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CN102177158A - 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式 - Google Patents

4-(5-{(1r)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式 Download PDF

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CN102177158A
CN102177158A CN2009801403204A CN200980140320A CN102177158A CN 102177158 A CN102177158 A CN 102177158A CN 2009801403204 A CN2009801403204 A CN 2009801403204A CN 200980140320 A CN200980140320 A CN 200980140320A CN 102177158 A CN102177158 A CN 102177158A
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CN
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obstacle
methyl
pyridine
pain
triazole
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Pending
Application number
CN2009801403204A
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English (en)
Inventor
汉斯.阿斯特罗姆
韦罗妮卡.普罗菲尔
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Abstract

本发明涉及4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式。此外，本发明还涉及所述的新晶体形式治疗胃肠道障碍的用途和含有所述的新晶体形式的药物组合物，以及涉及制备所述的新晶体形式的方法。

Description

4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式
技术领域
本发明涉及具有意想不到有利特征的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式(变化形式B)。此外，本发明还涉及所述的新晶体形式预防或治疗mGluR5受体介导的障碍例如精神障碍、神经障碍或胃肠道障碍的用途。本发明还提供含有所述的新晶体形式的药物组合物，以及制备所述的新晶体形式的方法。
背景技术
在WO2007/040982中描述了化合物4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
附图说明
图1为4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B的X射线粉末衍射图。
发明内容
出人意料地发现，4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶能够以新晶体形式存在，所述的新晶体形式具有意想不到的有利特征。在下文中将第一次描述新晶体形式称作4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B。所述新晶体形式可通过其X射线粉末衍射图特别是为
Figure BDA0000054819460000011
和
Figure BDA0000054819460000012
的d-间隔值表征。
因此，本发明的目的是提供中性形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的晶体形式，其具有有益性质。
本发明的一个方面提供4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B。
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B的特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述衍射图呈现出基本上具有以下d-值(d-值：晶格中连续平行hkl平面之间的间隔)的主要峰：
已经从4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B的衍射图中摘取了峰(用由Bragg公式计算的d-值和强度确认)。仅列表显示最具特征的、显著的、清晰的和/或可重现的主要峰(忽略多个弱峰。仅列出至多35°2θ的峰)，但可使用常规方法从所述衍射图中摘取其它峰。对于大多数情况，这些可重现的并在误差范围(error limit)内的主要峰的存在足以证实所述晶体变化形式的存在。
进一步通过基本上如图1所示的X射线粉末衍射图表征4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B。
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B为晶体形式，其呈现出优于无定形形式的有益性质，例如增加的化学和物理稳定性、较低吸湿性、较高纯度、较好收率和制备及后处理过程中改进的操作性能(handling property)。
本发明一个目的是提供制备4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B的方法。
在一个实施方案中，本发明提供制备权利要求2的结晶的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇、4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶和碱在非水极性溶剂中混合；
b)将混合物加热至至少60℃，保持至少10小时；
c)将反应混合物冷却至最高25℃的温度；和
d)将水和任选地作为种晶(seed crystals)的以上的结晶的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶一起加到冷却的反应混合物中。
在一个实施方案中，所述非水极性溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。
可选择地，可使用其它醇(例如，乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、叔丁醇)作为单一结晶溶剂，或将它们含有或不含有水作为共溶剂的任意组合作为结晶溶剂。此外，可将酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、醚(例如，甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷)或酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)作为单一结晶溶剂或将它们的任意组合作为结晶溶剂。
在一个实施方案中，所述碱选自碳酸铯和叔丁醇钾。
另一个实施方案中，本发明提供制备的结晶的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B的方法，其中在至最高20℃的温度将结晶的或无定形的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶在溶剂悬浮中至少1小时，所述溶剂选自乙酸乙酯或2-丙醇。
根据本发明得到的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B基本上不含4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的其它晶体形式和非晶体形式。术语“基本上不含4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的其它晶体形式和非晶体形式”应理解为是指所需晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶含有小于15％，优选小于10％，更优选小于5％任意其它形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
本发明的所述晶体变化形式用于预防或治疗胃食管返流疾病(gastroesophageal reflux disease)、IB S、功能性消化不良(functional dyspepsia)、咳嗽(cough)、肥胖症(obesity)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、老年性痴呆(senile dementia)、AIDS-诱导的痴呆(AIDS-induced dementia)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Chorea)、偏头痛(migraine)、癫痫症(epilepsy)、精神分裂症(schizophrenia)、抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety)、急性焦虑症(acute anxiety)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、眼部障碍(ophtalmological disorder)例如视网膜病变(retinopathy)，糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)，青光眼(glaucoma)、听觉神经性障碍(auditory neuropathic disorder)例如耳鸣(tinnitus)、化疗诱导的神经病(chemotherapy-induced neuropathies)、带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia)和三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、耐受性障碍(tolerance)、依赖性障碍(dependency)、成瘾性障碍(addiction)和成癖性(craving)障碍、神经发育障碍(neurodevelopmental disorder)包括脆性X病(Fragile X)、孤独症(autism)、神经发育迟缓(mental retardation)、精神分裂症(schizophrenia)和唐氏综合征(Down’s Syndrome)、与偏头痛，炎症性疼痛(inflammatory pain)，慢性疼痛障碍(chronic pain disorder)，急性疼痛障碍(acute pain disorder)，神经性疼痛障碍(neuropathic pain disorder)例如糖尿病性神经病(diabetic neuropahty)，关节炎(arthritis)和类风湿性疾病(rheumatitiod disease)相关的疼痛、腰痛(low back pain)、术后疼痛(post-operative pain)、与各种病症包括咽峡炎(angina)，肾或胆绞痛(renal or billiary colic)，月经(menstruation)，偏头痛和痛风(gout)相关的疼痛、中风(stroke)、头部创伤(head trauma)、缺氧性和缺血性损伤(anoxic and ischemic injury)、低血糖(hypoglycemia)、心血管疾病(cardiovascular disease)和癫痫症(epilepsy)。
本发明进一步提供药物组合物，其包含本发明的晶体变化形式作为活性成分和包含可药用载体、稀释剂或赋形剂及任选包含其它活性药物成分。本发明的药物组合物可针对需要治疗的疾病病症以标准方式给药，例如通过口服给药、局部给药、非肠道给药、含服给药、鼻腔给药、阴道给药或直肠给药或通过吸入(inhalation)给药或吹入法(insufflation)给药。对于这些目的，可通过本领域已知的方式将本发明的晶体变化形式配制成例如以下形式：片剂、丸剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻腔喷雾剂、栓剂、微细分散散剂或气雾剂或用于吸入的喷雾剂和用于非肠道(包括静脉、肌内或输注)用途的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。
除了本发明的晶体变化形式，本发明的药物组合物也可含有一种或多种在治疗一种或多种本申请提到的疾病病症中有价值的药物，或者可将本发明药物组合物与所述药物共同给药(同时或依次)。
在治疗哺乳动物包括人中，式I化合物的合适每日剂量包括口服给药约0.01至250mg/kg体重和非肠道给药0.001至250mg/kg体重。活性成分的通常每日剂量在宽范围内变化，并根据各种因素例如相关适应症、给药途径、患者的年龄、体重和性别变化，并且可由医师确定。
在本发明的实践中，最合适的给药途径和治疗剂量依赖于所治疗疾病的性质和严重程度。所述剂量和服药频率也可根据单个患者的年龄、体重和应答而变化。
可将本发明的所述晶体变化形式进一步操作，然后配制成合适的药物制剂。例如，可将所述晶体变化形式碾磨或研磨成较小颗粒。
为了避免引起疑虑，“治疗”包括对病症的治疗性处理和预防。
待被X射线粉末衍射表征的样品中存在额外物质如药物赋形剂可掩盖上述被表征的晶体变化形式中的一些峰。当然，仅该事实不能证明所述样品中不存在所述晶体变化形式。在这种情况下，必须谨慎小心并且X射线粉末衍射图中基本上全部主要峰的存在足以表征所述晶体变化形式。因此，优选的是在不存在额外物质的情况下分析本发明的晶体变化形式。
本发明另一个方面提供其中需要或期望4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B的治疗病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明所述晶体变化形式。
与无定形形式相比，本发明的晶体变化形式具有以下优点：其采用的形式提供增加的化学和物理稳定性、较低吸湿性、较高纯度、较好收率和制备及后处理过程中改进的操作性能。本发明的晶体变化形式具有充分确定的熔点141℃，该熔点比任意其它已知晶体变化形式的熔点高约20℃。本领域技术任意应当理解的是，诸如纯度和存在溶剂这样的因素可能影响熔点。
结晶的晶型与各晶体变化形式在具体条件下的动力学和平衡条件有关。因此，技术人员能理解的是，所得到的晶体变化形式依赖于结晶过程的动力学和热力学。在一些热力学条件下(溶剂系统、温度、压力和本发明化合物的浓度)，一种晶体变化形式可能比另一种晶体变化形式(或者事实上比其它任一种)更稳定。然而，具有相对低热力学稳定性的晶体变化形式可能是动力学有利的。因此，除上述条件外，动力学因素例如时间、杂质分布、搅动、种晶的存在或不存在等也可影响结晶的晶体变化形式。
本申请描述的术语“纯”和“纯结晶部分(pure crystallized fraction)”涉及所具有的纯度至少为90％(wt)的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B。
通过以下实施例说明本发明但决不是进行限制。
具体实施方式
实施例
一般条件
X射线粉末衍射分析(XRPD)在根据标准方法制备的样品上进行，例如在Giacovazzo，C.et al(1995)，Fundamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.and Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；or Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley and Sons，New York中描述的那些方法。使用PANalytical X’Pert Pro，Bragg-Brentano(θ-θ，Cu Kα，旋转样品)进行X射线分析。
XRPD间隔值可在最后一个小数位上在±2范围内变化。
本领域技术人员应当理解的是，当就基本上相同的晶体形式进行测量时，XRPD强度可能会出于各种原因(包括例如优选的取向)发生变化。
参考实施例1
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶变化形式B的制备
根据WO2007/043939的内容获得(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇和4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶。将10g(44.7mmol)(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇、12.8g(53.7mmol)4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶和14.6g(44.7mmol)碳酸铯溶解在/悬浮在50ml无水二甲基亚砜(DMSO)中。将混合物加热至60℃并在该温度保持20小时。然后将混合物加热至70℃，加入额外2.9g(8.9mmol)碳酸铯。5.5小时后，转化率为97％。将混合物冷却至室温，同时向混合物中加入210ml水，保持14小时，这产生相分离，分离成液相和油相。然后将所述混合物与100ml甲基叔丁基醚、50ml乙酸异丙酯和30ml乙酸乙酯混合，这产生两个透明液相，分离所述液相。缓慢蒸发有机相，之后产物结晶。然后将其用水洗涤两次并分离。得到12.8g产物(对应于75％分离收率)。
实施例1
4-(5-{(1R)-1-5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶变化形式B的制备
根据WO2007/043939的内容获得(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇和4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶。将130g(518.2mmol)(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇和166.2g(697.5mmol)4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶悬浮在650ml无水二甲基亚砜(DMSO)中。加入189.4g(581.2mmol)氯化铯，将混合物加热至70℃。将反应混合物在剧烈搅拌下在70℃搅拌18小时，然后获得98.5％的转化率。然后将反应混合物调整至20℃，之后历时30分钟加入91ml水。此时，通过加入种晶(130mg)引发结晶。然后将浆液在20℃保持1小时，之后历时4小时加入水(559ml)。然后将混合物在20℃搅拌过夜，过滤出晶体并用DMSO/水(1/1)洗涤两次和用水洗涤两次。最后将所述晶体在50℃减压干燥。分离207.7g产物(对应91％分离收率)。
实施例2
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶变化形式B的制备
将4kg(17.9mol)(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇和5.1kg(21.4mol)4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶和14.6g(44.7mmol)悬浮在22kg无水二甲基亚砜(DMSO)中。加入5.9kg(18.1mol)碳酸铯，将混合物加热至70℃。将反应混合物在剧烈搅拌下在70℃保持过夜，之后加入额外1.2kg(3.7mol)氯化铯。将反应混合物在70℃保持2小时，之后转化率为＞99％。然后clear-filtered反应混合物并用2X 4.4kg DMSO冲洗反应器/滤器。然后历时1小时将反应混合物的温度从70℃梯度降至20℃。历时1小时加入4.0kg水并引发结晶，之后将混合物在连续搅拌下放置1小时。在历时4小时加入24.2kg水。然后将晶体混合物在搅拌下保持8小时。过滤出晶体并用DMSO∶水(1∶1)洗涤6次和用水洗涤2次。最后，将晶体在40℃减压干燥。分离5.8kg产物(对应于84％分离收率)。
实施例3
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶变化形式B的制备
在20℃，将4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A(根据参考实施例1获得)悬浮在乙酸乙酯中，保持至少1小时。回收4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B晶体。
当在20℃将4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A悬浮在2-丙醇中保持至少1小时后获得相似结果。
实施例4
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶变化形式B的X射线粉末衍射(XRPD)图
实施例1-3中获得的结晶部分被证明为纯的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式B。可通过下表和图1中的X射线粉末衍射(XPRD)图确认变化形式B。
Figure BDA0000054819460000081
Figure BDA0000054819460000091
d-值：晶格中连续平行hkl平面之间的间隔
已经从4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A的衍射图中摘取了峰(用由Bragg公式计算的d-值和强度确认)，显示在图1中。相对强度较不可靠，使用以下定义代替数字化值：
 ％相对强度*   定义
  25-100   非常强
  10-25   强
  3-10   中等
  1-3   弱
  ＜1   非常弱
*相对强度源自用可变狭缝测量的衍射图。

Claims (13)

1.晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
2.权利要求1的晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图呈现出基本上具有以下d-值的主要峰：
d-间隔值
Figure FDA0000054819450000011
7.6
5.6。
3.权利要求1或权利要求2的晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图呈现出基本上具有以下d-值的主要峰：
d-间隔值
Figure FDA0000054819450000012
7.6
6.8
5.6
4.15。
4.权利要求1或权利要求2的晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图呈现出基本上具有以下d-值的主要峰：
d-间隔值
Figure FDA0000054819450000013
10.7
7.6
6.8
5.6
4.15
4.11
3.83
3.76
3.58。
5.权利要求1或权利要求2的晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
6.权利要求1-5中任一项所定义的化合物，其用于治疗。
7.药物制剂，其以混合物形式包含权利要求1-5中任一项的化合物和至少一种可药用赋形剂。
8.权利要求1-5中任一项的化合物作为活性成分在制备用于预防或治疗mGluR5受体介导的障碍的药物中的用途，所述mGluR5受体介导的障碍选自胃食管返流疾病、IBS、功能性消化不良、咳嗽、肥胖症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS-诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、强迫症、眼部障碍例如视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，青光眼、听觉神经性障碍例如耳鸣、化疗诱导的神经病、带状疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性障碍、依赖性障碍、成瘾性障碍和成癖性障碍、神经发育障碍包括脆性X病、孤独症、神经发育迟缓、精神分裂症和唐氏综合征、与偏头痛，炎症性疼痛，慢性疼痛障碍，急性疼痛障碍，神经性疼痛障碍例如糖尿病性神经病，关节炎和类风湿性疾病相关的疼痛、腰痛、术后疼痛、与各种病症包括咽峡炎，肾或胆绞痛，月经，偏头痛和痛风相关的疼痛、中风、头部创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫症。
9.治疗或预防mGluR5受体介导的障碍的方法，所述方法向患有所述障碍的患者给药治疗有效量的权利要求1-5中任一项的化合物，所述mGluR5受体介导的障碍选自：胃食管返流疾病、IBS、功能性消化不良、咳嗽、肥胖症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS-诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、强迫症、眼部障碍例如视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，青光眼、听觉神经性障碍例如耳鸣、化疗诱导的神经病、带状疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性障碍、依赖性障碍、成瘾性障碍和成癖性障碍、神经发育障碍包括脆性X病、孤独症、神经发育迟缓、精神分裂症和唐氏综合征、与偏头痛，炎症性疼痛，慢性疼痛障碍，急性疼痛障碍，神经性疼痛障碍例如糖尿病性神经病，关节炎和类风湿性疾病相关的疼痛、腰痛、术后疼痛、与各种病症包括咽峡炎，肾或胆绞痛，月经，偏头痛和痛风相关的疼痛、中风、头部创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫症。
10.制备权利要求2的结晶的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的方法，包括以下步骤：
a)将(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶和碱在非水极性溶剂中混合；
b)将混合物加热至至少60℃，保持至少10小时；
c)将反应混合物冷却至最高25℃的温度；和
d)将水和任选地与作为种晶的权利要求2的结晶的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶一起加到冷却的反应混合物中。
11.权利要求10的方法，特征在于所述非水极性溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。
12.权利要求10或11，特征在于所述碱选自碳酸铯和叔丁醇钾。
13.制备权利要求2的结晶的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的方法，特征在于在至最高20℃的温度将结晶的或无定形形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶在溶剂中悬浮至少1小时，所述溶剂选自乙酸乙酯和丙-2-醇。
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