[go: up one dir, main page]

TWI775943B - 用於液體醫藥組合物之連續製造之方法、設備、總成及總成之用途 - Google Patents

用於液體醫藥組合物之連續製造之方法、設備、總成及總成之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI775943B
TWI775943B TW107132696A TW107132696A TWI775943B TW I775943 B TWI775943 B TW I775943B TW 107132696 A TW107132696 A TW 107132696A TW 107132696 A TW107132696 A TW 107132696A TW I775943 B TWI775943 B TW I775943B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
therapeutic agent
liquid
dispensing
unit
composition
Prior art date
Application number
TW107132696A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201919557A (zh
Inventor
羅伯特 羅恩貝克
喬瑟林 索尼爾
Original Assignee
瑞士商輝凌國際中心公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商輝凌國際中心公司 filed Critical 瑞士商輝凌國際中心公司
Publication of TW201919557A publication Critical patent/TW201919557A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI775943B publication Critical patent/TWI775943B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/02—Maintaining the aggregation state of the mixed materials
    • B01F23/024—Maintaining mixed ingredients in movement to prevent separation of the ingredients after mixing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/06—Mixing phases by adding a very small quantity of one of the phases or microdosing
    • B01F23/062—Mixing ingredients in very small quantity, adding microingredients or microconcentration, e.g. adding vitamins, minerals, proteins, enzymes, hormones, antibiotics or worm medicines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
    • B01F27/05—Stirrers
    • B01F27/11—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers
    • B01F27/114—Helically shaped stirrers, i.e. stirrers comprising a helically shaped band or helically shaped band sections
    • B01F27/1143—Helically shaped stirrers, i.e. stirrers comprising a helically shaped band or helically shaped band sections screw-shaped, e.g. worms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
    • B01F27/60—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders with stirrers rotating about a horizontal or inclined axis
    • B01F27/72—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders with stirrers rotating about a horizontal or inclined axis with helices or sections of helices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
    • B01F27/80—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders with stirrers rotating about a substantially vertical axis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/80—Mixing plants; Combinations of mixers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/80—Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/82—Combinations of dissimilar mixers
    • B01F33/821—Combinations of dissimilar mixers with consecutive receptacles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/80—Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/84—Mixing plants with mixing receptacles receiving material dispensed from several component receptacles, e.g. paint tins
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/20—Measuring; Control or regulation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/20—Measuring; Control or regulation
    • B01F35/21—Measuring
    • B01F35/211—Measuring of the operational parameters
    • B01F35/2111—Flow rate
    • B01F35/21111—Mass flow rate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/20—Measuring; Control or regulation
    • B01F35/21—Measuring
    • B01F35/211—Measuring of the operational parameters
    • B01F35/2117—Weight
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/20—Measuring; Control or regulation
    • B01F35/21—Measuring
    • B01F35/2132—Concentration, pH, pOH, p(ION) or oxygen-demand
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/20—Measuring; Control or regulation
    • B01F35/21—Measuring
    • B01F35/2135—Humidity, e.g. moisture content
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/20—Measuring; Control or regulation
    • B01F35/21—Measuring
    • B01F35/214—Measuring characterised by the means for measuring
    • B01F35/2144—Measuring characterised by the means for measuring using radiation for measuring the parameters of the mixture or components to be mixed
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/20—Measuring; Control or regulation
    • B01F35/22—Control or regulation
    • B01F35/2201—Control or regulation characterised by the type of control technique used
    • B01F35/2203—Controlling the mixing process by feed-forward, i.e. a parameter of the components to be mixed is measured and the feed values are calculated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/71—Feed mechanisms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/71—Feed mechanisms
    • B01F35/715—Feeding the components in several steps, e.g. successive steps
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/80—Forming a predetermined ratio of the substances to be mixed
    • B01F35/82—Forming a predetermined ratio of the substances to be mixed by adding a material to be mixed to a mixture in response to a detected feature, e.g. density, radioactivity, consumed power or colour
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F2101/00—Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
    • B01F2101/22—Mixing of ingredients for pharmaceutical or medical compositions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Accessories For Mixers (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本發明揭示一種用於一液體醫藥組合物之連續製造之方法，該方法包括：提供一混合單元；將一治療劑及一液體媒介物饋送至該混合單元；操作該混合單元，藉此將該劑與該媒介物混合成一液體醫藥組合物；將該組合物排放至一盛放單元中。

Description

用於液體醫藥組合物之連續製造之方法、設備、總成及總成之用途
本發明係關於一種用於液體醫藥組合物、特定而言含有生物技術藥物之組合物之連續製造方法，以及一種適合於執行彼方法之設備。以液體組合物或可藉由進一步處理液體組合物而獲得之組合物(例如，經冷凍乾燥組合物)之形式將數種藥用產品供給患者。此等組合物通常透過包含一步驟之製造製程而獲得，在該步驟中，將一治療劑(在下文中亦稱為「API」或「活性成分」)與一液體媒介物摻和以便獲得一預定API濃度。
本發明之一目標係提供一種用於液體醫藥組合物之連續製造方法，該方法尤其確保對產品特性、特別係API濃度進行一適當線上(實時)控制。此對於隨時間獲得具有精確且準確API含量之一組合物(及含有該組合物之劑型單位)係重要的。無論一給定治療劑之固有性質如何，在低標稱API濃度(諸如針對高效API (亦稱作HPAPI))之情形中，確保適當含量均勻性可尤其具挑戰性，其中即使API濃度之較小波動亦可具有嚴重後果。
本發明之另一目標係提供一種如上文所定義之方法，該方法以一低總體滯留時間為目標，亦即，其中來自(例如)一批量貯存器之一治療劑之供應與最終組合物之提供之間的時間係短的。達成低滯留時間被視為對於(舉例而言)調配易分解API係有利的。而且，具有低滯留時間之一方法一般具有較快啟動及關閉週期，此使該方法對於R&D目的或/及小體積製造尤其具有吸引力。
本發明之另一目標係提供一種如上文所定義之具有一小佔用面積之方法。
本發明之另一目標係提供一種如上文所定義之相對於常規方法具有一經減少廢料產生及誤差裕度之方法。
本發明之另一目標係提供一種適合於執行如上文所定義之一方法之設備，舉例而言具有一小佔用面積之一設備。理想地，該設備應適合於在實驗室規模及工業規模兩者中運行該方法，其中可藉由調整運行時間而非設備佔用面積(例如，設備單元大小)而獲得對該方法之按比例放大。
此等及其他目標由如隨附申請專利範圍中所界定之一種方法、一種設備及用途來解決。
下文將較詳細地揭示本發明之各種態樣。為簡潔起見，將僅結合一項態樣來論述特定特徵。然而，應理解，此等特徵同樣適用於其技術上相關之所有其他態樣。
在一第一態樣中，本發明揭示一種用於一液體醫藥組合物之連續製造之方法，該方法包括以下步驟： 提供一治療劑之一供應源及一液體媒介物之一供應源， 自該等對應供應源施配該治療劑及該液體媒介物且將該治療劑及該液體媒介物饋送至一混合單元1中，該施配及該饋送係根據一預定及時穩定之速率來執行，該劑之速率及該液體媒介物之速率可各自獨立地被調整， 操作該混合單元1，藉此獲得具有一治療劑濃度之一液體組合物， 將該液體組合物自該混合單元1排放至一盛放單元2中，該盛放單元2經組態使得該液體組合物之單元滯留時間係至少足以使該治療劑濃度正規化， 將該液體組合物自該盛放單元2排放且處理該液體組合物。
除非另外陳述，否則「一(a或an)」意指一或多個。
除非另外陳述，否則在標準周圍溫度及壓力下(例如，在約25℃及約1 bar下)評估物質狀態—例如，物質是液體還是固體。
除非另外陳述，否則一組合物只要包含一治療劑即係一「醫藥組合物」。一治療劑係已知用於或僅存在以用於治療或預防人類或動物中之疾病之一物質以及可被供給人類或動物以進行一醫學診斷或者恢復、校正或修改人類或動物中之生理功能之任何物質。治療劑之組合係可能的。治療劑可包含化學品(亦稱作「小分子」)及/或生物技術治療劑(諸如肽、蛋白質及抗體)。一典型生物技術治療劑係一肽或一蛋白質。治療劑可呈固態或液態。舉例而言，該治療劑可呈批量粉末或顆粒之形式。當呈固體形式時，治療劑可呈結晶或非晶形式。若經受適當處理，則將在周圍溫度及壓力下係液體之治療劑可以固體形式來施配。在此情形中，治療劑可在被供應至一施配單元之前被初步冷凍。
關於一給定液體媒介物，適合治療劑可具有任何溶解性。舉例而言，根據USP 26，NF 21 2003，劑可具有被定義為自「可溶的」至「幾乎不可溶的」或自「微量可溶的」至「幾乎不可溶的」(諸如自「略微可溶的」至「幾乎不可溶的」或自「極微可溶的」至「幾乎不可溶的」)之一溶解性。可根據協定且使用如專著中之Ph. Eur.第9版5.11.特性章節中所定義之設備來測試溶解性。
基於所選擇活性劑在所選擇液體媒介物中之溶解性，本發明液體組合物可呈一溶液或一懸浮液之形式。對液體組合物之進一步處理可在該液體組合物自盛放單元被排放時改變其物理形式且(例如)使該液體組合物變為固體(例如，藉由冷凍乾燥)。此可為意欲用於重構臨時懸浮液之組合物之情形。
若使用一種以上治療劑，則每一劑可在所選擇液體媒介物中具有一不同溶解性，及/或在被供應至製程時具有一不同物理形式。
液體媒介物通常含有醫藥可接受液體，諸如水及/或其他溶劑、較佳地水。水可為任何類型之USP29專著純化水，舉例而言用於醫藥應用之水、蒸餾水或無菌注射用水。液體媒介物可包含呈相對於媒介物之一單位樣本之重量之多於約50重量％ (舉例而言，60重量％或70重量％)之一量的水。液體媒介物可基本上由水組成。
液體媒介物可進一步包含通常用於液體醫藥調配物之製造之醫藥可接受賦形劑。舉例而言，媒介物可包含選自由以下各項組成之群組之一賦形劑：一緩衝劑、等滲劑(例如一滲透劑)、一助溶劑、一穩定劑、一抗氧化劑及其混合物。
一液體媒介物之一定性實例係如下： - 一抗氧化劑，諸如L-甲硫胺酸， - 一緩衝劑，諸如丁二酸， - 一等滲劑，諸如甘露醇， - 一pH調整劑，諸如氫氧化鈉，及 - 水，諸如注射用水。 一液體媒介物之另一定性實例係如下： - 一等滲劑，諸如甘露醇， - 一pH調整劑，諸如氫氧化鈉，及 - 水，諸如注射用水。 所有成分皆可用作USP等級。
目前所揭示方法適合於獲得每體積單位之組合物含有多於約0.05 mg/mL (舉例而言，介於約0.1 mg/mL與約7.5 mg/mL之間)之一治療劑之液體醫藥組合物。
與常規成批製造技術相對比，目前所揭示方法在一連續基礎上運行。除非另外陳述，否則術語「連續方法」包含連續及半連續方案兩者，較佳地其係指連續方案。連續及成批製造方案之特性在醫藥領域中係已知的。舉例而言，關於成批製造，在連續製造設計之情形中，各種製程階段之間的間斷頻率係不存在的。目前所揭示方法可為一自動化方法。製程線之自動化係有利的，此乃因其減少人類干擾及生產誤差裕度。
將一成批製造方法變換成一連續製造方法可尤其具挑戰性、特別係對於醫藥，此係鑒於在此領域中將要滿足之嚴格品質及安全準則。在製造液體醫藥組合物(或藉由處理液體醫藥組合物而獲得之組合物)之情形中，一個主要挑戰表示為需要使治療劑之濃度隨時間之波動—例如正峰值或負峰值正規化(且亦可能防止波動)。本發明揭示用以獲得對一液體醫藥組合物之一有效且全面受控制之製造的一解決方案，該解決方案避免此問題，同時受益於通常與連續製造技術相關聯之優點。雖然不意欲受任何理論約束，但對組合物中之治療劑之一預定目標濃度之達成及維持據信係植根於已設計出一方法核心，其中一混合單元耦合至一盛放單元之下游且亦耦合至其他選用特徵之存在，該盛放單元與該等其他選用特徵合併地作用於防止及正規化治療劑之濃度隨時間之波動。由於其特性，因此本發明方法尤其適合於調配高效力活性醫藥成分(亦稱作HPAPI)，亦即，通常以極低量來使用且即使其濃度之較小波動亦可對組合物安全及品質具有重要後果之化合物。
製程滯留時間(RT)係通常用於製造方法中以表徵在一連續方法中一固體或一流體在一或多個製程單元中停留或流動穿過該一或多個製程單元之時間週期之一已知關鍵裝備及製程參數。如本文中所使用，術語「滯留時間」具有其常規含義且係指液體組合物在一所界定單元或一裝置中停留或流動之時間長度，例如，液體組合物在混合單元中之滯留時間，或液體組合物在盛放單元中之滯留時間。液體組合物之總體滯留時間係所有部分單元/裝置特定之滯留時間之組合。除非另外陳述，否則在本發明中對RT之提及係指平均RT。一給定單元之RT據信取決於單元容積及製程參數兩者。特定而言，雖然不意欲受任何理論約束，但據信單元容積影響平均RT，而製程參數影響RT分佈(亦即，RT如何圍繞平均值變化)。簡言之，在製程參數係相等之情況下，一給定單元之RT取決於影響單元容積之材料參數、特別係單元大小。在盛放幾何結構係相對簡單之槽之情形中，單元大小可被視為等同於其容積，藉此單元大小係判定液體組合物之槽滯留時間之主要參數。
治療劑及液體媒介物之供應源可最初容納於透過輸送元件5及6而流體連接至混合單元1之專用施配單元3及4 (諸如貯存器(例如，用於治療劑之一料斗及用於液體媒介物之一槽))中。根據一已知「加滿(top-up)」技術進行之施配單元3及4之填充允許在結束供應時不中止方法之情況下以連續方式運行該方法。
一旦自對應施配單元3及4被施配，便可將治療劑及液體媒介物之供應源饋送至混合單元1且在該混合單元內進行摻和。另一選擇係，可在混合單元1之上游(諸如緊靠該混合單元之上游)摻和該等供應源。為避免可能之穩定性問題，較佳地使治療劑及液體媒介物在被饋送至混合單元1之前不進行接觸。
根據一預定及時穩定之速率而連續地執行治療劑及液體媒介物自對應供應源之施配及饋送。除非另外陳述，否則預定及時穩定之速率意指自對應供應源施配並饋送至混合單元1之治療劑之量(較佳地由重量表達)及液體媒介物之量(較佳地由體積表達)與經預定以達成一所要定性及/或定量結果、通常一目標濃度且每時間單位(例如，一分鐘或一小時)保持穩定之值對應。
可藉由將該劑及媒介物作為一穩定流量來施配及饋送而獲得預定及時穩定之速率。針對治療劑，可另一選擇係藉由以實體上離散之子量(亦即，根據一頻率)來施配及饋送該治療劑而獲得該預定及時穩定之速率。頻率參數可隨時間而變化，前提係所得速率保持為預定且及時穩定的。
治療劑之速率及液體媒介物之速率可各自獨立地被調整。此意指目前所揭示之方法包含如下可能性：藉由透過由選用配置/裝置產生之特定觸發信號作用於各別施配單元3及4而獨立地調整兩種材料中之每一者之施配，該等選用配置/裝置可結合盛放單元2使用以合併地正規化及防止液體組合物之濃度之波動。
治療劑之可能速率可為自0.03 g/h至45 g/h。液體媒介物之可能速率可為自0.6 L/h至12 L/h。此等速率適合於以大量濃度、特別係大多數醫藥產品通常所需之濃度為目標。針對特別係處於工業規模之特定應用(排除包含生物學治療劑之組合物)，該劑之速率可為高達36 kg/h。然而，此等極高速率對於醫藥應用並非係較佳的且需要調整設備單元之大小，此並非一所要選項。
舉例而言，可根據目前所揭示之方法藉由以0.06 g/h之一速率或9 g/h之一速率施配及饋送一治療劑而製造液體組合物。液體媒介物之適合速率之實例可介於0.6 l/h與1.2 l/h之間的範圍內。以上固體速率與液體速率組合可導致0.1 mg/ml及7.5 mg/mL之濃度。
對治療劑之施配可包含微劑量供應(microdosing)治療劑。此可藉由使用包含一微劑量供應裝置8之一施配單元3而獲得。微劑量供應裝置係允許對極小量之液體或固體物質進行一極精確且準確之連續或重複(「單發(single shot)」)施配之已知系統。通常，該等微劑量供應裝置能夠施配包括於0.5毫克(mg)與20 mg之間(舉例而言，低於20 mg/2秒或較大時間(在固體之情形中))的量。通常，微劑量供應裝置施配作為批量供應源而容納於一上游貯存器中之一給定物質之量。
用於固體治療劑之適合微劑量供應裝置8之實例係一容積真空傳送系統施配裝置及一攪拌系統傳送施配裝置。高精確度及高準確度微劑量供應裝置係可商業購得的，例如，用於小瓶填充、膠囊填充、片劑基質填充。
一攪拌系統傳送施配裝置適合於連續地施配治療劑。連續地饋送及施配治療成分可因此包含在施配單元(3)內攪拌治療劑且自施配單元(3)連續地推出治療劑。該推出可為主動式的或被動的(例如，藉由重力)。
對治療劑之施配及饋送視情況包含(例如)透過使用一劑之水分含量稱量系統9 (諸如微波稱量系統)或使用一重量損失稱量系統而線上稱量該治療劑。當與使用微劑量供應相結合時，此選項係尤其有利的。
線上稱量改良對預定及時穩定之速率之時間穩定性之控制，此乃因該線上稱量允許防止該劑之濃度之波動。防止及正規化波動合併地起作用以維持最終液體組合物之一穩定濃度。
對治療劑之線上稱量可包含量測劑之水分含量。實際上，治療劑中之水之存在(例如，劑之水分含量)可隨時間而變化。繼而，此可修改每時間單元被饋送至混合單元之劑量並最終修改組合物中之治療劑之濃度。因此，對該劑之線上稱量可包含：在將該劑與媒介物摻和之前(舉例而言，在將該劑饋送至混合單元1中之前，諸如當該劑係位於將治療劑施配單元3與混合單元1流體連接之輸送元件5中時)線上獲取該劑之微波光譜，且將此等光譜轉換成一質量及水含量。利用微波之控制裝置(諸如一微波稱量系統9)係可商業購得的。
對治療劑及液體媒介物之施配及饋送可因此包含：線上獲取適合於量測所施配治療劑之質量及水分含量之微波光譜、輸出表示所量測質量及水含量下降之資料、處理該資料藉此產生一對應信號且使用此信號來動態地調整治療劑及/或液體媒介物之施配速率及饋送速率。以此等方式，恢復所要定性及/或定量結果(例如，液體組合物之目標最終濃度)係可能的，基於該所要定性及/或定量結果而預定施配速率及饋送速率。舉例而言，可將所產生信號傳送至以操作方式連接至治療劑及液體媒介物之施配單元3及4之釋放致動器，以便使被饋送至混合單元1之治療劑與液體媒介物之間的比率保持隨時間穩定。透過線上稱量而獲得之「回饋」控制進一步降低液體組合物之安全及品質之波動之風險。
對治療劑之線上稱量可包含在治療劑之施配期間量測對應供應源(例如，專用施配單元(3))之重量損失。當連續地施配治療劑時，此係尤其有利的。利用重量損失之控制裝置係可商業購得的。
量測重量損失可作為對量測劑之水分含量之補充或替代。
對治療劑及液體媒介物之施配及饋送可因此包含：在施配單元(3)內攪拌治療劑、自施配單元(3)連續地施配治療劑—例如，自施配單元(3)連續地推出該劑，且量測施配單元(3)之重量損失。量測稱量損失可進一步包含：輸出表示所量測質量下降之資料、處理該資料藉此產生一對應信號且使用此信號來動態地調整治療劑及/或液體媒介物之施配及饋送。針對治療劑，此可藉由調整攪拌(例如，藉由調整攪拌速度及/或調整自施配單元(3)之推出)而實現。舉例而言，可透過一可改變直徑出口而推出治療劑，該可改變直徑出口位於(舉例而言)施配單元(3)之底部部分處且可在製程期間依據關於重量損失之資料而修改該可改變直徑出口之開口大小。
混合可為靜態或動態混合，較佳地動態混合。用於執行靜態或動態混合之裝置係已知的。已在精細化學品之領域中使用之彼等裝置係尤其適合的。裝置之實例係含有一螺桿之一混合裝置(例如，一螺桿混合器)、一混合管及一混合器皿。舉例而言，混合單元1可為一螺桿混合器。混合單元1可含有：至少一饋送入口(諸如至少兩個饋送入口10及11)，治療劑及液體媒介物透過該饋送入口而進入單元1；一混合室，在其中將治療劑與液體媒介物充分地摻和；及一排放出口12，液體組合物透過該排放出口而離開單元1。在某些實施例中，混合單元1並不含有任何混合作用器(effector)。在此等實施例中，可透過(例如)紊流混合、振盪流或靜態混合而達成對該劑與媒介物之所要混合之混合。在其他實施例中，像螺桿混合器一樣，混合單元1包含促成治療劑與媒介物之混合之一混合作用器(舉例而言，一螺桿)。
適合螺桿混合器可為通常用於食品或聚合物處理中之螺桿混合器。螺桿混合器亦用於醫藥之領域中以獲得固體組合物，舉例而言，用一固體聚合物基質來分散一固體治療劑或對粉末狀賦形劑造粒。舉例而言，可用於本發明方法之脈絡中之一螺桿混合器係針對熱熔擠出(HME)而商業化之一螺桿混合器。此類型之螺桿混合器係可自不同製造商商業購得的(針對除本發明中所設想之應用之外的應用)且通常包含含有至少一個旋轉螺桿(舉例而言，兩個成對之旋轉螺桿)之一桶，該至少一個旋轉螺桿將所饋送材料沿該桶向下運輸。舉例而言，適合螺桿混合器包含以下不同部分：
-一輸送區段(混合室)，其包括一桶以及運輸並混合所饋送材料之至少一個旋轉螺桿，該(等)旋轉螺桿經配置以沿著該桶之主縱向軸線旋轉；
-一饋送入口，諸如至少兩個饋送入口，一材料(在本發明情形中，治療劑及液體媒介物)透過該饋送入口而進入該桶，及
-一排放出口，經處理材料(在此情形中，液體組合物)透過該排放出口而離開螺桿混合器。
饋送入口通常定位於該桶之一近端處，而排放出口定位於該桶之一遠端處。應參考在該桶內藉由旋轉螺桿而運輸所饋送材料之方向來理解近端及遠端之定義。根據此慣例，該桶之一近端係較接近於材料被饋送至桶中之點，而一遠端係較接近於組合物離開該桶之點。螺桿混合器可包含用於該劑及媒介物之專用入口10及11。在此情形中，該劑及媒介物僅在混合單元1內進行接觸且對應入口10及11透過輸送元件5及6而與治療劑供應源及液體媒介物供應源(例如，與對應專用施配單元3及4)流體連接。另一選擇係，螺桿混合器可包含一單個饋送入口。在此情形中，混合單元進一步包含一預混合槽，該劑及液體在進入螺桿混合器桶之前在該預混合槽中進行接觸且該預混合槽透過輸送元件而與饋送入口流體連接。
一旦將治療劑及液體媒介物饋送至螺桿混合器桶，便在藉助於至少一個旋轉螺桿而將治療劑及液體媒介物沿該桶朝向排放出口向下輸送之同時以一可控制(亦即，可再現且可重複)方式發生該治療劑與該液體媒介物之均質混合以及該劑向該媒介物中之有效浸潤及溶解。
適合螺桿混合器係可(舉例而言)自Three-Tec GmbH公司及Thermo Fisher Scientific公司商業購得的。
旋轉螺桿之長度及體積有利地經選擇以便以至少約5秒(舉例而言，至少10秒)之一混合單元滯留時間(RT)為目標。當採用以上速率時，此平均滯留時間被視為足以獲得治療劑與液體媒介物之大多數組合之浸潤，特別係在該等液體媒介物含有水之情況下。舉例而言，可藉由以50 rpm至250 rpm操作一12 mm直徑之成對螺桿而獲得此滯留時間。若需要較長滯留時間來獲得適當浸潤(例如，由於該劑或媒介物之特性或者由於針對該劑而使用尤其高的速率)，則可將螺桿長度及體積逐漸地增加直至達到所要結果為止。調整製程參數(諸如操作螺桿之方式(例如，螺桿旋轉之rpm))允許調製RT之分佈。
在一項實施例中，目前所揭示之方法包含以下步驟： 提供一治療劑及一液體媒介物之一供應源，該等供應源係容納於專用施配單元3及4中， 自對應供應源施配該治療劑及該液體媒介物且(舉例而言)藉助於輸送元件5及6而將該治療劑及該液體媒介物饋送至一螺桿混合器1中，該等輸送元件流體連接對應施配單元3及4與螺桿混合器1，該施配及該饋送係根據一預定及時穩定之速率來執行，該劑之速率及該液體媒介物之速率可各自獨立地被調整(舉例而言，透過使用如目前所揭示之一以操作方式受控制之流量計及/或一微劑量供應裝置)，螺桿混合器1包含：一桶及至少一個螺桿，該至少一個螺桿配置於該桶內且沿著該桶之一中心軸線旋轉；位於該桶之一近端處之至少一饋送入口10及11；以及位於該桶之一相對遠端處之一排放出口12， 在將該劑及該媒介物沿該桶朝向該排放出口12向下輸送之同時操作該螺桿以便混合該劑與該媒介物，藉此獲得一液體組合物，該組合物具有一治療劑濃度， 將該液體組合物自該桶之排放出口12排放至一盛放單元2中，該盛放單元2經組態使得該液體組合物之單元滯留時間係至少足以使該治療劑濃度正規化， 將該液體組合物自該盛放單元2排放(例如，透過使用如目前所揭示之一以操作方式受控制之流量計)且處理該液體組合物。
如針對本發明之任何其他實施例，將使用一螺桿混合器作為混合單元1與使用治療劑之一微劑量供應系統8及/或一線上稱量系統9相結合係可能的。採用微劑量供應及線上稱量兩者係較佳的。
自混合單元1，將液體組合物排放於一盛放單元2內。舉例而言，一螺桿混合器之排放出口12與盛放單元2之一入口13流體連接。通常，盛放單元2係一槽。根據本發明，盛放單元2經組態以獲得液體組合物之至少足以使治療劑之濃度正規化之一滯留時間。此實際上藉由以下操作而完成：組態該單元使得液體組合物保持於該單元內達適合於使該液體組合物之治療劑濃度正規化之一時間。
針對一給定預定施配及饋送速率，混合單元之出口處之液體組合物之濃度可並不對應於一目標組合物。換言之，當自混合單元1排放組合物時，該組合物之濃度可在一目標濃度附近存在波動。此可與製程及材料參數(諸如混合單元1之所選擇幾何結構(包含其混合機構以及一混合作用器之存在、結構及操作參數))或影響所選擇治療劑在所選擇液體媒介物中之溶解性之現象(諸如施配、饋送及混合步驟之濕度及溫度)相關聯。
本發明人已發現，如目前所揭示之一盛放單元2之存在係對於混合單元1之出口處之液體組合物之濃度之波動問題之一解決方案。批量液體組合物之形成免不了要採用一盛放單元2，當盛放單元2被恰當地組態時，該批量液體組合物允許使在混合單元1中或在上游(例如，在治療劑之一不完全浸潤或溶解之後)形成之可能負濃度峰值及正濃度峰值正規化。若自混合單元1排放之液體組合物立即被處理成(舉例而言)單個劑量(例如，被填充至注射器、匣筒、小瓶、安瓿中或被冷凍乾燥)，則此等劑量中之一者含有一正濃度峰值或負濃度峰值之風險將係較高的。藉由因使用盛放單元2所帶來之稀釋效應而降低且可能抵消此風險。
因此，將液體組合物保持於盛放單元2內以便具有適合於使該液體組合物之濃度正規化之一滯留時間。可藉由調整盛放單元之容積而出於此目的來組態該盛放單元。調整諸如入口13 (自混合單元1排放之液體組合物透過該入口而進入盛放單元)之位置及出口14 (組合物透過該出口而自單元2排放)之位置之製程參數，允許調製RT之分佈。
目前所揭示之方法可包含用以使最終液體醫藥組合物之製造最佳化之其他選用步驟。
舉例而言，該方法可包含一步驟：自盛放單元2排放組合物且控制所排放液體醫藥組合物中之治療劑之濃度。可透過常規手段(諸如非破壞性間接技術，舉例而言UV及NIR輻射、拉曼(RAMAN))而實現控制。在UV之情形中，使用適合於對液體醫藥組合物中之治療劑之量或/及賦形劑之量進行定量之一或多個適當波長來檢驗該組合物。利用此等技術之控制裝置15係可商業購得的。控制治療劑之濃度可包含：對組合物中之該劑之濃度進行定量、輸出表示所量測濃度之資料、處理該資料藉此產生一對應信號且使用此信號來動態地調整治療劑或液體媒介物之施配速率及饋送速率，以便使被饋送至混合單元1之治療劑與液體媒介物之間的比率保持隨時間穩定。可藉助於控制泵7之一流量計16而完成調整液體媒介物之饋送速率。如針對線上稱量，此特徵達成對組合物成分之一選用「回饋」控制，以便避免並及時校正治療劑之目標濃度之波動。控制步驟亦可包含使自盛放單元2排放之液體醫藥組合物暫時線下偏離。線下偏離可持續達使所要目標濃度正規化所必需之時間。可(舉例而言)藉由使用控制泵24之一個三通流量計17而實現偏離，該三通流量計配置於裝置15之上游以用於控制治療劑之濃度且配置於盛放單元之下游。
該方法亦可包含一步驟：在自混合單元1排放液體醫藥組合物之後監測該液體醫藥組合物之pH。可透過任何可商業購得之pH監測裝置(諸如一pH計18)而執行該監測。監測pH亦可包含在組合物自一既定目標pH有偏差之情形中調整此組合物之pH。在此情形中，pH監測裝置係一總成，該總成包含一pH計18或等效裝置以及含有一鹼及/或一酸之一供應源之專用貯存器19及20。pH監測裝置可為盛放單元2之一部分(亦即，與該盛放單元整合在一起)。監測pH之步驟可包含：量測液體組合物之pH、輸出表示所量測pH值之資料、處理該資料藉此產生一對應信號且(例如)藉由將此信號傳送至一釋放致動器而使用該信號來動態地調整pH (若需要)，該釋放致動器以操作方式連接至酸及/或鹼專用貯存器19及20。回應於該信號，貯存器19及20可釋放一預定量之該酸及/或鹼供應源且將該供應源輸送至液體組合物以便恢復一所要目標pH。
該方法亦可包含一步驟：調整自對應貯存器4被輸送至混合單元1之液體媒介物之滲透壓(亦即，可在將媒介物饋送至混合單元1之步驟上游執行該調整)。可藉由在將液體媒介物饋送至混合單元1之前將一預定量之一滲透劑(舉例而言，甘露醇或任何等效劑)添加至該液體媒介物而執行對滲透壓之調整。一滲透劑之一供應源可容納於一專用貯存器中，該專用貯存器與將液體媒介物自其貯存器輸送至混合單元之元件流體連接。舉例而言，將液體媒介物輸送至混合單元之元件可包含一第二貯存器(舉例而言，一槽)，該第二貯存器暫時貯存媒介物且可將一預定量之滲透劑添加至該第二貯存器中。一旦滲透劑在媒介物內有效地摻和，該媒介物便以如上文所定義之一預定及時穩定之速率被釋放並被輸送至混合單元。另一選擇係，可以一連續方式(舉例而言，藉由上游複製本製程)將滲透劑添加至液體媒介物。
該方法亦可包含一步驟：在自混合單元1排放液體醫藥組合物之後(例如，在自一螺桿混合器之桶排放該組合物之後)過濾該液體醫藥組合物(亦即，可在排放步驟之下游且較佳地亦在監測pH之步驟之下游執行該過濾)。可藉由將液體醫藥組合物輸送穿過具有一所要過濾能力之一常規過濾器21而執行該過濾。過濾步驟可作為在填充用於商業化之液體醫藥組合物最終容器(例如，瓶子、小瓶、匣筒、預填充注射器等)之前的最後步驟來執行。
在另一態樣中，本發明揭示一種用於一液體醫藥組合物之連續製造(舉例而言，如目前所揭示之一連續製造)之設備，該設備包括： 至少兩個專用施配單元3及4 (諸如貯存器)，其分別含有一治療劑及一液體媒介物之一供應源，每一施配單元3及4包含經組態以觸發以一預定及時穩定之速率施配該液體媒介物及該劑之一釋放致動器，該劑之該速率及該液體媒介物之該速率可各自獨立地被調整， 一混合單元1，其位於該等施配單元3及4之下游，與該等施配單元3及4流體連接，該混合單元1包含具有近端及遠端之一混合室、位於該室之一近端處之一饋送入口(舉例而言，兩個入口10及11)及位於該室之一相對遠端處之一排放出口12，該室經組態以透過該入口而接收該治療劑及該液體媒介物，該混合單元經組態以獲得具有一治療劑濃度之一液體組合物， 一盛放單元2 (例如，一槽)，其位於該混合單元1之下游，與該混合單元1之該排放出口12流體連接，該盛放單元具有一入口13及一出口14，且該單元2經組態以具有該液體組合物之至少足以使該治療劑濃度正規化之一滯留時間，及 輸送元件5、6、22，其經配置以流體連接該等施配單元3及4與該混合單元1之該饋送入口且流體連接該混合單元1之該排放出口12與該盛放單元2之該入口13。
液體媒介物之施配單元4可為一貯存器，例如一槽。液體媒介物之施配單元4可包含一釋放致動器，該釋放致動器經配置以觸發液體媒介物以如上文所定義之一預定及時穩定之速率進行施配。此致動器可為一泵及一流量計。
治療劑之施配單元3可為貯存器，例如一攪動料斗。施配單元3可包含一釋放致動器，該釋放致動器經配置以觸發該劑以如上文所定義之一預定及時穩定之速率進行施配。此致動器可為一微劑量供應裝置。
輸送元件5及6將該劑及該媒介物之施配單元3及4流體連接至混合單元1。輸送元件6可進一步含有一泵7或一功能上等效組件。
連接該劑之施配單元3與混合單元之輸送元件5可包含一線上稱量裝置9。舉例而言，線上稱量裝置9可經組態以線上獲取治療劑之適合於量測該治療劑之質量及水分含量之微波光譜、輸出表示所量測質量及水含量之資料、處理該資料藉此產生一對應信號且使用此信號來動態地調整治療劑及/或液體媒介物之釋放致動器施配各別材料之速率。此「回饋」迴路隨時間維持被有效地饋送至混合單元1之治療劑之量與液體媒介物之量之間的一固定比率。線上監測裝置9可為一微波稱量裝置，其經組態以便線上監測治療劑之質量及水分含量且輸出表示所量測值之資料。線上監測裝置9亦可包含可與治療劑及/或液體媒介物之施配單元3及4以操作方式連接之一處理器。舉例而言，處理器可經組態以自稱量裝置9接收資料、處理該資料且將一信號輸出至釋放致動器，藉此動態地調整治療劑及/或液體媒介物施配及饋送方式。
混合單元1經組態以獲得具有一治療劑濃度之一液體組合物。可使用任何適合已知混合單元。在一較佳實施例中，混合單元1可為包含一旋轉螺桿之一螺桿混合器，如上文所揭示。在用於一液體醫藥組合物之連續製造之一方法之脈絡中使用一螺桿混合器作為混合單元係未知的。
參考上文所做出之一螺桿混合器之揭示內容，螺桿混合器之桶可包含專用於饋送治療劑之一饋送入口(例如，一開口)及專用於饋送液體媒介物之一不同饋送入口(例如，一開口)。入口10及11兩者皆可定位於該桶之一遠端處。在一項實施例中，專用於饋送治療劑之饋送入口10在專用於媒介物之饋送入口11之下游定位於該桶上。除非另外指示，否則下游及上游應理解為係相對於材料(亦即，治療劑、媒介物及對應醫藥組合物)在設備中進行流動之方向來表達。
盛放單元2經組態以獲得液體組合物之至少足以使治療劑濃度正規化之一滯留時間。此藉由使液體組合物保持於盛放單元2內達適合於使彼濃度正規化之一時間而完成。因此，一盛放單元2之存在平衡了混合單元1之出口處之治療劑之濃度之可能波動可具有的對最終產品之安全及效能之負面影響。上文揭示用以組態盛放單元2以獲得此結果之可能方式。舉例而言，可調整單元2之幾何結構(例如，其容積或其入口13與出口14之相互位置)以便分別修改液體組合物平均滯留時間及該液體組合物平均滯留時間之分佈，直至達成所要效應為止。可採用比所需長的盛放單元滯留時間，但此並非較佳的。一旦已達成正規化目標，較長滯留時間(例如，由於過大之盛放單元)便不會帶來任何明顯優點，同時增加總體製程滯留時間(此使得較長運行時間及較高成本成為必要，此通常係不合意因素)。
本設備之各種元件/裝置/單元視情況藉助於輸送元件(例如，5、6及22)而流體連接，該等輸送元件將材料(例如，治療劑、液體媒介物及液體醫藥組合物)自貯存器3及4輸送至混合單元1且然後遠離彼單元1而輸送至盛放單元2中。
可存在其他輸送元件23，該等其他輸送元件用以將液體醫藥組合物遠離盛放單元2而朝向其他處理單元(諸如一過濾、填充或初級封裝機器或者一冷凍乾燥站)輸送。
目前所揭示之設備可進一步包含選用裝置或配置，該等選用裝置或配置可定位於混合單元1之下游或上游以便執行使醫藥組合物之特性最佳化之步驟，例如與盛放單元2及線上稱量裝置9合併地起作用以避免液體組合物之濃度之波動。
將液體組合物遠離盛放單元2而輸送之元件23可包含經配置以控制液體醫藥組合物中之治療劑之濃度之一濃度控制配置15。舉例而言，此配置15包含依賴於UV、NIR或拉曼光譜學之一裝置。透過(例如)溶質(在此情形中，治療劑)之UV吸光度或者NIR或拉曼光譜學而表徵一液體組合物之技術在醫藥之領域中係已知的且係可商業購得的。濃度控制配置15可經組態以對組合物中之治療劑進行定量(例如，透過在一API特定波長下之吸光度)、輸出表示所量測API/賦形劑濃度之資料且處理該資料藉此產生一對應信號。可透過適當元件將此信號傳送至治療劑及/或液體媒介物之施配單元3及4之釋放致動器，以便調整施配速率及饋送速率且最終使醫藥組合物中之該劑之濃度正規化。實施一控制配置(諸如目前所揭示之控制配置)允許獲得一實時品質控制。
將液體媒介物自其施配單元4輸送至混合單元1之輸送元件6亦可包含一液體媒介物饋送控制裝置16及7，例如一流量計。此裝置可以操作方式連接至線上稱量裝置9及濃度控制配置15，且由該線上稱量裝置及該濃度控制配置所產生之信號中之一者致動。藉由實現對液體媒介物之饋送之一「回饋」動態調整，本發明設備提供用以避免或正規化治療劑濃度之波動之另一機構。
將液體組合物遠離盛放單元2而輸送之元件23可進一步包含一泵24或一功能上等效組件。將液體組合物遠離盛放單元2而輸送之元件23可進一步包含一第二流量計17或功能上等效裝置。此第二流量計17可以操作方式連接至濃度控制配置15且可經操作以在自盛放單元2排放之液體醫藥組合物之濃度之嚴重未校正波動之情形中使該劑暫時線下偏離。第二流量計17可操作達恢復既定API濃度所必需之時間。當期望控制泵24之第二流量計17使液體組合物線下偏離時，該第二流量計可呈一個三通閥之形式，如上文所揭示。
舉例而言，盛放單元2可包含一配置，該配置用以監測液體醫藥組合物之pH且在相對於一預定目標pH具有偏差之情形中視情況校正該pH。該配置可包含：用以監測pH之一裝置，諸如任何可商業購得之pH計18；一貯存器20，其含有一鹼之一供應源；及/或一貯存器19，其含有一酸之一供應源，貯存器19及20流體連接至pH監測裝置18；以及輸送元件25，其將該配置連接至盛放單元2。可根據由pH量測裝置18產生之一信號而自貯存器19及20釋放預定量之鹼及/或酸。然後藉由泵26及27而透過輸送元件25將此等量添加至去往盛放單元2中之液體醫藥組合物以恢復預定pH值。
該設備可進一步包含用以添加組合物之其他賦形劑(諸如用以調整液體醫藥組合物之滲透壓之賦形劑)之專用配置，如上文所揭示。
在盛放單元2之下游，該設備可進一步包含用以過濾液體醫藥組合物之一配置21。較佳地，可包含一常規過濾器(其用於醫藥目的且其過濾能力可取決於既定用途而選擇)之該配置經配置以便係在最終處理組合物(例如，將該組合物填充至小瓶或注射器中或者冷凍乾燥)之前的最後下游元件。因此，過濾配置21可定位於盛放單元2及濃度控制配置15兩者之下游。
該設備亦可包含用以冷凍乾燥液體組合物且因此將該液體組合物變換成一固體組合物之一配置。
該設備亦可包含用以批量收集成品組合物及/或將該成品組合物劃分成單個劑型單位(例如，小瓶或注射器或者經冷凍乾燥劑量)以用於單劑量或多劑量封裝之一配置。
在另一態樣中，本發明揭示一種一總成之用途，其包含： - 一微劑量供應裝置8， - 一線上稱量裝置9，其位於該微劑量供應裝置8之下游，及 - 一盛放單元2，其位於該線上稱量裝置9之下游， 各自(舉例而言，如目前所揭示)係用於在一液體醫藥組合物之一連續製造期間維持一治療劑之一穩定濃度，該組合物含有該劑及一液體媒介物。
維持一穩定濃度意指防止及/或正規化組合物之治療劑濃度之波動(亦即，正峰值及/或負峰值)。
該總成亦可包含定位於線上稱量裝置9之下游及盛放單元2之上游之一混合單元1。此混合單元1可為一螺桿混合器，如目前所揭示。
該總成可進一步包含：施配單元3及4，其經配置以施配治療劑之一供應源及液體媒介物之一供應源；以及一濃度控制配置15，其經配置以控制醫藥組合物中之治療劑之濃度，且與該等施配元件3及4以操作方式連接。在此實施例中，因此實現一「回饋」迴路，該「回饋」迴路以與該總成之其餘部分合併之一方式促成迅速發現組合物中之治療劑之濃度之波動且觸發對治療劑及/或液體媒介物施配之一對應反調整。
在另一態樣中，本發明揭示一種總成，其包含： - 一微劑量供應裝置8， - 一線上稱量裝置9，其位於該微劑量供應裝置8之下游，及 - 一盛放單元2，其位於該線上稱量裝置9之下游， 各自(舉例而言，如目前所揭示)經組態以用於在一液體醫藥組合物之一連續製造期間維持一治療劑之一穩定濃度，該組合物含有該劑及一液體媒介物。
目前所揭示之各種態樣使得可進行對包含一治療劑、特別係一生物技術活性成分之一液體醫藥組合物之一連續、較佳地自動化製造。可藉由簡單地調整運行時間或流動速率而容易地按比例放大/縮小該方法及該設備，以便適應各種各樣不同之製造需要。目前所揭示之態樣可迅速適於開發、研究及商業規模生產。此歸因於以下各項而尤其係可能的：短的開發時間、利用低量之治療劑來起作用之可能性、總體較小佔用面積、經減少廢品產生以及存在用以對關鍵組合物參數(諸如液體組合物中之治療劑濃度)維持一嚴格控制之解決方案。亦可達成自動化，以便使該方法及該設備符合在醫藥製造之品質及安全方面之最新要求。
熟習此項技術者將鑒於下文所提供之實例而明瞭目前所揭示之態樣之其他實施例及優點。
實例 使用微劑量供應將一非晶肽API以約5 mg劑量/45 s之一頻率添加至12 mm直徑及240 mm長度之螺桿混合器。以約65 ml/min之速率添加一液體媒介物，該液體媒介物含有注射用水及處於約5％之一濃度之賦形劑。使混合器螺桿以200 rpm轉動且將溶液導引至具有約100 ml之一液體容積之一槽中。將溶液攪拌且使用10％ HCl或10％ NaOH溶液將pH連續地調整至4.5。將一出口泵連接至該槽且將溶液輸出流量設定至約65 ml/min，以便使槽容積保持恆定在約100 ml。將溶液泵送穿過一0.45 µm與0.2 µm組合之過濾器且使用一UV方法來線上量測API濃度。發現該濃度在12分鐘內達到穩定狀態，此後在結束實驗之前將0.1 mg/ml+/- 5％之一濃度保持約1小時30分鐘。 使用微劑量供應將一非晶肽API以約5 mg劑量/2.4 s之一頻率添加至12 mm直徑及240 mm長度之螺桿混合器。以約17 ml/min之速率添加一液體媒介物，該液體媒介物含有注射用水及處於約5％之一濃度之賦形劑。使混合器螺桿以200 rpm轉動且將溶液導引至具有約25 ml之一液體容積之一槽中。將溶液攪拌且使用10％ HCl或10％ NaOH溶液將pH連續地調整至4.5。將一出口泵連接至該槽且將溶液輸出流量設定至約17 ml/min，以便使槽容積保持恆定在約25 ml。將溶液泵送穿過一0.45 µm與0.2 µm組合之過濾器且使用一UV方法來線上量測API濃度。發現該濃度在9分鐘內達到穩定狀態，此後在結束實驗之前將7.5 mg/ml+/- 3％之一濃度保持約1小時。
1‧‧‧混合單元/單元/螺桿混合器 2‧‧‧盛放單元/單元 3‧‧‧專用施配單元/施配單元/貯存器/施配元件 4‧‧‧專用施配單元/施配單元/貯存器/施配元件 5‧‧‧輸送元件 6‧‧‧輸送元件 7‧‧‧液體媒介物饋送控制裝置/泵 8‧‧‧微劑量供應裝置/微劑量供應系統 9‧‧‧水分含量稱量系統/微波稱量系統/線上稱量系統/線上稱量裝置/線上監測裝置/稱量裝置 10‧‧‧饋送入口/專用入口/入口 11‧‧‧饋送入口/專用入口/入口 12‧‧‧排放出口 13‧‧‧入口 14‧‧‧出口 15‧‧‧控制裝置/裝置/濃度控制配置/配置 16‧‧‧流量計/液體媒介物饋送控制裝置 17‧‧‧三通流量計/第二流量計 18‧‧‧pH計/pH監測裝置/pH量測裝置 19‧‧‧專用貯存器/貯存器 20‧‧‧專用貯存器/貯存器 21‧‧‧常規過濾器/配置/過濾配置 22‧‧‧輸送元件 23‧‧‧輸送元件/元件 24‧‧‧泵 25‧‧‧輸送元件 26‧‧‧泵 27‧‧‧泵
圖1係揭示目前所揭示方法之一實施例之管道、儀器及系統裝備組件之功能關係之一示意性圖解說明的一方塊圖，其中該方法在一連續基礎上運行。在圖中，實線識別材料流動穿過之管道元件。虛線識別通常電腦控制之系統之存在，其中自一下游儀器/組件提取之資料用於控制一上游儀器/組件之功能(根據圖中所指示之流動方向)。
1:混合單元/單元/螺桿混合器
2:盛放單元/單元
3:專用施配單元/施配單元/貯存器/施配元件
4‧‧‧專用施配單元/施配單元/貯存器/施配元件
5‧‧‧輸送元件
6‧‧‧輸送元件
7‧‧‧液體媒介物饋送控制裝置/泵
8‧‧‧微劑量供應裝置/微劑量供應系統
9‧‧‧水分含量稱量系統/微波稱量系統/線上稱量系統/線上稱量裝置/線上監測裝置/稱量裝置
10‧‧‧饋送入口/專用入口/入口
11‧‧‧饋送入口/專用入口/入口
12‧‧‧排放出口
13‧‧‧入口
14‧‧‧出口
15‧‧‧控制裝置/裝置/濃度控制配置/配置
16‧‧‧流量計/液體媒介物饋送控制裝置
17‧‧‧三通流量計/第二流量計
18‧‧‧pH計/pH監測裝置/pH量測裝置
19‧‧‧專用貯存器/貯存器
20‧‧‧專用貯存器/貯存器
21‧‧‧常規過濾器/配置/過濾配置
22‧‧‧輸送元件
23‧‧‧輸送元件/元件
24‧‧‧泵
25‧‧‧輸送元件
26‧‧‧泵
27‧‧‧泵

Claims (21)

  1. 一種用於一液體醫藥組合物之連續製造之方法，該方法包括以下步驟：提供一治療劑之一供應源及一液體媒介物之一供應源，自該等對應供應源施配該治療劑及該液體媒介物且將該治療劑及該液體媒介物饋送至一混合單元(1)中，該施配及該饋送係根據一預定及時穩定之速率來執行，該治療劑之該速率及該液體媒介物之該速率可各自獨立地被調整，操作該混合單元(1)，藉此獲得具有一治療劑濃度之一液體組合物，將該液體組合物自該混合單元(1)排放至一盛放單元(2)中，該盛放單元(2)經組態使得該液體組合物之單元滯留時間係至少足以使該治療劑濃度正規化，將該液體組合物自該盛放單元(2)排放且處理該液體組合物，其中該治療劑之該施配及該饋送包含線上稱量該治療劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該醫藥組合物包含一肽、一蛋白質及一抗體中之任何一或多者。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該液體組合物係呈一溶液或一懸浮液之形式。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該液體醫藥組合物每體積單位之該組合 物含有多於約0.05mg/mL之該治療劑。
  5. 如請求項1或2之方法，其中該治療劑及該媒介物之該施配及該饋送係根據一穩定流量來進行。
  6. 如請求項1或2之方法，其中該治療劑之該施配及該饋送係根據一頻率來進行，而該媒介物之該施配及該饋送係根據一穩定流量來進行。
  7. 如請求項1之方法，其包含以下步驟：提供一治療劑及一液體媒介物之一供應源，該等供應源係容納於專用施配單元(3、4)中，自該等對應供應源施配該治療劑及該液體媒介物且藉助於輸送元件(5、6)而將該治療劑及該液體媒介物饋送至一螺桿混合器(1)中，該等輸送元件(5、6)流體連接該等對應施配單元(3、4)與該螺桿混合器(1)，該施配及該饋送係根據一預定及時穩定之速率來執行，該治療劑之該速率及該液體媒介物之該速率可各自獨立地被調整，該螺桿混合器(1)包含：一桶及至少一個螺桿，該至少一個螺桿配置於該桶內且沿著該桶之一中心軸線旋轉；位於該桶之一近端處之至少一饋送入口(10、11)；以及位於該桶之一相對遠端處之一排放出口(12)，在將該治療劑及該媒介物沿該桶朝向該排放出口(12)向下輸送之同時操作該螺桿以便混合該治療劑與該媒介物，藉此獲得一液體組合物，該組合物具有一治療劑濃度，將該液體組合物自該桶之該排放出口(12)排放至一盛放單元(2)中， 該盛放單元(2)經組態使得該液體組合物之單元滯留時間係至少足以使該治療劑濃度正規化，將該液體組合物自該盛放單元(2)排放且處理該液體組合物。
  8. 如請求項1或2之方法，其中該治療劑之該施配包含微劑量供應該治療劑。
  9. 如請求項1之方法，其中線上稱量該治療劑包含：線上獲取適合於量測該所施配治療劑之質量及水分含量之微波光譜、輸出表示該所量測質量及水含量之資料、處理該資料藉此產生一對應信號且使用此信號來動態地調整該治療劑及/或該液體媒介物之該施配速率及該饋送速率。
  10. 如請求項1或9之方法，其中線上稱量該治療劑包含在該治療劑之該施配期間量測該對應供應源之重量損失。
  11. 如請求項1或2之方法，其進一步包含一步驟：自該盛放單元(2)排放該組合物且控制該所排放液體醫藥組合物中之該治療劑之濃度，其中該控制包含：對該組合物中之該治療劑之濃度進行定量、輸出表示該所量測濃度之資料、處理該資料藉此產生一對應信號且使用此信號來動態地調整該治療劑或該液體媒介物之該施配速率及該饋送速率，以便使被饋送至該混合單元(1)之治療劑與液體媒介物之間的比率保持隨時間穩定。
  12. 如請求項1或2之方法，其係一自動化方法。
  13. 一種用於一液體醫藥組合物之連續製造之設備，該設備包括：至少兩個專用施配單元(3、4)，其分別含有一治療劑及一液體媒介物之一供應源，每一施配單元(3、4)包含經組態以觸發以一預定及時穩定之速率施配該液體媒介物及該治療劑之一釋放致動器，該治療劑之該速率及該液體媒介物之該速率可各自獨立地被調整，一混合單元(1)，其位於該等施配單元(3、4)之下游，與該等施配單元(3、4)流體連接，該混合單元(1)包含具有近端及遠端之一混合室、位於該室之一近端處之一饋送入口及位於該室之一相對遠端處之一排放出口(12)，該室經組態以透過該入口而接收該治療劑及該液體媒介物，該混合單元經組態以獲得具有一治療劑濃度之一液體組合物，一盛放單元(2)，其位於該混合單元(1)之下游，與該混合單元(1)之該排放出口(12)流體連接，該盛放單元具有一入口(13)及一出口(14)，且該單元(2)經組態以使該液體組合物具有至少足以使該治療劑濃度正規化之一滯留時間，及輸送元件(5、6、22)，其經配置以流體連接該等施配單元(3、4)與該混合單元(1)之該饋送入口且流體連接該混合單元(1)之該排放出口(12)與該盛放單元(2)之該入口(13)，其中該等輸送元件(5)連接該治療劑之施配單元(3)且該混合單元包含一線上稱量裝置(9)。
  14. 如請求項13之設備，其中混合裝置係一螺桿混合器。
  15. 如請求項13之設備，其中該線上稱量裝置(9)經組態以線上獲取該治療劑之適合於量測該治療劑之質量及水分含量之微波光譜、輸出表示該所量測質量及水含量之資料、處理該資料藉此產生一對應信號且使用此信號來動態地調整該治療劑及/或該液體媒介物之該等釋放致動器施配該等各別材料之該速率。
  16. 如請求項13或15之設備，其中該線上稱量裝置(9)經組態以量測該施配單元(3)之重量損失。
  17. 如請求項13至15中任何一項之設備，其進一步包含將該液體醫藥組合物遠離該盛放單元(2)而朝向其他處理單元輸送之元件(23)，此等輸送元件(23)包含經配置以控制該液體醫藥組合物中之治療劑之濃度之一濃度控制配置(15)。
  18. 如請求項17之設備，其中濃度控制配置(15)包含依賴於UV、NIR或拉曼光譜學之一裝置，且經組態以對該組合物中之該治療劑進行定量。
  19. 如請求項13至15中任何一項之設備，其中該盛放單元(2)進一步包含經組態以監測該液體醫藥組合物之pH且在相對於一預定目標PH具有偏差之情形中視情況校正該pH之一配置。
  20. 一種用於一液體醫藥組合物之連續製造之一總成之用途，其包含：一微劑量供應裝置(8)， 一線上稱量裝置(9)，其位於該微劑量供應裝置(8)之下游，及一盛放單元(2)，其位於該線上稱量裝置(9)之下游，其用於在一液體醫藥組合物之一連續製造期間維持一治療劑之一穩定濃度，該組合物含有該治療劑及一液體媒介物。
  21. 一種用於一液體醫藥組合物之連續製造之總成，其包含：一微劑量供應裝置(8)，一線上稱量裝置(9)，其位於該微劑量供應裝置(8)之下游，及一盛放單元(2)，其位於該線上稱量裝置(9)之下游，該總成經組態以用於在一液體醫藥組合物之一連續製造期間維持一治療劑之一穩定濃度，該組合物含有該治療劑及一液體媒介物。
TW107132696A 2017-09-18 2018-09-17 用於液體醫藥組合物之連續製造之方法、設備、總成及總成之用途 TWI775943B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??17191652.1 2017-09-18
EP17191652.1 2017-09-18
EP17191652 2017-09-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201919557A TW201919557A (zh) 2019-06-01
TWI775943B true TWI775943B (zh) 2022-09-01

Family

ID=59914324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107132696A TWI775943B (zh) 2017-09-18 2018-09-17 用於液體醫藥組合物之連續製造之方法、設備、總成及總成之用途

Country Status (21)

Country Link
US (1) US12263246B2 (zh)
EP (1) EP3684335A1 (zh)
JP (1) JP7291127B2 (zh)
KR (1) KR102586260B1 (zh)
CN (1) CN111372571B (zh)
AR (1) AR112818A1 (zh)
AU (1) AU2018332076B2 (zh)
BR (1) BR112020004952A2 (zh)
CL (1) CL2020000643A1 (zh)
CO (1) CO2020002904A2 (zh)
EA (1) EA039921B1 (zh)
IL (1) IL273259B2 (zh)
JO (1) JOP20200058A1 (zh)
MX (1) MX2020002779A (zh)
PH (1) PH12020500525A1 (zh)
SG (1) SG11202002168SA (zh)
TN (1) TN2020000047A1 (zh)
TW (1) TWI775943B (zh)
UA (1) UA127186C2 (zh)
WO (1) WO2019053247A1 (zh)
ZA (1) ZA202001544B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220100934A (ko) 2019-11-15 2022-07-18 론자 리미티드 접종물을 제조하기 위한 공정 및 시스템
US12145112B2 (en) * 2020-11-04 2024-11-19 Saudi Arabian Oil Company Methods and systems for the generation of stable oil-in-water or water-in-oil emulsion for enhanced oil recovery
CN112569848B (zh) * 2020-12-16 2022-11-15 安徽惠泽农业科技有限公司 一种多组份复合肥调制处理装置及复合肥生产工艺
US11583876B2 (en) * 2021-03-15 2023-02-21 The Boeing Company Positive displacement end effector with multiple cartridges
US11850619B2 (en) * 2021-03-15 2023-12-26 The Boeing Company Robot end effector for dispensing an extrudable substance
US11583886B2 (en) * 2021-03-15 2023-02-21 The Boeing Company Robot end effector with rotating barrel for dispensing an extrudable substance
IL320064A (en) * 2022-10-07 2025-06-01 Genzyme Corp Product formulation in biological production

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0918562B1 (en) * 1996-06-03 2003-03-19 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Dosing device for mixing in a continuous process a flowing primary liquid with one or more added secondary liquids
CN1251662C (zh) * 2003-01-29 2006-04-19 中山大学 一种中药提取液的低温浓缩方法及其装置
CN102014846A (zh) * 2008-04-30 2011-04-13 诺瓦提斯公司 制备药物组合物的连续方法
CN202777089U (zh) * 2012-09-21 2013-03-13 南京中医药大学 一种中药多功能提取、精制、浓缩设备
EP1778194B1 (en) * 2004-07-27 2015-04-08 University of Strathclyde Process for preparing microcrystals

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3034046A (en) * 1959-10-12 1962-05-08 Sasaki Shinichi Automatic moisture content determination and control apparatus
US3644826A (en) * 1967-04-03 1972-02-22 Industrial Nucleonics Corp Moisture-measuring system using microwave and nucleonic measurements
US5302394A (en) * 1992-07-14 1994-04-12 Mcneil-Ppc, Inc. Dextromethorphan continuous lozenge manufacturing process
US5350234A (en) 1994-01-21 1994-09-27 Dow Corning Corporation Process for continuously mixing two or more materials with non-pulsating mixing and filling storage containers
KR100491522B1 (ko) * 1996-06-03 2005-08-04 테트라 라발 홀딩즈 앤드 파이낸스 소시에떼 아노님 유동성제1액체를 한가지 이상의제2액체와 연속공정으로 혼합시키는 계량공급장치
JPH10337459A (ja) 1997-06-06 1998-12-22 Taiyo Techno Kk 流動体の混合方法及び装置
US8271139B2 (en) * 2003-10-17 2012-09-18 Asahi Kasei Bioprocess, Inc. Multi-stage accurate blending system and method
CA2466799C (en) 2004-05-07 2011-10-18 Oden Corporation An improved continuous liquid stream blender
US8746959B2 (en) * 2007-07-26 2014-06-10 Ganado Technologies Corp. Apparatus and method to feed livestock
DE102010037516B4 (de) * 2010-09-14 2012-05-24 Chocotech Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur energiesparenden Herstellung von Süßwarenmassen
WO2012128603A1 (fr) 2011-03-22 2012-09-27 Aouad Salah Mohammed Dispositif automatique et procede de preparation de solutions
CN105075457B (zh) 2014-05-05 2017-11-17 中国农业机械化科学研究院 一种种子包衣机及其种药协同在线控制装置和方法
CN105686032B (zh) 2016-01-20 2018-03-30 宜诺（天津）科技有限公司 一种荸荠包衣锅自动化联线生产的方法
PT109117B (pt) * 2016-01-28 2019-02-01 Hovione Farm Sa Complexação de ingredientes ativos farmacêuticos
SG11201807521WA (en) * 2016-03-11 2018-09-27 Fujifilm Planar Solutions Llc Advanced fluid processing methods and systems

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0918562B1 (en) * 1996-06-03 2003-03-19 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Dosing device for mixing in a continuous process a flowing primary liquid with one or more added secondary liquids
CN1251662C (zh) * 2003-01-29 2006-04-19 中山大学 一种中药提取液的低温浓缩方法及其装置
EP1778194B1 (en) * 2004-07-27 2015-04-08 University of Strathclyde Process for preparing microcrystals
CN102014846A (zh) * 2008-04-30 2011-04-13 诺瓦提斯公司 制备药物组合物的连续方法
CN202777089U (zh) * 2012-09-21 2013-03-13 南京中医药大学 一种中药多功能提取、精制、浓缩设备

Also Published As

Publication number Publication date
IL273259A (en) 2020-04-30
EP3684335A1 (en) 2020-07-29
CA3075689A1 (en) 2019-03-21
JP2020534288A (ja) 2020-11-26
MX2020002779A (es) 2020-11-06
TW201919557A (zh) 2019-06-01
WO2019053247A1 (en) 2019-03-21
EA039921B1 (ru) 2022-03-28
US20200222319A1 (en) 2020-07-16
CL2020000643A1 (es) 2020-09-11
AR112818A1 (es) 2019-12-18
PH12020500525A1 (en) 2021-05-10
US12263246B2 (en) 2025-04-01
JOP20200058A1 (ar) 2020-03-11
BR112020004952A2 (pt) 2020-09-15
UA127186C2 (uk) 2023-05-31
SG11202002168SA (en) 2020-04-29
AU2018332076B2 (en) 2024-10-17
EA202090508A1 (ru) 2020-07-06
CN111372571B (zh) 2022-11-18
IL273259B2 (en) 2025-03-01
AU2018332076A1 (en) 2020-04-02
KR102586260B1 (ko) 2023-10-06
JP7291127B2 (ja) 2023-06-14
ZA202001544B (en) 2021-10-27
CO2020002904A2 (es) 2020-05-29
CN111372571A (zh) 2020-07-03
TN2020000047A1 (en) 2021-10-04
KR20200065002A (ko) 2020-06-08
IL273259B1 (en) 2024-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI775943B (zh) 用於液體醫藥組合物之連續製造之方法、設備、總成及總成之用途
Jaspers et al. Impact of excipients on batch and continuous powder blending
KR20120120154A (ko) 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 장치 및 방법
Hadiwinoto et al. Integrated continuous plug-flow crystallization and spray drying of pharmaceuticals for dry powder inhalation
Sacher et al. A solution for low-dose feeding in continuous pharmaceutical processes
Spahn et al. Development of a novel method for the continuous blending of carrier-based dry powders for inhalation using a co-rotating twin-screw extruder
Ola et al. Dry syrup: An overview
CA3075689C (en) Manufacturing of pharmaceutical compositions
JP2008019279A (ja) 医薬製剤の製造方法
US20040013735A1 (en) Method for granulation of active substances by low pressure extrusion to obtain directly compressible granules
Kuchler et al. Liquid api feeding in pharmaceutical hme: Novel options in solid dosage manufacturing
US11850567B2 (en) Apparatus for continuous granulation of powder material
EP2845586A1 (en) Continuous low dosing of an active ingredient
Koyanagi et al. Comparing integrated continuous process “LaVortex®” and conventional batch processes for the pharmaceutical manufacturing of acetaminophen oral dosage formulations: challenges and pharmaceutical properties of the granular and tableted products
US20230000776A1 (en) Continuous Processes for Manufacturing Impregnated Porous Carriers and for Manufacturing Pharmaceuticals Containing Impregnated Porous Carriers
GB2540400A (en) Method and production system for producing a pharmaceutical extrudate comprising a low-dose active pharmaceutical ingredient
ES2959886T3 (es) Método para preparar gránulos
Gairola et al. Solubility and Dissolution Study by Applying the Fusion Method of Solid Dispersion, the Hydrophobic Drugs Glimepiride Solubility is Improved
Bagwan et al. A review on solid dispersion technique for enhancing solubility of poorly soluble drugs
Barata Emerging Trends in Pharmaceutical Manufacturing Technology
KR20150132175A (ko) 주입가능한 용액을 위한 고함량의 활성 이성질체를 갖는 멸균 s-아데노실 메티오닌, 및 그를 수득하기 위한 방법
WO2022265959A1 (en) Continous impregnation of active pharmaceutical ingredients onto porous carriers
Jaiswal et al. Development and Characterization of Repaglinide loaded blend Microsphere.
Patil et al. 11 Encapsulation via Hot-Melt
Ari et al. Efficient production of solid dispersions by spray drying solutions of high solid content using a 3-fluid nozzle

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent