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CN102176910A - 4-(5-{(1r)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式 - Google Patents

4-(5-{(1r)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式 Download PDF

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CN102176910A
CN102176910A CN2009801403187A CN200980140318A CN102176910A CN 102176910 A CN102176910 A CN 102176910A CN 2009801403187 A CN2009801403187 A CN 2009801403187A CN 200980140318 A CN200980140318 A CN 200980140318A CN 102176910 A CN102176910 A CN 102176910A
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CN
China
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obstacle
methyl
pain
pyridine
isoxazol
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Pending
Application number
CN2009801403187A
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English (en)
Inventor
汉斯.阿斯特罗姆
亚历山大.米尼迪斯
韦罗妮卡.普罗菲尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Abstract

本发明涉及4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式。此外，本发明还涉及所述的新晶体形式治疗胃肠道障碍的用途和含有其的药物组合物。

Description

4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式
技术领域
本发明涉及具有意想不到有利特征的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的新晶体形式。此外，本发明还涉及所述的新晶体形式预防或治疗mGluR5受体介导的障碍例如精神障碍、神经障碍或胃肠道障碍的用途。本发明还提供含有所述的新晶体形式的药物组合物，以及制备所述的新晶体形式的方法。
背景技术
在WO2007/040982中描述了化合物4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
附图说明
图1为4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式(modification)A的X射线粉末衍射图。
发明内容
出人意料地发现，4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶能够以新晶体形式存在，所述的新晶体形式具有意想不到的有利特征。在下文中将第一次描述新晶体形式称作4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A。所述新晶体形式可通过其X射线粉末衍射图特别是为
Figure BDA0000054819640000011
的d-间隔值表征。
因此，本发明的目的是提供中性形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的晶体形式，其具有有益性质。
发明内容
本发明的一个方面提供4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A。
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A的特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述衍射图呈现出基本上具有以下d-值(d-值：晶格中连续平行hkl平面之间的间隔)的主要峰：
Figure BDA0000054819640000021
已经从4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A的衍射图中摘取了峰(用由Bragg公式计算的d-值和强度确认)。仅列表显示最具特征的、显著的、清晰的和/或可重现的主要峰(忽略多个弱峰。仅列出至多35°2θ的峰)，但可使用常规方法从所述衍射图中摘取其它峰。对于大多数情况，这些可重现的并在误差范围(error limit)内的主要峰的存在足以证实所述晶体变化形式的存在。
进一步通过基本上如图1所示的X射线粉末衍射图表征4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A。
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A为晶体形式，其呈现出优于无定形形式的有益性质，例如增加的化学和物理稳定性、较低吸湿性、较高纯度、较好收率和制备及后处理过程中改进的操作性能(handling property)。
可在单一溶剂或溶剂的混合物中使4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A(即本发明化合物)结晶。
可在用适当的本发明的结晶化合物晶体引晶和/或不引晶的情况下引发和/或实现结晶。
可从以下形式开始实现本发明化合物的结晶：纯的无定形形式或无定形形式的浆液，或任意形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的纯盐或任意形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的盐的浆液，或任意形式的混合物。
在本发明一个实施方案中，用乙腈结晶时得到4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A。
在本发明一个实施方案中，用二甲基亚砜和水结晶时得到4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A。
本发明一个目的是提供制备4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A的方法。
根据一个实施方案，通过在溶剂中和在至少65℃的温度重结晶无定形4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶制备4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A。所述溶剂优选为甲醇和水的沸腾混合物。
可选择地，可使用其它醇(例如，乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、叔丁醇)和极性非质子性溶剂(例如二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷、二甲基甲酰胺、乙腈)作为单一结晶溶剂，或将它们含有或不含有水作为共溶剂的任意组合作为结晶溶剂。此外，可将酯(例如，乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、醚(例如，甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷)或酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)作为单一结晶溶剂或将它们的任意组合作为结晶溶剂。
根据另一个实施方案，通过以下方法制备4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A，所述方法包括以下步骤：
a)将(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶和碱在非水极性溶剂中混合；
b)将所得混合物加热至至少60℃，保持至少10小时；
c)将混合物冷却至室温并向所得混合物中加入水，由此产生水相和有机相；以及
d)从有机相中回收结晶的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
在一个实施方案中，所述非水极性溶剂选自：二甲基亚砜和二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。最优选的溶剂为二甲基亚砜。
在一个实施方案中，所述碱选自碳酸铯和叔丁醇钾。
还优选的是，将选自甲基-叔丁基醚、乙酸异丙酯和乙酸乙酯的溶剂加入至上述步骤c)得到的两相系统中，并且通过缓慢蒸发有机相得到结晶的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
可选择地，为了诱发结晶，将根据以上结晶的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶加入至上述步骤c)得到的有机相中。
根据本发明得到的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A基本上不含4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的其它晶体形式和非晶体形式。术语“基本上不含4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的其它晶体形式和非晶体形式”应理解为是指所需晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶含有小于15％，优选小于10％，更优选小于5％任意其它形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
本发明的所述晶体变化形式用于预防或治疗胃食管返流疾病(gastroesophageal reflux disease)、IBS、功能性消化不良(functional dyspepsia)、咳嗽(cough)、肥胖症(obesity)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、老年性痴呆(senile dementia)、AIDS-诱导的痴呆(AIDS-induced dementia)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Chorea)、偏头痛(migraine)、癫痫症(epilepsy)、精神分裂症(schizophrenia)、抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety)、急性焦虑症(acuteanxiety)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、眼部障碍(ophtalmologicaldisorder)例如视网膜病变(retinopathy)，糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)，青光眼(glaucoma)、听觉神经性障碍(auditory neuropathic disorder)例如耳鸣(tinnitus)、化疗诱导的神经病(chemotherapy-induced neuropathies)、带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia)和三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、耐受性障碍(tolerance)、依赖性障碍(dependency)、成瘾性障碍(addiction)和成癖性(craving)障碍、神经发育障碍(neurodevelopmental disorder)包括脆性X病(Fragile X)、孤独症(autism)、神经发育迟缓(mental retardation)、精神分裂症(schizophrenia)和唐氏综合征(Down’s Syndrome)、与偏头痛，炎症性疼痛(inflammatory pain)，慢性疼痛障碍(chronic pain disorder)，急性疼痛障碍(acutepain disorder)，神经性疼痛障碍(neuropathic pain disorder)例如糖尿病性神经病(diabetic neuropahty)，关节炎(arthritis)和类风湿性疾病(rheumatitiod disease)相关的疼痛、腰痛(low back pain)、术后疼痛(post-operative pain)、与各种病症包括咽峡炎(angina)，肾或胆绞痛(renal or billiary colic)，月经(menstruation)，偏头痛和痛风(gout)相关的疼痛、中风(stroke)、头部创伤(head trauma)、缺氧性和缺血性损伤(anoxic and ischemic injury)、低血糖(hypoglycemia)、心血管疾病(cardiovascular disease)和癫痫症(epilepsy)。
本发明进一步提供药物组合物，其包含本发明的晶体变化形式作为活性成分和包含可药用载体、稀释剂或赋形剂及任选包含其它活性药物成分。本发明的药物组合物可针对需要治疗的疾病病症以标准方式给药，例如通过含服给药、局部给药、非肠道给药、口腔给药、鼻腔给药、阴道给药或直肠给药或通过吸入(inhalation)给药或吹入法(insufflation)给药。对于这些目的，可通过本领域已知的方式将本发明的晶体变化形式配制成例如以下形式：片剂、丸剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻腔喷雾剂、栓剂、微细分散散剂或气雾剂或用于吸入的喷雾剂和用于非肠道(包括静脉、肌内或输注)用途的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。
除了本发明的晶体变化形式，本发明的药物组合物也可含有一种或多种在治疗一种或多种本申请提到的疾病病症中有价值的药物，或者可将本发明药物组合物与所述药物共同给药(同时或依次)。
在治疗哺乳动物包括人中，式I化合物的合适每日剂量包括口服给药约0.01至250mg/kg体重和非肠道给药0.001至250mg/kg体重。活性成分的通常每日剂量在宽范围内变化，并根据各种因素例如相关适应症、给药途径、患者的年龄、体重和性别变化，并且可由医师确定。
在本发明的实践中，最合适的给药途径和治疗剂量依赖于所治疗疾病的性质和严重程度。所述剂量和服药频率也可根据单个患者的年龄、体重和应答而变化。
可将本发明的所述晶体变化形式进一步操作，然后配制成合适的药物制剂。例如，可将所述晶体变化形式碾磨或研磨成较小颗粒。
为了避免引起疑虑，“治疗”包括对病症的治疗性处理和预防。
待被X射线粉末衍射表征的样品中存在额外物质如药物赋形剂可掩盖上述被表征的晶体变化形式中的一些峰。当然，仅该事实不能证明所述样品中不存在所述晶体变化形式。在这种情况下，必须谨慎小心并且X射线粉末衍射图中基本上全部主要峰的存在足以表征所述晶体变化形式。因此，优选的是在不存在额外物质的情况下分析本发明的晶体变化形式。
本发明另一个方面提供其中需要或期望4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A的治疗病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明所述晶体变化形式。
与无定形形式相比，本发明的晶体变化形式具有以下优点：其采用的形式提供增加的化学和物理稳定性、较低吸湿性、较高纯度、较好收率和制备及后处理过程中改进的操作性能。与具有非确定熔点的无定形物相反，本发明的晶体变化形式在充分确定的范围，即113-119℃范围内熔化。本领域技术任意应当理解的是，诸如纯度和存在溶剂这样的因素可能影响熔点。
结晶的晶型与各晶体变化形式在具体条件下的动力学和平衡条件有关。因此，技术人员能理解的是，所得到的晶体变化形式依赖于结晶过程的动力学和热力学。在一些热力学条件下(溶剂系统、温度、压力和本发明化合物的浓度)，一种晶体变化形式可能比另一种晶体变化形式(或者事实上比其它任一种)更稳定。然而，具有相对低热力学稳定性的晶体变化形式可能是动力学有利的。因此，除上述条件外，动力学因素例如时间、杂质分布、搅动、种晶的存在或不存在等也可影响结晶的晶体变化形式。
本申请描述的术语“纯”和“纯结晶部分(pure crystallized fraction)”涉及所具有的纯度至少为90％(wt)的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A。
通过以下实施例说明本发明但决不是进行限制。
具体实施方式
实施例
一般条件
X射线粉末衍射分析(XRPD)在根据标准方法制备的样品上进行，例如在Giacovazzo，C.et al(1995)，Fundamentals of Crystallography，Oxford UniversityPress；Jenkins，R.and Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray PowderDiffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography，Clarendon Press，London；or Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley and Sons，New York中描述的那些方法。使用PANalytical X’Pert Pro，Bragg-Brentano(θ-θ，Cu Kα，旋转样品)进行X射线分析。
XRPD间隔值可在最后一个小数位上在±2范围内变化。
本领域技术人员应当理解的是，当就基本上相同的晶体形式进行测量时，XRPD强度可能会出于各种原因(包括例如优选的取向)发生变化。
实施例1
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶变化形式A的制备
将18.6g 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶溶解在100ml沸腾甲醇中。在沸腾的同时向该溶液中缓慢加入100ml水。加入快结束时已经形成混浊混合物。使混合物放冷回到室温并连续搅拌3小时，然后过滤出晶体并用水洗涤。最后，用Sicapent真空干燥所述晶体。得到17.4g产物(对应于93.7％分离收率)。
实施例2
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶变化形式A的制备
根据WO2007/043939的描述得到(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇和4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶。将10g(44.7mmol)(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇、12.8g(53.7mmol)4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶和14.6g(44.7mmol)碳酸铯溶解/悬浮在50ml无水二甲基亚砜(DMSO)中。将混合物加热至并60℃并在该温度保持20小时。然后将混合物加热至70℃并加入额外2.9g(8.9mmol)碳酸铯。5.5小时后，转化率为97％。将混合物冷却至室温同时向混合物中加入210ml水，保持14小时，这产生相分离，分离成液相和油相。然后将混合物与100ml甲基叔丁基醚、50ml乙酸异丙酯和30ml乙酸乙酯混合，这产生两个透明液相，分离所述两个透明液相。缓慢蒸发有机相，之后产物结晶。然后将其用水洗涤两次并分离。得到12.8g产物(对应于75％分离收率)。
实施例3
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶变化形式A的制备
将10g(44.7mmol)(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇与12.8g(53.7mmol)4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)吡啶、14.6g(44.7mmol)碳酸铯和50ml无水二甲基亚砜(DMSO)混合。将混合物加热至70℃并在该温度保持19小时。加热额外2.9g(8.9mmol)碳酸铯。3.5小时后，转化率＞98％。向混合物中加入7ml水同时将其冷却至室温。通过加入0.1％(wt)4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A引发结晶。20分钟后，历时4小时加入更多的水(43ml)并将浆液搅拌过夜。过滤出产物并用DMSO/水(1/1，v/v)洗涤一次、用水洗涤两次，然后在40℃真空干燥。得到15.5g产物(对应于88％分离收率)。
实施例4
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶变化形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图
实施例1-3中获得的结晶部分被证明为纯的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A。可通过下表和图1中的X射线粉末衍射(XPRD)图确认变化形式A。
Figure BDA0000054819640000081
Figure BDA0000054819640000091
d-值：晶格中连续平行hkl平面之间的间隔
已经从4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶变化形式A的衍射图中摘取了峰(用由Bragg公式计算的d-值和强度确认)，显示在图1中。相对强度较不可靠，使用以下定义代替数字化值：
 ％相对强度*   定义
 25-100   非常强
 10-25   强
 3-10   中等
 1-3   弱
*相对强度源自用可变狭缝测量的衍射图。

Claims (9)

1.晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。
2.权利要求1的晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图呈现出基本上具有以下d-值的主要峰：
d-间隔值
4.0。
3.权利要求1的晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图呈现出基本上具有以下d-值的主要峰：
d-间隔值
Figure FDA0000054819630000012
4.0
5.08
5.72
6.35。
4.权利要求1的晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图呈现出基本上具有以下d-值的主要峰：
d-间隔值
Figure FDA0000054819630000013
4.0
5.08
5.72
6.21
6.35
11.41
12.63。
5.权利要求2的晶体形式的4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶，特征在于提供基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
6.权利要求1-5中任一项所定义的化合物，其用于治疗。
7.药物制剂，其以混合物形式包含权利要求1-5中任一项的化合物和至少一种可药用赋形剂。
8.权利要求1-5中任一项的化合物作为活性成分在制备用于预防或治疗mGluR5受体介导的障碍的药物中的用途，所述mGluR5受体介导的障碍选自胃食管返流疾病、IBS、功能性消化不良、咳嗽、肥胖症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS-诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、强迫症、眼部障碍例如视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，青光眼、听觉神经性障碍例如耳鸣、化疗诱导的神经病、带状疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性障碍、依赖性障碍、成瘾性障碍和成癖性障碍、神经发育障碍包括脆性X病、孤独症、神经发育迟缓、精神分裂症和唐氏综合征、与偏头痛，炎症性疼痛，慢性疼痛障碍，急性疼痛障碍，神经性疼痛障碍例如糖尿病性神经病，关节炎和类风湿性疾病相关的疼痛、腰痛、术后疼痛、与各种病症包括咽峡炎，肾或胆绞痛，月经，偏头痛和痛风相关的疼痛、中风、头部创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫症。
9.治疗或预防mGluR5受体介导的障碍的方法，所述方法向患有所述障碍的患者给药治疗有效量的权利要求1-5中任一项的化合物，所述mGluR5受体介导的障碍选自：胃食管返流疾病、IBS、功能性消化不良、咳嗽、肥胖症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS-诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、强迫症、眼部障碍例如视网膜病变，糖尿病性视网膜病变，青光眼、听觉神经性障碍例如耳鸣、化疗诱导的神经病、带状疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性障碍、依赖性障碍、成瘾性障碍和成癖性障碍、神经发育障碍包括脆性X病、孤独症、神经发育迟缓、精神分裂症和唐氏综合征、与偏头痛，炎症性疼痛，慢性疼痛障碍，急性疼痛障碍，神经性疼痛障碍例如糖尿病性神经病，关节炎和类风湿性疾病相关的疼痛、腰痛、术后疼痛、与各种病症包括咽峡炎，肾或胆绞痛，月经，偏头痛和痛风相关的疼痛、中风、头部创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫症。
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