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CN101506147A - 用于制备snac（n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法 - Google Patents

用于制备snac（n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法 Download PDF

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CN101506147A CNA2007800316394A CN200780031639A CN101506147A CN 101506147 A CN101506147 A CN 101506147A CN A2007800316394 A CNA2007800316394 A CN A2007800316394A CN 200780031639 A CN200780031639 A CN 200780031639A CN 101506147 A CN101506147 A CN 101506147A
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Abstract

本发明公开用于合成N－(8－[2－羟基苯甲酰基]－氨基)辛酸的改进方法。已经发现某些化合物在被包括在酯水解反应中时可以用于防止有色杂质的形成。还已经发现在厌氧条件下进行酯水解以使有色杂质的形成最少化。本发明还公开了用于合成N－(8－[2－羟基苯甲酰基]－氨基)辛酸的钠盐的改进方法。

Description

用于制备SNAC(N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠)的方法
本发明提供用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸及其钠盐的新方法。
在美国专利5,650,386号和国际公布WO 00/46182和WO 00/59863中列出了N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸(SNAC)的通用制备。
如此处所用的术语“SNAC”是指N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸及其药用盐，包括其一钠盐和二钠盐。术语“SNAC游离酸”是指N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸。除非另外指出，术语“SNAC”是指所有形式的SNAC，包括所有无定形和多晶形形式的SNAC，如三水合SNAC以及在美国专利序列号60/619,418和60/569,476中描述的那些，这两篇专利都通过引用而结合在此至需要的程度。
有关双膦酸盐的术语“治疗有效量”是指所述的化合物或其药用盐单独或与载体如SNAC组合对于治疗、预防、减轻或改善疾病的症状有效的量。
术语“约”或“大约”是指如由本领域的普通技术人员所确定的，在特定值的可接受误差范围内，这部分地取决于如何测量或确定该值，即，测量体系的限制。例如，“约”可以指根据本领域中的实际，在1个标准偏差内，或大于1个标准偏差。备选地，有关制剂的“约”可以指最高10％的范围，优选最高5％的范围。
在应用到SNAC或其盐时，术语＂对于有利于双膦酸盐在胃肠道中的吸收使得双膦酸盐是治疗有效的有效量”是指与如果单独给药以达到治疗效果需要的双膦酸盐的量相比，为了减少双膦酸盐的量而提高双膦酸盐在胃肠道中的吸收的载体的量。
术语＂在单独口服给药双膦酸盐时，双膦酸盐以不是治疗有效的量存在＂是指双膦酸盐或其药用盐对于治疗、预防、减轻或改善疾病的症状无效的量。例如，用于治疗骨质疏松症的伊班膦酸盐的治疗有效量是如由游离酸的重量测量的，每天2.5mg或每月150mg。认为：对于它们相应的剂量期间，低于上述的伊班膦酸盐的量不是治疗有效的。＂在单独口服给药双膦酸盐时＂是指双膦酸盐不与有利于双膦酸盐在胃肠道中的吸收的药剂口服给药时。此术语不排除在包括但不限于一水合乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、水、硬脂酰基富马酸钠等的这类制剂中通常包括的常规添加剂。优选的口服剂型是片剂，最优选含有聚乙烯吡咯烷酮的片剂。
术语“药用的”，如药用载体、赋形剂等，是指对于给药特定化合物的受试者是药理上可接受的并且是基本上无毒的。
术语“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些衍生自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐的实例包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐如氢氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性和溶解性的技术。例如，参见H.Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。
术语“色体”是指赋予物质颜色的杂质。色体可以以低至十亿分之几份的量存在，并且仍然影响物质的颜色。
术语“前药”是指在显示它们的药理学效应之前进行生物转变的化合物。已经将为了克服药物问题对药物进行的化学修饰称为“药物潜伏化”。药物潜伏化是为了形成新化合物，对生物活性化合物进行的化学修饰，所述的新化合物通过在体内的酶攻击而释放母体化合物。母体化合物的化学改变使得：物理化学性质的变化将影响吸收、分布和酶代谢。还已经将药物潜伏化的定义延伸至包括母体化合物的非酶再生。由于水解、离解和不需要酶介导的其它反应，发生再生。术语前药、潜伏化前药和生物可逆衍生物可互换地使用。作为参考，潜伏化暗指在体内再生生物活性母体分子时包括的时滞要素或时间成分。术语前药是通用的，原因在于它包括潜伏化药物衍生物以及在给药后转化为与受体结合的实际物质的那些物质。术语前药是药剂的专用术语，其在显示它们的药理学作用之前进行生物转变。
在一些情况下，SNAC的制备可能导致包括色体的产物。这些色体的产生似乎与pH无关。为了确定导致观察到的粉红色的色体的特性，将水解反应在回流下进行长达四天的时间。这得到非常粉红的SNAC游离酸，将其溶解于丙酮中，并且迅速通过硅胶，以达到杂质的一些分离。将粉红色带萃取入水中并且干燥。将此材料由制备型高效液相色谱进一步分离。测定峰值显示分子量为约724，但还没有说明结构。申请人猜测痕量的金属和/或氧是形成粉红色杂质的原因。使用EDTA避免粉红色的成功表明污染金属起了一些作用。其它的抗氧化剂如抗坏血酸(1％)、NaHSO3(1％)、PPh3(0.1％)在防止粉红色形成方面也有效。但是，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)(1％)无效。发现由真空和加压N2进行三次脱气对于避免粉红色是不利的。通过使用煮沸过的水脱气对于避免粉红色是成功的。
通常，为了形成基本上无粉红色的SNAC游离酸，2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯可以在EDTA如约0.001当量的EDTA存在下，在高温如约98℃，与水中的氢氧化钠(作为40％水溶液)反应。在反应完成后，可以将反应混合物冷却至室温，然后可以装入到容纳有20℃的约4当量的HCl和丙酮的预先混合的混合物的不同烧瓶中。然后，可以将氢氧化钠溶液如20％ NaOH加入到得到的浆液中，以调节pH至约4.5。然后可以将浆液加热至例如约60℃例如0.5小时，然后可以随后冷却至室温，并且老化例如4小时。然后可以将浆液过滤，用水洗涤，并且在高真空中于高温如约80℃干燥，以提供SNAC游离酸。
备选地，可以如上进行反应，但是可以使用抗坏血酸、NaHSO3或三苯膦来代替使用EDTA。还备选地，可以将工艺水在用于水解反应之前煮沸。
因此，本发明提供用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸而避免或减少色体杂质在其中产生的新方法，该方法包括以下步骤：通过将2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯与氢氧化钠、水和选自乙二胺四乙酸(EDTA)、抗坏血酸、NaHSO3和三苯膦中的成员混合以产生反应混合物，水解2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
本发明还提供用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸而避免或减少色体杂质在其中产生的新方法，该方法包括以下步骤：通过将2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯与氢氧化钠和预先煮沸过的水混合以产生反应混合物，水解2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
在另一实施方案中，上面列出的用于制备SNAC游离酸的方法还包括将丙酮和盐酸与反应混合物混合的步骤。
为了制备SNAC钠盐，SNAC游离酸可以与例如约1.02当量的氢氧化钠(作为20％水溶液)在2-丙醇中、在约40℃反应。在加入完成后，可以将反应混合物在例如约50℃加热，并且冷却至例如约35℃，然后可以装入晶种。在约35℃搅拌约1小时后，应当形成悬浮液，然后可以将其慢慢地冷却至例如约30℃，并且于约30℃保持约1小时，得到稠悬浮液。可以将另外的2-丙醇在约30℃加入，然后可以将得到的浆液慢慢地冷却至约0℃，并且老化至少约4小时。然后，可以将浆液过滤，用2-丙醇和水(约10：1，v/v)的混合溶剂洗涤，并且在高真空中，于约90℃干燥，得到具有单峰粒径分布的SNAC钠盐。
因此，本发明还提供用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的方法，该方法包括：将悬浮在2-丙醇中的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸与氢氧化钠水溶液混合，以形成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的溶液。具体而言，该方法采用已经根据本发明的方法制备的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸，因此最后的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐产物具有减少的或没有色体杂质。
在另一个实施方案中，上面列出的用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的方法包括以下步骤：将另外的2-丙醇加入到N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的溶液中，用晶体N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐接种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的溶液以引起溶解的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐从溶液中沉淀出来，然后将更多的2-丙醇加入到溶液中，以得到具有单峰粒径分布的SNAC钠盐。
本发明还提供用于口服给药的固体药物剂型，其包括：双膦酸盐或其药用盐，所述的双膦酸盐以在单独口服给药双膦酸盐时不是治疗有效的量存在；和SNAC，其是根据本文公开的方法制备的，以有利于双膦酸盐在胃肠道中的吸收使得双膦酸盐是治疗有效的有效量存在。相应地，双膦酸盐与SNAC的比例为约1:30至约1:1。这些新型的固体药物剂型可以用于治疗或控制由增加的骨吸收为特征的骨疾病，如骨质疏松症和高钙血癌症(hypercalcemia of cancer)，以及治疗或控制伴随这些疾病的疼痛。本发明还提供采用所述固体药物剂型治疗这些病症的方法以及用于制备所述药物剂型的方法。
与单独口服给药双膦酸盐相比，口服给药双膦酸盐与根据本文中所述的发明制备的SNAC导致双膦酸盐生物利用度提高，从而可以在仍然达到双膦酸盐的等价药效的同时，可以降低双膦酸盐的剂量。口服给药双膦酸盐与SNAC可以导致在摄入双膦酸盐之前减少大约2小时的禁食时间，并且预期在摄入双膦酸盐之后减少大约30-60分钟的坐着或站立时间。
如上所述，本发明提供用于口服给药的新型固体药物剂型，其包括双膦酸盐或其药用盐，所述的双膦酸盐以在单独口服给药双膦酸盐时不是治疗有效的量存在；和SNAC或其药用盐，其是根据本文公开的方法制备的，所述的SNAC以有利于双膦酸盐在胃肠道中的吸收使得双膦酸盐是治疗有效的有效量存在。相应地，双膦酸盐与SNAC的比例为约1:30至约1:1。可以将所述的剂型给药于哺乳动物如人。
本发明中的双膦酸盐可以选自各种各样的双膦酸盐及其药用盐。双膦酸盐可以由式：(HO)2(O)P-C(R1)(R2)-P(O)(OH)2表示。在上述式中，R1可以选自：OH，Cl和H，并且R2可以选自：(CH2)3NH2，Cl，CH2-1-吡咯烷基，CH3，CH2CH2N(CH3)(CH2CH2CH2CH2CH3)，N-环庚基，H，(CH2)5NH2，(CH2)2N(CH3)2，(CH2)2NH2，CH2-3-吡啶基，S-4-氯苯基，CH2-2-咪唑并-吡啶基和CH2-2-咪唑基。双膦酸盐的示例而非限制性实例包括：阿仑膦酸盐
Figure A200780031639D00081
R1＝OH，R2＝(CH2)3NH2]，氯膦酸盐[R1＝Cl，R2＝Cl]，EB-1053[R1＝OH，R2＝CH2-1-吡咯烷基]，依替膦酸盐
Figure A200780031639D00082
R1＝OH，R2＝CH3]，伊班膦酸盐[
Figure A200780031639D00083
R1＝OH，R2＝CH2CH2N(CH3)(CH2CH2CH2CH2CH3)]，伊卡膦酸盐[R1＝H，R2＝N-环庚基]，亚甲膦酸盐[R1＝H，R2＝H]，奈立膦酸盐[R1＝OH，R2＝(CH2)5NH2]，奥帕膦酸盐[R1OH，R2＝(CH2)2N(CH3)2]，帕米膦酸盐
Figure A200780031639D00084
R1＝OH，R2＝(CH2)2NH2]，利塞膦酸盐[
Figure A200780031639D00085
R1＝OH，R2＝CH2-3-吡啶基]，替鲁膦酸盐R1＝H，R2＝S-4-氯苯基]，YH529[R1＝OH，R2＝CH2-2-咪唑并-吡啶基]和唑来膦酸盐
Figure A200780031639D00092
R1＝OH，R2＝CH2-2-咪唑基]。特别地，双膦酸盐是阿仑膦酸盐或伊班膦酸盐，或它们的药用盐。最特别地，双膦酸盐是伊班膦酸盐或其药用盐。
伊班膦酸盐公开于美国专利4,927,814，该专利的公开内容通过引用而结合在此。伊班膦酸盐可以由下式表示：
Figure A200780031639D00093
伊班膦酸盐作为钠盐，即3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸一钠盐一水合物
Figure A200780031639D00094
而被商业化。伊班膦酸盐具有分子式C9H22NO7P2Na.H2O和359.24的分子量。伊班膦酸钠是白色到灰白色粉末，其可以自由地溶解于水中，并且实际上不溶于有机溶剂中。
双膦酸盐与SNAC的比例使得：相对于单独口服给药时双膦酸盐在胃肠道中的吸收，其有利于口服给药的双膦酸盐在胃肠道中的吸收。根据本发明的双膦酸盐与SNAC的比例可以在此限度内变化。可以调节双膦酸盐与SNAC的比例以满足每种特殊情况下的要求，包括给药的特定双膦酸盐、采用的特定SNAC、治疗的症状以及治疗的患者。优选双膦酸盐与SNAC的比例使得：口服给药的双膦酸盐在胃肠道中的吸收至少是单独口服给药时双膦酸盐的吸收的2倍，优选3倍，更优选4倍，并且最优选5倍。通常，在对重量大约70Kg的成年人口服给药的情况下，如由药物组合物中作为游离酸的每种化合物的重量测量的，相应地，双膦酸盐与SNAC的比例为约1:30至约1:1，优选约1:20，更优选约1:10，并且最优选约1:5。
根据本发明的双膦酸盐的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化。将这些的剂量调节以满足在每种特殊的情况下的个别要求，包括治疗的症状、治疗的患者以及给药的特定双膦酸盐。
例如，在单独对重量大约70Kg的成年人给药时，用于治疗骨质疏松症的伊班膦酸盐的推荐口服剂量是每天2.5mg或每月150mg。在本发明中，在与SNAC一起给药时，将用于治疗骨质疏松症的伊班膦酸盐的日剂量降低至约1.25mg至约0.25mg，优选约1mg至约0.4mg，更优选约0.65mg至约0.5mg，并且最优选约0.5mg。在与SNAC一起给药时，将用于治疗骨质疏松症的伊班膦酸盐的月剂量降低至约75mg至约15mg，优选约60mg至约25mg，更优选约40mg至约30mg，并且最优选约30mg。
在单独对重量大约70Kg的成年人给药时，用于治疗高钙血癌症或治疗转移性骨痛的伊班膦酸盐的推荐口服剂量是每天50mg。在本发明中，在与SNAC一起给药时，将用于治疗高钙血癌症或治疗转移性骨痛的伊班膦酸盐的日剂量降低至约25mg至约5mg，优选约20mg至约8mg，更优选约13mg至约10mg，并且最优选约10mg。
在单独对重量大约70Kg的成年人给药时，用于治疗高钙血癌症或治疗转移性骨痛的伊班膦酸盐的预期口服剂量是每周350mg。。在本发明中，在与SNAC一起给药时，将用于治疗高钙血癌症或治疗转移性骨痛的伊班膦酸盐的预期周剂量预期降低至约175mg至约35mg，优选约140mg至约56mg，更优选约90mg至约70mg，并且最优选约70mg。
本发明的药物剂型可以在给药前通过简单地将双膦酸盐与SNAC混合而制备。该剂型还可以刚好在给药前将双膦酸盐水溶液与SNAC混合而制备。溶液可以任选含有添加剂如一水合乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、水、硬脂酰基富马酸钠等。优选地，通过使双膦酸盐与SNAC密切地接触，制备固体药物剂型。
剂型优选是片剂或胶囊形式。在一个实施方案中，剂型是片剂并且包括聚乙烯吡咯烷酮。在另一个实施方案中，剂型是胶囊并且包括聚乙烯吡咯烷酮。按整个组合物的重量计，优选聚乙烯吡咯烷酮在剂型中以约2％至约30％，优选约10％至约20％，最优选约12％至约15％的量存在。
还可以将SNAC用于形成含有双膦酸盐的微胶囊。微胶囊可以特别用于口服给药不通过或仅微少地通过胃肠道或在胃肠道中容易化学或酶裂开的活性药剂。制备微胶囊的方法是已知的并且公开例如于美国专利5,650,386中，该专利的公开内容通过引用而结合在此。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗骨质疏松症的方法，该方法包括：对需要它的受试者口服给药本发明的新型药物剂型。在再一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗高钙血癌症的方法，该方法包括：对需要它的受试者口服给药本发明的新型固体药物剂型。在又一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗转移性骨痛的方法，该方法包括：对需要它的受试者口服给药本发明的新型固体药物剂型。在上述方法中利用的剂型含有
在又一个实施方案中，本发明提供一种制备用于口服给药的固体药物剂型的方法，该方法包括混合：
(a)双膦酸盐或其药用盐，所述的双膦酸盐以在单独口服给药双膦酸盐时不是治疗有效的量存在；和
(b)SNAC，其是根据本发明的方法制备的，以有利于双膦酸盐在胃肠道中的吸收使得双膦酸盐是治疗有效的有效量存在；
其中相应地，双膦酸盐与SNAC的比例为约1:30至约1:1。
列出实施例用于证明而不是限制本发明方法的目的。
实施例
实施例1：SNAC游离酸的制备
方案1：
在配备有机械搅拌器、热电偶、冷却器和加料漏斗的干燥、清洁的500ml半夹套的4颈圆底烧瓶中，加入153g的水，22mg的EDTA(0.08mmol)和30g的2，4-二氧代-1，3--苯并噁嗪基辛酸乙酯(76.49mmol)。将混合物在20±5℃搅拌30分钟。然后将29.22g的40％NaOH溶液(292.18mmol)加入到混合物中。将混合物加热至～97℃并且保持20小时。然后将混合物冷却至20±5℃。将该批次加入到加料漏斗中，并且烧瓶中加入29g的丙酮和36.25g的31％HCl。在将温度保持<30℃的同时，在40分钟内将在第一烧瓶中的该批次转移到丙酮/HCl溶液中。在转移后，用20％NaOH溶液，将该批次的pH调节至～4.5。将混合物加热至～60℃，保持0.5h，然后冷却至20±5℃。将该批次于20±5℃保持至少2小时。将固体过滤，用水洗涤，并且在80±5℃在真空下干燥过夜，得到20.4g(95％收率)的SNAC游离酸。
实施例2：SNAC钠盐的形成
方案2：
Figure A200780031639D00121
在配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和冷凝器的1L半夹套的4颈圆底烧瓶中加入46.35g的SNAC游离酸(165.9mmol)和180ml的iPrOH，并且于室温(rt)搅拌。将悬浮液加热至40℃。向得到的悬浮液中，在30分钟的跨度内，加入33.84g的20％ NaOH(169.2mmol)溶液。在约仅一半的碱加入时，悬浮液变为透明溶液。在全部量的碱加入后，透明溶液的pH为9.0。然后将反应温度升高至50℃，并且于50℃搅拌30分钟。用1小时将几乎无色的透明溶液冷却至35℃。然后，将透明溶液用100mg的晶体SNAC钠盐(0.33mol)接种，并且于35℃搅拌1小时。透明溶液变成奶状稀悬浮液。用1小时将悬浮液进一步冷却至30℃，并且于30℃保持1小时，它变为非常稠的白色悬浮液。在1小时的跨度内，加入180ml的i-PrOH。在加入的整个过程中，将内部温度保持于30℃。在加入后，搅拌实际上变得更加容易。然后，在1小时的跨度内，将悬浮液冷却至0℃，并且在该温度老化18小时。将固体用粗烧结玻璃漏斗过滤，并且过滤非常快。将固体空气干燥1小时。将得到的白色固体转移至结晶盘中，并且于35℃干燥6小时，并且于90℃，在氮气抽气下干燥另外18小时。在真空下，将其在烘箱中冷却至rt(需要低于40℃)，然后从烘箱中移出。收集到总共46.8g(93.6％收率)白色固体，发现它是无水SNAC钠盐，具有单峰粒径分布。如由卡尔费歇尔滴定判断的，发现含水量为0.52％。该盐的水溶液具有pH＝7.0。在干燥处理过程中需要仔细地监测含水量，以确保水含量低于1％，优选低于0.5％。在过滤之前，可以将反应内容物于0℃老化过夜。观察到没有质量劣化。无水单峰SNAC钠盐产物在水中具有良好的溶解度，其明显高于三水合物形式在水中的溶解度。

Claims (9)

1.一种用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的方法，该方法包括以下步骤：
通过将2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯与氢氧化钠、水和选自乙二胺四乙酸、抗坏血酸、NaHSO3和三苯膦中的成员混合，水解2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
2.一种用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的方法，该方法包括以下步骤：
通过将2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯与氢氧化钠和预先煮沸过的水混合，水解2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯。
3.权利要求1所述的方法，该方法还包括：将丙酮和盐酸与所述2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯以及氢氧化钠、水和选自乙二胺四乙酸、抗坏血酸、NaHSO3和三苯膦中的成员混合的步骤。
4.权利要求2所述的方法，该方法还包括：加入丙酮和盐酸与所述2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯以及氢氧化钠和预先煮沸过的水的步骤。
5.一种用于合成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的方法，该方法包括：
将悬浮在2-丙醇中的N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸与氢氧化钠水溶液混合，以形成N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的溶液。
6.权利要求5所述的方法，该方法还包括以下步骤：将另外的2-丙醇加入到所述溶液中，用晶体N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐接种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐的所述溶液，以引起所述N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐从所述溶液中沉淀出来，然后将更多的2-丙醇加入到所述溶液中。
7.权利要求5所述的方法，其中所述晶体N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐是无水N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠盐。
8.权利要求1所述的方法，其中与如果在乙二胺四乙酸、抗坏血酸、NaHSO3和三苯膦中的至少一种的不存在下水解所述2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯相比，所述N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸含有更少的粉红色体。
9.权利要求1所述的方法，其中与如果在没有预先煮沸过的水中水解所述2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪基辛酸乙酯相比，所述N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸含有更少的粉红色体。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108689876A (zh) * 2018-06-28 2018-10-23 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN110003862A (zh) * 2014-09-25 2019-07-12 大金工业株式会社 含有hfc和hfo的组合物
CN113735734A (zh) * 2020-05-29 2021-12-03 杭州先为达生物科技有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
CN115108936A (zh) * 2022-07-29 2022-09-27 成都普康唯新生物科技有限公司 无水体系制备8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的方法
CN115160178A (zh) * 2022-07-29 2022-10-11 成都普康唯新生物科技有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的制备方法
CN117402073A (zh) * 2023-07-26 2024-01-16 扬州市普林斯医药科技有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法
CN117466765A (zh) * 2023-12-27 2024-01-30 成都道合尔医药技术有限公司 8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其合成方法

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2057112B1 (en) * 2006-08-31 2018-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN101506147B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于制备snac（n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法
MX377589B (es) 2010-12-16 2025-03-10 Novo Nordisk As Composiciones sólidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
CN106117343B (zh) 2011-04-12 2020-11-03 诺沃—诺迪斯克有限公司 双酰化glp-1衍生物
CA2868188A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Novo Nordisk A/S Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
EP4331667A3 (en) 2012-03-22 2024-05-08 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
DK2827845T3 (en) 2012-03-22 2019-04-01 Novo Nordisk As COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF
CN104487056A (zh) 2012-06-20 2015-04-01 诺和诺德A/S（股份有限公司） 包含肽和递送剂的片剂制剂
AU2014261336B2 (en) 2013-05-02 2019-02-28 Novo Nordisk A/S Oral dosing of GLP-1 compounds
CN105566141B (zh) * 2015-12-17 2018-01-26 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种门冬氨酸缩合物的制备方法
AR112015A1 (es) 2017-06-09 2019-09-11 Novo Nordisk As Composiciones sólidas para administración oral
WO2019016300A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Novo Nordisk A/S EGF ANALOGUES (A), PREPARATION, FORMULATIONS AND USES THEREOF
KR102647171B1 (ko) 2018-02-02 2024-03-15 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
PE20220486A1 (es) 2019-08-07 2022-04-04 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden un derivado de egf(a) y una sal de acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico
WO2021043971A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Novo Nordisk A/S Method and equipment for fractionation of granules for use in pharmaceutical compositions
PL4054620T3 (pl) 2019-11-06 2024-10-14 Novo Nordisk A/S Semaglutyd w leczeniu demencji alzheimera
WO2021089752A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
BR112022007718A2 (pt) 2019-11-07 2022-07-12 Novo Nordisk As Composição farmacêutica, e, métodos de tratamento de um sujeito em necessidade e para produção de uma composição farmacêutica sólida
IT202000003251A1 (it) 2020-02-18 2021-08-18 Dipharma Francis Srl Preparazione di un analgesico non steroideo
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
JP7777085B2 (ja) 2020-04-29 2025-11-27 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１作動薬およびヒスチジンを含む固形組成物
ES3030918T3 (en) * 2020-05-29 2025-07-02 Sciwind Biosciences Co Ltd N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]potassium octanoate crystal polymorph, and preparation method therefor and use thereof
US20230383037A1 (en) 2020-10-16 2023-11-30 Josho Gakuen Educational Foundation Composition
CR20230308A (es) 2020-12-11 2023-09-08 Civi Biopharma Inc Entrega oral de conjugados antisentido que tienen por blanco a pcsk9
CN116745261A (zh) 2021-01-29 2023-09-12 诺和诺德股份有限公司 通过酰胺形成合成8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸（salcaprozic acid）的新方法
EP4323330B1 (en) 2021-04-16 2025-12-10 Navinta III Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
US11667614B2 (en) 2021-04-16 2023-06-06 Navinta III Inc. Process for the preparation of highly pure Salcaprozic Acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP4326329A4 (en) 2021-04-22 2025-04-30 Civi Biopharma, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
WO2022264166A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of pure salcaprozate sodium
WO2022268213A1 (zh) 2021-06-25 2022-12-29 甘李药业股份有限公司 含glp-1化合物的药物组合物
US20240335388A1 (en) 2021-07-15 2024-10-10 Novo Nordisk A/S Tablet comprising a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
AU2022311059A1 (en) 2021-07-16 2024-01-18 Novo Nordisk A/S Sodium n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylate polymorphic form a
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
AU2023274784A1 (en) 2022-05-27 2024-12-12 Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd. Human amylin analog, and derivative thereof and use thereof
TW202421645A (zh) 2022-11-25 2024-06-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 如ｇｌｐ—１之肽治療劑的口服投與
KR20250141711A (ko) 2022-12-30 2025-09-29 알지파마 에이에스 경구 투여되는 폴리펩타이드 치료제의 전신 생체이용률을 증가시키는 조성물 및 방법
AU2024283388A1 (en) 2023-05-29 2025-11-13 Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd. Polypeptide derivative for oral delivery
WO2025169190A2 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Opko Biologics Ltd. Modified oxyntomodulin and methods of use thereof
WO2026017601A1 (en) 2024-07-15 2026-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel formulations for oral administration of oligonucleotides
CN118561711B (zh) * 2024-07-31 2024-11-22 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种制备n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸及其盐的方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3840570A (en) * 1970-12-07 1974-10-08 Procter & Gamble Process for preparing sterols from tall oil pitch
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5717109A (en) 1994-09-08 1998-02-10 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US6084112A (en) 1995-09-11 2000-07-04 Emisphere Technologies, Inc. Method for preparing ω-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
JPH09188661A (ja) * 1996-01-10 1997-07-22 Kao Corp ポリオキシアルキレン脂肪酸アミド硫酸エステル塩の製造方法
US7381525B1 (en) 1997-03-07 2008-06-03 Clinical Micro Sensors, Inc. AC/DC voltage apparatus for detection of nucleic acids
US7393645B2 (en) 1996-11-05 2008-07-01 Clinical Micro Sensors, Inc. Compositions for the electronic detection of analytes utilizing monolayers
US6096273A (en) 1996-11-05 2000-08-01 Clinical Micro Sensors Electrodes linked via conductive oligomers to nucleic acids
AU4400997A (en) 1997-09-18 1999-04-05 Hyundai Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for the preparation of calcitonin
CA2361716C (en) * 1999-02-05 2009-04-28 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
JP4588221B2 (ja) 1999-04-05 2010-11-24 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を送達するための二ナトリウム塩、一水和物、およびエタノール溶媒和物
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
ATE554062T1 (de) 2000-03-21 2012-05-15 Emisphere Tech Inc Verfahren zur herstellung von alkylierten salicylamiden durch ein dicarboxylat- zwischenprodukt
US7262325B2 (en) 2000-06-02 2007-08-28 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US6949577B2 (en) 2000-09-13 2005-09-27 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
ATE409187T1 (de) 2002-03-15 2008-10-15 Merck & Co Inc N-(substituierte benzyl)-8-hydroxy-1,6- naphthyridin-7- carbonsäureamide als hiv- integrase-hemmer
JP2007523870A (ja) 2003-07-15 2007-08-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヒドロキシピリジンｃｇｒｐ受容体拮抗薬
US7524813B2 (en) 2003-10-10 2009-04-28 Novo Nordisk Health Care Ag Selectively conjugated peptides and methods of making the same
JP2005298463A (ja) * 2004-04-07 2005-10-27 Matsumoto Yushi Seiyaku Co Ltd 開環重合方法
CN102001962B (zh) 2004-05-06 2013-04-03 爱密斯菲尔科技公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶
PE20060653A1 (es) 2004-08-31 2006-09-27 Glaxo Group Ltd Derivados triciclicos condensados como moduladores del receptor 5-ht1
JP5011683B2 (ja) * 2004-09-06 2012-08-29 Ｄｉｃ株式会社 多価ヒドロキシ化合物、エポキシ樹脂、及びそれらの製造法、エポキシ樹脂組成物と硬化物
JP2008525419A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 ファイザー・リミテッド Ｈｉｖ−１逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤
EP1863822B1 (en) 2005-03-29 2009-10-14 Hetero Drugs Limited An improved process for the preparation of cefixime
AU2006326256B2 (en) 2005-12-14 2011-11-03 Medivir Ab (2,5-dioxoimidazolidin-I-yl)-N-hydroxy-acetamides as metalloproteinase inhibitors
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
CN101506147B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于制备snac（n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法
FR2912145B1 (fr) 2007-02-02 2009-03-06 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
EP2167477B1 (en) 2007-06-27 2013-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for preparing pure valsartan
DK2767545T3 (en) 2007-07-31 2017-06-06 Glytech Inc Method of peptide preparation
CN101367750B (zh) 2007-08-14 2012-05-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-乙酰氨-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸水合物及其医药用途

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003862A (zh) * 2014-09-25 2019-07-12 大金工业株式会社 含有hfc和hfo的组合物
CN108689876A (zh) * 2018-06-28 2018-10-23 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN108689876B (zh) * 2018-06-28 2020-11-27 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN113735734A (zh) * 2020-05-29 2021-12-03 杭州先为达生物科技有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
CN113735734B (zh) * 2020-05-29 2023-12-08 杭州先为达生物科技股份有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
CN115108936A (zh) * 2022-07-29 2022-09-27 成都普康唯新生物科技有限公司 无水体系制备8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的方法
CN115160178A (zh) * 2022-07-29 2022-10-11 成都普康唯新生物科技有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠无水晶型的制备方法
CN117402073A (zh) * 2023-07-26 2024-01-16 扬州市普林斯医药科技有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法
CN117466765A (zh) * 2023-12-27 2024-01-30 成都道合尔医药技术有限公司 8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其合成方法
CN117466765B (zh) * 2023-12-27 2024-03-15 成都道合尔医药技术有限公司 8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2064175A1 (en) 2009-06-03
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