CN116407513A - 一种热熔挤出制备软咀嚼药物制剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种热熔挤出制备软咀嚼药物制剂的方法，尤其适用于制备宠物驱虫和宠物营养的软咀嚼药物制剂。所述软咀嚼药物制剂由药物活性成分、非水液体组分、成型剂及其他药用载体组成。本发明制备所得软咀嚼制剂相较于普通咀嚼片硬度适宜、均一性好，咀嚼后无砂砾感，更适于宠物服用。本发明方法将热熔挤出的连续化、一步成型技术应用于软咀嚼药物制剂的制备中，与现有的压制法技术相比，有效解决了脱模困难、成型不佳、重量差异较大等问题，减少了药物污染的风险，缩短了制备时间，降低了能耗。

Description

一种热熔挤出制备软咀嚼药物制剂的方法

技术领域

本发明属于化学药物制剂技术领域，具体涉及一种热熔挤出制备软咀嚼药物制剂的方法。

背景技术

软咀嚼制剂是一种质软，硬度低，患者可以咀嚼直至易于吞咽的制剂类型。软咀嚼制剂相对于传统咀嚼片，易于被特殊的患者群体所接受，如儿童，老人。此外，由于传统咀嚼片在咀嚼过程中通常存在砂砾感导致动物不愿意服用，因而软咀嚼制剂也适用于宠物给药。

目前，根据国内外的研究资料和专利信息得知，软咀嚼制剂的生产主要是通过混合均匀后挤压而成的。而在制片过程中，由于物料为湿物料且在挤压过程中产生的压缩热，导致在压制过程中出现粘冲、涩冲和脱模困难的情况。这些情况使得传统专利或文献中常见的模制机或常见的压片机上难以实现工业化大生产。国外也有一些软咀嚼制剂采用挤出法进行制备，处方中添加一些水，粘合剂等促使制剂成型，水分的加入导致制剂产品稳定性不佳，易于霉变等问题出现。中国专利CN104780908 B公开使用旋转模制机制备软咀嚼制剂，但是在制备过程中，需要首先采用混合机将物料制备成面团状物，再置于旋转模制机中制备样品，无法实现一步成型工艺，增加了物料的暴露，所需要的能耗更高，收率更低。且该发明方法所制备的制剂重量差异较大，需要视检丢弃重量偏差超过15％的片剂。

中国专利CN104203214 B公开在成型制备过程中存在脱模困难的技术问题，通过添加普通的植物油、硬脂酸镁等润滑剂均不能顺利脱模，只有通过加入大于1.5％双羟萘酸后才可顺利脱模。而该发明的劣势在于辅料种类的限定，双羟萘酸具有紫外吸收，在药物检测方法建立时存在干扰测定的风险，双羟萘酸具有抗疟，抗虫的活性，不适用于所有药物的开发，该发明仅限于抗寄生虫药物的开发。

热熔挤出技术(hot melt extrusion，HME)是指将药物、增塑剂或聚合物等辅料在熔融状态下混合，以一定的压力、速度和形状挤出形成产品的技术。HME能达到药物与载体的更好混合与均匀分散，未加入水溶剂，无需进行干燥过程，使得工艺过程连续化、自动化，具有更加有效制备口服药物制剂的优势。

基于以上情况，本发明提供了一种采用热熔挤出技术制备软咀嚼药物制剂的方法，在制剂制备过程中，依靠成型剂在不同温度下的物理状态变化达到成型的目的。本发明中制备方法所制备的软咀嚼片剂硬度适宜、重量差异小、在热熔挤出机中一步成型，减少了污染风险，缩短了制备时间，降低了能耗。

发明内容

本发明提供了一种热熔挤出制备软咀嚼药物制剂的方法，将热熔挤出的连续化、一步成型工艺应用于软咀嚼药物制剂的制备中。所制备的软咀嚼药物制剂硬度适宜，均一性好，重量差异小，减少了污染风险，缩短了制备时间，降低了能耗。

为了实现本发明的目的，提供了如下实施方案：

本发明提供了一种热熔挤出制备软咀嚼药物制剂的方法，所述软咀嚼药物制剂由固体组分、非水液体组分组成；所述固体组分中含有成型剂和其他药用辅料。

所述热熔挤出制备软咀嚼药物制剂的方法为：将预处理后的各固体组分、液体组分分别加入热熔挤出机的固体、液体加料器中，通过调节固、液加料螺杆转速调节固体、液体物料的比例，使得物料以一定比例匀速加入进料口进入挤出机，经物料熔融(熔融段)、物料分布分散混合(捏合段)、口模挤出、冷却输送(冷却定型段)、切割，得到成品。

本发明的一种软咀嚼片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取处方量的固体组分，依次投入混合机中，设置转速10rpm，混合30min，将物料混合均匀得固体物料，备用。

(2)称取处方量的非水液体组分，置于配液罐中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，得液体物料，备用。

(3)将固体物料和液体物料分别置于热熔挤出机的固、液加料器中，分别调节固体加料螺杆和液体加料螺杆的转速，两个加料器螺杆转速保持一定比例，使得固体和液体组分可按一定的重量比例匀速加料。

(4)关闭进料口加热模块(保证进料顺利不进行加热)，设置熔融段温度(使成型剂熔融型变)，捏合段温度(使物料充分分散混合)，口模温度(使得物料软度适宜，易于挤出，便于成型)。当温度达到设定值时，打开捏合段排气孔，开启加料开关，进行加料，将物料熔融、捏合后，从口模中挤出。

(5)调节风冷传送带的速度和挤出机螺杆转速相匹配，传送带长度为3-5m，使得挤出物充分冷却定型。

(6)控制切刀的速度，调节切割长度，将挤出物切割成长度在0.5-5cm之间的块状物或片状物。

优选地，所述软咀嚼药物制剂为软咀嚼片剂。

步骤(3)中所述固体加料螺杆转速为30-60rpm，液体加料螺杆转速为5-10rpm。

优选地，步骤(3)所述固体加料螺杆和液体加料螺杆转速比例(物料的动态加入比例)为(4-8):1，更优选为6:1。

步骤(4)所述熔融段温度为50-65℃，捏合段温度为35-40℃，口模温度为30℃。

步骤(5)所述挤出机螺杆转速为45-65rpm。

优选地，所述软咀嚼药物制剂为宠物驱虫软咀嚼药片，所述宠物驱虫药片的成分包括固体组分和非水液体组分；所述固体组分由药物活性成分、成型剂及药用辅料组成；所述非水液体组分为植物油和非水溶剂的组合。

所述药用辅料包括成型剂、矫味剂、填充剂、抗粘剂、表面活性剂。

所述活性成分为异噁唑啉类抗寄生虫药物、大环内酯类抗寄生虫药物、保幼激素类抗寄生虫药物中的一种或几种；优选活性成分为异噁唑啉类抗寄生虫药物，所述异噁唑啉类抗寄生虫药物为氟雷拉纳、阿福拉纳、沙罗拉纳中的一种或几种；更优选活性成分为氟雷拉纳。

所述非水液体组分为植物油和非水溶剂的组合；所述植物油为大豆油、玉米油、橄榄油中的一种或几种；优选非水溶剂为甘油、聚乙二醇200-800、丙二醇中的一种或几种；优选非水液体组分为甘油和大豆油的组合。

所述成型剂为聚乙二醇3350、硬脂酸、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、单双硬脂酸甘油酯中的一种或几种；优选成型剂为聚乙二醇3350。

优选矫味剂为鸡肝水解粉、猪肉粉、牛肉粉、鸡肉味香精、猪肉味香精、牛肉味香精中的一种或几种。

优选填充剂为预胶化淀粉、蔗糖、麦芽糊精、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种。

优选抗粘剂为硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油中的一种或几种。

优选表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温80、司盘60、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂中的一种或几种。

一种优选的宠物驱虫软咀嚼药片的制备方法为：

(1)称取20-35％的矫味剂、10-25％的填充剂、10-20％的聚乙二醇3350、1-8％的异噁唑啉类抗寄生虫药物、0.5-2％的表面活性剂、0.5-2.5％的抗粘剂，依次投入三维混合机中，设置转速10rpm，混合30min，得固体物料，备用。

(2)称取4-8％甘油和7.5-15％的大豆油，置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，使其混合均匀得液体物料，备用。

(3)将混合后的固体和液体物料分别置于固体、液体加料器中，调节固体加料螺杆转速为60rpm，液体加料螺杆转速为10rpm，使得固体和液体组分可按6:1的重量比匀速加料。

(4)进料口加热模块不开启，设置熔融段温度为55℃，捏合段温度为38℃，口模温度为30℃。当温度达到设定值时，打开捏合段排气孔，开启加料开关，进行加料。将物料熔融、捏合后，从1.8cm*1.8cm的口模中挤出。

(5)设置挤出机螺杆转速为50rpm，调节风冷传送带的速度和物料螺杆转速相匹配，传送带长度为4m，使得从口模中挤出物充分冷却定型。

(6)控制切刀速度，调节切割长度，将挤出物切割成长度为3cm的块状物。

本发明热熔挤出方法还可用于制备宠物软咀嚼营养补充片，所述宠物软咀嚼营养补充片的组分为营养成分、植物油类、成型剂、矫味剂、填充剂、抗粘剂。

优选营养成分为辅酶Q10；优选植物油类为甘油；优选成型剂为聚乙二醇3350；优选矫味剂为猪肝粉；优选填充剂为蔗糖；优选抗粘剂为硬脂酸镁。

一种优选的营养补充剂软咀嚼片的制备方法为：

(1)称取处方量的矫味剂、成型剂、填充剂、抗粘剂，按比重从轻到重依次将物料投入三维混合机中，设置转速10rpm，混合30min，得固体物料备用。

(2)称取处方量的辅酶Q10和甘油，置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，使其混合均匀得液体物料，备用。

(3)将固体物料和液体物料分别置于固体、液体加料器中，调节固体加料螺杆转速为55rpm，液体加料螺杆转速为8rpm，使得固体和液体组分可按一定的重量比例匀速加料。

(4)进料口加热模块不开启，设置熔融段温度为55℃，捏合段温度为38℃，口模温度为30℃。打开开启捏合段排气孔，开启加料开关，进行加料。将物料熔融、捏合后，从0.8cm*0.8cm的口模中挤出。

(5)设置挤出机双螺杆转速为50rpm，调节风冷传送带的速度和螺杆转速相匹配，传送带长度为3m，使得从口模中挤出物充分冷却定型。

(6)控制切刀的速度，调节切割长度，将挤出物切割成长度为1cm的块状物。

有益效果：

(1)采用本发明方法所制备的软咀嚼制剂，具有硬度适中、易于咀嚼、重量差异小、快速溶出、且制剂均一性良好等优势。

(2)在本制备方法中，物料受到剪切能和热能两种能量，所需要的熔融温度更低，甚至可以低于熔点温度。物料在加热段的滞留时间短，一般情况下可控制在5min之内，非常有利于活性成分的稳定性。

(3)采用本制备方法，在挤出时，物料可以进行控温，保持一定的软度，依靠双螺杆的推力，植物油的润滑作用，可以轻松的挤出，不存在脱模困难的现象。

(4)采用本发明的制备方法，可以在同一台设备，一步实现混合，熔融，捏合，挤出及冷却，生产效率高，污染风险小。

具体实施方法

通过以下实施例可以更好地理解本发明的实质。以下实施例是用于说明和理解本发明的精神实质，但不应被理解为限制本发明的范围。

实施例1软咀嚼给药系统(宠物用驱虫药)

处方：

制备过程：

(1)称取处方量的固体原辅料(氟雷拉纳、聚乙二醇3350、鸡肝水解粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、蔗糖)，依次将物料投入三维混合机中，设置转速10rpm，混合30min，出料备用。

(2)称取处方量的甘油和大豆油，置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，出料备用。

(3)分别将固体和液体物料置于加料器中，调节固体加料螺杆转速为60rpm，液体加料螺杆转速为10rpm。

(4)进料口加热模块不开启，设置熔融段温度为55℃，捏合段温度为38℃，出口温度为30℃。当温度达到设定值时，打开捏合段排气孔，开启加料开关，进行加料。将物料熔融、捏合后，从1.8cm*1.8cm的口模中挤出。

(5)设置挤出机双螺杆转速为50rpm，调节风冷传送带的速度和螺杆转速相匹配，传送带长度为4m，使得从口模中挤出物充分冷却定型。

(6)控制切刀的速度，调节切割长度，将挤出物切割成长度为3cm的块状物。

实施例2软咀嚼给药系统(宠物营养补充剂)

处方：

制备过程：

(1)称取处方量的固体原辅料(蔗糖、聚乙二醇3350、猪肝粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁)，依次将物料投入三维混合机中，设置转速10rpm，混合30min，得固体物料备用。

(2)称取处方量的辅酶Q10和甘油，置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min，使其混合均匀得液体物料，备用。

(3)将混合后的固体和液体组分分别置于加料器中，调节固体加料螺杆转速为55rpm，液体加料螺杆转速为8rpm。

(4)进料口加热模块不开启，设置熔融段温度为55℃，捏合段温度为38℃，口模温度为30℃。当温度达到设定值时，打开开启捏合段排气孔，开启加料开关，进行加料；将物料熔融、捏合后，从0.8cm*0.8cm的口模中挤出。

(5)设置热熔挤出机双螺杆转速为50rpm，调节风冷传送带的速度和螺杆转速相匹配，传送带长度为3m，使得从口模中挤出物充分冷却定型。

(6)控制切刀的速度，调节切割长度，将挤出物切割成长度为1cm的块状物。

对比例1：软咀嚼给药系统(宠物用驱虫药)

处方同实施例1，采用如下压制工艺制备

制备过程：

(1)称取处方量的固体原辅料(氟雷拉纳、聚乙二醇3350、鸡肝水解粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁十二烷基硫酸钠、蔗糖)，依次将物料投入湿法混合制粒机中，设置转速300rpm，混合30min，备用。

(2)称取处方量的甘油和大豆油，加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速300rpm，切刀转速：1200rpm，混合5min，使其混合均匀，出料，备用。

(3)将步骤(2)制备的湿物料，经24目筛网整成均一的湿颗粒。

(4)采用压片机进行压片。在压片过程中，出现脱模不顺，和下料不顺的现象。

实施例3软咀嚼制剂的重量差异

在产品生产过程的开始和结束时分别随机抽取10个软咀嚼剂的样品并称重，计算重量差异。

表1软咀嚼制剂重量差异对比

结果：实施例1-2采用挤出法制备的制剂，重量差异显著低于对比例1采用压制制备的制剂。且压制法在制备过程中出现不易脱模，颗粒不流动等现象，而挤出工艺过程中，非常顺利。

实施例4软咀嚼制剂的硬度

在产品生产过程的开始和结束时分别随机抽取5个软咀嚼剂的样品使用片剂硬度测定仪测定其硬度，结果如下：

表2软咀嚼制剂的硬度对比(单位：N)

结果：实施例1-2采用挤出法制备的制剂，硬度控制30-40N之间易于咀嚼，且制剂之间硬度差异较小。对比例1采用压制法制备，可能由于重量差异波动较大，而压制法的定量原理是采用控制厚度法，因此造成硬度波动较大。

实施例5溶出度测定

取本发明实施例1和对比例1所得片剂，采用溶出度测定法，以3％CTAB-pH6.8磷酸盐为溶出介质，转速为100r/min，设置温度为37±0.5℃，依法操作，分别在不同时间定时取样，过滤，取续滤液，采用HPLC法进行样品含量测定，计算溶出量。

表3软咀嚼制剂的溶出度检测结果(n＝12)

结果发现，实施例1和对比例1溶出行为基本一致，平均累积溶出度未见显著差异，但是实施例1的溶出RSD值明显优于对比例1，说明实施例1制剂的均一性更佳。

Claims (10)

1.一种热熔挤出制备软咀嚼药物制剂的方法，其特征在于，所述软咀嚼药物制剂由固体组分和非水液体组分组成；固体组分中含有成型剂和其他药用辅料。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其制备步骤如下：

(1)称取处方量的固体组分，依次投入混合机中，混合均匀得固体物料，备用；

(2)称取处方量的非水液体组分，置于配液罐中，搅拌混合均匀，得液体物料，备用；

(3)将固体物料和液体物料分别置于热熔挤出机的固、液加料器中，分别调节固体加料螺杆和液体加料螺杆的转速，使固体和液体组分可按一定的重量比例匀速加料；

(4)关闭进料口加热模块，设置熔融段温度、捏合段温度、口模温度；当温度达到设定值时，打开捏合段排气孔，开启加料开关，进行加料；将物料熔融、捏合后，从口模中挤出；

(5)调节风冷传送带的速度和挤出机螺杆转速相匹配，传送带长度为3-5m，使得挤出物充分冷却定型；

(6)控制切刀的速度，调节切割长度，将挤出物切割成长度在0.5-5cm之间的块状物或片状物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中固体加料螺杆转速为30-60rpm，液体加料螺杆转速为5-10rpm，固体、液体加料螺杆转速保持(4-8):1的比例加料。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中设置熔融段温度为50-65℃，捏合段温度为35-40℃，口模温度为30℃；步骤(5)中所述挤出机螺杆的转速为45-65rpm。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述软咀嚼药物制剂为宠物驱虫软咀嚼药物片剂，所述固体组分由药物活性成分、成型剂及药用辅料组成；所述非水液体组分为植物油和非水溶剂的组合。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述药物活性成分为异噁唑啉类抗寄生虫药物、大环内酯类抗寄生虫药物、保幼激素类抗寄生虫药物中的一种或几种；所述成型剂为聚乙二醇3350、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、单双硬脂酸甘油酯中的一种或几种；所述药用辅料包括矫味剂、填充剂、抗粘剂、表面活性剂；所述植物油为大豆油、玉米油、橄榄油中的一种或几种；所述非水溶剂为甘油、聚乙二醇200-800、丙二醇中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述药物活性成分为异噁唑啉类抗寄生虫药物；所述异噁唑啉类抗寄生虫药物为氟雷拉纳、阿福拉纳、沙罗拉纳中的一种或几种；所述植物油为大豆油；所述非水溶剂为甘油；所述成型剂为聚乙二醇3350。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

(1)称取20-35％的矫味剂、10-25％的填充剂、10-20％的聚乙二醇3350、1-8％的异噁唑啉类抗寄生虫药物、0.5-2％的表面活性剂、0.5-2.5％的抗粘剂，依次投入三维混合机中，设置转速10rpm，混合30min得固体物料，备用；

(2)称取4-8％的甘油和7.5-15％的大豆油，置于配液装置中，设置搅拌转速150rpm，混合15min得液体物料，备用；

(3)将固体物料和液体物料分别置于固体、液体加料器中，调节固体加料螺杆转速为60rpm，液体加料螺杆转速为10rpm；

(4)进料口加热模块不开启，设置熔融段温度为55℃，捏合段温度为38℃，口模温度为30℃；打开捏合段排气孔，开启加料开关，进行加料；物料熔融、捏合后，将物料从1.8cm*1.8cm的口模中挤出；

(5)设置挤出机螺杆转速为50rpm，调节风冷传送带的速度和挤出机螺杆转速相匹配，传送带长度为4m；

(6)控制切刀的速度，调节切割长度，将挤出物切割成长度为3cm的块状物。

9.如权利要求2所述的一种热熔挤出制备软咀嚼药物制剂的方法在制备宠物软咀嚼营养补充片中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，宠物软咀嚼营养补充片的组分为营养成分、植物油类、成型剂、矫味剂、填充剂、抗粘剂。