CN102112476A

CN102112476A - 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途

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Publication number: CN102112476A
Application number: CN200980130309XA
Authority: CN
Inventors: 雷加什卡.贝塔格里; 托德.博萨纳克; 迈克尔.J.伯克; 克里斯琴.哈肯; 金秀真; 丹尼尔.库兹米奇; 李维浩; 李志宾; 刘苹蓉; 约翰.洛德; 霍西恩.拉扎维; 乔纳森.T.里夫斯; 戴维.汤姆森
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2008-06-06
Filing date: 2009-06-03
Publication date: 2011-06-29
Also published as: EP2300472B1; AR072063A1; AU2009256289A1; DK2300472T3; WO2009149139A8; WO2009149139A1; PT2300472E; CA2726449A1; JP2011524867A; MX2010013095A; ES2381257T3; UY31878A; EP2300472A1; CL2010001363A1; HRP20120311T1; KR20110020902A; US8268859B2; CO6321245A2; US20090325988A1; ZA201008379B

Abstract

本发明涉及式I化合物或其互变异构体、光学异构体、前药、共晶体或其盐，其中R¹、R²、X和Y如本文中所定义；包含此类化合物的药物组合物，以及调节糖皮质激素受体功能的方法，以及使用这些化合物治疗患者的糖皮质激素受体功能所介导的或以炎性、过敏性或增生性过程为特征的疾病状态或症状的方法。

Description

糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及糖皮质激素模拟物或配体，制备这些化合物的方法，其在药物组合物中的用途，及其在需要治疗的患者中，调节糖皮质激素受体功能、治疗由糖皮质激素受体功能所介导的疾病状态或症状中的用途，及其他用途。

发明背景

糖皮质激素为一种皮质类固醇，是对免疫系统与多器官系统具有深远作用的内源激素。通过抑制炎性细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6及TNF，以及抑制花生四烯酸新陈代谢产物，包括前列腺素与白三烯素，消耗T-淋巴细胞，并降低粘附分子在内皮细胞上的表达，而抑制多种免疫与炎性功能(P.J.Banes，Clin.Sci.，1998，94，第557-572页；P.J.Banes等人，Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，第436-441页)。除了这些作用之外，糖皮质激素会刺激肝脏中葡萄糖的产生以及蛋白质的分解代谢，在电解质与水平衡中扮演角色，减少钙吸收及抑制成骨细胞功能。

内源糖皮质激素的消炎与免疫抑制活性，已激励合成糖皮质激素衍生物的开发，包括地塞米松、泼尼松及泼尼松龙(L.Parent，Glucocorticoids，N.J.Goulding与R.J.Flowers(编著)，Boston：Birkhauser，2001，第35-54页)。已发现其可广泛使用于治疗炎性、免疫及过敏性病症上，包括风湿性疾病，如风湿性关节炎、幼年型关节炎及强直性脊柱炎，皮肤病，包括牛皮癣与天疱疮，过敏性病症，包括过敏性鼻炎、异位性皮炎及接触性皮炎，肺症状，包括气喘与慢性阻塞肺病(COPD)，及其他免疫与炎性疾病，包括节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、全身性红斑狼疮、自身免疫慢性活性肝炎、骨关节炎、腱炎及粘液囊炎(J.Toogood，Glucocorticoids，N.J.Goulding与P.J.Flowers(编著)，Boston：Birkhauser，2001，第161-174页)。其也已被用以帮助预防器官移植上的排斥。

很不幸地，除了糖皮质激素的所要治疗作用以外，其使用也伴随许多副作用，其中一些可为严重且威胁生命的。这些副作用包括流体与电解质平衡上的改变、水肿、体重增加、高血压、肌肉虚弱、糖尿病的发展或恶化及骨质疏松症。因此，一种具有减少副作用性质，同时保持有效消炎作用的化合物，是特别期望的，尤其是当治疗慢性疾病时。

糖皮质激素的作用是在细胞水平通过糖皮质激素受体所介导(R.H.Oakley与J.Cidlowski，Glucocorticoids，N.J.Goulding与R.J.Flowers(编著)，Boston：Birkhauser，2001，第55-80页)。糖皮质激素受体为结构上相关的胞内受体种类的一员，当与配体偶联时，可充作影响基因表达的转录因子(R.M.Evans，Science，1988，240，第889-895页)。类固醇受体家族的其他成员，包括盐皮质激素、黄体酮、雌激素及雄激素受体。除了上述所提及关于糖皮质激素的作用以外，对此受体家族发生作用的激素，对身体自我平衡、矿物代谢、压力反应及性特征的发育，均具有深远影响。Glucocorticoids，N.J.Goulding与R.J.Flowers(编著)，Boston：Birkhauser，2001，这里以其全文引入本文供参考，以更良好地说明本技术领域的目前状态。

已经提出了有利消炎作用与不想要副作用的分子机制(例如S.Heck等人，EMBO J，1994，17，第4087-4095页；H.M.Reichardt等人，Cell，1998，93，第531-541页；F.Tronche等人，Curr.Opin.in Genetics and Dev.，1998，8，第532-538页)。许多代谢及心与血管副作用被认为是一种被称为反式激活过程的结果。在反式激活作用中，配体结合的糖皮质激素受体移位至核，接着结合至副作用有关联基因的启动子区域中的糖皮质激素反应元素(GRE)，例如，在增加葡萄糖产生的情况中，为丙酮酸磷酸烯醇酯羧激酶(PEPCK)。其结果是增加这些基因的转录速率，据信最后会产生所观察到的副作用。消炎作用被认为是由于一种被称为反式阻抑作用的过程所致。一般而言，反式阻抑作用为一种与DNA结合无关的过程，其是由于抑制NF-kB与AP-1所介导的通路所造成，导致许多炎性与免疫介体的下调。此外，据信许多已观察到的副作用可能是由于目前已有的糖皮质激素与其他类固醇受体的交叉反应性所致，特别是盐皮质激素与黄体酮受体。

因此，有可能发现高度选择性的糖皮质激素受体的配体，在结合时，可离解反式激活与反式阻抑途径，从而提供具有减少副作用的治疗剂。用以测定反式激活与反式阻抑的作用的检测系统已被描述(例如C.M.Bamberger与H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(增刊3)，第6-9页)。对于糖皮质激素受体的选择性，可由对于该受体的结合亲和力与其他类固醇家族受体包括上述所提及受体的结合亲和力比较而测得。

糖皮质激素也会刺激通过被称为糖生成过程的肝脏中葡萄糖产生，且据信此过程是通过反式激活事件所介导。增加的葡萄糖产生可使II型糖尿病恶化，因此，选择性抑制糖皮质激素所介导的葡萄糖产生的化合物，在此适应征中可具有治疗利用性(J.E.Freidman等人，J.Biol.Chem.，1997，272，第31475-31481页)。

在科学与专利文献中已经记载了糖皮质激素受体的新配体。例如，PCT国际申请公开99/33786公开在治疗炎性疾病上具有潜在用途的三苯基丙酰胺化合物。PCT国际公开WO 00/66522描述了作为糖皮质激素受体的选择性调节剂的非类固醇化合物，潜在地可用于治疗代谢与炎性疾病。PCT国际公开WO 99/41256记载了潜在地可用于治疗免疫、自身免疫及炎性疾病糖皮质激素受体的四环状调节剂。美国专利5688810记载了作为糖皮质激素及其他类固醇受体的调节剂的各种非类固醇化合物。PCT国际公开WO 99/63976记载了潜在地可用于治疗糖尿病的非类固醇、肝脏选择性糖皮质激素拮抗剂。PCT国际公开WO 00/32584公开了具有消炎活性，并在消炎与代谢作用间具有解离作用的非类固醇化合物。PCT国际公开WO 98/54159记载了具有混合促孕激素与雄激素活性的非类固醇循环取代的酰基酰基苯胺类。美国专利4,880,839记载了具有妊娠前活性的酰基酰基苯胺类，及EP 253503公开了具有抗雄激素性质的酰基酰基苯胺类。PCT国际公开WO 97/27852记载了为法呢基蛋白质转移酶的抑制剂的酰胺类。

在结合测试中发现与糖皮质激素受体相互作用的化合物，可为激动剂或拮抗剂。此化合物的激动剂性质可在上述反式激活作用或反式阻抑作用检测中进行评估。由于已有糖皮质激素药物在炎性与免疫疾病中所证实的活性及其不利副作用下，仍然需要具有胜过此类固醇受体家族的其他成员的选择性，以及具有反式激活与反式阻抑活性的解离作用的新颖糖皮质激素受体激动剂。或，可发现此化合物具有拮抗剂活性。如上述所述，糖皮质激素刺激肝脏中的葡萄糖产生。因糖皮质激素过量所引致的增加葡萄糖产生可加重现有的糖尿病，或触发潜在糖尿病。因此，已发现其为拮抗剂的糖皮质激素受体的配体，可用于尤其是治疗或预防糖尿病。

美国专利6,903,215及美国专利申请公布2005/0176706各自的全部内容在此引入作为参考。

先前，美国专利6,903,215及美国专利申请公布2005/0176706已经公开了显示糖皮质激素选择性及效能的糖皮质激素模拟物。然而，如可为本领域技术人员所了解，为了使化合物成为药物，其必须维持上述有利的生物学性质，且相较于这些先前公开的糖皮质激素模拟物而言具有改良的类药物性质，包括降低的细胞色素P450抑制作用(指示药物-药物相互作用潜力)；降低的hERG抑制作用(指示心脏的QT延长)；和/或改良的药代动力学性质及物理-化学性质。

本发明化合物通过维持其有利的生物学性质且显示在其类药物性质方面有出人意料的改善而解决此问题。

发明概述

本发明涉及式(I)化合物或其互变异构体、光学异构体、前药、共晶体或其盐：

其中：

R¹为芳基或杂芳基，各自任选独立地被1、2或3个选自下列的取代基所取代：C₁-C₅烷基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、C₁-C₅二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C₁-C₅烷基氨基磺酰基、C₁-C₅二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、氰基，和C₁-C₅烷硫基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

R²为C₁-C₅烷硫基，其任选独立地被1、2或3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氧代基团、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

X为CH或N；且

Y为CH或N，

其中X和Y不同时为CH。

本发明的另一方面包括式(I)化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐，其中：

R²为C₁-C₅烷硫基，各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氧代基团、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

X为CH；且

Y为N。

R¹为芳基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：C₁烷基、C₂烷基或C₃烷基、氨基羰基、卤素，和C₁烷硫基、C₂烷硫基或C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

R²为C₁烷硫基、C₂烷硫基或C₃烷硫基，其各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氧代基团、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

X为CH；且

Y为N。

R¹为苯基，其任选被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：氨基羰基、甲基、氟、氯、溴，和C₁烷硫基或C₂烷硫基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

R²为C₁烷硫基、C₂烷硫基或C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

X为CH；且

Y为N。

R²为C₁烷硫基或C₂烷硫基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

X为CH；且

Y为N。

本发明的一方面包括由如以上且在本文中阐述的式(I)化合物或其互变异构体或光学异构体与适宜的酸的反应得到的产物。适宜的酸优选为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸，这些有机酸例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸(alginic acid)、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸(digluconic acid)、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸(hemisulfic acid)、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟碱酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸(picric acid)、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸或十一烷酸。

以下为本发明的代表性优选的式(I)化合物：

更优选的式(I)化合物包括：

(R)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

(R)-1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

(R)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

(R)-4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

2-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

(R)-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

(R)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2-甲磺酰基苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

(R)-4-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(2-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

2-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-[5-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

4-苯并[b]噻吩-7-基-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-[5-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-[5-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-[5-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

2-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯磺酰胺；

4-(1，1-二氧代-1H-1λ⁶-苯并[b]噻吩-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

5-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-甲基苯甲酰胺；

4-(1，1-二氧代-1H-1λ⁶-苯并[b]噻吩-7-基)-2-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；

5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺；

4-(5-氯-2-甲磺酰基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[5-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

4-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯磺酰胺；

4-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

5-甲基-2-{4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-[5-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]丁基}苯甲酰胺；

5-氟-2-{4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-[5-(丙烷-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]丁基}苯甲酰胺；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-[5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-[5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-[5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

4-(5-氯-2-甲磺酰基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇；

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基}苯酚；

5-氯-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

5-氯-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

2-[3-(5-乙亚磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

4-溴-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基}苯酚；和

4-(2-溴-5-氟苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇，

或其互变异构体、前药、共晶体或其盐。

最优选的式(I)化合物包括：

5-氯-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；和

5-氯-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺，

或其互变异构体、前药、共晶体或其盐。

在本发明的另一方面中，将本发明化合物配制成药物组合物，其包含有效量、优选药学有效量的本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐以及可药用赋形剂或载体。

本发明还提供一种调节患者的糖皮质激素受体功能的方法，该方法包括向该患者给药有效量的本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐。

本发明还提供一种治疗有此治疗需要的患者的糖皮质激素受体功能介导的疾病状态或症状的方法，该方法包括向该患者给药有效量的可药用本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐。

另外，本发明还提供一种治疗有此治疗需要的患者的选自下列的疾病状态或症状的方法：II型糖尿病、肥胖症、心血管疾病、高血压、动脉硬化、神经性疾病、肾上腺与垂体肿瘤及青光眼，该方法包括向该患者给药有效量的可药用本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐。

本发明提供一种治疗有此治疗需要的患者的以炎性、过敏性或增生性过程为特征的疾病的方法，该方法包括向该患者给药有效量的可药用本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐。在本发明的一项优选实施方案中，以炎性、过敏性或增生性过程为特征的疾病选自：(i)肺病；(ii)风湿性疾病或自身免疫性疾病或关节疾病；(iii)过敏性疾病；(iv)脉管炎疾病(vasculitis disease)；(v)皮肤病；(vi)肾脏疾病；(vii)肝脏疾病；(viii)胃肠疾病；(ix)直肠疾病(proctological disease)；(x)眼睛疾病；(xi)耳、鼻及咽喉(ENT)区的疾病；(xii)神经性疾病；(xiii)血液疾病；(xiv)肿瘤疾病；(xv)内分泌疾病；(xvi)器官与组织移植及移植物抗宿主疾病；(xvii)严重休克状态；(xviii)替代疗法；及(xix)炎性起源的疼痛(pain of inflammatory genesis)。在本发明的另一优选实施方案中，以炎性、过敏性或增生性过程为特征的疾病选自：I型糖尿病、骨关节炎、格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome)、经皮经管腔冠状动脉血管成形术后再狭窄、阿尔茨海默氏病、急性及慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注损伤、骨骼再吸收疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、外伤继发性多器官损伤、急性化脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎以及与血液透析、白细胞清除术(leukopheresis)及粒细胞输注(granulocyte transfusion)相关的综合征。

本发明还提供治疗有此治疗需要的患者的上述疾病状态或症状的方法，这些方法包括向该患者依次(sequentially)或同时(simultaneously)给药：(a)有效量的可药用本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐；及(b)可药用糖皮质激素。

本发明还提供测定样品中糖皮质激素受体功能的方法，其包括：(a)将样品与所选量的本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐接触；及(b)检测与样品中与糖皮质激素受体结合的本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐的量。在本发明一个优选实施方案中，将本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐以选自放射性标记、荧光标签、化学发光标签、发色团及自旋标记的可检测标志标记。

本发明还提供将样品或患者中糖皮质激素受体分布成像的方法，该方法包括：(a)将样品接触或向患者给予具有可检测标志的本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐；(b)使用成像方法检测与样品或患者中的糖皮质激素受体结合的具有可检测标志的本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐的空间分布及量以获得影像；及(c)展示与样品中的糖皮质激素受体结合的具有可检测标志的本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐的空间分布及量的影像。在本发明的一项优选实施方案中，成像方法选自：放射性闪烁显像、核磁共振成像(MRI)、计算机断层摄影术(CT扫描)或正电子发射体层摄影术(PET)。

本发明还提供用于体外诊断测定样品中糖皮质激素受体功能的试剂盒，其包括：(a)诊断有效量的本发明化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐；及(b)诊断试剂盒的使用说明书。

本发明的另一方面提供制备一种中间体(6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，该方法包括：

(a)将5-硝基-2-氯吡啶与乙硫醇钠(sodium ethanethiolate)反应，获得2-乙基硫基-5-硝基吡啶；

(b)将2-乙基硫基-5-硝基吡啶氢化，获得6-乙基硫基吡啶-3-基胺；

(c)将6-乙基硫基吡啶-3-基胺与焦碳酸二叔丁酯反应，获得(6-乙基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；

(d)将正丁基锂逐滴添加至(6-乙基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺于适宜溶剂中的溶液中；

(e)将于适宜溶剂中的碘逐滴添加至步骤(d)的溶液中，然后后处理，获得(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；和

(f)将(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、NaIO₄和氯化钌(III)于适宜的溶剂中混合，接着搅拌，后处理，获得(6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

本发明的另一方面为中间体(6-乙基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

本发明的另一方面为中间体(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

本发明的另一方面提供一种制备中间体(6-甲磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，该方法包括：

(a)将5-硝基-2-氯吡啶与甲硫醇钠(sodium methanethiolate)反应，获得2-甲基硫基-5-硝基吡啶；

(b)将2-甲基硫基-5-硝基吡啶氢化，获得6-甲基硫基吡啶-3-基胺；

(c)将6-甲基硫基吡啶-3-基胺与焦碳酸二叔丁酯反应，获得(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；

(d)将正丁基锂逐滴添加至(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺于适宜溶剂中的溶液中；

(e)将于适宜溶剂中的碘逐滴添加至步骤(d)的溶液中，然后后处理，获得(6-甲基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；和

(f)将(6-甲基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、NaIO₄和氯化钌(III)于适宜的溶剂中混合，接着搅拌，后处理，获得(6-甲磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

本发明的另一方面为中间体(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

本发明的另一方面为中间体(6-甲基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

附图说明

图1：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体的XRPD；

图2：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体的DSC；

图3：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体的TGA；

图4：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体的¹H NMR；

图5：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体的¹³C NMR；

图6：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体的ORTEP图；

图7：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的XRPD；

图8：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的DSC；

图9：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的TGA；

图10：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的¹H NMR；

图11：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的¹³C NMR；

图12：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体的XRPD；

图13：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体的DSC；

图14：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体的TGA；

图15：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体的¹H NMR；

图16：(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺的¹H NMR；

图17：异烟酰胺的¹H NMR；

图18：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的XRPD；

图19：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的DSC；

图20：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的TGA；

图21：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的¹H NMR；

图22：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的¹³C NMR；

图23：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体的ORTEP图；

图24：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体的XRPD；

图25：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体的DSC；

图26：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体的TGA；

图27：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体的¹H NMR；

图28：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体的¹³C NMR；和

图29：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体的ORTEP图。

发明详述

所使用术语与惯用法的定义

未在本文中详细定义的术语，应具有由本领域的普通技术人员在了解所述公开以及上下文后对这些术语所赋予的意义。但是，除非有相反的指定，否则当使用于本专利说明书与随文所附的权利要求中时，下列术语是具有所指示的意义，且遵守下列惯用法。

A.化学命名法、术语及惯用法

在下文所定义的基团、原子团或部分中，碳原子数经常被指定在基团前，例如C₁-C₁₀烷基是指具有1至10个碳原子的烷基或基团。应用至任何含碳基团的术语“低级”，指按对该基团的适当方式含有1至8个碳原子的基团(意即环状基团必须具有至少3个原子以构成环)。一般而言，对包含两个或多个亚基团的基团而言，最后指称的基团为基团连接点，例如“烷基芳基”是指式Alk-Ar-的一价基团，而“芳烷基”是指式Ar-Alk-的一价基团(其中Alk为烷基，而Ar为芳基)。此外，在二价基团为适当的情况下，指称一价基团的术语的使用，将被解释为分别指称二价基团，而反之亦然。除非另有指明，在所有化学式与基团中认为满足术语与常规稳定原子价的常规定义。

术语“烷基”或“烷基基团”是指支链或直链的饱和脂肪族烃一价基团。此术语是以下列基团为例，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可缩写成“Alk”。

术语“亚烷基”或“亚烷基基团”是指具有所指定的碳原子数的支链或直链的饱和脂肪族烃二价基团。此术语是以下列基团为例，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等，且可替代地且等价地在本文中表示为-(烷基)-。

术语“烷氧基”或“烷氧基基团”是指式AlkO-的一价基团，其中Alk为烷基。此术语是以下列基团为例，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。

术语“氨基羰基”、“烷基氨基羰基”和“二烷基氨基羰基”是指式R₂NC(O)-的一价基团，其中每个R独立地为氢或低级烷基。

术语“氨基”或“氨基基团”是指-NH₂基团。

术语“烷基氨基”或“烷基氨基基团”是指式(Alk)NH-的一价基团，其中Alk为烷基。示例性的烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基等。

术语“二烷基氨基”或“二烷基氨基基团”是指式(Alk)(Alk)N-的一价基团，其中各Alk独立地为烷基。示例性的二烷基氨基包括二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。

术语“经取代的氨基”或“经取代的氨基基团”是指式-NR₂的一价基团，其中各R独立地为选自氢或特定取代基的取代基(但其中两个R不能均为氢)。示例性的取代基包括烷基、烷酰基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基等。

术语“卤素”或“卤素基团”是指氟、氯、溴或碘基。

术语“卤代”术语是指基团之一或多个氢原子被卤素替代。

术语“卤代烷基”或“卤代烷基基团”是指其中一或多个氢原子各独立地被卤原子替代的支链或直链饱和脂肪族烃一价基团。此术语是以下列基团为例，如氯甲基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙基、2-碘丁基、1-氯-2-溴-3-氟戊基等。

术语“硫基”、“硫基基团”、“硫醚”或“硫醚基基团”是指式-S-的二价基团。

术语“烷硫基”或“烷硫基基团”是指式AlkS-的一价基团，其中Alk为烷基。示例性的基团包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。

术语“磺酰基”或“磺酰基基团”是指式-SO₂-的二价基团。

术语“烷基磺酰基”或“烷基磺酰基基团”是指式R-SO₂-的一价基团，其中R为烷基。

术语“磺酰基氨基”或“磺酰基氨基基团”是指式-SO₂NR-的二价基团，其中R为氢或取代基。

术语“氨基磺酰基”或“氨基磺酰基基团”是指式NR₂SO₂-的一价基团，其中R各独立为氢或取代基。

术语“氧代(oxo)”是指式(＝O)的双键连结的二价氧基团，例如经“氧代”取代的烷基的一个实施例为式Alk-C(O)-Alk的基团，其中每个Alk为烷基。

术语“碳环”或“碳环族基团”是指仅由碳与氢原子组成的稳定脂肪族3-至15-员单环或多环状单价或二价基团，其可包含一或多个经稠合或桥接的环，优选为5-至7-员单环或7-至10-员双环。除非另有指明，否则碳环可在得到稳定结构的任何碳原子处连接，且若被取代，则可在会得到稳定结构的任何适当碳原子处取代。此术语包括环烷基(包括螺环烷基)、亚环烷基、环烯基、亚环烯基、环炔基及亚环炔基等。

术语“环烷基”或“环烷基基团”是指仅由碳与氢原子组成的稳定脂肪族饱和3-至15-员单环或多环状一价基团，其中可包含一或多个经稠合或桥接的环，优选为5-至7-员单环或7-至10-员双环。除非另有指明，否则环烷基环可在得到稳定结构的任何碳原子处连接，且若被取代，则可在得到稳定结构的任何适当碳原子处取代。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷基、金刚烷基、四氢萘基(四氢萘)、1-十氢萘基、双环[2.2.2]辛烷基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。

术语“亚环烷基”或“亚环烷基基团”是指仅由碳与氢原子组成的稳定的饱和脂肪族3-至15-员单环或多环状二价基团，其可包含一或多个经稠合或桥接的环，优选为5-至7-员单环或7-至10-员双环。除非另有指明，否则环烷基环可在得到稳定结构的任何碳原子处连接，且若被取代，则可在得到稳定结构的任何适当碳原子处被取代。示例性的亚环烷基包括亚环戊基等。

术语“芳基”或“芳基基团”是指具有单环(例如苯基或亚苯基)或多重缩合环(例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的芳香碳环状单价或二价基团。除非另有指明，否则芳环可在得到稳定结构的任何适当碳原子处连接，且若被取代，则可在得到稳定结构的任何适当碳原子处被取代。示例性的芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。其可缩写成“Ar”。

术语“杂芳基”或“杂芳基基团”是指稳定的芳香5-至14-员单环或多环状单价或二价基团，其可包含一或多个经稠合或桥接的环，优选为5-至7-员单环基团或7-至10-员双环基团，且在环中具有一至四个独立选自氮、氧及硫的杂原子，其中任何硫杂原子可任选被氧化，且任何氮杂原子可任选被氧化或季铵化。除非另有指明，否则杂芳基环可在得到稳定结构的任何适当杂原子或碳原子处连接，且若被取代，则可在得到稳定结构的任何适当杂原子或碳原子处被取代。举例且优选杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、

唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异

唑基、异噻唑基、

二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基(还称为吡咯并吡啶基)、二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮杂吲唑基、二氮杂吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并

唑基、

唑并吡啶基、唑并嘧啶基、苯并异

唑基、嘌呤基、色满基、氮杂色满基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基、酞嗪基、氮杂酞嗪基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩嗪基等。

术语“杂环”、“杂环基基团”、“杂环基”或“杂环基基团”是指稳定的非芳香5-至14-员单环或多环状、单价或二价环，其可包含一或多个经稠合或桥接的环，优选为5-至7-员单环或7-至10-员双环，且在环中具有1～3个独立选自氮、氧及硫的杂原子，其中任何硫杂原子可任选被氧化，且任何氮杂原子可任选被氧化或季铵化。除非另有指明，否则杂环基环可在得到稳定结构的任何适当杂原子或碳原子处连接，且若被取代，可在得到稳定结构的任何适当杂原子或碳原子处取代。举例且优选杂环包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代码啉基、吡嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基等。

术语“式(I)化合物”及等价的表述，如上下文所允许，包含呈单独形式、呈某种组合形式或其所有形式的式(I)化合物。

术语“本发明化合物”及等价的表述，当上下文允许时，包含如本文中所述的式(I)化合物，包括其互变异构体、前药、共晶体或其盐，特别是可药用的盐，以及溶剂合物及水合物。一般且优选情况是，本发明化合物及指称本发明化合物的化学式，应明了仅包括其稳定化合物，而排除不稳定化合物，即使不稳定化合物可能被认为于字面上被化合物化学式所包含。同样地，对中间体的指称，无论其本身是否被请求保护，指包含其盐与溶剂合物，当上下文允许时。为清楚起见，当上下文允许时，在本文中显示了具体例子，但这些例子纯粹是说明性，并非意欲排除其他上下文允许的例子。如本文中公开且要求保护的本发明化合物还意欲包括具有原子的正常(天然存在的)同位素分布的化合物以及相应同位素富集的化合物。因此，除非另作说明，否则本文中所描述的结构还意欲包括仅仅由于富集特定原子的某些同位素而有所不同的化合物。例如，除由氘(²H)或氚(³H)置换氢(¹H)或由¹³C或¹⁴C富集碳置换碳之外，具有本发明结构的化合物属于本发明的范围内。可根据公认的程序并入本发明化合物中的同位素的实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及³⁶Cl。本文中所述的某些同位素标记化合物(例如那些合并有例如³H及¹⁴C的放射性同位素的化合物)适用于药物和/或基质组织分布测定。另外，以例如氘的同位素取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加、毒性较低或剂量需求得到降低(参见Nature，458，269(2009))。

术语“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或状况可以发生或可以不发生，且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，及其中未发生的情况。例如，“任选经取代的芳基”是指芳基可以或可以不经取代，且该描述包括经取代的芳基与未具有取代的芳基两者。

术语“稳定化合物”或“稳定结构”是指一种化合物，其是足够稳定，能够耐受从反应混合物分离成有用的纯度且配制成有效治疗或诊断剂。例如，具有“悬浮价健(dangling valency)”或为碳阴离子的化合物，不为本发明涵盖的化合物。

术语“被取代”是指在基团或部分基团的原子上的任一个或多个氢，无论是经特别指定与否，被选自所指示的取代基取代，其条件是不超过原子的正常价键，且此取代得到稳定化合物。若与取代基连接的键显示为越过连接环中两个原子的键时，则这些取代基可结合至环上的任何原子。当列出取代基，而未显示这些取代基结合至化合物的其余部分所经由的原子时，则这些取代基可经由这些取代基中的任何原子结合。例如，当取代基为哌嗪基、哌啶基或四唑基时，除非另有指定，这些哌嗪基、哌啶基或四唑基可经由这些哌嗪基、哌啶基或四唑基中的任何原子，结合至本发明化合物的其余部分。一般而言，当任何取代基或基团在任何组成或化合物中出现超过一次时，其在各存在处的定义与其在每一个其他存在处的定义无关。因此，例如，若显示基团被0至2个R取代，则这些基团任选被至多两个R基团取代，且R在每一处独立地选自可能所列出的R的定义。另外，若显示某一基团被C₁-C₅R基团(例如C₁-C₅烷硫基)取代，则该基团任选经C₁、C₂、C₃、C₄或C₅R基团(例如C₁、C₂、C₃、C₄或C₅烷硫基)取代。但是，取代基和/或变量的这些组合，只有在这些组合得到稳定化合物下才可允许。

在一具体的实施方案中，术语“约”或“大约”是指在特定数值或范围的20％内，优选是在10％内，而更优选是在5％内。

本文中所述各反应物的产率，是以理论产率的百分比表示。

B.共晶体、盐、前药、衍生物及溶剂合物术语与惯用法

术语“前药”或“前药衍生物”是指母体化合物或活性药物的共价结合衍生物或载体，其在显示其药理学作用之前，进行至少某些生物转化。一般而言，这些前药具有代谢上可分裂的基团，并在活体内，通过例如血液中的水解作用，迅速转变而产生母体化合物，且通常包括母体化合物的酯与酰胺类似物。前药是以改进的化学稳定性、改进的患者接纳性与顺应性、改进的生物利用度、延长的作用期间、改进的器官选择性、改进的制剂作用(例如增加水溶解度)和/或减少副作用(例如毒性)的目的而配制。一般而言，前药本身具有微弱或无生物学活性，且在一般条件下是稳定的。前药可使用本技术领域中已知的方法，容易地自母体化合物制备得到，如在A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen与H.Bundgaard(编著)，Gordon &Breach，1991，特别是第5章：“Design and Applications of Prodrugs”，Design of Prodrugs，H.Bundgaard(编著)，Elsevier，1985；Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery，K.B.Sloan(编著)，Marcel Dekker，1998；Methods in Enzymology，K.Widder等人(编著)，第42卷，大学出版社，1985，特别是第309-396页；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，M.Wolff(编著)，John Wiley & Sons，1995，特别是第1卷与第172-178页及第946-982页；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi与V.Srella(编著)，Am.Chem.Soc.，1975；Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche(编著)，Elsevier，1987中所述，其中每一篇文献均以其全文引入供参考。

本文中使用的术语“可药用的前药”，是指本发明化合物的前药，其是在安全可靠医学判断的范围内，适用于与人类及低等动物的组织接触，而无不当毒性、刺激性、过敏性反应等，伴随着合理利益/风险比，及对于其所意欲的用途有效，以及在可能的情况下为两性离子形式。

术语“盐”是指母体化合物的离子形式，或母体化合物与适当酸或碱间的反应以制备母体化合物的酸性盐或碱性盐的产物。本发明化合物的盐可通过常规化学方法，自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，盐是经由使自游离碱或酸母体化合物，与化学计量或与过量所需的可形成盐的无机或有机酸或碱，在适当溶剂或溶剂的多种组合中反应而制成。

术语“可药用的盐”是指本发明化合物的盐，其是在安全可靠医学判断的范围内，适用于与人类及低等动物的组织接触，而无不当毒性、刺激性、过敏性反应等，伴随着合理利益/风险比，一般为水或油-可溶性或可分散性，及对于其所意欲的用途有效。此术语包括可药用的酸加成盐与可药用的碱加成盐。当本发明化合物可以游离碱与盐形式使用时，于实用上，此盐形式的使用相当于此碱形式的使用。适当盐的目录可参阅例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，第1-19页，在此以其整体引入作为参考。

术语“可药用的酸加成盐”，是指保持游离碱的生物有效性与性质的盐类，且其在生物学上或在其他方面没有不期望的性质，与无机酸及有机酸形成的形式，该无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等，该有机酸，如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等。

术语“可药用的碱加成盐”，是指保持游离酸的生物有效性与性质的盐类，且其在生物学上或在其他方面没有不期望的性质，与无机碱形成，所述的无机碱如氨，或铵或金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。特别优选铵、钾、钠、钙及镁盐。衍生自可药用的有机无毒碱的盐，包括以下物质的盐，伯胺、仲胺及叔胺，季铵化合物，经取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺及碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖酸氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-麻黄胺(ephenamine)、N，N′-二苄基乙二胺、聚胺树脂等。特别优选有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。

术语“溶剂合物”是指化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合作用，或通过溶质(例如式(I)化合物)与溶剂例如水、乙醇或乙酸所形成的可变化学计量的复合物。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。一般而言，所选择的溶剂不会干扰溶质的生物学活性。溶剂合物涵盖溶液相与可分离的溶剂合物两者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。

术语“共晶体(co-crystal)”是指包含一种或多种本发明化合物及一种或多种在室温下为固体或液体且可包括酸性、碱性或中性分子的独特共晶体形成剂的结晶物质。因此，共晶体包括分子化合物、分子复合物、溶剂合物、包合化合物(inclusion compound)、通道化合物(channel compound)、包合物(clathrate)及可能其它类型的多组份晶体。

术语“医药共晶体”是指包含一种或多种独特可药用共晶体形成剂的共晶体。

如下文所讨论的本发明化合物，包括其游离碱或酸、其盐、共晶体及前药，且在其结构中包含经氧化的硫原子或季铵化的氮原子，尽管并未明确地叙述或显示，特别是其可药用的形式。这些形式，特别是可药用的形式，被随文所附的权利要求所包含。

C.异构体术语与惯用法

术语“异构体”是指具有相同数目与种类的原子的化合物，且因此具有相同分子量，但其原子在空间中的排列或构型则不同。此术语包括立体异构体与几何异构体。

术语“立体异构体”或“光学异构体”是指稳定异构体，其具有至少一个手性原子或限制旋转，而导致正交的不对称平面(perpendicular dissymmetric planes)(例如某些联苯类、丙二烯类及螺化合物)，并可使平面偏振光旋转。由于不对称中心及其他化学结构存在于本发明化合物中，其可导致立体异构现象，故本发明涵盖立体异构体及其混合物。本发明化合物及其盐包含不对称碳原子，且因此可以单一立体异构体、外消旋体，及以对映异构体与非对映异构体的混合物的形式存在。典型上，这些化合物可制成外消旋混合物。但是，若需要，这些化合物可制备或分离成纯立体异构体，即成为单个对映异构体或非对映异构体，或成为富含立体异构体的混合物。正如在下文中所更详细讨论的，化合物的单个立体异构体是下述方式制成，从含有所需手性中心的光学活性起始物质合成，或制备手性异构性产物的混合物，接着为分离或拆分，如转化成非对映异构体的混合物，接着进行分离或重结晶、层析技术，利用手性拆分试剂，或在手性层析柱上直接分离对映异构体。具有特定立体化学的起始化合物，或可以市购可得，或通过下文所述的方法制备并通过本技术领域中所公知的技术拆分。

术语“对映异构体”是指一对彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。

术语“非对映立体异构体”或“非对映异构体”是指彼此不为镜像的光学异构体。

术语“外消旋混合物”或“外消旋体”是指含有相等部分的单个对映异构体的混合物。

术语“非外消旋混合物”是指含有不相等部分的单个对映异构体的混合物。

术语“几何异构体”是指稳定异构体，其是由于在环绕双键(例如顺式-2-丁烯与反式-2-丁烯)或在环状结构中(例如顺式-1，3-二氯环丁烷与反式-1，3-二氯环丁烷)中，旋转自由度受到限制所造成的。由于碳-碳双(烯烃)键、C＝N双键、环状结构等可存在于本发明化合物中，故本发明涵盖每一种由于这些双键及这些环状结构周围的取代基排列所形成的不同的稳定几何异构体及其混合物。取代基与异构体是使用顺式/反式惯用法或使用E或Z系统指称，其中“E”术语是指较高序取代基位于双键的反侧，而“Z”术语是指较高序取代基位于双键的同侧。E与Z异构充分讨论见J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第4版，John Wiley & Sons，1992中，在此以其全文引入作为参考。一些下述实例是表示单一E异构体、单一Z异构体及E/Z异构体的混合物。E与Z异构体的测定，可通过分析方法进行，如X-射线结晶学、¹HNMR及¹³CNMR。

一些本发明化合物可以一种以上的互变异构体形式存在。如上述所述，本发明化合物包括所有这些互变异构体。

本技术领域中公知化合物的生物学与药理学活性，对化合物的立体化学是为敏感的。因此，例如，对映异构体经常显示显著不同的生物学活性，包括在药代动力学性质上，包括新陈代谢作用、蛋白质结合等，并在药理学性质上，包括所显示的活性类型，活性、毒性的程度等的差异。因此，本领域普通的技术人员理解，一种对映异构体当相对于另一种对映异构体为富含，或当从另一种对映异构体分离时，可更具有活性或可显示有利作用。此外，本领域普通的技术人员知道如何根据这里公开的内容与现有技术的知识，分离、富集或选择性地制备本发明化合物的对映异构体。

因此，虽然可使用药物的外消旋形式，但其经常没有给药等量对映异构纯的药物有效；事实上，在一些情况中，一种对映异构体可为药理学上惰性的，且仅只是充作单纯的稀释剂。例如，虽然布洛芬先前已经以外消旋体施用，但已证实只有布洛芬的S-异构体有效作为消炎剂(但是，在布洛芬的情况中，虽然R-异构体为惰性的，但其会在体内转化成S-异构体，因此，药物的外消旋形式的作用迅速性低于纯S-异构体)。此外，对映异构体的药理学活性可具有不同生物学活性。例如，S-青霉胺为一种用于慢性关节炎的治疗剂，然而R-青霉胺却是有毒的。事实上，一些经纯化的对映异构体具有胜过外消旋体的优点，已有报道认为经纯化的单个异构体，与外消旋混合物比较，具有较快的经皮穿透速率。参阅美国专利5,114,946与4,818,541。

因此，若一种对映异构体与另一种对映异构体比较，在药理学上更具有活性、毒性更低，或在身体中具有优选的分布(disposition)，则优先施用该对映异构体在治疗上有利的。依此方式，接受治疗的病人是曝露至较低总剂量的药物，并曝露于较低剂量的可能有毒的对映异构体或另一种对映异构体的抑制剂。

纯对映异构体或具有所需对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物，其制备是通过本领域普通的技术人员已知的许多下列方法之一或多种达成：(a)对映异构体的分离或拆分，或(b)对映体选择性合成，或其组合。这些拆分方法依赖手性识别，且包括例如使用手性固定相的层析，对映选择性主体-客体复合，将用手性助剂的拆分或合成，对映体选择性合成，酶与非酶动力学拆分，或自发性对映体选择性结晶。这些方法一般性地公开于Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(第2版)，G Subramanian(编著)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley与R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley & Sons，1999；及Satinder Ahuja，Chiral Separations by Chromatography，Am.Chem.Soc.，2000。此外，存在定量对映异构体过量或纯度的同样公知的方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，及用于绝对构型与构象的确定，例如CD ORD、X-射线结晶学或NMR。

一般而言，本发明包含化学结构或化合物的所有互变异构形式与异构体形式及混合物(无论是单个几体异构体或立体异构体或外消旋或非外消旋混合物)，除非在化合物名称或结构中明确显示出特定的立体化学或异构体形式。

D.药物给药与诊断及治疗术语与惯用法

术语“患者”包括人类与非人类的哺乳动物。

术语“有效量”是指根据本发明化合物的量，就其被给药或使用而论，足以达成所要的作用或结果。依上下文而定，有效量术语可包括或与药学上有效量或诊断上有效量同义。

术语“药学上有效量”或“治疗上有效量”，是指根据本发明化合物的量，当其被施用有需要的患者时，足以达到该化合物对其有用的疾病状态、症状或病症的有效治疗。这些量是足以引出研究人员或临床家所寻求的组织、系统或患者的生物学或医学反应。构成治疗上有效量的根据本发明化合物量，依据一些因素而改变，如化合物及其生物学活性、用于给药的组合物、给药时间、给药途径、化合物排泄速率、治疗延续时间、被治疗疾病状态或病症的类型及其严重性、与本发明化合物组合或同时使用的药物，及患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食。这些治疗上有效量可例行性地由一般本领域普通的技术人员以其自有知识、现有技术及本公开的内容而确定。

术语“诊断上有效量”是指根据本发明化合物的量，当其使用于诊断方法、装置或检测时，足以达成该诊断方法、装置或检测所必须的所要诊断效果或所要生物学活性。这些量是足以在诊断方法、装置或检测中引出生物学或医学反应，其可包括研究人员或临床家所寻求的在患者或在活体外或活体内组织或系统中的生物学或医学反应。构成诊断上有效量的根据本发明化合物量，依据一些因素而改变，如化合物及其生物学活性，所使用的诊断方法、装置或检测，用于给药的组合物、给药时间、给药途径、化合物排泄速率、给药延续时间、与本发明化合物组合或同时使用的药物及其他化合物，而若病人为诊断给药的对象，则为患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食。这些诊断上有效量可例行性地由一般本领域普通的技术人员以其自有知识、现有技术及本公开的内容而确定。

术语“调节”是指化合物通过例如结合至及刺激或抑制糖皮质激素受体功能反应，以改变糖皮质激素受体功能的能力。

在描述根据本发明化合物的上下文中，术语“调节剂”是指调节糖皮质激素受体功能的化合物。因此，调节剂包括但不限于激动剂、部分激动剂、拮抗剂及部分拮抗剂。

在描述根据本发明化合物的上下文中，术语“激动剂”是指当结合至糖皮质激素受体时，会加强或增加糖皮质激素受体功能的化合物。因此，激动剂包括部分激动剂与完全激动剂。

在描述根据本发明化合物的上下文中，术语“完全激动剂”是指会从糖皮质激素受体引起最大刺激反应的化合物，即使当有多余(未被占用)的糖皮质激素受体存在时亦然。

在描述根据本发明化合物的上下文中，术语“部分激动剂”是指不能够从糖皮质激素受体引起最大刺激反应的化合物，即使在足以使存在的糖皮质激素受体饱和的浓度下亦然。

在描述根据本发明化合物的上下文中，术语“拮抗剂”是指直接或间接抑制或压抑糖皮质激素受体功能的化合物。因此，拮抗剂包括部分拮抗剂与完全拮抗剂。

在描述根据本发明化合物的上下文中，术语“完全拮抗剂”是指会从糖皮质激素受体引起最大抑制反应的化合物，即使当有多余(未被占用)的糖皮质激素受体存在时亦然。

在描述根据本发明化合物的上下文中，术语“部分拮抗剂”是指不能够从糖皮质激素受体引起最大抑制反应的化合物，即使在足以使存在的糖皮质激素受体饱和的浓度下亦然。

术语“进行治疗”或“治疗”是指患者中疾病状态的治疗，且包括：

(i)预防疾病状态在患者中发生，具体地，当这些患者遗传上或其他方面易于患此疾病状态，但尚未被诊断为具有该疾病时；

(ii)抑制或改善患者中的疾病状态，即遏制或减慢其发展；或

(iii)减轻患者中的疾病状态，即造成疾病状态的退化或治愈。

制备式(I)化合物的一般合成方法

本发明还提供制备式(I)的化合物的方法。在所有反应路线中，除非另外说明，否则以下各式中的R¹、R²、X和Y应具有上文所述的本发明的式(I)中的R¹、R²、X和Y的含义。制备本发明的化合物所使用的中间体或可从商业上得到或容易由本领域的技术人员通过已知的方法制得。

最适宜反应条件与反应时间可依所使用的具体反应物而改变。除非另有指明，溶剂、温度、压力及其他反应条件，可容易地由本领域普通的技术人员选定。在实验实施例部分提供了具体的步骤。典型地，反应进展可通过薄层层析法(TLC)监测，若需要，中间体与产物可通过硅胶层析和/或通过重结晶纯化。

式(I)化合物可通过反应路线I中示例的方法制备。

如反应路线I中所例示，在适宜溶剂(例如THF或乙醚)中以适宜还原剂(例如氢化铝锂)还原R′为Me或Et的式(II)的酯中间体，得到式(III)的1，2-二醇。1，2-二醇的氧化裂解在本领域中为公知的，且可例如在适宜溶剂(例如甲醇)中以过碘酸或四乙酸铅达成，得到酮(IV)。在适宜金属(例如铝)及适宜盐(例如氯化汞)的存在下，在适宜溶剂中将酮(IV)与适宜炔(例如炔丙基溴)反应，得到式(V)的炔。在适宜碱的存在下，在适宜溶剂中将式(V)的炔与经适当取代的杂芳基卤化物(A)(其中P为胺上的保护基且A为Br或I)反应，得到式(VI)的化合物。在适宜碱的存在下，在适宜溶剂中环化式(VI)的化合物，得到式(I)化合物。

式(I)化合物还可通过反应路线II中示例的方法制备。

在此方法中，三氟乙酸酐与N，O-二甲基羟胺盐酸盐在碱性条件下偶联，得到三氟乙酰胺(VII)。Weinreb酰胺(VII)与二甲基乙烯基溴化镁反应，得到三氟甲基烯酮中间体(VII)。将三氟甲基烯酮中间体(VII)用有机铜试剂处理，得到1，4-加成产物(IV)，其中该有机铜试剂来自格氏试剂(Grignard reagent)或有机锂试剂通过铜盐处理而获得。通过反应路线I中所示的步骤使此三氟酮中间体(IV)转化为式(I)化合物。

式(I)化合物还可通过反应路线III中示例的方法制备。

如反应路线III中所说明，在适宜碱(例如LDA)的存在下，在适宜溶剂(例如THF)中，将式(IV)的中间体与手性亚砜阴离子源(IX)反应，得到式(X)化合物。以适宜还原剂还原式(X)的亚砜，得到式(XI)的化合物。在适宜碱(例如碳酸钾)的存在下，在适宜溶剂(例如二氯甲烷)中将式(XI)的化合物与试剂(例如三甲基氧

四氟硼酸盐)反应，得到式(XII)的环氧化物。可进行类似反应以制备异构的环氧化物。在适宜溶剂中将环氧化物(XII)与合适亲核试剂(例如三甲基硅烷基乙炔化锂)反应，得到式(V)的炔，其随后通过反应路线I中概述的方法而转化为式(I)化合物。

经适当取代的杂芳基卤化物(A)中间体可通过反应路线IV中所示的方法制备。

如反应路线IV中概述，在标准反应条件及催化剂下还原起始硝基化合物(XIII)，，得到相应式(XIV)的胺。在适宜溶剂中，使用合适试剂卤化式(XIV)的中间体，得到式(XV)的卤化化合物。在标准条件下以合适保护基来保护式(XV)的化合物的氨基，得到所需经取代的式(A)中间体。

制备例如适用于制备属于本发明范围内的共晶体化合物的晶种可通过本领域技术人员已知的用于制备结晶有机化合物的任何方法来进行。蒸发方法涉及选择溶剂或溶剂混合物来优化晶体生长条件以溶解化合物、允许溶剂缓慢蒸发，及可能通过刮擦玻璃容器的暴露表面来增加成核位点的数目。液体及蒸气扩散方法通常需要找到两种溶剂系统，其中化合物可溶于一种系统中，但不溶于另一种系统中(对于液体扩散而言，两种溶剂系统为不可混溶的或几乎不可混溶的，且对于蒸气扩散而言，为可混溶的)。在液体扩散方法中，晶体在溶液之间的界面处生长。蒸气扩散需要将化合物溶解于容器中的一种溶剂系统中、将此容器密封于含有另一种溶剂系统的较大容器内，及允许来自较大容器的溶剂的蒸气扩散至内部容器中的溶液中，从而使化合物结晶。凝胶扩散方法涉及通过使反应物扩散穿过凝胶障碍来极大地降低反应物组合的速率。热梯度方法包括缓慢冷却经密封的饱和溶液、将饱和溶液回流，并升华。

为了更全面地理解本发明，例示以下实施例。这些实施例的目的在于用于说明本发明的实施方案，而不应理解为以任何方式限制本发明的范围，如为本领域技术人员所认可，对于个别化合物而言，特定试剂或条件可按照需要加以修改。所用起始物质为可购得的或易于由本领域技术人员自可购得的物质制备。

示例性实施例

实施例1：制备(6-甲磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

将甲基硫醇的钠盐(呈15％水溶液形式，70g，150mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(20g，126mmol)及四氢呋喃(THF；300mL)混合于配备有搅拌棒的500mL锥形瓶中。将所得混合物在通常室温下搅拌24小时。将反应混合物通过倾倒入750mL乙醚及200mL 1N NaOH中稀释。将各层分离且以200mL的1N NaOH洗涤有机物。使用两份50mL的甲醇作为析晶剂(chaser)来浓缩有机物。将黄色糊状物再溶解于100mL甲醇中且以500mL的1N氯化铵溶液使产物沉淀。通过过滤收集黄色2-甲基硫基-5-硝基吡啶(20.9g，97％)，且以两份200mL水洗涤，在空气气流中干燥，且在未经进一步操作的情况下加以使用。

将2-甲基硫基-5-硝基吡啶(20.9g，123mmol)、焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(39.9g，183mmol)及Pd(10％钯碳，7.5g，7.0mmol)于氢化瓶中250mL甲醇中混合且在50psi震荡24小时。混合物经

助滤剂过滤，使用甲醇洗涤。再将10g焦碳酸二叔丁酯添加至滤液中且搅拌16小时。使用三份50mL的二氯甲烷作为析晶剂浓缩溶液。将黄色糊状物溶解于70mL二氯甲烷中，且在搅拌下添加350mL己烷。在几分钟内，细微晶物质沉淀。在搅拌40分钟之后，通过过滤收集固体且以两份30mL己烷洗固体。固体在空气流中干燥(18.6g)。将滤液浓缩为黄色糊状物，再溶解于约20mL二氯甲烷中，且添加250mL己烷以形成第二批产物。通过过滤收集此固体且以两份30mL己烷洗，得到3.4克所需产物。将两批产物合并且在真空中在80℃干燥1小时，得到(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，75％)。

在配备有搅拌棒的1L烧瓶中，将(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22.0g，91.5mmol)悬浮于350mL无水乙醚中。系统以隔膜密封，以氩气流冲洗10分钟，且在氩气下密封。通过注射器添加TMEDA(34.5mL，229mmol)，将所得混合物冷却至-78℃。添加正丁基锂(91.5mL，229mmol)，所得混合物在-78℃搅拌15分钟。混合物于0℃搅拌3小时且再冷却至-78℃。将碘(34.8g，137.0mmol)装入另一圆底烧瓶中，以隔膜密封，且添加60mL无水THF。通过超音波处理2分钟以使碘溶解。此溶液通过双头针及正氩气压力而移至上述制备的混合物中。反应混合物在-78℃搅拌30分钟，此时移去干冰/丙酮浴，混合物在室温搅拌2小时。反应混合物以350mL饱和氯化铵水溶液稀释。添加20g硫代硫酸钠与200mL水。各层由搅拌10分钟彻底混合，随后分离。以500mL乙醚洗水层，有机层合并且用硫酸钠干燥，倾析且在真空中浓缩。橙色残余物在二氧化硅上纯化，得到稠油状的6-甲基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8.0g，24％)。

向(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8.0g，21.8mmol)于150mLMeCN及50mL水中的溶液中添加NaIO₄(11.8，55.0mmol)，接着添加氯化钌(III)(RuCl₃；0.275g，1.3mmol)且在通常室温下搅拌反应混合物75分钟。将反应混合物以350mL乙醚及200mL水稀释，彻底地加以混合，且分离各层。以两份200mL乙醚洗涤水层。将有机层合并且用硫酸钠干燥，倾析，且在真空中浓缩以获得微黑色糊状物。将该微黑色糊状物再溶解于100mL乙醚中且经

助滤剂滤饼过滤。将滤液在真空中浓缩且再溶解于50mL二氯甲烷中。使用总共250mL二氯甲烷以20mL的等分量使此溶液缓慢地经由40g SiO₂滤筒排出。将几乎无色的滤液在真空中浓缩直至约20mL且以己烷(120mL)使产物沉淀。通过过滤收集白色固体且加以干燥。将滤液在真空中浓缩且再溶解于10mL二氯甲烷中，并且通过以75mL己烷进行沉淀处理来分离出第二批产物。将两份批料合并，得到呈白色固体状的(6-甲磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.1g，70％)，MS(ES⁺)m/z 399.7[M+H]⁺。

实施例2：制备(6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃-5℃下，向搅拌的乙硫醇钠(15.9g；0.189mol)于250mL THF及100mL水中的混合物中添加5-硝基-2-氯吡啶(25.0g；0.158mol)。2小时之后，将混合物倾入1200mL冰水中，搅拌15分钟，且过滤。将固体用水洗涤且在真空中干燥，得到2-乙基硫基-5-硝基吡啶(28.1g；96％)，其在未经额外纯化的情况下加以使用。

将2-乙基硫基-5-硝基吡啶(57.4g)及10％钯碳(10.0g；湿的)于1000mL乙醇中的混合物在50psi下氢化20小时且经助滤剂过滤。6-乙基硫基吡啶-3-基胺的溶液在未经额外纯化的情况下加以使用。

将6-乙基硫基吡啶-3-基胺(48.1g；0.312mol)于1000mL乙醇(来自上述反应)及焦碳酸二叔丁酯(85.9g；0.393mol)中的溶液在通常室温下搅拌18小时。在真空中移除挥发物且固体(6-乙基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯在未经进一步纯化的情况下加以使用(79.4g；100％)，MS(ES⁺)m/z 255[M+H]⁺。

在-78℃下，向于300mL乙醚中的(6-乙基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(27.6g；0.108mol)及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(27mL；0.180mol)中逐滴添加正丁基锂(100mL的于己烷中的2.5M溶液；0.25mol)。以机械方式搅拌混合物15分钟，温至0℃-5℃，搅拌3小时，冷却至-78℃且逐滴添加于300mL乙醚中的碘(60.6g；0.239mol)。将混合物缓慢温至室温，搅拌过夜，且以氯化铵水溶液及乙醚终止。将有机层以偏亚硫酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤，且经硫酸镁(MgSO₄)干燥。在真空中移除挥发物，得到残余物，将其通过CombiFlash层析法使用乙酸乙酯及己烷作为洗脱剂纯化。在真空中浓缩富含产物的级分，得到(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(27.7g；67％)，MS(ES⁺)m/z 381[M+H]⁺。

将(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(27.6g；72.5mmol)、NaIO₄(34.1g；159mmol)及氯化钌(III)(0.753g；3.62mmol)于450mL乙腈及210mL水中的混合物在室温下搅拌18小时且用乙醚及氯化钠水溶液稀释。用水及盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，以脱色炭处理，且经

助滤剂过滤。在真空中移除挥发物，，得到呈固体状的(6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25.4g；84％)，MS(ES⁺)m/z 413[M+H]⁺。

类似地制备以下化合物：(6-丙磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯及(6-(丙烷-2-磺酰基)-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；还可使用此操作来制备(6-甲磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

实施例3：制备(6-乙亚磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，将(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8.7g；22.9mmol)及NaIO₄(12.2g；57.2mmol)于175mL乙腈及53mL水中的混合物搅拌15分钟。在室温下添加氯化钌(III)(0.322g；1.6mmol)且再将混合物搅拌15分钟。用水稀释混合物且用二氯甲烷(CH₂Cl₂)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤且于真空中浓缩。通过快速层析法纯化残余物，得到(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g，52％)、(6-乙基亚磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g，18％)及(6-乙基磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，20％)。

实施例4：制备(4-溴-2-甲磺酰基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，将5g(31.3mmol)的2-氯-5-硝基嘧啶于50mL THF中的溶液冷却至0℃。添加2.26g(32.3mmol)的甲硫醇钠。反应物在室温搅拌24小时。利用LCMS监控反应，指示所需产物的形成。以250mL乙醚稀释混合物，固体沉淀。固体通过过滤移除且以二氯甲烷冲洗。在真空中浓缩滤液，得到5.3g(99％)2-甲基硫基-5-硝基嘧啶。

向5g(29.2mmol)2-甲基硫基-5-硝基嘧啶于200mL绝对乙醇及120mL冰乙酸中的溶液中添加16.31g(292mmol)铁粉，混合物在维持于80℃的油浴中加热2小时。反应物以250mL乙酸乙酯稀释且经

助滤剂过滤。以两份100mL水洗滤液，且通过添加饱和碳酸钠水溶液调节有机层的pH至pH为8。有机层以盐水洗，用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩，得到2.1g(51％)2-甲基硫基嘧啶-5-基胺。

将2.0g(14.2mmol)2-甲基硫基嘧啶-5-基胺于50mL二氯甲烷及10mL甲醇中的搅拌溶液在冰浴中冷却。在10分钟内，逐份添加6.08g(15.6mmol)三溴化苄基三甲铵。混合物于0℃搅拌15分钟且随后于室温搅拌3分钟。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止直至pH为8。有机层分离且移除。水层用两份200mL乙酸乙酯萃取。有机层合并，用水及盐水洗，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。粗混合物吸附于硅胶上，且在硅胶上使用乙酸乙酯-己烷层析，得到150mg(5％)4-溴-2-甲基硫基嘧啶-5-基胺。

在0℃，150mg(0.68mmol)4-溴-2-甲基硫基嘧啶-5-基胺于1.5mL THF中的溶液中逐滴添加1.5mL(1.5mmol)于THF中的1N双(三甲基硅烷基)酰胺钠溶液。在黑色溶液搅拌15分钟之后，添加149mg(0.68mmol)焦碳酸二叔丁酯于0.5mL THF中的溶液。在0℃搅拌反应物90分钟。添加13mL的0.2N HCl水溶液及13mL乙酸乙酯，分离各层。水层用两份250mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到218mg(100％)(4-溴-2-甲基硫基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯。

在室温下，将218mg(0.68mmol)(4-溴-2-甲基硫基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯、364mg(1.7mmol)过碘酸钠及7mg(0.03mmol)氯化钌(III)于4mL乙腈及1.7mL水中的混合物搅拌过夜。以50mL乙醚稀释反应物且经

助滤剂过滤。将20mL水添加至滤液中，且分离各层。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并且过滤且在真空中浓缩，得到125mg(52％)(4-溴-2-甲磺酰基嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯。

实施例5：制备N-(2-溴-6-甲磺酰基吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

向620mg(3.64mmol)2-甲基硫基-5-硝基吡啶于33mL MeCN及9mL水中的溶液中添加2.34g(10.9mmol)过碘酸钠，接着添加15mg(0.07mmol)氯化钌(III)且在室温下搅拌反应物16小时。将固体过滤且以50mL水稀释滤液，以150mL乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。通过与DCM一起经由二氧化硅柱过滤纯化灰色固体，得到693mg(94％)2-甲磺酰基-5-硝基吡啶。

在氢气氛围下，将241mg(0.34mmol)的20％氢氧化钯/碳催化剂(Pearlman′s catalyst)及693mg(3.43mmol)2-甲磺酰基-5-硝基吡啶于15mLMeOH及3mL乙酸乙酯中的悬浮液搅拌3小时。将溶液过滤且浓缩。通过与乙酸乙酯一起经由二氧化硅柱过滤来进一步纯化粗混合物，得到510mg(86％)6-甲磺酰基吡啶-3-基胺。

在室温下，向510mg(2.96mmol)6-甲磺酰基吡啶-3-基胺于1.25mLAcOH中的溶液中逐滴添加0.15mL(2.96mmol)溴于0.5mL AcOH中的溶液。搅拌所得浆料1小时。将反应物以6MNaOH小心地碱化至pH＝10。随后以两份150mL二氯甲烷萃取溶液，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。利用NMR得知，粗混合物显示为产物：二溴产物的3∶1混合物。通过二氧化硅层析法(己烷/EtOAc)分离此两种产物，得到294mg(40％)2-溴-6-甲磺酰基吡啶-3-基胺。

在室温下，向5.0g(19.9mmol)2-溴-6-甲磺酰基吡啶-3-基胺于100mL二氯甲烷中的溶液中添加3.37mL(23.9mmol)三氟乙酸酐。搅拌反应物30分钟。蒸发溶剂以获得粉红色固体。添加水且经由抽吸过滤来收集化合物，得到6.7g(97％)N-(2-溴-6-甲磺酰基吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。

实施例6：制备1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-酮

将一个3L 2颈圆底烧瓶装上搅拌棒，一个颈以橡胶隔膜密封，且使第二颈装备有500mL带刻度滴液漏斗。以氩气经由针入口穿过下颈部直至展开的滴液漏斗下方冲洗系统30分钟。在缓慢氩气流下密封系统。将2-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M在THF中的溶液，1220mL，610mmol，1.1当量)以两个500mL等分样品然后以一个220mL等分样品经由套管添加至加料漏斗中，接着添加50mL无水THF来洗涤加料漏斗。随后在0℃下将系统浸于冰浴中1小时。在搅拌下经90分钟逐滴添加于100mL THF中的2，2，2-三氟-N-甲氧基-甲基乙酰胺(86.4g，550mmol，1.0当量)。在完成添加之后，再将反应物搅拌30分钟。向加料漏斗中装入500mL冷的浓HCl。经30分钟时段逐滴添加HCl，同时保持内部温度低于15℃。一旦完成添加后，将整个混合物倾入搅拌的6N HCl(1000mL)中。将所得溶液以750mL乙醚稀释且分离各层。以两份500mL乙醚洗涤水层。将有机层合并且以750mL 1N HCl洗涤。监控水层的pH值使其小于1。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且在真空中在旋转蒸发仪上浓缩，同时保持浴温度为20℃。将馏出物自收集烧瓶移除且继续移除溶剂直至不再有冷凝为止。产物为蒸馏烧瓶中的橙色液体(约47g)，将其倾于硫酸钠(7.5g)上。将馏出物用硫酸钠干燥且如前所述在真空中在旋转蒸发仪上浓缩以再产生15g淡黄色液体，将其添加至第一批料中。再次重复馏出物干燥及真空浓缩，以再提供2.6g液体。将合并的1，1，1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮(总计65g，含有20重量％THF，63％)在室温下储存在硫酸钠上。

在0℃下，经1.5小时向1，1，1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮(49.5g，0.325mol)及碘化亚铜(I)(61.9g，0.325mol)于700mL无水乙醚中的浆料中逐滴添加2-甲基-5-氟苯基溴化镁的溶液(0.5M于THF中的溶液，706mL，0.353mol)。使混合物温至室温且总共搅拌18小时。通过添加500mL冷饱和氯化铵(NH₄Cl)溶液来中止反应且分离各层。以两份300mL乙醚萃取水层。将合并的有机级分以300mL饱和氯化铵溶液、三份300mL水及一份200mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱层析法(以己烷洗脱)纯化，得到1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-酮(68.1g，80％)。

类似地制备以下化合物：

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(2-甲基硫基苯基)戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-氟-2-甲基硫基苯基)戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(4-氟-2-甲基硫基苯基)戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-氟-2-甲基硫基苯基)戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(4-氯-2-甲基硫基苯基)戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-氯-2-甲基硫基苯基)戊-2-酮；

4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；

4-(2-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-酮；

4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；

4-(5-溴-2-氟苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(4-氟-2-甲基苯基)戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(2-甲基苯基)戊-2-酮；

4-苯并[b]噻吩-7-基-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；

4-(2-1，3-二氧杂环己烷(dioxinan)-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；

4-(2-1，3-二氧杂环己烷-2-基-3-氟苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；

4-(2-1，3-二氧杂环己烷-2-基-4-氟苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；

4-(2-1，3-二氧杂环己烷-2-基-5-氟苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；

4-(2-1，3-二氧杂环己烷-2-基-4-甲基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；

4-(2-1，3-二氧杂环己烷-2-基-5-甲基苯基)-1，1，1-三氟-5-甲基戊-2-酮；

4-(4-氯-2-1，3-二氧杂环己烷-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮；及

1，1，1-三氟-4-甲基-4-(2-溴-5-氟苯基)戊-2-酮。

实施例7：制备4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮

经4小时将三氟丙酮酸乙酯(125g，0.734mol)于2.0L THF中的溶液，用甲基烯丙基氯化镁(0.5M在THF中的溶液，1.90L，0.954mol)处理，同时保持内部温度低于-60℃。使反应混合物达到室温过夜，在真空中浓缩以移除THF，以1L饱和氯化铵溶液中止，且以三份1L乙醚萃取。将合并的有机相以100mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且于真空中浓缩。在60mmHg下真空蒸馏，得到100.1g呈清澈油状的2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯(沸点97℃-103℃，60％)。

将2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯(100g，442mmol)及2，3-二氢苯并呋喃(57.7g，480mmol)于500mL二氯乙烷中的溶液以AlCl3(87.8g，660mmol)处理，同时保持内部温度低于10℃。使反应物温至室温过夜且以1L冷1N HCl中止。随后以三份1L乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层以1L饱和碳酸氢钠水溶液、1L盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。用SiO₂(己烷中的10％乙醚)纯化残余物。使所得固体自热己烷中重结晶，得到39.5g呈白色固体状的4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(26％)。

在0℃下，经30分钟将LiAlH4(4.52g，119mmol)于230mL THF中的悬浮液以4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(27.5g，79.4mmol)于40mL THF中的溶液处理。在搅拌过夜之后，将反应物冷却至0℃，以3mL水中止，且以3mL 4M NaOH溶液处理。在10分钟之后，将混合物以另一份18mL水处理且使所得混合物温至室温历时4小时。过滤混合物且用五份100mL乙醚洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液，得到24.0g呈油状的4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇(99％)。

将4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇(24.0g，78.9mmol)及NaIO₄(84.3g，394mmol)于360mL甲醇中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物经由

助滤剂垫过滤且以三份100mL甲醇洗涤滤饼。将滤液在真空中浓缩，溶解于己烷中，再次过滤，且在真空中浓缩，得到21.4g呈无色油状的4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮(100％)，其在未经纯化的情况下加以使用。

将4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮(20.8g，76.2mmol)于200mL乙酸中的溶液以氯气于乙酸中的溶液(约1.19M)处理。通过1H-NMR监控反应。将混合物以500mL水中止反应且在1小时期间小心地添加固体碳酸氢钠(约500g)。将混合物倾于500mL乙酸乙酯上。分离各相，且以三份500mL乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层以两份100mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩，得到23.4g 4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮(100％)，其在未经纯化的情况下加以使用。

实施例8：制备6-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇

将铝箔(324mg，12mmol)及氯化汞(5.0g，0.02mmol)添加至THF(6mL)中且剧烈搅拌1小时。缓慢添加于6mL THF中的炔丙基溴(1.34mL，80％在甲苯中的溶液，12mmol)且加热混合物。在完成添加之后，将混合物在40℃下搅拌2小时且在室温下搅拌3小时。在-78℃下，将所产生的悬浮液的一半经由注射器添加至1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-酮(500mg，1.91mmol)于20mL乙醚中的溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温过夜。缓慢添加水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)。分离有机相且以两份10mL乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机相用硫酸镁干燥。将溶剂移除，得到呈无色油状的6-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇(580mg，100％)。

类似地制备以下化合物：

N-[1-二甲基氨基次甲基]-2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯磺酰胺；

6-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(2-溴-5-氟苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(2-甲氧基-5-氟苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(2-甲氧基-5-溴苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(2-甲磺酰基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(3-氟-2-甲磺酰基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(4-氟-2-甲磺酰基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(5-氯-2-甲磺酰基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(2-溴苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(3-溴苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

6-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；及

6-苯并[b]噻吩-7-基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇。

实施例9：制备(S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇

在-78℃下，经20分钟向(R)-(+)-甲基对甲苯基亚砜(23.6g，153mmol)于200mL无水THF中的悬浮液中添加二异丙基酰胺锂单(四氢呋喃)(LDA)于环己烷中的1.5M溶液(102mL，153mmol)。再将所得清澈黄色溶液搅拌15分钟。随后经30分钟经由套管借助于125mL THF添加1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-酮(36.4g，139mmol)。在-78℃下1.5小时之后，将反应混合物以600mL水中止反应且以两份500mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相以饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且于真空中浓缩。通过硅胶柱层析法(以10％-30％EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，从而相继提供(S)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-((R)-甲苯-4-亚磺酰基甲基)戊-2-醇(31.9g，55％，99％de)及(R)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-((R)-甲苯-4-亚磺酰基甲基)戊-2-醇。

在-40℃下，经30分钟经由加料漏斗向(S)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-((R)-甲苯-4-亚磺酰基甲基)戊-2-醇(31.9g，76.6mmol)及碘化钠(34.4g，230mmol)于450mL无水丙酮中的悬浮液中逐滴添加三氟乙酸酐(54.1mL，383mmol)于200mL无水丙酮中的溶液。即刻形成褐绿色混合物。在15分钟之后，将反应混合物通过缓慢添加饱和亚硫酸钠水溶液来中止且以饱和碳酸钠水溶液中和。混合物变为无色且在真空中浓缩以移除大部分丙酮溶剂。以400mL水稀释所得物质且以三份400mL乙醚萃取。将合并的有机相以盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的(S)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-对甲苯基硫基甲基戊-2-醇(31.0g，100％)。

向(S)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-对甲苯基硫基甲基戊-2-醇(31.0g，77.0mmol)于200mL无水二氯甲烷中的溶液中添加三甲基氧

四氟硼酸盐(17.2g，116mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌4.5小时。随后添加碳酸钾(K₂CO₃，32.1g，232mmol)于200mL水中的溶液。在19小时之后，将反应混合物倾入400mL饱和碳酸氢钠水溶液中且以三份400mL二氯甲烷萃取。将合并的有机相以盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且于真空中浓缩。粗混合物可在未降低产量的情况下用于下一步骤或可通过硅胶柱层析法(以0％-2％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈清澈油状的(R)-2-[2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(23.2g，含有20％甲基甲苯基硫醚，87％)，其无需进一步纯化即可使用。

向(R)-2-[2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(18.5g，67.0mmol)于200mL无水DMSO中的溶液中添加三甲基硅烷基乙炔化锂(0.5M在THF中的溶液，201mL，101mmol)。在室温下搅拌所得褐色溶液5小时。将反应混合物倾入500mL水中且以三份500mL 10％乙酸乙酯/己烷萃取。将合并的有机相以两份500mL水及一份500mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。使粗物质再溶解于200mL THF中且冷却至0℃。经5分钟添加氟化四丁铵的溶液(1.0M在THF中的溶液，67.0mL，67.0mmol)。将反应混合物搅拌1小时，倾入150mL饱和氯化铵水溶液中且以三份300mL乙醚萃取。将合并的有机相以300mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且于真空中浓缩。通过硅胶柱层析法(以0％-3％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的(S)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇(13.2g，65％)。

类似地制备以下化合物：

(S)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

(S)-6-(2-甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

(S)-6-(3-溴苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；

(S)-6-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇；及

(S)-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇。

实施例10：制备1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-酮

将1，1，1-三氟-4-甲基-4-(2-甲基硫基苯基)戊-2-酮(21.0g，60.8mmol)溶解于240mL乙腈中。添加80mL水，接着添加偏过碘酸钠(44.9g，210mmol)及氯化钌(III)(0.622g，3.0mmol)。搅拌所得混合物18小时。以500mL乙醚(Et₂O)稀释反应混合物并且将各层混合且加以分离。用500mL乙醚洗涤水层且将有机物合并，经硫酸钠(Na₂SO₄)干燥，倾析且在真空中浓缩至浓稠橙色油状物。通过快速柱层析法以0-35％EtOAc/己烷作为洗脱剂来分离粗物质。获得呈无色油状的1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-酮(16.9g，90％)。

类似地制备以下化合物：

1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-酮；

1，1，1-三氟-4-(5-氯-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-酮；及

1，1，1-三氟-4-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-4-甲基戊-2-酮。

实施例11：制备1-溴-4-氯-2-甲基硫基苯

向一2L圆底烧瓶中装入188g(0.84mol)溴化铜(II)、900mL无水乙腈及121g(0.70mol)2-硝基-4-氯苯胺。在搅拌15分钟之后，小心地添加5份100mL(0.84mol)叔丁腈。再将反应烧瓶浸于维持于60℃下的水浴中历时一小时。使反应混合物冷却且在真空下使用两份200mL二氯甲烷作为析晶剂来移除乙腈。将于己烷中的30％二氯甲烷(500mL)添加至残余物中且在室温下搅拌20分钟。使所得浆料经由具有助滤剂的真空玻璃砂板过滤且再以100mL溶剂洗涤，得到暗黄色滤液。在真空中浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的1-溴-4-氯-2-硝基苯(155g，94％)。

在热水浴中在轻微加热下(50℃)，将1-溴-4-氯-2-硝基苯(140g，0.59mol)溶解于2.5L MeOH中。添加甲酸铵(303g，4.81mol)于500mL水中的溶液。以小份添加锌粉(155g，2.36mol)，导致热析出及溶剂回流。小心地进行后续添加以避免过量未反应的锌积聚。使反应物冷却至室温且经由较大

助滤剂栓塞过滤。随后将滤液浓缩直至红色油状物与水的两相混合物明显可见为止。以五份200mL乙醚萃取产物。将有机物合并且用硫酸钠干燥，倾析，且在真空中浓缩至红褐色油状物。使油状物再溶解于150mL二氯甲烷/己烷中且经由硅胶塞过滤。将滤液浓缩为橙色油状物。添加己烷(200mL)且在干冰浴中冷却，从而产生呈浅黄色固体状的2-溴-5-氯苯胺沉淀(92.1g，75％)，经由真空过滤将其收集。

将2-溴-5-氯苯胺(85.2g，0.41mol)溶解于1L乙腈中，接着添加二甲基二硫化物(30.0mL，0.33mol)。将烧瓶浸于温至60℃且配备有回流冷凝器的水浴中，且经15分钟逐份添加亚硝酸叔丁酯(54.0，0.45mol)。一旦完成添加后，使反应物回流2小时。在冷却至室温之后，将乙腈蒸发，接着再溶解于二氯甲烷中且随后浓缩以移除残留乙腈。使残余物再溶解于最少量的二氯甲烷中且以己烷稀释直至引起沉淀。将混合物经由二氧化硅塞过滤且以己烷洗涤。随后在真空中浓缩滤液且在冷却后结晶。经由抽吸过滤分离1-溴-4-氯-2-甲基硫基苯(52.0g，53％)。

实施例12：制备(S)-6-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇

在-70℃下，以5mL/分钟的速率，向(1S，2R)-1-(甲苯-4-磺酰基氨基)茚满-2-基酯(61.1g，0.18mol)于500mL THF中的溶液中添加LiHMDS(407.1mL，0.41mol，1.0M)于THF中的1M溶液，同时保持温度低于-65℃。使混合物温至-35℃且搅拌40分钟。又使混合物冷却至-78℃且以8mL/分钟的速率逐滴添加4-(4-氯-2-甲基硫基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮(50.0g，0.16mol)于500mL THF中的溶液，同时保持温度低于-66℃。在-35℃下搅拌混合物1小时且随后经由添加200mL饱和氯化铵水溶液来中止反应，接着以三份250mL乙醚萃取。将合并的有机层以盐水(300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且于真空中浓缩。使粗物质黏附于二氧化硅上且装载至玻璃砂芯(frit)(3L)中的二氧化硅上，且根据以下方法来洗脱纯产物。首先使用4L 5％EtOAc/己烷来移除酮起始物质。将溶剂系统改为20％EtOAc/己烷且洗脱出6L所需5-(4-氯-2-甲基硫基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基己酸(1S，2R)-1-(甲苯-4-磺酰基氨基)茚满-2-基酯(103.0g，0.16mol，98％产率的非对映体混合物)。

向5-(4-氯-2-甲基硫基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基己酸(1S，2R)-1-(甲苯-4-磺酰基氨基)茚满-2-基酯(103g，0.16mol)于乙腈(800mL)中的溶液中添加水(400mL)，使得混合物变混浊。向此浆料中添加过碘酸钠(83.8g，0.39mol)，接着添加20mg(0.096mmol)氯化钌(III)。将溶液搅拌18小时且使反应混合物经助滤剂过滤。将溶液转移至分液漏斗中且用二氯甲烷进行萃取。使合并的有机层用硫酸镁干燥，经由含有50∶50

助滤剂与二氧化硅的层的玻璃砂板过滤，且蒸发溶剂。将搅拌棒添加至浓稠黏性油状物中且在快速搅拌下添加乙醚(约1L)，使得白色固体(约75g)沉淀析出。NMR及HPLC分析公开存在约93％de的所需非对映体(R)-5-(4-氯-2-甲基磺酰基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基己酸(1S，2R)-1-(甲苯-4-磺酰基氨基)茚满-2-基酯。向此物质中添加最少量的二氯甲烷，接着添加乙醚，使得白色固体沉淀析出。此第二次收集产生具有＞98.5％de的高度富集的物质(68.0g，63％)。

在0℃下，在氮气流下，经30分钟将LiAlH₄(10.2g，0.29mol)以按2g计逐份的方式缓慢地添加至(R)-5-(4-氯-2-甲基硫基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基己酸(1S，2R)-1-(甲苯-4-磺酰基氨基)茚满-2-基酯(60.0g，0.09mol)于THF中的溶液中。移除冰浴，且在室温下搅拌混合物30分钟。接着使反应物冷却至0℃且通过缓慢添加水直至发泡停止为止来中止反应。再添加100mL水，接着经由添加1N HCl来酸化。随后以两份250mL 1∶1Et₂O/己烷洗涤水相。随后将有机物以盐水洗涤，接着以十份200mL 1N NaOH洗涤。接着以盐水及饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，接着用硫酸镁干燥。将硫酸镁过滤且在真空中浓缩滤液，得到粗固体。使固体溶解于乙醚中(未完全溶解)且添加等份的己烷，从而使得呈白色固体状的(R)-5-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-5-甲基-3-三氟甲基己烷-1，3-二醇(27.6g，81％)沉淀析出。

在轻微加热下(50℃)，将(R)-5-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-5-甲基-3-三氟甲基己烷-1，3-二醇(27.6g，0.07mol)溶解于二氯甲烷(400mL)中。添加戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂(33.1g，0.08mol)且在室温下搅拌混合物。在1小时之后，在真空中浓缩反应物，以300mL乙醚稀释且经由

助滤剂栓塞过滤。将有机层以六份100mL饱和碳酸氢钠水溶液，接着以盐水洗涤且用硫酸镁干燥。使溶液经

助滤剂过滤，并蒸发溶剂，得到黏性油状物。使油状物溶解于30％Et₂O/己烷中且通过二氧化硅栓塞。蒸发洗脱剂，得到呈黏性油状的(R)-5-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基己醛(23.8g，87％)。

在室温下，向(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(12.5g，0.065mol)及(R)-5-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基己醛(20.5g，0.054mol)于150mL无水MeOH中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(13.8g，0.100mol)。将反应物搅拌过夜。以200mL水稀释反应物且用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在真空中蒸发溶剂。经由二氧化硅栓塞使用20-25％乙醚/己烷来洗脱粗物质，得到(S)-6-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇(18.5g，89％)。

实施例13：制备2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺

向一烧瓶中装入铝(切割为50mg碎块的4.1g铝箔，152mmol)及氯化汞(0.27g，1mmol)。用隔膜密封烧瓶，以氩气冲洗，且添加无水THF(300mL)。经由注射器缓慢添加炔丙基溴(80％在甲苯中的溶液，16.9mL，152mmol)且将所得混合物在23℃下搅拌30分钟，随后温至55℃-60℃且再搅拌2小时。向第二烧瓶中装入4-(2-[1，3]二

烷-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮与2-苯基[1，3]二

烷的1∶2不可分离的混合物(15.5g)。添加无水THF(150mL)且使溶液冷却至-78℃。将炔丙基铝溶液的溶液经由套管转移至酮溶液中。在75分钟期间内使所得溶液温至23℃，随后搅拌过夜。通过小心地倾倒入氯化铵饱和水溶液(500mL)中来中止反应。用乙醚(500mL)稀释混合物且分离各层。用乙醚(250mL)洗涤水层且将有机物合并，用硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈橙色油状的3-(5，5-二甲基-3-丙-2-炔基-3-三氟甲基-1，3，4，5-四氢苯并[c]氧塞平-1-基氧基)丙-1-醇(15.0g)，其在未经纯化的情况下加以使用。

将3-(5，5-二甲基-3-丙-2-炔基-3-三氟甲基-1，3，4，5-四氢苯并[c]氧塞平-1-基氧基)丙-1-醇(15.0g)于THF(150mL)中的溶液以1M HCl水溶液(75mL)处理且在40℃下加热16小时。随后在真空中移除挥发物且以乙酸乙酯(300mL)萃取水层，以两份100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速层析法(300g SiO₂，己烷至4∶1己烷：EtOAc)纯化粗物质，得到通过NMR得知呈内半缩醛与醛的1∶1混合物状的5，5-二甲基-3-丙-2-炔基-3-三氟甲基-1，3，4，5-四氢苯并[c]氧塞平-1-醇(5.75g，46％)。混合物无需进一步纯化即用于下一步转化中。

向5，5-二甲基-3-丙-2-炔基-3-三氟甲基-1，3，4，5-四氢苯并[c]氧塞平-1-醇(2.50g，8.38mmol)于叔丁醇(75mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丁烯2.0M在THF中的溶液溶液(58mL，117mmol)。向此溶液中添加亚氯酸钠(4.74g，42.0mmol)及磷酸氢二钠(11.57g，84.0mmol)于水(37.5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌6小时，随后在真空中移除挥发物。随后将含水混合物以1MHCl水溶液酸化至pH值＝1，以300mL乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速层析法(120g SiO₂，己烷至1∶1己烷：EtOAc)纯化粗物质，得到2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酸(2.30g，87％)。MS(ES⁺)m/z 315[M+H]⁺。

向2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酸(345mg，1.10mmol)及咪唑(374mg，5.49mmol)于1mL DMF中的溶液中添加三甲基氯硅烷(0.42mL，3.29mmol)。将反应混合物搅拌2小时，随后以75mL乙醚稀释，以两份50mL 1M HCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩，得到2-(1，1-二甲基-3-三氟甲基-3-三甲基硅烷基氧基-己-5-炔基)苯甲酸(424mg，100％)。MS(ES⁺)m/z 387[M+H]⁺。

向2-(1，1-二甲基-3-三氟甲基-3-三甲基硅烷基氧基-己-5-炔基)苯甲酸(246mg，0.64mmol)于5mL二氯甲烷中的溶液中添加吡啶(77μL，0.96mmol)，接着添加亚磺酰氯(56μL，0.76mmol)。将反应物搅拌15分钟，接着在真空中移除挥发物。将粗酰氯以于5.0mL MeOH中的7M氨处理。将混合物搅拌15分钟，随后以75mL EtOAc稀释，以两份25mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速层析法(12gSiO₂，己烷至1∶1己烷：EtOAc)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的2-(1，1-二甲基-3-三氟甲基-3-三甲基硅烷基氧基己-5-炔基)苯甲酰胺(108mg，44％)。MS(ES⁺)m/z 386[M+H]⁺。

将2-(1，1-二甲基-3-三氟甲基-3-三甲基硅烷基氧基己-5-炔基)苯甲酰胺(108mg，0.28mmol)以TBAF于3mL THF中的1M溶液处理。搅拌反应混合物1小时，随后以50mL乙酸乙酯稀释，以25mL 1M HCl水溶液、两份25mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速层析法(12g SiO₂，己烷至1∶1己烷：EtOAc)纯化粗物质，得到呈白色固体状的2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺(82mg，93％)。MS(ES⁺)m/z 314[M+H]⁺。

类似地制备以下化合物：

3-氟-2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺；

4-氟-2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺；

5-氟-2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺；

2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)-4-甲基苯甲酰胺；

2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)-5-甲基苯甲酰胺；及

4-氯-2-(3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺。

实施例14：制备5-氟-2-((S)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺

向17.7g(R)-2-[2-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(0.064mol)于250mL CCl₄中的溶液中添加14.8g(0.083mol)NBS，接着添加1.5g(0.006mol)过氧苯甲酰，且加热至80℃历时2小时。使混合物冷却至室温，以1800mL己烷稀释，经由

助滤剂垫过滤，且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-5％乙酸乙酯/己烷对粗混合物进行层析，得到24g(69％)(R)-2-[2-(2-溴甲基-4-氟苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷。

向48g(0.087mol)于1.3L DMF中的(R)-2-[2-(2-溴甲基-4-氟苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷中添加36g乙酸钠(0.439mol)。在45℃下加热混合物3小时。随后使混合物冷却至室温且倾入1.3L饱和碳酸氢钠水溶液中且以1800mL乙醚萃取。将水相过滤以移除固体残余物。以1.3L乙醚洗涤固体。将有机相合并并且以2L盐水洗涤且分离。以1800mL乙醚萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-5％乙酸乙酯/己烷对粗混合物进行层析，得到74.2g(83％)乙酸2-[1，1-二甲基-2-((R)-2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]-5-氟苄基酯。

在15℃下，向19.1g(0.057mol)于450mL DMSO中的乙酸2-[1，1-二甲基-2-((R)-2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]-5-氟苄基酯中添加481mL(0.240mol)三甲基硅烷基乙炔化锂(0.5M在THF中的溶液)。使混合物温至室温且搅拌3小时。随后使混合物冷却至0℃且添加300mL 3N NaOH且将混合物搅拌1小时。通过添加400mL 3N HCl来中和混合物。移除有机相且用乙醚萃取水层四次。将有机相以300mL水及300mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。在硅胶上使用10-12％乙酸乙酯/己烷对粗混合物进行层析，得到15g(83％)(S)-6-(4-氟-2-羟基甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇。

在0℃下，向15g(0.040mol)(S)-6-(4-氟-2-羟基甲基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇于150mL DCM中的溶液中添加21.3mL DMSO及21.2mL三乙胺。使反应物冷却至0℃，随后添加19.1g(0.12mol)Pyr-SO₃。于0℃下搅拌反应混合物1小时。随后以500mL水中止反应，以1N HCl酸化至pH值＝2，且分离有机层。随后用DCM萃取水相。将合并的有机相以盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈浓稠黄色油状的5-氟-2-((S)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲醛。

向15g(0.031mol)5-氟-2-((S)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲醛于240mL叔丁醇中的溶液中添加62mL(0.124mol)2-甲基-2-丁烯于THF中的溶液(2M)。向此溶液中添加17.5g亚氯酸钠(0.150mol)及42.8g磷酸氢二钠(0.138mol)于水中的溶液。将反应混合物搅拌过夜。在真空中移除挥发物。随后将含水混合物以1M HCl酸化至pH值＝1，以1200mL乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。在硅胶上使用10-100％乙酸乙酯/己烷对粗混合物进行层析，得到10.6g(103％)5-氟-2-((S)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酸。

向10.6g(0.032mol)5-氟-2-((S)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酸及17.8g(0.026mol)咪唑于70mL DMF中的溶液中添加75.6mL(0.45mol)TESCl。在100℃下将反应混合物搅拌3天。在真空中移除挥发物，以冰浴使反应混合物冷却至10℃，且添加1L 1N HCl。移除冰浴，且将混合物在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯，并且将混合物以1N HCl、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。添加200mL 1N HCl且搅拌1小时。添加乙酸乙酯且将混合物以1N HCl、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，得到2-((S)-1，1-二甲基-3-三乙基硅烷基氧基-3-三氟甲基己-5-炔基)-5-氟苯甲酸。

向14.2g 2-((S)-1，1-二甲基-3-三乙基硅烷基氧基-3-三氟甲基己-5-炔基)-5-氟苯甲酸(0.030mol)于400mL DCM中的溶液中添加4.6mL吡啶(0.057mol)，接着添加3.3mL亚磺酰氯(0.045mol)。将反应物搅拌25分钟，随后进入下一步骤。将粗酰氯经导管装入含有氨(于MeOH中的7M，185mL，1.30mol)的烧瓶中。将混合物搅拌40分钟，随后以饱和碳酸氢钠水溶液中止反应。随后用20mL乙酸乙酯稀释混合物，以两份100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且在真空中浓缩。在硅胶上使用0-50％乙酸乙酯/己烷对粗混合物进行层析，得到7.1g(50％)2-((S)-1，1-二甲基-3-三乙基硅烷基氧基-3-三氟甲基己-5-炔基)-5-氟苯甲酰胺。

向7.1g 2-((S)-1，1-二甲基-3-三乙基硅烷基氧基-3-三氟甲基己-5-炔基)-5-氟苯甲酰胺(15.7mmol)于80mL MeOH中的溶液中添加400mL HCL(于二

烷中的4N，1.6mol)。在室温下搅拌反应物2小时。在真空中浓缩挥发物且添加500mL水。随后以乙酸乙酯萃取反应混合物，用硫酸钠干燥，且在真空中浓缩，得到5.2g(100％)5-氟-2-((S)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺。

类似地制备以下化合物：2-((S)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺。

实施例15：2-((S)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺

在室温下，向(R)-2-[2-(2-甲基苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(37g，0.143mmol)于500mL无水CCl₄中的经搅拌溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(26g，0.146mmol)。将反应混合物加热至70℃且将反应烧瓶以UV光(500W)照射1小时。在冷却至正常室温之后，以饱和碳酸氢钠水溶液、接着用水洗涤反应混合物，经无水硫酸钠干燥，且在真空中蒸发溶剂，得到呈淡黄色油状的(R)-2-[2-(2-溴甲基苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(46.6g，81％；约85％纯)，其在未经纯化的情况下用于下一反应。

向(R)-2-[2-(2-溴甲基苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(46.6g，0.138mol)于300mL DMSO中的经搅拌溶液中添加碳酸氢钠(24g，0.285mol)且将反应混合物加热至70℃。在24小时之后，使反应混合物冷却至正常室温，以1200mL饱和氯化铵水溶液稀释且以四份250mL乙醚萃取。将合并的乙醚萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且于真空中蒸发溶剂。通过硅胶柱层析(400g)以于己烷中的0-15％乙酸乙酯洗脱纯化粗物质并且将对应于主峰的级分合并且在真空中移除溶剂，得到呈淡黄色油状的2-[1，1-二甲基-2-((R)-2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯甲醛(20g，62％)。

向2-[1，1-二甲基-2-((R)-2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯甲醛(20g，73.5mmol)的经搅拌、经冰冷却的乙腈(250mL)溶液中添加亚氯酸钠(7.4g，73.5mmol)于100mL水中的溶液，随后立刻添加氨基磺酸(7.13g，73.5mmol)于100mL水中的溶液。在30分钟之后，以500mL盐水处理经冰冷却的反应混合物且以三份300mL乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在真空中蒸发溶剂，得到呈无色稠油状的2-[1，1-二甲基-2-((R)-2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯甲酸(18g，85％)。

向2-[1，1-二甲基-2-((R)-2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯甲酸(8.5g，约80％，23.6mmol)的经搅拌、经冰冷却的DMF(60mL)溶液中添加三乙胺(6.6mL，47.2mmol)且在2-3分钟之后添加TBTU(8.3g，26mmol)。在搅拌30分钟之后，添加氢氧化铵溶液(7mL，98mmol)且搅拌40分钟。以500mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物且以三份200mL二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物以饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在真空中蒸发溶剂，得到呈无色稠油状的2-[1，1-二甲基-2-((R)-2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯甲酰胺(6.0g，90％)，其在静置后凝固。

向(三甲基硅烷基)乙炔(72.6mL，514mmol)于500mL乙二醇二甲醚中的经搅拌、经冰冷却的溶液中添加正丁基锂(185mL的于己烷中的2.5M溶液，462mmol)。将自无色转变为浅黄色溶液的反应混合物搅拌50分钟，得到462mmol(三甲基硅烷基)乙炔化锂的溶液。使2-[1，1-二甲基-2-((R)-2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯甲酰胺(26.5g，92.3mmol)于乙二醇二甲醚(250mL)中的经搅拌溶液冷却至-30℃。添加二丁基镁(50.8mL的于庚烷中的1M溶液，50.8mmol)且将混合物搅拌45分钟。添加上述(三甲基硅烷基)乙炔化锂的溶液且在-20℃下持续搅拌。在5分钟之后，移除冷却浴且将反应混合物搅拌3小时15分钟。以600mL饱和氯化铵溶液中止反应且以四份250mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物以两份250mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在真空中移除溶剂，得到呈淡褐色油状的2-((R)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基-6-三甲基硅烷基己-5-炔基)苯甲酰胺(27g)。

经由加料漏斗向2-((R)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基-6-三甲基硅烷基己-5-炔基)苯甲酰胺(17.8g，46.2mmol)的经搅拌、经冰冷却的THF溶液(100mL)中逐滴添加正四丁铵氟化物(51mL的于THF中的1M溶液，51mmol)。在30分钟之后，以200mL 1M HCl中止反应且进一步以盐水稀释。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的萃取物用水及盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中移除溶剂。使残余物再溶解于二氯甲烷中且蒸发溶剂。随后使残余物溶解于30mL乙醚中且以己烷湿磨。将沉淀固体过滤。收集滤液且蒸发溶剂，且如前所述用乙醚/己烷处理残余物以获得更多固体沉淀物。将固体合并且在真空中干燥，得到2-((S)-3-羟基-1，1-二甲基-3-三氟甲基己-5-炔基)苯甲酰胺(10g，33％，经两个步骤)。此物质在未经进一步纯化的情况下加以使用。

实施例16：制备N-[1-二甲基氨基次甲基]-2-(4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-氧代丁基)苯磺酰胺

在0℃下，向圆底烧瓶中添加于70mL MeOH及70mL THF中的4-(2-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-酮(3.0g，9.7mmol)，接着缓慢添加NaBH₄(1.1g，29.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时且接着于真空内浓缩。以1000mL乙酸乙酯稀释残余物，以200mL饱和碳酸氢钠水溶液、200mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速层析法纯化粗混合物。将柱以0-20％EtOAc/己烷洗脱，得到1.76g(58％)4-(2-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇。

在0℃下，在氮气下向圆底烧瓶中添加于30mL无水THF中的4-(2-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇(1.76g，5.66mmol)，接着逐滴添加2M二异丙基氨基锂于THF中的溶液(5.7mL，11.4mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，接着添加叔丁基二甲基氯硅烷(4.26g，28.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。随后将反应混合物浓缩，以500mL乙酸乙酯稀释，且以100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相分离，以100mL水、100mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速层析法纯化粗混合物。将柱以己烷洗脱，得到875mg(36％)[3-(2-溴苯基)-3-甲基-1-三氟甲基丁氧基]-叔丁基二甲基硅烷。

在氮气下，向圆底烧瓶中添加于20mL无水THF中的[3-(2-溴苯基)-3-甲基-1-三氟甲基丁氧基]-叔丁基二甲基硅烷(853mg，2.00mmol)。使反应混合物冷却至-78℃，接着逐滴添加1.6M正丁基锂的己烷溶液(1.4mL，2.24mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，接着将二氧化硫气体鼓泡通入反应溶液中历时10分钟。使反应混合物升温至-40℃至-20℃且搅拌45分钟。向反应混合物中添加硫酰氯(0.24mL，3mmol)。在此添加后，反应混合物自混浊变成清澈，且在室温下搅拌30分钟。移除溶剂且使所得残余物溶解于15mL无水THF中，接着添加15mL的于甲醇中的7M氨。在室温下搅拌反应混合物18个小时。接着将反应混合物真空浓缩。以500mL乙酸乙酯稀释粗混合物，以100mL饱和碳酸氢钠水溶液、100mL水及100mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，得到750mg(88％)2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基丁基]苯磺酰胺。MS(ES⁺)m/z426[M+H]⁺。

向圆底烧瓶中添加于25mL无水二氯甲烷中的2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基丁基]苯磺酰胺(750mg，1.76mmol)，接着添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(420mg，3.53mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在高真空下浓缩反应混合物，得到820mg(100％)2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基丁基]-N-[1-二甲基氨基次甲基]苯磺酰胺。MS(ES⁺)m/z 481[M+H]⁺。

向圆底烧瓶中添加于15mL无水THF中的2-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基丁基]-N-[1-二甲基氨基次甲基]苯磺酰胺(820mg，1.76mmol)，接着添加1M TBAF于THF中的溶液(1.76mL，1.76mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，以100mL饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，且以250mL乙酸乙酯萃取。将有机层分离，以100mL水及100mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且于真空中浓缩。通过快速层析法纯化粗混合物。将柱以0-40％EtOAc/己烷洗脱，得到381mg(59％)N-[1-二甲基氨基次甲基]-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基)苯磺酰胺。MS(ES⁺)m/z 367[M+H]⁺。

向圆底烧瓶中添加于25mL无水二氯甲烷中的N-[1-二甲基氨基次甲基]-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基)苯磺酰胺(367mg，1.00mmol)，接着添加戴斯-马丁氧化剂(600mg，1.42mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物以50mL饱和碳酸氢钠水溶液中止反应且以250mL乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用50mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。将二氯甲烷添加至残余物中且将不溶解于二氯甲烷中的固体过滤。随后在真空中浓缩母液且通过快速层析法纯化粗混合物。将柱以0-40％EtOAc/己烷洗脱，得到345mg(95％)N-[1-二甲基氨基次甲基]-2-(4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-氧代丁基)苯磺酰胺。MS(ES⁺)m/z 365[M+H]⁺。

实施例17：制备6-(1，1-二氧代-1H-1λ⁶-苯并[b]噻吩-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇

向150mg(0.47mmol)6-苯并[b]噻吩-7-基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇于15mL二氯甲烷中的溶液中添加280mg(约1.2mmol)间氯过氧苯甲酸。在室温下搅拌2.5小时之后，将反应混合物倾入30mL 1N NaOH水溶液中且以两份30mL二氯甲烷萃取。使合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。粗6-(1，1-二氧代-1H-1λ⁶-苯并[b]噻吩-7-基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇在未经纯化的情况下加以使用。

实施例18：制备(R)-4-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇

向(S)-6-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔-4-醇(15.6g，40.8mmol)、三乙胺(23.0mL，165mmol)及(4-碘-6-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(18.0g，45.2mmol)于150mL DMF中的溶液中添加呈一混合固体批料形式的CuI(1.6g，8.4mmol)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(3.0g，4.3mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，使得颜色变为深红色。添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯。以乙酸乙酯萃取水层且将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经

助滤剂过滤，并蒸发。通过快速柱层析法使用0-75％EtOAc/己烷梯度来分离粗物质。蒸发溶剂，产生作为纯{4-[(S)-6-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-4-羟基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-6-甲磺酰基吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的灰白色泡沫(18.1g，68％)。

向{4-[(S)-6-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-4-羟基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-6-甲磺酰基吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(18.3g，28.0mmol)于200mL甲醇中的溶液中添加DBU(12.5mL，84.0mmol)。将反应物加热至70℃历时1.5小时。将反应物添加至饱和氯化铵水溶液的溶液中，使得白色固体沉淀析出，将其通过真空过滤收集。用水洗涤固体且在真空下干燥30分钟后，悬浮于50mL冷乙醚中，随后再次真空过滤且以50mL冷乙醚洗涤。在滤纸上在抽吸作用下使无色固体干燥，得到(R)-4-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇(15.4g，99％)。

类似地制备以下化合物：

1，1，1-三氟-4-(2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(4-氯-2-甲磺酰基苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

4-(2-溴-5-氟苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

(R)-4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

4-(5-氯-2-甲磺酰基苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

5-甲基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

1，1，1-三氟-4-(3-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇；

2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；和

5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(2-甲磺酰基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺。

实施例19：制备2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯磺酰胺

向小瓶添加于3mL甲醇中的{4-[6-(2-{[1-二甲基氨基次甲基]氨基磺酰基}苯基)-4-羟基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-6-乙磺酰基吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.07mmol)，接着添加DBU(106mg，0.7mmol)。于70℃下搅拌反应混合物90分钟。向反应物中添加0.5mL水，且在70℃下搅拌反应混合物1.5小时。在真空中浓缩反应混合物。通过快速层析法纯化粗产物。将柱以0-5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到18mg(48％)2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯磺酰胺。MS(ES⁺)m/z 534[M+H]⁺。

类似地制备以下化合物：2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯磺酰胺。

实施例20：制备(R)-4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇

使N-{2-[(S)-6-(3-溴苯基)-4-羟基-6-甲基-4-三氟甲基庚-1-炔基]-6-甲磺酰基吡啶-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺(351mg，0.57mmol)溶解于3.4mL DMSO中且添加四甲基胍(0.43mL，3.42mmol)。于70℃下搅拌混合物7小时。随后将其以乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液及盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过快速层析法(梯度：于DCM中的0→8％MeOH)纯化混合物。通过结晶(DCM)来进一步纯化产物，得到呈白色固体状的(R)-4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇(181mg，61％)。

类似地制备以下化合物：

4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺。

实施例21：制备4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基}苯酚

使1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇(179mg，0.37mmol)溶解于10mL二氯甲烷中。添加3.7mL的三溴化硼(3.7mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。将所得溶液于通常室温下搅拌过夜。在0℃下逐滴添加MeOH(1mL)之后，蒸发溶剂。使残余物溶于乙酸乙酯中且用饱和碳酸氢钠(NaHCO₃)溶液洗涤。将有机相分离，且以四份10mL乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机相用硫酸镁干燥。移除溶剂。对残余物的快速层析产生呈白色固体状的4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基}苯酚。

类似地制备以下化合物：4-溴-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基}苯酚。

实施例22：合成(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体晶种

用于合成中的(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体晶种起初自甲基异丁基酮(MIBK)生成。在SYMYX高通量母板中，将于400μL甲醇中的10mg(0.0194mmol)的(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺与于158.5μL THF中的0.0194mmol磷酸的混合物添加至小瓶中。在自母板移除甲醇及THF之后，添加800μL MIBK。将MIBK混合物在65℃下搅拌2小时，在2小时内冷却至室温且在室温下持续搅拌过夜。自MIBK混合物产生(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸晶体且在实施例23及24中作为晶种用于以下合成操作中。

实施例23：使用2-丁酮/庚烷合成(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体

在60℃下，使约15g的(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺游离碱的乙酸溶剂合物形式(82.4wt.％的游离碱，KF＝0.42％)溶解于90mL 2-丁酮中。在50℃下，将所得溶液精过滤且与30mL 2-丁酮的过滤冲洗组合，得到澄清溶液。在50℃下，向溶液中添加约3.05g 85wt.％磷酸水溶液(H₃PO₄，1.05当量)。将约20mL至30mL庚烷缓慢添加至溶液中，同时溶液保持澄清。随后将约15mg的例如通过实施例22中的方法制得的(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体晶种添加至溶液中，此后引发结晶且在10至20分钟内形成结晶浆料。在50℃下，再经1小时向浆料中缓慢添加30mL至40mL庚烷。随后经2小时使浆料线性地冷却至20℃且在20℃下放置至少2小时。将批料过滤且以1∶2(v/v)2-丁酮/庚烷混合物洗涤湿滤饼。使固体在70℃-80℃下干燥15小时至48小时。通过HPLC，以92％至96％产率及＞99.5面积％纯度获得呈白色固体状的干燥产物(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体。图1至6显示表征所获产物的物理测量结果和光谱数据。

实施例24：合成(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体晶种

(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体晶种起初自MIBK生成。在SYMYX高通量母板中，将于400μL甲醇中的10mg(0.0201mmol)(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺与于164.2μL THF中的0.0201mmol磷酸的混合物添加至小瓶中。在自母板移除甲醇及THF之后，添加800μL MIBK。将MIBK混合物在65℃下搅拌2小时且经2小时冷却至室温。将混合物在室温下搅拌过夜。此提供(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体晶种。

实施例25：合成(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体

在70℃，使1g(2.01mmol)(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺溶解于20mL MIBK中，接着在70℃添加2.01mmol磷酸(于水中的85wt.％H₃PO₄)。随后将反应混合物以例如通过实施例24中的方法制得的(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体晶种接种，在70℃搅拌2小时且随后经6小时冷却至室温。将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体。图7至11显示表征所获产物的物理测量结果和光谱数据。

实施例26：合成(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体晶种

(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体晶种起初自乙醇生成。将190.1mg的(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺(0.382mmol)及43.5mg(0.356mmol)异烟酰胺于4mL乙醇中的混合物在70℃保持2小时，得到澄清溶液。经20小时使混合物冷却至20℃，由此提供(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体晶种。

实施例27：合成(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体

将1.01g的(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺(2.03mmol)及249.1mg(2.04mmol)异烟酰胺于20mL乙醇中的混合物加热至70℃，得到澄清溶液。使反应混合物冷却至65℃且以例如通过实施例26中的方法制得的(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体晶种接种。使反应混合物在60℃静置30分钟，随后经10小时将其冷却至20℃。形成(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体且将其通过过滤收集。图12至17显示表征所获产物的物理测量结果和光谱数据。

实施例28：合成5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体晶种

在70℃，使约200mg的5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺游离碱溶解于3mL 2-丁酮中。在70℃，向溶液中添加约47mg的85wt.％磷酸水溶液(H₃PO₄，1-1.05当量)。接着经14小时使反应溶液冷却至20℃。在冷却期间，引发结晶且逐渐形成晶体。将晶种分离且通过滴定证实为约1∶1摩尔比的5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺与磷酸。

实施例29：合成5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体

在65℃，使约2.27g的5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺游离碱溶解于28.0g2-丁酮中。在65℃，向溶液中添加约525mg的85wt.％磷酸水溶液(H₃PO₄，1-1.05当量)。在将例如通过实施例28中的方法制得的5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体晶种装入反应物中之后，经4小时添加约10g庚烷。随后经12小时使反应浆料冷却至15℃。将浆料在20℃放置至少2小时且加以过滤。使固体在45℃-55℃干燥24至48小时。以85％产率获得呈白色粉末状的具有与晶种相同的XRPD图的干燥固体。图18至23显示表征所获产物的物理测量结果和光谱数据。

实施例30：合成5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体晶种

5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体晶种自乙酸溶液生成。在高温下，使约200mg的5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺游离碱溶解于3mL乙酸中。随后在搅拌下使溶液冷却至室温。自溶液中产生结晶固体，且通过NMR证实为1∶1的乙酸与5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺摩尔比。

实施例31：使用乙酸/乙酸丁酯合成5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体

在70℃，使约200mg的5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺游离碱溶解于3mL乙酸中。在70℃，向溶液中添加约3.0mL乙酸丁酯，接着以例如通过实施例30中的方法制得的5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体晶种接种。随后经8小时使反应浆料冷却至20℃。将浆料在20℃放置至少2小时且加以过滤。使固体在45℃-55℃下干燥24至48小时。以约90％产率获得呈白色粉末状的干燥固体。图24至29显示表征所获产物的物理测量结果和光谱数据。

实施例32：合成(R)-2-(4-((5-(乙基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基)-5，5，5-三氟-4-羟基-2-甲基戊-2-基)-5-氟苯甲酰胺苯甲醚溶剂合物

将Meldrum酸(Meldrum′s acid)(100.0g)装入干燥、经氮气冲洗的反应器中。随后向反应器中装入丙酮(632.1mL)且在20℃-25℃将混合物搅动约5分钟直至获得溶液。随后向反应器中装入乙酸(0.791mL)，接着装入1.215mL吗啉，且在20℃-25℃将溶液搅动约48小时。抽取等分样品(约0.2mL)以用于分析转化率，其可通过GC或¹H-NMR来监控。若2，2-二甲基-5-(丙-2-亚基)-1，3-二

烷-4，6-二酮与Meldrum酸的面积％的比率≥80∶20，则进入下一步骤；若非如此，则应再将批料放置3小时，然后重复检验。在约40℃及150-200mmHg下蒸馏丙酮。蒸馏出约三分之二的反应体积之后，装入563mL甲基环己烷且继续蒸馏直至丙酮停止蒸馏出为止。对于此运作收集总共645mL(508g)馏出物。在40℃将MTBE(500mL)装入批料中且使批料冷却至20℃-25℃。观察溶液以确保获得混浊溶液(无固体)。若存在固体，则可再装入MTBE以实现溶解。将批料迅速以两份50g 5wt.％NaOH溶液(自5g NaOH及95mL水制备)洗涤。在40℃-45℃及150-200mmHg下蒸馏出MTBE。对于此运作收集总共400mL(300g)馏出物。随着蒸馏的进行，形成白色浆料。内部温度经1小时匀变至0℃-5℃且随后保持在此温度下历时至少1小时。将浆料过滤，以两份100mL冷(约0℃-5℃)甲基环己烷洗涤滤饼，且在20℃-35℃及25-50mmHg下干燥固体历时至少4小时。获得呈白色固体状的2，2-二甲基-5-(丙-2-亚基)-1，3-二

烷-4，6-二酮(93.7g，70.4％产率，通过测定得知为，96.0wt.％纯度)。

将2-溴-4-氟-1-碘苯(42.2mL)及150mL THF装入反应器中。使批料冷却至-30℃。以保持温度介于-30℃至-20℃之间的速率添加异丙基氯化镁(i-PrMgCl，162.9mL，2.0M在THF中的溶液)。在约-25℃至-20℃下将反应混合物放置30分钟且GC或HPLC分析显示＞40∶1面积％3-氟溴苯：2-溴-4-氟-1-碘苯。以保持温度介于-20℃至-10℃之间的速率添加2，2-二甲基-5-(丙-2-亚基)-1，3-二

烷-4，6-二酮(50.0g)于THF(75.0mL)中的溶液。在-15℃至-10℃下使批料放置不超过2小时。将反应混合物以35.0mL浓HCl于120mL水中的溶液中止反应且在添加期间温度自-10℃升高至20℃。添加DMF(150mL)且获得两相混合物。在真空(100-150mmHg)下，在75℃蒸馏出THF、残余3-溴氟苯及其它挥发物。将批料在100℃下加热16至20小时且随后冷却至20℃-25℃。添加25mL浓HCl于175mL水中的溶液。随后将批料以3-(2-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁酸(约300mg)接种，冷却至0℃-5℃，且保持在此温度下2小时。将固体过滤，以100mL水洗涤滤饼，且在55±5℃在真空(约100mmHg)下使固体干燥直至通过卡尔费希尔方法(Karl Fischer Method)(KF)测定的含水率＜0.20％为止，得到呈棕褐色固体状的3-(2-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁酸(60.5g，81.0％产率，通过HPLC(220nm)得知为，99.4面积％纯度，KF＝0.10％)。

将3-(2-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁酸(100.0g)及400mL甲苯添加至反应器中。随后在25℃下添加三氟乙酸酐(TFAA，151.6mL)且使反应混合物冷却至0℃-5℃。随后以温度不超过35℃的速率添加吡啶(132.3mL)。随后将反应混合物加热至60℃-65℃且保持在此温度下历时12至16小时。使反应混合物冷却至0℃-5℃且以温度不超过50℃的速率用400mL水中止反应。将反应混合物在55℃下加热1至2小时且随后冷却至20℃-25℃。随后以400mL庚烷稀释反应混合物，搅动5分钟，并且使各层静置沉降10分钟且随后分离。随后将反应混合物以400mL水处理，搅动5分钟，并且使各层静置沉降10分钟且随后分离。在真空(约150mmHg)下在60℃-70℃下将有机相蒸馏至最小的可搅拌体积且添加600mL庚烷。使深色产物溶液经由硅胶垫(100g SiO₂)过滤且以600mL庚烷冲洗硅胶垫。在真空(约150mmHg)下在60℃-70℃下将淡黄色滤液蒸馏至最小的可搅拌体积。获得1，1，1-三氟-4-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-2-戊酮于庚烷/甲苯中的浓溶液(125.0g，通过测定得知为，76.6wt.％，80.5％产率)。

在氮气氛围下将氢化钠(8.80g，于矿物油中的60wt.％分散液)添加至反应器中，接着将150.0mL THF(如通过KF测定，含有300-500ppm水)添加至反应器中。使浆料冷却至0℃-5℃之内部温度且以使内部温度不超过10℃的速率添加1，1，1-三氟-4-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-2-戊酮(109.0g，55.0wt.％)于70.0mL THF中的溶液。经30分钟将反应混合物加热至20℃-25℃且在20℃-25℃搁置18小时。随后使反应混合物冷却至0℃-5℃且随后以使内部温度不超过20℃的速率添加异丙基氯化镁-氯化锂复合物(162.12mL，于THF中的1.30M)。添加1，4-二

烷(40.0mL)，使内部温度升高至20℃-25℃，且将反应混合物在20℃-25℃下搁置2至3小时。随后使反应混合物冷却-15℃至-10℃之内部温度。随后以使内部温度不超过20℃的速率将二氧化碳鼓泡至反应混合物中且鼓泡通入二氧化碳直至按重量计经测定已添加至少1.5当量为止。随后将反应混合物在5℃-15℃搁置30分钟且随后冷却至0℃±5℃。以控制氢气析出且使得内部温度不超过30℃的速率缓慢添加62.5mL浓HCl于187.5mL水中的溶液。在不超过35℃的批料温度及50-100mmHg下蒸馏THF及异丙基溴。将150mL水添加至反应混合物中并且使温度降低至0℃-5℃且保持在彼温度下历时2小时。将固体过滤，以200mL水洗涤滤饼，且使固体在真空(25-100mmHg)下在20℃-25℃下干燥8至12小时。此提供通过测定得知为86.1wt.％纯度(88％产率)、通过HPLC(220nm)得知为97.2面积％纯度且通过KF所测定含水率为0.37％的54.7g 1，1，1-三氟-4-(2-羧基-4-氟苯基)-4-甲基-2-戊酮。

向反应器中装入1，1，1-三氟-4-(2-羧基-4-氟苯基)-4-甲基-2-戊酮(54.7g，86.1wt.％)及250mL甲苯且以约150rpm搅动浆料。将亚磺酰氯(12.93mL)添加至反应混合物中，接着添加二甲基乙酰胺(0.10mL)。将所得浆料加热至约55℃±5℃之内部温度历时至少3小时；在达到55℃后，浆料逐渐变为溶液。在独立反应器中，将S-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(26.18mL)、37.1mL 2，6-二甲基吡啶及100.0mL THF组合且冷却至0℃-5℃。以使内部温度不超过15℃的速率将甲苯/酰氯溶液装入胺/2，6-二甲基吡啶/THF溶液中。使所得反应混合物在20℃-25℃下搁置30分钟且随后冷却至0℃-5℃。以使内部温度不超过30℃的速率将50.0mL浓HCl于200.0mL水中的溶液添加至反应混合物中，且随后将反应混合物搅动10分钟。使各层静置沉降10分钟且排出下部水相。随后添加200.0mL水且将反应混合物搅动10分钟，使各层静置沉降10分钟，且排出下部水相。在50℃-65℃的夹套温度及约100-150mmHg下，将有机相蒸馏至最小的可搅拌体积(对于此批料约100mL)。随后以使反应混合物维持在65℃-75℃的速率添加300.0mL庚烷。添加50.0mL水且使温度保持在70℃-75℃下15至30分钟且随后经2小时使内部温度自70℃-75℃线性地降低至约5℃。将反应混合物在约5℃搁置2小时，随后将固体过滤，以100.0mL庚烷洗涤，且在真空(25-50mmHg)下、在55℃±5℃下伴以氮气冲洗而干燥12小时。此提供产率为90％(61.7g)、通过HPLC(220nm)得知为99.1面积％纯度且通过KF所测定含水率为0.10％的5-氟-N-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-氧代丁基)苯甲酰胺。

在氮气下，将酮5-氟-N-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-氧代丁基)苯甲酰胺(153g，97.8wt.％，353mmol)与300mL THF(267g，ACS等级，＜500ppm水)一起装入烧瓶中。在T_int＝20℃至30℃时将反应混合物搅动60至90分钟以溶解固体。随后将三甲基(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙-1-炔基)硅烷(93.5wt.％，108g，423mmol)添加至反应混合物中且将溶液搅动10至60分钟。随后向一经干燥的2L反应器中装入N-异丙基-L-脯氨酸(98.7wt.％，69.08g，434mmol)且以氮气冲洗系统。随后将1000mL THF(889g，ACS等级，＜500ppm水)添加至反应器中并且搅动溶液且将批料温度调节至T_int＝20℃±2℃。以控制乙烷气体逸出且保持T_int＝20℃至35℃的速率将二乙基锌(于甲苯中的2.30M溶液，184mL，173g，423mmol)添加至反应器的表面以下。使批料温度调节至T_int＝40℃且在T_int＝40℃至45℃时搅动3至4小时，得到均质溶液。随后使批料冷却至T_int＝20±2℃。随后以使得添加需要10至20小时同时使批料温度维持为T_int＝20℃±2℃的恒定速率添加先前制备的5-氟-N-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-氧代丁基)苯甲酰胺及三甲基(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙-1-炔基)硅烷溶液。在T_int＝20℃±2℃时，将反应混合物搅动至少2小时。以控制乙烷气体逸出且保持T_int＝20℃至30℃的速率将3.0M HCl水溶液(425mL，444g)缓慢添加至反应器中。在T_int＝20℃至30℃时，将两相溶液搅动60至90分钟并且随后停止搅动且使各层静置沉降。分离下部水层(731.1g，pH＝1.5)。以保持T_int＝20℃至30℃的速率将甲醇钠(于甲醇中的25wt.％的溶液，205.6mL，194.3g，900mmol)装入反应器中，使T_int调节至30℃-34℃，且在此温度下搅动浆料历时60至90分钟。使反应物冷却至T_int＝20℃±2℃且随后以保持T_int＝20℃-30℃的速率将255mL的3M HCl水溶液添加至反应器中。随后将550mL水添加至反应器且在T_int＝20℃-25℃下，将反应混合物搅动10分钟。通过添加3M HCl或2M NaOH将水层的pH值调节至5.0至7.0。在真空中，在不高于65℃的T_int及不高于85℃的T_jacket下通过移除1407g(1565mL)馏出物而使两相溶液浓缩至约880mL。随后使反应器中的压力增加至1个大气压且在T_int＝60℃±10℃时，将1200mL乙酸异丙酯(IpAc，1046g)添加至反应器中。随后使反应混合物冷却至T_int＝25℃±5℃且在此温度下将两相溶液搅动30分钟。随后将60mL 3M HCl水溶液添加至反应器中且在T_int＝25℃±5℃时，将两相溶液搅动45至90分钟。随后停止搅动且使各层分离。分离下部水层(800.3g，pH＝1.0)。将300mL水添加至反应器中且将两相溶液搅动20分钟。随后停止搅动且使各层分离。分离下部水层(314.1g，pH＝2.0)。在真空中，在60℃至75℃的T_int及不高于85℃的T_jacket下通过移除815g±24g(935±28mL)馏出物而使湿溶液浓缩至430mL±28mL。将压力调节至1个大气压且将反应混合物温度调节至T_int＝83℃至89℃且在此温度下搅动溶液30分钟。随后将反应混合物温度调节至75℃。随后向反应器中添加5-氟-2-((S)-4-羟基-2-甲基-4-(三氟甲基)庚-6-炔-2-基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺(＞95∶5dr，375mg)于在庚烷(5mL)中的25vol.％IpAc中的悬浮液。使反应混合物冷却至T_int＝60℃±5℃且在此温度下搅动15分钟。随后经至少1小时使反应混合物冷却至T_int＝20℃至25℃。经至少1小时将庚烷(123.5g，180.6mL)添加至反应器中且将反应混合物搅动30分钟。自反应器中移取10mL样品且通过GC分析以使用以下方程式获得IpAc与庚烷之间的GC-FID比率，从而测定在此点时存在于反应混合物中的IpAc的实际量：

其中：M(IpAc)＝IpAc的质量

M(庚烷)＝庚烷的质量

k＝IpAc与庚烷之间的相对GC-FID响应

A(IpAc)＝IpAc的GC-FID峰面积

A(庚烷)＝庚烷的GC-FID峰面积

因此，

且

基于以下方程序计算为获得226.7g IpAc而有待装入的IpAc的量IpAc装入＝Y＝226.72-M(IpAc)

(a)若Y＞0：将所计算的量的IpAc装入反应物中(Y)。

(b)若Y＜0：基于以下方程序计算待装入的庚烷的量，且经至少1小时将此量的庚烷装入反应器中：

庚烷装入＝Z＝-2.898×Y。

在T_int＝20至24℃时，经至少1小时将庚烷(780mL，534g)添加至反应器中且随后将反应混合物在20至24℃的T_int下搅动至少10小时。通过过滤收集固体且以滤液冲洗反应器，且通过过滤自冲洗中收集固体。随后将固体以于庚烷中的15vol.％i-PrOAc(两份125mL)洗涤且在真空烘箱中在不高于55℃的温度下干燥直至通过TGA或LOD得知损失率＜1wt.％为止。分离得到呈灰白色粉末的产物(119.61g，97.7wt.％，99.3：0.7dr)。

在氮气氛围下，将5-氟-2-((S)-4-羟基-2-甲基-4-(三氟甲基)庚-6-炔-2-基)-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺(51.20g，97.6wt.％，107.35mmol)、6-(乙基磺酰基)-4-碘吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(45.00g，99.5wt.％，108.61mmol)及DABCO(24.6g，214.7mmol)添加至反应器中。随后添加100mL经脱气的甲醇且开始搅动以获得白色浆料。随后添加乙酸钯(120.0mg，0.524mmol)于经脱气的10mL MeOH中的浆料且该反应略微放热。随后使夹套温度匀变至50℃±3℃且保持在彼温度下至少12小时。随后以使得内部温度不超过53℃的速率添加DBU(24.76g，161.03mmol)且在50℃±3℃下使反应混合物放置至少2小时。以使内部温度维持在45℃-55℃之间的速率添加500mL MTBE，接着添加250mL水。随后添加2-((R)-4-((5-(乙基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基)-5，5，5-三氟-4-羟基-2-甲基戊-2-基)-5-氟-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺晶种(50mg)于2mL MTBE中的浆料。随后经1小时使夹套温度自50℃线性地匀变至20℃-25℃且在20℃-25℃下使反应混合物放置至少5小时，但不超过20小时。将固体过滤，以100mL MTBE洗涤，且在20℃-30℃及50-200mmHg下在过滤器上或在真空烘箱中干燥直至达到LOD≤40％为止。获得具有65.0wt.％纯度(90.8％产率)的97.4g白色固体。为降低Pd含量，如下执行重结晶：将2-((R)-4-((5-(乙基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基)-5，5，5-三氟-4-羟基-2-甲基戊-2-基)-5-氟-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺(97.4g，65.0wt.％)装入反应器中，添加600mL甲醇，随后添加75.0mL 1-甲基咪唑。将反应混合物加热至回流(T_int＝65℃-67℃；T_jacket 80℃)且在此温度下保持至少10分钟，或直至获得溶液为止。以使得内部温度维持为至少62℃的速率添加75.0mL水。随后添加2-((R)-4-((5-(乙基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基)-5，5，5-三氟-4-羟基-2-甲基戊-2-基)-5-氟-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺晶种(15mg)于0.5mL MeOH中的浆料。调节搅动器速度以达成对浆料的良好搅动且随后以使得内部温度维持为至少62℃的速率添加115.0mL水。在65℃-70℃下使反应混合物放置至少15分钟，随后经1小时使温度线性地匀变至20℃-25℃，且随后在20℃-25℃下使反应混合物放置至少2小时，但不超过18小时。将固体过滤，以两份100mL水/MeOH(60∶40v/v)洗涤，且在65℃-75℃及50-200mmHg下伴以氮气吹扫而干燥直至达到LOD≤4.0％为止。获得具有95.3wt.％的HPLC测定纯度及LOD 0.56％的57.5g白色固体(HPLC面积％＝99.3％；Pd＝14ppm；反应及重结晶的产率：78.8％)。

将2-((R)-4-((5-(乙基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基)-5，5，5-三氟-4-羟基-2-甲基戊-2-基)-5-氟-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺(50.0g，93.5wt.％)及200mL苯甲醚装入反应器中且开始以约150rpm搅动以获得灰白色浆料。添加100mL 85％H₃PO₄水溶液且将反应混合物加热至100℃±5℃。在1.0小时之后，在通过将约0.1mL反应混合物等分样品添加至10mL MeOH来制备样品之后通过HPLC来检验反应。若2-((R)-4-((5-(乙基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基)-5，5，5-三氟-4-羟基-2-甲基戊-2-基)-5-氟-N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲酰胺的面积％＜0.5％，则继续进行；若非如此，则再在100℃±5℃下放置30分钟且重复HPLC检验。使反应混合物冷却至65℃-70℃且添加200.0mL水，同时使反应混合物维持在65℃-70℃下。获得粗制浆料且添加150mL MEK，同时使反应混合物维持在65℃-70℃下。反应混合物变为平滑的浆料，使其在65℃-70℃下保持30分钟，随后经至少3小时匀变至20℃-25℃。随后使反应混合物保持在20℃-25℃下3至4小时。将固体过滤，以150mL水洗涤且随后用150mL MEK/庚烷的混合物(1∶2v/v)洗涤，且转移至真空烘箱中且在65℃-70℃下伴以氮气吹扫而干燥直至KF＜0.5％。获得呈白色-黄色固体状的(R)-2-(4-((5-(乙基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基)-5，5，5-三氟-4-羟基-2-甲基戊-2-基)-5-氟苯甲酰胺苯甲醚溶剂合物(44.1g，92.1％产率，HPLC：98.0面积％(220nm))。

可使用这些操作或其经修改的方式来制备其它类似物或相关化合物(例如：5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺、(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺及(R)-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺)。

生物学性质的评估

通过荧光偏振竞争性结合测试，评估本发明化合物与类固醇受体的结合。关于制备在测试中使用的重组糖皮质激素受体(GR)复合物的详细说明，记载在于2002年5月20日提出申请的美国专利申请公开2003/0017503中，在此以其全文引入作为参考。四甲基罗丹明(TAMRA)-标记的地塞米松探测物的制备使用用标准文献方法完成(M.Pons等人，J.Steroid Biochem.，1985，22，第267-273页)。

A.糖皮质激素受体竞争性结合测试

步骤1.荧光探测物的表征

首先测量荧光探测物的最大激发与发射波长。这些探测物的实施例为罗丹明(TAMRA)-标记的地塞米松。

然后，在滴定实验中，测定探测物对类固醇受体的亲和力。探测物在测试缓冲液中的荧光偏振值，是在SLM-8100荧光计上，使用上述激发与发射最大值进行测量。加入表达载体溶胞产物的等份试样，并在每次加入后测量荧光偏振，直到发现偏振值不再进一步改变为止。自所获得的关于溶胞产物结合至探测物的极化值，用非线性最小平方回归分析计算探测物的解离常数。

步骤2.探测物结合抑制剂的筛选

此项测试是使用荧光偏振(FP)，以定量待测化合物与四甲基罗丹明(TAMRA)-标记的地塞米松竞争结合至昆虫表达系统的人类糖皮质激素受体(GR)复合物的能力。测试缓冲液为：10mM TES，50mM KCl，20mMNa₂MoO₄·2H₂O，1.5mM EDTA，0.04％w/v CHAPS，10％v/v甘油，1mM二硫基苏糖醇，pH7.4。将待测化合物在纯DMSO中溶解至1mM，然后在补充有10％v/v DMSO的测试缓冲液中，进一步稀释至10x检测浓度。于96-孔聚丙烯板中，将待测化合物以10x检测浓度，系列稀释在含10％DMSO的缓冲剂中。结合反应混合物是在96-孔黑色Dynex微量滴定板中，通过相继加入下列检测成份至各孔中而制成：15μL 10x待测化合物溶液，85μL在测试缓冲液中以1∶170稀释的含GR的杆状病毒溶胞产物，及50μL 15nMTAMRA-标记的地塞米松。阳性对照组为不含有待测化合物的反应混合物；阴性对照组(空白试验)为含有0.7μM至2μM地塞米松的反应混合物。将结合反应物在室温下培养1小时，然后在设定为550纳米激发与580纳米发射下，并且安装罗丹明561分色镜的LJL分析器中，读取荧光偏振。IC₅₀值是通过FP信号数据的迭代非线性曲线拟和4-参数对数方程而确定。

可评估发现结合至糖皮质激素受体的化合物对黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)及盐皮质激素(MR)的结合，以评估化合物对GR的选择性。PR与MR的反应路线与上述GR方法相同，但下列例外：PR昆虫细胞溶胞产物是以1∶7.1稀释，而MR溶胞产物是以1∶9.4稀释。PR探测物为TAMRA-标记的米非司酮(mifepristone)，以5nM的最终浓度在检测中使用，及阴性对照组(空白试验)为含有0.7μM至2μM下的米非司酮的反应。ER反应路线类似上述反应路线，但使用PanVera试剂盒受体，荧光素标记的探测物。测试成分是以如上述的相同体积制成，以产生最终测试浓度ER为15nM，以及ES2探测物为1nM。此外，加入成份的顺序由上述测试修正：首先将探测物加到板，接着为受体与待测化合物。将板在安装Fluorescein 505分色镜，设定485纳米激发与530纳米发射的LJL分析器中读数。

发现结全至糖皮质激素受体的化合物，可通过发明背景中引用的测试(C.M.Banberger与H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(增刊3)6-9)或通过下文所述的测试，评估反式激活作用与反式阻抑作用的解离。

B.糖皮质激素受体细胞测试

1.抑制成纤维细胞中IL-6的产生(反式阻抑作用的细胞测试)

人类包皮成纤维细胞在响应促炎细胞因子IL-1刺激时产生IL-6。此种炎性反应，当通过IL-6的产生测量时，可有效地被地塞米松抑制，地塞米松为一种糖皮质激素受体(GR)的合成配体。在人类包皮成纤维细胞中，对显示结合至GR的化合物评估抑制IL-6产生的能力。

在使用前的当天，在96孔板上，将人类包皮成纤维细胞(ATCC目录号CRL-2429)以每孔5,000个细胞接种在Iscove氏改性Dulbecco培养基(GibcoBRL Life Technologies目录号12440-053)中，该培养基补充有10％炭过滤的FBS(Clonetech目录号SH30068)与庆大霉素(GibcoBRL Life Technologies目录号15710-064)。于第二天，将孔中的培养基以新培养基置换。将细胞以IL-1(rhIL-1α，R&D Systems目录号200-LA)处理，使最终浓度为1ng/mL，并使用待测化合物处理，使最终浓度为10^-5M至10^-8M，各孔总体积为200μL。一式双份制备样品。背景对照孔并未接受待测化合物或IL-1。阳性对照孔仅接受IL-1，且代表最大(或100％)量的IL-6产生。将板在37℃下培养过夜(15至18小时)，并于培养结束时采集上清液。通过对IL-6的ELISA试剂盒(MedSystems Diagnostics GmbH，Vienna，Austria，目录号BMS213TEN)测量上层清液中的IL-6含量，根据厂家说明书测定。IL-6被待测化合物抑制的程度，以相对于阳性对照组的百分比表示。待测化合物的IC₅₀值是通过非线性曲线拟和导出。

化合物结合糖皮质激素受体的激动剂或拮抗剂活性的评估，可通过任一测试进行测定。

一般而言，上述测定中的优选的效价范围在0.1nM与10μM之间，更优选的效能范围为0.1nM至1μM，且最优选的效能范围为0.1nM至100nM。

2.在HeLa细胞中MMTV-Luc诱导作用的调节

在HeLa细胞中测试化合物在刺激MMTV-(小鼠乳房肿瘤病毒)启动子的激动剂或拮抗剂活性。

将HeLa细胞与pHHLuc-质粒和pcDNA3.1质粒(Invitrogen)稳定地共转染，其中pHHLuc-质粒含有在荧光素酶基因(Norden，1988)上游克隆的MMTV-LTR片段(-200至+100，相对于转录起始点)，以及pcDNA3.1质粒结构上对选择性抗生素

表现出抗药性。选择具有MMTV-启动子的最好诱导的克隆系，并用于进一步实验。

将细胞在未使用苯酚红而补充3％CCS(经炭处理的小牛血清)的DMEM培养基中培养过夜，然后转移至96孔板(15,000细胞/100μL/孔)。于第二天，通过加入溶于DMSO(最终浓度0.2％)中的待测化合物或地塞米松进行刺激活化MMTV-启动子。对照细胞仅以DMSO处理。18小时后，将细胞以细胞溶胞试剂(Promega，目录号E1531)溶解，加入荧光素酶测试试剂(Promega，目录号E1501)，及使用发光计(BMG，Offenburg)测量辉光发光(glow luminescence)。

为了测量拮抗剂活性，在将待测化合物施用至细胞之前不久，加入地塞米松(3×10^-9M至3×10^-8M)预刺激MMTV-启动子。使用类固醇非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。

3.对产生于成骨细胞细胞株MG-63的骨钙素(Osteocalcin)的抑制

在使用前的当天，将人骨肉瘤MG-63细胞(ATCC，目录号CRL-1427)以每孔20,000个细胞涂布于96孔板上的补充有1％青霉素及链霉素(Gibco-Invitrogen，目录号15140-122)、10μg/mL维生素C(Sigma，目录号A-4544)和1％经炭过滤的胎牛血清(HyClone，目录号SH30068.02)的200μL99％D-MEM/F-12培养基(Gibco-Invitrogen，目录号11039-021)中。次日，将孔用新鲜培养基置换。将细胞用维生素D(Sigma，目录号D1530)处理至10nM的最终浓度，且用测试化合物以10^-6M至10^-9M的浓度处理，其中每孔总体积为200μL。样品以一式两份进行。背景对照孔不接收维生素D或化合物。阳性对照孔仅接收维生素D，而无化合物，且代表骨钙素产生的最大(100％)量。将板以37℃恒温箱培育48小时，在培育结束时收集上清液。通过Glype骨钙素ELISA试剂盒(Zymed，目录号99-0054)根据制备商方案测定上清液中的骨钙素的量。测试化合物对骨钙素的抑制以相对于阳性对照组的百分比表示。测试化合物的IC50值通过非线性曲线拟合导出。

C.细胞色素P450抑制测试

该测试意欲测量测试化合物抑制肝脏外源性代谢酶CYP3A4(对底物7-苄氧基-4-(三氟甲基)香豆素具有特异性)的IC₅₀。该测试使用自动化系统(Tecan或Zymark)来分配试剂、缓冲液和样品。在200mM K₃PO₄、1.3mMNADP⁺、3.3mM葡萄糖-6-磷酸、3.3mM MgCl₂和0.4单位/毫升的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶中测量八至十个浓度(以半对数间隔)的每一测试化合物。测试样品(先前溶解于乙腈或DMSO中)分别在测试缓冲液中稀释。将经稀释的测试化合物的重复的100mL等分样品分配至96孔测试板(Packard Optiplate)中，且将板在37℃下预培育至少10分钟。随后将100mL体积的人类重组CYP3A4(3.0pmol)及底物7-苄氧基-4-(三氟甲基)香豆素(50mM)添加至每一测试孔中。使反应物在37℃下培育30分钟。使用酮康唑对每一测试板作出标准抑制曲线。通过添加75mL 80％乙腈/20％0.5M Tris碱来终止反应。用荧光板读取器(Tecan Spectrafluor或LJL Biosystems Analyst)在409nm的激发波长及530nm的发射波长下对板进行读数。使用SAS分析计算IC₅₀值。

D.高通量溶解性

1.样品制备：向3mg药物物质中添加150μL DMSO。超声处理样品10-20分钟，接着作涡旋处理。将150μL的每一样品移取至96孔板中。移取150μL DMSO至储备板孔中作为对照空白组，每次操作处于各自的pH值下。样品浓度在25mM(在300μL DMSO中)与50mM(在150μL DMSO中)之间。

2.制备pH 4.5及7.4缓冲液：(a)pH 4.5缓冲液：25mL系统溶液(pION)，以DI水补足至1000mL(pH 2.85-2.90)，以0.5NNaOH调节pH值至pH 4.5。(b)pH 7.4缓冲液：25mL系统溶液(pION)，以DI水补足至1000mL(pH2.85-2.90)，以0.5N NaOH调节pH值至pH 7.4。

3.制备供培育用的样品：(a)pH 7.4下的溶解性：将3μL每一储备样品(包括DMSO对照样)添加至含有600μL的pH 7.4缓冲液的深孔板中，混合，并培育16-19小时。在培育过程期间将板充分地密封。最终DMSO含量为0.5％。(b)pH 4.5下的溶解性：将3μL每一储备样品(包括DMSO对照样)添加至含有600μL的pH 4.5缓冲液的深孔板中，混合，并培育16-19小时。在培育过程期间将板充分地密封。最终DMSO含量为0.5％。(c)制备样品UV板：在培育期结束时，使用过滤板真空过滤100μL来自深孔板的样品。再使用相同过滤板但使用干净的收集板真空过滤200μL来自深孔板的样品。将75μL来自收集板的滤液转移至UV样品板。向此UV板中添加75μL丙醇。将溶液混合，使用UV分光光度计读取光谱。(d)数据分析：使用pION软件分析对于空白组、参考组及样品收集的250nm至498nm的光谱。若样品沉淀析出，则将溶解性报导为XXμg/mL。若不存在沉淀现象且样品可溶，则将溶解性报导为＞YYμg/mL(YY为化合物在5μL或10μL储备样品中的初始浓度)。

E.人类微粒体稳定性

使用对于人类肝脏微粒体代谢稳定性的单一时点高通量筛选来测量人类肝脏微粒体酶对测试化合物的体外代谢作用。分析所收集的数据以计算测试化合物的半衰期(t_1/2，分钟)。在50mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)和2.5mMNADPH中进行测试。将测试样品溶解于乙腈中，最终测定浓度为1μM至10μM。将人类肝脏微粒体于测试缓冲液中稀释至1毫克蛋白质/毫升的最终测试浓度。将25μL体积的化合物溶液及50μL微粒体悬浮液添加至825μL测试缓冲液中。在37℃水浴中将制备物培育5分钟。通过添加100μL NADPH引发反应。在反应开始之后0、15及30分钟时，自培育混合物移取80μL体积且添加至160μL乙腈中。将样品震荡20秒，且随后以3000rpm离心3分钟。将200μL体积的上清液转移至0.25mm玻璃纤维过滤板上，以3000rpm离心5分钟。通常与于水或乙腈中的甲酸一起以1.5mL/分钟的流动速率，将10μL的注射体积添加至Zorbax SB C8HPLC柱上。根据每一时点下的面积计算母体化合物的损失百分比以求出半衰期。

F.hERG测试

化合物在以下任一测试中测试：

1.hERG结合测试

人类重组HEK-293细胞中的钾通道HERG活性。配体：1.5nM[³H]阿司咪唑；溶媒1％DMSO。培育时间/温度：60min/25℃。培育缓冲液：10mMHEPES(pH 7.4)、0.1％BSA、5mM KCl、0.8mM MgCl₂、130mM NaCl、1mMNaEGTA、10mM葡萄糖。非特异性配体：10μM阿司咪唑；K_D 6.8nM；B_max：6.3pmole/mg蛋白；特异性结合：90％；定量方法：放射性配体结合；显著性标准：≥50％的最大刺激或抑制。

2.hERG膜片箝测试(hERG patch clamp assay)

此实验的目的在于研究测试化合物对稳定表达HERG-编码的(人类ether-a-go-go相关基因)钾通道的人类胚肾293(HEK293)细胞中的HERG介导的钾电流(IKr)的影响。在室温(20℃-22℃)，使用全细胞膜片箝技术记录来自HEK293细胞的电流。为研究对HERG钾通道(IKr)的影响，将HEK293细胞钳制于0mV的保持电位(holding potential)下，且使用以10秒间隔重复的具有稳幅的脉冲模式(超极化：-80mV，25ms；去极化：+40mV，80ms)来测量。实验以三至四个浓度，且对于每一浓度利用三个不同的细胞进行。测量稳态电流值至少60秒，随后施加测试物品5分钟。为了评估IC₅₀峰电流，在步进至+40mV之后1.5ms测量此电流，且经5分钟记录在测试及对照物品存在下的幅值。将所有化合物溶解于DMSO中，得到10mM储备溶液，在开始实验之前新鲜制备稀释液。数据采集和分析通过用于Windows的pClamp 8.2(Clampex and Clampfit，Axon Instruments Inc.，USA)进行。结果表示为剩余电流的分数(I/I0)。将浓度响应数据拟合成下式方程式：I/I0＝1/(1+([化合物]/IC₅₀))。使用Graph Pad Prism软件进行非线性最小二乘法拟合。利用S形剂量-响应曲线模型计算IC₅₀。

如表2中所示，未经取代的氮杂吲哚化合物(表2，化合物7)(美国专利6,903,215中所公开的化合物的代表)为强效CYP抑制剂。在苯基的C(2)处引入酰胺或甲基砜部分(表2，比较化合物2及5vs.化合物7)并未改善CYP性质。另外，在氮杂吲哚环的C(5)处经例如吗啉基的基团取代(其为先前已于美国专利申请公布2005/0176706中公开的其中一个模式中)并未显著地改变总体CYP性质(表2，比较化合物3vs.化合物2和比较化合物6vs.化合物5)。实际上，这些实施例表明这些取代并不有利。

然而，本发明惊人地且出乎意料地证明在氮杂吲哚环的5位置处被烷基磺酰基取代可提供具有显著降低CYP抑制作用的化合物，如由CYP3A4抑制IC₅₀值所体现(表2，比较化合物1vs.化合物2、3和7，和比较化合物4vs.化合物5、6和7)。因此，由本发明化合物所显示的与相关现有技术化合物相比有所降低的CYP抑制活性为惊人的且出乎意外的。

本发明的代表性化合物已在一个或多个上述测试中进行了测试，且显示出作为糖皮质激素受体功能调节剂的活性(表1)。此外，本发明化合物(如表3示例性表示)已总体上显示出所需的总体类药物性质，例如可指示药物-药物相互作用潜力的细胞色素P450抑制作用(由CYP3A4抑制IC₅₀值所体现)、可指示心脏的QT延长的hERG抑制作用以及有利的药代动力学性质(由体外代谢稳定性所体现)和物理-化学性质(由水溶性所体现)。

本发明还提供调节患者的糖皮质激素受体功能的方法，其包含向该患者给予本发明化合物。若调节患者的糖皮质激素受体功能的目的在于治疗疾病状态或症状，则给药优选包含治疗有效量或药学有效量的可药用本发明化合物。若调节患者的糖皮质激素受体功能的目的为诊断或其它目的(例如测定患者对本发明化合物的疗法的适应性或对本发明化合物的各种亚治疗剂量的敏感性)，则给药优选包含有效量的本发明化合物，即为获得所需调节作用或调节程度所必需的量。

治疗用途的方法

正如上述所指出的，本发明化合物可用于调节糖皮质激素受体功能。在如此进行时，这些化合物在治疗通过糖皮质激素受体功能所介导或将得利于糖皮质激素受体功能的调节的疾病状态与症状上，具有治疗用途。

当本发明化合物调节糖皮质激素受体功能时，其具有极有用的消炎与抗过敏性、免疫抑制及抗增生活性，且其可作为药物用于患者中，特别是以如下文所述的药物组合物形式，用于治疗疾病状态与症状。

根据本发明的激动剂化合物可作为药物用于患者，用以治疗下列伴随着炎性、过敏性和/或增生性过程的疾病状态或适应征：

(i)肺疾病：任何起源的慢性、阻塞肺病，特别是支气管性哮喘与慢性阻塞肺病(COPD)；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；支气管扩张；各种起源的支气管炎；所有形式的限制性肺疾病，特别是过敏性肺胞炎；所有形式的肺水肿，特别是毒性肺水肿；任何起源的所有形式的组织间隙肺疾病，例如发散性肺炎；及结节病与肉芽肿病，特别是Boeck氏病。

(ii)风湿性疾病或自身免疫性疾病或关节疾病：所有形式的风湿性疾病，尤其是风湿性关节炎、急性风湿热及多肌痛风湿；反应性关节炎；风湿性柔软组织疾病；其他起源的炎性柔软组织疾病；在变性关节疾病(关节病)上的关节炎病征；外伤性关节炎；任何起源的成胶质病，例如全身性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、Sjogren综合征、Still氏病及Felry综合征；

(iii)过敏性疾病：所有形式的过敏性反应，例如血管神经病水肿、干草热、昆虫咬伤，对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏性反应，过敏性休克(过敏性反应)、荨麻疹、血管神经病水肿及接触性皮肤炎；

(iv)脉管炎疾病：节结性全动脉炎、节结性多动脉炎、颞肌动脉炎、Wegner肉芽肿病、巨细胞关节炎及结节性红斑；

(v)皮肤病：特应性皮炎，特别是在儿童中；牛皮癣；毛发红慷疹；因各种病原所触发的红斑性疾病，例如射线、化学品、灼伤等；大疱皮肤病；苔癣样综合征的疾病；搔痒病(例如过敏性起源者)；皮脂漏皮肤炎；酒渣鼻；寻常天疱疮；多形渗出性红斑；龟头炎；女阴炎；毛发掉落，如发生在族状秃发中者；及皮肤T细胞淋巴瘤；

(vi)肾病：肾病综合征；及所有类型的肾炎，例如肾小球肾炎；

(vii)肝病：急性肝细胞分解；各种起源的急性肝炎，例如病毒、毒物、药物所引致；及慢性攻击型和/或慢性间歇性肝炎；

(viii)胃肠疾病：炎性肠疾病，例如区域性肠炎(节段性回肠炎)、溃疡性结肠炎；胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；及其他起源的胃肠炎，例如非热带口疮；

(ix)直肠病学疾病：肛门湿疹；裂隙；痔疮；及自发性直肠炎；

(x)眼睛疾病：过敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹膜炎；结合膜炎；睑炎；视神经神经炎；脉络膜炎；及共感性眼炎；

(xi)耳、鼻及喉(ENT)区的疾病：过敏性鼻炎或干草热；外耳炎，例如因接触性湿疹、感染等所造成；及中耳炎；

(xii)神经性疾病：脑水肿，特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化；急性脑脊髓炎；脑膜炎；急性脊髓伤害；中风；及各种形式的发作，例如点头痉挛；

(xiii)血液疾病：后天溶血性贫血；及自发性血小板减少症；

(xiv)肿瘤疾病：急性淋巴白血病；恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；外延性转移，特别是在乳房、支气管及前列腺肿瘤中；

(xv)内分泌疾病：内分泌眼病；内分泌眼眶病；甲状腺毒危象；de Quervain氏甲状腺炎；桥本氏甲状腺炎；Basedow氏病；肉芽肿甲状腺炎；淋巴瘤性甲状腺肿；及Grave氏病；

(xvi)器官与组织移植，及移植物抗宿主疾病；

(xvii)休克的严重状态，例如败血性休克、过敏性休克及系统炎性反应综合征(SIRS)；

(xviii)替代疗法，在：先天原发性肾上腺机能不全，例如肾上腺性生殖器综合征；后天原发性肾上腺机能不全，例如Addison氏病、自身免疫肾上腺炎、感染后、肿瘤、转移等；先天续发性肾上腺机能不全，例如先天脑下垂体功能减退；及后天续发性肾上腺机能不全，例如感染后、肿瘤、转移等；

(xix)炎性起源的疼痛，例如腰痛；及

(xx)各种其他疾病状态或症状，包括I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、骨关节炎、Guillain-Barre综合征、经皮穿刺冠状动脉腔内成形术后的再狭窄、阿尔茨海默氏病、急性与慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注伤害、骨质吸收疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤续发的多发性器官伤害、急性化脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎、及与血液透析、白细胞清除术和粒细胞输注有关联的综合征。

此外，根据本发明的化合物可用于治疗未在上述提及的已使用合成糖皮质激素治疗，正以其治疗或将以其治疗的任何其他疾病状态或症状(参阅，例如H.J.Hatz，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien[Glucocorticoids：Immunological Fundamentals，Pharmacology，and Therapeutic Guidelines]，Stuttgart：Verlagsgesellschaft mbH，1998，在此以其全文引入作为参考)。上述所提及的大部分或所有适应征(i)至(xx)，详细描述在H.J.Hatz，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen， Pharmakologie und Therapierichtlinien中。此外，本发明化合物也可用以治疗上述所列示的或本文中(包括在先前技术中)所提及或所讨论者以外的病症。

诊断用途的方法

本发明化合物也可用于诊断应用，供商业与其他目的作为竞争性结合测试中的标准物。在这些用途中，本发明化合物可以化合物本身的形式使用，或其可通过连接放射性同性素，发光、荧光标记物或其类似物进行修饰，以获得放射性同性素、发光或荧光探测物，正如本领域普通的技术人员所已知，且其是概述于Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals，第6版，R.P.Haugland(编著)，Eugene：Molecular Probes 1996；Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity，W.T.Mason(编著)，San Diego：Academic Press，1993；Receptor-Ligand Interaction，A Practical Approach，E.C.Hulme(编著)，Oxford：IRL出版社，1992，每一种以其全文引入作为参考。

一般给药与药物组合物

当作为药物使用时，本发明化合物典型地以药物组合物的形式给药。这些组合物可使用医药技术上公知的方法制成，且包含至少一种本发明化合物。本发明化合物可单独或与助剂组合给药，该助剂加强本发明化合物的稳定性，帮助含有这些化合物地药物组合物在某些实施方案中的给药，提供增加的溶解或分散，增加的抑制活性，提供附加疗法等。根据本发明的化合物可独自使用，或搭配其他的根据本发明的活性物质，任选也搭配其他具药理学活性的物质。一般而言，本发明化合物是以治疗上或药学上有效量给药，但可以较低量给药，以提供诊断或其他目的。

具体地，本发明化合物可与糖皮质激素或皮质类固醇组合使用。正如上述所指出的，对于多种免疫与炎性病症的标准疗法，包括皮质类固醇的给药，其具有抑制免疫学与炎性反应的能力(A.P.Truhan等人，Annals of Allergy，1989，62，第375-391页；J.D.Baxter，Hospital Practice，1992，27，第111-134页；R.P.Kimberly，Curr.Opin.Rheumatol.，1992，4，第325-331页；M.H.Weisman，Curr.Opin.Rheumatol.，1995，7，第183-190页；W.Sterry，Arch.Dermatol.Res.，1992，284(增刊)，第S27-S29页)。虽然治疗上是有利的，但是，皮质类固醇的使用伴随着许多副作用，其范围从轻度至可能威胁生命，尤其是伴随着长期和/或高剂量类固醇用量的时候。因此，得能够使用较低有效剂量的皮质类固醇(被称为“类固醇节制作用”)的方法与组合物是高度期望的，以避免不想要的副作用。本发明化合物是通过达成所需的治疗效果，而同时允许使用较低剂量且给药次数更少的糖皮质激素或皮质类固醇，提供这些类固醇节制作用。

具体而言，本发明化合物可用于与通常用以治疗炎性或免疫性适应症的病征及症状以及病因且用以治疗、预防或避免典型药物诱发性副作用的其它药物组合。这些药物可与本发明化合物一起以固定剂量组合产品形式使用或以独立制剂形式给予。这些药物的实例包括用于治疗类风湿性关节炎的小分子，例如甲氨蝶呤、

(来氟米特)、

(羟氯喹)及

(柳氮磺胺吡啶)；金化合物(例如

(金硫丁二钠))；抗生素(例如米诺环素)；免疫抑制剂(例如环孢霉素A、硫唑嘌呤环孢霉素A(azathiaprine cyclosporine)、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)及霉酚酸酯)；及非类固醇抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬、(美洛昔康)、(塞来考昔)。这些药物的实例还将包括用于治疗类风湿性关节炎的生物制剂，例如抗TNF剂，例如

(依那西普)、(英夫利昔单抗)、

(阿达木单抗)；其它细胞因子或细胞因子受体拮抗剂，例如IL-1拮抗剂；可调节细胞相互作用、细胞运输(cell trafficking)、细胞黏附或细胞信号转导的制剂，例如阿巴西普(abatacept)

和可导致细胞去除的制剂，例如

(利妥昔单抗)。

本发明化合物，以纯形式或以适当药物组合物的给药，可使用药物组合物的任何所接受的给药模式进行。因此，给药可为例如口服、面颊方式(例如舌下方式)、经鼻方式、肠胃外方式、局部方式、经皮方式、阴道方式或直肠方式，以固体、半固体、冻干粉末或液体剂量形式，例如片剂、栓剂、丸剂、柔软弹性与硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气雾剂或其类似物，优选是呈适合简易施用精确剂量的单位剂量形式。所述的药物组合物通常包含常规药物载体或赋形剂，及本发明化合物作为活性剂，且另外可包含其他药物用剂、药剂、载体、助剂、稀释剂、溶媒或其组合。这些可药用的赋形剂、载体或添加剂，以及制备供各种给药模式用的药物组合物的方法，为本领域普通的技术人员所公知。本技术领域的目前状态，是由例如Remington： The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro(编著)，Lippincott Williams & Wilkins，2000；Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael &Irene Ash(编著)，Gower，1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.H.Kibbe(编著)，American Pharmaceutical Ass’n，2000；H.C.Ansel与N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea与Febiger，1990证实；各文献均以其全文引入作为参考，以更良好地描述本技术领域的目前状态。

正如本领域普通的技术人员所预期，将用于特定药物配方中的本发明化合物形式是经选择(例如盐)，其具有有效配方所需要的适当物理特征(例如水溶解度)。

适合面颊(舌下)给药的药物组合物，包括锭剂，其包含本发明化合物，在矫味基料中，通常为蔗糖与阿拉伯胶或西黄芪树胶，及软锭剂，其包含该化合物，在惰性基料中，如明胶与甘油或蔗糖与阿拉伯胶。

适合肠胃外给药的药物组合物，包括本发明化合物的无菌含水制剂。这些制剂优选是以静脉内方式给药，尽管也可通过皮下、肌内或皮内注射实现这种效果。可注射药物配方一般是以可注射无菌盐水、磷酸盐缓冲的盐水、油质悬浮液或本技术领域中已知的其他可注射载体为基础，且通常是使其无菌，并与血液等渗。因此，可注射药物配方可以无菌可注射溶液或悬浮液提供，在无毒性肠胃外上可接受的稀释剂或溶剂中，包括1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，不挥发油，如合成甘油单酯或二酯，脂肪酸类，如油酸等。这些可注射药物配方是根据已知技术，用适当分散或凝结剂与悬浮剂调配。可注射组合物一般是含有0.1至5％w/w的本发明化合物。

供化合物口服给药的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。对这些口服给药而言，含有本发明化合物的可药用的组合物，是通过掺入任何通常采用的赋形剂而形成，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、预凝胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。这些固体药物制剂可包括如本技术领域中所公知的制剂，通过任何数目的机制以提供药物的长期或持续传输至胃肠道，所述的机制包括但不限于pH敏感性释出剂型，以小肠的变化pH值为基础，以制剂的物理性质为基础的片剂或胶囊的缓慢崩解、在胃中滞留，剂型对肠道黏膜内衬的生物粘着性，或活性药物自剂型的酶释出。

供化合物口服给药的液体剂量形式，包括乳化液、微乳化液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂，在载体中例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等中，任选含有药物助剂。这些组合物也可含有其他助剂，如润湿、乳化、悬浮、增甜、矫味及芳香剂。

化合物的局部剂量形式包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂、眼用软膏、滴眼液或滴耳液、经浸渍的敷料及气雾剂，并可含有适当常规添加剂，如防腐剂，帮助药物穿透的溶剂，以及软膏与乳膏中的润肤剂。局部涂敷可每天一次或超过一次，依一般医疗考虑而定。此外，本发明的优选化合物可以鼻内形式给药，经由局部使用适当鼻内溶媒。这些制剂也可含有可相容常规载体，如乳膏或软膏基料，及供洗剂用的乙醇或油醇。这些载体可以制剂的约1％至高达约98％存在，更通常为其将形成高达约80％的制剂。

经皮给药也可行。适合经皮给药的药物组合物，可以不连续贴药呈现，适合与接受者的表皮保持长时间的密切接触。为以经皮传输系统的形式给药，给药剂量在整个给药反应路线中当然是连续的，而非间歇性的。这些贴药适当地含有本发明的化合物，所述化合物在任选经缓冲水溶液中、溶解和/或分散在粘着剂中，或分散在聚合体中。活性化合物的适当浓度为约1％至35％，优选为约3％至15％。

对于通过吸入给药而言，本发明化合物可合宜地以气雾剂喷雾形式，自泵送喷雾装置传输，并不需要抛射剂气体，或自压力包装或雾化器，并利用适当抛射剂传输，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其他适当气体。在任何情况下，气雾剂喷雾剂量单位可通过提供阀测定，以传输经计量的量，以致所形成的经计量剂量吸入器(MDI)为可再现性且受控方式施用本发明化合物。这些吸入器、雾化器或喷雾器装置是现有技术中已知的，例如在PCT国际公开WO 97/12687(特别是其图6，其是为市售

雾化器的基础)；WO 94/07607；WO97/12683；及WO 97/20590，作为参考，且其每一件均以其全文引入供参考。

直肠给药可利用单位剂量栓剂达成，其中是将化合物与低熔点水溶性或不溶性固体互混，如脂肪类、可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物油、不同分子量聚乙二醇的混合物，或聚乙二醇的脂肪酸酯类，或其类似物。活性化合物通常为较小成分，经常约0.05至10重量％，而其余部分为基料成分。

在所有上述药物组合物中，本发明化合物是使用可接受的载体或赋形剂调配。所用载体或赋形剂，当然必须是可接受的，与组合物的其他成分相容，且对患者无害。载体或赋形剂可为固体或液体或两者，且优选是与本发明化合物一起配制成单位剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05％至95％重量的活性化合物。这些载体或赋形剂包括惰性填料或稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶解阻滞剂、吸收加速剂、吸收剂及着色剂。适当粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖类，如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂，天然与合成胶质，如阿拉伯胶、西黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨土、黄胞胶(Xanthan gum)等。

一般而言，治疗上有效日服剂量是为每天约0.001毫克至约15毫克/千克体重的本发明化合物；优选为每天约0.1毫克至约10毫克/千克体重；且最佳为每天约0.1毫克至约1.5毫克/千克体重。例如，对70千克人们的给药，剂量范围是为每天约0.07毫克至约1050毫克，优选为每天约7.0毫克至约700毫克，且最佳为每天约7.0毫克至约105毫克的本发明化合物。可能需要某种程度的常规剂量优化，以测定最适宜服药水平与给药模式。可药用的载体与赋形剂包括所有前述添加剂等。

药物制剂实施例

将精细研磨过的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。将混合物过筛，然后用聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液湿润、捏合、湿法造粒并干燥。将这些颗粒、其余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛，并混合在一起。将混合物压制，以制备适当形状与大小的片剂。

将精细研磨过的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起。将混合物过筛，并与其余玉米淀粉及水一起处理，以形成颗粒，将其干燥与过筛。加入及混入羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁，将混合物压制，以形成适当大小的片剂。

将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯基吡咯烷酮充分混合，并用水湿润。将潮湿团块推送经过1毫米网孔大小的筛网，在约45℃干燥，然后使颗粒通过相同筛网。在将硬脂酸镁一起混合后，在制片机中压制为具有直径6毫米的凸片剂片芯。将如此制成的片芯以已知方式使用基本上包含糖与滑石粉的涂覆物包衣。将最后完成的包衣片剂以蜡抛光。

将该物质与玉米淀粉混合，并用水湿润。将潮湿团块过筛，并干燥。将干燥颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。将最后完成的混合物包装至1号硬明胶胶囊中。

在其自有的pH下，或任选在pH5.5至6.5下，将活性物质溶于水中，并加入氯化钠，使其等渗。将所获得的溶液过滤，除去热原，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿瓶中，然后将其灭菌，并通过熔融密封。这些安瓿瓶含有5毫克、25毫克及50毫克活性物质。

使硬质脂肪熔解。在40℃下，将已磨碎的活性物质均匀地分散于其中。将混合物冷却至38℃，并倒入稍微冷却的栓剂模具中。

将此悬浮液转移至具有计量阀的常规气雾剂容器中。每次喷雾优选递送50微升悬浮液。若需要，活性物质也可以以较高剂量计量(例如0.02重量％)。

在实施例H、I、J及K中，吸入用粉末是以常用方式，经由将单个成分一起混合而制成。

Claims

1.式(I)化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐：

其中：

R²为C₁-C₅烷硫基，任选独立地被1、2或3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氧代基团、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

X为CH或N；和

Y为CH或N，

其中X和Y不同时为CH。

2.权利要求1的式(I)化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐，其中：

X为CH；和

Y为N。

3.权利要求1的式(I)化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐，其中：

R¹为芳基，任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：C₁烷基、C₂烷基或C₃烷基、氨基羰基、卤素，和C₁烷硫基、C₂烷硫基或C₃烷硫基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

R²为C₁烷硫基、C₂烷硫基或C₃烷硫基，各自任选独立地被1-3个选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氧代基团、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

X为CH；和

Y为N。

4.权利要求1的式(I)化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐，其中：

R¹为苯基，任选被1或2个独立地选自下列的取代基所取代：氨基羰基、甲基、氟、氯、溴，和C₁烷硫基或C₂烷硫基，其中硫原子任选地被氧化为亚砜或砜；

X为CH；和

Y为N。

5.权利要求1的式(I)化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐，其中：

X为CH；和

Y为N。

6.权利要求1的式(I)化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐，所述化合物选自：

4-溴-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基}苯酚；

5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；

7.权利要求6的式(I)化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐，所述化合物选自：

4-(2-溴-5-氟苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇。

8.权利要求7的式(I)化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐，所述化合物选自：

5-氯-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺。

9.权利要求8的式(I)化合物，其选自：

5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺；和

(R)-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺。

10.权利要求8的式(I)化合物，其选自：

(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体；

(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体；

(R)-2-[3-(5-乙磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺异烟酰胺共晶体；

5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺磷酸共晶体；和

5-氟-2-[(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1-二甲基丁基]苯甲酰胺乙酸共晶体。

11.化合物，其由式(I)化合物或其互变异构体或光学异构体与适宜的酸反应获得：

其中：

X为CH或N；和

Y为CH或N，

其中X和Y不同时为CH。

12.权利要求11的化合物，其中所述适宜的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸，例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟碱酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸或十一烷酸。

13.药物组合物，其包含有效量的权利要求1至12中任一项的化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐以及可药用赋形剂或载体。

14.权利要求1至12中任一项的化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐在制备调节患者的糖皮质激素受体功能的药物组合物中的用途。

15.权利要求1至12中任一项的化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐在制备用于治疗有此治疗需要的患者的糖皮质激素受体功能所介导的疾病状态或症状的药物组合物中的用途。

16.权利要求1至12中任一项的化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐在制备用于治疗有此治疗需要的患者的选自下列的疾病状态或症状的药物组合物中的用途：II型糖尿病、肥胖症、心血管疾病、高血压、动脉硬化、神经性疾病、肾上腺与垂体肿瘤，以及青光眼。

17.权利要求1至12中任一项的化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐在制备用于治疗有此治疗需要的患者的以炎性、过敏性或增生性过程为特征的疾病的药物组合物中的用途。

18.权利要求17的用途，其中所述疾病选自：(i)肺病；(ii)风湿性疾病/自身免疫性疾病/关节疾病；(iii)过敏性疾病；(iv)脉管炎疾病；(v)皮肤病；(vi)肾脏疾病；(vii)肝脏疾病；(viii)胃肠疾病；(ix)直肠疾病；(x)眼睛疾病；(xi)耳、鼻及咽喉(ENT)区的疾病；(xii)神经性疾病；(xiii)血液疾病；(xiv)肿瘤疾病；(xv)内分泌疾病；(xvi)器官与组织移植及移植物抗宿主疾病；(xvii)严重休克状态；(xviii)替代疗法；及(xix)炎性起源的疼痛。

19.权利要求1至12中任一项的化合物或其互变异构体、前药、共晶体或其盐及可药用糖皮质激素在制备用于治疗有此治疗需要的患者的糖皮质激素受体功能所介导的疾病状态或症状的药物组合物中的用途。

20.一种制备(6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，该方法包括：

(a)将5-硝基-2-氯吡啶与乙硫醇钠反应，获得2-乙基硫基-5-硝基吡啶；

(b)将该2-乙基硫基-5-硝基吡啶氢化，获得6-乙基硫基吡啶-3-基胺；

(c)将该6-乙基硫基吡啶-3-基胺与焦碳酸二叔丁酯反应，获得(6-乙基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；

(d)将正丁基锂逐滴添加至该(6-乙基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺于适宜溶剂中的溶液中；

(f)将该(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、NaIO₄和氯化钌(III)于适宜溶剂中混合，接着搅拌，后处理，获得(6-乙磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

21.(6-乙基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

22.(6-乙基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

23.一种制备(6-甲磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的方法，该方法包括：

(a)将5-硝基-2-氯吡啶与甲硫醇钠反应，获得2-甲基硫基-5-硝基吡啶；

(b)将该2-甲基硫基-5-硝基吡啶氢化，获得6-甲基硫基吡啶-3-基胺；

(c)将该6-甲基硫基吡啶-3-基胺与焦碳酸二叔丁酯反应，获得(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；

(d)将正丁基锂逐滴添加至该(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺于适宜溶剂中的溶液中；

(f)将该(6-甲基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、NaIO₄和氯化钌(III)于适宜溶剂中混合，接着搅拌，后处理，获得(6-甲磺酰基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

24.(6-甲基硫基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

25.(6-甲基硫基-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。