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CN102159547A - 杂环甲酰胺化合物 - Google Patents

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CN102159547A
CN102159547A CN2009801368126A CN200980136812A CN102159547A CN 102159547 A CN102159547 A CN 102159547A CN 2009801368126 A CN2009801368126 A CN 2009801368126A CN 200980136812 A CN200980136812 A CN 200980136812A CN 102159547 A CN102159547 A CN 102159547A
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amino
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trans
lower alkyl
nmr
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CN2009801368126A
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寺泽武志
重永信次
伊藤真二
前田纯
渡边英之
久保聪司
石井野枝
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及新型杂环甲酰胺衍生物及其盐。更具体而言，本发明涉及用作ROCK抑制剂的新型杂环甲酰胺衍生物及其盐、包含该新型杂环甲酰胺衍生物或其盐的药物组合物、使用该新型杂环甲酰胺衍生物及其盐来治疗和/或抑制与ROCK相关的疾病的方法。

Description

杂环甲酰胺化合物
技术领域
本发明涉及可用作ROCK抑制剂的新型杂环甲酰胺衍生物及其盐。
背景技术
Rho激酶(ROCK)是作用于Rho(Rho是小分子GTP结合蛋白)下游的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且已经识别了两种ROCK亚型-ROCK Ⅰ和ROCK Ⅱ。在多种生物过程(例如细胞骨架控制、细胞生长、细胞迁移、细胞凋亡、炎症等)中都有这些酶参与。目前为止，已经报道了在循环系统疾病的病变、肿瘤浸润、骨生成、神经退行性疾病、慢性炎症疾病等中均涉及到了这些酶的参与(例如，参见：，Satoh H等人，Jpn.J.Pharmacol.79，Suppl I，211(1999)；Kuwahara等人，FEBS Lett 452，314-318(1999)；Sawada N.等人，Circulation 101，2030-2033(2000)；Kataoka C.等人，Hypertension.2002 Feb，39(2)：245-50；Imamura F.等人，Jpn.J.Cancer Res.91，811-16(2000)；Iton K.等人，Nat.Med.5，221-5(1999)；Nakajima M.等人，Clin.exp.Pharmacol.Physiol.30，457-63(2003)；Sun等人，J.Neuroimmunol.180，126-134(2006)；Salminen等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.371，587-590(2008)；Ikeda等人，Am.J.Physiol.293，G911-917(2007)；Kolavennu等人，Diabetes 57，714-723(2008)；Schaafsma等人，Eur.J.Pharmacol.585，398-406(2008))，并且最近已经研究了这些酶在软骨细胞分化和神经性疼痛等中的参与情况(例如，参见：Guoyan W.等人，J.Biol.Chem.279，13205-13214(2004)；Tatsumi S，Neuroscience.131，491-498(2005)；Ito等人，Spine，32，2070-2075(2008))。
随着人们对ROCK在体内的多种作用的认识，已经广泛研究了能够抑制这些酶作用的多种化合物(ROCK抑制剂)(例如，参见WO98/06433、WO00/09162、WO00/78351、WO01/17562、WO02/076976、EP1256574、WO02/100833、WO03/082808、WO04/09555、WO04/24717、WO04/108724、WO05/03101、WO05/35501、WO05/35503、WO05/35506、WO05/58891、WO05/74642、WO05/74643、WO05/80934、WO05/82367、WO05/82890、WO05/97790、WO05/100342、WO05/103050、WO05/105780、WO05/108397、WO06/09889、WO06/44753、WO06/51311、WO06/57270、WO06/58120、WO06/71458、WO06/72792、WO06/105081、WO06/135383、WO06/136821、WO07/00240、WO07/06546、WO07/06547、WO07/12421、WO07/12422、WO07/26664、WO07/42321、WO07/60028、WO07/65916、WO07/84667、WO07/125315、WO07/125321、WO07/142323、WO08/20081、WO08/11557、WO08/11560、WO08/20081、WO08/36540、WO08/49919、WO08/54599、WO08/77057、WO08/77550、WO08/77551、WO08/77552、WO08/77553、WO08/77554、WO08/77555、WO08/77556、WO WO08/79880、WO08/86047等)，并且通常认为这些ROCK抑制剂对于高血压、动脉粥样硬化、中风、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环障碍、勃起功能障碍、急性和慢性疼痛、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经元变性、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、慢性支气管炎、肺纤维化、间质性肺炎、肺动脉高压、肌萎缩性侧索硬化症、脊椎损伤、类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松、银屑病、多发性硬化症、糖尿病、泌尿器官疾病(例如，膀胱过度活动症(OAB)和良性前列腺增生症(BPH))、转移、癌症、青光眼、高眼压症、视网膜病变、自体免疫疾病、病毒感染、心肌保护等具有治疗效果。
已公开的专利申请No.WO 93/08186公开了下式的化合物：
其中R1为C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基或C3-8环烷基C1-4烷氧基；R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或可任选地被一个或两个C1-6烷基取代的氨基；R3为氢、卤素或C1-6烷基；L为O或NH，Z为二氮杂环侧链。这些化合物可用作5-HT3拮抗剂。
已公开的专利申请No.WO 97/05129公开了下式的化合物：
Figure BPA00001331123200031
其可用作5-HT3拮抗剂。
已公开的专利申请No.WO 05/61442公开了下式的化合物：
其可用作阿片受体拮抗剂。
已公开的专利申请No.WO03/82808公开了下式的化合物：
Figure BPA00001331123200033
其可用作ROCK抑制剂。
发明内容
本发明涉及新型的杂环甲酰胺衍生物及其盐。
更具体而言，本发明涉及用作ROCK抑制剂的新型杂环甲酰胺衍生物及其盐、含有该新型杂环甲酰胺衍生物或其盐的药物组合物、以及使用该新型杂环甲酰胺衍生物及其盐治疗和/或抑制ROCK相关疾病的方法。
本发明的一个目的是提供用作ROCK抑制剂的新型且有用的杂环甲酰胺衍生物及其盐。
本发明的另一个目的是提供包含所述杂环甲酰胺衍生物及其盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供一种在患有ROCK相关疾病的患者中使用所述的杂环甲酰胺衍生物及其盐来治疗和/或预防该疾病的治疗方法。
本发明的目标物杂环甲酰胺衍生物是新的，并且可以用以下通式[Ⅰ]或其可药用的盐来表示：
Figure BPA00001331123200041
其中R1为氢、卤素、可被取代的低级烷基、可被取代的-O-低级烷基、可被取代的氨基、或氨基低级烷基；
R2为环烷基、杂环基团或低级烷基，其中每个基团都可以任选地被取代。
X和Y各自为N或CR3，其中R3为氢、卤素、低级烷基、-O-低级烷基、三氟甲基或氨基；
Z为化学键、-O-或-NR4-，其中R4为氢或可被取代的低级烷基。
发明详述
以下将详细说明在本说明书上下文的描述中所提及的多个定义(本发明旨在将这些定义包含在本发明的范围之内)的合适的例子。
术语“卤素”可以包括氟、氯、溴和碘。
除非另外指明，否则在本说明书中所使用的术语“低级”是指具有1至6个碳原子。
本发明的化合物中使用的“低级烷基”可以包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。在这些基团中，具有1至4个碳原子的那些是优选的，并且甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基是特别优选的。
本发明的化合物中使用的“环烷基”可以包括3至8元饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在这些基团中，环己基是更优选的。
本发明的化合物中使用的“杂环基”可以包括：5至8元单环基团，其中该单环基团包含1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子；以及双环的杂环基团，在该双环的杂环基团中，5至6元单环的杂环与苯环、环烷烃环或其它单环的杂环稠合，它们的例子包括：杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、噻吩基、噻喃基、呋喃基、吡喃基、二氧戊环基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻嗪基、
Figure BPA00001331123200051
唑基、异
Figure BPA00001331123200052
唑基、
Figure BPA00001331123200053
二唑基、呋咱基、二
Figure BPA00001331123200054
唑基、嗪基、
Figure BPA00001331123200056
二嗪基、二
Figure BPA00001331123200057
嗪基等；饱和杂环基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等；以及稠合的杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、3，4-二氢-异喹啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、吡啶并吡啶基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、异色原烷基(isochromanyl)、色原烷基(chromanyl)等。优选的基团是具有1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的、双环的杂环基团(其中5至6元单环的杂环与苯环或环己烷环稠合)或5至6元单环的杂环基团，例如吡咯基、吡啶基、呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、噻吩基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、3，4-二氢-异喹啉基、四氢异喹啉基和八氢异喹啉基。
本发明的化合物中使用的“被取代的”基团的取代基可以是本领域中常用作所述基团的取代基的任意取代基，并且所述“被取代的”基团可以具有一个或多个彼此相同或不同的取代基。
“被取代的低级烷基”的“取代基”可以包括氨基；
“被取代的-O-低级烷基”的“取代基”可以包括卤素或-OH；
“被取代的氨基”的“取代基”可以包括低级烷基；
“被可被取代的氨基取代的环烷基”的“被取代的氨基”可以包括-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NH-SO2-低级烷基或-NH-低级烷基-SO2-低级烷基；
所述目标化合物[I]的合适的可药用盐为常规的无毒性盐，其包括(例如)酸加成盐，例如：无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸或磺酸加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)；以及与碱性或酸性氨基酸(例如精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐。
本发明的优选实施方案如下所示。
在具有式[Ⅰ]的化合物中，
R1为氢、卤素、可被卤素或-OH取代的-O-低级烷基、或可被低级烷基取代的氨基；
R2为被可被取代的氨基取代的环烷基、杂环基团、或氨基低级烷基；
X为CH或N；
Y为N或CR3，其中R3为氢、卤素或低级烷基；
Z为-O-或-NH-。
并且更优选地，
R1为可以被卤素或-OH取代的-O-低级烷基；
R2为被-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NH-SO2-低级烷基或-NH-低级烷基-SO2-低级烷基取代的环烷基；
X为CH或N；
Y为N或CR3，其中R3为氢、卤素或低级烷基；
Z为-NH-。
并且最优选的是，具有式[Ⅰ]的化合物为6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟酰胺。
本领域技术人员可以参照本说明书和本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明的化合物或其盐。用于合成本发明化合物的代表性的反应方法如下所示，但是用于合成本发明化合物的反应方法不限于以下的示例性方法。
方法1
Figure BPA00001331123200071
在上式中，R1、R2、X、Y和Z各自表示如上文所定义的含义，并且R5为离去基团，例如氯、氟、三氟甲磺酰氧基，R6为氰基和甲氧基羰基。方法1为制备化合物[Ⅳ]的方法，其中化合物[Ⅳ]是通过使化合物[Ⅱ]和化合物[Ⅲ]发生取代反应而合成的。
如果化合物[Ⅱ]和[Ⅲ]是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。
在这种情况下，通常使用碱。对可用于该方法中的碱没有特别限定，只要其能够加速该过程即可，并且所述碱可以包括有机胺，例如三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺(DIEA)。
对可用于所述方法中的溶剂没有特别限定，只要其在该反应中是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括酰胺，例如：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1，3二甲基咪唑啉酮。该反应过程中的温度随起始原料、溶剂等的不同而不同，但是通常为环境温度至150℃。
加碱后的反应时间随起始原料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
反应后，将混合物在水以及不溶于水的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并分离出有机层。使用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等对有机层进行洗涤，使用无水硫酸镁或硫酸钠进行干燥，然后在真空中进行蒸发。使用传统方法(例如硅胶柱层析法等)纯化目标化合物。
方法2
Figure BPA00001331123200081
在上式中，R2、X、Y和Z各自表示如上文所定义的含义，并且R7为可被取代的烷基。方法2为制备化合物[Ⅶ]的方法，其中化合物[Ⅶ]是通过使化合物[Ⅴ]和醇[Ⅵ]发生取代反应而合成的。
如果化合物[Ⅴ]和[Ⅵ]是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。在方法2中，将化合物[Ⅴ]加入到溶解于溶剂中的化合物[Ⅵ]和碱的混合物中，并在环境温度至150℃下搅拌该混合物。
对可用于溶解化合物[Ⅴ]和[Ⅵ]的溶剂没有特别限定，只要其为非反应性的即可，所述溶剂可以包括四氢呋喃、二
Figure BPA00001331123200082
烷、N，N-二甲基甲酰胺等。优选的碱为叔丁醇钾、碳酸铯和氢氧化钠等。
反应时间随起始原料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
反应后，将混合物在水以及与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并分离有机层。将该有机层用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等洗涤，并用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，并进行真空蒸发。通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化目标化合物。
方法3
Figure BPA00001331123200091
在上式中，R1、R2和Z各自表示如上文所定义的含义，并且W为氯、溴或碘。方法3为制备化合物[Ⅹ]的方法，其中化合物[Ⅹ]是通过使化合物[Ⅷ]和化合物[Ⅸ]发生卤化反应而合成的。
如果化合物[Ⅷ]和[Ⅸ]是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。
在方法3中，首先将化合物[Ⅷ]溶解于溶剂中，然后加入化合物[Ⅸ]，并在高温(例如，约70℃至90℃)下进行搅拌。
对可用于溶解化合物[Ⅷ]的溶剂没有特别限定，只要其是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括2-丙醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等。
反应时间随起始原料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
反应后，将混合物在水以及与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并分离有机层。将该有机层用盐水等洗涤，并用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，并进行真空蒸发。通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化目标化合物。
方法4
Figure BPA00001331123200092
在上式中，R1、R2、X、Y和Z各自表示如上文所定义的含义。方法4为制备化合物[Ⅻ]的方法，其中化合物[Ⅻ]是通过使化合物[Ⅺ]发生水解反应而合成的。
如果化合物[Ⅳ]是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。
方法4是由腈类化合物[Ⅺ]、过氧化氢和氢氧化钠在溶剂中制备酰胺化合物[Ⅻ]的方法。
对可用于该方法中的溶剂没有特别限定，只要其在该反应中是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括二甲基亚砜和乙醇。反应过程中的温度随起始原料、溶剂等的不同而不同，但是通常为室温。
反应时间随起始原料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
反应后，将混合物在水以及与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并分离有机层。将该有机层用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等洗涤，并用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，并进行真空蒸发。通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化目标化合物。
方法5
在上式中，R1、X和Y各自表示如上文所定义的含义，并且R8为叔丁基或苄基。方法5为制备化合物[XⅣ]的方法，其中化合物[XⅣ]是通过使化合物[XⅢ]脱氨基甲酸化反应而合成的。
化合物[XⅢ]可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成。
方法5是由化合物[XⅢ]在溶剂中通过酸性脱保护(R8为叔丁基)或氢化反应(R8为苄基)而制备化合物[XⅣ]的方法。
当R8为叔丁基时，一般使用酸。对可用于该方法中的酸没有特别限定，只要其能够加速该过程即可，并且所述酸可以包括(例如)盐酸和三氟乙酸。对可用于所述方法中的溶剂没有特定限定，只要其在该反应中是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括二氯甲烷、甲醇、1，4-二
Figure BPA00001331123200111
烷、氯仿等。
当R8为苄基时，一般采用氢化反应。对可用于所述方法中的催化剂没有特别限定，只要其能够加速该过程即可，并且所述催化剂可以包括(例如)钯碳和氢氧化钯碳。对可用于所述方法中的溶剂没有特定限定，只要其在该反应中是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括二氯甲烷、氯仿、甲醇、1，4-二
Figure BPA00001331123200112
烷、四氢呋喃等。
反应过程中的温度随起始原料、溶剂等的不同而不同，但是优选为室温。
反应时间根据初始原料、溶剂等变化，但通常为1小时至30小时。
反应后，将混合物在真空中浓缩，并使用常规方法(例如，硅胶柱层析法等)纯化目标化合物。
可通过常规的方法(例如粉碎法、重结晶法、柱层析法、再沉淀法等)分离和纯化通过上述方法所获得的化合物，并且如果需要的话，可以采用常规方法将所述化合物转化为所需的盐。
方法6
Figure BPA00001331123200113
在上式中，R1、X和Y各自表示如上文所定义的含义，并且R9为可被取代的烷基。
方法6为制备化合物[XⅥ]的方法，其中化合物[XⅥ]是通过使化合物[XⅣ]发生磺酰化反应而合成的。
化合物[XⅣ]可以通过方法5而合成。
方法6是由化合物[XⅣ]、磺酰氯和碱在溶剂中制备化合物[XⅥ]的方法。
对可用于所述方法中的溶剂没有特定限定，只要其在该反应中是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括二氯甲烷等。此时的温度根据起始原料、溶剂等变化，但通常为室温。
反应时间随起始原料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
反应后，将混合物在水以及与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并分离有机层。将该有机层用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等洗涤，并用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，并进行真空蒸发。通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化目标化合物。
方法7
Figure BPA00001331123200121
在上式中，R1、X和Y各自表示如上文所定义的含义，并且R10和R11为可被取代的烷基。
方法7为制备化合物[XⅦ]的方法，其中化合物[XⅦ]是通过化合物[XⅣ]的还原胺化反应而合成的。
化合物[XⅣ]可以通过方法5来合成。
方法7是由化合物[XⅣ]、醛和还原剂在溶剂中制备化合物[XⅦ]的方法。
对可用于所述方法中的溶剂没有特定限定，只要其在该反应中是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括二氯甲烷等。反应过程中的温度随起始原料、溶剂等的不同而不同，但是通常为室温。
反应时间随起始原料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
反应后，将混合物在真空中浓缩，并使用常规方法(例如，硅胶柱层析法等)纯化目标化合物。
注意的是，化合物[I]可以包括由不对称碳原子而形成的一种或多种立体异构体，并且所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。
还应当注意的是，化合物[Ⅰ]可以是盐。例如，当分子中存在碱性基团(例如氨基)时，可以列举的盐有：酸加成盐(例如，与无机酸
(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸等)形成的盐、与有机酸(例如，甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸(例如[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸或其对映体等)、富马酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸、水杨酸、丙二酸、戊二酸、丁二酸等)形成的盐，等)；当分子中存在酸性基团(例如羧基)时，可以列举的盐有：碱式盐(例如，与金属(例如，锂、钠、钾、钙、镁、铝等)形成的盐、与氨基酸(例如，赖氨酸)形成的盐，等)。
还应当注意的是，化合物[I]的溶剂化形式(例如水合物等)以及化合物[I]的任何晶体形式都包括在本发明的范围之内。
还应当注意的是，化合物[I]的可药用的前体药物也包括在本发明的范围之内。可药用的前体药物是指具有这样的官能团的化合物，所述官能团在生理学条件下可以被转化为-COOH、-NH2、-OH等，从而形成本发明的化合物[I]。
本发明的化合物或其盐可以抑制任何Rho激酶(例如ROCK I和ROCK II)的活性。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防各种ROCK相关疾病。可以通过使用本发明的化合物来治疗和/或预防的ROCK相关疾病包括(但不限于)：高血压、动脉粥样硬化、中风、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环障碍、勃起功能障碍、急性和慢性疼痛、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经元变性、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、肺间质纤维化、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牛皮癣、多发性硬化、糖尿病、泌尿器官疾病(例如膀胱过度活动症(OAB)和良性前列腺增生症(BPH))、转移、癌症、青光眼、高眼压症、视网膜病、自身免疫性疾病、病毒感染、心肌保护。由于本发明的化合物或其盐具有减轻疼痛和保护软骨组织的作用等，所以，优选的是，可以通过使用本发明的化合物来治疗和/或预防的ROCK相关疾病为骨关节炎、外周动脉疾病、良性前列腺增生症(BPH)、特发性肺纤维化、青光眼或高眼压症。
为了达到治疗的目的，本发明的化合物[I]及其可药用的盐可以以药物制剂的形式使用，所述药物制剂含有所述化合物中的一种作为活性成分，并且该活性成分与可药用的载体混合，其中所述载体(例如)为适合以下给药方式的有机或无机固体或液体辅料，所述给药方式为口服给药、胃肠外给药、包括局部给药在内的外部给药、内部给药、静脉内给药、肌内给药、吸入给药、鼻腔给药、关节内给药、脊柱内给药、经气管给药或经眼给药。所述药物制剂可以为固体、半固体或溶液，例如胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣片、粉末剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶剂、贴剂、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂等。如果需要的话，在这些制剂中可包括辅料、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂以及其他常用添加剂。
虽然化合物[I]的剂量取决于患者的年龄和状况，但是单剂量平均为约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的化合物[I]便可有效治疗ROCK相关疾病。通常，每天可施用的量为0.1mg/体重至约1,000mg/体重。
为了说明本发明，给出以下制备例和实施例。
例子
制备例1
在环境温度下，向溶解于N，N-二甲基甲酰胺(134mL)中的二异丙基乙胺(14.6g)和(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(14.5g)的混合物中，花费20分钟的时间加入溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的2，6-二氟烟酸甲酯(7.80g)溶液，并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物倒入水(800mL)中，过滤收集得到的沉淀物，并用水进行洗涤。将沉淀物溶解在乙酸乙酯中，使用硫酸镁进行干燥，然后在真空中进行蒸发。使用硅胶柱层析法(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1-3∶1)纯化残留物，并将纯化后的残留物与甲苯一起研磨，从而得到为淡黄色固体的6-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-2-氟烟酸甲酯(7.90g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.26-1.31(4H，m)，1.45(9H，s)，2.05-2.10(4H，m)，2.65(1H，m)，2.72(1H，m)，3.86(3H，d，J＝2.7Hz)，4.42(1H，m)，4.50(1H，m)，6.18(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，8.03(1H，t，J＝8.5Hz)
MS(ESI，m/z)：390(M+Na)
制备例2
向叔丁醇钾(46mg)在无水甲醇(4mL)中所形成的溶液中加入6-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-2-氟烟酸甲酯(100mg)，在50℃下将该混合物搅拌5小时。将混合物倒入稀释的盐酸中，通过过滤收集得到的沉淀物，将沉淀物用水洗涤并在真空中干燥，得到粉末状的6-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-2-甲氧基烟酸甲酯(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.3(4H，m)，1.38(9H，s)，1.7-2.0(4H，M)，3.15-3.25(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.66(3H，s)，3.74(3H，s)，6.08(1H，d，J＝8.6Hz)，6.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)MS(ESI，m/z)：402(M+Na)
制备例3
向6-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-2-甲氧基烟酸甲酯(680mg)在甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)中所形成的溶液中，加入1N的氢氧化钠水溶液，在60℃下将该混合物搅拌3小时。待冷却至环境温度后，加入1N盐酸将该混合物中和，通过过滤收集得到的沉淀物，将沉淀物用水洗涤并在真空中干燥，从而得到粉末状的6-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-2-甲氧基烟酸(600mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.3(4H，m)，1.38(9H，s)，1.7-2.0(4H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.82(3H，s)，6.02(1H，d，J＝8.5Hz)，6.74(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15-7.25(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)
MS(负ESI，m/z)：364(M-H)
制备例4
向6-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-2-甲氧基烟酸(600mg)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中所形成的溶液中，加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(393mg)和1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(277mg)，在环境温度下将混合物搅拌1.5小时。然后加入氨水溶液，在环境温度下搅拌该反应混合物1小时。使用1N盐酸将混合物中和，收集所得的沉淀物，并用水洗涤该沉淀物。使用制备型TLC，利用氯仿∶甲醇(30∶1)溶液进行展开，来纯化沉淀物，从而得到粉末状的{反式-4-[(5-氨基甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(160mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.39(4H，m)，1.45(9H，s)，2.08-2.17(4H，m)，3.46(1H，br s)，3.60(1H，br s)，4.00(3H，s)，4.42(1H，br s)，5.72(1H，br s)，6.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，d，J＝2.8Hz)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)
MS(ESI，m/z)：387(M+Na)
实施例1
向{反式-4-[(5-氨基甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(160mg)在氯仿/甲醇(10∶1)(3mL)中所形成的溶液中，加入溶于乙酸乙酯中的4N氯化氢溶液，并将混合物搅拌过夜。通过过滤收集所得的沉淀物，使用乙酸乙酯洗涤沉淀物，并在真空中干燥，得到粉末状的6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2-甲氧基烟酰胺二盐酸盐(147mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.90-1.50(4H，m)，1.96-2.06(4H，m)，3.00(1H，br s)，3.64(1H，br s)，3.91(3H，s)，6.11(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，br s)，7.87(1H，d，J＝8.5Hz)，8.12(4H，m)
MS(ESI，m/z)：265(M+H)
制备例5
向2，4-氯烟腈(3.0g)和(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.39g)在N，N-二甲基甲酰胺(32mL)中形成的溶液中加入二异丙基乙胺(4.48g，34.7mmol)，在90℃下将该混合物搅拌2小时。将混合物倒入冰水(150mL)中，通过过滤收集所得的沉淀物，使用二异丙醚洗涤沉淀物，之后在真空中干燥。将粗产品溶于氯仿/甲醇(10∶1)(10mL)中，使用硅胶柱层析法(洗脱液为甲苯∶乙酸乙酯(4∶1))纯化粗产品，并使其从甲苯中结晶，得到作为晶体的{反式-4-[(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(4.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.30(4H，m)，1.38(9H，s)，1.79(2H，br s)，1.89(2H，br s)，3.23(1H，br s)，3.65(1H，br s)，6.47(1H，d，J＝8.16Hz)，6.76(IH，d，J＝7.72Hz)，7.70(IH，d，J＝8.16Hz)，7.96(IH，d，J＝7.52Hz)
MS(ESI，m/z)：373(M+Na)
制备例6
采用与制备例2相似的方式获得如下化合物：
{反式-4-[(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.38(4H，m)，1.45(9H，s)，2.00-2.15(4H，m)，3.46(IH，br s)，3.61(IH，br s)，3.93(3H，s)，4.40(IH，br s)，4.85(IH，br s)，5.91(IH，d，J＝8.44Hz)，7.48(IH，d，J＝8.44Hz)
MS(ESI，m/z)：369(M+Na)
制备例7
向{反式-4-[(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(620mg)在二甲基亚砜(24mL)中形成的冷却溶液中加入1N的氢氧化钠(2.7mL)，然后滴加30％的过氧化氢(4.0mL)，在环境温度下将混合物搅拌24小时。将混合物倒入水(100mL)中，通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤沉淀物，然后在真空中进行干燥，得到粉末状的{反式-4-[(5-氨基甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(590mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21-1.38(4H，m)，1.45(9H，s)，2.07-2.16(4H，m)，3.46(1H，br s)，3.60(1H，br s)，4.00(3H，s)，4.42(1H，br s)，4.80(1H，br m)，5.71(1H，br s)，6.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，br s)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)MS(ESI，m/z)：365(M+H)
制备例8
采用另一途径合成制备例6的产品。在5℃下向溶于二氯甲烷(30mL)中的6-羟基-2-甲氧基烟腈(1.0g)溶液中加入三乙胺(1.09mL)，然后滴加三氟甲磺酸酐(2.07g)的二氯甲烷(10mL)溶液。在5℃下将混合物搅拌1小时后，加水(20mL)，并使用乙酸乙酯对混合物进行萃取。使用1N的盐酸和盐水对有机层进行洗涤，并用硫酸镁干燥，然后在真空中进行蒸发，得到深黑色油状的粗5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(1.4g)。将该油状粗产品溶于1，3-二甲基咪唑啉酮(15mL)中，加入(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.17g)和二异丙基乙胺(0.96g)，在90℃下将混合物搅拌2小时。将混合物倒入水中，并使用乙酸乙酯进行萃取。用水以及盐水对有机层进行洗涤，并用硫酸镁干燥，然后在真空中进行蒸发。使用硅胶柱层析法(洗脱液为己烷∶乙酸乙酯(4∶6))纯化残留物，得到为黄色粉末的{反式-4-[(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(840mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.38(4H，m)，1.45(9H，s)，2.00-2.15(4H，m)，3.46(1H，br s)，3.61(1H，br s)，3.93(3H，s)，4.40(1H，br s)，4.85(1H，br s)，5.91(1H，d，J＝8.44Hz)，7.48(1H，d，J＝8.44Hz)
MS(ESI，m/z)：369(M+Na)
制备例9
采用与制备例1相似的方式获得如下化合物：
{反式-4-[(6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.3(2H，m)，1.38(9H，s)，1.35-1.5(2H，m)，1.75-1.9(4H，m)，3.15-3.25(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝10.7Hz)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)
MS(ESI，m/z)：369(M+H)
制备例10
采用与制备例2相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl 3)：δ1.32(3H，s)，1.23-1.41(4H，m)，1.45(9H，s)，2.10-2.18(4H，m)，3.47(1H，m)，3.85-3.92(1H，m)，3.93(3H，s)，4.40(1H，br s)，4.91(1H，m)，7.23(1H，d，J＝6.8Hz)MS(ESI，m/z)：387(M+Na)
制备例11
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)：δ1.23-1.42(4H，m)，1.45(9H，s)，2.10-2.20(4H，m)，3.50(1H，br s)，3.85-3.93(1H，m)，4.00(3H，s)，4.41(1H，s)，4.82(1H，br s)，5.85(1H，br s)，7.59(1H，br s)，7.93(1H，d，J＝11.3Hz)
MS(ESI，m/z)：405(M+Na)
实施例2
采用与实施例1相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.39-1.51(4H，m)，1.91-2.01(4H，m)，2.97(1H，s)，3.80(1H，br s)，3.95(3H，s)，7.20(1H，br s)，7.36(2H，br s)，7.70(1H，d，J＝11.6Hz)，8.17(4H，m)
MS(ESI，m/z)：283(M+H)
制备例12
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸苄酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.34(2H，m)，1.36-1.50(2H，m)，1.75-1.91(4H，m)，3.21-3.34(1H，m)，3.74-3.86(1H，m)，5.00(2H，s)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.40(5H，m)，7.94(IH，d，J＝10.7Hz)，8.02(1H，d，J＝7.6Hz).
MS(ESI，m/z)：425(M+Na)
制备例13
向{反式-4-[(6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸苄酯(83.3g)在甲醇(1250mL)和四氢呋喃(278mL)中形成的溶液中加入碳酸铯(538.8g)，将混合物回流3.5小时。将溶液冷却至环境温度，倒入到10％的氯化钠水溶液(7L)中，通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤沉淀物，然后在真空中干燥。将粉末溶于氯仿/甲醇(9∶1)(500mL)中，过滤掉不溶物。向滤液中加入硅胶(400g)，然后在真空中进行蒸发。使用硅胶柱层析法(洗脱液为己烷∶乙酸乙酯(2∶1))纯化粗产品，得到为淡黄色粉末的{反式-4-[(5-氰基-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸苄基酯(31.36g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.22-1.50(4H，m)，1.81-1.96(4H，m)，3.21-3.34(1H，m)，3.76-3.88(1H，m)，3.87(3H，s)，5.00(2H，s)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28-7.40(5H，m)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝10.7Hz)
MS(ESI，m/z)：421(M+Na)
制备例14
采用与制备例7相似的方式获得如下化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸苄基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.22-1.48(4H，m)，1.82-2.00(4H，m)，3.23-3.34(1H，m)，3.74-3.86(1H，m)，3.91(3H，s)，5.01(2H，s)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.28-7.40(7H，m)，7.69(1H，d，J＝11.6Hz)
MS(ESI，m/z)：439(M+Na)
实施例3
向{反式-4-[(5-氨基甲酰基-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸苄基酯(22.17g)在乙酸乙酯(443mL)和甲醇(443mL)中形成的溶液中加入10％的钯碳(50％润湿)(2.22g)，在大气压下使混合物进行氢化反应1.5小时。过滤掉催化剂，将滤液在真空中进行蒸发。使用NH硅胶(Fuji Silysia Chemicals株式会社)柱层析法(洗脱液为氯仿)纯化残留物，并使用乙酸乙酯进行再结晶两次，得到为淡黄色晶体的6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟酰胺(4.76g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.00-1.19(2H，m)，1.31-1.55(3H，m)，1.73-1.95(4H，m)，2.48-2.56(1H，m)，3.76-3.84(1H，m)，3.91(3H，s)，7.08(1H，d，J＝7.2Hz)，7.31(1H，bs)，7.36(1H，bs)，7.68(1H，d，J＝11.8Hz)
MS(ESI，m/z)：283(M+H)
制备例15
在环境温度下将2，6-二氯-5-氟烟腈(5.0g)和反式-环己烷-1，4-二胺(5.98g)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中形成的溶液搅拌2小时。将该混合物倒入到水(400mL)和二氯甲烷(400mL)的混合物中，过滤掉不溶物。用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠进行干燥，然后在真空中进行蒸发。将残留物与乙酸乙酯一起研磨，得到粉末状的6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2-氯-5-氟烟腈(3.83g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.04-1.16(2H，m)，1.32-1.56(3H，m)，1.74-1.84(4H，m)，2.45-2.54(1H，m)，3.74-3.86(1H，m)，7.92(1H，d，J＝10.8Hz)，7.97(1H，bs)
MS(ESI，m/z)：269(M+H)
制备例16
采用与制备例13相似的方式获得如下化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟腈
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.05-1.18(2H，m)，1.32-1.50(3H，m)，1.74-1.91(4H，m)，2.47-2.56(1H，m)，3.76-3.88(1H，m)，3.87(3H，s)，7.57(1H，d，J＝7.4Hz)，7.70(1H，d，J＝10.9Hz)
MS(ESI，m/z)：265(M+H)
制备例17
向6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟腈(2.81g)的二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(2.06g)，然后滴加氯甲酸苄基酯(2.18g)，在环境温度下将混合物搅拌30分钟。将该混合物倒入水中，并使用乙酸乙酯进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及盐水洗涤有机层，并使用硫酸钠进行干燥，然后在真空中蒸发。将残留物与二异丙醚一起研磨，然后从2-丙醇中再结晶，得到{反式-4-[(5-氰基-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸苄基酯(3.08g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.22-1.50(4H，m)，1.82-1.96(4H，m)，3.22-3.36(1H，m)，3.76-3.91(1H，m)，3.87(3H，s)，5.00(2H，s)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28-7.39(5H，m)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝10.8Hz)
MS(ESI，m/z)：421(M+Na)
制备例18
向{反式-4-[(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.4g)的2-丙醇(28mL)溶液中加入N-氯丁二酰亚胺(0.65g)，并在80℃下将该混合物搅拌2小时。将混合物在真空中蒸发，然后使用硅胶柱层析法(洗脱液为氯仿/己烷(4∶1))纯化残留物，得到为白色粉末的{反式-4-[(3-氯-5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.34g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.25(2H，m)，1.4-1.55(2H，m)，1.75-1.95(4H，m)，3.1-3.25(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，3.87(3H，s)，6.75(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，7.93(1H，s)
MS(ESI，m/z)：405，403(M+Na)
制备例19
采用与制备例7相似的方式获得如下化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.56(13H，m)，1.76-1.98(4H，m)，3.14-3.27(1H，m)，3.77-3.89(1H，m)，3.93(3H，s)，6.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29-7.41(2H，m)，7.93(1H，s)
MS(ESI，m/z)：421(M+Na)
实施例4
向{反式-4-[(5-氨基甲酰基-3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.25g)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三氟乙酸(3.57g)，在环境温度下将该混合物搅拌18小时。将混合物在真空中蒸发，然后使用NH硅胶(Fuji Silysia Chemicals株式会社)柱层析法(洗脱液为氯仿/甲醇(10∶1))纯化残留物，得到为白色粉末的6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氯-2-甲氧基烟酰胺(263mg)。
IH-NMR(DMSO-d6)：δ1.06-1.19(2H，m)，1.35-1.52(2H，m)，1.74-1.92(5H，m)，2.48-2.58(1H，m)，3.20-3.46(1H，br)，3.79-3.90(1H，m)，3.93(3H，s)，6.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29-7.39(2H，m)，7.93(1H，s)
MS(ESI，m/z)：299(M+H)
制备例20
采用与制备例18相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-溴-5-氨基甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.56(13H，m)，1.77-1.87(2H，m)，1.87-1.97(2H，m)，3.14-3.28(1H，m)，3.73-3.88(1H，m)，3.93(3H，s)，6.39(1H，d，J＝7.8Hz)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29-7.39(2H，m)，8.08(1H，s)
MS(ESI，m/z)：444(M+H)
实施例5
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-溴-2-甲氧基烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.07-1.21(2H，m)，1.39-1.52(2H，m)，1.73-1.94(5H，m)，2.49-2.60(1H，m)，3.04-3.60(1H，br)，3.78-3.89(1H，m)，3.93(3H，s)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28-7.41(2H，m)，8.07(1H，s)
MS(ESI，m/z)：344(M+H)
制备例21
采用与制备例2相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.25(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.38(9H，s)，1.80(2H，br s)，1.95(2H，br s)，3.22(1H，br s)，3.65(1H，br s)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，6.07(1H，d，J＝8.6Hz)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50-7.55(2H，m)
MS(ESI，m/z)：383(M+Na)
制备例22
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.35(4H，m)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(9H，s)，1.81(2H，m)，1.99(2H，m)，3.22(1H，m)，3.60(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，6.07(1H，d，J＝8.5Hz)，6.74(1H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，br s)，7.12-7.25(2H，m)，7.86(IH，d，J＝8.5Hz)
MS(ESI，m/z)：401(M+Na)
实施例6
采用与实施例1相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2-乙氧基烟酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.37(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20-1.50(4H，m)，1.95-2.00(4H，m)，3.00(1H，m)，3.43(1H，m)，4.41(2H，q，J＝6.7Hz)，6.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10(3H，br m)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz)，8.00(3H，m)
MS(ESI，m/z)：279(M+H)
制备例23
采用与制备例3相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-6-乙氧基-3-氟吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.45(4H，m)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.38(9H，s)，1.80-1.95(4H，m)，3.20(1H，m)，378(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.71(1H，d，J＝10.8Hz)
MS(ESI，m/z)：401(M+Na)
制备例24
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-6-乙氧基-3-氟吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.95-1.40(4H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(9H，s)，1.80-1.85(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，3.20(IH，m)，3.75(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，d，J＝7.7Hz)，7.33(2H，m)，7.68(1H，d，J＝11.7Hz)
ESI-MS(m/z)：419(M+Na)
实施例7
采用与实施例1相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2-乙氧基-5-氟烟酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32-1.42(4H，m)，2.00-2.10(4H，m)，2.97(1H，br s)，3.77(1H，br s)，3.40(2H，q，J＝7.0Hz)，7.11-7.46(3H，m)，7.71(1H，d，J＝11.7Hz)，8.22(3H，m)
ESI-MS(m/z)：297(M+H)
制备例25
采用与制备例8相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.25(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.38(9H，s)，1.80(2H，br s)，1.95(2H，br s)，3.22(1H，br s)，3.65(1H，br s)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，6.07(1H，d，J＝8.6Hz)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50-7.55(2H，m)
ESI-MS(m/z)：383(M+Na)
制备例26
采用与制备例18相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-氯-5-氰基-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16-1.43(14H，m)，1.43-1.57(2H，m)，1.76-1.91(4H，m)，3.12-3.27(1H，m)，3.76-3.88(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91-7.93(1H，m)
ESI-MS(m/z)：417(M+Na)
制备例27
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-3-氯-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.56(16H，m)，1.76-1.96(4H，m)，3.14-3.28(1H，m)，3.74-3.86(1H，m)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，6.67(1H，d，J＝7.8Hz)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24-7.32(1H，m)，7.34-7.41(1H，m)，7.94(1H，s)
MS(ESI，m/z)：435(M+Na)
实施例8
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氯-2-乙氧基烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.05-1.18(2H，m)，1.33-1.51(6H，m)，1.74-1.91(4H，m)，2.47-2.58(1H，m)，3.10-3.55(1H，br)，3.75-3.87(1H，m)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，6.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，s)，7.36(1H，s)，7.93(1H，s)
MS(ESI，m/z)：313(M+H)
制备例28
采用与制备例18相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-溴-5-氰基-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.42(14H，m)，1.45-158(2H，m)，1.76-1.91(4H，m)，3.12-3.27(1H，m)，3.74-3.87(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，6.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02-8.05(1H，m)
MS(ESI，m/z)：462(M+Na)
制备例29
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-溴-5-氨基甲酰基-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.56(16H，m)，1.77-1.95(4H，m)，3.12-3.29(1H，m)，3.73-3.85(1H，m)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，6.38(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23-7.32(1H，m)，7.33-7.42(1H，m)，8.08(1H，s)
MS(ESI，m/z)：458(M+H)
实施例9
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-溴-2-乙氧基烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.05-1.18(2H，m)，1.34-1.52(6H，m)，1.74-1.91(4H，m)，2.49-2.58(1H，m)，3.23-3.44(1H，br)，3.74-3.86(1H，m)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，6.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，s)，7.37(1H，s)，8.08(1H，s)
MS(ESI，m/z)：358(M+H)
制备例30
采用与制备例18相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-碘-5-氰基-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14-1.43(14H，m)，1.44-158(2H，m)，1.76-1.92(4H，m)，3.14-3.28(1H，m)，3.71-3.83(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，6.30(1H，d，J＝7.7Hz)，6.73(1H，d，J＝7.7Hz)，8.11-8.13(1H，m)
MS(ESI，in/z)：509(M+H)
制备例31
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-碘-5-氨基甲酰基-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.55(16H，m)，1.77-1.86(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，3.15-3.29(1H，m)，3.69-3.81(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，5.91(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21-7.29(1H，m)，7.30-7.38(1H，m)，8.27(1H，s)MS(ESI，m/z)：527(M+Na)
实施例10
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-碘-2-乙氧基烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.06-1.18(2H，m)，1.34-1.50(6H，m)，1.74-1.83(2H，m)，1.84-1.93(2H，m)，2.49-2.59(1H，m)，3.16-3.46(1H，br)，3.70-3.82(1H，m)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，5.83(1H，d，J＝7.7Hz)，7.24(1H，s)，7.34(1H，s)，8.27(1H，s)
MS(ESI，m/z)：305(M+H)
制备例32
向{反式-4-[(3-碘-5-氰基-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(440mg)和三甲基环三硼氧烷(138mg)在1，4-二
Figure BPA00001331123200301
烷(15mL)中形成的溶液中，加入碳酸钾(375mg)和四(三苯基膦)合钯(52mg)，将该混合物在140℃下搅拌14小时。将混合物在真空中蒸发，然后使用硅胶柱层析法(洗脱液为己烷∶乙酸乙酯(1∶1))纯化残留物，得到为白色粉末的{反式-4-[(5-氰基-6-乙氧基-3-甲基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(263mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.49(16H，m)，1.77-1.87(2H，m)，1.87-2.00(5H，m)，3.15-3.28(1H，m)，3.75-3.88(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，6.55(1H，d，J＝7.7Hz)，6.73(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40-7.44(1H，m)
MS(ESI，m/z)：397(M+Na)
制备例33
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-甲基-5-氨基甲酰基-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.46(16H，m)，1.77-1.87(2H，m)，1.90-2.02(5H，m)，3.14-3.28(1H，m)，3.73-3.86(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，6.12(1H，d，J＝7.7Hz)，7.73(1H，d，J＝7.7Hz)，7.07-7.17(1H，m)，7.21-7.32(1H，m)，7.70-7.74(1H，m)MS(ESI，m/z)：415(M+Na)
实施例11
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-甲基-2-乙氧基烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.05-1.18(2H，m)，1.30-1.50(6H，m)，1.74-1.83(2H，m)，1.86-1.93(2H，m)，1.98(3H，s)，2.48-2.58(1H，m)，3.22-3.43(1H，br)，3.75-3.87(1H，m)，4.40(2H，q，J＝7.0Hz)，6.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.11(1H，s)，7.25(1H，s)，7.71(1H，s)
MS(ESI，m/z)：293(M+H)
制备例34
采用与制备例2相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-3-氟-6-异丙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.22-1.32(4H，m)，1.36(6H，d，J＝6.2Hz)，1.45(9H，s)，2.10-2.15(4H，m)，3.48(1H，m)，3.81(1H，m)，4.41(1H，m)，4.86(1H，d，J＝5.2Hz)，5.16(1H，sept)，7.21(1H，d，J＝10.0Hz)
MS(ESI，m/z)：415(M+Na)
制备例35
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-3-氟-6-异丙氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.23-1.29(4H，m)，1.36(6H，d，J＝6.2Hz)，1.45(9H，s)，1.80-1.83(2H，m)，1.91-1.93(2H，m)，3.22(1H，m)，3.75(1H，m)，5.22(1H，sept，J＝6.2Hz)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝7.4Hz)，7.30(1H，s)，7.36(1H，s)，7.68(1H，d，J＝11.7Hz)
MS(ESI，m/z)：433(M+Na)
实施例12
采用与实施例1相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-异丙氧基烟酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.28(6H，d，J＝6.2Hz)，1.25-1.38(4H，m)，1.85-2.00(4H，m)，3.00(1H，m)，3.75(1H，m)，5.24(1H，sept，J＝6.2Hz)，7.20-7.39(3H，m)，7.71(1H，d，J＝10.1Hz)，8.33(3H，s)
MS(ESI，m/z)：311(M+Na)
制备例36
向{反式-4-[(6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(310mg)和2-氟乙醇(135mg)在甲苯(9.3mL)中形成的溶液中，加入氢氧化钠(67mg)和十六烷基三甲基溴化铵(31mg)，并将该混合物在氮气气氛中于100℃下搅拌4小时。将该混合物在真空中浓缩，然后加水(10mL)。加入1N的盐酸将混合物的pH调整为5，通过过滤收集所得的沉淀物，将沉淀物用水洗涤，并在真空中干燥，得到作为白色晶体的{反式-4-[(5-氰基-3-氟-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(315mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.23-1.30(4H，m)，1.38(9H，s)，1.82-1.90(4H，m)，3.20(1H，m)，3.77(1H，m)，4.53(2H，dt，J＝4.1，29.8Hz)，4.75(2H，dq，J＝3.8，47.7Hz)，6.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63(1H，d，J＝7.1Hz)，7.75(1H，d，J＝10.8Hz)
MS(ESI，m/z)：419(M+Na)
制备例37
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
(反式-4-{[(5-氨基甲酰基-3-氟-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.38(4H，m)，1.38(9H，s)，1.80-1.93(4H，m)，3.20(1H，m)，3.75(1H，m)，4.75(2H，dt，J＝4.0，29.4Hz)，4.83(2H，dt，J＝4.0，47.6Hz)，6.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(IH，d，J＝7.1Hz)，7.28(1H，s)，7.41(1H，s)，7.71(1H，d，J＝11.6Hz)
MS(ESI，m/z)：437(M+Na)
实施例13
向(反式-4-{[(5-氨基甲酰基-3-氟-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(90mg)的二氯甲烷(0.9mL)溶液中加入三氟乙酸(198mg)，在环境温度下将该混合物搅拌5小时。通过过滤收集所得的沉淀物，并用乙酸乙酯洗涤该沉淀物，然后在真空中进行干燥，得到作为白色晶体的6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-(2-氟乙氧基)烟酰胺二(三氟乙酸盐)(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.47(4H，m)，1.97-2.05(4H，m)，3.00(1H，m)，3.76(1H，m)，4.58(2H，dt，J＝4.0，29.2Hz)，4.81(2H，dt，J＝4.0，47.6Hz)，7.25(1H，d，J＝7.4Hz)，7.29(1H，s)，7.44(1H，s)，7.73(1H，d，J＝11.7Hz)，7.80(3H，m)
MS(ESI，m/z)：337(M+Na)，315(M+H)
制备例38
采用与制备例36相似的方式获得下列化合物：
(反式-4-{[(5-氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.41(4H，m)，1.39(9H，s)，1.80-1.92(4H，m)，3.20(1H，m)，3.77(1H，m)，4.59(2H，dt，J＝3.6，14.7Hz)，6.39(1H，tt，J＝3.6，54.6Hz)，6.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝7.3Hz)，7.78(1H，d，J＝10.7Hz)
MS(ESI，m/z)：437(M+Na)
制备例39
采用与实施例7相似的方式获得下列化合物：
(反式-4-{[(5-氨基甲酰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.38(4H，m)，1.38(9H，s)，1.80-1.93(4H，m)，3.20(1H，m)，3.75(1H，m)，4.63(2H，dt，J＝3.4，14.9Hz)，6.48(1H，tt，J＝3.4，54.9Hz)，6.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，s)，7.26(1H，d，J＝7.3Hz)，7.45(1H，s)，7.72(1H，d，J＝11.52Hz)
MS(ESI，m/z)：455(M+Na)
实施例14
采用与实施例1相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2-(2，2-二氟乙氧基)-5-氟烟酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.35(4H，m)，1.91-2.05(4H，m)，2.95(1H，m)，3.80(1H，m)，4.65(2H，dt，J＝3.6，-14.8Hz)，6.50(1H，tt，J＝3.6，55.0Hz)，7.22(1H，br s)，7.34(1H，br s)，7.49(1H，br s)，7.73(1H，d，J＝11.5Hz)，8.16(4H，m)
MS(ESI，m/z)：333(M+H)
制备例40
采用与制备例36相似的方式获得下列化合物：
(反式-4-{[(5-氰基-3-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21-1.31(4H，m)，1.41(9H，s)，1.80-1.90(4H，m)，3.02(1H，br s)，3.80(1H，br s)，5.02(2H，q，J＝9.0Hz)，6.77(1H，d，J＝7.7Hz)，7.80(1H，m)，7.82(1H，d，J＝11.7Hz)
MS(ESI，m/z)：455(M+Na)
制备例41
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
(反式-4-{[(5-氨基甲酰基-3-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.42(4H，m)，1.38(9H，s)，1.79-1.92(4H，m)，3.22(1H，br s)，3.77(1H，m)，5.07(2H，q，J＝9.0Hz)，6.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.08(1H，s)，7.32(1H，d，J＝7.4Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，d，J＝11.4Hz)
MS(ESI，m/z)：473(M+Na)
实施例15
采用与实施例1相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35-1.50(4H，m)，1.95-2.05(4H，m)，3.00(1H，m)，3.80(1H，m)，5.08(1H，q，J＝9.0Hz)，7.09(1H，s)，7.39(1H，d，J＝7.5Hz)，7.52(1H，s)，7.73(1H，d，J＝11.4Hz)，8.10(4H，m)
MS(ESI，m/z)：351(M+H)
制备例42
采用与制备例36相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-3-氟-6-异丁氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95(6H，d，J＝6.7Hz)，1.18-1.46(4H，m)，1.37(9H，s)，1.76-1.93(4H，m)，1.97-2.08(1H，m)，3.12-3.27(1H，m)，3.68-3.82(1H，m)，4.07(2H，d，J＝6.5Hz)，6.75(1H，d，J＝7.7Hz)，7.59(1H，d，J＝7.6Hz)，7.70(1H，d，J＝10.8Hz)
MS(ESI，m/z)：429(M+Na)
制备例43
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-3-氟-6-异丁氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96(6H，d，J＝6.7Hz)，1.19-1.45(4H，m)，1.38(9H，s)，1.78-1.96(4H，m)，2.04-2.14(1H，m)，3.15-3.28(1H，m)，3.67-3.79(1H，m)，4.16(2H，d，J＝6.6Hz)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.13(1H，d，J＝7.2Hz)，7.29(1H，bs)，7.38(1H，bs)，7.69(1H，d，J＝11.6Hz)
MS(ESI，m/z)：447(M+Na)
实施例16
采用与实施例13相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-异丁氧基烟酰胺二(三氟乙酸盐)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97(6H，d，J＝6.7Hz)，1.34-1.48(4H，m)，1.92-2.15(5H，m)，2.95-3.07(1H，m)，3.70-3.81(1H，m)，4.16(2H，d，J＝6.5Hz)，7.22(1H，d，J＝7.1Hz)，7.30(1H，bs)，7.43(1H，bs)，7.71(1H，d，J＝11.7Hz)，7.82(2H，bs)
MS(ESI，m/z)：325(M+H)
制备例44
采用与制备例36相似的方式获得下列化合物：
[反式-4-({6-[2-(苄氧基)乙氧基]-5-氰基-3-氟吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.46(4H，m)，1.38(9H，s)，1.76-1.90(4H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.68-3.81(1H，m)，3.74-3.77(2H，m)，4.43-4.46(2H，m)，4.56(2H，s)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24-7.37(5H，m)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.73(1H，d，J＝10.8Hz)
负MS(ESI，m/z)483(M-H)
制备例45
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
[反式-4-({6-[2-(苄氧基)乙氧基]-5-氨基甲酰基-3-氟吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.44(4H，m，1.38(9H，s)，1.77-1.94(4H，m)，3.12-3.27(1H，m)，3.68-3.78(1H，m)，3.74-3.80(2H，m)，4.47-4.49(2H，m)，4.55(2H，s)，6.74(1H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.40(1H，bs)，7.42(1H，bs)，7.70(1H，d，J＝11.7Hz)
MS(ESI，m/z)：525(M+Na)
制备例46
向[反式-4-({6-[2-(苄氧基)乙氧基]-5-氨基甲酰基-3-氟吡啶-2-基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(228mg)在乙酸乙酯(7mL)和甲醇(7mL)中形成的溶液中加入10％的钯炭(50％润湿)(67mg)，在大气压下使混合物发生氢化反应3小时。使用硅藻土垫(celite pad)过滤掉催化剂，将滤液在真空中蒸发。将残留物与二异丙醚一起研磨，得到粉末状的(反式-4-{[5-氨基甲酰基-3-氟-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.19-1.45(4H，m)，1.38(9H，s)，1.76-1.96(4H，m)，3.12-3.27(1H，m)，3.68-3.80(3H，m)，4.32(2H，t，J＝4.8Hz)，4.97(1H，t，J＝5.4Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34(1H，bs)，7.45(1H，bs)，7.69(1H，d，J＝11.6Hz)
MS(ESI，m/z)：435(M+Na)
实施例17
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-(2-羟基乙氧基)烟酰胺1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.06-1.18(2H，m)，1.30-1.42(2H，m)，1.74-1.91(4H，m)，2.46-2.56(1H，m)，3.70-3.81(3H，m)，4.33(2H，t，J＝4.8Hz)，4.97(1H，bs)，7.07(1H，d，J＝7.4Hz)，7.34(1H，bs)，7.44(1H，bs)，7.68(1H，d，J＝11.6Hz)MS(ESI，m/z)：330(M+H)
制备例47
采用与制备例8相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸苄基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.36(4H，m)，1.77-2.07(4H，m)，3.24-3.38(1H，m)，3.60-3.79(1H，m)，3.87(3H，s)，5.00(2H，s)，6.10(1H，d，J＝7.7Hz)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.28-7.40(5H，m)，7.48-7.67(2H，br)
MS(ESI，m/z)：381(M+H)
制备例48
采用与制备例18相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-3-碘-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸苄基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21-1.36(2H，m)，1.46-1.61(2H，m)，1.81-1.95(4H，m)，3.23-3.36(1H，m)，3.76-3.87(1H，m)，3.89(3H，s)，5.01(2H，s)，6.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.21(1H，d，J＝7.7Hz)，7.28-7.41(5H，m)，8,13(1H，s)
MS(ESI，m/z)：507(M+H)
制备例49
采用与制备例32相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸苄基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.22-1.36(2H，m)，1.37-1.51(2H，m)，1.82-2.00(7H，m)，3.25-3.36(1H，m)，3.81-3.93(4H，m)，5.01(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，7.22(1H，d，J＝7.7Hz)，7.28-7.41(5H，m)，7.42-7.46(1H，m)
MS(ESI，m/z)：395(M+H)
制备例50
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸苄基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.22-1.50(4H，m)，1.82-2.03(7H，m)，3.24-3.36(1H，m)，3.77-3.94(4H，m)，5.01(2H，s)，6.13(IH，d，J＝7.7Hz)，7.03-7.14(1H，br)，7.21(1H，d，J＝7.7Hz)，7.24-7.45(6H，m)，7.70-7.74(1H，m)
MS(ESI，m/z)：413(M+H)
实施例18
采用与实施例3相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2-甲氧基-5-甲基烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.06-1.20(2H，m)，1.29-1.60(4H，m)，1.74-1.84(2H，m)，1.87-2.02(5H，m)，2.46-2.59(1H，m)，3.79-3.94(4H，m)，6.08(1H，d，J＝7.7Hz)，7.03-7.15(1H，br)，7.22-7.32(1H，br)，7.71(1H，s)
MS(ESI，m/z)：279(M+H)
制备例51
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
6-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-2-氯-5-氟烟酸甲酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.31(4H，m)，1.38(9H，s)，1.82(4H，t，J＝12.6Hz)，3.20(1H，brs)，3.77(3H，s)，3.81(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝7.74Hz)，7.69(1H，d，J＝7.14Hz)，7.77(1H，d，J＝11.3Hz)
制备例52
采用与制备例3相似的方式获得下列化合物：
6-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-2-氯-5-氟烟酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.19-1.31(4H，m)，1.38(9H，s)，1.83(4H，t，J＝11.3Hz)，3.20(1H，brs)，3.77(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝7.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.25Hz)，7.74(1H，d，J＝11.2Hz)
制备例53
采用与制备例4相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-氟-5-氨基甲酰基-6-氯吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.35(4H，m)，1.38(9H，s)，1.83(4H，t，J＝13.2Hz)，3.12-3.28(1H，m)，3.68-3.78(1H，m)，6.76(1H，d，J＝7.92Hz)，7.17(1H，d，J＝8.64Hz)，7.47(1H，s)，7.52(1H，d，J＝11Hz)，7.65(1H，s)
实施例19
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-氯烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.04-1.18(2H，m)，1.28-1.42(2H，m)，1.80(4H，t，J＝17.5Hz)，3.20(1H，brs)，3.73(1H，brs)，7.13(1H，brs)，7.45(1H，brs)，7.52(1H，d，J＝11.2Hz)，7.64(1H，brs)
实施例20
采用与实施例1相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-氯烟酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35-1.51(4H，m)，1.91-2.01(4H，m)，2.96(1H，m)，3.78(1H，m)，7.27(1H，br s)，7.49(1H，br s)，7.55(1H，d，J＝10.8Hz)，7.67(1H，br s)，8.16(3H，br s)
制备例54
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.13-1.31(2H，m)，1.36(9H，s)，1.38-1.56(2H，m)，1.77(2H，s)，1.80(2H，s)，3.12-3.22(1H，m)，3.85-3.97(1H，m)，6.74(IH，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，d，J＝8.1Hz)，8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，8.40(1H，d，J＝2.1Hz)
制备例55
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-氯-5-氨基甲酰基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.50(4H，m)，1.36(9H，s)，1.80(4H，t，J＝12.2Hz)，3.14-3.23(1H，m)，3.84-3.93(1H，m)，6.54(1H，d，J＝7.5Hz)，6.74(1H，d，J＝7.2Hz)，7.20(1H，s)，7.77(IH，s)，7.97(1H，d，J＝2.1Hz)，8.48(1H，d，J＝2.1Hz)
实施例21
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氯烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.05-1.18(2H，m)，1.36-1.50(2H，m)，1.79(4H，t，J＝13.6Hz)，3.17(1H，s)，3.86-3.99(1H，m)，6.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23(1H，s)，7.78(1H，s)，7.99(1H，d，J＝1.8Hz)，8.50(1H，d，J＝1.8Hz)
制备例56
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(4H，t，J＝9.96Hz)，1.38(9H，s)，1.79(2H，brs)，1.93(2H，brs)，3.16-3.29(1H，m)，3.62-3.78(1H，m)，6.50(1H，d，J＝8.82Hz)，6.76(1H，d，J＝8.16Hz)，7.49(IH，d，J＝7.56Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.35，2.25Hz)，8.37(1H，d，J＝2.19Hz)
制备例57
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.32(4H，m)，1.38(9H，s)，1.78(2H，brs)，1.95(2H，brs)，3.22(1H，brs)，3.67(1H，brs)，6.40(1H，d，J＝8.79Hz)，6.77(1H，d，J＝8.19Hz)，6.92(1H，d，J＝7.74Hz)，7.03(1H，brs)，7.63(1H，brs)，7.77(1H，dd，J＝10.3，2.37Hz)，8.48(1H，d，J＝2.34Hz)
实施例22
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.03-1.27(4H，brs)，1.74-1.92(4H，m)，3.22(1H，brs)，3.66(1H，brs)，6.39(1H，d，J＝8.79Hz)，6.88(1H，d，J＝7.74Hz)，7.01(1H，brs)，7.62(1H，brs)，7.76(1H，dd，J＝8.79，2.43Hz)，8.49(IH，d，J＝2.31Hz)
制备例58
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3，6-二氟-5-氨基甲酰基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(9H，s)，1.78-1.86(4H，m)，3.20(1H，m)，3.70(1H，m)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(1H，br s)，7.41-7.45(2H，m)，7.69-7.72(1H，m)
MS(ESI，m/z)：393(M+Na)
实施例23
采用与实施例1相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2，5-二氟烟酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.36-1.52(4H，m)，1.91-2.02(4H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.72(1H，br s)，6.50-7.51(4H，m)，7.70-7.75(1H，m)，8.18(3H，m)
MS(ESI，m/z)：271(M+H)
制备例59
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-6-氯吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.30(4H，m)，1.38(9H，s)，1.79(2H，br s)，1.89(2H，br s)，3.23(1H，br s)，3.65(1H，br s)，6.47(1H，d，J＝8.16Hz)，6.76(1H，d，J＝7.72Hz)，7.70(1H，d，J＝8.16Hz)，7.96(1H，d，J＝7.52Hz)
MS(ESI，m/z)：373(M+Na)
制备例60
采用与制备例18相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氰基-3，6-二氯吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.31(2H，m)，1.39(9H，s)，1.46-1.58(2H，m)，1.75-1.84(4H，m)，3.14-3.26(1H，m)，3.78-2.9(1H，m)，6.75(1H，d，J＝7.9Hz)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，8.17(IH，s)
MS(ESI，m/z)：407(M+Na)
制备例61
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-3，6-二氯吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.19-1.32(2H，m)，1.38(9H，s)，1.4-1.54(2H，m)，1.75-1.86(4H，m)，3.15-3.26(1H，m)，3.72-3.84(1H，m)，6.75(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46和7.68(共2H，brs)，7.73(1H，s)
MS(ESI，m/z)：425(M+Na)
实施例24
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2，5-二氯烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.18(2H，m)，1.38-1.5(2H，m)，1.73-1.84(4H，m)，3.74-3.86(1H，m)，6.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45和7.67(共2H，brs)，7.73(1H，s)
MS(ESI，m/z)：303(M+H)
制备例62
向{反式-4-[(6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(300mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入甲胺在四氢呋喃(20.3mL)中形成的2M溶液，在环境温度下将该混合物搅拌2天。在真空中将该混合物蒸发，并将残留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，并使用硫酸镁进行干燥，然后在真空中进行蒸发。使用硅胶柱层析法(洗脱液为甲苯∶乙酸乙酯(4∶1))纯化残留物，得到作为固体的{反式-4-[(3-氟-5-氰基-6-甲氨基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(296mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.25(2H，m)，1.33-1.42(2H，m)，1.38(9H，s)，1.78-1.81(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.78(3H，d，J＝4.5Hz)，3.15-3.20(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，6.55-6.60(IH，m)，6.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.11(1H，d，J＝7.4Hz)，7.39(1H，d，J＝11.2Hz)
MS(ESI，m/z)：386(M+Na)
制备例63
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-氟-5-氨基甲酰基-6-甲氨基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.19-1.40(4H，m)，1.40(9H，s)，1.75-1.85(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.8Hz)，3.15-3.22(1H，m)，3.75-3.83(1H，m)，6.66-7.00(4H，m)，7.64(1H，d，J＝12.8Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.7，9.5Hz)
MS(ESI，m/z)：404(M+Na)
实施例25
采用与实施例1相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2-甲氨基-5-氟烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.33-1.48(4H，m)，1.95-.15(4H，m)，2.85(3H，s)，2.95-3.05(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，6.00-7.00(3H，m)，7.67(1H，d，J＝12.8Hz)，8.02(3H，br m)
MS(ESI，m/z)：282(M+H)
制备例64
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-氟-5-氨基甲酰基-6-氯吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.354H，m)，1.38(9H，s)，1.7-1.9(4H，m)，3.1-3.25(1H，m)，3.65-3.8(1H，m)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H，d，J＝7.7Hz)，7.46和7.63(2H，brs)，7.52(1H，d，J＝10.9Hz)
MS(ESI，m/z)：409(M+Na)
制备例65
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(3-氟-5-氨基甲酰基-6-二甲基氨基吡啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.40(4H，m)，1.40(9H，s)，1.79-1.82(2H，m)，1.92-1.95(2H，m)，2.73(6H，s)，3.20(1H，m)，3.76(1H，m)，6.71(2H，m)，7.20(1H，m)，7.45(1H，d，J＝11.7Hz)，7.72(1H，m)
MS(ESI，m/z)：418(M+Na)
实施例26
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2-二甲氨基-5-氟烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.38-1.53(4H，m)，1.98-2.04(4H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.02(6H，s)，3.66(1H，br s)，7.72(1H，br s)，8.08(1H，d，J＝11.6Hz)，8.33(3H，m)，8.51(1H，m)
MS(ESI，m/z)：296(M+H)
实施例27
在环境温度下，向6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2-甲氧基烟酰胺(100mg)和三乙胺(46mg)在二氯甲烷(3mL)中形成的溶液中滴加甲磺酰氯(52mg)，并在相同温度下将混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入甲醇(10mL)，并在真空中蒸发。使用硅胶柱层析法(洗脱液为氯仿∶甲醇(5∶1))纯化残留物，得到作为白色晶体的6-[(反式-4-甲磺酰基氨基环己基)氨基]-2-甲氧基烟酰胺(128mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.45(4H，m)，1.9-2.1(4H，m)，2.92(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.91(3H，s)，6.09(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝7.3Hz)，7.02(1H，brs)，7.07(1H，brs)，7.25(1H，brs)，7.87(1H，d，J＝8.5Hz)
MS(ESI，m/z)：365(M+Na)，343(M+H)
实施例28
采用与实施例27相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-甲磺酰基氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.27-1.50(4H，m)，1.92-2.00(4H，m)，2.92(3H，s)，3.06-3.15(1H，m)，3.72-3.84(1H，m)，3.92(3H，s)，7.01(1H，bs)，7.14(1H，d，J＝6.8Hz)，7.31(1H，bs)，7.36(IH，bs)，7.69(1H，d，J＝11.6Hz)
MS(ESI，m/z)：383(M+Na)
实施例29
向6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟酰胺(200mg)的甲醇(30mL)溶液中加入甲基乙烯基砜(68mg)，在环境温度下将该混合物搅拌3小时。将混合物在真空中进行蒸发，使用硅胶柱层析法(洗脱液为氯仿∶甲醇(5∶1))纯化残留物，得到粉末状的6-[(反式-4-(2-甲磺酰基)乙基氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟酰胺(172mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.04-1.16(2H，m)，1.32-1.44(2H，m)，1.79(1H，bs)，1.88-1.98(4H，m)，2.32-2.43(1H，m)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，3.77-3.88(1H，m)，3.91(3H，s)，7.12(1H，d，J＝6.7Hz)，7.30(1H，bs)，7.35(1H，bs)，7.68(1H，d，J＝11.7Hz)
MS(ESI，m/z)：389(M+H)
实施例30
向6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟酰胺(200mg)和四氢-4H-噻喃-4-酮-1，1-二氧化物(210mg)在甲醇(4mL)中形成的溶液中加入氰基硼氢化钠(89mg)，在环境温度下将混合物搅拌3天。将混合物真空浓缩，然后倒入到乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液中。用盐水洗涤有机层，使用硫酸钠进行干燥，然后在真空中进行蒸发。使用硅胶柱层析法(洗脱液为氯仿∶甲醇(5∶1))纯化残留物，得到粉末状的6-({反式-4-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]环己基}氨基)-5-氟-2-甲氧基烟酰胺(108mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.02-1.14(2H，m)，1.30-1.43(2H，m)，1.59(1H，bs)，1.73-1.84(2H，m)，1.86-2.07(7H，m)，2.38-2.48(IH，m)，2.87-2.96(1H，m)，2.97-3.14(4H，m)，3.76-3.88(1H，m)，3.91(3H，s)，7.13(1H，d，J＝7.4Hz)，7.31(bsH，1)，7.35(1H，bs)，7.68(1H，d，J＝11.7Hz)
MS(ESI，m/z)：437(M+Na)
实施例31
采用与实施例30相似的方式获得下列化合物：
6-({反式-4-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]环己基}氨基)-2，5-二氟烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.12(2H，m)，1.31-1.44(2H，m)，1.73-1.94(6H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.34-2.46(1H，m)，2.86-2.96(1H，m)，2.97-3.14(4H，m)，3.66-3.78(1H，m)，7.23(1H，bs)，7.38-7.48(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝7.4，10.8Hz)
MS(ESI，m/z)：425(M+Na)
实施例32
采用与实施例30相似的方式获得下列化合物：
6-({反式-4-[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]环己基}氨基)-2-氯-5-氟烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.13(2H，m)，1.29-1.42(2H，m)，1.59(1H，bs)，1.73-1.96(6H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.87-2.96(1H，m)，2.97-3.14(4H，m)，3.70-3.86(1H，m)，7.14(IH，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，bs)，7.52(1H，d，J＝10.9Hz)，7.62(1H，bs)
MS(ESI，m/z)：419(M+H)
制备例66
在环境温度下，将6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟酰胺(700mg)和1H-苯并三唑-1-甲醇(370mg)在甲醇(10mL)中形成的溶液搅拌过夜。在通过蒸发去除溶剂后，将残留物与二异丙醚一起研磨，并通过过滤收集残留物粉末。将粉末溶于乙醇(15mL)中，然后在5℃下，花费1小时的时间每次少量加入硼氢化钠(206mg)。搅拌3小时后，将混合物蒸发，向蒸发后得到的混合物中加入二氯甲烷(30mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)。将该混合物强烈搅拌，向其中加入碳酸二叔丁酯(1.0g)，然后将得到的混合物搅拌过夜。过滤掉所得的不溶物，将滤液的有机层分离出来，使用硫酸镁干燥该有机层，然后进行蒸发。使用硅胶柱层析法(洗脱液为氯仿∶甲醇(40∶1))纯化残留物。收集含有目标化合物的流份并将其蒸发。(NMR数据表明，该流份为起始原料的类似物与目标物以3∶2的比例构成的混合物。)花费2天的时间，使用配备有凝胶渗透层析柱(氯仿作为洗脱液)的回收制备型HPLC来纯化混合物(300mg)，收集分离出的包含目标物的流份，得到{反式-4-[(5-氨基甲酰基-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.38-1.45(2H，m)，1.40(9H，s)，1.55-1.65(4H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.69(3H，s)，3.70-3.86(2H，m)，3.92(3H，s)，7.13(1H，d，J＝7.3Hz)，7.32(1H，s)，7.36(1H，s)，7.69(1H，d，J＝11.6Hz).
MS(ESI，m/z)：419(M+Na)
实施例33
采用与实施例13相似的方式获得下列化合物：
5-氟-2-甲氧基-6-{[反式-4-(甲氨基)环己基]氨基}烟酰胺三氟乙酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35-1.45(4H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.57(3H，s)，2.90-2.95(1H，m)，3.80-2.90(1H，m)，3.92(3H，s)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，s)，7.37(1H，s)，7.71(1H，d，J＝11.6Hz)，8.15-8.35(2H，m)
MS(ESI，m/z)：297(M+H)
实施例34
向6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-2-甲氧基烟酰胺(85mg)和福尔马林(152mg)的悬浮液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(409mg)，在环境温度下将该混合物搅拌过夜。将混合物在真空中进行蒸发，使用硅胶柱层析法(洗脱液为氯仿∶甲醇(4∶1))纯化残留物，得到作为白色粉末的6-{[反式-4-(二甲氨基)环己基]氨基}-2-甲氧基烟酰胺(92mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14-1.34(4H，m)，1.79-1.86(2H，m)，2.0-2.06(2H，m)，2.18(6H，s)，3.91(3H，s)，6.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.03-7.09(1H，m)，7.12和7.27(总2H，brs)，7.86(1H，d，J＝8.5Hz)
MS(ESI，m/z)：293(M+H)
实施例35
采用与实施例34相似的方式获得下列化合物：
6-{[反式-4-(二甲氨基)环己基]氨基)-5-氟-2-甲氧基烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21-1.41(4H，m)，1.82-1.85(2H，m)，1.97-2.00(2H，m)，2.10(1H，m)，2.17(6H，s)，3.78(1H，m)，3.92(3H，s)，7.11(1H，d，J＝7.12Hz)，7.31(1H，s)，7.36(1H，s)，7.68(1H，d，J＝11.7Hz)
MS(ESI，m/z)：311(M+H)
制备例67
向6-羟基-2-甲氧基烟腈(300mg)、(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(473mg)和三苯基膦(786mg)在四氢呋喃(9mL)中形成的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(1.36g)，在环境温度下将该混合物搅拌4天。通过蒸发去除溶剂后，使用硅胶柱层析法(洗脱液为己烷∶乙酸乙酯(1∶1))纯化残留物，得到{反式-4-[(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(132mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.27-1.55(4H，m)，1.38(9H，s)，1.79-1.88(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，3.22-3.36(1H，m)，3.96(3H，s)，4.86-4.95(1H，m)，6.49(1H，d，J＝8.4Hz)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)
MS(ESI，m/z)：370(M+Na)
制备例68
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.28-1.52(4H，m)，1.38(9H，s)，1.80-1.89(2H，m)，2.07-2.16(2H，m)，3.23-3.36(1H，m)，3.97(3H，s)，4.83-4.91(1H，m)，6.42(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78(1H，d，J＝7.4Hz)，7.47(2H，bs)，8.14(1H，d，J＝8.2Hz)
MS(ESI，m/z)：388(M+Na)
实施例36
采用与实施例13相似的方式获得下列化合物：
6-[(反式-4-氨基环己基)氧基]-2-甲氧基烟酰胺三氟乙酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35-1.45(4H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.57(3H，s)，2.90-2.95(1H，m)，3.80-2.90(1H，m)，3.92(3H，s)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，s)，7.37(1H，s)，7.71(IH，d，J＝11.6Hz)，8.15-8.35(2H，m)
MS(ESI，m/z)：297(M+H)
制备例69
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.08(2H，m)，1.38(9H，s)，1.49-1.72(4H，m)，2.66(1H，brs)，3.20(2H，brs)，3.91(2H，brs)，6.55(1H，d，J＝9.42Hz)，7.63-7.70(2H，m)，8.37(1H，d，J＝2.07Hz)
制备例70
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
4-{[(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.94-1.08(2H，m)，1.39(9H，s)，1.67(4H，d，J＝10.9Hz)，2.67(1H，brs)，3.18(2H，t，J＝5.8Hz)，3.93(2H，d，J＝12.3Hz)，6.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，brs)，7.13(1H，t，J＝5.1Hz)，6.59(1H，brs)，7.76-7.80(1H，m)，8.49(1H，d，J＝2.2Hz)
实施例37
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(哌啶-4-基甲基)氨基]烟酰胺
1H-NMR(DMS0-d6)：δ0.95-1.08(2H，m)，1.61(3H，d，J＝10.4Hz)，2.38(2H，t，J＝12.3Hz)，2.90(2H，d，J＝12.3Hz)，3.14(2H，t，J＝5.6Hz)，6.44(IH，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，brs)，7.08(1H，t，J＝5.6Hz)，7.63(1H，brs)，7.77(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz)
制备例71
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
4-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.22-1.37(2H，m)，1.39(9H，s)，1.78(2H，d，J＝12.9Hz)，3.05(2H，t，J＝12.9Hz)，3.55(1H，brs)，4.322H，d，J＝12.9Hz)，6.88(IH，d，J＝7.9Hz)，6.93(1H，d，J＝10.7Hz)，7.81(IH/dd，J＝8.9，2.3Hz)，8.46(IH，d，J＝1.7Hz)
制备例72
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
4-[(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.23-1.38(2H，m)，1.38(9H，s)，1.77(2H，d，J＝10.2Hz)，2.97(2H，t，J＝12.5Hz)，3.51(1H，brs)，4.31(2H，d，J＝13.6Hz)，6.82-6.87(2H，m)，7.11(1H，brs)，7.74(1H，brs)，7.92(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，8.59(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例38
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-(哌啶-4-基氨基)烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.08-1.21(2H，m)，1.74(2H，d，J＝12.9Hz)，2.76-2.85(1H，m)，2.96(2H，t，J＝10.7Hz)，4.26(2H，d，J＝12.9Hz)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，brs)，7.73(1H，brs)，7.91(1H，dd，J＝9.5，2.7Hz)，8.58(1H，d，J＝3.4Hz)
制备例73
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
{4-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.39：(9H，s)，1.39-1.53(4H，m)，2.89-2.95(2H，m)，3.24-3.30(2H，m)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，6.79-6.84(1H，m)，7.58-7.66(2H，m)，8.37(1H，d，J＝2.0Hz)
制备例74
采用与制备例7相似的方式获得下列化合物：
{4-[(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.37(9H，s)，1.38-1.52(4H，m)，2.90-2.95(2H，m)，3.21-3.29(2H，m)，6.41(1H，d，J＝9.5Hz)，6.79-6.84(1H，m)，6.99-7.06(2H，m)，7.63(1H，brs)，7.78(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，8.50(1H，d，J＝2.2Hz)
实施例39
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
6-[(4-氨基丁基)氨基]烟酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.31-1.56(4H，m)，2.52(2H，t，J＝6.9Hz)，3.20-3.24(2H，m)，6.40(1H，d，J＝8.7Hz)，6.99(1H，s)，7.04(1H，t，J＝5.3Hz)，7.63(1H，s)，7.76(1H，d，J＝9.3Hz)，8.50(1H，s)
制备例75
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
5-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)吡嗪-2-羧酸甲酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.26(4H，t，J＝8.4Hz)，1.38(9H，s)，1.80(2H，brs)，1.92(2H，brs)，3.20-3.35(1H，m)，3.65-3.78(1H，m)，3.78(3H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，s)，8.54(1H，s)
制备例76
采用与制备例3相似的方式获得下列化合物：
5-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)吡嗪-2-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.26(4H，t，J＝9.45Hz)，1.38(9H，s)，1.80(2H，brs)，1.94(2H，brs)，3.24(1H，brs)，3.66(1H，brs)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.85(1H，s)，8.52(1H，s)
制备例77
采用与制备例4相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21-1.27(4H，m)，1.38(9H，s)，1.80(2H，brs)，1.95(2H，brs)，3.17-3.31(1H，m)，3.60-3.74(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，s)，7.60(1H，s)，7.63(1H，s)，7.83(1H，s)，8.50(1H，s)
实施例40
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
5-[(反式-4-氨基环己基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.09-1.29(4H，m)，1.43(1H，brs)，1.77(2H，d，J＝11.7Hz)，1.92(2H，d，J＝12.3Hz)，3.68(1H，brs)，7.26(1H，s)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，s)，7.82(1H，s)，8.50(1H，s)
制备例78
采用与制备例1相似的方式获得下列化合物：
3-氨基-5-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.1-1.3(2H，m)，1.38(9H，s)，1.4-1.6(2H，m)，1.75-1.9(4H，m)，3.1-3.25(1H，m)，3.8-3.95(1H，m)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(IH，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，brs)
制备例79
采用与制备例3相似的方式获得下列化合物：
3-氨基-5-({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-6-氯吡嗪-2-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.5(4H，m)，1.38(9H，s)，1.7-1.9(4H，m)，3.15-3.3(1H，m)，3.7-3.85(1H，m)，6.00(1H，d，J＝6.2Hz)，6.75(1H，d，J＝6.2Hz)
MS(ESI，m/z)：408(M+Na)
制备例80
采用与制备例4相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(6-氨基-5-氨基甲酰基-3-氯吡嗪-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.34(2H，m)，1.38(9H，s)，1.42-1.55(2H，m)，1.78(2H，brs)，1.81(2H，brs)，3.16-3.24(1H，m)，3.81-3.87(1H，m)，6.80(2H，q，J＝7.7Hz)，7.01(1H，s)，7.27(1H，s)
实施例41
采用与实施例4相似的方式获得下列化合物：
3-氨基-5-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-6-氯吡嗪-2-甲酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21-1.33(2H，m)，1.43-1.51(2H，m)，1.87(4H，t，J＝12.2Hz)，2.80-2.86(1H，m)，3.74-3.90(1H，m)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，s)，7.28(1H，s)
制备例81
采用与制备例4相似的方式获得下列化合物：
{反式-4-[(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.3(4H，m)，1.38(9H，s)，1.75-1.85(4H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.6-3.7(1H，m)，6.7-6.8(1H，m)，7.15-7.25(1H，m)，8.12(1H，s)
实施例42
将{反式-4-[(4-氨基-5-氰基嘧啶-2-基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.03g)悬浮于浓硫酸(14.1g)中，在80℃下将混合物搅拌3小时。将所得的溶液冷却至5℃，并将其倒入冰水(50mL)中。在冷却条件下加入5N氢氧化钠水溶液，以将混合物的pH调整为10，之后用乙酸乙酯萃取。使用盐水洗涤有机层，并用硫酸镁进行干燥，然后在真空中进行蒸发。使用NH硅胶(Fuji Silysia Chemical株式会社)柱层析法(洗脱液为氯仿∶甲醇(10∶1))纯化残留物，得到为淡黄色粉末的4-氨基-2-[(反式-4-氨基环己基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺(280mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.3(4H，m)，1.65-1.85(4H，m)，3.4-3.6(2H，m)，6.6-6.9(2H，m)，8.36(1H，s)
表1：实施例编号及其化合物
Ex：实施例编号；Str：化学结构
Figure BPA00001331123200581
表1(续)
Figure BPA00001331123200591
表1(续)
Figure BPA00001331123200601
表1(续)
Figure BPA00001331123200611
表1(续)
Figure BPA00001331123200621
药理学检测
为了示出化合物[I]在预防和治疗人或动物的上述疾病中的用途，以下对上述实施例中所示出的本发明化合物[I]中的一些代表性化合物的ROCK抑制活性进行测试。
1.ROCK酶抑制作用的检测
以下检测本发明化合物的ROCK酶抑制活性。将由Rho激酶的底物MYTP形成的水溶液加入到96孔板中。然后将其在4℃下温育过夜，并使用含有BSA的封闭缓冲液封闭该96孔板。向该板中加入反应缓冲液(分别含有各种浓度的化合物，以及合适浓度的人ROCK I(得自Caruna Biosciences公司)、ATP、β-磷酸甘油、EGTA、原钒酸钠和DTT)，然后将该96孔板温育1小时。用洗涤缓冲液洗涤所述板之后，将抗磷酸苏氨酸抗体加入该板中，然后将该板温育1小时。用洗涤缓冲液再次洗涤所述板之后，将HRP标记的抗磷酸化蛋白抗体加入该板中，然后将该板温育1小时。用洗涤缓冲液又一次洗涤所述板后，将比色底物(TMB微孔过氧化物酶底物)加入该板中，然后将该板温育合适的时间。在温育后，将硫酸加入到所述板中以使反应停止，然后，使用分光计测定吸光度(450nm)。基于各种化合物的吸光度，使用Prism软件对数据进行拟合，从而获得IC50值。
表2：实施例编号以及人ROCK I IC50
Figure BPA00001331123200631
2.ROCK抑制剂改变后肢重量分布的检测
作为关节内注射单碘醋酸钠(MIA)诱发的人膝关节骨关节炎样组织病理学变化，这种模型对于研究人骨关节炎是非常有用的。近年来，据报道关节疼痛的临床评分与组织学检查所见的评价等级密切相关(J Vet Med Sci 65，1195，2003)，并且该模型可用于评价对骨关节炎引起的疼痛的治疗效果。
将雄性SD大鼠用氟烷(得自日本的Takeda株式会社)麻醉，并经右膝的髌韧带单次关节内注射1mg的单碘醋酸钠(MIA，得自美国St.Louis市的Sigma公司)。将MIA溶解于生理盐水中，并使用规格为27、0.5英寸的针头注射50μl体积。注射三周后，使用双足平衡法测痛仪(得自英国Norfork的Linton Instrumentation公司)测定后肢的重量分布。使大鼠适应该测量装置，当静止时，在5秒钟内读取数据。口服本发明的化合物使左肢和右肢之间的重量差异得到恢复。在各次试验中，每组的试验动物为约8只。
表3：实施例编号及重量分布ED50
  化合物   重量分布ED50(mg/kg)
  实施例1   ＜1
  实施例2   ＜1
  实施例4   ＜1
  实施例5   ＜3
3.ROCK抑制剂对后肢血液流量的影响的评价
作为弄清本发明化合物对外周动脉疾病的用途的研究之一，我们进行了研究以评价本发明化合物对大鼠后肢血液流量的影响。
口服本发明的化合物之后，通过腹腔内注射戊巴比妥(得自日本的Kanto chemical株式会社)使雄性Wistar大鼠麻醉。将大鼠放置在加热板上，以用于随后进行的后肢血液流量分析。我们使用激光Doppler血液流量计(得自瑞典Stockholm市的PeriScan System公司)测定了后肢血液流量。在记录下激光Doppler图像后，计算两只后肢的平均灌流值，并评价本发明的化合物对后肢血液流量的作用。每次实验使用约4只动物。
表4：实施例编号及血液流量增加的％
  化合物   血液流量增加的％(10mg/kg，p.o.)
  实施例1   ＞130％
  实施例2   ＞130％
  实施例4   ＞130％
  实施例5   ＞130％
  实施例6   ＞130％
  实施例7   ＞130％
  实施例28   ＞130％
  实施例30   ＞130％
4.ROCK抑制剂对去氧肾上腺素诱发的尿道压力增加的抑制作用的评价
为了评价本发明的化合物在与良性前列腺增生有关的尿道机能障碍中的用途，我们研究了静脉注射本发明的化合物对去氧肾上腺素诱发的大鼠尿道压力增加的抑制作用。
使用尿烷(得自美国的SIGMA公司)麻醉雄性Wistar大鼠。在沿腹部正中切开之后，将用于测定尿道压力的导尿管(3.5Fr，得自美国的Millar公司)从膀胱的顶部插入尿道中。在证实去氧肾上腺素(30μg/kg i.v.)诱发尿道压力升高以后，以增加的剂量静脉注射本发明的化合物。在施用本发明的化合物之后，每隔5分钟注射一次去氧肾上腺素(30μg/kg i.v.)，并评价本发明的化合物对去氧肾上腺素诱发的尿道压力增加的抑制作用。每次实验使用约4只动物。
表5：实施例编号以及对尿道压力增加的抑制作用ED30
  化合物   对尿道压力增加的抑制作用ED30(mg/kg i.v.)
  实施例1   ＜0.5
  实施例2   ＜0.5
  实施例4   ＜0.5
  实施例5   ＜0.5
  实施例6   ＜0.5
  实施例7   ＜0.5
  实施例28   ＜0.5
  实施例30   ＜0.5
5.ROCK抑制剂在博莱霉素诱发的肺纤维化模型中的治疗效果
为了诱发肺纤维化，在1至10天内，每天一次将10mg/kg的博莱霉素(Nipponkayaku Industries株式会社，东京，日本)通过腹腔注射到雌性C57B1/6小鼠(9周龄，Charles River Laboratories Japan公司)中。将博莱霉素溶于盐水中，将盐水通过腹腔注射到对照组的小鼠中。在1至35天内，每天一次给小鼠口服本发明的化合物或载体。在第36天，在戊巴比妥麻醉下将小鼠处死，通过手术取出肺。根据Woessner JF(1)的方法对肺中的羟脯氨酸含量进行检测。与注射盐水的那些小鼠相比，注射博莱霉素的那些小鼠中羟脯氨酸的量显著增加。通过用本化合物(实施例3)治疗，羟脯氨酸的含量显著下降，在1mg/kg剂量时降低了66％。
6.眼压降低效果的体内研究
使用眼压计(TONO-PENTM，MENTOR and TonoLabTM，M.E.Technica)测定比格犬和大鼠的眼内压(IOP)，其中眼压计已根据特定品种的眼睛进行了特别校准。在比格犬中，每次进行IOP测量之前，使用奥布卡因将角膜麻醉。
表6：动物中的降低眼内压的效果。局部施用本发明的化合物。
  化合物   剂量   4小时后动物中的IOP变化
  实施例3   10mM   在比格犬中下降了16％
  实施例9   10mM   在大鼠中下降了30％
  实施例10   10mM   在大鼠中下降了26％
工业应用性
如上所述，本发明可以提供用作ROCK抑制剂的新型杂环甲酰胺衍生物及其盐、包含该新型杂环甲酰胺衍生物或其盐的药物组合物、使用该新型杂环甲酰胺衍生物及其盐治疗和/或抑制与ROCK相关疾病的方法。

Claims (12)

1.式[Ⅰ]所示的化合物或其可药用的盐：
Figure FPA00001331123100011
其中，
R1为氢、卤素、可被取代的低级烷基、可被取代的-O-低级烷基、可被取代的氨基、或氨基低级烷基；
R2为环烷基、杂环基团或低级烷基，其中每个基团都可以任选地被取代；
X和Y各自为N或CR3，其中R3为氢、卤素、低级烷基、-O-低级烷基、三氟甲基、或氨基；
Z为化学键、-O-、或-NR4-，其中R4为氢或可被取代的低级烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中在所述化合物中，
R1为氢、卤素、可以被卤素或-OH取代的-O-低级烷基、或可以被低级烷基取代的氨基；
R2为被可被取代的氨基取代的环烷基、杂环基团、或氨基低级烷基；
X为CH或N；
Y为N或CR3，其中R3为氢、卤素或低级烷基；
Z为-O-或-NH-。
3.权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中在所述化合物中，
R1为可以被卤素或-OH取代的-O-低级烷基；
R2为被-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、-NH-SO2-低级烷基或-NH-低级烷基-SO2-低级烷基取代的环烷基；
X为CH或N；
Y为N或CR3，其中R3为氢、卤素或低级烷基；
Z为-NH-。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用的盐，所述化合物为6-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-5-氟-2-甲氧基烟酰胺。
5.一种药物组合物，包含与可药用的载体或赋形剂混合的作为活性成分的权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
6.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备药物中的用途。
7.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途，所述疾病为：骨关节炎、外周动脉疾病、良性前列腺增生症(BPH)、特发性肺纤维化、青光眼或高眼压症。
8.一种ROCK抑制剂，包含权利要求1所述的化合物或其可药用的盐作为活性成分。
9.一种治疗和/或预防ROCK相关疾病的方法，包括对需要进行该治疗的患者施用权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
10.一种治疗和/或预防ROCK相关疾病的方法，包括对需要进行该治疗的患者施用权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述ROCK相关疾病选自：骨关节炎、外周动脉疾病、良性前列腺增生症(BPH)、特发性肺纤维化、青光眼和高眼压症。
11.一种用于治疗和/或预防ROCK相关疾病的药物组合物，包含权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
12.一种用于治疗和/或预防ROCK相关疾病的药物组合物，包含权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述ROCK相关疾病选自：骨关节炎、外周动脉疾病、良性前列腺增生症(BPH)、特发性肺纤维化、青光眼和高眼压症。
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