MX2010011962A - Proceso continuo para hacer composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

Un proceso para elaborar formas de dosis orales sólidas en un tren de equipo que comprende múltiples piezas de aparatos diseñados para operaciones unitarias, tales como mezclar, extruir, enfriar, moler y terminar. El equipo en el tren de equipo permite la transferencia de las materias primas y los materiales procesados intermedios de un aparato al siguiente usando medios de transferencia, por ejemplo, la gravedad, el vacío, bandas, y similares.

Description

PROCESO CONTINUO PARA HACER COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Campo de la invención La presente invención se relaciona con un proceso continuo para la elaboración de dosis orales sólidas de composiciones farmacéuticas. El proceso continuo presenta un tren de equipo que incluye, entre otras piezas de equipo, un extrusor, un molino, y un mezclador. Los ingredientes farmacéuticos se trasladan de un lugar al siguiente usando distintos medios de transferencia.

Antecedentes de la invención Los productos farmacéuticos orales, por ejemplo, las tabletas y las cápsulas, frecuentemente se elaboran de una manera de procesamiento por lote. Esto significa que los productos de fármacos se hacen de acuerdo a un solo orden de elaboración durante el mismo ciclo de elaboración. El proceso general de elaboración incluye una serie de operaciones unitarias. Estas operaciones pueden incluir, por ejemplo, mezclado, granulación pulverización, y tableteo. El procesamiento por lote puede dar como resultado una calidad/cantidad de producción más baja, menor flexibilidad y más altos costos de mano de obra en comparación con otras técnicas de elaboración.

Por otro lado, la elaboración continua permite la elaboración de productos finales a partir de materias primas de una manera continua única de manera que se mantiene la producción a una velocidad consistente. La elaboración continua frecuentemente se usa en industrias no farmacéuticas, tales como la industria química, de alimentos y electrónica.

La presente invención presenta un proceso de elaboración de una forma de dosis oral sólida en un proceso de una sola pasada, continua, completamente automatizada que puede manejar tamaños de volumen desde muy pequeños hasta muy grandes. El proceso inventivo presenta el uso de un extrusor como un granulador húmedo continuo y/o un granulador fundidor continuo. El uso de un extrusor evita operaciones unitarias por separado tales como mezclar, granular y secar. En línea con el extrusor puede estar, por ejemplo, un mezclador continuo y una prensa de tabletas o un encapsulador. De este modo el resultado de la presente invención es una concatenación de una cadena de operaciones unitarias independientes en un solo tren de equipo que comienza con materias primas y termina con una forma de dosificación oral sólida. Breve descripción de la invención La presente invención presenta un proceso de elaboración continuo para hacer formas de dosificación oral. El proceso presenta el uso de un extrusor en línea con un molino, un mezclador y una prensa de tabletas o encapsulador. Los materiales farmacéuticos, por ejemplo un compuesto terapéutico y un excipiente farmacéuticamente aceptable se introducen en un extrusor para su granulación. El extrusor se puede configurar para granulación fundida o granulación húmeda. El producto del extrusor, el extruido, se transfiere a una torre de enfriamiento opcional. La torre de enfriamiento enfría los extruidos y les permite que se endurezcan más. En cuanto se enfrían, los extruidos se pueden transferir a un molino en línea para molerlo en gránulos. Los gránulos entonces se pueden procesar con excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales para formar una mezcla que es conveniente para tabletear, encapsular o terminar en otra forma de dosis oral sólida, por ejemplo una almohadilla. El proceso entero es un solo proceso continuo que usa medios de transferencia para mover los materiales de un equipo de operación unitaria a la siguiente. Particularmente útil como medio de transferencia es la gravedad.

Deberá entenderse que a través de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprende", o variaciones como "comprenden" o "que comprende", implica la inclusión del entero o el paso establecido, o del grupo de enteros o pasos.

Breve descripción de los dibujos Los dibujos acompañantes, los cuales se incorporan y constituyen una parte de la memoria descriptiva, ilustran una modalidad ejemplar de la presente invención.

La Figura 1 representa un esquema que muestra un equipo de operación unitaria ejemplar alineado para formar un tren de equipo 10 que es apropiado para una elaboración continua.

Descripción detallada de la invención La presente invención se relaciona con un proceso continuo para preparar composiciones farmacéuticas en forma de dosis oral sólida a partir de materias primas en un solo tren de equipo.

Como se usa en la presente, el término "operación unitaria" se refiere a un paso o proceso en la elaboración de productos fármacos como se emplea en un procesamiento por lotes. Los ejemplos de las operaciones unitarias incluyen, pero no se limitan a: pesar, batir, mezclar, granular, secar, pulverizar, moler, recubrir, tabletear, comprimir, encapsular, tamizar, grabar, estampar, empacar. Esta operación unitaria cuando se conduce en un procesamiento por lotes se puede llevar a cabo por un equipo de operación unitaria de una sola pieza o de múltiples piezas. Por ejemplo, una batidora de listón, como lo conoce un experto en la técnica, es un ejemplo de equipo de operación unitaria para mezclar.

Como se usa en la presente, el término "tren de equipo" se refiere a las piezas individuales e independientes del equipo de operación unitaria que están enlazadas entres sí. El equipo de operación unitaria individual está enlazado al otro de manera tal que los materiales farmacéuticos (es decir, las materias primas, los productos de fármacos intermedios y el producto de fármaco final) es transportado continuamente de una pieza de equipo de operación unitaria a la siguiente pieza de equipo de operación unitaria sin la intervención obligatoria del operador del equipo.

Como se usa en la presente, el término "medios de transferencia" se refiere a cualquier medio capaz de transferir los componentes farmacéuticos de una pieza del tren de equipo a otra pieza y cualquier equipo necesario para efectuar esta transferencia, por ejemplo, conductos o bandas. Los ejemplos de medios de transferencia incluyen, pero no se limitan a, el vacío, la gravedad, las bandas transportadoras, las bandas vibratorias y las bandas con cubetas. El medio de transferencia no contempla el uso de ninguna intervención o ayuda de un operador humano del tren de equipo.

Como se usa en la presente, el término "composición farmacéutica" significa una mezcla que contiene un compuesto terapéutico que se va a administrar a un mamífero, por ejemplo, un humano, con el fin de prevenir, tratar o controlar una enfermedad o condición particular que afecte al mamífero.

Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis, que son, dentro del alcance del juicio médico concienzudo, convenientes para entrar en contacto con los tejidos de los mamíferos, especialmente humanos, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas conmensuradas con una proporción razonable beneficio/riesgo.

Como se usa en la presente, el término "compuesto terapéutico" significa cualquier compuesto, sustancia, fármaco, medicamento, o ingrediente activo que tenga un efecto terapéutico o farmacológico, y el cual es conveniente para la administración a un mamífero por ejemplo, un humano, en una composición que es particularmente conveniente para la administración oral. Como se contempla en la presente invención , un compuesto terapéutico puede ser un solo compuesto terapéutico o referirse a m últiples compuestos terapéuticos en combinación .

El o los compuestos terapéuticos están presentes en las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad o concentración terapéuticamente efectiva. Esta cantidad o concentración terapéuticamente efectiva es conocida para los expertos en la técnica conforme varía la cantidad o concentración con el compuesto terapéutico que se usa y la indicación que se está di rigiendo. Por ejemplo, de acuerdo con la presente i nvención, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente 0.05 por ciento a aproximadamente el 99 por ciento en peso de composición farmacéutica. En una modalidad, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente el 1 0 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento en peso de la composición farmacéutica.

Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incl uyen , pero no se limitan a, retardadores de la liberación, plastificantes , desintegradores , agluti nantes , lubricantes, deslizantes, estabilizadores , rel lenadores y diluyentes. U na persona con experiencia ordinaria en la técnica puede seleccionar uno o más de los anteriores excipientes con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma de dosis o ral sólida mediante u na experimentación de rutina y sin n ing una carga indebida. La cantidad de cada excipiente usada puede variar dentro de i ntervalos de variación convencionales en la técnica. Las siguientes referencias, las cuales están incorporadas en la presente mediante referencia, describen técnicas y excipientes usados para formular formas de dosis oral. Véase The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición, Rowe y colaboradores, Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).

Los ejemplos de desintegradores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinil-pirrolidona o crospovidona reticulada, por ejemplo POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboxi-metil-celulosa de sodio o croscarmelosa sodio reticulada, por ejemplo, AC-DI-SOL de FMC; y carboxi-metil-celulosa de calcio reticulada; polisacáridos de soya; y goma de guar. El desintegrador puede estar presente en una cantidad entre aproximadamente 0 por ciento y aproximadamente 10 por ciento en peso de la composición. En una modalidad, el desintegrador está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 1.5 por ciento en peso de la composición.

Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y derivados de las mismas, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxil-propil-celulosa hidroxil- etil- celulosa e hidroxil-propil-metil-celulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacaridos; y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad entre aproximadamente 0 por ciento y aproximadamente 50 por ciento, por ejemplo, 10-40 por ciento en peso de la composición.

Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y deslizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, poli-etilen-glicol, celulosa en polvo y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar presente en una cantidad de entre 0 por ciento y aproximadamente 10 por ciento en peso de la composición. En una modalidad, el lubricante puede estar presente en una cantidad de entre 0.1 por ciento y 1.5 por ciento en peso de la composición. El deslizante puede estar presente en una cantidad de entre 0.1 por ciento y aproximadamente 10 por ciento en peso.

Los ejemplos dé rellenadores farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. El rellenador y/o diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad entre aproximadamente el 15 por ciento y el 40 por ciento en peso de la composición.

Como se usa en la presente, el término "materias primas" significa un compuesto terapéutico, un excipiente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los anteriores.

Como se usa en la presente el término "producto final" significa una forma de dosis oral sólida. Ejemplos de formas de dosis oral sólida incluyen, pero no se limitan a, tabletas, pildoras, grageas, pastillas, cápsulas o almohadillas.

El proceso de la invención utiliza un tren de equipo que presenta varias piezas de equipo para operaciones unitarias enlazadas entre sí vía unos medios de transferencia. Las materias primas se introducen en el tren de equipo, y la producción final es un producto final.

La Figura 1 muestra un tren de equipo ejemplar 10 con seis piezas de equipo que realizan diferentes operaciones unitarias. Cada pieza de equipo tiene una entrada y una salida. Con la excepción de la primera pieza del equipo, la salida de cada equipo está en proximidad de la entrada de la siguiente pieza del equipo de manera que se pueden usar medios de transferencia para transferir material de una pieza del equipo á la siguiente pieza del equipo.

La pieza central del proceso inventivo de la presente invención es un extrusor. En general, un extrusor incluye uno o varios tornillos giratorios dentro de un barril estacionario con un dado opcional localizado en un extremo del barril. A lo largo de la longitud entera del tornillo, se proporciona el amasado distributivo de los materiales (por ejemplo, el compuesto terapéutico, el material que retarda la liberación, y cualquier otro excipiente necesario) mediante la rotación del tornillo o los tornillos dentro del barril.

Conceptualmente, el extrusor se puede dividir en al menos tres secciones: una sección de alimentación; una sección de calentamiento y una sección de medición. En la sección de alimentación, las materias primas se alimentan al extrusor, por ejemplo desde una tolva. En la sección de calentamiento, los materiales se calientan a una temperatura. Después de la sección de calentamiento está una sección de medición, en la cual los materiales mezclados son extruidos a través de un dado opcional en una forma particular, por ejemplo, gránulos o fideos. Los tipos de extrusores particularmente útiles en la presente invención son extrusores de un solo tornillo, de dos tornillos o de múltiples tornillos, opcionalmente configurados con paletas para amasar. Los extrusores apropiados para la presente invención se pueden suministrar comercialmente por Leistriz o ThermoPrism. Por ejemplo, puede ser conveniente un extrusor con dos tornillos de 50 milímetros que mezcla materiales a una velocidad de 100 kilogramos en 1 hora. En la Figura 1 , el extrusor se muestra como 20.

Dependiendo de cómo se configura el extrusor 20 y qué auxiliares de procesamiento están presentes en el extrusor 20, el extrusor se puede usar para la granulación fundida o la granulación húmeda. Por ejemplo, la granulación fundida puede ser apropiada para usarla con compuestos terapéuticos sensibles a la humedad o productos finales que requieren altas concentraciones o cargas terapéuticas. La granulación húmeda puede ser conveniente para los compuestos terapéuticos que son termolábiles. En el caso en que se desee la granulación húmeda, se puede introducir un fluido de granulación como agua en el extrusor.

Ubicado corriente arriba en el tren del equipo 10, que se localiza hacia el frente en el cual entran primero las materias primas al tren de equipo, está un batidor continuo opcional 10 para el premezclado.

Las materias primas, por ejemplo el compuesto terapéutico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable primero se pueden premezclar por medio de un mezclador continuo 10 antes de entrar al extrusor 20. Por ejemplo, si el compuesto terapéutico y el excipiente farmacéuticamente aceptable se necesitan en cantidades tan pequeñas que el alimentador de un extrusor no podría con precisión alimentar o medir a velocidades bajas, entonces la premezcla con un mezclador continuo puede ser apropiado. Otro escenario en el cual el premezclado puede facilitar la elaboración corriente abajo es si la velocidad del extrusor sé fijara a menos de un gramo por hora. Teniendo un paso de premezclado permite amontonar la mezcla. Además, si el compuesto terapéutico y el excipiente farmacéuticamente aceptable son materiales que fluyen mal, por ejemplo materiales micronizados, la premezcla puede ser conveniente.

Como se muestra en la Figura 1, después del extrusor 20 está una torre de enfriamiento opcional 30. Se puede usar una torre 30 para humedecer los compuestos terapéuticos débiles. Adicionalmente, si se están formando dispersiones sólidas del compuesto terapéutico y del o de los excipientes farmacéuticamente aceptables a partir del extrusor 20, entonces se puede usar una torre de enfriamiento 30. Una torre de enfriamiento ejemplar 30 puede incorporar transportadores en banda con enfriamiento por ventiladores o enfriamiento con agua helada. Alternativamente, una torre de enfriamiento 30 puede incluir un transportador en espiral para permitir una huella más . pequeña. La elección de un tipo específico de torre de enfriamiento sería conocida por una persona con experiencia ordinaria en la técnica. Los factores para elegir incluyen la capacidad de calor de los materiales calientes para ser enfriados así como la velocidad en la cual estos materiales van a ser enfriados.

Después de la torre de enfriamiento, o directamente después del extrusor de fusión si no se usa la torre de enfriamiento, está un molino 40. El molino 40 muele los extruidos existentes a tamaños de partículas específicas, por ejemplo entre cincuenta y ciento cincuenta mieras. El tiempo de residencia en el molino puede ser durante cualquier periodo conveniente para lograr el tamaño de partícula deseado, por ejemplo cinco minutos o menos.

Una vez molido, el extruido opcionalmente se puede incorporar con excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales en un mezclador continuo 50 para el mezclado final.

Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden ser apropiados para esta operación unitaria incluyen, pero no se limitan a, deslizantes, desintegradores y lubricantes. El tiempo de residencia en una mezcladora continua, por ejemplo, puede ser de cinco a diez minutos con una velocidad de diez revoluciones por minuto.

La siguiente pieza del equipo en el tren de equipo ejemplar 10 de la Figura 1 es la prensa de tabletas 60. Se puede usar cualquier tipo de prensa de tabletas como las conoce una persona con experiencia ordinaria en la técnica en la presente invención. Los ejemplos de estas prensas de tabletas incluyen, pero no se limitan a, prensas de baja o alta velocidad, prensas de una / dos o múltiples capas, y prensas de tableta en tableta. Las prensas de tabletas usan fuerzas entre dos y noventa kN para comprimir los materiales molidos.

Alternativamente, en lugar de una prensa de tableta 60, se pueden usar encapsuladores para formar cápsulas.

Los ejemplos de encapsuladores incluyen, pero no se limitan a, encapsuladores basados en el vacío, la gravedad o el desplazamiento.

Un proceso ejemplar el cual puede usarse en el tren de equipo ejemplar incluye los siguientes pasos. Cualquiera de los siguientes pasos, operaciones unitarias, se puede volver opcional dependiendo de las circunstancias específicas del proceso de elaboración. (a) formar una premezcla a partir de una mezcla de materias primas, es decir, un compuesto terapéutico y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en un mezclador continuo, o alternativamente directamente alimentar las materias primas en un extrusor; (b) combinar o granular las materias primas para formar aglomerados o una dispersión sólida en el extrusor; (c) extruir los aglomerados o la dispersión sólida en extruidos; (d) enfriar los extruidos en una torre de enfriamiento; (e) moler los extruidos en partículas o gránulos; (f) combinar las partículas con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional para formar una mezcla en una mezcladora; y (g) terminar la mezcla en una forma de dosis oral sólida usando equipo de tableteo o encapsulación.

Conforme las materias primas se convierten en los distintos equipos de operaciones unitarias, los materiales son transferidos de una pieza del equipo a la siguiente vía los medios de transferencia.

El resultado final en un proceso continuo que permite la alimentación de materias primas en el tren de equipo corriente arriba y produce una forma de dosis oral sólida corriente abajo.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no sirven para limitar el alcance de la invención descrita en la presente. Los ejemplos solamente sugieren un método de practicar la presente invención.

Por ejemplo, un tren de equipo ejemplar puede comprender las siguientes piezas de equipo: un extrusor de tornillos gemelos; un molino en línea, un mezclador de listón; y una prensa de tabletas giratoria (lo cual es un aparato de forma de dosis oral sólida terminada). Las materias primas, por ejemplo un compuesto terapéutico, un aglutinante y un desintegrador se pueden alimentar directamente en el extrusor de tornillos gemelos el cual mezcla las materias primas y extruye un extruido. El puerto de salida del extrusor se puede colocar en una posición relativa a la entrada de un molino en línea de manera que el extruido cae por gravedad en una entrada del molino en línea. Otra vez de nuevo, por gravedad, las partículas molidas se pueden alimentar directamente desde la salida del molino a la tolva de un mezclador de listón. También se alimentan a la tolva otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como un lubricante y un aglutinante. Una vez que están minuciosamente mezclados, el material mezclado se puede alimentar otra vez, vía gravedad, en la tolva de una prensa rotatoria de tabletas para la compresión en tabletas.

Se entiende que aunque la presente invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma que la anterior descripción pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, la cual se define por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso continuo para la elaboración de una forma de dosis oral sólida, el cual comprende los pasos de: introducir al menos un compuesto terapéutico y al menos un ingrediente farmacéuticamente aceptable en un extrusor; combinar el compuesto terapéutico y el al menos un ingrediente farmacéuticamente aceptable en una mezcla; extruir la mezcla del extrusor; usar un primer medio de transferencia para transferir el extruido del extrusor a un molino; moler el extruido en gránulos; usar un segundo medio de transferencia para transferir los gránulos a una mezcladora; usar un tercer medio de transferencia para transferir los gránulos mezclados a un aparato formador de dosis orales sólidas terminadas.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el primer medio de transferencia es la gravedad.

3. El proceso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde la combinación del compuesto terapéutico y al menos un ingrediente farmacéuticamente aceptable es un proceso de granulación fundida.

4. El proceso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde la combinación del compuesto terapéutico y al menos un ingrediente farmacéuticamente aceptable es un proceso de granulación húmeda.

5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual además comprende enfriar los extruidos en una torre de enfriamiento.

6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual además comprende mezclar el compuesto terapéutico y el excipiente farmacéuticamente aceptable en una premezcla antes de introducirlos en un extrusor.

7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aparato de forma oral sólida terminada es una prensa de tabletas.

8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el aparato de forma de dosis oral sólida terminada es un encapsulador.