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CN102131803A - (1r，2s，3r)-1-(2-(异噁唑-3-基)-1h-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的固体形式及其使用方法 - Google Patents

(1r，2s，3r)-1-(2-(异噁唑-3-基)-1h-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的固体形式及其使用方法 Download PDF

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CN102131803A
CN102131803A CN2009801233805A CN200980123380A CN102131803A CN 102131803 A CN102131803 A CN 102131803A CN 2009801233805 A CN2009801233805 A CN 2009801233805A CN 200980123380 A CN200980123380 A CN 200980123380A CN 102131803 A CN102131803 A CN 102131803A
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CN
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compound
disease
imidazol
butane
iso
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Application number
CN2009801233805A
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English (en)
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休·艾尔弗雷德·博古恩
苏珊娜·玛利亚·布塔尔
克里斯多弗·斯蒂芬·弗拉普顿
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Lexicon Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Lexicon Genetics Inc
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Abstract

本发明公开了(1R，2S，3R)-1-(2-(异噁唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇及其水合物的固体形式，以及包含它们的组合物及其使用方法。

Description

(1R,2S,3R)-1-(2-(异噁唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇的固体形式及其使用方法
本申请要求2008年6月18日提交的美国临时专利申请no.61/073,398的优先权益，在此以其全文引为参考。
技术领域
本发明涉及(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800012
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的固体形式。
背景技术
同一种化合物的不同固体形式可能具有显著不同的性质。例如，药物的无定形形式与其晶体形式相比，可能表现出不同的溶出特性和不同的生物利用度情况，这些性质能够影响获得最佳效果所必需的药物给药方式。药物的无定形和晶体形式也可能具有不同的操纵性质(例如可流动性、可压缩性)、溶出速率、溶解度和稳定性，它们都能够影响剂型的制造。因此，出于各种原因，需要能够获得药物的多种形式。此外，处置机构(例如美国食品与药品处置局(U.S.Food and DrugAdministration))可能需要在包含新的药物物质的产品出现之前鉴定所述新药物物质的所有固体(例如多晶型物)形式。A.Goho，Science News 166(8)：122-123(2004)。
化合物可以以一种或多种晶体形式存在，但是那些形式的存在和特征不能确定地预测。此外，不存在用于制备化合物的所有可能多晶型物形式的标准步骤。甚至在一种多晶型物已被鉴定后，其他形式的存在和特征仍然只能通过附加的实验确定。出处同上。
发明简述
本发明部分地涉及(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800021
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的固体形式及其水合物。具体的固体形式是晶体。
本发明的一个实施方案涵盖包含本文所述固体形式的药物组合物。
另一个实施方案涵盖治疗、处置和预防各种疾病和病症的方法，其包括使用本文所述的固体形式。
附图说明
图1是晶体(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800022
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇水合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图形。该衍射图使用带有VANTEC-1检测器的Bruker D8高级系统(Cu Kα辐射)获得。
图2是晶体(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800023
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇水合物的FT-拉曼光谱。该光谱使用利用1064nm激发的Bruker RFS100获得。
图3是无水晶体(1R，2S，3R)-1-(2-(异唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的XRPD图形。该衍射图使用带有VANTEC-1检测器的Bruker D8高级系统(Cu Kα辐射)获得。
图4是无水晶体(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800025
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的FT-拉曼光谱。该光谱使用利用1064nm激发的BrukerRFS100获得。
图5是无水(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800026
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的图示，来自该化合物的单晶体结构。以50％概率水平显示了非氢原子的各向异性原子位移椭球。氢原子使用任意小半径显示。
发明详述
本发明部分地涉及(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800027
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的固体(例如晶体)形式及其水合物。所述化合物是S1P裂合酶的抑制剂，据信可用于疾病和病症例如多发性硬化和类风湿关节炎的治疗。参见Augeri等于2008年2月28日提交的美国专利申请12/038,872。
本发明还涉及包含(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800031
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的固体形式及其水合物的剂型，以及它们的使用方法。
定义
除非另有指明，否则术语“处置”涵盖预防特定疾病或病症在已患过所述疾病或病症的患者中的复发，和/或延长已患过所述疾病或病症的患者保持在症状缓解状态中的时间。这些术语包含调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症响应的方式。
除非另有指明，否则术语“防止”考虑到了在患者开始患有特定疾病或病症之前采取的抑制或减轻疾病或病症的严重性的行动。换句话说，术语涵盖预防。
除非另有指明，否则化合物的“预防有效量”是指足以预防疾病或病症或与疾病或病症相关的一种或多种症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药剂组合的治疗性药剂，在疾病或病症的预防中提供了预防性益处的量。术语“预防有效量”可以涵盖改进整体预防或增强其他预防性药剂的预防效能的量。
除非另有指明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病症的治疗或处置中提供治疗性益处、或延迟或最小化与疾病或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的治疗性药剂，在疾病或病症的治疗或处置中提供了治疗性益处的量。术语“预防有效量”可以涵盖改进整体治疗、减轻或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗性药剂的治疗效能的量。
除非另有指明，否则术语“治疗”考虑到了当患者患有特定疾病或病症时采取的减轻疾病或病症或其一种或多种症状的严重性、或延滞或减慢疾病或病症的发展的行动。
除非另有指明，否则术语“包括”具有与“包括但不限于”相同的意义，并且术语“包括”具有与“包括但不限于”相同的意义。同样，术语“例如”具有与术语“例如、但不限于”相同的意义。
除非另有指明，否则紧接在一系列名词之前的一个或多个形容词应该被解释为适用于每个名词。例如，词组“任选取代的烷基、芳基或杂芳基”与“任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基”具有同样的意义。
应该指出，在图中显示的具有未满足化合价的任何原子，被假定与足够的氢原子相连以满足化合价。此外，用平行的一条实线与一条虚线描绘的化学键涵盖了单键和双键(例如芳香族)两者，前提是如果化合价允许的话。表示具有一个或多个手性中心但是没有标明立体化学(例如用粗线或虚线)的结构，涵盖了纯的立体异构体及其混合物(例如外消旋混合物)。同样地，具有一个或多个手性中心而没有标明那些手性中心的立体化学的化合物的名称，涵盖了纯的立体异构体及其混合物。
固体形式
本发明涉及(1R，2S，3R)-1-(2-(异唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的固体形式：
及其水合物。具体的固体形式是晶体。
本发明的一个实施方案包含(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800051
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的晶体水合物。具体的水合物具有约0.7的水：化合物比率(即约0.7mol水比1.0mol化合物)。在这种情况下，术语“约”意味着±0.2mol水。
具体的水合物具有峰在约164℃的差示扫描量热(DSC)吸热线。在这种情况下，术语“约”意味着±5.0℃。在一个实施方案中，水合物提供的X-射线粉末衍射(XRPD)图形在约9.2、11.2、15.8、16.8、20.4、21.0和/或22.5°2θ处含有峰。在这种情况下，术语“约”意味着±0.3°。正如本技术领域的专业人员清楚地意识到的，XRPD图形中的峰相对强度可以变化，这取决于样品如何制备以及数据如何收集。有鉴于此，在图1中提供了该形式的XRPD图形的实例。图2中提供了该形式的FT-拉曼光谱的实例。
另一个实施方案包含无水晶体(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800052
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇。这种化合物的一种形式具有峰在约204℃的DSC吸热谱图。在这种情况下，术语“约”意味着±5.0℃。该形式提供的XRPD图形在约8.6、17.3、18.0、25.2和/或26.1°2θ处含有峰。在这种情况下，术语“约”意味着±0.2°。图3中提供了该形式的XRPD图形的实例。图4中提供了该形式的FT-拉曼光谱的实例。
(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800053
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的固体形式可以作为单晶体获得，并且足够质量的单晶体可用于获得该化合物的单晶体X-射线结构。例如，无水(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800054
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的单晶体可用于产生图5中显示的三维结构。
本发明涵盖了作为无定形和晶体形式二者的混合物的固体。某些固体包含的(1R，2S，3R)-1-(2-(异唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇晶体或其可药用水合物的量，约为至少50、75、80、85、90、95或99重量百分比。
使用方法
本发明包括在需要的患者(例如人类)中调节(例如增加)S1P的量的方法，其包括向患者给药有效量的本发明的化合物(即本文中公开的化合物)。
另一个实施方案包括减少患者血液中T-细胞数的方法，其包括向患者给药有效量的本发明的化合物。
另一个实施方案包括治疗、处置或预防受到S1P水平影响(或具有受到S1P水平影响的症状)的疾病的方法，其包括向需要的患者给药治疗或预防有效量的本发明的化合物。
另一个实施方案包括在患者中抑制免疫应答的方法，其包括向患者给药有效量的本发明的化合物。
另一个实施方案包括治疗、处置或预防自体免疫或炎性疾病或病症的方法，其包括向需要的患者给药治疗或预防有效量的本发明的化合物。疾病和病症的实例包括强直性脊柱炎、哮喘(例如支气管哮喘)、特应性皮炎、贝切特病、移植物抗宿主疾病、川崎症、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、花粉热、银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、硬皮病、移植排斥(例如器官、细胞或骨髓)、I型糖尿病和葡萄膜炎。
其他疾病和病症包括阿狄森病、抗磷脂综合征、自体免疫性萎缩性胃炎、自体免疫性胃酸缺乏症、乳糜泻、克隆病、库欣综合征、皮肌炎、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性肾上腺萎缩、特发性血小板减少症、兰伯特-伊顿综合征、类天疱疮、寻常性天疱疮、恶性贫血、多发性结节性动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、雷诺氏病、赖特综合征、复发性多软骨炎、施密特综合征、舍格伦综合征、交感性眼炎、多发性大动脉炎、颞动脉炎、甲亢、溃疡性结肠炎和韦格纳肉芽肿。
化合物的给药量、途径和剂量的安排将取决于多种因素，例如待治疗、预防或处置的具体指征以及患者的年龄、性别和状况。这些因素所发挥的作用在本技术领域中是公知的，并可以通过常规实验进行调整在具体实施方案中，本发明的化合物以约0.5到约5mpk的量给药于人类患者。
药物制剂
本发明包含含有一种或多种本发明的化合物的药物组合物。某些药物组合物是适合于经口、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、快速浓注、肌肉内或动脉内)或透皮给药于患者的单一单位剂型。剂型的实例包括但不限于：片剂、锭剂、胶囊例如软弹性明胶胶囊、扁囊剂、锭剂、菱形剂、分散剂、栓剂、膏剂、敷剂(泥罨剂)、糊剂、粉剂、敷料、霜剂、膏药、溶液剂、贴片、气雾剂(例如鼻喷剂或吸入剂)、凝胶剂；适合于经口或粘膜给药于患者的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性的液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适合用于肠胃外给药于患者的液体剂型；以及可以重构以提供适合于肠胃外给药于患者的液体剂型的无菌固体(例如晶体或无定形固体)。
制剂应该适合于给药方式。例如，经口给药需要肠溶包衣以防止本发明的化合物在胃肠道内降解。同样地，制剂可以包含促进活性成分递送到作用位点的成分。例如，化合物可以在脂质体制剂中给药，以便保护它们抵抗降解酶、促进在循环系统中的运输以及执行跨过细胞膜向细胞内位点的递送。
剂型的组成、形状和类型将随着其使用的不同而变化。例如，在疾病的急性治疗中使用的剂型可以包含与在同样疾病的慢性治疗中使用的剂型相比的更大量的一种或多种其所包含的活性成分。同样地，肠胃外剂型可以包含与用于治疗同样疾病的经口剂型相比的更少量的一种或多种其所包含的活性成分。本发明所涵盖的特定剂型彼此不同的这些以及其他方式，对于本技术领域的专业人员来说将是显而易见的。参见例如《雷明顿药物学》(第18版)(Remington’s PharmaceuticalSciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990))。
经口剂型
适合于经口给药的本发明的药物组合物可以作为离散的剂型提供，例如但不限于片剂(例如可咀嚼片剂)、锭剂、胶囊和液体(例如调味糖浆)。这样的剂型包含预定量的活性成分，并可以通过本技术领域的专业人员熟知的制药方法进行制备。参见例如《雷明顿药物学》(第18版)(Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，MackPublishing，Easton PA(1990))。
典型的经口剂型通过按照常规药物配合技术将活性成分与至少一种赋形剂配合成密切的混合物来制备。取决于给药所需的制剂形式，赋形剂可以采取广泛的各种形式。
因为易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的经口剂量单位形式。如果需要，可以通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。这样的剂型可以通过常规制药方法制备。一般来说，通过将活性成分与液体载体、细分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要将产品成形为所需外观，来制备药物组合物和剂型。可以在固体剂型中掺入崩解剂以便于快速溶出。也可以掺入润滑剂以便于剂型(例如片剂)的制造。
肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径给药于患者，这些途径包括但不限于皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌肉内和动脉内。因为它们的给药典型地绕过患者对抗污染物的天然防御，因此具体来说肠胃外剂型是无菌的或能够在给药于患者之前被灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于随时用于注射的溶液、随时可被溶解或悬浮在注射用的可药用介质中的干产品、随时用于注射的混悬剂、以及乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的适合介质，对于本技术领域的专业人员来说是熟知的。实例包括但不限于：注射用USP水；水性介质例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸化林格注射液；与水混溶的介质例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性介质例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
透皮、局部和粘膜剂型
透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液、喷剂、气雾剂、霜剂、洗剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本技术领域的专业人员已知的其他形式。参见例如《雷明顿药物学》(第16和18版)(Remington’s Pharmaceutical Sciences，16th and 18th eds.，MackPublishing，Easton PA(1980&1990))；以及《药物剂型导论》(第4版)(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea&Febiger，Philadelphia(1985))。透皮剂型包括“储库型”或“基质型”贴片，其可被施加到皮肤上并使用一段特定时间，以允许所需量活性成分的穿透。
可用于提供透皮、局部和粘膜剂型的适合的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其他材料对于制药技术领域的专业人员来说是熟知的，并取决于给定药物组合物或剂型所施加到的具体组织。
取决于待治疗的具体组织，在使用本发明的活性成分进行治疗之前、同时或之后，可以使用附加的组分。例如，可以使用渗透增强剂来辅助活性成分向组织的递送。
也可以调整药物组合物或剂型、或药物组合物或剂型所施加到的组织的pH，以改进一种或多种活性成分的递送。同样地，也可以调整溶剂载体的极性、其离子强度或张力，以改进递送。也可以向药物组合物或剂型添加化合物例如硬脂酸酯，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，以改进递送。就此而言，硬脂酸酯可用作制剂的液体介质、作为乳化剂或表面活性剂，并用作递送增强剂或渗透增强剂。可以使用活性成分的不同的盐、水合物或水合物，以进一步调整得到的组合物的性质。
实施例
从下面的实施例可以理解本发明的特点。
(1Z，2E)-N-羟基-2-(羟基亚氨基)-亚氨代乙酰氯的制备
Figure BPA00001278753800101
向装备有温度计控制器、机械搅拌器和滴液漏斗的、在氮气下保护的干燥的50L三颈烧瓶装入6060g(2.4X)水和3151g(1.26X)盐酸羟胺。将反应混合物在20-25℃下搅拌10-30分钟，直到固体溶解。在20-25℃下，在30-50分钟内，向溶液逐滴加入3134g(1.25X)碳酸钾和28000g(11.2X)水的透明溶液，然后在20-28℃下分份加入2500g(1.0X)水合氯醛。在加料后，将反应混合物在25-30℃下搅拌4-5小时，并通过HPLC判断反应完成。将反应混合物冷却到0-5℃，然后在0-5℃下在60-90分钟内加入9673g(3.87X)25％氢氧化钠。在加料后，在0-5℃下将搅拌的混合物用12200g(4.89X)25％硫酸进行酸化，直到pH＝3.0-3.5。将得到的混合物用2775g(1.11X)甲基叔丁基醚提取两次。将合并的有机层用1000g(0.4X)硫酸钠干燥，过滤，然后在低压下浓缩到1500g(0.6X)的量，将其用2670g(1.08X)正庚烷稀释，并再次浓缩到1500g(0.6X)的量。向得到的淤浆加入2670g(1.08X)正庚烷，然后冷却到0-5℃，并在该温度下保持1小时。在过滤后，将湿的滤饼在30-38℃下在真空下干燥48小时，得到737.0g灰白色固体(含量：98.3％，纯度：99.2％，收率40％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.44(s，1H)，12.23(s，1H)，8.27(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ143.19，137.83；元素分析：C2H3N2O2Cl的实测值：C，19.54，N，22.30；H，2.64。计算值：C，19.61；N，22.87；H，2.47。
5-乙氧基-4，5-二氢异
Figure BPA00001278753800111
唑-3-甲腈的制备
Figure BPA00001278753800112
向装备有温度计控制器、机械搅拌器和滴液漏斗的、在氮气下保护的干燥的10L三颈烧瓶装入6966.7g(7.3X)四氢呋喃和950.0g(1.0X)化合物(1Z，2E)-N-羟基-2-(羟基亚氨基)亚氨代乙酰氯。将反应混合物冷却到0-5℃，然后在0-5℃下在60～90分钟内逐滴加入1845.2g(1.9X)亚硫酰氯。在加料后，将反应混合物在10-15℃下搅拌6-7小时，并通过HPLC判断反应完成。然后将反应混合物在15-20℃下在真空下浓缩到约1.0L(1.0X)，然后加入总量为950g(0.9X)的四氢呋喃并蒸馏，以除去残留的亚硫酰氯。在0-5℃下，在30-40分钟内将得到的混合物逐滴加入到2755g(2.9X)乙烯基乙醚、6764g(7.12X)四氢呋喃和715.0g(0.75X)碳酸钠在3200.0g(3.4X)水的溶液中。在加料后，将反应混合物在0-5℃下搅拌1-2小时，并通过HPLC判断反应完成。将得到的混合物分离，将水性层用1900g(2.0X)甲基叔丁基醚提取，然后将合并的有机层用380g(0.4X)硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩以得到549.7g黄色油状物(含量：60.3％，纯度：97.0％，收率30.5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.76(dd，J＝2.0Hz，4.8Hz，1H)，3.86～3.90(m，1H)，3.60～3.65(m，1H)，3.21(dd，J＝6.8Hz，11.2Hz，1H)，3.00(dd，J＝2.0Hz，16Hz，1H)，1.21(T，J＝6.8Hz，1H)。
异
Figure BPA00001278753800121
唑-3-甲腈的制备
向装备有温度计控制器、机械搅拌器和滴液漏斗的、在氮气下保护的干燥的10L三颈烧瓶装入52000g(18.6X)二氯甲烷和289.8g(1.0X，449.3g，含量为64.5wt％，真实量为289.8)5-乙氧基-4，5-二氢异
Figure BPA00001278753800123
唑-3-甲腈。将反应混合物冷却到0-5℃，然后在0-5℃下在20-30分钟内逐滴加入173.8g(0.6X)二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯。在加料后，将反应混合物在0-5℃下搅拌2-3小时，并通过HPLC判断反应完成。在0-5℃下将搅拌的混合物用1000.0g(3.45X)0.1N盐酸中和到pH6.5-7.0。将得到的混合物用1170g(4.0X)甲基叔丁基醚提取两次。在分离后，将合并的有机层用116g(0.4X)硫酸钠干燥，过滤，然后在真空下浓缩，得到粗品异
Figure BPA00001278753800124
唑-3-甲腈(544.6g，含量为21.99wt％，真实量为119.8g，收率62％)。随后的蒸馏(40℃/5mmHg)得到97.3g无色油状物(纯度99％，收率50％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(d，J＝1.6Hz，1H)，6.70(d，J＝1.6Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ160.92，139.19，109.95，107.40；元素分析，C4H2N2O的实测值：C，50.02；N，27.74；H 2.18。计算值：C，51.07；N，29.78；2.14。
(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800125
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的制备
Figure BPA00001278753800131
向装备有温度计控制器、机械搅拌器和滴液漏斗的、在氮气下保护的干燥的10L三颈烧瓶装入336.2g(1.0X)异
Figure BPA00001278753800132
唑-3-甲腈和4125.0g(12.3X)甲醇。在15分钟后向搅拌的溶液加入449.2g(1.34X)甲醇钠在甲醇中的溶液(25-30重量％)。将混合物在20-25℃下搅拌过夜。将上述溶液在15分钟内转移到880.68g(2.62X)果糖胺乙酸盐在4125g(12.3X)甲醇中的淤浆，并将混合物在20-25℃下搅拌6小时。然后在10分钟内向混合物加入另外400.0g(1.2X)甲醇钠在甲醇中的溶液(25-30重量％)，并将混合物继续搅拌6小时，并通过HPLC判断反应完成。然后将反应混合物用3362.3g(10.0X)水稀释，并在压力下浓缩以除去甲醇，过滤，并将滤饼用243.2g(0.7X)水洗涤两次，得到1140g灰白色固体(纯度99.0％，含量：60％)。
(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800133
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇水合物 的结晶
将5克(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800134
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的二盐酸盐溶解在50mL水中以提供透明溶液。向该溶液加入1MNaOH，直到pH达到约10并且固体沉淀。将固体过滤并收集，得到5.6g的(1R，2S，3R)-1-(2-(异唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇游离碱湿滤饼。
向来自上面的湿滤饼添加50mL水(10X)，将得到的混合物加热到99-100℃，以提供透明的棕褐色溶液。在冷却后，固体开始从溶液结晶出来。进一步冷却引起更多固体结晶，直到搅拌变得困难。在这时，将固体过滤、收集(2.36g游离碱)，并在50℃下在真空下干燥过夜。在进一步冷却后，滤液产生第二批晶体。
(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800141
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇水合物 的可替选结晶
向装备有温度计控制器、机械搅拌器和滴液漏斗的、在氮气下保护的干燥的20L三颈烧瓶装入1200g(1R，2S，3R)-1-(2-(异唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇和14000.0g(11.7X)水。将混合物加热到90-97℃，直到固体完全溶解。在研磨过滤后，将溶液冷却到15-20℃，过滤，用1200g(1.0X)水和1200g(1.0X)乙醇洗涤，然后在40-45℃下在真空下干燥，得到980g作为白色固体的标题化合物。
无水(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800143
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的 结晶
将(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800144
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇水合物(726g)在7200.0g(10.0X)乙醇中，在75-80℃下加热3-3.5小时，然后缓慢冷却待10-15℃，并在10-15℃搅拌2-2.5小时。将固体过滤，用726g(1.0X)乙醇洗涤，并在30-40℃下在真空下干燥20小时，得到作为灰白色固体的无水(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800145
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇。1H NMR(DMSO-d6，加一滴DCl，400MHz)δ8.71(t，J＝0.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.89(t，J＝0.8Hz，1H)，5.06(d，J＝1.2Hz，1H)，3.53-3.69(m，3H)，3.49-3.52(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6带有一滴DCl，100MHz)δ163.2，149.6，139.0，133.0，118.5，104.8，73.4，71.4，65.2，63.8；元素分析，C10H13N3O5的实测值：C，44.50；N，15.77；H，5.39。计算值：C，47.06；N，16.46；H，5.13。
无水(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800146
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的 单晶体结构
在成熟48小时后，通过缓慢蒸发从硝基甲烷生长出(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure BPA00001278753800147
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇的晶体。观察到具有两种类型的形态学的晶体：非常细的针状和杆状晶体。使用杆状晶体获得化合物的单晶体结构。
数据使用Pt-135 Apex CCD面积检测器、Microstar H旋转Cu阳极(Cu Kα)和Bruker SHELXTL软件获得。精修技术使用基于F2的全矩阵最小二乘法。基于F2的拟合良好度为1.004。单晶体形式表现出下面表1中列出的性质。
表1、样品和晶体数据
Figure BPA00001278753800151
图5提供了来自所述晶体结构的化合物分子的视图。
所有上面引用的参考文献(例如专利和专利申请)在此以其全文引为参考。

Claims (21)

1.晶体(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure FPA00001278753700011
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇或其水合物。
2.化合物，其是晶体(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure FPA00001278753700012
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇水合物。
3.权利要求2的化合物，其具有在约164℃处具有峰的DSC吸热谱图。
4.权利要求2的化合物，其具有在约9.2和/或11.2°2θ处包含峰的XRPD图形。
5.权利要求2的化合物，其具有在约15.8和/或16.8°2θ处包含峰的XRPD图形。
6.权利要求2的化合物，其具有在约20.4、21.0和/或22.5°2θ处包含峰的XRPD图形。
7.权利要求2的化合物，其具有与图1中所示基本上相同的XRPD图形。
8.权利要求2的化合物，其具有与图2中所示基本上相同的拉曼光谱。
9.化合物，其是无水晶体(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure FPA00001278753700013
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇。
10.权利要求9的化合物，其具有在约204℃处具有峰的DSC吸热谱图。
11.权利要求9的化合物，其具有在约8.6和/或17.3°2θ处包含峰的XRPD图形。
12.权利要求9的化合物，其具有在约18.0和/或25.2°2θ处包含峰的XRPD图形。
13.权利要求9的化合物，其具有在约26.1°2θ处包含峰的XRPD图形。
14.权利要求9的化合物，其具有与图3中所示基本上相同的XRPD图形。
15.权利要求9的化合物，其具有与图4中所示基本上相同的拉曼光谱。
16.在P21空间群中结晶的无水(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure FPA00001278753700021
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇。
17.药物剂型，其包含晶体(1R，2S，3R)-1-(2-(异
Figure FPA00001278753700022
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，2，3，4-四醇或其水合物，以及可药用赋形剂。
18.减少患者中循环的淋巴细胞数的方法，所述方法包括向患者给药有效量的权利要求2或9的化合物。
19.治疗、处置或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向需要的患者给药治疗或预防有效量的权利要求2或9的化合物，其中所述疾病或病症是强直性脊柱炎、哮喘(例如支气管哮喘)、特应性皮炎、贝切特病、移植物抗宿主疾病、川崎症、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、花粉热、银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、硬皮病、移植排斥(例如器官、细胞或骨髓)、I型糖尿病或葡萄膜炎。
20.权利要求19的方法，其中所述疾病或病症是多发性硬化。
21.权利要求19的方法，其中所述疾病或病症是类风湿关节炎。
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