CN102014846A - 制备药物组合物的连续方法 - Google Patents

Abstract

在设备流水线中生产固体口服剂型的方法，所述设备流水线包括多个用于单元操作例如混合、压出、冷却、研磨和成品的设备。所述设备流水线中的设备使得可以利用例如重力、真空、输送带等输送手段将原料以及中间加工物料从一个设备输送到下一个设备。

Description

制备药物组合物的连续方法

发明领域

本发明涉及生产固体口服剂型药物组合物的连续方法。该连续方法的特征在于采用设备流水线，所述设备流水线包括压出机、研磨机、混料机以及其它设备。利用各种输送手段将药物成分从一个设备输送到另一个设备。

发明背景

口服药物产品，例如片剂和胶囊通常以批量加工的方式生产。这意味着在相同的生产周期中，药物产品按照单一的生产顺序生产。总的生产方法包括一系列的单元操作。所述操作可以包括，例如混合、制粒、粉碎和制片。与其它生产技术相比，批量加工可能导致产出质量/数量低、灵活性较差并且劳动成本较高。

相反，连续生产可以允许以单一连续的方式从原料生产终产品，例如将产出维持在恒定的速率。连续生产通常用于非制药工业，例如化学、食品和电子工业。

本发明的特征在于在一个单向的、完全自动化的连续方法中生产固体口服剂型，该方法既可以处理非常小的批量，也可以处理非常大的批量。本发明方法的特征是使用压出机作为连续的湿法制粒机和/或连续的熔融制粒机。压出机的使用避免了单独的单元操作，例如混合、制粒和干燥。与压出机同在流水线上的可以是例如连续混料机以及压片机或胶囊机。因此，本发明的结果是将一系列独立的单元操作串联成一个单一的设备流水线，该流水线以原料开始并且以固体口服剂型结束。

发明概述

本发明涉及一种制备固体口服剂型的连续生产方法。该方法的特征是使用压出机与研磨机、混料机和压片机或胶囊机的流水线。将制药原料，例如治疗性化合物和可药用赋形剂加入到压出机中进行制粒。压出机可以是设计用于熔融制粒或湿法制粒的形式。将压出的产物，即，压出物输送到任选的冷却塔中。冷却塔将压出物冷却并使其进一步硬化。在冷却后，可将压出物输送到流水研磨机中研磨成颗粒。然后可将颗粒进一步用可药用赋形剂进行加工以形成适于压片、制备胶囊或制成其它固体口服剂型例如小药袋的混合物。整个方法是一个单一的连续方法，其使用输送手段将原料从一个单元操作设备输送到下一个设备。特别有用的输送手段是重力。

应当理解，在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文中另有要求，用语“包括”或其变化形式例如“包含”或“含有”意指涵盖所述的整数或步骤或一组整数或步骤。

附图概述

将附图引入说明书并作为说明书的一部分，其举例说明了本发明的一个示例性的实施方案。

图1描述了将单元操作设备连接形成适于连续生产的设备流水线10的示意图。

发明详述

本发明涉及在单一的设备流水线中从原料制备固体口服剂型药物组合物的连续方法。

本文所用的术语“单元操作”是指在批量加工中所用的生产药物产品的步骤或方法。单元操作的例子包括但不限于：称重、混料、混合、制粒、干燥、粉碎、研磨、包衣、制片、压缩、包胶囊、过筛、压纹、冲压、包装。当在批量加工中进行时，所述单元操作可通过单个或组合的单元操作设备来完成。例如，本领域普通技术人员已知的带式混料机是用于混合的单元操作设备的例子。

本文所用的术语“设备流水线”是指多个连在一起的单个且独立的单元操作设备。单个的单元操作设备以这样的方式相互连接：制药物质(即原料、中间药物产品以及最终药物产品)连续地从一个单元操作设备输送到下一个单元操作设备而无需设备操作人员的任何强制性干预。

本文所用的术语“输送手段”是指能够将制药成分从设备流水线的一个设备输送到另一个设备的任何手段以及实现所述输送所需的任何设备例如管道或输送带。输送手段的实例包括但不限于真空、重力、传送带、振动式皮带和斗带。输送手段不包括采用设备流水线操作人员的任何干预或帮助。

本文所用的术语“药物组合物”是指含有准备施用给哺乳动物例如人用于预防、治疗或控制影响哺乳动物的特定疾病或病症的治疗性化合物的混合物。

本文所用的术语“可药用的”是指在合理的医学判断范围内，适于与哺乳动物、尤其是人的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应以及其它有问题的并发症、具有合理的受益/危险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。

本文所用的术语“治疗性化合物”是指任何具有治疗或药理学作用并且适于在组合物、特别是适于口服给药的组合物中对哺乳动物例如人施用的任何化合物、物质、药物、药品或活性成分。在本发明中，治疗性化合物既可以是单个的治疗性化合物，也可以是联用的多种治疗性化合物。

在本发明的药物组合物中，治疗性化合物以治疗有效量或浓度存在。所述治疗有效量或浓度是本领域普通技术人员已知的，并且所述的量或浓度随着所用的治疗性化合物以及所针对的适应症而改变。例如，根据本发明，治疗性化合物的存在量可以为组合物重量的约0.05％至约99％(重量)。在一个实施方案中，治疗性化合物可以以组合物重量的约10％至约95％(重量)存在。

可药用赋形剂的例子包括但不限于释放阻滞剂、增塑剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂。本领域普通技术人员无需过多的劳动即可根据固体口服剂型所需的特定性能通过常规的实验来选择一种或多种上述的赋形剂。各种赋形剂的用量可以在本领域的常规范围内变化。在以下文献中公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂，这些文献均引入本文作为参考。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人编，American Pharmaceuticals Association(2003)；和Remington：the Science and Practice of Pharmacy，20版，Gennaro编，Lippincott Williams&Wilkins(2003)。

可药用崩解剂的例子包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联的聚合物，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮，例如International Specialty Products(Wayne，NJ)的LYPLASDONE XL；交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠，例如FMC的AC-Dl-SOL；以及交联的羧基甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜儿胶。崩解剂的存在量可以为组合物重量的约0％至约10％(重量)。在一个实施方案中，崩解剂的存在量为组合物重量的约0.1％至约1.5％(重量)。

可药用粘合剂的实例包括但不限于，淀粉；纤维素及其衍生物，例如，微晶纤维素，例如FMC(Philadelphia，PA)的AVICEL PH、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙甲基纤维素METHOCEL，来自Dow Chemical Corp.(Midland，MI)；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。粘合剂的存在量可以为组合物重量的约0％至约50％(重量)，例如10-40％(重量)。

可药用润滑剂和可药用助流剂的实例包括但不限于，胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉末纤维素和微晶纤维素。润滑剂的存在量可以为组合物重量的0％至约10％(重量)。在一个实施方案中，润滑剂的存在量为组合物重量的约0.1％至约1.5％(重量)。助流剂的存在量可以为约0.1％至约10％(重量)。

可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于糖粉、可压性糖粉、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂的存在量可以为例如组合物重量的约15％至约40％(重量)。

本文所用的术语“原料”指治疗性化合物、可药用可药用赋形剂或它们的混合物。

本文所用的术语“最终产品”是指固体口服剂型。固体口服剂型的实例包括但不限于片剂、丸剂、锭剂、囊形片、胶囊或小药袋。

本发明的方法利用设备流水线，所述设备流水线的特征在于将进行单元操作的各个设备通过输送手段连接在一起。将原料引入到设备流水线中，最后产出的是最终产品。

图1显示了一种示例性的设备流水线10，其具有6个用于进行不同单元操作的设备。各个设备均具有入口和出口。除了第一个设备外，各个设备的出口均靠近下一个设备的入口，从而可以用输送手段将物料从一个设备输送到下一个设备。

本发明方法的中心设备是压出机。通常，压出机包括一个或多个在固定桶内的旋转螺杆，在桶的一端任选地具有一个冲模。在整个螺杆长度上，通过螺杆在桶内的旋转对物料(例如，治疗性化合物、释放阻滞剂以及任何其它所需的赋形剂)进行分配捏合。

从概念上讲，压出机可分成至少三个区：进料区；加热区和计量区。在进料区，将原料从例如加料斗进料到压出机中。在加热区，将原料加热至一定的温度。在加热区之后是计量区，混合的物料在该区通过任选的冲模压出成特定的形状，例如颗粒或面条。特别适用于本发明的压出机类型是单螺杆、双螺杆和多螺杆压出机，任选地配制有捏合桨。适于本发明的压出机可以通过商业途径从Leistriz或ThermoPrism获得。例如，每小时混合100kg物料的50mm双螺杆压出机可能是合适的。在图1中，压出机如20所示。

根据压出机20的设计以及压出机20中所存在的加工助剂的类型，可用压出机进行熔融制粒或湿法制粒。例如，熔融制粒可能适用于潮湿敏感性治疗性化合物或需要高治疗浓度或载量的最终产品。湿法制粒可能适用于热不稳定性治疗性化合物。当需要湿法制粒时，可向压出机中加入制粒液体例如水。

位于设备流水线10上游(即位于前部，原料首先由此进入设备流水线)的是任选的用于预混合的连续混料机。

在进入到压出机20之前，可将原料例如治疗性化合物和至少一种可药用赋形剂首先用连续混料机10预混合。例如，如果治疗性化合物和可药用赋形剂的需要量太少以至于压出机的进料器无法精确进料或以低速率进行度量，则可能需要用连续混料机进行预混合。预混合可能有助于下游生产的另一种情况是当压出机的速率被设定在低于每小时1克时。进行预混合步骤使得可以将混合物胀大。此外，如果治疗性化合物和可药用赋形剂是流动性很差的物质例如微粉化的物质时，预混合可能是适合的。

如图1所示，在压出机20之后是任选的冷却塔30。冷却塔30可用于对潮湿不稳定的治疗性化合物。此外，如果从压出机20形成治疗性化合物和可药用赋形剂的固体分散体，则可以使用冷却塔30。示例性的冷却塔30可以配有带式输送机并进行风扇冷却或冷水冷却。

或者，冷却塔30可以包括螺旋输送机以允许更小的步调。具体的冷却塔类型的选择是本领域普通技术人员已知的。选择时所要考虑的因素包括待冷却的热物料的热容量以及所述物料待冷却的速度。

在冷却塔30之后，或者如果不使用冷却塔的话直接在熔融压出机20之后，是研磨机40。研磨机40将现有的压出物研磨至特定的粒度，例如50至150微米。在研磨机内停留的时间可以是任何能够获得所需粒度的适宜时间，例如5分钟或更少。

在研磨后，可在用于最后混合的连续混料机50中向压出物中任选地掺入其它可药用赋形剂。

适于该单元操作的可药用赋形剂包括但不仅限于助流剂、崩解剂和润滑剂。在连续混料机中的停留时间可以是例如5至10分钟，转速为10rpm。

在图1的示例性设备流水线10中的下一个设备是压片机60。本领域普通技术人员已知的任何类型的压片机均可用于本发明。所述压片机的实例包括但不限于低速或高速压片机、单层/双层或多层压片机，以及片中片压片机。压片机采用2至90kN的压力来压缩磨碎的物料。

或者，可用胶囊机代替压片机60来形成胶囊。

胶囊机的实例包括但不限于真空、重力或排量型胶囊机。

可在示例性设备流水线上应用的示例性方法包括如下步骤。取决于生产方法的具体情况，下列任何步骤、单元操作均可以是任选的。

(a)在连续混料机中，由原料混合物、即治疗性化合物和至少一种可药用赋形剂形成预混物，或者直接将原料进料至压出机；

(b)在压出机中将原料合并或制粒形成团块或固体分散体；

(c)将团块或固体分散体压出形成压出物；

(d)将压出物在冷却塔中冷却；

(e)将压出物研磨成微粒或颗粒；

(f)在混料机中将微粒与至少一种另外的可药用赋形剂合并形成混合物；和

(g)用压片机或胶囊机设备将混合物制成最终的固体口服剂型。

由于原料要在各单元操作设备中输送，通过输送手段将物料从一个设备输送到下一个设备。

连续方法的最终结果是，可以在设备流水线的上游进料原料并在下游生产出固体口服剂型。

以下实施例是说明性的，并非用于限定本文所述发明的范围。所述实施例仅仅是建议一种实施本发明的方法。

例如，示例性的设备流水线可包括如下设备：双螺杆压出机；流水研磨机；带式混料机；和旋转压片机(最后的固体口服剂型设备)。可将原料，例如治疗性化合物、粘合剂和崩解剂直接进料至双螺杆压出机中，所述压出机将原料混合并压出压出物。压出机的输出部分可以置于流水研磨机的入口附近，从而可以使压出物利用重力落入流水研磨机的入口。同样，磨碎的微粒也利用重力直接从研磨机的出口进料至带式混料机的加料斗中。还可以向加料斗中加入其它可药用赋形剂例如润滑剂和粘合剂。充分混合后，可将混合的物料再次利用重力进料至旋转压片机的加料斗内来压制片剂。

应当理解，虽然结合详细的说明对本发明进行了描述，但以上描述是用来举例说明而不是限定本发明的范围的，本发明的范围由以下的权利要求来确定。其它的方面、优点和变化均在所述权利要求的范围内。

Claims (8)

1.一种生产固体口服剂型的连续方法，包括如下步骤：将至少一种治疗性化合物和至少一种可药用成分加入压出机中；将治疗性化合物和所述的至少一种可药用成分混合形成混合物；将混合物从压出机中压出；用第一种输送手段将压出物从压出机输送至研磨机；将压出物研磨成颗粒；用第二种输送手段将颗粒输送至混料机；用第三种输送手段将混合后的颗粒输送至最后的固体口服剂型设备中。

2.权利要求1的方法，其中的第一种输送手段是重力。

3.权利要求1或权利要求2的方法，其中采用熔融制粒法将治疗性化合物和至少一种可药用成分混合。

4.权利要求1或权利要求2的方法，其中采用湿法制粒法将治疗性化合物和至少一种可药用成分混合。

5.前述权利要求任意一项的方法，还包括将压出物在冷却塔中冷却。

6.前述权利要求任意一项的方法，还包括在加入到压出机中之前将治疗性化合物和可药用赋形剂混合形成预混物。

7.前述权利要求任意一项的方法，其中最后的固体口服剂型设备是压片机。

8.权利要求1至6任意一项的方法，其中最后的固体口服剂型设备是胶囊机。