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TWI399374B - 新穎晶體形式及製備方法以及其醫藥組合物 - Google Patents

新穎晶體形式及製備方法以及其醫藥組合物 Download PDF

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TWI399374B
TWI399374B TW096139386A TW96139386A TWI399374B TW I399374 B TWI399374 B TW I399374B TW 096139386 A TW096139386 A TW 096139386A TW 96139386 A TW96139386 A TW 96139386A TW I399374 B TWI399374 B TW I399374B
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Piotr Karpinski
Stephanie Monnier
Elias Ndzie
Dimitris Papoutsakis
Paul Allen Sutton
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Novartis Ag
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Description

新穎晶體形式及製備方法以及其醫藥組合物
本發明係關於3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽之特定形式，包括無定形形式及某些結晶；其製備方法；包含此晶體形式之醫藥組合物；及其在診斷方法或較佳用於溫血動物尤其係人類的醫療治療中之用途，或其用於製備在診斷方法或較佳用於溫血動物尤其係人類的醫療治療中使用的醫藥製劑之用途。
3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮可藉由下式表示 且可自WO2002/38561(實例56)而瞭解，該案之全部揭示內容以引用的方式併入本文中；且可按其中闡釋之方法合成。
吾人現已驚訝地發現，在某些條件下，在此化合物的乙 酸鹽中可發現結晶形式(例如多晶型物)或假多晶型物(例如溶劑合物或水合物)，該等將在下文中作為例如A、B、C或D結晶形式或溶劑合物形式SA 闡述，且其具有非常有利的性質。此等形式展示改良的穩定性及純度且因此(例如)更易於在工廠中處理，並為改良3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽的醫藥組合物之調配物開闢了新的可能性，例如，高劑量調配物。
為本發明之目的，術語「本發明之結晶」包括3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽之結晶形式(例如多晶型物)及假多晶型物(例如溶劑合物及水合物)。本發明之結晶實例係形式A、形式B、形式C、形式D及形式SA 。
本發明提供3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽之結晶形式(例如多晶型物)及假多晶型物(例如溶劑合物及水合物)，具體而言係下文中所定義之形式A、B、形式SA 或其混合物，較佳係形式B或形式A與B的混合物。
3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽之晶體形式較佳係實質純淨的。術語「實質純淨的」依照本發明意為相關聯物質之總量少於1重量%，較佳少於0.75重量%，更佳少於0.5重量%，且殘留溶劑及水少於1重量%，較佳少於0.75重量%，更佳少於0.5重量%，且尤佳少於0.25重量%。
在另一較佳實施例中，3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽之晶體形式不為水合物，如脫水物。脫水物可在適宜條件下藉由(例如)單水合物脫水製備。
在本發明之另一較佳實施例中，提供3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽之晶體形式，例如脫水形式A或B。
在本發明之又一較佳實施例中，提供3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽之溶劑合物，例如自諸如丙酮、乙醇、四氫呋喃、乙腈、甲醇或水(水合物)等溶劑中獲得者。具體而言，本發明所提供3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽之水合物形式係溶劑合物，例如單水合物形式。
在本發明又一較佳實施例中，提供3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽之晶體形式，例如，如下文所述之結晶形式A、B、C或D或其混合物。
 形式B
形式B具有微吸濕性，其最大吸水量在80%r.h.下係0.7%。
差示掃描熱量測定法(DSC)：形式B之起始融化溫度係約220℃，例如約190℃。
圖1中描繪的形式B之X－射線繞射圖案總結於表2中，表2列出了最明顯的繞射峰。
XRPD(X－射線粉末繞射)在約9.7° 2θ角度處展示強繞射峰。
形式B可藉由下述主要IR譜帶表徵：主要IR譜帶：1754；1711；1574；1486；1462；1378；1248；1086；976；770；723；661；622公分－1 。
形式B可藉由下述主要RAMAN譜帶表徵：3064、1754、1711、1625、1574、1485、1445、1388、1334、1309、1246、1212、664、645公分－1 。
形式B係橙色。
形式A
形式A之起始融化溫度係約180℃，例如，182℃。
圖4中描繪的形式A之X－射線繞射圖案總結於表3中。XRPD在約21.5° 2θ(例如21.4° 2θ)處展示強繞射峰。
形式A與形式B之區別具體而言係下述XRPD繞射峰中的至少之一：約11.6°、約12.0°及約21.5° 2θ。
形式A可藉由下述主要IR譜帶表徵：1757、1710、1631、1552、1378、1145、1084、1005、979、777、750、660、642、623公分－1 。
形式A可藉由下述主要RAMAN譜帶表徵：3076、1756、1632、151、1495、1380、1347、1310、1249、1222、660、643、255公分－1 。
形式A係黃色。
在一較佳實施例中提供一種展現至少一個下述主要IR譜帶之晶體形式：1711、1574、1486、1462、1378、1248、1086、976、770、723、661、622公分－1 。
在另一較佳實施例中提供一種展現至少一個下述主要RAMAN譜帶之晶體形式：3064、1754、1711、1625、1574、1485、1445、1388、1334、1309、1246、1212、664、645公分－1 。
在又一較佳實施例中提供一種展現至少一個下述主要IR譜帶之晶體形式：1757、1710、1631、1552、1378、1145、1084、1005、979、777、750、660、642、623公分－1 。
在再一較佳實施例中提供一種展現至少一個下述主要RAMAN譜帶之晶體形式：3076、1756、1632、151、1495、1380、1347、1310、1249、1222、660、643、255公分－1 。
無定形
無定形形式之起始融化溫度包含在約100℃和約110℃之間。
3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽之無定形形式係橙色的。
形式C
X-射線繞射圖案：
形式D
X-射線繞射圖：
本發明亦包括本發明結晶之製備方法，其包括形成3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽溶液之步驟及藉由沈澱或重結晶自溶液結晶出乙酸鹽之步驟。具體而言，本發明結晶的製備方法包括使呈游離鹼形式之3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮與乙酸反應及自反應混合物中回收所生成鹽之步驟，且該反應步驟涉及適當惰性溶劑之使用，例如丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、第三－丁基甲基醚、二氯甲烷、2－丙醇、乙酸異丙酯、甲苯、E95或EtAC/乙醇的混合物(例如75/25體積%或50/50體積%)。較佳溶劑係丙酮。
根據本發明，提供3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽之晶體方法。結晶形成之精確條件現在可由經驗決定，且在實踐中適合採用多種方法，包括實例1至8中所闡釋之晶體條件。
晶體誘導條件通常涉及使用適當的晶體誘導溶劑，例如丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、或第三－丁基甲基醚、二氯甲烷、2－丙醇、乙酸異丙酯、甲苯、E95或EtAC/乙醇的混合物，例如75/25體積%或50/50體積%。較佳溶劑係丙酮、乙酸乙酯、庚烷、第三－丁基甲基醚、二氯甲烷、2－丙醇、乙酸異丙酯、甲苯、及EtAC/乙醇的混合物，例如75/25體積%或50/50體積%。方便地，在環境溫度下，將3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮溶於溶劑中。藉由將任一種或多種3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮之無定形形式及其溶劑合物(例如水合物)溶解於溶劑中可製得溶液。然後可藉由從游離鹼到鹽之轉化形成結晶，晶體發生在約0℃(例如高於0℃)至40℃之溫度下，較佳係在環境溫度下。
溶解與結晶可以各種習用方法實施。例如，游離鹼可溶於其在環境溫度下易於溶解但在相同溫度下其乙酸鹽只能微量溶解於其中的一種溶劑或多種溶劑混合物中。游離鹼在高溫下溶解隨後在鹽形成之後冷卻亦有助於乙酸鹽結晶從溶液中結晶出來。亦可使用包括一種良好溶劑(3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮易溶於其中，較佳地，在20℃時以至少10重量%溶解)及一種不良溶劑(3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮較難溶於其中，較佳地，在20℃時以不多於約0.1重量%溶解)之混合溶劑，只要在低溫(一般至少約0℃)時使用所選溶劑混合物可自該混合物產生晶體。
較佳添加晶體材料之晶種以誘導結晶。
此外，本文還提供一種自結晶形式A轉化成結晶形式B之方法，以便(例如)自形式A製備形式B。
根據本發明之一較佳實施例，3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽之晶體形式(例如脫水物形式)具有高結晶度。
本文中將結晶形式定義為當其含有至多約0.5%(w/w)(例如至多約0.1%(w/w))之其他形式時具有"高結晶度"或係"結晶純"者。因此，例如"結晶純形式A或B"包含約0.5%(w/w)或更少例如約0.1%(w/w)或更少之另一結晶形式及/或無定形形式。
本發明之一態樣提供包括有效量本發明結晶(例如形式A、形式B或其混合物，較佳係呈基本上純淨形式之形式B)之醫藥組合物。
在一較佳實施例中，此組合物係包括例如至少50毫克、較佳至少100毫克、更佳至少250毫克3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽及適宜醫藥載劑或稀釋劑之高劑量調配物。在另一較佳實例中，此組合物係一種口服調配物，包括例如0.5毫克至2000毫克之3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽及適宜醫藥載劑或稀釋劑。
因此，本發明之結晶可用於治療及/或預防由T淋巴細胞及/或PKC調介的疾病或病症，例如，如器官或組織同種－或異種移植物之急性或慢性排斥或T－細胞調介的炎症或自身免疫疾病。例如，動脈粥樣硬化、由於血管損傷(例如血管成形術)引起的血管阻塞、再狹窄症、高血壓、心臟衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病(例如阿爾茨海默(Alzheimer)病或肌萎縮性脊髓側索硬化症)、癌症、傳染性疾病(例如AIDS)、敗血性休克或成人呼吸窘迫綜合徵、局部缺血/再灌注損傷(例如，心肌梗塞)、中風、內臟局部缺血、腎衰竭或出血性休克、或外傷性休克。本發明之結晶亦可用於治療及/或預防T－細胞調介的急性或慢性炎症疾病或病症或自身免疫疾病，例如，類風濕性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、I型或II型糖尿病及與此相關的病症、呼吸疾病(例如哮喘病或肺損傷炎症)、肝損傷炎症，腎損傷炎症、免疫調介性病症或疾病之皮膚症狀、炎性及過度增殖性皮膚疾病(例如乾癬、特應性皮炎、過敏性接觸皮炎、刺激性接觸皮炎和其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎)、眼睛炎症疾病(例如乾眼症候群、角膜結膜炎或葡萄膜炎)、炎症性腸病、克隆氏(Crohn’s)病或潰瘍性結腸炎。
根據上文，本發明亦提供：－一種醫藥組合物，其包括本發明之結晶(例如呈無定形形式、晶體形式(例如形式A或形式B)或假晶體形式(例如形式SA )之3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽)連同至少一種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑；－本發明之結晶，例如呈無定形、晶體或假晶體形式之3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽(例如，形式A、B、C、D或SA ，較佳係形式A、B或其混合物)，可用作醫藥；－本發明之結晶，例如呈無定形、晶體或假晶體形式之3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽(例如，形式A、B、C、D或SA ，較佳係形式A、B或其混合物)，可用於製備藥物；－本發明之結晶，例如呈無定形、晶體或假晶體形式之3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽(例如，形式A、B、C、D或SA )，隨時可藉由上面所闡述之方法製備；－本發明結晶(例如呈無定形、晶體或假晶體形式之3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽，例如，形式A、B、C、D或SA )之用途，其係用於製備供治療或預防需要採取療法之疾病之藥物，該等疾病可係例如由T淋巴細胞及/或PKC調介的疾病或病症，例如，器官或組織同種－或異種移植物之急性或慢性排斥或T－細胞調介的炎症或自身免疫疾病；及－一種用於預防或治療由T淋巴細胞及/或PKC調介的疾病或病症(例如，器官或組織同種－或異種移植物之急性或慢性排斥或T－細胞調介的炎症或自身免疫疾病)之方法，其包括向需要此治療之個體投與治療有效量之本發明結晶，例如呈無定形、晶體或假晶體形式之3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽，例如，形式A、B或SA 。
本發明之結晶(例如，形式A或B)可作為唯一活性成分投與或與免疫調節方案中的其他藥物或其他抗炎藥劑(例如用於治療或預防同種或異種移植物急性或慢性排斥或炎症或自身免疫病症者)一起投與。舉例而言，其可與下述組合使用：環孢素，或子囊黴素或其免疫抑制類似物或衍生物(例如環孢素A、環孢素G、FK－506、ABT－281、ASM 981)；mTOR抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin)，40－O－(2－羥基)乙基－雷帕黴素等等)；皮質激素類；環磷醯胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；胺甲蝶呤；加速淋巴細胞標的劑(例如FTY 720)；來氟米特(leflunomide)或其類似物；咪唑立賓(mizoribine)；麥考酚酸；麥考酚酸嗎乙酯；15－去氧斯匹胍素或其類似物；免疫抑制單株抗體，例如白細胞受體之單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD 11a/CD18、CD7、CD25、CD 27、B7、CD40、CD45、CD58、CD 137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4－1BB或其配體(例如CD154)；或其他免疫調節化合物，例如，其中CTLA4之至少一部分胞外域或其突變體(例如至少CTLA4的胞外部分或其突變體)與非CTLA4蛋白質序列相連接之重組結合分子，例如CTLA4Ig(例如，命名為ATCC 68629者)或其突變體(例如LEA29Y)；或其他黏附分子抑制劑，例如，mAb或包括LFA－1拮抗劑、選擇素拮抗劑及VLA－4拮抗劑之低分子量抑制劑。亦可將本發明之晶體形式(例如形式A或B)與抗增殖藥物(諸如用於例如癌症治療中之化學治療藥物)或與糖尿病治療中的抗糖尿病藥物一起投與。
根據上文所述，本發明在又一態樣中提供：－一種如上所述之方法，其包括共同投與(例如同時或依序)治療有效量之本發明結晶(例如呈無定形、晶體或假晶體形式之3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽，例如形式A、B、C、D或SA )及第二藥物物質，該第二藥物物質係免疫抑制劑、免疫調節劑、抗炎劑、抗增殖或抗糖尿病藥物(例如上文所述)。
－一種治療組合(例如套組)，其包括a)本發明之結晶，例如呈無定形、晶體或假晶體形式之3－(1.H.－吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽(例如形式A、B、C、D或SA )；及b)至少一種第二藥劑，其選自免疫抑制劑、免疫調節劑、抗炎劑、抗增殖及抗糖尿病藥物。組分a)及組分b)可同時或依序使用。該套組可包含其投與說明書。
本發明之較佳晶體形式係例如形式B或A，更佳係形式B。
本發明之無定形及晶體形式可依照以下實例合成，該等實例係說明性的而非限定本發明之範圍。
實例1：
多晶型物A的製備
將2－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－吡咯－4－基]－乙醯胺(4.7毫克，16.3毫莫耳)及3－吲哚二羥乙酸甲酯(4.35毫克，1.3當量)溶於THF(55毫升)中。在－5℃，向此懸浮液中逐滴滴加20%的t－BuOK之THF溶液(46.5克，5.1當量)。在0－5℃下對該混合物實施8個小時攪拌並藉由PSC檢測轉化。轉化完成之後，用10%氯化鈉水溶液(50毫升)與乙酸(5克)的混合物淬滅反應混合物。隨後用乙酸乙酯(50毫升)萃取水層。用5%碳酸氫鈉水溶液(2×50毫升)將有機層萃取兩次，然後濃縮成剩餘體積係40毫升。向殘餘物中添加乙酸乙酯(50毫升)隨後將其蒸餾出去。此過程實施四次。將乙醇(30毫升)添加至蒸餾殘餘物(40毫升)中。經30分鐘時段將紅色溶液加熱至70℃並添加乙酸(4克)。加入晶種後在70℃下對反應物實施90分鐘攪拌。經60分鐘時段將混合物冷卻至30℃，然後再實施30分鐘攪拌，之後經90分鐘時段將其冷卻至20℃。在20℃下保持14小時後對此懸浮液實施過濾，用TBME(15毫升)清洗一次，並用TBME(13.5毫升)－乙醇(1.5毫升)混合物清洗一次。在50℃及低壓下實施2小時乾燥之後，獲得產率係87.7%之橙色晶體固體狀產物。
1 H NMR(DMSO,400 MHz)δ 1.92(s,3H),2.13(s,3H),2.17(m,4H),2.51(m,1H),3.69(m,4H),6.35(d,J ＝8.0 Hz,1H),6.64(dd,J ＝7.8,7.4 Hz,1H),7.02(dd,J ＝7.6,7.4 Hz,1H),7.10(dd,J ＝7.8,7.2 Hz,1H),7.38(d,J ＝8.2 Hz,1H),7.53(d,J ＝8.4 Hz,1H),7.63－7.73(m,2H),8.13(s,1H),11.29(br s,1H),12.01(br s,1H)。
實例2：
乙酸鹽的合成，多晶型物A： 將40毫克3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮固體懸浮於0.75毫升的2－丙醇中，然後將此混合物加熱至50℃得到基本澄清溶液。將等莫耳量的乙酸溶解於0.1毫升的2－丙醇中，然後逐滴滴加至藥物物質溶液中。在50℃下對混合物實施1至2小時攪拌，且在此段時間內沈澱出黃色粉末狀乙酸鹽。將懸浮液冷卻至環境溫度，藉由真空過濾回收固體，隨後用少量的2－丙醇(2×0.25毫升)清洗。
實例3：乙酸鹽的合成，多晶型物B： 將220毫克3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮固體懸浮於2.5毫升的乙酸乙酯中，且將懸浮液加熱至50℃得到基本澄清的溶液。將等莫耳量的乙酸溶於0.25毫升乙酸乙酯中並逐滴滴加至藥物物質混合物中。在50℃下對此混合物實施1至2小時的攪拌，在此段時間內沈澱出橙色粉末狀乙酸鹽。將此懸浮液冷卻至環境溫度，藉由真空過濾回收固體，隨後用少量的乙酸乙酯(2×0.25毫升)清洗。
實例4：
形式A到形式B的轉化
將25.0克3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽形式A固體懸浮於200毫升75/25(體積/體積)乙酸乙酯/乙醇混合物中，並加熱至65℃。添加30毫升去離子水以使固體溶解，然後在該溫度下添加100毫升乙酸乙酯以得到澄清溶液，隨後將澄清溶液自65℃冷卻至5℃。冷卻過程中，首先在41℃時添加50毫升乙酸乙酯，並在14℃時再添加50毫升乙酸乙酯，在此溫度下將0.5克3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽形式B固體作為晶種加入溶液中。在5℃下得到濃稠的橙色懸浮液並在此溫度下持續實施10至12小時攪拌，藉由過濾回收固體且用30毫升75/25(體積/體積)乙酸乙酯/乙醇混合物清洗濾餅。在40℃及真空(5 mbar)下對橙色粉末實施10至12小時乾燥得到14.4克橙色固體，其顯示與3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽多晶型物B相對應之XRD圖案。
實例5：
乙酸鹽的合成，多晶型物C： 將40毫克的固體AEB071懸浮於0.75毫升甲醇中，並將此混合物加熱至40℃得到基本澄清的溶液。將等莫耳量的乙酸溶解於0.1毫升的甲醇中，並逐滴滴加至藥物物質溶液中。將反應混合物冷卻至環境溫度，且實施攪拌過夜，得到橙色粉末狀乙酸鹽沈澱。將懸浮液冷卻至環境溫度，且藉由真空過濾回收固體，隨後用少量甲醇(2×0.25毫升)清洗。
實例6：乙酸鹽的合成，多晶型物D： 將40毫克固體AEB071懸浮於0.75毫升的乙酸乙酯中，將此混合物加熱至40℃得到基本澄清的溶液。將等莫耳量的乙酸及20微升的甲醇(相對於乙酸乙酯為2.2%v/v)溶解於0.1毫升的乙酸乙酯中，並逐滴滴加至藥物物質溶液中。在40℃下對反應混合物實施1至2小時攪拌得到橙色粉末狀乙酸鹽沈澱。將此懸浮液冷卻至環境溫度，且藉由真空過濾回收固體，隨後用少量乙酸乙酯(2×0.25毫升)清洗。
實例7：乙酸鹽丙酮溶劑合物之合成，多晶型物S A ： 在環境溫度下將40毫克固體3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮懸浮於0.75毫升丙酮中，得到基本澄清的溶液。將等莫耳量的乙酸溶解於0.1毫升的丙酮中，並逐滴滴加至藥物物質溶液中。在環境溫度下對此反應混合物實施1至2小時攪拌得到橙色粉末狀乙酸鹽沈澱。藉由真空過濾回收固體，隨後用少量丙酮(2×0.25毫升)清洗。
實例8：無定形形式之合成： 將4克呈形式B之固體3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽溶解於400毫升丙酮中並實施噴霧乾燥。
圖1展示3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽脫水物鹽之形式A之X－射線粉末繞射圖。使用Bruker STOE儀器與CuK α輻照源量測X－射線粉末繞射圖案。
圖2展示形式A之FT－IR譜。在石蠟糊(Nujol mull)中於2 KBr平板之間使用Bruker Vertex記錄FT－IR譜。樣品如同使用ATR(衰減全反射)取樣設備一樣予以測試。
圖3展示形式A之FT－Raman譜。使用Bruker RFS 100儀器記錄FT－Raman譜。
圖4展示形式A之顯微鏡視圖。
圖5展示3－(1.H. －吲哚－3－基)－4－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－喹唑啉－4－基]－吡咯－2,5－二酮乙酸鹽脫水物鹽之形式B之X－射線粉末繞射圖。在該X－射線圖中，繞射角繪於水平軸(x軸)上，且峰強度繪於垂直軸(y軸)上。使用Bruker STOE儀器與CuK α輻照源量測X－射線粉末繞射圖案。
圖6展示形式B之FT－IR譜。在石蠟糊中於2 KBr平板之間使用Bruker Vertex記錄FT－IR譜。樣品如同使用ATR(衰減全反射)取樣設備一樣予以測試。
圖7展示形式B之FT－Raman譜。使用Bruker RFS 100儀器記錄FT－Raman譜。
圖8展示形式B之顯微鏡視圖。
圖8展示無定形形式之X－射線粉末繞射圖案。
圖10展示無定形形式之FT－IR譜。
圖11展示無定形形式之FT－RAMAN譜。
(無元件符號說明)

Claims (7)

  1. 一種3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽之晶體形式，其係形式A，其在約21.5° 2θ角處展示一個繞射峰。
  2. 如請求項1之晶體形式，其特徵在於起始融化溫度係約180℃；或其特徵在於X-射線粉末繞射圖案，其在約11.6°、約12.0°及約21.5° 2θ角處展示繞射峰；或展示至少一個下列主要IR譜帶：1757；1710；1631；1552；1378；1145；1084；1005；979；777；750；660；642；623公分-1 ；或展示至少一個下列主要RAMAN譜帶：3076；1756；1632；151；1495；1380；1347；1310；1249；1222；660；643；255公分-1 。
  3. 一種3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽之晶體形式，其係形式B，其在約9.7° 2θ角處展示一個繞射峰。
  4. 如請求項3之晶體形式，其特徵在於起始融化溫度係約190℃；或其特徵在於X-射線粉末繞射圖案，其在約9.7°及約35.0° 2θ角處展示繞射峰；或展示至少一個下列主要IR譜帶：1754；1711；1574；1486；1462；1378；1248；1086；976；770；723；661；622公分-1 ；或 展示至少一個下列主要RAMAN譜帶：3064；1754；1711；1625；1574；1485；1445；1388；1334；1309；1246；1212；664；645公分-1 ，或在80%殘餘濕度(residual humidity)下展示0.7%之最大吸水量。
  5. 一種3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽之晶體形式，其係形式D，其各別展示4.08436及4.61467之d-間距。
  6. 一種製備如請求項1至5中任一項之晶體形式的方法，其包括形成3-(1 .H .-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽之溶液及藉由沈澱或重結晶自溶液中結晶出該乙酸鹽。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之晶體形式及至少一醫藥可接受載劑或稀釋劑。
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