CN105566141B - 一种门冬氨酸缩合物的制备方法 - Google Patents
一种门冬氨酸缩合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105566141B CN105566141B CN201510965114.4A CN201510965114A CN105566141B CN 105566141 B CN105566141 B CN 105566141B CN 201510965114 A CN201510965114 A CN 201510965114A CN 105566141 B CN105566141 B CN 105566141B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- condensation product
- aminobutanedioic acid
- preparation
- aminobutanedioic
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种门冬氨酸缩合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)门冬氨酸与醇发生酯化反应，得到门冬氨酸二酯；(2)Boc‑L‑天冬氨酸‑1‑苄酯与门冬氨酸二酯反应，得到缩合产物；(3)水解所述缩合产物，即得所述门冬氨酸缩合物。本发明以门冬氨酸和Boc‑L‑天冬氨酸‑1‑苄酯为原料，经酯化、缩合、水解、分离纯化得到高纯度的门冬氨酸缩合物。该制备方法适合实验室中较大批量的制备，纯化过程中除杂效果好。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种门冬氨酸缩合物的制备方法。
背景技术
门冬氨酸鸟氨酸主要用于治疗因急、慢性肝病(如各型肝炎，肝硬化，脂肪肝，肝炎后综合症)引发的血氨升高及肝性脑病。门冬氨酸缩合物为门冬氨酸鸟氨酸原料药及制剂中的主要杂质，也是在门冬氨酸鸟氨酸征求意见稿中提到需要研究与控制的杂质。门冬氨酸缩合物的化学名：2-[(3-氨基-3-羧基丙酮基)氨基]丁二酸)，结构式如下所示：
该杂质市场售价极高且难保证产品纯度，不利于日常生产检测使用。为准确检测门冬氨酸鸟氨酸原料药及制剂中门冬氨酸缩合物杂质的含量，需高纯度的门冬氨酸缩合物作为对照品。本发明工艺可以稳定产出高纯度质量稳定的门冬氨酸缩合物，对于门冬氨酸鸟氨酸原料药及制剂的生产过程及质量的控制具有很高的应用意义。
据目前检索到的文献中尚未发现该杂质的合成方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的缺陷与不足，提供一种门冬氨酸缩合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)门冬氨酸与醇发生酯化反应，得到门冬氨酸二酯；
(2)Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯与门冬氨酸二酯反应，得到缩合产物；
(3)水解所述缩合产物，即得所述门冬氨酸缩合物。
其中，步骤(1)的具体操作为：向门冬氨酸中加入无水醇，于-20℃～-10℃条件下，滴加氯化亚砜，滴加结束后，于室温下反应，反应完全后浓缩反应液，得含所述门冬氨酸二酯的油状物。
所述醇为甲醇、乙醇中的一种或多种，优选为甲醇。
所述无水醇与门冬氨酸的体积质量比优选为(15-25)：1，进一步优选为20:1(mL：g)。
所述门冬氨酸与氯化亚砜的摩尔比优选为1：(3.5～5)。
其中，步骤(2)的具体操作为：加入溶剂溶解所述Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯，并向其内加入1,1’-羰基二咪唑和所述门冬氨酸二酯或含门冬氨酸二酯的油状物于45-55℃反应，反应完全后浓缩反应液，即得含所述缩合产物的油固混合物。
所述溶剂为无水四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
所述Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯与1,1’-羰基二咪唑的摩尔比优选为1：(1-2)，进一步优选为1:1。
所述Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯与所述门冬氨酸二酯的摩尔比优选为1：(1～3)，进一步优选为1：(2～3)。
其中，步骤(3)的具体操作为：向所述缩合产物或含所述缩合产物的油固混合物中加入酸液和有机溶剂，室温条件下进行水解反应，反应完全后，调节反应液的pH值为7～8，分去有机溶剂层，浓缩水层即得所述门冬氨酸缩合物。
所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯；
所述酸液为盐酸溶液。
本发明提供了一种优选的门冬氨酸缩合物的制备方法，其反应历程为：
(1)酯化反应
(2)缩合反应
(3)水解反应
其具体的操作为：
(1)向门冬氨酸中加入无水甲醇，于-20℃～-10℃条件下，滴加氯化亚砜，滴加结束后，于室温下反应，反应完全后浓缩反应液，得含门冬氨酸二甲酯的油状物；
(2)加入四氢呋喃溶解Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯，并向其内加入1,1’-羰基二咪唑和含门冬氨酸二酯的油状物于45-55℃反应，反应完全后浓缩反应液，即得含缩合产物的油固混合物；
(3)向含缩合产物的油固混合物中加入盐酸和乙酸乙酯，室温条件下进行水解反应，反应完全后，调节反应液的pH值为7～8，分去乙酸乙酯层，浓缩水层即得门冬氨酸缩合物。
本发明同时提供了采用柱层析对所述门冬氨酸缩合物进行提纯的方法，所述提纯的具体操作为：以硅胶为固定相，以甲醇和二氯甲烷混合液为洗脱液，收集使茚三酮显色的流出液，浓缩，将浓缩液加入石油醚中，析出固体即为所述门冬氨酸缩合物。
所述洗脱液中甲醇和二氯甲烷的体积比优选为1:1。
本发明以门冬氨酸和Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯为原料，经酯化、缩合、水解、分离纯化得到高纯度的门冬氨酸缩合物。该制备方法适合实验室中较大批量的制备，纯化过程中除杂效果好。
附图说明
图1为实施例1制备得到的门冬氨酸缩合物的HPLC谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1门冬氨酸二甲酯的合成
取门冬氨酸20g作为原料，加入无水甲醇400ml，搅拌，冰浴外温-20℃下，滴加氯化亚砜80g，30min滴加完毕，滴加过程中固体逐渐溶解，保温反应1h，然后升温至室温，继续反应12h。60℃真空浓缩反应液至干，加入200ml甲醇溶解，再60℃真空浓缩至干，得含门冬氨酸二甲酯的油状物25g。
实施例2门冬氨酸二甲酯的合成
取门冬氨酸20g作为原料，加入无水甲醇300ml，搅拌，冰浴外温-20℃下，滴加氯化亚砜70g，25min滴加完毕，滴加过程中固体逐渐溶解，保温反应1h，然后升温至室温，继续反应12h。60℃真空浓缩反应液至干，加入200ml甲醇溶解，再60℃真空浓缩至干，得含门冬氨酸二甲酯的油状物24.2g。
实施例3缩合物的合成
称取Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯10g，加入无水四氢呋喃100ml室温搅拌溶解，加入CDI 5g(1,1’-羰基二咪唑)，55℃反应1h，加入实施例1所得油状物12.8g，50℃继续反应2h，50℃减压浓缩反应液至干，有固体析出，得含缩合物的油固混合物。
实施例4缩合物的合成
称取Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯10g，加入无水四氢呋喃100ml室温搅拌溶解，加入CDI 5g(1,1’-羰基二咪唑)，50℃反应1h，加入实施例1所得油状物12.8g，50℃继续反应2h，50℃减压浓缩反应液至干，有固体析出，得含缩合物的油固混合物。
实施例5门冬氨酸缩合物的合成
将实施例3中所得油固混合物加入250ml三口烧瓶中，加入200ml混合溶剂10％盐酸与乙酸乙酯(v：v＝1:2)，室温下搅拌40min。反应完毕，加入10％氨水调节pH至7～8，分液，分去有机乙酸乙酯层，水层50℃减压浓缩至30ml，即得门冬氨酸缩合物粗品。
实施例6门冬氨酸缩合物粗品的提纯
使用200目硅胶装柱，采用甲醇：二氯甲烷1:1作为洗脱液，将水解产物上柱，采用茚三酮显色剂(茚三酮1g至50ml丙酮溶液)，收集显色产物，所得收集液于50℃减压浓缩至20ml，取出，室温下缓慢滴加入50ml石油醚中，有白色固体产生，滴加完毕搅拌30min，过滤，所得固体于真空干燥箱中40℃减压浓缩8h，得粘性结晶状固体5.2g。HPLC含量98.89％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (4)
1.一种门冬氨酸缩合物的制备方法，所述门冬氨酸缩合物的化学名：2-[(3-氨基-3-羧基丙酮基)氨基]丁二酸，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)向门冬氨酸中加入无水甲醇，于-20℃～-10℃条件下，滴加氯化亚砜，滴加结束后，于室温下反应，反应完全后浓缩反应液，得含门冬氨酸二甲酯的油状物；
2)加入四氢呋喃溶解Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯，并向其内加入1,1’-羰基二咪唑和含门冬氨酸二甲酯的油状物于45-55℃反应，反应完全后浓缩反应液，即得含缩合产物的油固混合物；
3)向含缩合产物的油固混合物中加入盐酸和乙酸乙酯，室温条件下进行水解反应，反应完全后，调节反应液的pH值为7～8，分去乙酸乙酯层，浓缩水层即得门冬氨酸缩合物；
采用柱层析对所述门冬氨酸缩合物进行提纯，所述提纯的具体操作为：以硅胶为固定相，以甲醇和二氯甲烷混合液为洗脱液，收集使茚三酮显色的流出液，浓缩，将浓缩液加入石油醚中，析出固体即为所述门冬氨酸缩合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述无水甲醇与门冬氨酸的体积质量比为20：1；
和/或，所述门冬氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(3.5～5)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯与1,1’-羰基二咪唑的摩尔比为1：(1-2)；
和/或，所述Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯与所述门冬氨酸二甲酯的摩尔比为1：(1～3)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述甲醇和二氯甲烷的体积比为1:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510965114.4A CN105566141B (zh) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | 一种门冬氨酸缩合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510965114.4A CN105566141B (zh) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | 一种门冬氨酸缩合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105566141A CN105566141A (zh) | 2016-05-11 |
| CN105566141B true CN105566141B (zh) | 2018-01-26 |
Family
ID=55876848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510965114.4A Active CN105566141B (zh) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | 一种门冬氨酸缩合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105566141B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108264538B (zh) * | 2017-01-04 | 2023-08-29 | 辽宁药联制药有限公司 | 门冬氨酸缩合物的固相合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101506147B (zh) * | 2006-09-07 | 2012-03-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于制备snac（n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法 |
| JP2010275229A (ja) * | 2009-05-28 | 2010-12-09 | Ikutoku Gakuen | ヒダントイン誘導体 |
| CN103570601B (zh) * | 2012-07-20 | 2016-03-30 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种光学活性药物中间体的制备方法 |
| CN104211756B (zh) * | 2013-06-05 | 2017-03-01 | 首都医科大学 | 2‑氨基‑1，3‑丙二醇衍生物，其制备，纳米结构，排铅活性和应用 |
-
2015
- 2015-12-17 CN CN201510965114.4A patent/CN105566141B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A Role of Lipophilic Peptidoglycan-related Molecules in Induction of Nod1-mediated Immune Responses;Mizuho Hasegawa等;《JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》;20070420;第282卷(第16期);第11757-11764页 * |
| Enantioselective synthesis of α-alkenyl α-amino acids via N–H insertion reactions;Jun-Xia Guo等;《Chem.Sci.》;20151028;第7卷;第1104-1108页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105566141A (zh) | 2016-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10322996B2 (en) | Method for producing N-retinoylcysteic acid alkyl ester | |
| CN106365986B (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| CN106749440A (zh) | 一种由蔗糖和原乙酸酯合成蔗糖‑6‑乙酸酯的结晶方法 | |
| CN110041300A (zh) | 一种医药中间体化合物及其合成方法 | |
| CN105566141B (zh) | 一种门冬氨酸缩合物的制备方法 | |
| CN106256825A (zh) | 达卡他韦的合成方法 | |
| CN102010345B (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
| CN108707057B (zh) | 脂肪三氟乙酯类化合物及其制备方法 | |
| CN113773229B (zh) | α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用 | |
| CN114133421B (zh) | 一种β-鼠胆酸的制备方法 | |
| CN117623922A (zh) | 一种1,1-乙二醇二乙酸酯的制备方法和应用 | |
| CN109096098B (zh) | 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法 | |
| CN108033892A (zh) | 一种n-烷基亚氨基二乙酸的制备方法 | |
| CN102060743B (zh) | N-苄基-3-吡咯烷酮的制备方法 | |
| CN102992990B (zh) | 一种光学纯手性α-羟基烷基羧酸的制备方法 | |
| CN107216277B (zh) | 一种lcz696药物杂质的制备方法 | |
| CN104557885B (zh) | 一种瑞舒伐他汀杂质a的制备方法 | |
| CN111333529A (zh) | 普瑞巴林的一种制备方法 | |
| CN115385789B (zh) | 一种4-氧代丁酸甲酯的合成方法 | |
| CN117534657B (zh) | 雷贝拉唑类似物的合成方法及应用 | |
| CN117164474A (zh) | 一种沙库巴曲缬沙坦钠工艺杂质及其制备方法 | |
| CN109438243A (zh) | 一种电子级没食子酸辛酯的制备方法 | |
| CN120535510A (zh) | 一种洛替拉纳中间体的制备方法 | |
| CN115433102A (zh) | 一种反式-(1r,2r)-2-氨基环己烷羧酸乙酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN119241463A (zh) | 一种枸橼酸莫沙必利杂质化合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |