3N en EtOAc) /hexanos fluoro-4- (5 - (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] pi nil) ropan-l-ona . MS (ESI) m/z: calculado: vado: 403.0 (M++l) .
Etapa 3 La reacción de 1- (3-fluoro-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) pro (0.200 g, 0.497 mmoles) y clorhidrato de aze xilato de metilo (0.113 g, 0.745 mmoles), de acu ferencia R y el procedimiento general para la a tiva dio 1- (1- (3-fluoro-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil) propil) azetidin-3 -carboxilato de metilo r paración de enantiómeros se logró mediante croma (columna: Chiralpak AD-H (21 x 250 mm, 5 um) ; do; B: Isopropanol (0.2% de DEA); isocrático ciclopropil ) tiazolo [5 , -b] piridin-2-nil) propil) azetidin-3 -carboxilato de (R) -metilo uoro-4- (5- { 1-fenilciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piri nil) propil) azetidin-3-carboxilato de (S) -metilo sados de acuerdo con la referencia R y el proce al para la hidrólisis con éster para dar clorhi (R) -1- (1- (3-fluoro-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -nil) propil) azetidin-3 -carboxílico y clorhidrato - (1- (3 -fluoro-4- (5- ( 1- fenilciclopropil ) tiazolo [5, idin-2-il) fenil) propil) azetidin-3 -carboxílico . calculado: 487.2; observado: 488.1 (M++l) .
Ejemplo 38 Síntesis de ácido 1- (3-fluoro-4- (5- (1- (2-fluorofenil) ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-i bencil) azetidin-3 -carboxílico ompletar la adición la mezcla de reacción fue . La mezcla de reacción se dejó agitar durant mana, punto en el cual se volvió café oscuro. L accion se agitó a través de una frita, enjugando filtrado se lavó con NaHC03 acuoso saturado, sobre sulfato de sodio, se filtró y se conce . El residuo se purificó mediante cromatografí lice, 0-10% de EA/hexanos . Las fracciones que c cto se concentraron al vacío par uorometansulfonato de 1- (2 -fluorofenil) vinilo e amarillo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d (m, 1 H) , 7.36-7.46 (m, 1 H) , 7.22 (dd, J=7.8, 7 7.15 (dd, J=10.8, 8.8 Hz , 1 H) , 5.76 (d, J=3.5 H -5.65 (m, 1 H) .
Etapa 2 Un tubo sellable se cargó con yoduro de Cu( saturado. La capa orgánica se lavó con agua, s ecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se conc . la purificación mediante cromatografía en e, 12 g, 0-100% de EA/hexanos proporcionó 1- ( (3 (1- (2-fluorofenil) vinil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - nil) metil) azetidin-3 -carboxilato de metilo c e que se solidificó lentamente hasta un sólid SI) m/z: calculado: 477.1; observado: 478.1 ( ++l Etapa 3 A una solución de ter-butóxido de potasio ( mmoles) y yoduro de trimetilsulfoxonio (0.12 s) en 2 mL de DMSO bajo nitrógeno se le añadió p solución de 1- ( (3-fluoro-4- (5- (1- (2 -fluorofeni lo [5 , 4-b] piridin-2 -il) fenil) metil) azetidin-3-car etilo (0.192 g, 0.40 mmoles) en 2 mL de THF. L eacción se volvió azul profundo y luego muy cto se concentraron para dar 1 - ( ( 3 - fluoro-4 - ( ofenil) ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fe 1 ) azetidin-3 -carboxilato de metilo como un uecino. MS (ESI) m/z: calculado: 491.2; ob (M++l) .
Etapa 4 Sintetizado a partir de 1- ( (3 -fluoro-4- ( rofenil) ciclopropil) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nil) metil) azetidin-3 -carboxilato de metilo (0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general lisis con éster para dar ácido 1- ( (3-fluoro-4- ( rofenil ) -ciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -enil ) metil ) azetidin-3 -carboxílico como un sólido ESI) m/z: calculado: 477.1; observado: 478.1 (M++i Ejemplo 39 Síntesis de ácido 1- (3-fluoro-4- (5- (1- (4- 10 mmoles) . Después de 10 minutos, se itilestanano (2.4 mL, 9.2 mmoles). Después os, la mezcla de reacción se enfrió a -78° ión de 1- (4- (benciloxi) -fenil) etanona (2.05 s) en 10 mL de THF se añadió lentamente por je ones durante 10 minutos. Después de 10 minu eron trietilamina (9.4 mL, 68 mmoles) y clo sulfonilo (2.8 mL, 36 mmoles) y el baño se dejó te la noche. La mezcla de reacción se trató c exanos y se filtró, enjuagando con hexanos. El xtrajo con ACN, y la capa de hexanos se sec to de sodio, se filtró y se concentró. El tante se purificó mediante MPLC de fase inversa na derivatizada C-18, cargando con 1:1 de DC ndo con 0-50% de DCM/ACN. El aceite amarill tante, que contenía (1- (4- (benciloxi) fenil tó a 55°C durante la noche. La mezcla de reac o con EA, se filtró a través de celite, enjuag El filtrado se lavó con agua, salmuera, se se to de sodio, se filtró y se concentró. El re bió sobre 4 g de gel de sílice a partir de ntró y se purificó mediante ISCO, 40 g, 0-xanos para dar 2- (4- (1, 3 -dioxan-2 - il ) -2-fluorof - (benciloxi) fenil) vinil) tiazolo [5 , 4-b] piridina o anaranjado. MS (ESI) m/z : calculado: vado: 525.1 (M++l) .
Etapa 3 Una solución de ter-butóxido de potasio ( mmoles) y yoduro de trimetilsulfoxonio (0.404 s) en 5 mL de DMSO bajo nitrógeno se le añad dioxan-2-il) -2 -fluorofenil) -5- (1- (4-iloxi) fenil) vinil ) -tiazolo [5 , 4 -b] piridina ( 0.3 loxi) fenil ) ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridina c o amarillo. La suspensión acuosa de la extra jo más con DCM, los extractos orgánicos combi on sobre sulfato de sodio, se filtraron ntraron al vacío para dar más 2- (4- (1, 3-dioxan-ofenil) -5- (1- (4- (benciloxi) fenil) -propil ) tiazolo [5 , 4 -b] iridina . MS (ESI) m/z: ca ; observado: 539.1 (M++l) .
Etapa 4 Una suspensión de 2- (4- (1, 3-dioxan-ofenil) -5- (1- (4- (benciloxi) - ) ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridina (0.305 g, s) en 5 mL de THF y 5 mL de HCl acuoso 5N se ca rasco sellado a 65 °C durante 1 hora. La me ión se enfrió, se vertió sobre hielo, se amente con NaOH 10 N, se sonificó en 5 mL de din-3 -carboxilato de metilo (0.177 g, 1.17 mmo do con el procedimiento general para aminación r dar 1- (4- (5- (1- (4- (benciloxi) fenil) ciclo lo [5, 4-b] piridin-2 -il) -3 -fluorobencil ) azetidin-3- xilato de metilo como un sólido amarillo. MS (E lado: 579.2; observado: 580.1 (M++l) .
Etapa 6 Una suspensión de paladio al 10% sobre car agua (0.26 g) , 1- (4- ( iloxi) fenil) ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - obencil) azetidin-3 -carboxilato de metilo (0.144 s), trietilamina (0.087 mL, 0.62 mmoles) en 4 m HF/MeOH se agitó rápidamente bajo una atmós geno (balón) durante 36 horas. La mezcla de rea o con DCM, y se filtró a través de celite y se c acío. El sólido resultante se adsorbió sobre 1 nil) metil) azetidin-3 -carboxilato de metilo (0 mmoles) de acuerdo con el método general lisis con éster para dar ácido 1- { (3-fluoro-4- ( xifenil) ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -nil ) metil ) azetidin-3 -carboxílico como un sólido SI) m/z: calculado: 475.1; observado: 476.1 (M++i Ejemplo 40 Síntesis de ácido 1- (3-fluoro-4- (5- (1- (4- fluorofenil) ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 il) bencil) azetidin-3 -carboxílico Etapa 1 A una solución de diisopropilamina (1.39 ar durante la noche. La mezcla de reacción se t L de hexanos y se filtró, enjuagando con hexan ado se extrajo con ACN, y la capa de hexanos sulfato de sodio, se filtró y se concentr icación con gel de sílice C-18, eluyendo con ributil {1- (4-fluorofenil) vinil) estanano como un Etapa 2 Una suspensión de fluoruro de cesio (0.310 s), yoduro de cobre (I) (0.0194 g, 0.102 kis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.0590 g, s) , 1- ( (4- (5-clorotiazolo [5 , 4-b] piridin- ofenil) metil) azetidin-3 -carboxilato de metilo ( mmoles) , tributil (1- (4 -fluorofenil) -vinil) 4 g, 1.22 mmoles) en 2 mL de DMF se selló y se c durante la noche. La mezcla de reacción se ra/negra y se dejó agitar a temperatura ambiente nil) metil) azetidin-3 -carboxilato de metilo c o anaranjado. S (ESI) m/z: calculado: vado: 478.1 (M++l) .
Etapa 3 A una solución de ter-butóxido de 80 g, 0.71 mmoles) y yoduro de trimetilsul 6 g, 0.71 mmoles) en 2 mL de DMSO se le amente por goteo una solución de l-((3-fluo 4 - f luorofenil ) inil) tiazolo [5,4-b]piridin-2-enil ) metil ) azetidin-3 -carboxilato de metilo .36 mmoles) en 2 mL de THF, con 1 mL de e olución se volvió coloreada. Después de 30 ezcla de reacción se enfrió rápidamente co SO saturado y EtOAc . La capa orgánica se l , después salmuera, se secó sobre sulfato de iltró y se concentró al vacío. El material s Etapa 4 Sintetizado a partir de 1- { (3-fluoro-4 ofenil) ciclopropil) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nil)metil) azetidin-3 -carboxilaato de metilo inmoles) de acuerdo con el método general lisis con éster para dar ácido 1- ( (3-fluoro-4 ofenil) ciclopropil) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nil) metil) azetidin-3 -carboxílico como un (ESI) m/z: calculado: 477.1; observad Ejemplo 41 Síntesis de ácido 1- (3 -fluoro-4- (5- (1-lciclobutil) tiazolo [5, 4-b] piridin- 2 -il) bencil) aze carboxílico C02H lla y la temperatura se elevó a -13°C. Despu os, una solución de 2 , 6 -di - ter-butilpiridina (0. mmoles) y 2- (2-fluoro-4 -metilfeni vinil) tiazolo [5 , 4 -b] piridina (1.00 g, 2.89 mmole e DCE se añadió lentamente por goteo mediante e on durante 10 min. La reacción se equipó nsador de reflujo enfriado con agua y se puso en ceite a 110°C. Después de 1 hora, la mezcla de ejó enfriar a la temperatura ambiente durante l adieron 45 mL de agua y la mezcla de reacción s lentar hasta 110°C. Después de 7 horas, la m ión se enfrió, las capas se separaron y la cap xtrajo con DC . Los orgánicos combinados se sulfato de sodio, se filtraron y se concentra ial crudo se disolvió sobre 5 g de gel de síli ficó mediante cromatografía en gel de sílice, 0 uoro-4 -metilfenil ) tiazolo [5, 4-b] iridin-5-il) -3- ciclobutanona (0.050 g, 0.13 mmoles) en 0.3 mL nitrógeno se le añadió una suspensión premez borohidruro · de sodio (0.016 g, 0.26 mmoles) y el , solución 0.5 M en THF (0.26 mL, 0.13 mmoles) en eOH, mediante pipeta. La mezcla de reacción se alentó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de rea bió sobre 600 mg de gel de sílice y se se icación mediante cromatografía en gel de sílic de EA/hexanos proporcionó 2 - (2 -fluoro-4 -metilf nilciclobutil ) -tiazolo [5 , 4 -b] piridina como un illo claro que se solidificó lentamente. MS (E lado: 374.1; observado: 375.1 (M++l) .
Etapa 3 Una suspensión de 2 - (2 -fluoro-4 -metilfeni lciclobutil) tiazolo [5 , 4-b] piridina (0.059 g, O°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción s C y se extinguió con NaHC03 acuoso saturado. L eacción se dividió entre- " a¾CO ¾ acuoso saturado apa orgánica se lavó con agua, salmuera, se se to de sodio, se filtró y se concentró al vac ial resultante se disolvió en 2 mL de THF y se t 1.0 (0.47 mL, 0.47 mmoles) . Después de 1 a de reacción se concentró bajo un flujo de nitr rató con 2 mL de DMSO y TFA hasta que result ión. La solución se filtró y se purificó medi , 10-100% de TFA/ACN en TFA/H20 para dar sa uoroacético de ácido 1- (3-fluoro- ciclobutil) tiazolo [5 , 4-b] iridin-2-il) bencil) aze XÍIÍCO como un sólido blanquecino. MS (ES lado: 473.2; observado: 474.1 (M++l) .
Ejemplo 42 s) en 6 mL de DMSO bajo argón se dejó agitar d . Se añadió 2 - (2 -f luoro-4 -vinilfeni ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridina (0.400 g, s) como un sólido y la mezcla de reacción se se tó a 35 °C durante 3 horas. La mezcla de reacció parente se enfrió rápidamente con hielo y HCl a ser ácida, y se dividió entre agua y EA. ica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre su , se filtró y se concentró al vacío. El mat con DCM y se pasó a través de una columna de e pre-empacada Redi-Sep (40 g) usando 0 /hexano. Las fracciones que contenían prod ntraron para dar 2 -acetamido-2 - (2 - (3-fluoro-lciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nil ) etil ) malonato de dietilo como un sólido bla ) m/z: calculado: 589.2; observado: 590.1 (M++l) . te la noche. Se añadieron 10 mL de THF, segu NaBH4 (0.128 g, 3.39 mmoles) . Después de 5 n a de reacción se concentró al vacío, se divid y HCl acuoso 1N, y se extrajo con DCM. Los o nados se secaron sobre sulfato de sodio, se fil ncentraron al vacío. El material se trató co en DCM y se adsorbió sobre 2 g de gel de sílice, I pasó a través de una columna de gel de síl ada Redi-Sep® (40 g) usando 0-10% de MeOH/DC iones que contenían producto se concentraron par -fluoro-4- (5- (1-fenil-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] ) fenil) -l-hidroxi-2 - (hidroximetil) butan-2-il) acet un sólido blanco. MS (ESI) m/z: calculado: vado: 506.0 (M++l) .
Etapa 3 Una suspensión de N- (4 - (3 -fluoro- ciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nil) etil) propan-1 , 3-diol como un sólido blanquec ) m/z: calculado: 463.2; observado: 464.1 (M++l) .
Ejemplo 43 tesis de fosfato diácido de (rae) -2 -amino-4 - (3 - fl (1- fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) fe (hidroximetil) butilo Una suspensión de clorhidrato de 2-amino- o-4- (5- { 1-fenilciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin nil) etil) propan-1, 3-diol (0.075 g, 0.15 mmoles propiletilamina (0.065 mL, 0.37 mmoles) y oxietano (0.041 mL, 0.22 mmoles) en 0.75 mL de tó en un tubo sellado durante 3 horas. La soluc con 1.2 mL de DCM y solución al 3% en peso zol en ACN (0.82 mL, 0.28 mmoles) a 0°C bajo n ñadió diisopropilfosforamidita de di- ter-butilo 0.28 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó ca emperatura ambiente. Después de 1 hora, la m ción se enfrió a 0°C y se trató con m-CPBA (77% 83 g, 0.37 mmoles) . La mezcla de reacción s diatamente clara. Después de 30 minutos la m ción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso sa La capa orgánica se lavó con salmuera, se se ato de sodio, se filtró y se concentró al vacío te amarillo. El aceite se recogió en 2 mL de E ió 0.5 mL de HCl concentrado con agitación eratura ambiente. La reacción se selló y se c durante 20 minutos y después se enfrió a la tem ente. El solvente se removió y el sólido resul Ejemplo 44 esis de sal ácido trifluoroacético de ácido l-(3- 4- (5- ( 1- fenilciclopropil) tiazolo [4, 5-b] piridin-2 - bencil) azetidin-3 -carboxílico Etapa 1 A 6-cloropiridin-2-amina (20.0 g, 156 m tilamina (23.7 mL, 171 mmoles) en 100 mL de t se le añadió cloruro de pivaloilo (19.6 mL, 163 goteo mediante jeringa. La mezcla de reacción ar y eventualmente se volvió una masa sólid ieron 50 mL de tolueno. La mezcla de reacción se te la noche, y se enfrió a la temperatura ambie m/z: calculado: 212.1; observado: 213.2 (M++l) .
Etapa 2 A una solución de N- (&-cloropiridin-2-il) pi g, 9.40 mmoles) en 25 mL de THF a -78°C se l litio 2.5 en hexanos (9.40 mL, 23.5 menté por goteo durante 2 min. Después de 5 min a de reacción se calentó a 0°C, luego de regreso o/salmuera) y a -20°C (hielo/sal) . La me ión se dejó agitar a esa temperatura durante 1. ezcla de reacción se enfrió a -78°C y una sol loroetano (3.34 g, 14.1 mmoles) en 7.5 mL de ó por goteo con una jeringa. Se retiró el ba a de reacción se calentó a la temperatura ambie a de reacción se dividió entre NH4C1 saturado y E orgánica se lavó con agua una vez, salmuera un orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anh piridina a reflujo enfriada con agua se calent a 115 °C durante la noche, para dar una solución . La mezcla de reacción se enfrió y se vert , y se basificó con NaOH 10 N. El precipitad tante se extrajo con DCM, y los orgánicos combi on sobre sulfato de sodio anhidro, se filtrar ntraron al vacío para dar 3 , 6 -dicloropiridin un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z : calculado vado: 163.0 (M++l) .
Etapa 4 Una mezcla de 3 , 6 -dicloropiridin-2 -amina ( mmoles) , carbonato de sodio (2.01 g, 18.9 m sgeno (0.726 mL, 9.47 mmoles) en 6 mL de DCM se °C en un tubo sellado durante 36 horas. La rea ó a través de una frita, enjuagando con DC ial se adsorbió sobre 6 g de gel de sílice y ibromo-3 - isotiocianato-piridina (2.25 g, 7.66 mm de THF se añadió lentamente por goteo mediante zcla de reacción café oscuro se agitó durante 15 enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso saturad tó a la temperatura ambiente. La mezcla de rea io entre NH4C1 saturado y DCM. La capa ac jo con DCM, y los orgánicos combinados se secar to de sodio anhidro, se filtraron y se concent . El material se trató con 10 mL de DMF y Na2C0 89 mmoles) , calentándolo a 100°C durante la noc sellado. La mezcla de reacción se enfrió y se agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DC icos combinados se lavaron con agua, después se sulfato de sodio anhidro, se filtraron ntraron al vacío. DMF residual se removió al va ial se suspendió en MTBE, se filtró, se enjua 0 g, 0.941 mmoles) en 4.5 mL de dioxano y 1 mL juagó con argón y se selló, y se calentó a 80°C oche. La mezcla de reacción se enfrió y se t y DC . La capa acuosa se extrajo con DC , icos combinados se secaron sobre sulfato de s aron y se concentraron al vacío. el res ndió en 2 mL de MTBE y se filtró, enjuagando con , para dar 2- (4- (1, 3-dioxan-2-il) -2-fluorofeni vinil) tiazolo [4 , 5-b] piridina como un sólido gr ) m/z: calculado: 418.1; observado: 419.0 (M++l) .
Etapa 7 Yoduro de trimetilsulfoxonio (0.16 g, 0.72 er-butóxido de potasio (0.080 g, 0.72 mmo inaron en 1.5 mL de DMSO para dar una solució suspensión de 2- (4- (1, 3-dioxan-2-il) -2-fluorofeni Ivinil) tiazolo [4 , 5-b] piridina (0.200 g, 0.48 mmol fenilciclopropil) tiazolo [4 , 5-b] iridina como un llo pálido. MS (ESI) m/z: calculado: 432.1; ob (M++l) .
Etapa 8 2- (4- (l/3-Dioxan-2-il) -2 - fluorofenil ) -5- (1- ciclopropil ) tiazolo [4 , 5-b] piridina (0.064 g, s) se disolvió en 1 mL de THF y 1 mL de HCl acu alentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de rea ó y se formó un precipitado. La mezcla de rea con hielo y NaOH 10 N, después se extrajo con D icos combinados se secaron sobre sulfato de s aron y se concentraron al vació para dar un njado claro. Esto se disolvió en 1 mL de DCM y ácido azetidin-3 -carboxílico (0.045 g, 0.44 i acético (0.043 mL, 0.74 mmoles) y 1 mL d és de 1 hora, se añadió cianoborohidruro d E emplo 45 esis de sal ácido trifluoroacético de ácido l-(3- 4- (6- (1-fenilciclopropil) tiazolo [4 , 5-c] piridin- il) bencil) azetidin-3 -carboxílico Etapa 1 A una suspensión agitada de 4 , 6-dicloropi (2.00 g, 12 mmoles) y carbonato de potasio (3. s) en 10 mL de DCM se le añadió tiofosgeno (1. s) . La mezcla anaranjada se selló y se dejó ratura ambiente durante la noche. La mezcla de iltró, enjuagando con DCM, y el filtrado se conc para dar 2 , 4-dicloro-5-isotiocianatopiridina ocianatopiridina (2.45 g, 11.9 mmoles) en 10 mL adió lentamente mediante una cánula. La me ión rojo oscuro se dejó agitar 15 minutos, y de io del baño y se enfrió rápidamente mediante la de NH4C1 acuoso saturado. La mezcla de reac o con 40 mL de MTBE, y la capa orgánica se 1 , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se oncentró al vacío. el material resultante se t nato de sodio (1.90 g, 17.9 mmoles) y 10 mL de ión se calentó bajo nitrógeno a 80 °C. Se añadi de DMF para dar una suspensión agitable. Despu os más, la mezcla de reacción se enfrió ligerame con 100 mL de agua. Después de 10 min ción, la mezcla se filtró, enjuagando con agua lido se recogió y se secó al vacío durante la no 2- (4- (1, 3-dioxan-2-il) -2 - fluorofenil ) -6-clorotiaz os)2PdCl2 (0.0505 g, 0.0713 mmoles). fue añadi ratura se elevó a 90°C. Después de 3 horas, l eacción homogénea se enfrió y se trató con agua apa orgánica se extrajo con DCM, y los o nados se secaron sobre sulfato de sodio, se fil ncentraron al vacío. el sólido se suspendió e iltró para dar 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan-2 - il ) -2 - fluorof niIvinil) -tiazolo [4 , 5-c] piridina como un uecino. MS (ESI) m/z : calculado: 418.1; ob (M++l) .
Etapa 4 A una solución clara de ter-butóxido de 1 g, 1.79 mmoles) y yoduro de trimetilsulfoxoni .79 mmoles) en 5 mL de DIVISO se le añadió un ia de 2- (4- (1 , 3-dioxan-2 -il) -2-fluorofeni Ivinil ) tiazolo [4 , 5 -c] piridina (0.500 g7 1.19 mm milciclopropil) tiazolo [4 , 5-c] piridina como un o. MS (ESI) m/z: calculado: 432.1; observado ) · Etapa 5 Una suspensión de 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan-2 ofenil) -6- { 1 - fenilciclopropil ) -tiazolo[4,5-c]p 2 g, 0.33 mmoles) en 2 mL de THF y 2 mL de HC tó a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reac ió y se trató con hielo y NaOH ION hasta ser ezcla se extrajo con DCM, y los orgánicos co ecaron sobre sulfato de sodio, se filtraro ntraron al vacío para dar un sólido amarillo rial se combinó con ácido acetidin-3 -car 00 g, 0.98 mmoles), 1.5 mL de DCM, ácido 9 g, 1.6 mmoles) y 1.5 mL de MeOH y se agitó oche. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0 Ejemplo 46 Síntesis de ácido 1- (3-amino-4- (5- (1-lciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) bencil) az 3 -carboxílico Una suspensión de 3- (ami ciclopropil) iridin-2 ( 1H) -tiona (1.00 g, 4.13 mn orocarbonil ) -3 -nitrobenzoato de metilo (1.11 s) en 10 mL de tolueno se calentó bajo nitrógen nsador de reflujo enfriado con agua y se calen de aceite a 120°C. Después de que se de jeo, ácido ( (1S , 4R) -7 , 7-di cido [2.2.1] heptan-l-il) metansulfónico (0.479 0-30% de EA/hexanos dio 3-nitro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2 -il) benzoato o como un sólido café claro. MS (ESI) m/z : ca ; observado: 432.0 (M++l) .
Etapa 2 A una solución a 0°C de 3-nitro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) benzoato o (1.10 g, 2.5 mmoles) en THF y metanol (0.31 s) se le añadió borohidruro de litio, solución hidrofurano (1.9 mL, 3.8 mmoles) . La mezcla de gitó a temperatura ambiente, y después de conc a de reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con acuoso saturado cuidadosamente. La mezcla de vidió entre DC y NH4C1 acuoso saturado y se ext Los orgánicos combinados se purificaron r tografía en gel de sílice, gradiente de EA/hexan ión se dejó agitar 1 hora, después se trató con de sílice y se secó. La purificación tografía en gel de sílice, 40 g, 0-30% de EA/hex (bromometil) -2 -nitrofenil) -5- (1- ciclopropil) tiazolo- [5 , 4 -b] piridina como un nj ado-amarillo . MS (ESI) m/z: calculado: vado: 467.6 (M++l) .
Etapa 4 Una mezcla de 2 - ( 4 - (bromomet i 1 ) - 2 -nitro - feni lciclopropil ) -tiazolo[5,4-b]pirdiina (0. 8 mmoles), clorhidrato de azetidin- 3 - carboxi lo (0.354 g, 2.34 inmoles) , , N- di isopropi let 12 mL, 4.67 mmoles) en 3 mL de DMF se calent eo sellado a 80°C durante 1 hora. La me ción se enfrió y se dejó reposar durante la la mañana la mezcla de reacción se trató con Etapa 5 Una suspensión de 1- ( (3 -nitro-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil) metil) azetidin-3 -carboxilato de metilo (0 mmoles) y 10% de paladio sobre carbón, 50% g) y N, -diisopropiletilamina (0.27 mL, 1.6 mm con un balón de hidrógeno y se agitó ráp te 2 horas, después se enjuagó con nitrógeno, s vés de celite, enjuagando con MeOH/DCM. El fil ntró al vacío y el residuo se purificó tografía en gel de sílice, 40 g, 20-100% de EA dar 1- ( ( 3 -amino-4 - ( 5- ( 1-fenilciclopropil ) tiaz idin-2-il) fenil) metil) azetidin-3 -carboxilato de un sólido amarillo. MS (ESI) m/z:: calculado: vado: 470.8 (M++l) .
Etapa 6 Ejemplo 47 esis de sal ácido trifluoroacético de ácido 1- (4 ciclohexilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) fluorobencil) azetidin-3 -carboxílico Etapa 1 A una solución de 9-bromo ío [3 , 3.1] nonano 1M en DCM (33 mL, 33 mmoles) a 0 ó etinilciclohexano (4.6 mL, 28 mmoles) baj nte jeringa lentamente por goteo en porciones du La mezcla de reacción se dejó agitar 3 horas, al se añadió por goteo ácido acético (4.8 mL, 83 orciones durante 20 min. Después de 1 hora gando con 200 mL de hexanos, y el filtrado se c acío para dar (1-bromovinil) -ciclohexano crudo e transparente/incoloro que se usó sin puri onal .
Etapa 2 Una mezcla de yoduro de cobre (I) (0.0159 g, s), fluoruro de cesio (0.380 g, 2.50 mmole vinil) ciclohexano (0.947 g, 5.01 kis (trifenilfosfina) paladio (0.0965 g, 0.0835 m (1, 3-dioxan-2-il) -2-fluorofenil) -5- (trimetilesta lo [5 , 4-b] irdiina (0.800 g, 1.67 mmoles) en 7. se calentó a 55°C durante varias horas. La me ión se enfrió, se diluyó con EA y se filtró a t e. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, sulfato de sodio, se filtró y se concentró dar un sólido, el cual fue adsorbido sobre gel d -fluorofenil ) -5- (1-ciclohexilvinil) tiazolo [5,4- idina (0.371 g, 0.874 mmoles) rápidamente c ión en THF (volumen de 8 mL por minuto) . La m ión se volvió de un color púrpura claro. La rea y se calentó a 60°C. Después de 4 horas, la m ión se enfrió, se extinguió con hielo y NH4C1 ado, se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío. El aceite/sólido an tante se purificó mediante cromatografía en e, 40 g, 0-40% de EA/hexanos para dar 2- (4- (1,3 -2-fluorofenil) -5- { 1 -ciclohexilciclopropil ) tiazol idina como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 439.1 (M++l) .
Etapa 4 Una mezcla de 2- (4- (1, 3-dioxan-mmoles) y 2 mL de MeOH y se dejó agitar 1 ho ió cianoborohidruro de sodio (0.022 g, 0.36 mm ezcla de reacción se agitó durante 30 minutos oncentró al vacío. El sólido resultante se 3 mL de DMSO+TFA, y se purificó mediante RP-H de TFA/ACN en H20/TF. Las fracciones que c cto se concentraron al vacío para dar sa luoroacético de ácido 1- (4 - ( - ( 1-cic propil ) tiazolo[5,4-b] piridin- 2 - il ) - 3 -robencil) azetidin-3 -carboxílico como un illo claro. MS (ESI) m/z : calculado: rvado: 466.2 (M++l). 1H RMN (400 MHz , DMSO-dff -8.47 (m, 2 H) , 7.63 (d, J=11.5 Hz, 1 H) , 7 5 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J=8.0 Hz , 1 H) , 4.48 (s -4.33 (m, 4 H) , 3.57-3.71 (m, 1 H) , 1.49-1.8 1.21 (m, 2 H) , 0.82-1.04 (m, 7 H) . dioxan-2 - il ) -2 -fluorofenil) -5-metilestanil) tlazólo [5, 4-b]piridina (0.80 mmoles) de acuerdo con los procedimientos la síntesis del anterior ejemplo 47 para ilamina de ácido l-(4 opent i 1 c i c loprop i 1 ) tiazolo- [5 , 4-b] piridin-2 uorobencil) -azet idin- 3 - carboxí 1 ico . S calculado: 451.2; observado: 451.8 (M++l) .
Ejemplo 49 ntesis de sal ácido trifluoroacético de ácido 1- ( cicloprop) iltiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) -3-fluorob azetidin-3 -carboxí1ico E emplo 50 tesis de sal ácido trifluoroacético de ácido 1- (4 -difluorociclohexil) ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] pir il) -3-fluorobencil) azetidin-3 -carboxílico Etapa 1 A una solución transparente de ácid orociclohexancarboxílico (2.00 g, 12.18 mmoles) e THF a 0°C se le añadió lentamente por gote , solución 1.6M en éter dietílico (30.5 mL, 48.7 un embudo de adición. La mezcla turbia resul agitar 2 horas, después se trató con clorotrimet 74 mL, 195 mmoles) por goteo durante 10 min. El Etapa 2 A NaHMDS, 1.0 M en THF (8.41 mL, 8.41 mmol de THF a -78°C bajo argón se le añadió orociclohexil) etanona (1.24 g, 7.65 mmoles) en or goteo mediante jeringa. Después de 15 minut uorometansulfonimida de N-fenilo (2.73 g, 7.65 mL de THF se añadió lentamente mediante cánu a de reacción amarillo claro se dejó agitar 3 en el cual se retiró el baño de aceite y s 3 acuoso saturado, seguido por éter dietílico. ica se lavó con salmuera, se secó sobre sul sio, se filtró y se concentró hasta aproximadame olumen, luego se purificó mediante cromatograf1 de sílice (carga con DCM) , 40 g, 0-20% de EA/ dar trifluorometansulfonato de orociclohexil ) vinilo impuro, el cual se propil) tiazolo [5 , 4 -b] iridin-2 -il) -3 - obencil) azetidin-3 -carboxílico . MS (ESI lado: 501.2; observado: 502.1 (M++l) .
Ejemplo 51 Síntesis de ácido (R) -1- (4- (5- (1- (3 , 3- uorociclopentil) ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin orobencil) azetidin-3 -carboxílico y ácido (S) -1- ( -difluorociclopentil) ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] pi il) -3 - fluorobencil) azetidin-3 -carbox lico Etapa 1 A una suspensión de 1-hidroxibenzotriazol mmoles) , ácido 3-oxo-l-ciclopentancarboxílico ( mmoles) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopr ado, salmuera y la capa orgánica se secó sobre dio, se filtró y se concentró al vacío, para da oxi -N-metil- 3 -oxociclopentancarboxamida como un llo que se usó sin purificación adicional. """H CDCl3-d) d ppm 3.74 (s, 3 H) , 3.41-3.61 (m, 1 3 H) , 2.52-2.64 (m, 1 H) , 2.34-2.50 (m# 2 H) , 2 H) .
Etapa 2 A una solución de N-metoxi-N-iclopentancarboxamida (2.43 g, 14.19 mmoles) e olueno bajo nitrógeno se le añadió deoxo-fluo 38.3 mmoles) seguido por ácido trifluoroacétic 2.84 mmoles) . La reacción se selló y se calent te la noche. La mezcla de reacción se enf ó con Et20/ se enfrió a 0°C en un baño de hie guió lentamente con 75 raL de NaOH 2N con a Etapa 3 A una solución de (rae) -3 , 3 -difluoro-N- ciclopentan-carboxamida (1.90 g, 9.83 mmoles) e F a 0°C se le añadió bromuro de metilmagnesio, dietílico (6.56 mL, 19.67 mmoles) lentamente po zcla de reacción se volvió blanca y turbia. De horas, la mezcla de reacción se enfrió rápida a cuidadosa con hielo y HCl 1N, y se diluyó c apa orgánica se lavó con agua, se secó sobre su sio, se filtró y se concentró al vacío para dar difluorociclopentil ) etanona como un aceite . XH RMN (400 Hz, CDCl3-d) d ppm 3.03-3.19 ( 2.48 (m, 2 H) , 2.20 (s, 3 H) , 2.03-2.16 (m, 3 H) (m, 1 H) .
Etapa 4 A una solución de hexametildisilazida de so gnesio, se filtró y se concentró al vacío para e. La purificación mediante cromatografía en e, 0-10% de EA/hexanos, dio trifluorometansulfo -1- (3 , 3-difluorociclopentil ) vinilo impuro el cua siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5 Una suspensión de fluoruro de cesio (1.664 s), yoduro de cobre(I) (0.042 g, 0.219 kis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.253 g, 0.219 (1, 3-dioxan-2-il) -2-fluorofenil) -5-etilestanil) tiazolo [5 , 4-b] piridina (2.10 g, s) , trifluorometansulfonato de orociclopentil) -vinilo (1.842 g, 6.57 mmol naron en 10 mL de D F, se selló y se calentó a 5 a de reacción se volvió homogénea y después se pitado espeso. La mezcla de reacción se enf difluorociclopentil) -vinil) tiazolo [5 , 4-b] iridina ió en 15 mL de THF bajo nitrógeno y a esto se l solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (1.479 s) y ter-butóxido de potasio (0.754 g, 6.72 mm de DMSO mediante jeringa. La solución roja re elló y se calentó a 70 °C durante 1 hora. La m ión se enfrió, se extinguió con hielo y NH4C1 ado. La mezcla de reacción se diluyó con D jo con DCM. Los orgánicos combinados se secar to de sodio, se filtraron y se concentraron a lido se adsorbió sobre 11 g de gel de sílice y purificó mediante cromatografía en gel de ndo con 0-70% de EA/hexanos. Las fracció nían producto se combinaron y se concentraron g de un sólido amarillo impuro que contenía 2- n-2-il) -2 - fluorofenil ) -5- (1- (3 , 3 -difluorociclope icos combinados se secaron sobre sulfato de s aron y se concentraron al vacío para dar un acei eite se adsorbió sobre 5 g de gel de sílice y rificó mediante cromatografía en gel de sílice, xanos, para dar (rae) -4- (5- (.1- (3 , 3-difluorociclo propil) tizólo [5 , 4-b] piridin-2-il) -3-fluorobenzal un sólido. MS (ESI) m/z: calculado: 402.1; ob (M++l) .
Etapa 8 La reacción de 4-(5-orociclopentil) ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-orobenzaldehído (0.268 g, 0.666 mmoles) y clorhi din-3 -carboxilato de metilo (0.202 g, 1.332 mm do con el método general para aminación r rcionó ácido (4ac) -1- (4- (5-orociclopentil) ciclopropil ) -tiazolo [5 , 4 -b] piridi -fluorobencil) azetidin-3 -carboxilato de (S) -meti m/z: calculado: 501.2; observado: 502.0 (M++l) .
Etapa 9 Por separado, los enantiómeros de l-(4-(5- orociclopentil ) -ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridi orobencil ) azetidin-3 -carboxilato de metilo se pr cuerdo con el procedimiento general para la hi éster para dar tanto ácido (R) -1- (4- (5- orociclopentil ) ciclopropil ) tiazolo [5,4 -b] piridin oro-bencil) azetidin-3 -carboxílico como ácido { - (3 , -difluorociclopentil) -ciclopropil) tiazolo [5, idin-2-il) -3 -fluorobencil) azetidin-3 -carboxílico . ) m/z: calculado: 487.2; observado: 487.8 8 ++1) .
Ejemplo 52 esis de sal ácido trifluoroacético de ácido 1- {3 - 5- (1- ( tetrahidro-2H-piran-4 -il) ciclopropil) tiazol 4 mL, 2.92 mmoles) en 15 mL de tolueno se sel tó a 80 °C. Después de 4 horas se formó un prec zcla de reacción se enfrió y se filtró, enjuag y el sólido se secó al vacío para dar (2-n-2-il) -2-fluorofenil) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-5-etrahidro-2H-piran-4-il)metanona como un sólido SI) m/z: calculado: 428.1; observado: 428.8 (M++l Etapa 2 A una suspensión de (2 - (4 - { 1 , 3 -dioxan-ofenil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) (tetrahidro-2H-metanona (0.408 g, 0.952 mmoles) en 20 mL d ratura ambiente se le añadió cloru tilsililmetilmagnesio, solución 1.1 M en THF (1 mmoles) por goteo mediante jeringa. La me ión se volvió clara y café oscuro. Despué os, la mezcla de reacción se volvió anaranjado utóxido de potasio (0.128 g, 1.143 mmoles) . De as, la mezcla de reacción se dividió entre NH4C ado y DCM. La capa acuosa se extrajo con DC icos combinados se secaron sobre sulfato d ro, se filtraron y se concentraron al vacío. e uspendió en una cantidad mínima de MeOH y se gando con MeOH para dar 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan- ofenil) -5- (1- (tetrahidro-2H-piran-4 - nil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridina como un sólido blan m/z: calculado: 426.1; observado: 427.1 (M++l) .
Etapa 3 A una suspensión de 2- (4- (1 , 3-dioxan- ofenil) -5- (1- (tetrahidro-2H-piran-4- nil) tiazolo [5, 4-b] piridina (0.201 g, 0.471 mmo mL de THF se le añadió una solución de yo tilsulfoxonio (0.207 g, 0.943 mmoles) y ter-but (1, 3-dioxan-2-il) -2 - fluorofenil ) -5- (1- (tetrahidr -4 -il) ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina como un SI) m/z: calculado: 440.2; observado: 441.1 (M++l Etapa 4 Una suspensión de 2- (4- (1 , 3-dioxan- ofenil) -5- (1- (tetrahidro-2H-piran-4 - clopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridina (0.068 g, 0.154 mL de THF/HCl 5N, 1:1 se selló y se calentó te 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se e ielo y NaOH ION hasta ser básica, y se diluyó co La capa acuosa se extrajo con DCM, y los o nados se secaron sobre sulfato de sodio, se fil oncentraron al vacío para dar un sólido amarill ial se trató con ácido azetidin-3-carboxílico ( mmoles) , ácido acético (0.044 mL, 0.772 mmoles) CM y 1.5 mL de MeOH y se dejó agitar 30 minut Ejemplo 53 Síntesis de ácido (2S, 4R) -4- (3 -fluoro-4- (5- (1-enilciclopropil) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 -il) fenil) hidroxipirrolidin-2-carboxílico Una solución de 2- (4-bromo-2 -fluorofeni ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina (1.00 g, 2.35 mL de THF se enfrió a -78°C. Butil litio, 2. os (1.03 mL, 2.59 mmoles) se añadió por goteo d os para dar una solución rojo profundo. Despué dos, una solución de 4 -oxopirrolidin- 1 , 2 -dicar ) -di- ter-butilo (0.738 g, 2.59 mmoles) en 3 mL d ó por goteo mediante jeringa durante 2-3 minut rojo se desvaneció a café amarillento. Despu minutos se añadió trietilsilano (1.0 mL, 6.4 ezcla de reacción fue bifásica y se agitó rápi és de 15 minutos, la mezcla de reacción se dilu DCM y se continuó agitando durante la noche. L eacción se concentró, se diluyó con 3 mL de D ó y se purificó mediante RP-HPLC, 10-100% de TF CN, y las fracciones que contenían producto co oncentraron al vacío para dar ácido (2S, 4R) -4- (3 (1-fenilciclopropil) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) f roxipirrolidin-2 -carboxílico como un sólido blan SI) m/z: calculado: 475.1; observado: 476.0 (M++l E emplo 54 esis de sal ácido trifluoroacético de ácido (2S,4 uoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] irid il) fenil) irro!idin-2 -carboxílico O tizada de acuerdo con la referencia de la lit ganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 271 DMF se enjuagó con argón, se selló y se calentó és de 6 horas, se juzgó que la reacción estaba c frió y se filtró a través de celite, enjuagando EtOAc . El filtrado se lavó con agua, salmuera, sulfato de sodio, se filtró y se concentró a urificación mediante cromatografía en gel de ente de EA/hexanos, dio 4- (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) fenil) -2H H) -dicarboxilato de 2-metilo de (2S) -1- ter-buti ólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: calculado: vado: 572.1 (M++l) .
Etapa 2 4- (3-Fluoro-4- (5- ( 1-fenilciclopropil) tiazol idin-2-il) fenil) -2H-pirrol - 1 , 2 (5H) -dicarboxilato nil ) irrolidin- 1 , 2 -dicarboxilato de 2-metilo de -butilo como una espuma amarilla. MS (ES lado: 573.2; observado: 573.7 (M++l) .
Etapa 3 A una solución de 4- (3-fluoro- ciclopropil) -tiazolo [5, 4-b] piridin-2- nil) pirrolidin- 1 , 2 -dicarboxilato de 2-metilo de -butilo (0.100 g, 0.17 mmoles) en 2 mL de TH ó hidróxido de sodio (0.70 mL, 0.70 mmoles) . L eacción turbia amarilla se diluyó con 0.7 mL de gitó rápidamente a temperatura ambiente. Despu , la mezcla de reacción se extinguió con hielo y sr ligeramente ácida. Se extrajo la capa ac y los extractos combinados se secaron sobre su , se filtraron y se concentraron al vacío para d R) -1- ( ter-butoxicarbonil) -4- (3-fluoro-4- (5- (1-ila. Después de la conclusión la mezcla de reac ntró al vacío y el material se trituró con MTBE cido trifluoroacético de ácido (2S , 4R) -4 - (3 -fluo nilciclopropil) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil)pirrolidin-2-carboxílico. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 459.8 (M++l) . 1H RM (400 MHz , D .22-8.36 (m, 2 H) , 7.57 (d, J=13.1 Hz , 1 H) , 7. H) , 7.05 (d# J=8.6 Hz, 1 H) , 4.42 (dd, J=10.0, 3.59-3.81 (m, 2 H) , 3.24-3.34 (m, 1 H) , 2.72-2. .06-2.22 (m, 1 H) , 1.62-1.74 (m, 2 H) , 1.34-1.4 Ejemplo 55 sis de sal ácido trifluoroacético de ácido (2S.4 uoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] pirid il) fenil) -l-metilpirrolidin-2-carboxílico ntro, se disolvió en DMSO/TFA, y se purificó LC, gradiente de ACN/TFA en H20/TFA para dar s uoroacético de ácido (2S, 4R) -4- (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) fenil) -1- pirrolidin-2 -carboxílico como un sólido. MS (E lado: 473.2; observado: 474.1 (M++l) .
E emplo 56 ntesis de sal ácido trifluoroacético de ((2S,4S)-uoro-4 - (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4 -bj pirid il) fenil) irrolidin- 2- il) metaño1 Etapa 1 A una solución de hidruro de litio a ión 1.0 M en tetrahidrofurano (1.165 mL, 1.165 caron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concen . La purificación mediante cromatografía en gel de sílic /hexanos en gradiente dio 4- (3-fluoro-4- (5- (1-fenilcicl lo [5/4-b]piridin-2-il) fenil) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l xilato de (2S,4S) -ter-butilo. MS (ESI) m/z: calculad vado: 546.1 (?*+1) .
Etapa 2 4- (3-Fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] fenil) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S o (0.084 g, 0.154 mmoles) en 2 mL de DCM se le aña uoroacético (0.200 mL) . Después de 3 días, la mezcla de ncentró, se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó mec gradiente 10-100% de AOSF/TFA en H20/TFA. Las fracc nían producto se concentraron al vacío para dar {{2S, o-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo[5,4-b]piridin-2-nil)pirrolidin-2-il)metanol. MS (ESI) m/z: calculad Etapa 1 2- (3-Fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo idin-2-il) fenil) -etanamina (112 mg, 0.29 mmo ió en tolueno (2.9 mL) antes de que se añadiera etilo (0.39 mL, 2.88 mmoles) y se agitó a 110°C ras. La mezcla de reacción se diluyó con 75 mL adió un embudo separador, se dividió con bicarb (acuoso saturado) , se lavó con bicarbonato d so saturado) , se separó, se secó sobre sulfato concentró mediante evaporador giratorio para d uoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piri nil ) etilamino) -2 -oxoacetato de etilo desp tografía por vaporización. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 490.4 ( ++H) .
Etapa 2 2- (2- (3-Fluoro-4- (5- (1- Ejemplo 58 tesis de 2- (2 - fluoro-4 - ( (3 - fluoroazetidin-l-il) m A una suspensión de 1- ( (3 -fluoro-ciclopropil ) tiazolo [5,4-b] piridin-2 -nil) metil) azetidin-3 -ol (0.100 g, 0.2 mmoles) en bajo nitrógeno a 0°C se le añadió trifluo ilamino) azuf e (0.05 mi, 0.3 mmoles). Después d mió el material de partida, la reacción se amente con hielo y NaOH 1N. La mezcla de rea io entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo los orgánicos turbios combinados se trataron Ejemplo 59 Síntesis de 2 -amino- 2- (3-fluoro-4- (5- (1- ilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il)benci 1,3-diol Etapa 1 En una botella sellable, ter-butóxido d 0 g, 1.25 mmoles) se añadió a una mezcla d lico de ácido acetamidomalónico (0.272 g, 1.25 F ( 10.00 ml)/D F (2.00 mi). La reacción se c durante 20 minutos, se enfrió a la temperatura na solución de 2- (4- (bromometil) -2-fluorofeni ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridina (0.500 g, -fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - ncil) malonato de dietilo. MS (ESI) m/z : ca ; observado: 576.1 (?++1) .
Etapa 2 Una solución de CaCl2 (0.159 g, 1.43 mmo mi de agua se añadió a una solución de 2 -acet luoro-4- {5- ( 1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piri nil) metil) malonato de dietilo (0.330 g, 0.573 mm (10.00 mi) y etanol (10.00 mi) . La reacción se n un baño de hielo antes de la adición de borohi (0.108 g, 2.87 mmoles) y la solución se ??? a amarilla. La mezcla de reacción se dejó a ratura ambiente durante 2 horas. Se añadieron y borohidruro de sodio (0.108 g, 2.87 onales. Después de 18 horas, la reacción se DCM/HCl 1N, y la capa orgánica se lavó con HCl nil) -l-hidroxi-2- (hidroximetil) propan-2-il) aceta g, 0.28 mmoles) en ácido clorhídrico, 5 N (5.00 s) se calentó a 120°C. La mezcla de ogénea se volvió verde claro después de 2 h tamiento. La mezcla de reacción se enfrió, se s de una frita de vidrio y el sólido se enj , EtOH y CHC13. El filtrado de EtOH y CHC13 se c oncentró, y esto se combinó con el sólido aisla ial se purificó mediante una columna SFC (Se 21 mm, 5 mieras), usando 50% de metanol con 0.2 aditivo en C02 supercrítico con una velocidad 60 ml/min) para dar 2-amino-2- (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) bencil ) pr iol . MS (ESI) m/z: calculado: 449.2; observad ) . También se aisló (rae) -2-amino-3- (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) fenil)pro Etapa 1 A cloruro de (metoximetil) trifenilfosfonio mmoles) se le añadió THF (26 mL) antes de ara a 0°C; después se añadió butil litio (2. os, 1.28 mi, 3.20 mmoles) y se agitó durante 15 de que se añadiera a la mezcla de reacción 3-f - fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nzaldehído (1.00 g, 2.67 mmoles) en THF (26 m a de reacción se dejó calentar a al temperatura agitó durante 1 hora para dar 2-(2-fluo ivinil) fenil) -5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5,4-idina después de la cromatografía por vaporizac m/z: calculado: 402.1; observado: 403.1 (M++l) .
Etapa 2 2- (2-Fluoro-4- (2 -metoxivinil ) fenil) - 5 - ( 1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridina (570 mg, 1.42 ización. MS (ESI) m/z: calculado: 388.1; ob (M++H) .
Etapa 3 2 - (3-Fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo idin-2-il) fenil) acetaldehído (44 mg, 0.113 mmo vió en cloroformo (1.1 mL) antes de que se a ratura ambiente con bencilamina (62 µ?, 0.57 m (1 mg) durante 16 horas. Se añadieron después mL) y cianoborohidruro de sodio (7.1 mg, 0.113 aron agitar en la mezcla de reacción durante 3 d a de reacción se eluyó con DCM, se añadió u ador, se dividió con bicarbonato de sodio (s o) , se lavó con bicarbonato de sodio (saturado, eparó, se secó sobre sulfato de sodio y se c nte evaporación giratoria para dar el compue o después de cromatogra ía por vaporización. 2- (3-Fluoro-4- (5- ( 1-fenilciclopropil) tiazolo idin-2-il) fenil) etanamina (100 mg, 0.257 mmo vió en diclorometano (2.6 mL) y piridina (0.208 s) antes de que añadiera cloruro de metansulfo .385 mraoles) y se agitó a temperatura ambiente d . La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de ó un embudo separador, se dividió con HCl 1 N ( avó con HCl 1 N (acuoso) , se separó, se sec to de sodio y se concentró mediante vapo oria para dar el compuesto del título despué icación mediante LC preparatoria. MS (ES lado: 467.1; observado: 468.1 (M++H) .
Ejemplo 62 Síntesis de ácido 1- ( (3-fluoro-4- (6- (1- (piridin-ciclopropil) benzojd] tlazol-2 -il) fenil) -metil) azet carboxílico HF : MeOH (2:7:2, 11 mL de volumen total) en un on de paredes gruesas. El tubo se puso bajo a (1.4020 psi) y luego se calentó a 95°C dur . La mezcla se enfrió a la temperatura ambien ó EtOAc (5 mL) . La suspensión se filtró y el ido se lavó con EtOAc . El sólido obtenido se és entre DCM y agua, las capas se separaron y ica se secó (MgS04) y se concentró al vacío par 3 , -dioxan-2 - il ) -2-fluorofenil) benzo [d] tiazol- 6-xilato de metilo como un sólido blanco.
Etapa 2 Hidróxido de litio (1M en H20, 0.80 m s) y 2- (4- (1, 3-dioxan-ofenil) benzo [d] tiazol -6 -carboxilato de metilo ( mmoles) se agitaron en THF (5 mL) durante 3 di a de reacción se concentró al vacío, el , O-dimetilhidroxilamina (0.21 g, 2.11 mmoles) y , 3-dioxan-2-il) -2-fluorofenil) benzo [d] tiazol-6- xílico (0.51 g, 1.41 mmoles) en DMF (7 mL) . L acción se agitó durante 30 minutos, se diluyó co trajo con EtOAc tres veces. Los extractos combi on (MgS04) , se concentraron al vacío y se pur nte cromatografía en gel de sílice para dar 2- n-2-il) -2-fluorofenil) -N-metoxi-N-metilbenzo [d] t xamida como un aceite. MS (ESI) m/z: calculado vado: 403.1 ( ++l) .
Etapa 4 Cloruro de 2 -piridilmagnesio (3.92 mL, 2.84 ión en THF) se añadió a una solución de 2 - n-2-il) -2 -fluorofenil ) -N-metoxi-N-metilbenzo [d] t xamida (0.52 g, 1.29 moles) en THF (2 mL) y la m ión se agitó durante 30 minutos. Se añad trifenilfosfonio (1.78 g, 5.00 mmoles) en THF ( y la mezcla se calentó a 0°C durante 30 m nsión (1 mL, alrededor de 3 equivalentes de rea g) se añadió a una suspensión de ( 2 - (4 - ( 1 , 3 -d -fluorofenil) -benzo [d] tiazol-6-il) (piridin-2-il) g, 0.21 mmoles) en THF (1 mL) y la mezcla te 16 horas a temperatura ambiente. El sol io al vacío y el aceite resultante se purificó tografía en gel de sílice para dar 2-(4-(l,3-d -fluorofenil) -6- (1- (piridin-2 -il) inil) benzo [d] t un sólido blanco. MS (ESI) m/z : calculado: vado: 419.1 8M++1) .
Etapa 5 t-Butóxido de potasio (36 mg, 0.32 mmo ó a una solución de yoduro de trimetilsulfoxo .48 moles) en DMSO para hacer una solución 1M d , 3-dioxan-2-il) -2-fluorofenil) -6- (1- (piridin-2-clopropil) benzo [d] tiazol . MS (ESI) m/z: ca ; observado: 433.1 (M++l) .
Etapa 6 2- (4- (1, 3-Dioxan-2-il) -2-fluorofenil) -6- (1-din-2-il) ciclopropil) benzo [d] tiazol (38 mg, s) se agitó en THF (1 mL) y HCl 5N (acuoso, 0. durante 2 horas. La mezcla de reacción se enf ratura ambiente, se neutralizó con NaHC03 satur jo con EtOAc tres veces. Los extractos orgá on (MgS04) y se concentraron para dar 3-fluoro-din-2-il) ciclopropil) benzo [d] tiazol-2 -il) benzald un sólido amarillo. MS (ESI) m/z : calculado: vado: 375.0 (M++l) .
Etapa 7 1- ( (3-Fluoro-4- (6- (1- (piridin-2- . MS (ESI) m/z: calc lado: 459.1; observado: 460.1 Referencia T nzotiazol : Una mezcla de 5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5,4-b oles), bromuro de arilo (1.2-2.2 mmoles), PdCl2(AmPho s) , y carbonato de cesio (3.0 mmoles) en un frasco para m cogió en DMF (10 mL) . La suspensión resultante se bur , el tubo se selló, y la mezcla de reacción se calent te 0.5-1.5 horas. La mezcla de reacción se dividió desp (100 mL) y agua (20 mL) . La capa orgánica se separó ncialmente con agua y salmuera, después se secó sobre s , se filtró y se concentró al vacío. La purificación ciclopropil) iridin-2 ( 1H) -tiona (1 mmoles) ído (0.95-1 mmoles) en THF (10 mL) se agitó te 1 hora. Después se añadió DDQ (1.05 mmoles ión resultante se agitó a 25°C durante 10 minut ión de reacción se dividió después entre EtOAc C03 acuoso saturado (40 mL) . La capa orgánica s lavó secuencialmente con NaHC03 acuoso saturado lmuera (40 mL) , después se secó sobre Na2S ntró al vacío. La purificación mediante croma l de sílice proporcionó el producto deseado.
Referencia V ndensación de 3 -aminopiridin-2 - tiona con cloruros ácidos gel de sílice. La purificación mediante croma l de sílice proporcionó el producto deseado.
Ejemplo 63 esis de 2- (4- (azetidin-l-ilmetil) -3, 5-dimetilfeni fenil-ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] iridina La reacción de 2,6-dimetil ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) benzaldehído (29. S) y azetidina (18 uL, 267 umoles) de acuerdo con la ref procedimiento general para aminación reductiva die idin-l-ilmetil) -3, 5-dimetilfenil) -5- (1- ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridina como un sólido amaril SI) m/z: calculado: 425.2; observado: 426.1 (??+?) . 3-( -N- (2, 6-dimetil-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] pi Etapa 1 La reacción de 3-ami ciclopropil) piridin-2 (1H) -tiona (55.6 mg, 229 µt milbenzonitrilo (29 mg, 218 umoles) de acuerdo encia U y el procedimiento general para cond nte de 3 -aminopiridin-2 -tiona con aril aldehido -fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - nzonitrilo como un sólido amarillo claro. MS (E lado: 353.1/ observado: 354.1 (M++l) .
Etapa 2 Se añadió DIBAL-H (1.0M en hexanos) (185 µ s) a una solución de lciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) benzonitr 6 mg, 0.169 mmoles) en DCM (2.7 mL) a 25°C y la itante se agitó a 25 °C durante 45 minutos. S ción de tartrato de Na/K acuosa saturada (3.0 m lado: 356.1; observado: 357.1 (M++l) .
Etapa 3 . Reacción de 4 -( 5- ( 1- fenilciclopropil ) tiaz idin-2-il) benzaldehído (38.9 mg, 0.109 mmoles) din-3 -carboxílico (55 mg, 0.546 mmoles) de acue eferencia R y el procedimiento general para a tiva para dar ácido 1- (4- (5- ( 1-fenilciclo lo [5 , 4-b] piridin-2 -il) bencil) azetidin-3-carboxíli lido blanco. MS (ESI) m/z: calculado: 441.2; ob (M++l) .
También se obtuvo ( ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il ) fenil) met reacción como un sólido blanco. MS (ES lado: 358.1; observado: 359.1 (M++l) .
Ejemplo 65 Síntesis de ácido 3- (3-fluoro-4- (5- (1- la referencia U y el procedimiento genera nsación oxidante de 3 -aminopiridin-2 -tiona c ídos dio 2- (4-bromo-2-fluorofeni ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina como un llo claro. MS (ESI) m/z: calculado: 424.0; ob 8M++1) .
Etapa 2 Una mezcla de 2- (4-bromo-2-fluorofeni ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] iridina (76.8 mg, s), clorhidrato de 3 -aminopropanoato de ter-but 0.235 mmoles) , Pd2 (dba) 3 (4.1 mg, 4.5 umoles) , mg, 18 µp???ßß) y ter-butóxido de sodio (45 mg s) en tolueno (1.9 mL) se calentó bajo argón te 18 horas, luego a 130°C (microondas) dur os, después a 150 °C (microondas) durante 30 minu a de reacción se enfrió después a 25°C y se c nilamino) propanoato (46.5 mg, 0.095 mmoles) en 25°C, y la solución resultante se agitó a 25°C oras . La solución de reacción se concentró de , y el residuo se recogió en DMSO (2.0 mL) y se nte rpHPLC (10-100% de CH3CN/agua + 0.1% de T rcionar ácido 3 - (3 -fluoro- ciclopropil) iazolo [5, 4 -b] piridin-2 - nilamino) propanoico como un sólido amarillo. calculado: 433.1; observado: 434.0 (M++l) .
Ejemplo 66 Síntesis de ácido 4- (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5 4 -b] iridin-2 - il) fenilamino) butanoico C02H Etapa 2 Hidruro de sodio (60% de p/p en aceite mine 93 µt??-Les) se añadió a una mezcla de orof enil) -5- (1-f enilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] pi mg, 77 µt???ß?) y pirrolidin-2-ona (5.9 µ? , 11 MF (0.8 mL) , y la mezcla resultante se agitó te 30 minutos, y después se calentó a 40°C durante se añadieron pirrolidin-2-ona (5.9 µ?, 77 umoles) e h (60% p/p en aceite mineral) (3.7 g, 93 umoles) adiciona a resultante se calentó a 60 °C durante 1 hora. La ión se enfrió después a 25 °C y se dividió entre EtQ&c ro de amonio acuoso saturado (30 mL) . La capa orgánica lavó secuencialmente con agua y salmuera, después se s to de sodio, se filtró y se concentró al vacio. La pu tográfica del residuo (gel de sílice, 0-100% de EtOAc rcionó ácido 4- (3-fluoro-4- (5- ( 1-f enilciclopropil ) ti Etapa 1 2- etil-2-buteno (3.31 mL, 31.2 mmoles) y dio (282 mg# 3.12 mmoles) se añadieron secuencia mezcla de 4- (benzoiloxi) -3 , 5 -dimetil-benzaldehi .081 mmoles) y fosfato diácido de potasio (425 s) en 1:1 de agua/t-BuOH (8.0 mL) , y la tante se agitó a 25 °C durante 4 horas. Fosfato tasio (991 mg, 7.28 mmoles) y cloruro de sodio mmoles) adicionales fueron después ncialmente, y la mezcla resultante se agitó te 15 horas. La mezcla de reacción se cuentemente entre EtOAc (120 mL) y 0.02N de HC mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc y l icas combinadas se secaron sobre Na2S04/ se fil ncentraron al vacío. La purificación cromatográ úo (gel de sílice, 0-100% de EtOAc/hexanos) dio no (9.0 mL) a 100 °C durante 10 minutos. Poster añadió ácido (±) -10-alcanforsulfónico (194 s) , y la mezcla resultante se calentó a 100°C du La solución de reacción se enfrió después a 25 ntró sobre (gel de sílice. La puri tográfica (gel de sílice, 0-40% de éter etílico/ rcionó 2 - (4 - (benciloxi ) -3 , 5-dimetilfeni ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina como un o. MS (ESI) m/z : calculado: 462.2; observado ) .
Etapa 3 Tribromuro de boro (1.0M en DCM; 963 µ? s) se añadió a una solución de 2- (4- (bencilo ilfenil) -5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] pir .4 mg, 0.535 mmoles) en DCM (24.0 mL) a -78° ión resultante se agitó a -78°C durante 5 m Etapa 4 Una mezcla de 2 , 6-dimetil-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenol (3 oles) y fluoruro de cesio (0.72 mg, 4.7 µp??^e) ra (0.5 mL) se agitó a 25 °C durante 1 hora. De ó ( R) - ( + ) -glicidol (98% ee) (6.6 µ? , 99 umoles a resultante se calentó bajo argón a 80 °C du Luego se añadió más ( R) -(+) -glicidol (6.56 s) , y la mezcla de reacción se calentó a 80°C du . La mezcla de reacción se enfrió posterior se filtró a través de celite, se diluyó con D y se purificó mediante rpHPLC (10-1 /agua+0.1% de TFA) para proporcionar ( R ) -3 - (2 , 6- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-noxi ) propan- 1 , 2 -diol como un sol id blanco. M calculado: 446.2; observado: 447.0 (M++l) . oles) y fluoruro de cesio (1.5 mg, 9.9 umoles) ra (0.5 mL) se agitó a 25 °C durante 1 hora. De ó (5) - (-) -glicidol (14 µ? , 207 µt???ßß) , y la tante se calentó bajo argón a 80 °C durante 7 dí a de reacción se enfrió después a 25°C, se f s de celite, se diluyó con DMSO (1.5 mL) , y se nte rpHPLC (10-100% de CH3CN/agua + 0.1% de T rcionar (S) -3- (2, 6-dimetil-4- (5- ( 1-fenilciclo lo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenoxi) -propan-1, 2-diol c o amarillo claro. MS (ESI) m/z: calculado: vado: 447.2 (M++l) .
Ejemplo 69 b] piridin-2 -il) fenilamino) -propanoico C02H vado: 454.9 (M++l) .
Etapa 2 ter-Butóxido de sodio (21 mg, 0.213 mmo ó a una mezcla de 2 - (4 -yodofeni ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina (40.4 mg, s) , clorhidrato de 3 -aminopropanoato de ter-but .107 mmoles) , Pd2(dba)3 (2.0 mg, 2.2 µt???ß?) , y mg, 8.9 umoles) en tolueno (1.0 mL) , y la tante se calentó bajo argón a 80°C durante 15 ho a de reacción se enfrió después a 25°C y se c gel de sílice. La purificación cromatográfica e, 0-50% de EtOAc/hexanos) dio 3- ( ciclopropil) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nilamino) propanoato de ter-butilo como un llo. MS (ESI) m/z: calculado: 471.2; observad ) . para proporcionar ácido 3- ( ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nilamino) propanoico como un sólido amarillo. calculado: 415.1; observado: 416.1 (M++l) .
Ejemplo 70 Síntesis de ácido (S) -2- (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il) bencilamino) propanoico Etapa 1 La reacción de 3-fluoro-ciclopropil) tiazolo [5, 4 -b] piridin-2 - il) enzaldeh 5 mg, 0.282 mmoles) y clorhidrato de éster ter--alanina (51.2 mg, 0.282 mmoles) de acuerdo ciclopropil) tiazolo [5,4 -b] piridin- 2-nil) metilamino) propanoato de (S) - ter-butilo (14 mmoles) en DCM (2.1 mL) a 25°C, y la mezcla re itó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de rea ntró después al vacío y el residuo café se re (2.0 mL) y se purificó mediante rpHPLC (10-/agua + 0.1% de TFA) para proporcionar ácido (S o-4- (5- ( 1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-nil ) metilamino) -propanoico como un sólido o. MS (ESI) m/ z : calculado: 447.1; observado ) .
Ejemplo 71 Síntesis de ácido (£) -2- (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] iridin- 2- il) bencilamino) ropanoico C02H ciclopropil ) tiazolo[5,4-b] piridin-2 -ncilamino) propanoato de ( R) - ter-butilo como un llo-anaranj ado . MS (ESI) m/z: calculado: vado: 503.8 (M++l) .
Etapa 2 Ácido trifluoroacético (1.0 mL, 12.98 mmo ó a una solución de 2- ( (3-fluoro-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil ) metilamino) propanoato de { R) - ter-butilo (13 mmoles) en DCM (2.0 mL) a 25°C, y la mezcla re itó a 25°C durante 16 horas. La solución de rea ntró después al vacío, y el residuo café se re (2.0 mL) y se purificó mediante rpHPLC (10-/agua + 0.1% de TFA) para proporcionar ácido ( R o-4 - (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo[5/4-b] piridin nil ) -metilamino) propanoico como un sólido Etapa 1 La reacción de 3-ami ciclopropil) iridin-2 ( 1H) -tiona (52.6 mg, 0.217 fluorobenzaldehído (22 µ?, 0.206 mmoles) de acue referencia V y el procedimiento general p nsación de 3 -aminopiridin-2 -tiona con cloruros dio 2- (4 -fluorofeni ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina como un o. MS (ESI) m/z : calculado: 346.1; observado ) .
Etapa 2 Una solución de ácido (2S,4J?) icarbonil) -4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (16 mmoles) en D F (4.0 mL) se añadió lentament nsión de hidruro de sodio (60% p/p en aceite g, 1.45 mmoles) en DMF (4.0 mL) , y la mezcla re on sobre sulfato de sodio, se filtraron ntraron al vacío para proporcionar ácido (2S,4R) icarbonil) -4- (4- (5- (1-f enilciclopropil) tiazolo [5 , idin-2 -il ) f enoxi) pirrolidin-2 -carboxílico como u llo. MS (ESI) m/z: calculado: 557.2; observad .
Etapa 3 Ácido 2,2,2-trifluoroacético (0.5 mL, 6.49 mm O a una solución de ácido (2S, 4#) -1- (ter-butoxicarbonil) nilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) f enoxi) pirrolid xílico (130.0 mg, 0.233 mmoles) en DC (4.5 mL) y la tante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de re ntró después al vacío, y el residuo se recogió en DMSO ( rificó mediante rpHPLC (10-100% de CH3CN/H2O + 0.1% de rcionar ácido (2S,4.R) -4- (4- (5- (1-f enilciclopropil) tía idin- 2 - il ) f enoxi) pirrolidin-2 -carboxílico como un sólid Etapa 1 Reacción de 3-fluoro-ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il)benzaldehído (9 mmoles) y 1-aminociclopropancarboxilato de metilo (40 s) de acuerdo con la referencia R y el procedimiento gen inación reductiva para dar 1- (3-fluoro-4- (5- (1-fenilcicl lo [5, 4-b]piridin-2-il)bencilamino) -ciclopropancarboxilato o como un sólido pardo. MS (ESI) m/z: calculado ado: 474.1 (??G+1) .
Etapa 2 Sintetizado a partir de 1- ( (3-fluoro ciclopropil) tiazolo [5, 4-b]piridin-2- il)metilamino) ciclopropancarboxilato de metilo (117.2 s) de acuerdo con la referencia r y el procedimiento gen hidrólisis de éster para dar l-(3-fluoro ciclopropil) tiazolo [5, -b]piridin-2-il)bencilamino) - Etapa 1 Reacción de 3-f luoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) benzaldehí .3 mg, 0.268 mmoles) y clorhidrato de 2- propanoato de metilo (41 mg, 0.268 mmoles) de a referencia R y el procedimiento general para a tiva para dar 2 - ( 3 -f luoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) bencilami propanoato de metilo como un sólido amarillo-ana SI) m/z: calculado: 475.2; observado: 476.1 (M++l Etapa 2 Sintetizado a partir de 2- { (3-f luoro ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il ) f enil ) met ilamino) -propanoato de metilo (122.8 mg, 258 umoles) de acuerd encia R y el procedimiento general para la hidrólisis dar ácido 2- (3-f luoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tia Reacción de 3-fluoro- ciclopropil) iazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il ) benzaldehí mg, 0.249 mmoles) y ácido L-azetidin-2 -carboxí .748 mumoles) de acuerdo con la referencia dimiento general para aminación reductiva para d - (3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5,4- idin-2 -il) bencil) -azetidin-2 -carboxílico como un llo claro. MS (ESI) m/z: calculado: 459.1; ob (M++l) .
Ejemplo 76 Síntesis de ácido ( R) -1- (3-fluoro-4- (5- (1- 2 -carboxílico Ejemplo 77 Síntesis de ácido (S) -1- (3- fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazolo [5 4 -b] piridin-2 - il) bencil) pirrolidin-2-carboxílico Reacción de 3-fluoro-ciclopropil ) tiazolo [5 , -b] iridin- 2 - il) benzaldehí 1 mg, 0.270 mmoles) y L- (-) -prolina (93.3 mg es) de acuerdo con la referencia R y el proce al para aminación reductiva para dar ácido ( o-4- {5- ( 1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] iridin-ncil) pirrolidin-2 -carboxílico como un sólido . MS (ESI) m/z: calculado: 473.2; observado ) . mg, 0.257 mmoles) y D- (+) -prolina (88.6 mg s) de acuerdo con la referencia R y el proce al para aminación reductiva para dar ácido ( o-4- (5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo [5,4 -b] piridin- ncil) pirrolidin-2 -carboxílico como un sólido . S (ESI) m/z: calculado: 473.2; observado ¦ Ejemplo 79 Síntesis de ácido 2- (1- (3-fluoro-4- (5- (1- 3 -il) acético Reacc ion de 3 - f luoro - 4 Ejemplo 80 Síntesis de 5- (1- fenilciclopropil) -2- (1# 2, 3, 4- Se añadió DMF (27.8 µ?,, 0.358 mmoles) ión de ácido 2- ( ter-butoxicarbonil) - hidroisoquinolin-6 -carboxílico (198.6 mg, 0.716 ruro de oxalilo (66 ih, 0.757 mmoles) en DCM (7. ezcla resultante se agitó a 25°C durante 4 hor a de reacción se concentró después al vacío y s no-6- (1-fenilciclopropil) piridin-2 (1H) -tiona [1 mmoles) . La mezcla resultante se recogió en mL) y se agitó a 25 °C durante 5 minutos y luego te 1.5 horas. Después se añadió ácido hidroisoquinolin-6-il) tiazolo [5 , 4-b] iridina c o amarillo claro. MS (ESI) m/z: calculado: vado: 384.1 (M++l) .
Ejemplo 81 Una mezcla de 5- (1-fenilciclopropil) -2- iidroisoquinolin-6-il) tiazolo [5,4-b] piridina (28.1 mg s) , ácido acrílico (7.54 µ?, 0.110 mmoles) , y DIPEA. ( umoles) en metanol (0.80 mL) se agitó a 63°C durante 1 nsión resultante se concentró después al vacío, y el r ió en DIVISO (2.0 mL) + TFA (50 uL) y se purificó median 00% de CH3CN/H2O + 0.1% de TFA) para proporcionar ácido 3- Etapa 1 Una mezcla de 5- (1-fenilciclopropil) -2 - ( hidroisoquinolin-6-il) tiazolo [5, 4-b] piridina ( mmoles), trietilamina (0.053 mL, 0.377 mmole acetato de metilo (0.024 mL, 0.254 mmoles) en se agitó a 25 °C durante 30 min. Más 2-bromoac o (0.024 mL, 0.254 mmoles) fue después añadid a resultante se agitó a 25 °C durante 30 minut nsión resultante se concentró después sobre e y se purificó cromatográficamente (0-1 /hexanos) para proporcionar 2- ( ciclopropil) tiazolo[5,4-b] piridin-2-il) -3,4- roisoquinolin-2 (1H) -il) acetato de metilo como u o. MS (ESI) m/z: calculado: 455.2; observado ) .
Etapa 2 Ejemplo 83 Síntesis de ácido 1- (4- (5- (1-ciclobutilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2- fluorobencil) azetidin- 3 -carboxílico Etapa 1 Una solución de 2- (4- (1, 3-dioxan- ofenil) -5- (trimetilestañil) -tiazolo [5 , 4-b] piridi 5 mg, 1.076 mmoles) y cloruro de ciclobutanc 7 mL, 1.291 mmoles) en tolueno (10.0 mL) se ag a 80°C durante 22 horas. La mezcla de reac ntró después sobre gel de sílice y se tográficamente (0-50% de EtOAc/hexanos) paa prop os. El exceso de reactivo de Grignard se amente mediante la adición cuidadosa de NH4C1 ado (5 mL) , se añadió agua para disolver la pitadas y después se removió THF al vacío. la tante se dividió entre EtOAc (100 mL) y NH4C1 ado (20 mL) , y la capa orgánica se separó y se era. La capa orgánica se secó después sobre su , se filtró y se concentró al vacío para proporc - (1,3 -dioxan- 2 - il ) - 2 - fluorofenil ) tiazolo [5 , 4 -b] p ) -l-ciclobut-2 - (trimetilsilil ) etanol como un illo. MS (ESI) m/z : calculado: 486.2; observad .
Etapa 3 1- (2- (4- (1, 3 -Dioxan- 2 -il) -2- ofenil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-5-il) -l-ciclobutil- etilsilil) etanol (355.8 mg, 0.731 mmoles) en T acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc, y t orgánicas se combinaron después, se secaro to de sodio, se filtraron y se concentraron al rificación cromatográfica del residuo (gel de si de EtOAc/hexanos) dio 2 - (4 - { 1 , 3 -dioxan-ofenil) -5- (1-ciclobutilvinil) -tiazolo [5 , 4-b] piri un sólido blanco. MS (ESI) m/z: calculado: vado: 397.1 (M++l) .
Etapa 4 Una solución de 2- (4- (1 , 3 -dioxan-ofenil) -5- (1-ciclobutilvinil) -tiazolo [5 , 4-b] piri 1 mg, 0.421 mmoles) en THF (8.0 mL) se anadi ión de yoduro de trimetilsulfoxonio (557 m s) y 2-metilpropan-2-olato de potasio (284 m s) en DMSO (4.80 mL) bajo argón, y la tante se agitó a 60°C durante 2.5 horas. La m clobutil-ciclopropil) tiazolo [5,4 -b] piridina co o blanco. MS (ESI) m/z: calculado: 410.1; ob (M++l) .
Etapa 5 Una mezcla de 2- (4- ( 1, 3-dioxan- ofenil) -5- (1-ciclobutil-ciclopropil) -tiazolo [5 , 4 - idina (85.7 mg, 0.209 mmoles) y ácido clorhídric o) (2.00 mL, 10.02 mmoles) en THF (4.0 mL) se durante 3 horas. La mezcla de reacción se és sobre un baño de hielo, y se añadió NaOH o, 2.0 mL) . El THF se removió al vacío y l tante se dividió entre EtOAc y agua. La capa eparó, se lavó secuencialmente con agua y salm sobre sulfato de sodio, se filtró y se conce . La purificación cromatográfica del residuo e, 0-30% de EtOAc/hexanos) dio ción reductiva dio 1- ( butilciclopropil) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 - il ) -3 -obencil) azetidin-3 -carboxilato de metilo como u o. MS (ESI) m/z: calculado: 451.2; observado .
Etapa 7 La hidrólisis de 1- ( butilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) -3-obencil) azetidin-3 -carboxilato de metilo (47.0 m s) de acuerdo con la referencia R y el proce al para la hidrólisis de éster dio ácido 1- ( butilciclopropil) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) -3-obencil ) azetidin-3 -carboxílico como un sólido SI) m/z: calculado: 437.2; observado: 438.0 (M++l Ejemplo 84 Síntesis de ácido 1 - ( 4 - ( 5 - ( 1 - ( 3 , 3 -ro de tionilo (5.24 mL, 71.8 mmoles) se calentó te 1 hora y luego se concentró al vacío. Se a úo 2- (4- (1 , 3-dioxan-2-il) -2-fluorof etilestanil) tiazolo [5 , 4-b] iridina (1.08 g, s), y la mezcla se recogió en tolueno (20.0 m bajo argón a 80 °C durante 16 horas. La me ión se concentró después sobre gel de sílic icó cromatográficamente (0-60% de EtOAc/hexano rcionar (2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan-ofenil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-5-il) (3,3-orociclobutil) metanona como un sólido blanqueei m/z: calculado: 434.1; observado: 435.0 (M++l) .
Etapa 2 Cloruro de trimetilsililmetilmagnesio ( en THF; 2.24 mL, 2.47 mmoles) se añadió a una (2- (4- (1, 3 -dioxan-2 -il) -2 -fluorofenil ) tiaz orgánica se secó después sobre sulfato de so ó y se concentró al vacío para proporcionar dioxan-2 - il) -2-fluorofenil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-, 3-difluoro-ciclobutil) -2- (trimetilsilil) etanol c a amarilla. MS (ESI) m/z: calculado: 522.2; ob (M++l) .
Etapa 3 1- (2- (4- (1, 3-Dioxan-2-il) -2- ofenil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-5 -il) -1- (3,3- orociclobutil) -2- (trimetilsilil) etanol (600.0 m s) en THF (16.0 mL) se añadió cuidadosamente por ro de potasio (35% en peso en aceite mineral; mmoles) a 0°C. La solución café resultante se c durante 3 horas. El exceso de hidruro de po ió después rápidamente mediante la adición secue (4 mL) y NH4C1 acuoso saturado (4 mL) . Se re ólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: calculado: vado: 433.0 (M++l) .
Etapa 4 Una solución de 2 - (4 - ( 1 , 3 -dioxan- ofenil) -5- (1- (3, 3-difluoro-ciclobutil) vinil) tiaz idina (299.1 mg, 0.692 mmoles) en THF (13.33 ó a una solución de yoduro de trimetilsulfoxo .15 mmoles) y 2 -metilpropan-2 -olato de potasio mmoles) en DMSO (8.0 mL) bajo argón, y la tante se agitó a 60 °C durante 2.5 horas. La m ión se enfrió después a 25 °C, se removió THF al ezcla residual se diluyó con DC (200 mL) . La tante se lavó secuencialmente con NH4C1 acuoso lmuera) . Las capas acuosas combinadas se extraj y las capas orgánicas combinadas se secaron sulfato de sodio, se filtraron y se concent butil) ciclopropil) tiazolo [5,4 -b] piridina (151. mmoles) y ácido clorhídrico (5.0N, acuoso) ( mmoles) en THF (6.7 mL) se agitó a 65°C duran zcla de reacción se enfrió después en un baño d añadió NaOH (5.0N, acuoso; 3.0 mL) . Se removi , y la mezcla resultante se dividió entre EtOAc ua (30 mL) . La capa orgánica se separó, ncialmente con agua (30 mL) y salmuera (20 mL) , sulfato de sodio, se filtró y se concentró a irificación cromatográfica del residuo (gel de si de EtOAc ) hexanos dio 4 - ( 5 - ( 1- (3 , 3 -d butil) ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] iridin- 2 - il) -3- obenzaldehído como un sólido amarillo claro. calculado: 388.1; observado: 389.0 (M++l) .
Etapa 6 La reacción de 4-(5- Etapa 7 La hidrólisis de l-(4-(5- orociclobutil) ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 obencil) azetidin-3-carboxilato de metilo (111 mmoles) de acuerdo con la referencia R dimiento general para la hidrólisis de éster d (5- (1- (3 , 3-difluorociclobutil) ciclopropil) tiazol idin-2-il) -3 -fluorobencil) azetidin-3 -carboxílico o blanquecino. MS (ESI) m/z: calculado: vado: 473.8 (M++l) .
Ejemplo 85 Síntesis de ácido 2- (3-fluoro-4- (5- (1-lciclopropil) tiazolo [5,4 -b] iridin-2 -il) benciloxi) ués de 15 minutos, 2 -bromoacet ato de 32 mL, 0.35 inmoles) adicional fue añad ués de 15 minutos la mezcla de reacción se damente con NH4C1, se extrajo con EtOAc, y ica se secó sobre MgS04 , se filtró y se co vacío. El residuo se purificó m atografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos para dar 2 - ( 3 - f luoro - 4 lciclopro il ) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-enci loxi ) acetato de metilo. MS (ESI) ulado: 448.1; observado: 449.0 ((M++l) .
Etapa 2 A una solución de 2 - ( ( 3 - f luoro - 4 1 c i c loprop i 1 ) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-enil) metoxi) acetato de metilo (0.040 g, es) en THF (2.00 mL) se le añadió una solu Ejemplo 86 tesis de 2- (4- (l-azetidinilmetil) -2 -fluorofenil) - fenil-ciclopropil) - [lf 3] tiazolo [5 , 4-b] piridina Una solución de 3-fluoro ciclopropil) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il)benzaldehído (0.10 s) , azetidina (0.037 mL, 0.54 mmoles) y ácido acético ( moles) en diclorometano (3.00 mL, 0.27 mmoles) y metanol mmoles) , se agitó durante 60 minutos a temperatura ambi a de reacción se trató con cianoborohidruro de sodio ( mmoles) y se agitó durante 10 minutos, se concentró al va >ió sobre gel de sílice. La cromatografía en gel de si e EtOAc/hexanos) , seguida por 40% (3% de Et3N/EtOAc) /he mpuesto del título. MS (ESI) m/z; calculado: 415.2; o ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) benzaldehí 0 g, 0.267 mmoles) y ácido 3-amino-3-metilb 69 g, 0.401 mmoles) de acuerdo con la referenci dimiento general para la aminación reduct idrato de ácido 3- (3 -fluoro- ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) bencilami butanoico. MS (ESI ) m/z : calculado: 475.2; ob (M++l) .
Ejemplo 88 Síntesis de clorhidrato de ácido 4- (3 -fluoro-4- (5 fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) bencilamino) butanoico Ejemplo 89 esis de clorhidrato de ácido (rae) -3 - (3 - fluoro-4 fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) bencilamino) butanoico La reacción de 3-f luoro-4 1 c i c loprop il) tiazolo [5 , 4-b] iridin-2- enzaldehído (0.040 g, 0.11 mmoles) y ác obutanoico racémico (0.011 g, 0.11 inmol rdo con la referencia R y el proced ral para aminación reductiva dio clorhid o 3 - ( 3 - f luoro - 4 lciclopropil ) tiazolo [5, 4-b] piridin-2- enc i lamino ) butanoico racémico. MS (ESI lciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2-enzaldehído (0.040 g, 0.11 mmoles) y ácido obutanoico (0.057 g, 0.41 mmoles) de acue referencia R y el procedimiento genera ación reductiva dio clorhidrato de ácido luoro-4- (5- (1-feni lc i c lopropi 1 ) tiazolo [5,4-ridin - 2 - i 1 ) benc i 1 amino ) butano i co . MS (ESI ulado: 461.2; observado: 462.1 (M++l) .
E j emplo 91 tesis de clorhidrato de ácido (R) - 3 - (3 - f lu 5 - ( 1 - f eni lc i c lopropi 1 ) tiazolo[5,4-b]piridi 11) benci lamino ) bu taño ico La reacción de 3-f luoro-4 Ejemplo 92 iitesis de clorhidrato de ácido 3 - (1- (3 - fluoro-4 - ( fenilciclopropil) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 - il) fenil) etilamino) butanoico La. reacción de acetato de 1- (3 -fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il ) fenil) eta 5 g, 0.14 mmoles) y ácido 3 -aminobutanoico (0 mmoles) de acuerdo con la referencia R dimiento general para aminación reducti idrato de ácido 3- (1- (3-fluoro- n; presión de salida: 100 bares) para dar lo ros posibles de ácido 3- (1- (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - nil ) etilamino) butanoico . MS (ESI) m/z: ca ; observado: 476.1 ( (M++l) .
Ejemplo 93 Síntesis de (R) -1- (3-fluoro-4- (5- (1- Etapa 1 1- (3-Fluoro-4- (5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazol idin-2-il) fenil) etanona (0.577 g, 2.49 mmoles) s a solución de (R) - (+) -2 -metí1-2 -propansulfinamid .24 mmoles), etóxido de titanio (iv) (0.510 uspensión resultante se agitó a través de un t e, la torta se enjuagó con EtOAc y MeOH. El fil o al vacío, el residuo se diluyó con EtOAc, se salmuera y se secó sobre MgS0 . La mezcla de se concentró al vacío y se purificó tografía en gel de sílice para dar (R) -N- (1- (3-f -f enilciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2- nil) etil) -2-metilpropan-2-sulf inamida. MS (ES lado: 493.2; observado: 494.0 (M++l) .
Etapa 2 Cloruro de hidrógeno 4.0 M en 1,4-dioxano (0.04 s) se añadió a una solución de (R) -N- ( (R) -1- (3-fluoro ciclopropil) tiazolo [5, 4-b]pirdin-2-il) fenil) -etil) -2-meti finamida (0.0301 g, 0.06 mmoles) en MeOH (5 mL) . La ión amarilla se dejó agitar a temperatura ambiente d . La mezcla de reacción cruda se concentró al vacío y se Etapa 1 1- (3-Fluoro-4- (5- ( 1~ fenilciclopropil ) tiazolo idin-2-il) fenil) etanona (0.48 g, 1.2 mmoles) se solución de (R) - (+ ) -2 -metil -2 -propansulfinamida .2 mmoles), etóxido de titanio (iv) (0.510 m s) en THF (5 mL) . La mezcla de reacción se c durante 2 horas, punto en el cual más (R)-(+)-2- nsulfinamida (0.150 g, 1.2 mmoles) y etóxido de (0.51 mL, 2.48 mmoles) fueron añadidos y la m ión se dejó agitar durante 18 horas a 70°C. L eacción se enfrió a la temperatura ambiente y l A la mezcla de reacción se le añadió por g ión 1 M de L-selectruro (3.7 mL, 3.7 mmoles) tam , y se dejó agitar durante 5 horas a -50 °C. La m ión se calentó a 0°C y se añadió MeOH por got ya no se observara más evolución de gas. La m namida. MS (ESI) m/z: calculado: 493.2; ob (M++l) .
Etapa 2 Cloruro de hidrógeno, solución 4.0 M en l,4 mL, 2.5 mmoles) se añadió a una suspensión S) -1- (3-f luoro-4- (5- (1-f enilciclopropil) tiazol ridin-2-il) fenil ) et il ) - 2 -met i lpropan- 2 - sul f ina 13 g, 0.84 mmoles) en metanol (60.00 mL) . La reacción amarilla se dejó agitar a temp ente durante 4 h. La mezcla de reacción c entró al vacío y se purificó mediante crómat gel de sílice para dar { S ) - 1 - ( 3 - f luoro- 4 lciclopropi 1 ) tiazolo [5,4-b]piridin-2-enil ) etanamina . MS (ESI) m/z: calculado: rvado: 390.1 (M++ l) .
E emplo 95 MF (3 itiL) . La suspensión resultante s ar durante 1 hora a temperatura ambiente. 1a se le añadió 2 - ( 2 - f luoro - 4 - vini 1 f eni 1 lciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridina { 0.20 ? mmoles) y la mezcla de reacción se cal durante 1.5 h. La mezcla de reacción se C y se acidificó usando HCl acuoso 1N, se EtOAc, y la capa orgánica se secó sobre Mg ró y se concentró al vacío. La purif ante cromatografía en gel de sílice prop - f luoro- 4 - (5- (1-fenilci c loprop il) tiazolo [5, ridin- 2 - i 1 ) f enet i 1 ) malonato de dietilo. calculado: 532.2 ; observado: 533.1 (M+ + l) .
Etapa 2 En una botella de reacción, hídrico, 5N acuoso (3 mL) se añadió a 2 Ejemplo 96 Síntesis de clorhidrato de ácido 1- (3-fluoro-4- (5 enilciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -il) bencil) imidazol-4 -carboxílico Etapa 1 En un tubo de reacción se disol zolcarboxilato de metilo (0.047 g, 0.37 mmo ol etílico (2 mL) . A la solución se le aña ido de sodio (0.035 g, 0.37 mmoles) seguido p ometil) -2-fluorofenil) -5- (1-lciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] iridina (0.081 g, s) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C d ciclopropil) tiazolo [5, -b] piridin-2 -il) fenil) metí zol-4-carboxilato de etilo (0.034 g, 0.068 mmo e le añadió una solución de hidróxido de litio .34 mmoles) en 1.0 mL de agua. La mezcla de rea tó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de se concentró al vacío. El residuo se diluyó co se ajustó a 1 con HCl acuoso. El sólido se rec ación, se enjuagó con agua y Et20, y se secó al durante 2 horas para dar ácido 1 - { 3 - fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) bencil ) -1 zol-4-carboxílico . MS (ESI) m/z : calculado: vado: 471.0 (M++l) .
Ejemplo 97 Síntesis de clorhidrato de ácido 1- (3-fluoro-4- (5 enilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] iridin-2 -il) bencil imidazol- 5-carboxílico ito a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de se concentró al vacío. El residuo se diluyó co se ajustó a 1 con HCl acuoso. El sólido obse ió por filtración, se enjuagó con agua y Et20, y cío a 50 °C durante 2 horas para dar clorhidrato fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) iazolo [5 , 4-b] pir ncil) -lH-imidazol-5-carboxílico . MS (ESI ) lado: 470.1; observado: 471.0 ( (M++l) .
Ejemplo 98 íntesis de clorhidrato de ácido 1- (3 - fluoro-4- (5 nilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) bencil) pirazol-4 -carboxílico El sólido observado se recogió por filtrac gó con Et20 para dar 1- (3-f luoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] pir idin- 2 -il) bencil) -1 ol-4 -carboxilato de etilo. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 499.0 (M++l) .
Etapa 2 A una solución de 1- ( (3-f luoro ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il ) f enil ) met il ) - lH-pi xilato de etilo (0.145 g, 0.29 mmoles) en THF (5 mL) se olución de hidróxido de litio (0.014 mL, 1.5 mmoles) en La mezcla de reacción se calentó a 100°C dorante 18 h a de reacción cruda se concentró al vacío. El residuo gua y el pH se ajustó a l. El sólido observado se re ación, se enjuagó con agua y Et20, y se secó al vací te 3 horas para dar clorhidrato de ácido 1- (3-f luoro c iclopropi 1 ) t iazolo [5,4 -b] pir idin- 2 - il ) benc i 1 ) - lH-pirazol Etapa 1 En un tubo sellable se disolvieron. 5H-pi xilato de etilo (0.137 g, 0.979 mmoles) en eo (3 mL) . A la solución se le añadió ter- 41 g, 0.979 mmoles) seguido por 2 - (4 - (bromóm rofenil) - 5- (1-fenilciclopropil) - tiazolo [5 , 4 -b] piri 5 g, 0.489 mmoles) y la mezcla de reacción se c durante 1 h. La mezcla de reacción cruda que mezcla isomérica se concentró al vacío y se nte cromatografía en gel de sílice para dar l-(3 (1-fenil-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) razol-3-carboxilato de etilo y 1- ( 3 -fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2 -il) bencil) -1 ol-5-carboxilato de etilo. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 499.0 (M++l) .
Etapa 2 al vacío a 50 °C durante 2 horas para dar clorhi 1- (3-fluoro-4- (5- ( 1-fenilciclopropil) -tiaz idin-2-il) bencil) -lH-pirazol-3-carboxílico. M calculado: 470.1; observado: 471.0 (M++l) .
Ejemplo 100 Síntesis de clorhidrato de ácido 1- (3-fluoro-4- (5 enilciclopropil) tiazolo [5 4 -bj piridin-2 -il) bencil) pirazol-5 -carboxílico A una solución de 1- (3-fluoro- ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il ) bencil) - 1 ol-5-carboxilato de etilo (0.03561 g, 0.071 mm (2 mL) se le añadió una solución de hidróxido Ejemplo 101 Síntesis de 2-amino-2- (3-fluoro-4- (5- (1- clopropil) tiazolo [5, 4 -b] piridin-2 -il) bencil) Etapa 1 En una botella sellable, ter-butóxido d 0 g, 1.25 mmoles) se añadió a una mezcla d lico de ácido acetamidomalónico (0.272 g, 1.25 HF (10.00 mL) /DMF (2.00 mL) . La mezcla de rea tó a 80 °C durante 20 minutos, se enfrió a la tem nte y una solución de 2- (4- (bromometil) -2-fluor -fenilciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridina (0.500 s) en THF 4 mL se añadió lentamente por got ncil) malonato de dietilo. S (ESI) m/z : ca ; observado: 576.1 (M++l) .
Etapa 2 Una solución de cloruro de calcio (0.159 s) en 1.00 mL de agua se añadió a una solució mido-2- ( (3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazo idin-2 -il ) fenil ) metil ) malonato de dietilo (0. mmoles) en THF (10.00 mL) y etanol (10.00 m a de reacción se enfrió a 0°C en baño de hielo ición de borohidruro de sodio (0.108 g, 2.87 mmo vó fuerte burbujeo y la solución se volvió un illa. La mezcla de reacción se dejó agitar a tem nte durante 2 horas. Se añadieron DCM (5 idruro de sodio adicional (0.108 g, 2.87 és de 18 horas, la mezcla de reacción se vert C1 1N, y la capa orgánica se lavó con HC1 1N, nil) -l-hidroxi-2- (hidroximetil) propan-2-il) acetam g, 0.28 mmoles) en ácido clorhídrico, 5 N (5.00 s) se calentó a 120°C. La mezcla de ogénea se volvió verde claro después de 2 h tamiento. La mezcla de reacción se enfrió, se s de una frita de vidrio y el sólido se enju EtOH, y CHC13. El filtrado de EtOH y CHC13 se c ncentró, y esto se combinó con el sólido aisla ial se purificó mediante columna de SFC (Se 21 mm, 5 mieras) usando 50% de metanol con 0.2% de O en CC suprecrítico con una velocidad de flujo de 6 dar 2-amino-2- (3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tia idin-2-il)bencil)propan-l,3-diol. MS (ESI) m/z: calculad vado: 450.0 (?+1) .
Ejemplo 102 esis de sal ácido trifluoroacético de ácido (R) -2 22 g, 0.751 mmoles) se añadió a una mezcla de cicarbonil ) malonato de dietilo (0.174 mL, 0.683 HF (8.00 mL)/dmf (2.00 mL) . La mezcla de reac to a 80°C durante 20 minutos, y se enfri ratura ambiente, punto en el cual una solución ometil) -2 -fluorofenil ) -5- (1- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina (0.300 g, s) en THF, 4 mL, fue añadida lentamente por got a resultante se calentó a reflujo (90°C) dura . La mezcla de reacción se enfrió, se vertió so a y se trató con EtOAc . La capa orgánica se NaCl, se secó sobre MgS04, se filtró y se conc . La purificación mediante cromatografía en e, columna de 40 g, 0-10% de EtOAc/hexanos , seg (3% de Et3N en EtOAc/hexanos proporcionó icarbonilamino) -2- (3-fluoro-4- (5- (1- lentó a 90°C durante 18 horas. El solvente se siduo aceitoso se le añadió agua, y el sólido re recogido por filtración, lavado con agua y se a 50°C durante 3 horas para dar sal clorhi (rae) -2 -amino-3 - (3 - fluoro- ciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) fenil) pro SI) m/z: calculado: 433.1; observado: 434.0 (M++l Etapa 3 Trietilamina (0.0716 mL, 0.515 mmoles) fue a suspensión de clorhidrato de ácido 2-amino-3- (3 - (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nil ) propanoico (0.110 g, 0.234 mmoles) en THF ( á (5.00 mL) . La mezcla de reacción se enfrió en ielo y se añadió por goteo una solución de B0C2O .398 mmoles) en THF (1 mL) , luego la solución se ratura ambiente durante 18 horas. La mezcla de cido (S) -2- ( ter-butoxicarbonilamino) -3- (3-- { 1 - feni lc iclopropi 1 ) tiazolo [5, 4-b]piridin-eni 1 ) propanoico . MS (ESI) m/z: calculado: rvado : 534.1 (M++ l) .
Etapa 4 Por separado, los enant i omeros de ác -butoxicarboni 1 ) -3- (3-f luoro-4- (5- ( 1 -lciclopropil) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-enil) ropanoico fueron procesados de acue iguiente procedimiento: A una solución de er-butoxicarbonil ) -3- (3-f luoro-4- (5- (1-lciclopropil ) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-eni 1 ) propanoico ( 0.0503 g, 0.094 mmoles) mL, 15 mmoles) se le añadió luoroacét ico (1.0 mL, 13 mmoles), y la me ción se agitó durante 5 minutos a temp Ejemplo 103 esis de sal trifluoroacético de ácido (R) -2-amin uoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] pirid nil) butanoico y sal ácido trifluoroacético de ác mino-4- (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) tiazol b] piridin-2-il) fenil) butanoico Etapa 1 En una botella sellable, ácido clorhídr so (3.00 mL, 99 mmoles) se añadió a 2-acetamid luoro-4 - { 5 - ( 1 - fenilciclopropil ) tiazolo[5,4-b]p ) fenil ) et il ) malonato de dietilo (0.279 g e) . Se observó un sólido. La mezcla de reac ntó a 120°C durante 1 hora. Se añadieron 1 mL Etapa 2 Trietilamina (0.0967 mL, 0.695 mmoles) se suspensión de clorhidrato de ácido (rae) -2-ami o-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin- nil) butanoico (0.153 g, 0.316 mmoles) en THF ( mmoles) y agua (5.00 mL, 278 mmoles) . La me ión se enfrió en un baño de hielo, y una sol (0.117 g, 0.537 mmoles) en THF, 2 mL, fue aña , y la solución se agitó después a temperatura te 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó co , el pH se ajustó a 5 con HC1 acuoso 1 N, y a se extrajo con EtOAc . Los orgánicos combi on sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a residuo se purificó mediante SFC quiral ( lpak AS-H (21 x 250 mra, 5 um) ; A: C02 líqu ol; isocrático: 70:30 (A:B) ; velocidad de fl n procesados mediante el siguiente procedimient r-butoxicarbonil) -4- (3-fluoro-4- (5- ( 1-fenilciclo lo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) butanoico (0.047 g, s) en DCM (2.0 mL) se le añadió ácido trifluor mL, 13 mmoles) . Después de 5 minutos, el sol io, el sólido se enjuagó con agua y éter dietíl tanto sal ácido trifluoroacético de ácido (R) -2- uoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piri nil ) butanoico como sal ácido trifluoroacético -amino-4- (3-fluoro-4- (5- ( 1- fenilciclopropil ) tiaz idin-2-il) fenil) butanoico . MS (ESI) m/z : ca ; observado: 448.1 (M++l) .
Ejemplo 104 Síntesis de ácido (R) -2-amino-4- (3-fluoro-4- (5- ( fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) fenil) etilbutanoico y ácido (S) -2 -amino-4 - (3 - fluoro-4- ( s) en D F (8 mL) . La suspensión resultante r durante 1.5 horas a temperatura ambiente. A l eacción amarillo profundo se le añadió 2- (2-f fenil) -5- (1-fenilciclopropil) -tiazolo [5,4 -b] piri 0 g, 1.02 mmoles) y la mezcla de reacción se c Después de 18 horas, la mezcla de reacción ntró al vacío y se purificó mediante cromatog e sílice para dar material que se purificó más quiral (columna: Chiralpak AD-H (21 x 250 rara, 5 líquido: B: etanol (0.2% de IPA) ; isocrático ; velocidad de flujo: 70 mL/min; presión de sal para dar tanto 2- (difenilmetilenamino) -4- (3-fluo nilciclopropil) -tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) butanoato de (R) -etilo como 2 - (difenilmetilena uoro-4- (5- ( 1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piri nil) -2-metilbutanoato de (S) -etilo. MS (ES 0 g, 0.307 mmoles) en THF (2 mL) se le añadió zcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 ho que la reacción estaba completa mediante LC nte se removió y el residuo se diluyó con agua, ezcla de reacción se ajustó a 1 con HCl 1N. E vado se recogió por filtración, y se purif nte cromatografía en gel de sílice para d ado, ácido (R) -2-amino-4- (3-fluoro-4- (5- ( propil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) fenil) -2- butanoico como ácido (S) -2-amino-4 - (3 -fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) -2- butanoico. MS (ESI) m/z : calculado: 461.2; ob (M++l) . 1H RM (300 MHz, OMS0-d6) d ppm 8.55 (b 8.19-8.34 (m, 2 H) , 7.23-7.51 (m, 7 H) , 7.05 ( 1 H) , 2.82-3.00 (m, 1 H) , 2.58-2.71 (m, 1 H) , 2 H) , 1.62-1.73 (m, 2 H) , 1.52 (s, 3 H) , 1.32-1. ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) benzoico ( mmoles) se le añadió DMF (0.256 mi), N opilpropan-2-amina (98 µ?, 0.563 mmoles), HATU 7 mmoles) y azetidina (21 µ? , 0.307 mmoles) ue se agitara a temperatura ambiente dur s . La mezcla de reacción se diluyó con 10 se añadió a un embudo separador, se divi , se lavó dos veces con 50 mL de bicarbo o (saturado, acuoso) , se separó, se secó ato de sodio, y se concentró mediante vapo torio para dar el compuesto del título des preparativa. MS (ESI) m/z: calculado: rvado : 430.1 (M+ + l) .
Ejemplo 106 tesis de (3 - fluoro-4 - (5- (1- fenilciclopropil) tiazo b] iridin-2-il) fenil) (morfolino)netanona Ejemplo 107 esis de R-2- (2-fluoro-4- (4-morfolinilcarbonil) fe (1-fenil-ciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin El compuesto del título se sintetizó us dimiento descrito en el ejemplo 105 arriba, con o-4- (5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo[5#4-b] iridin-nzoico (103 mg, 0.264 mmoles) y ácido (R) -pirro xílico (36 mg, 0.317 mmoles) . MS (ESI) m/z: ca ; observado: 488.1 (M++l) .
Ejemplo 108 Síntesis de ácido (3R) -1- ( (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1/3] tiazolo [5, 4-b] piridin- 2- il) fenil) carbonil) -3 -piperidincarboxílico Ejemplo 109 ntesis de 3-fluoro-N- (2 -hidroxietil) - -metil-4- ( lciclopropil) - [1, 3] tiazolo [5 4-b] iridin- 2 -il) be El compuesto del título se sintetizó us dimiento descrito en el ejemplo 105 arriba, con o-4- (5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin-nzoico (98 mg 0.251 mmoles) y 2 - (metilamino) et 0.301 mmoles). MS (ESI) m/z: calculado: vado: 448.1 (JVT+1) .
Ejemplo 110 Síntesis de 3 - fluoro- - (2 -metoxietil) -4 - ( 5- ( 1-ilciclopropil) [1, 3] tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2 -il) ben Ejemplo 111 Síntesis de 3-fluoro-N- (2-hidroxietil) -4- (5- (1 ilciclopropil) [1/3] tiazolo [5 4-b] piridin-2 -il) ben El compuesto del título se sintetizó us dimiento descrito en el ejemplo 105 arriba, con o-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin nzoico (97 mg, 0.248 mmoles) y etanolamina (18 µ s) . MS (ESI) m/z: calculado: 433.1; observad ) ¦ Ejemplo 112 Síntesis de ácido 1- ( (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4 -b] iridin-2 - il) fenil) carbonil) - 3 -azetidincarboxílico ; observado: -474.1 (M++l) .
Ejemplo 113 Síntesis de '-ciclopropil-3 - fluoro-4- (5- (1-ilciclopropil) [1, 3] tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -il) ben El compuesto del título se sintetizó us dimiento descrito en el ejemplo 105 arriba, con o-4- (5- ( 1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] iridin-nzoico (93 mg, 0.238 mmoles) y ciclopropanamina mmoles). MS (ESI) m/z : calculado: 429.1; ob (M++l) .
Ejemplo 114 íntesis de 3-fluoro- - (2 -metoxietil) - -metil - 4 - (5 ilciclopropil) [1,3] tiazolo [5,4 -b] piridin- 2 -il) ben Ejemplo 115 Síntesis de ácido 3 - ( ( (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5f 4-b] piridin- 2- il) fenil) carbonil) amino) -3 -metilbutanoico El compuesto del título se sintetizó us dimiento descrito en el ejemplo 105 arriba, con o-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-nzoico (100 mg, 0.256 mmoles) y ácido 3-butanoico (36 mg, 0.307 mmoles). MS (ES lado: 489.2; observado: 490.1 (M++l) .
Ejemplo 116 Síntesis de - ( (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1, 3] tiazolo [5,4 -b] piridin- 2 - lado: 475.2; observado: 476.1 (M++l) .
Ejemplo 117 Síntesis de ácido (rae) -3 - ( ( (3 - fluoro-4 - (5- (1- fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2- il) fenil) carbonil) amino) butanoico El compuesto del título se sintetizó us dimiento descrito en el ejemplo 105 arriba, con o-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin nzoico (78 mg, 0.200 mmoles) y ácido butírico (41 mg, 0.400 mmoles). MS (ES lado: 475.1; observado: 476.1 (M++l) .
Ejemplo 118 Síntesis de 2 , 2, 2-trifluoro-JV- (3-fluoro-4- (5- (1 a 65°C durante 1 h. La mezcla de reacción se c de que se disolviera en DCM (3 mL) ; a esto se l ro de tetrabutilamonio (8 mg, 27 µt???ße) , agua µt???ße) , y azida de sodio (21.0 mg, 323 umoles de que fuera agitado durante 2 horas. La m ión se diluyó con 75 mL de DCM, se añadió u ador, se dividió con agua, se lavó dos veces c gua, se separó, se secó sobre sulfato de sod ntró mediante vaporizador giratorio para dar azi o-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, -b] piridin- nzoilo. MS (ESI) m/z: calculado: 415.1; ob (M++l) .
Etapa 2 Azida . de 3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) benzoilo vió en DCM (3 mL) antes de que se añadier ciclopropil ) [1,3] tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - nil) acetamida como un sólido amarillo después tografía por vaporización. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 458.0 (M++l) .
Ejemplo 119 Síntesis de 1- (3 -fluoro-4- (5- (1-nilciclopropil) [1,33 tizólo [5, 4-b] iridin-2 -il) fen metilciclopropanamina Etapa 1 A una solución de 1- (3 -fluoro-lciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -enil ) ciclopropanamina (0.108 g, 0.270 mmoles) en etileno (1.3 mL) se le añadió dicarbonato de o amarillo. MS (ESI) m/z: calculado: 501.6; ob (?++1) .
Etapa 2 Una solución de 1- ( 3 -fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nil) ciclopropilcarbamato de ter-butilo (0.077 s) en N, -dimetilformamida (0.8 mL) bajo ar ada a 0°C y se le añadió hidruro de sodio, dispe en aceite mineral (0.009 g, 0.21 mmoles) . Des r durante 10 minutos, se añadió yodómetaño (0. mmoles) , y la mezcla de reacción se dejó almente a temperatura ambiente y se agitó duran ezcla de reacción se diluyó con acetato de eti con agua. La capa orgánica se secó (MgS04) , se oncentró al vacío. La cromatografía en colu ización con 5% a 20% de acetato de etilo/hexanos uoroacético (0.5 mL, 6.5 mmoles) y se a ratura ambiente durante 2 horas. La mezcla de oncentró al vacío, y el producto crudo result icó mediante HPLC preparativa de fase inversa fluoro-4- (5- (1-fenil-ciclopropil) [1,3] tiazolo [5,4 idin-2-il) fenil) -N-metilciclopropanamina como u o blanco. MS (ESI) m/z: calculado: 415.5; ob (M++l) .
Ejemplo 120 Síntesis de 3-fluoro-W/ -dimetil-4- (5- (1- 2/2,2-Trifluoro-W- (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) fenil) ace ización. MS (ESI) m/z: calculado: 389.1; ob (M++l) .
Ejemplo 121 Síntesis de 3 - flúoro-ÍV-metil -4- (5- (1- nilciclopropil) [1/3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) an El compuesto del título se obtuvo despué ación mediante cromatografía por vaporización 3-fluoro-N, -dimetil- ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) anil ) m/z: calculado: 375; observado: 376.1 (M++l) .
Ejemplo 122 Síntesis de N- (3-fluoro-4- (5- (1- ilciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) fen ión se diluyó con 100 mL de DCM, se añadió un rador, se dividió con NaOH 5 N (acuoso) , se lavó 75 mL de NaOH 5 N (acuoso) , se separó, se sec to de sodio y se concentró mediante vap orio para dar el compuesto del título. MS (ES lado: 517.1; observado: 518.0 (M++l) .
Ejemplo 123 Síntesis de ácido 4- ( (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1, 3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2- il) fenil) amino) -4-oxobutanoico Etapa 1 3-Fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 2 -il) bencenamina (140 mg, 0.387 mmoles) se ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) fenilamin tanoato de metilo después de cromatograf ización. MS (ESI) m/z: calculado: 475.1; ob (M++l) .
Etapa 2 A 4- (3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiaz idin-2-il) -fenilamino) -4 -oxobutanoato de metilo mmoles) se le añadió THF/agua (4:1) (2.587 s) e hidróxido de litio hidratado (33 mg, 0.776 de que se agitara a temperatura ambiente du La mezcla de reacción se concentró, se tri se filtró, se lavó con agua y se secó en un para dar el compuesto del título. MS (ES lado: 461.1; observado: 462.0 (M++l) .
Ejemplo 124 Síntesis de ácido 3- ( (3-fluoro-4- (5- (1-ieron DCM (1.4 mL) , piridina (0.112 ml), rosulfonil) -propanoato de metilo (52 mg, es) antes de que se agitara a temp ente durante 3 horas. La mezcla de reác yó con 100 mL de DCM, se añadió un rador, se dividió con agua, se lavó dos ve L de agua, se separó, se secó sobre sulf o y se concentró mediante vaporizador gi dar ' 3- ( (3-f luoro-4- (5- (1-fenilciclop ] tiazolo [5,4-b]piridin-2-eni 1 ) sul famoi 1 ) propanoat o de metilo despué atografía por vaporización. MS (ESI) ulado: 511.1; observado: 512.0 (M++l) .
Etapa 2 A 3- ( (3-f luoro-4 lciclopro il) [1, 3] tiazolo [5, 4-b] iridin-2- Ejemplo 125 Síntesis de 1- (3-fluoro-4- (5- (1- ilciclopropil) [1# 3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) f n pirrolidinona 3-Fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo {5 , idin- 2 - il) bencenamina (110 mg, 0.304 mmoles) se -bromobutanoato de etilo (59 mg, 0.304 mmoles) se pusiera en el microondas durante 60 minutos mpuesto del título se obtuvo después de la croma aporización. MS (ESI) m/ z : calculado: 429.1; ob (M++l) .
Ejemplo 126 Síntesis de sal TFA de N- (3-fluoro-4- (5- (1- s) antes de que se agitara a 60°C durante 2 a de reacción se diluyó con 100 mL de éter dietí ó un embudo separador, se dividió con bicarbo (saturado, acuoso) , se lavó dos veces con 5 bonato de sodio (saturado, acuoso) , se separó, sulfato de sodio y se concentró mediante vap orio para dar 2 , 5-dioxo-tetrahidrofuran-3 -ilcarb ter-butilo. MS (ESI) m/z: calculado: 215.1; ob (M++Na) .
Etapa 2 A 3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiaz idin- 2 -il) bencenamina (206 mg, 0.570 mmoles) -tetrahidrofuran-3-ilcarbamato de (R) - ter-buti 0.570 mmoles) se le añadieron benceno (5.7 mL) co (163 µ? , 2.85 mmoles) antes de que se agitar te 1 hora. Los dos regioisómeros fueron s nilamino) -4-oxobutanoico (140 mg, 0.243 mmol vió en DCM (1 mL) antes de que se enfriara a 0 era TFA (18 µ?) . Esto se dejó calentar lentame ratura ambiente durante 1 hora antes de ntrara para dar el compuesto del título. MS (E lado: 476.1; observado: 477.1 (M++H) .
Ejemplo 127 Síntesis de sal TFA de N- (3-fluoro-4- (5- (1-ilciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) fen asparagina Etapa 1 Ácido (2R) -2- ( te-r-butoxicarbonilamino) -4- (3 ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 - o-4- (5- (1-fenilciclopropil) -tiazolo [5, 4-b] piridin-2- nilamino) -4-oxobutanoico (65 mg, 0.113 mmoles) se le añad ntes de que se enfriara a 0°C y se añadió TFA (18 µ?) . acción se dejó calentar lentamente a la temperatura ambi durante 1 hora antes de que se concentrara para dar el ítulo. MS (ESI) m/z: calculado: 476; observado: 477.1 (? Ejemplo 128 Síntesis de sal TFA de N- (3-fluoro-4- (5- (1- alfa-asparagina El compuesto del título se preparó dimiento similar a aquél de la sal TFA de N- (3-f -fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- El compuesto del título se preparó dimiento similar a aquél de la sal TFA de N- (3-f -fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4 -b] piridin- 2 -nil) -D-asparagina arriba. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 477.1 (M++H) .
Ejemplo 130 Síntesis de ácido cis-3 - ( (3-fluoro-4- (5- (1- enilciclopropil) [1,33 tiazolo [5, 4-b] iridin- 2- il) fenil) amino) ciclobutancarboxílico Etapa 1 A ácido 3-fluoro- !iclopropil ) tiazolo [5,4 -b] piridin-2- il) bencenami .506 mmoles) y ácido 3 -oxociclobutancarboxílic Etapa 2 A ácido 3- (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) -fenilamin butancarboxílico (230 mg, 0.501 mmoles) se le ol (5.0 mL) y cloruro de tionilo (37 µ?, 0.501 de que se agitara a temperatura ambiente dur La mezcla de reacción se concentró, ereómeros fueron separados mediante SFC ( lPak AS-H, fase móvil: C02 líquido/20% de M lamina; después columna: Princeton Pyridine, fas líquido/12% de MeOH) para dar cis-3- ( (3-fluoro- ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - nil) amino) -ciclobutancarboxilato de metilo. M calculado: 473.2; observado: 474.1 (M++H) .
Etapa 3 Cis-3- ( (3-fluoro-4- (5- (1- Ejemplo 131 Síntesis de ácido trans-3 -( (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1, 3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2 - il) fenil) amino) ciclobutancarboxílico Etapa 1 trans-3- ( (3-Fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil ) amino) ciclobutancarboxilato de metilo se és de la separación SFC (columna: ChiralPak AS- : C02 líquido/20% de MeOH con dietilamina ; na: Princeton Pyridine, fase móvil: C02 líquid a partir de cís-3- ( (3-fluoro-4- (5- ( 1-fenilciclo tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) amino) ciclobuta ión se acidificó con HG1 2N, se diluyó con ó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concen l compuesto del título. MS (ESI) m/z: calculado vado: 460.0 (M++H) .
Ejemplo 132 Síntesis de ácido (2S) -4- ( (3 - fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1/3] tiazolo [5,4 -b] piridin-2 - il) feniD amino) -2-hidroxi-4-oxobutanoico Etapa 1 A 3-fluoro-4- (5- ( 1 - feni lciclopropi 1 ) tiaz ridin- 2 - il ) bencenamina (70 mg, 0.194 mmo drido de ( S )-(-)- 2 -acetoxisuccínico (34 m Etapa 2 Ácido (2S) -2-acetoxi-4- (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5,4 -b] piridin-2-il) fenilamin tanoico (7.0 mg, 13 umoles) se disolvió en THF oles) antes de que se añadiera hidróxido de sod µ?, 40 moles) y se agitó a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró para da 4- ( (3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) [1, 3] tiazo idin-2-il) fenil) amino) -2 -hidroxi-4 -oxobutanoico urificación LC preparativa. S (ESI) m/z: ca ; observado: 477.7 (M++H) .
Ejemplo 133 Síntesis de ácido (3S) -4- (3-fluoro-4- (5- (1-ilciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -il) fenilami hidroxi -4 -oxobutanoico OH ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) fenilamino tanoico en el ejemplo 132 arriba. S (ES lado: 519.1; observado: 520.1 (M++H) .
Etapa 2 Ácido (3S) -3-acetoxi-4- (3-fluoro- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- il) fenilamino tanoico (65 mg, 0.125 mmoles) se disolvió en T ntes de que se añadiera hidróxido de sodio 0.1 0.375 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente oras. La reacción no había concluido, por lo ó más NaOH y se agitó durante otras 4 horas. L eacción se concentró para remover el THF, se a Cl 2N para extraer el producto, se filtró, se y se secó en un horno de vacío para dar el compu o. MS (ESI) m/z: calculado: 477.1; observado ) . -fenilciclopropil) [1,3] tiazolo{ 5, 4-b] piridin-2 -nil) amino) -2 -hidroxi-4 -oxobutanoico arriba. M calculado: 477.1; observado: 478.0 (M++H) .
Ejemplo 135 Síntesis de ácido (3R) -4- ( (3 -fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2- il) fenil) amino) -3 -hidroxi-4 -oxobutanoico El compuesto del título se preparó dimiento similar a aquél de ácido (3S) -4- ( (3-f -fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2-nil) amino) -2 -hidroxi-4 -oxobutanoico . MS (ES lado: 477.1; observado: 478.0 (M++H) .
Ejemplo 136 ?-benzo [d] [1, 2 , 3] traizol-l-ol (474 mg, 3.10 mm idrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3 , N3-dimeti iamina (593 mg, 3.10 mmoles) en DMF (3.1 mL) se ratura ambiente durante 16 horas. La mezcla de luyó con 100 mL de EtOAc, se añadió un embudo se ividió con agua, se lavó 2 veces con 50 mL de ó, se secó sobre sulfato de sodio y se c nte vaporizador giratorio para dar N~ (2 -mercap ciclopropil) piridin- 2 - il ) - 1H- indol-5-carboxamida . m/z: calculado: 385.1; observado: 386.4 (M++H) .
Etapa 2 A N- (2-mercapt lciclopropil)piridin-2-il) -1H- indol - 5 - carbo mg, 0.934 mmoles) se le añadió tolueno ( eído alcanfor sulfónico (195 mg, 0.841 s de que se calentara a 100°C durante 16 Ejemplo 137 Síntesis de ácido 3 - (5 - (5 - (1- ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -il) -lK- il) propanoico Etapa 1 A 2- (lff-indol-5-i ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina (90 mg, 0.245 añadió acetonitrilo (2.4 mL) , acrilato de etilo moles) y carbonato de cesio (160 mg, 0.490 mmole e se agitara a temperatura ambiente durante 3 h a de reacción se extinguió con HCl 2N, se conc iluyó con 75 mL de EtOAc, se añadió un embudo se ividió con agua, se lavó 1 vez con 50 mL de ite 16 horas. La mezcla de reacción se concen er THF, se acidificó con HC1 2 N, se filtró, se , y se secó en un horno de vacío para dar el c título como un sólido blanquecino. MS (ES lado: 439.1; observado: 439.8 (M++H) .
Ejemplo 138 Síntesis de ácido 4- (5- (5- (1-lciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) -lH- il) butanoico Etapa 1 2- (lH-Indol-5-il) -5 - (1- lciclopropil ) t iazolo [5 , 4 -b] piridina (80 mg , es) se disolvió en DMF (1.1 mL) antes de iera carbonato de cesio (156 mg, 0.479 mm ridin-2-il) - 1H- indol - 1 - i 1 ) but anoat o de ués de cromatografía por vaporización. MS calculado: 467.2; observado: 468.4 (M++H) .
Etapa 2 4- (5 - (5- (1-Fenilciclopropil) tiazolo [5,4 r idin- 2 - il ) - 1H- indol - 1 - il ) butanoato de metí 0.135 mmoles) se disolvió en THF (1.3 mL) ue se añadiera hidróxido de litio monohi mg , 0.269 mmoles) , y se agitó a temp ente durante 3 horas. La mezcla de reac entró, se acidificó con HC1 2 N, se filt con agua y se secó en un horno de vacío p ompuesto del título. MS (ESI) m/z : cal 2; obsrvado: 453.8 (M++H) .
Ejemplo 139 esis de ácido (5- (5- (1- fenilciclopropil) [1# 3] tiaz Ejemplo 140 Síntesis de 2- (lH-bencimidazol-5-il) -5- ( 1- fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridina El compuesto del título se preparó dimiento similar a aquél de 2- (l-Fí-indol-S-i cicloprpil) tiazolo [5 , 4-b] piridina . MS (ESI lado: 368.1; observado: 369.1 (M++H) .
Ejemplo 141 Síntesis de ácido 3 - (5- (5- ( 1 -fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) bencimizadol- l-il) propanoico agitó a temperatura ambiente durante 2 dar una mezcla 2:1 de regioi someros . Se - (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, -b] pirid lH-benzo [d] imidazol-l-il) propanoat o de ués de la separación de regioi someros m (columna: Chiral Pak AD-H; fase móvil: 50: ido/ isopropanol con 0.2% de i soprop i 1 amina ) m/z: alculado: 468.2; observado: 469.2 (M Etapa 2 3- (6- (5- (1 -Fenilciclopropil) tiazolo[5, ridin-2-il) - ??-benzo [d] imidazol-l-il) propan etilo (27 mg, 0.058 mmoles) se disol dina (576 µ?.) antes de que se añadiera yo O (30.8 mg, 0.230 mmoles), y se agitó a nte 36 horas, tiempo durante el cual se Lil (60 mg) . La mezcla de reacción se dil Ejemplo 142 Síntesis de ácido 3- (6- (5- (1-fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) bencimidazol-l-il) propanoico Etapa 1 3- ( 6 - (5- (1- Feni lciclo ro i 1) tiazolo [5, ridin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-l-il)propan etilo se obtuvo después de la separaci umna: ChiralPak AD-H; fase móvil: 50:5 do/ isopropanol con 0.2% de i sopro i lamina ) 5 - (1-fenilciclo ropil) tiazolo [5, 4-b]piridin Ejemplo 143 Síntesis de ácido 3-(5-(5-(l- enilciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) - dihidro-2H-isoindol-2 -il) propanoico Etapa 1 A 3-amino-6- { 1-fenilciclopropil ) iridin-2 (l mg, 0.437 mmoles) se le añadió ácido icarbonil) isoindolin-5-carboxílico (115 mg, s), hidrato de ??-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-l-ol ( mmoles), clorhidrato de NI- { (etilimino) metilen ilpropan- 1 , 3 -diamina {84 mg, 0.437 mmoles), y antes de que se agitara a temperatura ambiente du S . La mezcla de reacción se diluyó con metanol ntes de que se añadiera ácido alcanfor sulfónico mmoles) y se agitó a 100°C durante 3 h. La m ión se diluyó con 75 mL de EtOAc, se añadió u ador, se dividió con bicarbonato de sodio (s o) , se lavó con bicarbonato de sodio (saturado, eparó, se secó sobre sulfato de sodio y se c nte vaporizador giratorio para dar 2- (isoindoli feniIciclopropil) -tiazolo [5 , 4-b] piridina después tografía por vaporización. MS (ESI) m/z : ca ; observado: 370.4 (M++H) .
Etapa 3 2- (Isoindolin-5-il) -5- fieiclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] iridina (75 mg, 0.203 isolvió en metanol (2.0 mL) y DCM (1 mL) antes d eran acrilato de etilo (27.1 i , 0.244 mmole -2 ,3,4,6,7, 8-hexahidro- lH-pirimido [1 , 2-a] pirimid s) se disolvió en THF (0.738 mL) y agua (0.184 m e se añadiera hidróxido de litio monohidratado ( mmoles) , y se agitó a temperatura ambiente d . La mezcla de reacción se concentró, se acidi N, se filtró, se lavó con agua y se secó en un para dar el compuesto del título. MS (ES lado: 441.2; observado: 442.2 (M++H) .
Ejemplo 144 Etapa 1 2- (Isoindolin-5-il) -5- (1- lciclopropil ) t iazolo [5 , 4 -b] piridina (97 mg, Etapa 2 2- (5- (5- (1-Fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] pi isoindolin-2-il) acetato de metilo (17 mg, 0.039 isolvió en THF (308 ih) y agua (77 µ??) antes de era hidróxido de litio monohidratado (1 mg, s) y se agitó a 65°C durante 2 h. La mezcla de ncentró, se acidificó con HC1 1N y se filtró. E solvió en DMSO y se eluyó a través de la frita ompuesto del título después de la concentraci m/z: calculado: 427.1; observado: 427.9 (M++H) .
Ejemplo 145 Síntesis de N- (3-fluoro-4- (5- (1- fenilcicloprpil) [1,3] tiazolo [5/ 4-b] piridin-2- il) bencil) glicina ce t oxihidroborato de sodio (340 mg, 1.602 agitaron a temperatura ambiente durante 24 ezcla de reacción se diluyó con 100 mL de ñadió a un embudo de separación, se divi rbonato de sodio (saturado, acuoso) , se l con 50 mL de cloruro de amonio (sa so) , se separó, se secó sobre sulfato de oncentró mediante vaporizador giratorio p - f luoro-4 - ( 5 - (1- f enilciclopropil ) tiazolo- [5 ridin- 2 - il ) be.nc i 1 amino ) acetato de etilo a cromatografía por vaporización. MS (ES ulado: 461.2; observado: 461.9 (M+ +H) .
Etapa 2 2- ( 3 -Fluoro-4 - (5- ( 1 -1 c ic loprop il) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) -ilamino) acetato de etilo (80 mg, 0.173 mmo Ejemplo 146 Síntesis de 2- (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2 - il) fenil) etanamina Etapa 1 A 3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiaz idin-2-il) enzaldehído (1.42 g, 3.79 mmoles) ó ácido acético (12.6 mL) , nitrometano (1.44 n s) y acetato de amonio (0.731 g, 9.48 mmoles) se agitara a 100°C durante 4 horas. La me ión se enfrió a la temperatura ambiente. El pro jo con agua, y se filtró, se lavó con agua y se horno de vacío para dar 2-(2-fluo lentó a 65°C durante 18 horas. La mezcla de rea ntró, se neutralizó con NaHC03 acuoso y se ext La capa orgánica se concentró, se filtró, se y se secó en un horno de vacío para dar el compu o después de la purificación mediante LC prepa SI) m/z: calculado: 389.1; observado: 380.1 (M++H Ejemplo 147 Síntesis de 2- (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1/3] tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2 -il fenil) etanol El compuesto del título se obtuvo despué ación por cromatografía por vaporización a part uoro-4 - (5- ( 1- fenilciclopropil ) [1,3] tiazolo [5,4-idin-2-il) fenil) etanamina . S (ESI) m/z: ca idin-2-il) fenil) -etanamina (83 mg, 0.213 mmoles ó ácido glioxílico monohidratado (39 mg, 0.426 m (1 mL) antes de que se agitara durante 5 ratura ambiente. La mezcla de reacción se c de añadir ácido clorhídrico concentrado (2.13 s) y de calentar a reflujo durante 16 horas. L acción se diluyó con 75 mL de DCM, se añadió a u ador, se dividió con agua, se lavó 1 vez con 5 se separó, se secó sobre sulfato de sodi ntró mediante vaporizador giratorio para esto del título después de LC preparatoria. M calculado: 447.1; observado: 448.1 (M++H) .
Ejemplo 149 Síntesis de 2- (3 -fluoro-4- (5- (1-lciclopropil) [lf 3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) feni dimetiletanamina ra durante 1 hora. La mezcla de reacción se amente con agua, se diluyó con 100 mL de DCM, s mbudo separador, se dividió con bicarbonato d rado, acuoso) , se lavó dos veces con 50 bonato de sodio (saturado, acuoso) , se separó, sulfato de sodio y se concentró mediante vap orio para dar el compuesto del título des tografía por vaporización. MS (ESI) m/z: ca ; observado: 418.1 (M++H) .
Ejemplo 150 Síntesis de N- (2 - (3-fluoro-4- (5- (1- fenilciclopropil) [1/33 tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) fenil) etil) acetamida rizador giratorio para dar el compuesto del és de la purificación mediante LC preparatori m/z: calculado: 431.1; observado: 432.1 (M++H) .
Ejemplo 151 Síntesis de ácido (2R,4R) -4- (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -il) £enil)pir 2 -carboxílico Etapa 1 4- (3-Fluoro-4- (5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo idin-2-il) fenil) pirrolidin-1 , 2-dicarboxilato de S, 4R) -1- te -butilo (0.092 g, 0.16 mmoles) en 2 m rató con ácido trifluoroacético (0.25 mi, 3.2 és de 4 horas, la reacción se concentró al vac 1 g, 0.32 mmoles) y 2 mL de MeOH anhidro y r durante la noche. La suspensión se selló desp tó a 60 °C durante 3 horas. Se añadió hidróxido mi, 0.32 mmoles) y la reacción se calentó a 60 lisis completa. La reacción se enfrió y el sol io, y los sólidos se trataron con 0.64 mL de HCl de regulador de pH de fosfato, pH 6, 1 M. De r 10 minutos, la mezcla se filtró enjuagando 1 x y 1 x 1 mL de EtOH. El sólido amarillo se se icó mediante RP-HPLC (Phenomenex Luna 5 um 1.2 mm, A=0.1% de ácido fórmico en agua, B=0.1% co en acetonitrilo) para dar ácido (2R, 4R) -4 - ( 3 (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-nil) pirrolidin-2-carboxílico . MS (ESI) m/z: ca ; observado: 460.1 (M++H) .
Ejemplos biológicos , en tanto que el ensayo de movilización de Ca2 determinar la selectividad entre diferentes re 1P y la actividad en receptores de S1P a pa íes tales como rata, perro y macaco.
El ensayo de . internalización del receptor levó a cabo usando una línea de células U saba proteína quimérica hSIPl-eGFP (Thermo Sci rg, Dinamarca) . Después del tratamiento de co eceptor de hSIPl se internalizó en citoplasma omas que contenían GFP. Este evento se detect scopio automático, ArrayScan (Thermo Sc mics, Pittsburg) , y el grado de internalizac tor se cuantifica al contar endosomas que conti escente verde por célula. En este ensayo, célu expresaban hSIPl-eGFP fueron privadas de alim libre de suero durante dos horas antes del tra El ensayo de movilización de Ca2+ se usando líneas de células CHO que co-expres tor S1P objetivo y una proteína G quiméric ista, S1P y compuestos, tratamiento de estas élulas activaron la vía PLC-ß e IP3, y desenca liberación de Ca2+ a partir de almacen acelular, tal como ER . Ya que estas células adas con colorante fluorescente sensible a Ca tratamiento del compuesto, cuando el Ca intra elevado se unió al colorante sensible al Ca2+ el colorante emitiera una señal fluorescente a excitación. El nivel de activación del rece tificó al medir la intensidad de fluore ués del tratamiento de compuesto. En este células fueron privadas de alimento en me enía suero evaporado de carbón/dextrano durant lo de' Internali- Internali- Ejemplo de Internali- Int abajo zación del zación del trabajo zación del zac No. receptor receptor No. receptor re de hSIPl de hSIPl de hSIPl de (bioimáge- (bioimáge- (bioimáge- {bi es) EC50 es) Max. es) EC50 es IP (uM) (%) IP (uM) 1 0.0025 98 44 0.0597 4 0.0012 121 45 0.0997 5 0.1297 90 46 0.0048 7 0.0326 108 47 0.0059 9 0.0286 144 51 0.0163 10 0.0420 97 51 0.0116 11 0.008 96 52 1.1890 12 0.0020 101 54 0.0045 14 0.0206 66 57 0.0355 17 0.0210 148 60 0.7209 19 0.0014 121 61 2.4869 20 0.0312 160 62 3.7059 22 0.1918 157 67 0.0704 27 5.8799 81 72 0.0451 29 0.3343 91 79 0.0384 30 2.9093 79 80 0.5628 Ejemplo 2 Modelo de linfopenia en rata ... ensayo in vivo Ratas Lewis hembra (150-175 gramos, 6-8 s ? recibidas de Charles River Laboratories y aclimatar durante al menos una semana antes tas bajo estudio. A las ratas (n = 4/grupo) nistró compuesto o vehículo (12.5% de capt oralmente (PO, 10 mL/kg) en el tiempo 0. En os de tiempo después de la dosificación (1, 4, s), los animales fueron sacrificados lación de C02. Usando una aguja 20G y aguja d tomó sangre mediante punción c imadamente 500 uL de sangre se pusieron en otainer que contenía EDTA (BD #365973), y la mezcló cuidadosamente. Los recuentos de renciales se llevaron a cabo usando el sis Ingrediente cantidad ta mg Compuesto de esta invención 400 Almidón de maíz 50 Croscarmelosa de sodio 25 Lactosa 120 Estearato de magnesio 5 Formulación para cápsulas Los siguientes ingredientes se m ámente y se cargaron en una cápsula de gela rta dura.
Ingrediente cantidad por c mg compuesto de esta invención 200 lactosa secada por aspersión 148 o del alcance de la invención. Los contenidos referencias, patentes expedidas y solicitudes de cadas citadas a lo largo de esta solicitud se in a presente a manera de referencia. Los comp sos y métodos adecuados de esas patentes, solic documentos pueden seleccionarse para la inve idades de la misma.
Se hace constar que con relación a esta f método conocido por la solicitante para llev ica la citada invención, es el que resulta cla nte descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec como propiedad lo contenido en las si caciones : 1. Un compuesto caracterizado porque t (I) : nde : m es 0 , 1 , 2 ó 3 ; n es 0, 1, 2 ó 3; o es 0 , 1, 2 ó 3 ; A es un fenilo, heterociclilo, cicloalquilo is miembros, o un anillo heteroarilo de cinco X5 es N O CH; R1 se selecciona de F, lquilo de Ci_4, OH, -Oalquilo de R se selecciona de F, lquilo de Ci_4/ OH, -Oalquilo de R3 se selecciona de F, lquilo de Ci_4/ OH, -Oalquilo alquilo de Ci-4 xialcoxialquilo sustituido, aminocarbonilo, ac sulfonilo, sulfonilamino, heterocic ocicloaminoalquilo, heterocicloaminoca ocicloaminooxi o heteroalquilo; (ii) un grupo" de la fórmula (b) nde : q es 0 , 1 ó 2 ; R4 se selecciona de H, haloalquilo de Ci_3 y - 6 , R5 se selecciona de H, haloalquilo de Ci_3 y -4 o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cu R7 y R8, cuando se toman juntos, forman un g elecciona de -(CR10R10)-, - (CR10R10 ) O- , -O(CR10 R10) (CR10R10)- y - (CR10R10)3-; R9 se selecciona de H, F, haloalquilo lo de C1-4, OH y Oalquilo de Ci-4; o R8 y R9 junt de carbono al cual están unidos forman cicloalq cada R10 es independientemente en cad cionado de H, F, Cl# alquilo de Ci-4, haloalquilo Oalquilo de Ci_4/ y -Ohaloalquilo de Ci_4; o (iii) cuando R3 está en un átomo de anillo de fenilo que es adyacente al carbono de enilo que está unido a Z, entonces R3 y Z narse para formar -CH=CH-NR1:L- , - (CH2) 2NR11- , -CH2 )2NR11CH2-/ -N=CR11-NH- o -N^CH-NR11- , en donde ciona de hidrógeno, hidroxialquilo, amino xialquilo, hidroxialquilo sustituido, carbox ndicación 1, caracterizado porque el compuesto la (I) tiene la fórmula (la) : nde : X1 es N o CH; X2 es N o CH; o es O, 1 , 2 ó 3 ; q es 1 ó 2; 1 se selecciona de F, Cl, alquilo lquilo de Ci_4/ OH, Oalquilo de Ci-4, y -Ohaloal R2 se selecciona de F, Cl, alquilo lquilo de Ci_4, OH, -Oalquilo de Ci_4, y -Ohaloal R se selecciona de F, Cl, alquilo lquilo de Ci-4, OH, -Oalquilo de Ci_4, ami alquilo de Ci_4; R4 se selecciona de H, haloalquilo de Cx-3 y 1-6 / R5 se selecciona de H, haloalquilo de Ci_3 y !_4; o R4 y. R5 junto con el átomo de carbono al cu s forman un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, elecciona de -(CR10R10)-, - (CR10R10) O- , -O(CR10R10) 10) (CR10R10)- R9 se selecciona de H, F, haloalquilo lo de Ci_4/ OH y Oalquilo de Ci-4; y R10 se selecciona independientemente en cada , Cl, alquilo de Ci_4/ haloalquilo de Ci-4, OH, - -4/ y -Ohaloalquilo de Ci-4; y R11 se selecciona independientemente en cada , Cl, alquilo de Ci- , haloalquilo de Ci_4/ OH, - _4 y -Ohaloalquilo de Ci-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del 4. El compuesto de conformidad 5. El compuesto de conformidad con cualqu eivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque n es 6. El compuesto de conformidad con cualqu eivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque n es L es un anillo de 3, 4 ó 5 miembros satu o siendo sustituido por 0, 1 ó 2 átomos selecció 1, alquilo de Ci-4/ haloalquilo de Ci_4/ OH, -Oal -Ohaloalquilo de Ci_4; o ndicación 3, caracterizado porque: X1 es N y X2 y X5 son CH; o X2 es CH y X1 y X5 son N; n es 0 ; y A es fenilo. 9. El compuesto de conformidad ndicación 2 ó 4, caracterizado porque: X1 es N y X2 es CH; y n es 0. 10. El compuesto de conformidad ndicación 3, caracterizado porque: X1 es N y X2 y X5 son CH; o X2 es CH y X1 y X5 son N; n es 0 ; y A es cicloalquilo de tres a seis miembros 11. El compuesto de conformidad 13. El compuesto de conformidad con cualqu reivindicaciones 2, 4 y 9, caracterizado porq pro ilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y R1 es o, hidroxilo, trifluorometilo, metoxi o trifluoro 14. El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1, 3 u 8, caracterizado porq propilo, ciclopentilo o ciclohexilo, A es fenil es F, amino o metilo y o es 0, 1 ó 2. 15. El compuesto de conformidad con cualq eivindicaciones 2, 4, 9 y 13, caracterizado por o, m es 0, R3 es F, amino o metilo y o es 0, 1 6 16. El compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 3, 8, 10, 11, 12 ó 14, carac e en el grupo 2 3 etidin-l-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (1S, 3R-3-ca etidin-l-ilmetil) fenilo; 2-fluoro-4-xiazetidin-l-il) -etil) fenilo; 2-fluoro-4-xiazetidin-l-il) -etil) fenilo; 2-fluoro-4- (S-2-xietilCONH-) fenilo; 2-fluo oximetilaminoetil) fenilo; 2-fluoro-4- [ (2 xipirrolidin-4 - il] fenilo; 2-fluoro-4- (S-l-hi xietilCONH-) fenilo; 2-fluoro-4- [ (2S,4R) -2-ca pirrolidin-4-il] fenilo; 2-fluoro-4- (5-3-xibutil) fenilo; 2-fluoro-4- (?-3-xibutil) fenilo; 2-fluoro-4- [ (2S, 4R) -2 -carboxipir fenilo; 1- (2-carboxietil-l , 2,3, 4 -tetrahidroisoq ; 2-fluoro-4- (4 -carboxiimidazol- 1- ilmetil ) feni o-4- (cis-3 -carboxiciclopropilamino] -fenilo; xietilamino) -fenilo; 2-fluoro-4- (3 -hidroxiaze il) fenilo; 2-fluoro-4- ( trans-3 -carboxiciclopropi il-4- ( 3R-gliceriloxi ) fenilo; 2-fluoro xipirrolidin-l-ilmetil) -fenilo; 2-fluo ilaminoetil) -fenilo; 2-fluoro-4- (3 -fluoroaze il) fenilo; 2-fluoro-4- (S-2-carboxipirro il) fenilo; 3-carboxipropilindol-5-ilo; 3,5-di liceriloxi) fenilo; 2-fluoro-4- ( 1-metilaminocicl nilo; 3 , 5 -dimetil -4 - (azetidin- 1- ilmetil ) fenil o-4- (2-amino-3-hidroxipropil) fenilo; 2-fluo -2-hidroximetil-3 -hidroxipropil) fenilo; 2-fluo ilaminoetil) fenilo; indol-5-ilo; 3,5-dimeti idin-l-ilpropil) aminometil] -fenilo; 4- (hidroxim lfenilo; 2-fluoro-4- (2 -hidroxietil ) fenilo; 3,5-dii roximetil) fenilo; 2-fluoro-4- (2 -hidroxietilNHCO- ) oro-4- (N, -bis-metilsulfonilamino) fenilo; 2-fluo irrolidin-l-il) fenilo; 2-fluoro-4- (S-l-hidrox luoroetil) -fenilo; 2-fluoro-4- ( trifluorometil xiciclopropilmetil] fenilo; 2-fluoro-4- (R-l--trifluoroetil) fenilo; l-carboximetilindol-5-il o-4- (2-hidroxietilN(CH3) C0-) -fenilo; 2-fluoro-4-boxiciclopropilmetil] fenilo; 2-fluo sulfonilaminoetil) -fenilo; 2-fluoro boxiciclopropilmetil) fenilo; 2-fluoro-4- (aze bonil) fenilo; 2-fluoro-4- ( 2 -metoxietil (CH3) C0-) oro-4- (morfolin-4 - ilcarbonil ) fenilo; 2-fluo -2 , 2 , 2 -trifluoroetil) fenilo; 2-fluoro-4 - (R-3-xipropil-) -fenilo; 2-fluoro-4- (S-3-xipropil) -fenilo; 2 -fluoro-4 -hidroximetilfenil o-4- (IR- (2-carboxietilNH) etil) fenilo, 2-fluoro-4 xietilNH) etil) fenilo, 2-fluoro-xietilNH) etil) -fenilo, 1S- ( 2 -carboxietilNH) eti o-2-carboxietilfenilo; 4- [ (S) -1-amino ofenilo; 2-fluoro-4- (3 -amino-3 -hidroxi C(CH3)2 H2C02H) -fenilo; 2-fluoro-4 - ( -CH2NHC ( CH o; 2-fluoro-4 - ( -CH2NHCH (CH3) CH2C02H) -fenilo; 2-f ( CH3 ) NHCH (CH3 ) CH2C02H) -fenilo; 2-fluo CH(CH3) CH2C02H) - fenilo; 2-fluoro-4- (R-CH2NHCH (CH3) o; 2-fluoro-4- [ (35, IR) -CH (CH3) NHCH (CH3) CH2C02H] oro-4- [ (3J¾,1S) -CH (CH3) NHCH (CH3) CH2C02H] -fenilo; 2 2CH(NH2) C02H] -fenilo; 2-fluoro-4- [S-CH2CH(N o; 2-fluoro-4 - [£-CH2CH (NH2) C02H] -fenilo; 2-fluor 2CH (NH2) C02H] -fenilo; 2-fluoro-4- (3.R-carboxipirro rbonil) fenilo; 2-fluoro-4- (3R-carboxipipe bonil) fenilo; 2-fluoro-4- (3 -carboxiaze bonil) fenilo; 2-fluoro-4- ( -CONHC (CH3) 2CH2COOH) -fe o-4- [-CON(CH3) (CH2)2COOH] -fenilo; 2-flu H(CH3) -CH2COOH) -fenilo; 2-fluoro-4- ( -NHCO (CH2 lo; 2-fluoro-4- { -CH2NHCH2COOH) -fenilo; bencimidazo carboxietil) -1,3-dihidro-2- (1H) -isoindol-5-ilo; 2- (carb xiazetidin-l-ilmetil) fenilo, 3-met xiazetidin-l-ilmetil) fenilo, 2-met xiazetidin-l-ilmetil) fenilo, 2 -ami xiazetidin-l-ilmetil) fenilo, fluoro-4- xiazetidin-l-il) -etil) fenilo, fluoro-4- xiazetidin- 1-il ) -etil) fenilo, 2 -fluoro xipirrolidin-l-ilmetil) fenilo, 2 -fluoro xipirrolidin-l-ilmetil) fenilo, 2-fluo xietilNHCH2-) fenilo, 2-fluoro-4- [ (2S, 4R) -2 -ca pirrolidin-4 - il] fenilo, 2-fluoro-4- [ (2 xipirrolidin-4 - il] fenilo, 2-fluoro-4- (S-3- xibutil) -fenilo, 2-fluoro-4- (R-3-amino-3-carbox o, 2-fluoro-4- [ (S- (CH2) 2CH (NH2) C02H] -fenilo, 2-f (CH2) 2CH(NH2) C02H] -fenilo, 2-fluor xi) aminometil] -fenilo, 2-fluoro-4- (-NHCO (CH2 o, 2-fluoro-4- (S-2-carboxi-2-hidroxietilCONH- ) fe ¦ xiazetidin-l-ilmetil) fenilo, 2 -ami xiazetidin-1-ilmetil) fenilo, 2-fluoro xipirrolidin- 1- ilmetil ) feni 2-fluoro xipirrolidin-l-ilmetil) fenilo o 2 -flúo xietilNHCH2- ) fenilo. 19. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque se ácido 1- ( (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil) metil) azetidin- 3 -carboxílico; ácido (R) -1- ( (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil) metil) pirrolidin-3 -carboxílico ; ácido (S) -1- ( (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil ) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-nil) metil) pirrolidin-3 -carboxílico ; " ácido 1- ( (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopentil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil) metil ) azetidin-3 - carboxí1ico ; ácido 1- ( (3-fluoro-4- (5- fieiclohexil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-nil) metil) azetidin-3 -carboxí1 ico ; 1-óxido de {IR, 3S) -3-carboxi-l- (3-fluoro-4- ( ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2 -il) bencil) az 1-óxido de {1S, 3R) -3-carboxi-l- (3-fluoro-4- ( ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) bencil) az ácido 1- ( (3-fluoro-4- (5- (2 - feniloxetan-2 -azolo [5 , 4-b] piridin-2 -di ) fenil) metil) azetidin-3-xílico; ácido 1- ( (3-fluoro-4- (6- (1-ciclopropil) benzo [ditiazol-2-il) fenil) metil) azet xílico; ácido { R ) -3- (1- (3-fluoro-4- (5- (1 ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil) etilamino) propanoico ; ácido (S) -3- (1- (3-fluoro-4- (5- (1 ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] iridin-2 -nil) etilamino) propanoico; ácido 3- (1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -nil ) etilamino) propanoico ; ácido 3 - ( 3 - fluoro-4 - ( 5 - (1 -ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nzamido) propanoico; ácido 2- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil ) iazolo[5,4-b] piridin-2-nzamido) acético; ácido 4- (3-fluoro-4- (5- (1- Lciclopropil) tiazolo [5 , -b] piridin-2 - riil ) metil ) azetidin-3-carboxílico; 1- (3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo ridin-2-il) fenil) ciclopropanamina; ácido 3- (1- (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- nil ) ciclopropilamino) propanoico; 2- (3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo idin-2-il) fenil) -propan-2 -amina ; ácido 3- (2- (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2 - il ) fenil) -pr no) propanoico ; ácido 3- (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) fenil) - noico ; (3-fluoro-4- (5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo [5 ácido (trans) -3- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -ncil) ciclobutanocarboxílico; { R) - 2 , 2, 2-trifluoro-1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) -tiazolo [5 , 4-b] iridin-2-il) fenil) eta (S) -2,2,2-trifluoro-l- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) etan 2 (rae) -2,2,2-trifluoro-l- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) eta 1- (3-fluoro-4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo idin-2-il) bencil) azetidin-3 -ol ; 2- (4- ( (3 , 3-difluoroazetidin-l-il) metil) -2-ofenil) -5- (1-fenilciclopropil) -tiazolo [5,4 -b] piri ácido ( R ) -1- (1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2-nil) propil) azetidin-3 -carboxílico ; ácido 1- (3-fluoro-4- (5- (1- (4-ofenil) ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-ncil ) azetidin-3 -carboxílico ; ácido 1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclobutil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) bencil) azet xílico 2-amino-2- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenetil) -p iol ; fosfato diácido de (rae) -2-amino-4- (3-fluoro nilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) fenil) -oximetil) butilo; ácido 1- (3 - fluoro-4 - ( 6 - ( 1-ciclopropil) tiazolo [4 , 5-c] piridin-2 -il) bencil) aze boxílico ; ácido 1- (3-amino-4- (5- (1- ácido 1- (4- (5- (1- (4,4-orociclohexil) ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2 obencil) azetidin-3 -carboxílico; ácido (R) -1- (4- (5- (1- (3, 3-orociclopentil ) ciclopropil ) tiazolo [5,4 -b] piridin-orobencil ) azetidin-3 -carboxílico; ácido (S)-l- (4- (5-(l- (3,3-orociclopentil) ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-orobencil) azetidin-3 -carboxílico; ácido 1- (3-fluoro-4- (5- (1- (tetrahidro-2H-pi clopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il) bencil) azet xílico; ácido (2S, 4i?) -4- (3-fluoro-4- (5- fieiclopropil ) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 - il ) fenil ) -4 -xipirrolidin- 2 -carboxílico ; ácido [2S, R) -4- (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -nil) etil) amino) (oxo) acético; 2- (2-fluoro-4- ( (3-fluoroazetidin-l-il) metil) ) -5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridina; AT-bencil-2- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil) etanamina; N- (2- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil ) [1,3] tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -nil) etil) metanosulfonamida; ácido 1- ( (3-fluoro-4- (6- (1- (piridin-2-clopropil) benzo [d] tiazol-2-il) fenil) metil) azetidi xílico; 2- (4- (azetidin-l-ilmetil) -3, 5-dimetilfenil) - -ciclopropil) -tiazolo [5 , 4b] piridina; ácido 1- (4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , liol; (S) -3- (2, 6-dimetil-4- (5- (1-Lciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) fenoxi) pro liol; ácido 3- (4- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5, ridin-2-il) fenilamino) -propanoico; ácido (S) -2- (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil) tiazolo [5, 4-b] piridin-2- ncilamino) propanoico; ácido {R) -2- (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil) tiazolo [5,4 -b] piridin-2- ncilamino) propanoico; ácido (2S,4K) -4- (4- (5- fieiclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- noxi) pirrolidin-2-carboxílico; ácido 1- (3-fluoro-4- (5- (1- boxílico ; ácido {S) -1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2 - il ) -l ) pirrolidin-2 -carboxílico; ácido {R) -1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) -l) pirrolidin- 2 -carboxílico; ácido 2- (1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil ) tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2 -il) -l ) azetidin3 -il ) acético; 5- (1-fenilciclopropil) -2- (1,2,3,4-hidroisoquinolin-6-il) tiazolo [5 , 4-b] -piridina; ácido 3- (6- (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , idin-2 -il) -3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -il) propa ácido 2- (6 - (5- (1-fenilciclopropil) tiazolo [5 , idin-2-il) -3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) acéti " propil) - [1,3] tiazolo- [5 , 4b] piridina; 2- (4- (1-azetidinilmetil) -2-fluorofenil) propil) - [1,3] tiazolo- [5 , 4b] piridina; ácido 4- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -neilamino) butanoico ; ácido (rae) -3- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5, 4 -b] piridin-2-ncilamino) butanoico ; ácido (S) -3- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5, 4 -b] piridin-2-ncilamino) butanoico ; ácido ( R) -3- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5, 4 -b] piridin-2-ncilamino) butanoico ; ácido 3- (1- (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -nil) etilamino) butanoico; ácido (S) -3- ( (S) -1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil ) tiazolo [5,4 -b] piridin-2 -nil ) etilamino) butanoico ; (R) -1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) eta {S) -1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) eta ácido 4- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) but ácido 1- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il) bencil) -1 zol-4-carboxílico; ácido 1- (3 -fluoro-4 - (5- ( 1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) bencil) -1 azol -5 -carboxílico ; ácido R) - 2-amino- 3 - 3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil tiazolo [5, 4-b piridin-2 - il) fenil)prop ácido S) - 2 -amino- 3 - 3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil tiazolo [5 , 4-b piridin-2-il) fenil)prop ácido R) - 2 -amino-4 - 3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil tiazolo [5 , 4 -b piridin-2-il) fenil) buta ácido S) -2 -amino-4 - 3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil tiazolo [5 , 4-b piridin-2-il) fenil)buta ácido R) - 2 -amino-4 - 3-fluoro-4- (5- (1-cicloprop tiazolo [5 , 4-b piridin-2-il) fenil) -2-butanoico ácido S) -2 -amino-4- 3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil tiazolo [5 , 4-b piridin-2-il) fenil) -2-butanoico; 2- (4- (1-azetidinilcarbonil) -2 -fluorofenil) -5 ciclopropil) - [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2 - il ) benz 3-fluoro-tf- (2-metoxietil) -4- (5- (1- ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) benza 3-fluoro- - (2-hidroxietil) -4- (5- (1- ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) benz ácido 1- { (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin- 2 - il ) - ) carbonil) -3 -azetidincarboxílico; N-ciclopropil-3-fluoro-4- (5- ( 1 - ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) benz 3-fluoro- - (2-metoxietil) -tf-metil-4 - (5- (1- ciclopropil) - [1,3] tiazolo- [5, 4-b] iridin-2 - il ) be ácido 3- (( (3-fluoro-4- (5- tieiclopropil) [1,3] tiazolo [5,4 -b] piridin-2- nil) carbonil) amino) -3-metilbutanoico; N- ( (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2 -il) feni ciclopropanamina; 3-fluoro- , JV-dimetil-4- (5- (1-ciclopropil) [1, 3] tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2-il) -añi 3-fluoro- -metil-4- (5- (1-ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) -añi N- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) feni lsulfonil) metansulfonamida ; ácido 4- ( (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil ) [1 , 3] tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -nil) amino) -4-oxobutanoico ácido 3- ( (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , -b] piridin-2 -nil) sulfamoil) propanoico; 1- (3-fluoro-4- (5- (1- ciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) fenil asparagina ; N- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) [1,3] tiazolo [5, 4 -b] iridin-2 - il ) fenil agina; ácido cis-3- ( (3-fluoro-4- (5- fieiclopropil ) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -nil) amino) ciclobutancarboxílico ; ácido trans-3- ( (3-fluoro-4- (5- ( 1 -ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil) amino) ciclobutancarboxílico ; ácido (2S) -4- { (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil) amino) -2 -hidroxi -4 -oxobutanoico ; ácido (3S) -4- (3-fluoro-4- (5- fieiclopropil ) tiazolo [5, 4-b] iridin-2 - il) fenilamin ácido 3- (5- (5- (1-fenilciclopropil) [l,3]tiazo idin-2-il) -??-indol-lil) propanoico; ácido 4- (5- (5- (1-fenilciclopropil) [l,3]tiazo idin-2-il) -lH-indol-l-il) butanoico; ácido (5- (5- (1-fenilciclopropil) [1 , 3 ] tiazolo idin-2-il) - 1H- indol-1- il) acético; 2- (lH-bencimidazol-5-il) -5- (1-ciclopropil) [1 , 3] tiazolo [5 , 4-b] piridina; ácido 3 -( 5- ( 5 -( 1-fenilciclopropil ) [l,3]tiazo idin-2-il) -lH-bencimidazol - 1- il) propanoico; ácido 3 - (6- (5- (1-fenilciclopropil) [l,3]tiazo idin-2-il) -lH-bencimidazol - 1- il ) propanoico; ácido 3- (5- (5- (1-fenilciclopropil) [l,3]tiazo idin-2-il) -1, 3 -dihidro-2H- isoindol-2 - il) propanoi ácido (5- (5- ( 1-fenilciclopropil) [1,3] tiazolo idin-2-il) -1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) acético; N- (2- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) [1,3] tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-nil) etil) glicina; 2- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) [1, 3] tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il ) fenil metiletanamina; N- (2- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil ) [1,3] tiazolo [5,4 -b] piridin-2-nil) etil) acetamida; y ácido (2R, R) -4- (3-fluoro-4- (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) pir boxilico ; 2-amino-3- (3-fluoro-4- (5- ( 1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il) fenil) pro N- (2, 6-dimetil-4- (5 - (1- nil ) metanol 1- (3-fluoro-4- (5- ( 1-fenilciclopropil ) tiazolo idin-2 -ií) fenil) etanol ; cido 2-amino-3- (3-fluoro-4- (5- ( 1 -ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) prop una sal farmacéuticamente aceptable del mism 20. El compuesto de conformidad con la ndicación 1, caracterizado porque se selecciona ácido 1- ( (3-fluoro-4-5 fieiclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - il ) fenil) met din-3 -carboxílico ; ácido ( R ) -1- (1- (3-fluoro-4 (5- (1-ciclopropil) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) fenil) azetidin-3-carboxilico; o ácido (S) -2-amino-4- (3-fluoro-4- (5- (1- r una enfermedad mediada por el receptor de SlPl . 23. Uso del compuesto de conformidad con cu as reivindicaciones 1-19, en la preparación amento para tratar una enfermedad mediada tor de SlPl . 24. El uso de conformidad con la reivindica nde la enfermedad es esclerosis múltiple.
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