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CN102056606B - 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病的dpp-iv抑制剂 - Google Patents

用于治疗非酒精性脂肪肝疾病的dpp-iv抑制剂 Download PDF

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CN102056606B CN200980120947.3A CN200980120947A CN102056606B CN 102056606 B CN102056606 B CN 102056606B CN 200980120947 A CN200980120947 A CN 200980120947A CN 102056606 B CN102056606 B CN 102056606B
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Abstract

本发明涉及特别适于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的具体DPP-4抑制剂。

Description

用于治疗非酒精性脂肪肝疾病的DPP-IV抑制剂
本发明涉及用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fattyliver diseases，NAFLD)的具体DPP-4抑制剂，以及涉及这些DPP-4抑制剂在治疗和/或预防NAFLD和/或与其关联的或相关的疾病中的用途。本发明还涉及用于治疗和/或预防NAFLD的具体DPP-4抑制剂与其它活性物质的组合，以及涉及这些DPP-4抑制剂与其它活性物质的组合用于治疗和/或预防NAFLD的用途。本发明还包括用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物组合物，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种其它活性物质组合。
与代谢决定因子有关的且并非由酒精造成的脂肪肝疾病(NAFLD，非酒精性脂肪肝疾病)的范围由简单肝脏脂肪变性(hepatic steatosis)经炎症性脂肪性肝炎(NASH，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis))扩展至肝纤维化和肝硬化，以及在某些情况下肝细胞癌。NASH为NAFLD的最严重形式，且近来数据表明NASH和NAFLD的患病率在17-33％之间(在美国)。因此，NASH和NAFLD作为临床上重要类型的慢性肝病出现在工业化国家(McCullough 2006)。目前人们试图用第一和第二靶理论来解释NAFLD和NASH的潜在病理生理学机理。肝脏脂肪变性主要由于肝外(例如，游离脂肪酸流入增加、胰岛素抵抗、禁食、低水平脂连素)或肝内(例如，分泌VLDL的能力降低、β-氧化减少)紊乱所致。第一靶导致肝脏脂肪变性，且易罹患和触发炎症性事件的第二靶。在此上下文中，讨论了活性氧(ROS)的水平增加和促炎细胞因子如TNF-a的水平升高可促进炎症。形成NASH和NAFLD的重要原因是肥胖和糖尿病个体的胰岛素抵抗。因此，目前的治疗方法集中在通过如TZD(噻唑烷二酮)或二甲双胍等胰岛素敏化剂的方式突破胰岛素抵抗的策略。使用吡格列酮(Promat 2004)或罗格列酮(Neuschwander 2003)以及二甲双胍(Zhou 2001)，由临床实验研究得出了一些令人鼓舞的结果。然而，TZD治疗方法伴有大幅度体重增加和脂肪再分布。另外，TZD还会引起液体潴留，且表明不能用于充血性心力衰竭患者。使用TZD长期治疗还伴有骨折风险增加。针对NASH和NAFLD的其它治疗方法相当保守，包括节食、锻炼和控制体重等。此外，NAFLD且特别是NASH还伴有内皮功能障碍风险和心血管风险增加，尤其在长期患病时。因此，尚存在对用于治疗NAFLD和NASH的新且有效药物的高度未满足需要和要求。
在Balaban等人最近在Annals of Hepatology(2007)中发表的文献中，集中论述了DPP-4表达在NASH患者中的作用，和DPP-4免疫染色强度与肝脏脂肪变性组织病理学等级的相关性，并因此提供在该适应症中使用DPP-4抑制剂的进一步证据。
酶DPP-4(也称为CD26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致在N-末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白质从其N-末端解离二肽。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物活性肽(包括肽GLP-1)的血浆水平，且被认为是治疗糖尿病的颇具前景的药物。
例如，DPP-4抑制剂及其用途公开于WO 2002/068420、WO2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769或WO 2007/014886；或WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901或WO 2005/097798；或WO 2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中；或在WO2007/128721或WO 2007/128761。
作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物：
-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，也称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺，
在一个实施方案中，西他列汀呈其磷酸二氢盐即磷酸西他列汀的形式。在另一个实施方案中，磷酸西他列汀呈结晶无水合物或单水合物的形式。一类该实施方案涉及磷酸西他列汀单水合物。西他列汀游离碱及其可药用盐在美国专利6,699,871和WO 03/004498的实施例7中公开。结晶磷酸西他列汀单水合物在WO 2005/003135和WO 2007/050485中公开。
因此，关于例如有关该化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
西他列汀的片剂制剂可以商品名Januvia市售获得。西他列汀/二甲双胍组合的片剂制剂可以商品名Janumet市售获得。
-维格列汀(Vildagliptin)(LAF-237)，其具有以下结构式B，其为(2S)-{[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，也称为(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，
维格列汀具体在美国专利6,166,063和WO 00/34241的实施例1中公开。维格列汀的具体盐在WO 2007/019255中公开。结晶形式的维格列汀以及维格列汀片剂制剂在WO 2006/078593中公开。维格列汀可如WO 00/34241或WO 2005/067976中所述来配制。改善释放的维格列汀制剂描述于WO2006/135723中。
因此，关于例如有关该化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
维格列汀的片剂制剂可以商品名Galvus市售获得。维格列汀/二甲双胍组合的片剂制剂可以商品名Eucreas市售获得。
-萨格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)，其具有以下结构式C，其为(1S，3S，5S)-2-{(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基}-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈，也称为(S)-3-羟基金刚烷基甘氨酸-L-顺式-4，5-亚甲基脯氨酸甲腈(methanoprolinenitrile)，
萨格列汀具体在美国专利6,395,767和WO 01/68603的实施例60中公开。
在一个实施方案中，萨格列汀呈其盐酸盐或其单苯甲酸盐形式，如WO2004/052850中所公开。在另一个实施方案中，萨格列汀呈游离碱形式。在另一个实施方案中，萨格列汀呈游离碱的单水合物形式，如WO 2004/052850中所公开。结晶形式的萨格列汀的盐酸盐和游离碱在WO 2008/131149中公开。用于制备萨格列汀的方法还在WO 2005/106011和WO 2005/115982中公开。萨格列汀可如WO 2005/117841中所述配制于片剂中。
因此，关于例如有关该化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
-阿格列汀(Alogliptin)(SYR-322)，其具有以下结构式E，其为2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基}甲基)苄腈
阿格列汀具体在美国专利2005/261271、欧洲专利1586571和WO2005/095381中公开。
在一个实施方案中，阿格列汀呈其苯甲酸盐、其盐酸盐或其甲苯磺酸盐的形式，各在如WO 2007/035629中所公开。一类该实施方案涉及苯甲酸阿格列汀。阿格列汀苯甲酸盐的多晶型在WO 2007/035372中公开。用于制备阿格列汀的方法在WO 2007/112368中公开，且具体在WO 2007/035629中公开。阿格列汀(即其苯甲酸盐)可如WO 2007/033266中所述配制于片剂中并给药。阿格列汀与二甲双胍或吡格列酮的制剂分别在WO 2008/093882或WO 2009/011451中公开。
因此，关于例如有关该化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
-(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其可药用盐，优选为甲磺酸盐，或
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其可药用盐。
这些化合物及其制备方法在WO 03/037327中公开。
前面化合物的甲磺酸盐以及其结晶多晶形体在WO 2006/100181中公开。后面化合物的富马酸盐以及其结晶多晶形体在WO 2007/071576中公开。这些化合物可如WO 2007/017423中所述配制于药物组合物中。
因此，关于例如有关这些化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
-(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮或其可药用盐：
该化合物及其制备方法在WO 2005/000848中公开。用来制备该化合物(特别是其二盐酸盐)的方法还在WO 2008/031749、WO 2008/031750和WO2008/055814中公开。该化合物可如WO 2007/017423中所述配制于药物组合物中。
因此，关于例如有关该化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S，4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮或其可药用盐。
该化合物及其制备方法在WO 2005/116014和美国专利7291618中公开。
因此，关于例如有关该化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
-(1((3S，4S)-4-氨基-1-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5-二氟哌啶-2-酮或其可药用盐：
该化合物及其制备方法在WO 2007/148185和美国专利20070299076中公开。因此，关于例如有关该化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
-(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈或其可药用盐：
该化合物及其制备方法在WO 2006/040625和WO 2008/001195中公开。具体提及的盐包括甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。因此，关于例如有关该化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
-(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈或其可药用盐：
该化合物及其制备方法和用途在WO 2005/095381、美国专利2007060530、WO 2007/033350、WO 2007/035629、WO 2007/074884、WO2007/112368和WO 2008/033851中公开。具体提及的盐包括琥珀酸盐(WO2008/067465)、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(R)-扁桃酸盐和盐酸盐。因此，关于例如有关该化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
-5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚三烯-2，8-二羧酸双-二甲基酰胺或其可药用盐：
该化合物及其制备方法在WO 2006/116157和美国专利2006/270701中公开。因此，关于例如有关该化合物或其盐的制备、配制或使用的细节，可将这些文件引入作为参考。
为避免任何疑问，将上文所引用的各个上述文件的公开内容的全文整体在此引入作为参考。
在本发明范围内，现在令人惊奇地已发现，如本文所定义的DPP-4抑制剂具有令人惊奇的且尤其有利的特性，这使得它们尤其适于治疗和/或预防(包括预防、减缓、延迟和/或逆转其进展或减少其发病率或延迟发作)包括肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、和/或与其关联的(related)疾病(例如，糖尿病、胰岛素不敏感、肝葡萄糖生成过量和/或代谢综合征)或与其相关的(associated)疾病(例如，心血管疾病和/或动脉粥样硬化或其它(心脏)代谢障碍)，从而预防肝硬化(不可逆晚期肝结瘢)和/或肝细胞癌。
因此，本发明提供如本文所定义的用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的DPP-4抑制剂。
另外，本发明还提供如本文所定义的用于改善胰岛素敏感性的DPP-4抑制剂。
本发明还提供如本文所定义的用于降低肝中葡萄糖产生的DPP-4抑制剂。
本发明还提供如本文所定义的用于治疗和/或预防胰岛素抵抗和/或胰岛素抵抗综合征的DPP-4抑制剂。
本发明还提供如本文所定义的用于治疗和/或预防代谢综合征的DPP-4抑制剂。
本发明还提供如本文所定义的用于治疗和/或预防一种或多种与代谢综合征有关的特征的DPP-4抑制剂，例如NAFLD/NASH、(中心型)肥胖症、糖尿病、血脂异常、高血压和/或动脉粥样硬化(心)血管疾病或损伤。
本发明还提供如本文所定义的用于预防和/或降低与NAFLD/NASH现有治疗方法(例如，使用TZD和/或二甲双胍)有关的副作用风险的DPP-4抑制剂。
此外，本发明还提供如本文所定义的用于降低内皮功能障碍和/或心血管疾病或事件风险，同时治疗NAFLD/NASH的DPP-4抑制剂。
同样，本发明提供如本文所定义的用于降低体重或预防体重增加或促进体重降低或正面影响体脂肪分布的DPP-4抑制剂。
本发明还提供如本文所定义的的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防肥胖症、尤其是严重或过度肥胖症(例如，II或III类)，例如具有BMI≥35或甚至≥40kg/m2的患者(或≥30kg/m2，对于日本患者)，特别是腹部和/或内脏肥胖症。
本发明还提供如本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于在尤其在患有NAFLD/NASH或具有其风险的患者中，治疗和/或预防(包括降低其发生或进展的风险)NAFLD/NASH和/或与其关联的或相关的疾病或病症，例如这些患者患有一种或多种下列病症：NAFLD、代谢综合征、胰岛素抵抗、IGT、IFG、超重、肥胖症(例如，BMI≥25-30kg/m2，腰围＞88(女性)-102(男性)厘米，和/或腰臀比＞0.85(女性)-0.9(男性)，特别是内脏和/或腹部肥胖症)、血脂异常(包括高血脂，特别是高甘油三酯血症(例如，血液甘油三酯水平≥150mg/dL)和/或高密度脂蛋白(HDL)缺乏症(例如，血液HDL胆固醇水平＜40(男性)-50(女性)mg/dL)、糖尿病(特别是2型糖尿病)、高血压(例如，≥130/≥85mmHg)、高血糖、高胰岛素血症、高尿酸血症、严重睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征和慢性肝炎C感染；特别是包括＞45岁的年老患者。
本发明还提供如本文所定义的DPP-4抑制剂，其用于在患有NAFLD/NASH的患者中治疗和/或预防(包括降低其发生或加剧的风险)代谢病症或疾病，尤其糖尿病(特别是2型糖尿病)。
此外，根据本发明的另一个方面，提供如本文所定义的DPP-4抑制剂在制备用于以下一种或多种目的的药物中的用途：
-预防、减缓发展、延迟或治疗该代谢病症或疾病，例如，1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance，IGT)、空腹血糖受损(impaired fasting blood glucose，IFG)、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖症、血脂异常、高血脂、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、骨质疏松症、慢性全身性炎症、视网膜病变、神经病、肾病和/或代谢综合征；
-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
-预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征至2型糖尿病的发展；
-预防、降低其风险、减缓其进展、延迟或治疗糖尿病并发症，例如微血管和大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管狭窄和/或中风；
-降低体重或防止体重增加或促进体重减轻；
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞变性和/或胰腺β细胞功能衰退和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或刺激和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；
-降低与常规的(口服)抗高血糖药物有关的不利影响的风险；和/或
-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
尤其是在患有NAFLD的患者中，任选地组合一种或多种其它活性物质，例如，本文所提及的那些中的任一种。
另外，本发明还提供如本文所定义的用于治疗和/或预防纤维化(例如，肝、肺、皮肤、心脏或肾脏的纤维化)的DPP-4抑制剂。
本发明还提供如本文所定义的DPP-4抑制剂在制备用于治疗和/或预防上下文所给出的那些疾病，特别是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物组合物中的用途。
本发明还提供用于治疗和/或预防上文所给出的那些疾病，特别是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的固定或不固定组合(包括试剂盒)，所述组合包含如本文所定义的DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质，例如本文所提及的那些中的任一种，特别是二甲双胍或吡格列酮或ARB(例如，替米沙坦)。
本发明还提供如本文所定义的DPP-4抑制剂组合一种或多种其它活性物质(例如，本文所提及的那些中的任一种，特别是二甲双胍或吡格列酮或ARB(例如，替米沙坦))在制备用于治疗和/或预防上文所给出的那些疾病，特别是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物组合物中的用途。
本发明还提供用于治疗和/或预防上文所给出的那些疾病，特别是非酒精性脂肪肝疾病(特别是糖尿病性NAFLD)的药物组合物，该药物组合物包含如本文所定义的DPP-4抑制剂和任选地一种或多种其它活性物质，例如，本文所提及的那些中的任一种，特别是二甲双胍或吡格列酮或ARB(例如，替米沙坦)。
本发明还提供用于治疗和/或预防上文所给出的那些疾病，特别是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物组合物，该药物组合物包含如本文所定义的DPP-4抑制剂作为唯一活性成份，或任选地混有一种或多种其它活性物质，例如，本文所提及的那些中的任一种，特别是二甲双胍或吡格列酮或ARB(例如，替米沙坦)，以及任选地一种或多种可药用载剂和/或稀释剂。
本发明还提供一种治疗和/或预防上文所给出的那些疾病中任一种，特别是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，该方法包括有此需要的患者(特别是人类患者)给药有效量的如本文所定义的DPP-4抑制剂，任选地单独或组合(例如单独(separately)、连续(sequentially)、同时(simultaneously)、共同(concurrently)或按时间顺序交错使用(chronologically staggered))有效量的一种或多种其它活性物质，例如，本文所提及的那些中的任一种，特别是二甲双胍或吡格列酮或ARB(例如，替米沙坦)。
在本发明的一个实施方案中，在本发明范围内的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)包括但不限于肝脏脂肪变性(hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和/或肝纤维化(liver fibrosis)。
在本发明的特别实施方案中，在本发明范围内的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)指非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在本发明的一个实施方案中，本发明治的治疗方法在患者的一个或多个组织病理学特征方面(例如，在肝门炎症(portal inflammation)、肝脏脂肪变性(hepatosteatosis)、气球样变性(ballooning degeneration)、和/或小叶炎症(lobularinflammation))提供改善。
在本发明范围内的DPP-4抑制剂包括但不限于上下文所提及的那些DPP-4抑制剂中的任一种，优选口服活性DPP-4抑制剂。
在第一个实施方案(实施方案A)中，在本发明上下文中DPP-4抑制剂为以下DPP-4抑制剂中的任一种：
式(I)
或式(II)
或式(III)
或式(IV)
其中R1表示([1，5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，
或其可药用盐。
在第二个实施方案(实施方案B)中，在本发明上下文中DPP-4抑制剂选自下列的DPP-4抑制剂：西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、萨格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)，
(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，
(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，
(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，
(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S，4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮，
(1((3S，4S)-4-氨基-1-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5-二氟哌啶-2-酮，
(2S，4S)-1-{2-[(3S，1R)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，
(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，和
5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚三烯-2，8-二羧酸双-二甲基酰胺，
或其可药用盐。
关于第一个实施方案(实施方案A)，优选的DPP-4抑制剂为以下化合物中的任一种或全部及其可药用盐：
●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2004/018468，实施例2(142))：
●1-[([1，5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2004/018468，实施例2(252))：
●1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2004/018468，实施例2(80))：
●2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮(对照WO 2004/050658，实施例136)：
●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(对照WO 2006/029769，实施例2(1))：
●1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实施例1(30))：
●1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实施例1(39))：
●1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(对照WO 2006/029769，实施例2(4))：
●1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实施例1(52))：
●1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实施例1(81))：
●1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实施例1(82))：
●1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(对照WO 2005/085246，实施例1(83))：
这些DPP-4抑制剂不同于结构上相当的DPP-4抑制剂，因为当它们与其它药用活性物质组合时，其具有优异效力和长效作用并组合有有利的药理学特性、受体选择性和有利的副作用特性，或带来意想不到的治疗优势或改善。它们的制备在所提及的公开案中公开。
在本发明实施方案A的上述DPP-4抑制剂中，优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，特别是其游离碱(其还称为BI 1356)。
关于第二个实施方案(实施方案B)，优选的DPP-4抑制剂选自：萨格列汀和阿格列汀，及其可药用盐。
除非另有说明，否则根据本发明，应当理解上下文所提及活性化合物(包括DPP-4抑制剂)的定义还包括其可药用盐以及其水合物、溶剂合物和多晶型形式。关于其盐、水合物和多晶型形式，特别参考在本文中所提及的那些引用文献。
关于实施方案A，用于本发明实施方案A的DPP-4抑制剂的合成方法为技术人员所熟知。有利地，本发明实施方案A的DPP-4抑制剂可使用如文献中所阐述的合成方法来制备。因此，例如，式(I)的嘌呤衍生物可如WO2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO 2006/029769或WO2006/048427中所述来获得，将其公开内容在此引入作为参考。式(II)的嘌呤衍生物可如(例如)WO 2004/050658或WO 2005/110999中所述来获得，将其公开内容在此引入作为参考。式(III)和(IV)的嘌呤衍生物可如(例如)WO2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中所述获得，将其公开内容在此引入作为参考。上文特别提及的那些DPP-4抑制剂的制备在与本发明相关的所提及公布中公开。具体DPP-4抑制剂的多晶形变体和制剂分别在WO 2007/128721和WO 2007/128724中公开，将其公开内容以整体在此引入作为参考。具体DPP-4抑制剂与二甲双胍或其它组合药物的制剂阐述于PCT/EP2009053978中，将其公开内容以整体在此引入作为参考。BI1356/二甲双胍的双重组合的典型剂量强度为2.5/500mg，2.5/850mg和2.5/1000mg，各自可口服给药，每天一次或两次，尤其每天两次。
关于实施方案B，用于实施方案B的DPP-4抑制剂的合成方法阐述于科学文献中和/或公开专利文件，特别是本文所引用的那些文献中。
对于在温血脊椎动物(特别是人类)中的药物应用而言，本发明化合物通常以0.001-100mg/kg体重、优选以0.1-15mg/kg的剂量使用，在每一情况下为每天使用1-4次。对于此目的，任选与其它活性物质组合的该化合物可与一种或多种惰性常规的载剂和/或稀释剂，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(例如，硬脂肪)或其适当混合物一起掺入到常规的盖仑制剂(例如，素片或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂)中。
因此，包括如本文所定义的DPP-4抑制剂的本发明药物组合物通过技术人员使用如本领域所述可药用制剂赋形剂来制备。此类赋形剂的实例包括但不限于稀释剂、粘合剂、载剂、填充剂、润滑剂、流动促进剂、结晶阻滞剂、崩解剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂和乳化剂。
用于实施方案A化合物的适合稀释剂的实例包括纤维素粉末、磷酸氢钙、赤藻糖醇、低取代的羟丙基纤维素、甘露糖醇、预凝胶淀粉或木糖醇。
用于实施方案A化合物的适合润滑剂的实例包括滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。
用于实施方案A化合物的适合粘合剂的实例包括共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、预凝胶淀粉或低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。
适合用于实施方案A化合物的崩解剂的实例包括玉米淀粉或交聚维酮。
制备本发明实施方案A的DPP-4抑制剂的药物制剂的适合方法为
●将呈粉末混合物形式的活性物质与适合的压片赋形剂直接压片；
●用适合的赋形剂制粒，随后与适合的赋形剂混合，且随后压片和薄膜包衣；或
●将粉末混合物或颗粒封装至胶囊。
适合的制粒方法为
●在强力混合器中湿法制粒，随后流化床干燥；
●一锅式制粒；
●流化床制粒；或
●用适合的赋形剂干法制粒(例如，通过滚筒压缩)，且随后压片或封装至胶囊。
关于本发明DPP-4抑制剂的剂型、制剂和给药细节，可参考科学文献和/或公开的专利文件、尤其参考本文所引用的那些文献。
关于第一个实施方案(实施方案A)，当实施方案A中本文所提及的DPP-4抑制剂经静脉内给药时，其通常所需的剂量为0.1mg至10mg、优选0.25mg至5mg，且当口服给药时，为0.5mg至100mg、优选2.5mg至50mg或0.5mg至10mg、更优选2.5mg至10mg或1mg至5mg，在每一情形下皆为每天给药1-4次。因此，当口服给药时，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的剂量可为5mg至50mg、20mg至50mg、0.5mg至10mg、或2.5mg至10mg、或1mg至5mg/患者/天。
用包括实施方案A中本文所提及的DPP-4抑制剂的药物组合物所制备的剂型以0.1-100mg的剂量范围含有活性成份。因此，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体剂量强度为0.5mg、1mg、2.5mg、5mg和10mg。
应当理解，用于治疗和/或预防所需的本发明化合物的量可随例如欲治疗和/或预防的疾病或病况的性质和阶段而变化。
关于第二个实施方案(实施方案B)，在实施方案B中欲给药哺乳动物(例如人类，例如约70千克体重)的本文所提及DPP-4抑制剂的剂量通常可为约0.5mg至约350mg、例如约10mg至约250mg、优选20-200mg、更优选20-100mg的活性部分/人/天，或约0.5mg至约20mg、优选2.5-10mg/人/天，优选分成1-4个单独剂量，这些剂量的(例如)大小可相同。单独剂量强度包括(例如)10、25、40、50、75、100、150和200mg的DPP-4抑制剂活性部分。
DPP-4抑制剂西他列汀的剂量强度通常介于25与200mg的活性部分之间。西他列汀的推荐剂量针对活性部分(游离碱无水合物)计算为100mg，每天一次。西他列汀游离碱无水合物(活性部分)的单位剂量强度为25、50、75、100、150和200mg。西他列汀的具体单位剂量强度(例如每个片剂)为25、50和100mg。药物组合物中使用等量的磷酸西他列汀单水合物与西他列汀游离碱无水合物，即分别为32.13、64.25、96.38、128.5、192.75和257mg。将剂量经调节的25和50mg西他列汀用于肾衰竭患者。西他列汀/二甲双胍的双重组合的典型剂量强度为50/500mg和50/1000mg，各自每天口服给药一次或两次，特别是每天两次。
DPP-4抑制剂维格列汀的剂量范围通常介于每天10与150mg之间，特别是介于每天25与150mg、25与100mg或25与50mg或50与100mg之间。日口服剂量的具体实例为25、30、35、45、50、55、60、80、100或150mg。在更具体方面中，维格列汀的日给药量可介于25与150mg之间或介于50与100mg之间。在另一个更具体方面中，维格列汀的日给药量可为50或100mg。活性成份的施用每天可至多发生三次、优选每天一次或两次。具体剂量强度为50mg或100mg维格列汀。维格列汀/二甲双胍的双重组合的典型剂量强度为50/850mg和50/1000mg，各自每天口服给药一次或两次，特别是每天两次。
阿格列汀可以如下日剂量给药患者：介于5mg/天与250mg/天之间，任选介于10mg与200mg之间，任选介于10mg与150mg之间，且任选介于10mg与100mg阿格列汀之间(在每一情形下皆基于阿格列汀的游离碱形式的分子量)。因此，可使用的具体剂量包括但不限于每天10mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg和100mg阿格列汀。阿格列汀可以其游离碱形式或可药用盐形式给药。
萨格列汀可以如下日剂量给药患者：介于2.5mg/天与100mg/天之间，任选介于2.5mg与50mg之间。可使用的具体剂量包括但不限于每天2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg和100mg萨格列汀。萨格列汀/二甲双胍的双重组合的典型剂量强度为2.5/500mg和2.5/1000mg，各自每天口服给药一次或两次，特别是每天两次。
本发明DPP-4抑制剂的具体实施方案涉及那些低剂量治疗有效的口服给药DPP-4抑制剂，例如以＜100mg或＜70mg/患者/天、优选＜50mg、更优选＜30mg或＜20mg、甚至更优选1mg至10mg，特别是1mg至5mg(更特别是5mg)/患者/天的口服剂量量(若需要，分成1-4个单一剂量，特别是1或2个单一剂量，其大小可相同，优选每天口服给药1次或2次(更优选每天1次)，有利地，在一天中任何时间有或无食物情况下给药)。因此，例如，日口服量5mg BI 1356可以以每天1次的剂量方案(即，5mg BI 1356，每天1次)或以每天2次的剂量方案(即，2.5mg BI 1356，每天2次)在一天中任何时间有或无食物情况下给药。
在本发明范围内欲强调的特别优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(还称为BI 1356)。BI 1356显示高效力，持续作用24小时，以及宽的治疗窗(therapeutic window)。在患有2型糖尿病人群中，BI 1356显示出与安慰剂一样的安全性和耐受性。采用约≥5mg的低剂量，BI 1356可作为实际的每天1次的口服药物，且DPP-4抑制可持续整个24小时。在治疗性口服给药剂量下，BI 1356主要经肝排泄，且仅有一小部分(约＜7％的口服给药物量)经肾排泄。BI 1356主要经胆排泄而无改变。经肾排除的BI 1356比例随时间和剂量的增加仅略有增加，因此根据患者的肾功能可能无需改变BI 1356的剂量。非肾排除的BI 1356由于其累积可能性低和安全临界值宽，对肾功能不全和糖尿病肾病发病率较高的糖尿病患者人群具有明显益处。
由于经常同时发生不同的代谢功能障碍，因此经常需要相互组合多种不同活性成份。因此，视所诊断的功能障碍而定，若使DPP-4抑制剂与常规的于各个病症的活性物质组合，可获得改善的治疗结果，这些活性物质为(例如)一种或多种选自其它抗糖尿病物质的活性物质，尤指降低血液中血糖浓度或脂水平、升高血液中HDL水平、降低血压或指明用于治疗动脉粥样硬化或肥胖症的活性物质。此外，在本发明范围内，任选另外可由DPP-4抑制剂与一种或多种抗氧化剂和/或抗炎剂组合。此外，在本发明范围内，任选另外可由DPP-4抑制剂与一种或多种血管内皮保护剂组合。
上述DPP-4抑制剂除了其用于单方治疗外，还可与其它活性物质联用(used in conjunction)，藉此可获得改善的治疗结果。此组合治疗可呈这些物质的自由组合或呈固定组合的形式给予(例如呈片剂或胶囊)。为此所需组合药物的药物制剂可自市售获得药物组合物商品或者可通过技术人员使用常规的方法来配制。可自市售获得的药物组合物中的活性物质在现有技术的许多地方皆有阐述，例如医药工业联邦协会(federal association of thepharmaceutical industry)的“Rote Liste ”每年出版的药物目录中，或每年更新的关于处方药的制备商信息汇编(称为“Physicians’Desk Reference”)中。
抗糖尿病组合药物的实例为二甲双胍；磺脲类，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲和格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；噻唑烷二酮，例如罗格列酮和吡格列酮；PPAR-γ调节剂，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激动剂，例如GI 262570；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如tesaglitazar、muraglitazar和KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂；AMPK-激活剂，例如AICAR；乙酰基-CoA羧化酶(ACC1和ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰基转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂，例如SMT3-受体-激动剂和GPR119；11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡糖苷酶阻滞剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；α2-拮抗剂；胰岛素和胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯人胰岛素、谷赖胰岛素(insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素、NPH胰岛素、地特胰岛素(insulindetemir)、锌胰岛素悬浮液和甘精胰岛素(insulin glargin)；肠抑胃肽(GIP)；普兰林肽；白糊精或GLP-1和GLP-1类似物，例如Exendin-4如exenatide、exenatide LAR、liraglutide、taspoglutide或albiglutide；SGLT2-抑制剂，例如KGT-1251；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1，6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，欧洲专利EP-A-564409、WO 98/35958、美国专利5093330、WO 2004/005281和WO2006/041976)；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域肌醇5-磷酸酶2型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如瑞特贝格隆(ritobegron)、YM 178、索拉贝格隆(solabegron)、他利贝格隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、瑞伐贝格隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS 3201、折那司他、非达司他、依帕司他、雷尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809和CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂；KV 1.3通道抑制剂；GPR40调节剂；SCD-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；及其它DPP IV抑制剂。
抗糖尿病组合药物的优选实施例为二甲双胍，其通常以在约250mg至3000mg，特别是500mg至2000mg高至2500mg/天间变化的剂量使用不同剂量方案给予，例如，通常以约100mg至500mg或200mg至850mg的剂量(一天1-3次)，或约300mg至1000mg(一天1次或2次)，或者为延迟释放的二甲双胍，其剂量为约100mg至1000mg、或优选500mg至1000mg(一天1次或2次)或约500mg至2000mg(一天1次)。具体剂量强度可为250、500、625、750、850和1000mg的二甲双胍盐酸盐。
另一个优选实施例为吡格列酮，其剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，一天1次。
罗格列酮通常以4至8mg的剂量给予，每日一次(或分为两次)(典型剂量强度为2、4和8mg)。
格列本脲通常以2.5-5至20mg的剂量给予，每日一次(或分为两次)(典型剂量强度为1.25、2.5和5mg)，或者微粉化的格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予，每日一次(或分为两次)(典型剂量强度为1.5、3、4.5和6mg)。
格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量给予，每日一次(高达40mg，分为两次)(典型剂量强度为5和10mg)，或延释的格列吡嗪以5至10mg(高达20mg)的剂量给予，每日一次(典型剂量强度为2.5，5和10mg)。
格列美脲通常以1-2至4mg(高达8mg)的剂量给予，每日一次(典型剂量强度为1、2和4mg)。
格列本脲/二甲双胍的双重组合通常以1.25/250mg每日一次至10/1000mg每日两次的剂量给予(典型剂量强度为1.25/250、2.5/500和5/500mg)。
格列吡嗪/二甲双胍的双重组合通常以2.5/250至10/1000mg每日两次的剂量给予(典型剂量强度为2.5/250/2.5/500和5/500mg)。
格列美脲/二甲双胍的双重组合通常以1/250至4/1000mg每日两次的剂量给予。
罗格列酮/格列美脲的双重组合通常以4/1mg每日一次或两次至4/2mg每日两次的剂量给予(典型剂量强度为4/1、4/2、4/4、8/2和8/4mg)。
吡格列酮/格列美脲的双重组合通常以30/2至30/4mg每日一次的剂量给予(典型剂量强度为30/4和45/4mg)。
罗格列酮/二甲双胍的双重组合通常以1/500至4/1000mg每日两次的剂量给予(典型剂量强度为1/500、2/500、4/500、2/1000和4/1000mg)。
吡格列酮/二甲双胍的双重组合通常以15/500mg每日一次或两次至15/850mg每日三次的剂量给予(典型剂量强度为15/500和15/850mg)。
非磺酰脲胰岛素促泌素那格列奈通常以60至120mg的剂量给予，随餐服用(高达360mg/天，典型剂量强度为60和120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的剂量给予，随餐服用(高达16mg/天，典型剂量强度为0.5、1和2mg)。瑞格列奈/二甲双胍的剂量规格可使用1/500和2/850mg。
阿卡波糖通常以25至100mg的剂量给予，随餐服用(高达300mg/天，典型剂量强度为25、50和100mg)。米格列醇通常以25至100mg的剂量给予，随餐服用(高达300mg/天，典型剂量强度为25、50和100mg)。
降低血液中脂质水平的组合药物实例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和罗苏伐他汀；贝特类，例如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特和益多酯(etofyllinclofibrate)；烟酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂；乙酰-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC 2.3.1.26)的抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝(ezetimib)；结合至胆汁酸的物质，例如考来烯胺、考来替泊和考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F、反向D4F、LXR调节活性物质和FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如torcetrapib、JTT-705或得自WO 2007/005572的化合物12；LDL受体调节剂；和ApoB100反义RNA。
组合药物阿托伐他汀的剂量通常为1mg至40mg，或10mg至80mg，一天1次。
降低血压的组合药物实例为β-阻滞剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔和卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利和氨苯蝶啶；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米和地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利和群多普利；以及血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦和依普罗沙坦。
组合药物替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg，或40mg至160mg。
升高血液中HDL水平的组合药物实例为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂酶抑制剂；ABC1调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂和增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。
用于治疗肥胖症的组合药物实例为西布曲明；四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstain)(奥利司他)；alizyme；右芬氟拉明；axokine；大麻素受体1拮抗剂，例如CB1拮抗剂利莫那班(rimonobant)；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂；β3-AR激动剂，例如SB-418790和AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD 356；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30和脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；人生长激素释放肽(Ghrelin)受体调节剂；Pyy 3-36；食欲素(Orexin)受体拮抗剂；和特索芬辛(tesofensine)。
治疗动脉粥样硬化的组合药物实例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见欧洲专利EP-A-564409、WO 98/35958、美国专利5093330、WO 2004/005281和WO 2006/041976)；oxLDL抗体和oxLDL疫苗；apoA-1 Milano；ASA；和VCAM-1抑制剂。
抗氧化组合药物的实例为硒、甜菜碱、维生素C、维生素E和β胡萝卜素。
抗炎组合药物的实例为己酮可可碱；消炎组合药物的另一个实施例为PDE-4抑制剂，例如，替托司特(tetomilast)、罗氟司特或3-[7-乙基-2-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]丙酸(或在美国专利7153854、WO 2004/063197、美国专利7459451和/或WO 2006/004188中公开的其它物质)。
抗炎组合药物的另一个实例为半胱天冬酶抑制剂，例如，(3S)-5-氟-3-({[(5R)-5-异丙基-3-(1-异喹啉基)-4，5-二氢-5-异唑基]羰基}氨基-4-氧代戊酸(或在WO 2005/021516和/或WO 2006/090997中公开的其它物质)。
血管内皮保护剂的实例为PDE-5抑制剂，例如，西地那非、伐地那非或他达拉非(tadalafil)；血管内皮保护剂的另一个实施例为一氧化氮供体。
另外，在本发明的范围内，任选地，DPP-4抑制剂可与一种或多种CCK-2或胃泌素激动剂如质子泵抑制剂(包括胃H+/K+-ATP酶的可逆或不可逆抑制剂)组合，例如奥美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑。
在本发明范围内欲强调的特别优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱(还称为BI 1356)。
本发明的范围并不限于本文所述具体实施方案。除本文所述的那些以外，那些由本发明公开内容应可明了本发明各种变化也对本领域技术人员而言是显而易见的。此类变化也包括在本发明的权利要求范围内。
本文所引用的所有专利申请的全文皆在本文中引入作为参考。
由以下实施例可明了本发明其它实施方案、特征和优点。以下实施例用于以举例方式阐释本发明原理而非对其加以限制，和/或有助于理解本发明而非理解对其限制。
实施例
用于啮齿类动物肝脏脂肪变性的实验模型
动物和特殊饮食
a)将6-7周龄雌性db/db小鼠[C57BLKS/Bom-db/db；Charles-River，德国]用DPP-4抑制剂治疗8周。按5-6个小鼠/组将动物保持在Makrolon笼中，且自由获取食物和饮用水。将室保持在如下条件：暗光节律[上午6时至下午6时，光照]，室温22±2℃，相对湿度50±10％。
将DPP-4抑制剂悬浮于0.5％[w/v]纤维素羟乙基醚(natrosol)中。通过管饲法以5ml/kg的体积单次每日口服给药3mg/kg/天的DPP-4抑制剂。对照动物也以5ml/kg的体积接受0.5％[w/v]纤维素羟乙基醚。在治疗时期[治疗开始后8周]结束时，解剖动物并取出肝活组织。
b)每天用DPP-4抑制剂以3mg/kg/天的剂量治疗8-10周龄雄性ZDF大鼠(ZDF/Crl-leprfa)35天。施药体积为3ml/kg纤维素羟乙基醚。将动物(n＝8-10)圈养于单个笼中。将室保持在如下条件：暗光节律[上午6时至下午6时，光照]，室温22±2℃，相对湿度50±10％。
c)饮食诱导脂肪变性：从9周龄开始，用高脂肪饮食[D12492，60％千卡脂肪，5.24千卡/克，Research diets，New Brunswick，USA]喂食雄性C57BL/6小鼠[C57BL/6NC，由Charles River，德国提供]。使动物随意接受混合饲料和水。将它们保持在受控条件和暗光节律[上午6时至下午6时，光照]下。使动物接受高脂肪饮食7周，然后开始治疗。其后，用DPP-4抑制剂(0.1-10mg/kg/天，口服，悬浮于0.5％纤维素羟乙基醚或溶媒中，6周，每天1次)对动物进行治疗。在过夜禁食后将动物处死，并取出肝用于进一步分析。
d)MCD诱导脂肪变性：使雄性C57BL/6小鼠[C57BL/6NC，由CharlesRiver，德国提供]在整个实验阶段随意接受正常饮食或MCD(甲硫氨酸和胆碱缺乏饮食)(Research Diets，New Brunswick，USA)和饮用水。首先，在1周防疫隔离和适应阶段期间给所有小鼠喂食正常饮食。随后，在9周龄时，将防疫隔离和适应阶段结束时未出现异常反应的小鼠随机分组(8-10只小鼠/组)，并如下处理5周：组1(正常)，喂食正常饮食加溶媒(0.5％[w/v]纤维素羟乙基醚)；组2(MCD对照)，喂食MCD饮食加溶媒；组3，喂食MCD饮食加DPP-4抑制剂(3mg/kg/天)。实验阶段结束时，自小鼠尾部静脉收集血样并收集肝。进行炎症和纤维化的组织学分析，例如下文所述的尸体剖检和组织学分析。
肝甘油三酯水平的检测
通过使肝叶在溶胞缓冲液(0.5％聚氧乙烯10十三烷基醚(Sigma，P2393)，0.01M NaPi，1mM EDTA，pH 7.4)中匀浆化产生用于肝脏甘油三酯测量的样品。将肝组织先在相同缓冲液中加热10分钟至95℃。在初始匀浆化后，使用MP Biotech(FastPrep-24)设备和橙色盖(2×45s)进一步处理样品。随后将样品在3000rpm下离心2分钟。收集上清液用于进一步分析。使用Sigma血清甘油三酯试剂盒(Sigma，TR 0100)测量甘油三酯水平。
尸体剖检和组织学分析
对随意喂食动物实施尸体剖检。用3％异氟烷/氧[Isoba，批号J10417，Essex Pharma GmbH，81737，德国]将动物麻醉。取出肝，并固定在4％多聚甲醛溶液中用于后面的显微镜分析。通过光学显微镜采用盲法和半定量方式来评价肝脂肪沉积。盲法检测经编码的各载玻片，并通过以下方案对所有参数(例如，脂肪变性、炎症)进行半定量评分(严重性指数)：
1分＝无变化
2分＝微小变化(＜5％的肝组织受影响)
3分＝轻微变化(5-15％的肝组织受影响)
4分＝中等变化(15-25％的肝组织受影响)
5分＝严重变化(＞25％的肝组织受影响)
通过NMR光谱测定肝脏脂肪变性
为了通过NMR光谱活体内测量肝脂质水平，通过连续吸入于N2O∶O2(70∶30，v∶v)气体混合物中的2％异氟烷将患有饮食诱导的脂肪变性的C57BL/6小鼠麻醉。在配备有BGA12梯度线圈系统的Bruker BioSpec 47/40扫描仪(Bruker BioSpin，Ettlingen，德国)上进行NMR测量。容积线圈(volumecoil)用于激发波长，表面线圈用于接收信号。为了解剖定位，需要包括水平和轴向MR图像的引导扫描(pilot scan)，使用梯度回波脉冲序列采用以下参数：TR 135ms、TE 3.5ms、视场45×45毫米2、矩阵1282、片厚度1.75毫米。根据引导扫描，将有关体素(VOI，3×3×3毫米3)置于肝的腹左侧部中。通过NMR光谱使用PRESS序列(点解析光谱)采用以下参数来测量VOI中肝脂质：TR 1050ms、TE 20ms、平均数32、数字解析1024个数据点。使用S.W.Provencher的市售软件包LCModel对数据进行分析。
在上述动物模型c)(饮食诱导的肥胖症小鼠)中，对于BI 1356得到以下结果：如图1和图2所示。图1：DIO小鼠(高脂肪饮食2个月)(治疗/对照29天后的肝脂肪)；图2：DIO小鼠(高脂肪饮食4个月)(治疗/对照21天后的肝脂肪)。
本发明的DPP-4抑制剂对脂肪肝疾病的影响可在本文所给出的模型中进行测试和/或通过上下文所阐述的方法来研究和检测。对各种形式纤维化的影响可通过以下检测方法来研究：
用于检测纤维化的方法
通过RT-PCR定量测定特异性mRNA
在约50mg快速冷冻组织的溶胞缓冲液中破解和匀浆化后，使用RNeasyMini-试剂盒(Qiagen，德国)分离全部的RNA。经由TQ-PCR对I型胶原、TGF-β1、前胶原α1(I)、TIMP-1(基质金属蛋白酶-1的组织抑制剂)、金属蛋白酶1、2、3、8、9、13(MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-13)、PDGF-β受体和α-平滑肌细胞肌动蛋白的转录物进行分析并标准化为GAPDH mRNA。
胶原的天狼猩红染色
通过福尔马林固定、石蜡包埋组织制备5微米厚切片，并用天狼猩红(Sirius red)(在蒸馏水中含有0.1％(w/v)天狼猩红F3B(BDH Chemicals，UK)的饱和苦味酸)染色以使肝纤维化可视化。对得自一系列实验的所有样品同时染色，并以盲法进行评价。
尸体剖检和组织学分析
对随意喂食动物实施尸体剖检。用3％异氟烷/氧[Isoba，批号J10417，Essex Pharma GmbH，81737，德国]将动物麻醉。取出各器官(肝、肾、肺等)，并固定在4％多聚甲醛溶液中用于后面的显微镜分析。通过光学显微镜盲法和半定量评价纤维化。盲法检测经编码的载玻片，并通过以下方案1对所有参数进行半定量评分(严重性指数)：
0分＝未纤维化
1分＝一部分肝门束扩展
2分＝大部分肝门束扩展
3分＝大部分肝门束扩展，+/-连接(links)
4分＝明显桥连(P-P和P-C连接)
5分＝明显桥连，偶尔结节(不完全肝硬化)
6分＝可能或确定发生肝硬化
1)Ishak等人，J Hepatol 22：696，1995
通过磁共振弹性图测定纤维化
纤维化伴有组织硬度和粘度增加。可通过测量低频机械剪切波穿过组织的传播用磁共振弹性图(MRE)来评估活组织的粘弹性特性。剪切波的传播通过非侵入性磁共振成像(MRI)显像，由此可得出组织机械特性参数。临床前研究已表明，MRE可区分纤维化的已知阶段且这些方法结果与活组织切片检查的那些黄金标准2(gold-standard)结果一致。
2)Salameh等人，J.Magn.Reson.Imaging 26：956，2007
结果如图3所示。图3：对体重的影响。

Claims (20)

1.DPP-4抑制剂在制备用于预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物中的用途，其中所述非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)选自肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，
或DPP-4抑制剂在制备用于治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物中的用途，其中所述非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)选自肝脏脂肪变性，
其中
所述DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤或其可药用盐。
2.权利要求1的DPP-4抑制剂在制备用于预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物中的用途，其中所述DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。
3.权利要求1至2中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于预防肝脏脂肪变性的药物中的用途。
4.权利要求1至2中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物中的用途。
5.药物组合物在制备用于预防选自肝脏脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或用于治疗选自肝脏脂肪变性的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物中的用途，所述药物组合物包含权利要求1至2中任一项的DPP-4抑制剂。
6.权利要求5的药物组合物在制备用于预防选自肝脏脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或用于治疗选自肝脏脂肪变性的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物中的用途，所述药物组合物还包含二甲双胍。
7.权利要求5的药物组合物在制备用于预防选自肝脏脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或用于治疗选自肝脏脂肪变性的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物中的用途，所述药物组合物还包含吡格列酮。
8.权利要求1至2中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于预防选自肝脏脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的糖尿病性非酒精性脂肪肝疾病或用于治疗选自肝脏脂肪变性的糖尿病性非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物中的用途。
9.权利要求1至2中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物组合物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是与糖尿病相关的NAFLD/NASH。
11.权利要求8、9或10的用途，其中所述药物组合物还包含一种或多种选自以下的其它活性物质：抗糖尿病物质，用于降低血液中脂质水平的活性物质，用于升高血液中HDL水平的活性物质，用于降低血压的活性物质，用于治疗动脉粥样硬化的活性物质，用于治疗肥胖症的活性物质，抗氧化剂和抗炎剂。
12.权利要求11的用途，其中所述药物组合物用于单独、连续、同时、共同或按时间顺序交错使用所述活性物质。
13.权利要求1至2中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于预防选自肝脏脂肪变性和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或用于治疗选自肝脏脂肪变性的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物组合物中的用途，其组合一种或多种选自以下的其它活性物质：抗糖尿病物质，用于降低血液中脂质水平的活性物质，用于升高血液中HDL水平的活性物质，用于降低血压的活性物质，用于治疗动脉粥样硬化的活性物质，用于治疗肥胖症的活性物质，抗氧化剂和抗炎剂。
14.权利要求11、12或13的用途，其中所述其它活性物质选自双胍类，噻唑烷酮类，他汀类，和ARB类。
15.权利要求1至2中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于预防肝脏脂肪变性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或治疗肝脏脂肪变性的药物组合物中的用途，任选地组合一种或多种选自以下的其它活性物质：抗糖尿病物质，用于降低血液中脂质水平的活性物质，用于升高血液中HDL水平的活性物质，用于降低血压的活性物质，用于治疗动脉粥样硬化的活性物质，用于治疗肥胖症的活性物质，抗氧化剂，抗炎剂和血管内皮保护剂。
16.权利要求15的用途，其中所述抗糖尿病物质是用于降低血糖水平的活性物质。
17.权利要求1至2中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于在患者中预防NAFLD/NASH或治疗肝脏脂肪变性和/或与之相关的疾病或病症的药物中的用途，所述患者具有一种或多种选自以下的病症：NAFLD、代谢综合征、胰岛素抵抗、IGT、IFG、超重、肥胖症、血脂异常、糖尿病、高血压、高血糖、高胰岛素血症、高尿酸血症、严重睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征和慢性肝炎C感染。
18.权利要求2的DPP-4抑制剂在制备用于降低肝脂肪的药物中的用途。
19.权利要求14的用途，其中所述其它活性物质选自二甲双胍，吡格列酮，罗格列酮，阿托伐他汀和替米沙坦。
20.权利要求1至2中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于治疗肝脏脂肪变性的药物中的用途。
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